_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 246
11k
|
|---|---|
2061878 | लामो गैर- कोडिङ आरएनए एनईएटी१ (न्युक्लियर प्यारास्पेकल एसेम्ब्ली ट्रान्सक्रिप्ट १) को असामान्य अति- अभिव्यक्ति विभिन्न प्रकारका ठोस ट्यूमरमा दस्तावेजीकरण गरिएको छ, जस्तै फोक्सोको क्यान्सर, एसोफेजियल क्यान्सर, कोलोरेक्टल क्यान्सर र हेपाटोसेल्युलर कार्सिनोमा, जसमा यसको उच्च स्तर खराब पूर्वानुमानसँग सम्बन्धित छ। यसको विपरीत, NEAT1 लाई तीव्र प्रोमेयोसाइटिक ल्युकेमियामा डाउनरेगुलेटेड गरिन्छ जहाँ यसले ल्युकोसाइट भिन्नतालाई बढावा दिन्छ। यस समीक्षामा, हामी NEAT1 को क्यान्कोजेनिक भूमिका र सम्भावित क्लिनिकल उपयोगिताहरूको बारेमा हालको प्रमाणको एक सिंहावलोकन प्रदान गर्दछौं। NEAT1 को अति अभिव्यक्ति को माथिल्लो र तलको संयन्त्र स्पष्ट गर्न थप अनुसन्धानको आवश्यकता छ। |
2078658 | Oct4 एक प्रसिद्ध ट्रान्सक्रिप्शन कारक हो जसले स्टेम सेल स्व-नवीकरण, प्लुरिपोटेंसी, र सोमेटिक सेल पुनः प्रोग्रामिंगमा आधारभूत भूमिका खेल्छ। तर, Oct4- सम्बद्ध प्रोटीन जटिल र Oct4 को महत्वपूर्ण नियामक गतिविधिहरू निर्देशन गर्ने तिनीहरूको आन्तरिक प्रोटीन-प्रोटीन अन्तरक्रियामा सीमित जानकारी उपलब्ध छ। यहाँ हामीले माउसको भ्रूण स्टेम सेल (एमईएससी) मा ओक्ट ४ प्रोटीन कम्प्लेक्स शुद्ध गर्न मास स्पेक्ट्रोमेट्रीसँग मिलेर सुधारिएको एफिनेटी प्युरिफिकेशन दृष्टिकोण प्रयोग गर्यौं र एमईएससीको आत्म-नवीकरण र प्लुरिपोटेंसीका लागि महत्त्वपूर्ण धेरै उपन्यास ओक्ट ४ पार्टनरहरू पत्ता लगायौं। विशेष गरी, हामीले पत्ता लगायौं कि Oct4 धेरै क्रोमेटिन-संशोधन गर्ने जटिलहरूसँग सम्बन्धित छ जुन कागजात गरिएको छ साथै स्टेम सेल मर्मत र सोमेटिक सेल पुनः प्रोग्रामिंगमा नयाँ प्रमाणित कार्यात्मक महत्त्वको साथ। हाम्रो अध्ययनले स्टेम सेल प्लुरिपोटेंसीको आनुवंशिक र एपिजेनेटिक नियमनको लागि ठोस जैव रासायनिक आधार स्थापित गर्दछ र वैकल्पिक कारक-आधारित पुनः प्रोग्रामिंग रणनीतिहरूको अन्वेषण गर्नका लागि एक रूपरेखा प्रदान गर्दछ। |
2086909 | एन्जाइमको टेट परिवार (टेट १/२/३) ले ५-मेथिल साइटोसिन (५ एमसी) लाई ५-हाइड्रोक्सीमेथिल साइटोसिन (५ एचएमसी) मा रूपान्तरण गर्दछ। माउस भ्रूण स्टेम सेल (एमईएससी) ले टेट १ लाई अत्यधिक व्यक्त गर्दछ र यसमा ५ एमएमसीको स्तर उच्च हुन्छ । Tet1 लाई ESC को रखरखाव र वंश निर्दिष्टीकरणमा इन भिट्रोमा संलग्न गरिएको छ तर विकासमा यसको सटीक कार्य राम्रोसँग परिभाषित गरिएको छैन। बहुशक्ति र विकासमा Tet1 को भूमिका स्थापित गर्न, हामीले Tet1 उत्परिवर्तन mESCs र चूहों उत्पन्न गरेका छौं। Tet1 ((-/-) ESCs ले 5hmC को स्तर र वैश्विक जीन अभिव्यक्तिमा सूक्ष्म परिवर्तनहरू कम गरेको छ, र प्लुरिपोटेंट हो र टेट्राप्लोइड पूरक परीक्षणमा जीवित जन्मेका चूहोंको विकासलाई समर्थन गर्दछ, तर ट्रफेक्टोडर्ममा तिरछा भिन्नता प्रदर्शन गर्दछ in vitro। टेट १ उत्परिवर्तन मुसाहरू व्यवहार्य, उर्वर र सामान्य हुन्छन्, यद्यपि केही उत्परिवर्तन मुसाहरूको जन्ममा शरीरको आकार थोरै सानो हुन्छ। हाम्रो डेटाले सुझाव दिन्छ कि Tet1 को हानिले 5hmC स्तरमा आंशिक कमी ल्याउँछ ESC मा pluripotency लाई असर गर्दैन र भ्रूण र पोस्टनेटल विकाससँग मिल्दो छ। |
2097256 | पृष्ठभूमि डेंगु भाइरसको प्रमुख वाहक एडिज एजिप्टि प्रायः पानी भण्डारण गर्ने कन्टेनरहरूमा प्रजनन गर्दछ। हामीले मानव जनसंख्या घनत्व र डेंगु ज्वरोको प्रकोपको कारणको रूपमा नलको पानीको अभावको बीचको अन्तरक्रियाको विश्लेषण गर्यौं। यसको उद्देश्य उच्च जोखिममा रहेका भौगोलिक क्षेत्रहरूको पहिचान गर्नु थियो। हामीले भियतनाममा ७५,००० भू-सन्दर्भित घरपरिवारको जनसंख्यामा दुई महामारीको क्रममा डेंगु अस्पतालमा भर्ना भएकाहरूको आधारमा (n = ३,०१३) व्यक्तिगत स्तरको कोहोर्ट अध्ययन गरेका थियौं। हामीले अन्तरिक्ष-समय स्क्यान तथ्याङ्क र गणितीय मोडेलहरू प्रयोग गरेर निष्कर्षको पुष्टि गर्यौं। हामीले ३००० देखि ७००० मानिस/किलोमिटरको बीचमा रहेको महत्वपूर्ण मानव जनसंख्या घनत्वको आश्चर्यजनक रूपमा साँघुरो दायरा पहिचान गर्यौं जुन डेंगुको प्रकोपको लागि प्रवण छ। अध्ययन क्षेत्रमा, यो जनसंख्या घनत्व गाउँ र केही उपनगरीय क्षेत्रमा विशिष्ट थियो। स्क्यान तथ्याङ्कले देखाए कि उच्च जनघनत्व वा पर्याप्त पानीको आपूर्ति भएका क्षेत्रहरूमा गम्भीर प्रकोपहरू अनुभव भएनन्। डेंगुको जोखिम शहरी क्षेत्रको तुलनामा ग्रामीण क्षेत्रमा बढी थियो, जुन मुख्यतया पाइपबाट पानीको आपूर्ति नभएकोले र मानव जनसंख्या घनत्वमा प्रायः महत्वपूर्ण दायरा भित्र पर्दछ। गणितीय मोडेलिङले सुझाव दिन्छ कि क्षेत्र-स्तर भेक्टर/होस्ट अनुपातको बारेमा सरल धारणाहरूले प्रकोपको घटनालाई व्याख्या गर्न सक्छ। निष्कर्ष गाउँमा पनि डेंगु ज्वरो फैलन सक्छ। डेंगुको प्रसारणका लागि महत्वपूर्ण मानव जनसंख्या घनत्व भएका क्षेत्रहरूमा पानीको आपूर्ति र भेक्टर नियन्त्रणमा सुधार ल्याउँदा नियन्त्रण प्रयासहरूको प्रभावकारिता बढ्न सक्छ। कृपया सम्पादकहरूको सारांशको लागि लेखमा पछि हेर्नुहोस्। |
2099400 | हेलिकोबेक्टर पाइलोरीले ग्यास्ट्रिक एपिथेलियल कोशिकामा मोटोजेनिक र साइटोस्केलेटल प्रतिक्रिया उत्पन्न गर्दछ। हामी देखाउँछौं कि यी प्रतिक्रियाहरू स्वतन्त्र सिग्नलिंग मार्गहरू मार्फत प्रेरित गर्न सकिन्छ जुन प्रायः समानान्तर रूपमा देखा पर्दछ। क्याग रोगजनकता द्वीप गतिशीलता को प्रेरण को लागी गैर-आवश्यक देखिन्छ, जबकि लम्बाई फेनोटाइप CagA को स्थानान्तरण र फास्फोरिलेशन मा निर्भर गर्दछ। |
2119889 | एक्टिन-सम्बन्धित प्रोटीन (Arp) २/३ जटिलद्वारा निर्देशित एक्टिन फिलामेन्टहरूको पोलीमरिजले धेरै प्रकारका सेलुलर आन्दोलनहरूलाई समर्थन गर्दछ। तर, प्रश्नहरू अझै पनि छन्, Arp2/3 जटिलको तुलनात्मक योगदानको बारेमा अन्य संयन्त्रहरूको तुलनामा एक्टिन फिलामेन्ट न्यूक्लेसनको प्रक्रियामा जस्तै न्युरोनल ग्रोथ कोनहरूद्वारा मार्ग फेला पार्ने; यो कारण हो कि जीवित कोशिकामा Arp2/3 जटिललाई उल्टाउन रोक्न सरल विधिहरूको अभाव छ। यहाँ हामी दुई वर्गका साना अणुहरूको वर्णन गर्दछौं जुन Arp2/3 जटिलमा विभिन्न साइटहरूमा बाँध्छ र एक्टिन फिलामेन्टहरू न्यूक्लियट गर्ने क्षमतालाई रोक्दछ। सीके- ०९४४६३६ ले Arp2 र Arp3 को बीचमा बाँध्छ, जहाँ यसले Arp2 र Arp3 को सक्रिय रूपान्तरणमा रोक लगाउँछ। सीके-०९९३५४८ आर्प-३ को हाइड्रोफोबिक कोरमा प्रवेश गर्छ र यसको संरचना परिवर्तन गर्छ । दुबै वर्गका यौगिकहरूले एक्टिन फिलामेन्ट कमेटा टेलहरू लिस्टेरिया र पोडोसोमहरू मोनोसाइटहरू द्वारा गठन रोक्दछन्। दुई इन्हिबिटरहरू जुन कार्यको भिन्न संयन्त्रले जीवित कोशिकाहरूमा Arp2/3 जटिल अध्ययन गर्न एक शक्तिशाली दृष्टिकोण प्रदान गर्दछ। |
2130391 | स्तन क्यान्सरमा सुरुवाती स्थानीय ट्युमर आक्रमणको परिणाम क्यान्सरको कोशिका र परिपक्व एडिपोसाइट्सबीचको सम्भावित भेटघाट हुन्छ, तर ट्युमरको प्रगतिमा यी फ्याट सेलहरूको भूमिका अस्पष्ट रहन्छ। हामी देखाउँछौं कि मुरिन र मानव ट्यूमर कोषहरू परिपक्व एडिपोसाइट्सको साथ बढेको आक्रमण क्षमताहरू प्रदर्शन गर्दछन् in vitro र in vivo, एक मूल दुई आयामी कोकल्चर प्रणाली प्रयोग गरेर। त्यस्तै, क्यान्सर कोषहरू संग खेती एडिपोसाइट्स पनि delipidation र एक सक्रिय राज्य को घटना संग सम्बन्धित एडिपोसाइट मार्करहरु को एक परिवर्तन फेनोटाइप प्रदर्शन गर्दछ प्रोटेज को अति अभिव्यक्ति द्वारा विशेषता, म्याट्रिक्स मेटलप्रोटीनस -११ सहित, र प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स [इन्टर्ल्युकिन (आईएल) -6, आईएल-१β] । आईएल-६ को मामलामा, हामीले देखाएका छौं कि यसले ट्युमर कोषहरूद्वारा प्राप्त प्रो-इन्भेसिभ प्रभावमा प्रमुख भूमिका खेल्छ। यो पनि उत्तिकै महत्त्वपूर्ण छ, हामीले इम्युनो हिस्टोकेमिस्ट्री र मात्रात्मक पीसीआरद्वारा मानव स्तन ट्युमरमा यी संशोधित एडिपोसाइटहरूको उपस्थिति पुष्टि गरेका छौं। रोचक कुरा के छ भने, ट्युमरको ठूलो आकार र/वा लिम्फ नोडहरू संलग्न भएका ट्युमर वरपरका एडिपोसाइटहरूमा आईएल-६ को उच्च स्तर देखा पर्दछ। सामूहिक रूपमा, हाम्रो सबै डाटाले इन भिट्रो र इन भिभो प्रमाण प्रदान गर्दछ कि (i) आक्रमणकारी क्यान्सर कोषहरूले वरपरका एडिपोसाइट्सलाई नाटकीय रूपमा प्रभाव पार्दछ; (ii) पेरीट्युमोरल एडिपोसाइट्सले परिमार्जित फेनोटाइप र विशिष्ट जैविक विशेषताहरू प्रदर्शन गर्दछ जुन क्यान्सर-सम्बन्धित एडिपोसाइट्स (सीएए) नामको लागि पर्याप्त छ; र (iii) सीएएहरूले क्यान्सर सेल विशेषताहरू / फेनोटाइपलाई परिमार्जन गर्दछ जुन अधिक आक्रामक व्यवहारमा जान्छ। हाम्रो नतिजाले एडिपोसाइट्स क्यान्सरको जटिल चक्रमा सहभागी हुने र क्यान्सरको विकासलाई बढावा दिने भन्ने नवीन अवधारणालाई बलियो समर्थन गर्दछ जुन मोटोपना भएका बिरामीहरूमा बढ्न सक्छ। |
2138843 | मधुमेह एक प्रकारको दीर्घकालीन रोग हो जसको विशेषता हाइपरग्लाइसेमिया हो। आधुनिक चिकित्सा सेवाले जीवनशैली र औषधीय हस्तक्षेपहरूको एक विशाल सरणी प्रयोग गर्दछ जसको उद्देश्य हाइपरग्लाइसेमियालाई रोक्न र नियन्त्रण गर्नु हो। शरीरको ऊतकहरूमा ग्लुकोजको पर्याप्त आपूर्ति सुनिश्चित गर्नुका साथै मधुमेहको उपचारले शरीरको ऊतकहरू हाइपरग्लाइसेमियाबाट क्षतिग्रस्त हुने सम्भावनालाई कम गर्ने प्रयास गर्दछ। शरीरलाई हाइपरग्लाइसेमियाबाट बचाउनुको महत्त्वलाई बढाइचढाइ भन्न सकिन्न; मानव संवहनी वृक्षमा प्रत्यक्ष र अप्रत्यक्ष प्रभावहरू टाइप १ र टाइप २ दुबै मधुमेहमा रोग र मृत्युको प्रमुख स्रोत हुन्। सामान्यतया, हाइपरग्लाइसेमियाका हानिकारक प्रभावहरूलाई म्याक्रोभास्कुलर जटिलता (कोरोनरी धमनी रोग, पेरिफेरल धमनी रोग, र स्ट्रोक) र माइक्रोभास्कुलर जटिलता (मधुमेह नेफ्रोपैथी, न्यूरोपैथी, र रेटिनोपैथी) मा विभाजित गरिन्छ। मधुमेह र रक्तनली रोगबीचको सम्बन्ध बुझ्न चिकित्सकहरूको लागि महत्त्वपूर्ण छ किनकि संयुक्त राज्य अमेरिकामा मधुमेहको प्रसार बढ्दै गएको छ, र यी जटिलताको प्राथमिक र माध्यमिक रोकथामको लागि क्लिनिकल शस्त्रागार पनि विस्तार हुँदैछ। ### मधुमेह रेटिनोपैथी मधुमेह रेटिनोपैथी मधुमेहको सबैभन्दा सामान्य माइक्रोभास्कुलर जटिलता हुन सक्छ। [पृष्ठ २३-मा भएको चित्र] [पृष्ठ २३-मा भएको चित्र] टाइप २ मधुमेह भएका बिरामीहरूमा मधुमेह रेटिनोपैथीको विकास हाइपरग्लाइसेमियाको गम्भीरता र उच्च रक्तचापको उपस्थिति दुवैसँग सम्बन्धित पाइएको थियो। भविष्यमा मधुमेह अध्ययन (युकेपीडीएस), र टाइप १ मधुमेह भएका अधिकांश बिरामीहरूले निदानको २० बर्ष भित्र रेटिनोपैथीको प्रमाण विकास गर्छन्।2,3 रेटिनोपैथी टाइप २ मधुमेह भएका बिरामीहरूमा मधुमेहको निदान भन्दा 7 बर्ष पहिले नै विकास हुन सक्छ।1 त्यहाँ धेरै प्रस्तावित रोगविज्ञान संयन्त्रहरू छन् जसद्वारा मधुमेहले नेतृत्व गर्न सक्छ ... |
2139357 | पृष्ठभूमि दुखाइ प्रसारणको नियमनमा फैलाउन सकिने सन्देशवाहक नाइट्रिक अक्साइड (एनओ) को भूमिका अझै पनि विषयको बहस हो, प्रो-नोसिसेप्टिव र / वा एन्टि-नोसिसेप्टिव। एस-नाइट्रोसाइलेसन, प्रोटीनमा सिलेक्टिभ सिस्टीन अवशेषहरूको प्रतिवर्ती पोस्ट ट्रान्सलेसनल परिमार्जन, एक महत्त्वपूर्ण संयन्त्रको रूपमा देखा पर्यो जसको द्वारा NO एक सिग्नलिंग अणुको रूपमा कार्य गर्दछ। स्पाइनल मेडिलमा एस-नाइट्रोसाइलेसनको घटना र यसको लक्ष्यहरू जुन दुखाइ प्रसारणलाई मोडुलेट गर्न सक्छ अझै स्पष्ट छैन। "बायोटिन-स्विच" विधि र म्याट्रिक्स-सहयोगी लेजर डेसर्प्शन/आयनिकरण समय-को-उडान मास स्पेक्ट्रोमेट्री एस-नाइट्रोसाइलेटेड प्रोटीनहरूको पहिचान गर्नका लागि प्रयोग गरिएको थियो। यहाँ हामी देखाउँछौं कि एक्टिन एक प्रमुख प्रोटीन थियो जुन NO दाता, S-nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine (SNAP) द्वारा रीढ़को हड्डीमा S-nitrosylated थियो। रोचक कुरा के छ भने, एक्टिन एस-नाइट्रोसाइलेटेड थियो, स्पाइनल होमोजेनटको पी२ अंशमा भन्दा एस२ अंशमा बढी। एसएनएपीको साथ पीसी१२ कोषहरूको उपचारले एक्टिनको द्रुत एस- नाइट्रोसाइलेसन र कोशिकाबाट डोपामाइनको रिहाईलाई रोकेको थियो। साइटोक्लासिन्स बी जस्तै, जसले एक्टिनलाई डिपोलिमरिस गर्छ, एसएनएपीले झिल्लीको तल फिलामेन्टस एक्टिन साइटोस्केलेटनको मात्रा घटायो। घुलनशील गुयनिल साइक्लास र सीजीएमपी- आश्रित प्रोटीन किनेजका इन्हिबिटरहरूले डोपामाइन रिलीजको अवरोधलाई कम गरेन। निष्कर्ष यस अध्ययनले देखाउँछ कि एक्टिन मेरुदण्डमा प्रमुख एस-नाइट्रोसाइलेटेड प्रोटीन हो र सुझाव दिन्छ कि एनओले सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज द्वारा राम्रोसँग ज्ञात फास्फोरिलेशनको अतिरिक्त एस-नाइट्रोसाइलेसन द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर रिलीजलाई सीधा विनियमित गर्दछ। |
2140497 | पृष्ठभूमि लोबुलर इन्भोल्युसन वा स्तनको लोबुलको उमेरसँग सम्बन्धित एट्रोफी स्तन क्यान्सरको जोखिमसँग विपरीत रूपमा सम्बन्धित छ, र म्यामोग्राफिक स्तन घनत्व (एमबीडी) स्तन क्यान्सरको जोखिमसँग सकारात्मक रूपमा सम्बन्धित छ। लोबुलर इन्भोल्युसन र एमबीडी स्तन क्यान्सरको जोखिमसँग सम्बन्धित छ कि छैन भनेर मूल्यांकन गर्नका लागि हामीले १ जनवरी १९८५ देखि ३१ डिसेम्बर १९९१ सम्ममा मेयो क्लिनिकमा निदान गरिएका स्तन क्यान्सर भएका महिला (एन = २६६६) मा एउटा नेस्टेड कोहोर्ट अध्ययन गर्यौं र निदानको ६ महिनाभित्रै म्यामोग्राम उपलब्ध गराइयो । स्तन क्यान्सरको घटना दर्ता गर्न महिलाहरूलाई औसत १३.३ वर्षसम्म अनुगमन गरिएको थियो। लोबुलर इन्भल्भसनलाई कुनै पनि, आंशिक, वा पूर्णको रूपमा वर्गीकृत गरिएको थियो; parenchymal ढाँचालाई Wolfe वर्गीकरणको रूपमा N1 (nondense), P1, P2 (डक्टल प्रमुखता <२5%, वा स्तनको >२5% ओगटेको क्रमशः) वा DY (अत्यधिक घना) को रूपमा वर्गीकृत गरिएको थियो। स्तन क्यान्सर जोखिम संग lobular इन्भल्सन र MBD को सम्बन्ध को आकलन गर्न को लागी जोखिम अनुपात (HRs) र 95% विश्वास अन्तराल (CI) को अनुमान गरिएको थियो। तथ्याङ्कमा महत्त्वपूर्ण सबै परीक्षणहरू दुई पक्षीय थिए। परिणाम एमबीडीको लागि समायोजन गरेपछि, कुनै पनि वा आंशिक लोबुलर इन्भल्भल्युसन पूर्ण इन्भल्भल्युसन भन्दा स्तन क्यान्सरको उच्च जोखिमसँग सम्बन्धित थियो (कुनै पनि छैनः स्तन क्यान्सरको घटनाको HR = २.६२, ९५% आईसी = १.३९ देखि ४.९४; आंशिकः स्तन क्यान्सरको घटनाको HR = १.६१, ९५% आईसी = १.०३ देखि २.५३; पी (प्रवृत्ति) = ०.००२) । त्यस्तै प्रकारले, इन्भोल्युसनको लागि समायोजन गरेपछि, घना स्तन भएको स्तनको तुलनामा स्तन क्यान्सरको उच्च जोखिमसँग सम्बन्धित थियो (डीवाईका लागि: स्तन क्यान्सरको घटनाको एचआर = १.६७, ९५% आईसी = १.०३ देखि २.७३; पी२का लागि: स्तन क्यान्सरको घटनाको एचआर = १.९६, ९५% आईसी = १.२० देखि ३.२१; पी१का लागि: स्तन क्यान्सरको घटनाको एचआर = १.२३, ९५% आईसी = ०.६७ देखि २.२६; पी (प्रवृत्ति) = ०.०२) । पूर्ण रूपले भ्यालुएसन नभएको र भ्यालुएसन नभएको स्तनको तुलनामा भ्यालुएसन नभएको र भ्यालुएसन नभएको स्तनको संयोजन गर्दा स्तन क्यान्सरको जोखिम बढी हुने गरेको पाइयो (आरआर ब्रेस्ट क्यान्सरको घटना = ४.०८, ९५% आईसी = १.७२ देखि ९.६८; पी = ०.००६) । निष्कर्ष लोबुलर इन्भोल्युसन र एमबीडी स्तन क्यान्सरको घटनासँग स्वतन्त्र रूपमा सम्बन्धित छन्; संयुक्त रूपमा, तिनीहरू स्तन क्यान्सरको लागि अझ ठूलो जोखिमसँग सम्बन्धित छन्। |
2158516 | यद्यपि औषधिहरू छनौट गर्नका लागि हो, कम्तिमा केही धेरै शारीरिक लक्ष्यहरूमा बाँध्छन्, साइड इफेक्ट र प्रभावकारिताको व्याख्या गर्दछ। धेरै औषधि-लक्षित संयोजनहरू अवस्थित छन्, यो कम्प्युटेशनल रूपमा सम्भावित अन्तर्क्रियाहरू अन्वेषण गर्न उपयोगी हुनेछ। यहाँ हामीले ३६६५ अमेरिकी खाद्य तथा औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित र अनुसन्धानात्मक औषधिहरूको तुलना सयौं लक्ष्यहरूसँग गर्यौं, प्रत्येक लक्ष्यलाई यसको लिगान्डहरूद्वारा परिभाषित गर्दै। औषधि र लिगाण्ड सेटहरू बीचको रासायनिक समानताले हजारौं अप्रत्याशित संघहरूको भविष्यवाणी गर्यो। तीस प्रयोगात्मक रूपमा परीक्षण गरियो, ट्रान्सपोर्टर अवरोधकर्ता प्रोजाक द्वारा बीटा (१) रिसेप्टरको प्रतिरोध, आयन च्यानल ड्रग वाडिलेक्स द्वारा 5- हाइड्रोक्सीट्रिप्टामाइन (-- एचटी) ट्रान्सपोर्टरको अवरोध, र एन्जाइम अवरोधकर्ता रिसेप्टर द्वारा हिस्टामाइन एच (-- 4) रिसेप्टरको प्रतिरोध सहित। कुल मिलाएर, २३ नयाँ औषधि-लक्षित संघहरू पुष्टि गरियो, जसमध्ये पाँचवटा शक्तिशाली (< १०० एनएम) थिए। एक औषधि एन,एन-डिमेथिल्ट्रिप्टामाइन (डीएमटी) को सेरोटोनर्जिक रिसेप्टर्समा शारीरिक सान्दर्भिकता एक नॉकआउट माउसमा पुष्टि गरिएको थियो। रासायनिक समानता दृष्टिकोण व्यवस्थित र व्यापक छ, र धेरै औषधिहरूको लागि साइड-इफेक्ट र नयाँ संकेतहरू सुझाव दिन सक्छ। |
2159648 | हृदय रोग र मृत्युदरको लागि संवहनी क्याल्सिफिकेशन (VC) एक मान्यता प्राप्त प्रतिकूल भविष्यवाणीकर्ता हो। पहिले निष्क्रिय र विकृतिशील मानिने, वीसी अब एक सक्रिय प्रक्रियाको रूपमा मान्यता प्राप्त छ जुन हड्डी गठनसँग मिल्दोजुल्दो छ, र हड्डी विकास र चयापचयको साथ हिस्टोपाथोलोजिकल सुविधाहरू, खनिज संरचना, र आरम्भिक संयन्त्रहरूको संख्या साझा गर्दछ। अक्सिडेटिभ तनाव र सूजन दुवै वीसी र ओस्टियोपोरोसिस (ओपी) मा प्रमुख कारक हुन्। जैविक रसायनिक कारकहरू पनि वीसीलाई नियमित गर्छन्। यी बायोमार्करहरूमा भिटामिन डी, ओस्टियोप्रोटिजेरीन, ओस्टियोपोटिन, म्याट्रिक्स ग्ला प्रोटीन, क्याथेप्सिन के, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फ्याक्टर-२३, र फेटुइन-ए समावेश छन्। धेरै, नेस्टेड फिडब्याक लूपहरू र अंगहरू बीच क्रस कुराकानीको साथ यो अत्यधिक नियन्त्रित नियामक नेटवर्कको राम्रो समझले वृद्ध जनसंख्यामा क्याल्सिफिक भास्कुलोपैथीको बढ्दो प्रसारलाई कम गर्न र दुबै अवस्थाहरूमा लक्षित सामान्य रोकथाम र चिकित्सीय हस्तक्षेपहरूमा प्रगति गर्न मद्दत गर्न सक्छ। |
2177022 | केमोकाइनले प्रतिरक्षा कोशिकाको तस्करीलाई निर्देशित वा अनियमित प्रवासको कारण र सेल आसंजनलाई प्रेरित गर्न इन्टिग्रेनलाई सक्रिय गरेर व्यवस्थित गर्दछ। डेंड्रिटिक सेल (डीसी) को पलायनको विश्लेषण गरेर हामीले देखायौं कि यी भिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाहरू ऊतक भित्र केमोकिन प्रस्तुतीकरणको मोडमा निर्भर थिए। सीसी-केमोकिन रिसेप्टर ७ (सीसीआर७) को हेपारान सल्फेट-एन्करिङ लिगाण्ड सीसीएल२१ को सतह-अस्थिर रूपले सीसीको यादृच्छिक आन्दोलनको कारण भयो जुन किमोकिन प्रस्तुत गर्ने सतहमा सीमित थियो किनकि यसले इन्टिग्रिन-मध्यस्थता सम्मिलनलाई ट्रिगर गर्यो। सीसीएल २१ सँग प्रत्यक्ष सम्पर्कमा आएपछि सीसीले सीसीएल २१ को एङ्करिङ अवशेषलाई काटेर त्यसलाई ठोस अवस्थाबाट मुक्त गरिदियो। घुलनशील CCL21 कार्यात्मक रूपमा दोस्रो CCR7 लिग्यान्ड, CCL19 सँग मिल्दोजुल्दो छ, जसमा एch्करिंग अवशेषहरू छैनन् र घुलनशील ढाँचाहरू बनाउँदछन्। दुवै घुलनशील सीसीआर७ लिगान्डले केमोटाक्टिक आन्दोलनलाई ट्रिगर गरे, तर सतहको आसंजनलाई भने होइन। टाँसिएको अनियमित प्रवास र दिशात्मक स्टीयरिंगले गतिशील तर स्थानिक रूपमा सीमित गतिशील ढाँचाहरू उत्पादन गर्न सहयोग गर्दछ जुन माध्यमिक लिम्फोइड अङ्गहरूमा अवलोकन गरिएको सेलुलर गतिशीलतासँग नजिकबाट मिल्दोजुल्दो छ। |
2192419 | एथेरोजेनेसिसलाई चलाउने ज्वलन प्रतिक्रियाको क्रममा, म्याक्रोफेजहरू विस्तारित धमनी भित्तामा क्रमिक रूपमा जम्मा हुन्छन्। सर्कुलेटिङ मोनोसाइट्सले लेसनल म्याक्रोफाजलाई जन्म दिन्छन् भन्ने अवलोकनले मोनोसाइट्सको घुसपैठले म्याक्रोफाजको निर्माणलाई निर्देशन दिन्छ भन्ने अवधारणालाई बलियो बनाएको छ। हालैका अध्ययनहरूले देखाएका छन् कि म्याक्रोफेजको संचय केही भडकाऊ अवस्थाहरूमा मोनोसाइट भर्तीमा निर्भर हुँदैन। हामी एथेरोस्क्लेरोसिसमा म्याक्रोफाजको संचयको आधारमा रहेको संयन्त्रको पुनरावलोकन गर्यौं। मुरिन एथेरोस्क्लेरोटिक घाउमा हामीले पत्ता लगायौं कि म्याक्रोफेजहरू ४ हप्तापछि तीव्र गतिमा परिवर्तन हुन्छन् । यी प्रयोगात्मक एथेरोमाटामा म्याक्रोफेजहरूको पुनःपूर्ति मोनोसाइट प्रवाह भन्दा स्थानीय म्याक्रोफेज प्रजननमा निर्भर गर्दछ। सूक्ष्म वातावरणले स्केभेन्जर रिसेप्टर ए (एसआर-ए) को संलग्नता मार्फत म्याक्रोफेज प्रजननलाई व्यवस्थित गर्दछ। हाम्रो अध्ययनले एथेरोस्क्लेरोसिसमा म्याक्रोफेजको वृद्धिलाई प्रमुख घटनाको रूपमा प्रकट गर्दछ र हृदय रोगको लागि उपचारात्मक लक्ष्यको रूपमा म्याक्रोफेजको आत्म-नवीकरणको पहिचान गर्दछ। |
2194320 | अल्जाइमर रोग भएका व्यक्तिहरूको मस्तिष्कमा बीटा- एमाइलोइडको गठनका लागि झिल्लीसँग सम्बन्धित पूर्ववर्ती प्रोटीनको प्रोटियोलिटिक विभाजन आवश्यक हुन्छ। यस प्रक्रियामा संलग्न हुन सक्ने प्रोटिअजहरू अझै पहिचान गरिएको छैन। क्याथेप्सिन सामान्यतया इन्ट्रासेल्युलर प्रोटोलिटिक एन्जाइमहरू लिजोसोमसँग सम्बन्धित हुन्छन्; तथापि, जब अल्जाइमरको मस्तिष्कबाट एन्टिसेराद्वारा क्याथेप्सिन डी र क्याथेप्सिन बीलाई दाग लगाइयो, उच्च स्तरको प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पनि सेनिल प्लेटहरूमा पत्ता लगाइयो। क्याथेप्सिन इम्युनोरेक्टिभिटीको एक्स्ट्रासेल्युलर साइटहरू न्यूरोलोजिकल रोग बिना वा हन्टिन्टन रोग वा पार्किन्सन रोगका बिरामीहरूको उमेर मिल्दो व्यक्तिहरूको नियन्त्रण मस्तिष्कमा देखिएको थिएन। सिन्थेटिक पेप्टाइड र प्रोटीन सब्सट्रेट प्रयोग गरेर नियोकोर्टेक्सको सेक्सनमा क्याथेप्सिन डी र क्याथेप्सिन बीको इन सिट्यु इन्जाइम हिस्टोकेमिस्ट्रीले देखाए कि सेनिल प्लेट्सले एन्जाइमेटिक सक्रिय क्याथेप्सिनको उच्च स्तर समावेश गर्दछ। अल्ट्रास्ट्रक्चरल स्तरमा, सेनिल प्लेट्समा क्याथेप्सिन इम्यूनोरेक्टिभिटी मुख्यतया लिजोसोमल घना शरीर र लिपोफुसिन ग्रान्युलहरूमा स्थानीयकृत गरिएको थियो, जुन एक्स्ट्रासेल्युलर थियो। अल्जाइमर नियोकोर्टेक्सको विकृत न्यूरोनहरूमा यस्तै संरचनाहरू प्रशस्त थिए, र विघटनको विभिन्न चरणहरूमा क्याथेप्सिन-लाडेन न्यूरोनल पेरिकरिया केही सेनिल प्लेटहरू भित्र देख्न सकिन्छ। एन्जाइमेटिक रूपले सक्षम lysosomal proteases को उच्च स्तर असामान्य रूपमा सेनिल प्लेट्स मा स्थानीयकृत एमीलोइड को प्रोटोलिटिक गठन को मध्यस्थता गर्न सक्ने उम्मेदवार एंजाइम को प्रमाण प्रतिनिधित्व गर्दछ। हामी प्रस्ताव गर्छौं कि एमाइलोइड पूर्ववर्ती प्रोटीन सेनिल प्लेट भित्र lysosomal proteases द्वारा प्रशोधन गरिन्छ मुख्यतया विकृत न्यूरन्सबाट व्युत्पन्न। कडाईका साथ विनियमित इन्ट्रासेल्युलर मिल्भियबाट क्याथेप्सिनको भाग्नेले एमाइलोइड प्रिसेक्युलर प्रोटीनको संचयको प्रोटियोलिटिक क्लिभ्याजको असामान्य अनुक्रमको लागि आधार प्रदान गर्दछ। |
2236768 | न्युट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्युलर फन्दाहरू (NETs) न्युट्रोफिलहरू इन्ट्रोमा मर्दा जारी हुन्छन्, जुन प्रक्रियामा घण्टाको आवश्यकता पर्दछ, यसले एक समयको अन्तर छोड्दछ जुन आक्रमणकारी माइक्रोबहरूले शोषण गर्न सक्दछन्। नेटोसिसको समयमा माइग्रेसन र फागोसाइटोसिस गर्न सक्षम न्युट्रोफिलहरू दस्तावेज गरिएको छैन। ग्र्याम-पोजेटिभ छाला संक्रमणको समयमा, हामीले प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष रूपमा प्रत्यक्ष नेटोसिस क्रलिङको क्रममा हुन्छ, जसले गर्दा ठूलो क्षेत्रको नेट फल्छ। नेट-रिलीजिङ पीएमएनले डिफ्युज डिकन्डेन्स्ड न्यूक्लियस विकास गरे, अन्ततः डीएनएबाट मुक्त भए। असामान्य नाभिक भएका कोषहरूमा असामान्य क्रलिङ व्यवहार देखियो जुन अनियमित छद्मपादहरू र हाइपरपोलराइजेशनले देखाएको थियो जुन नाभिक क्रलिङको लागि आधार हो। टोल-जस्तो रिसेप्टर २ र पूरक-मध्यस्थता ओप्सोनाइजेसन दुवैको लागि एक आवश्यकता कडाईका साथ विनियमित NET रिलीज। यसको अतिरिक्त, जीवित मानव PMNs माउस छालामा इंजेक्शन दिइएको थियो जसले डिसेन्डेन्स्ड न्यूक्लियस विकसित गर्यो र NETS in vivo गठन गर्यो, र ग्र्याम-पॉजिटिभ मानव फोडाहरूमा अक्षुण्ण एन्युक्लियर न्यूट्रोफिलहरू प्रशस्त थिए। यसैले संक्रमणको प्रारम्भिक चरणमा नेटोसिसले न्युट्रोफिलहरूलाई समावेश गर्दछ जुन lysis मा पर्दैन र बहु कार्य गर्ने क्षमता कायम गर्दछ। |
2242416 | यो अध्ययन मुसामा एर्लिच ट्युमर सेलको इन्जेक्सनबाट हुने क्यान्सरको विकासमा शारीरिक प्रशिक्षणको प्रभाव निर्धारण गर्नका लागि गरिएको थियो । पुरुष स्विस चूहोंलाई पौडी प्रशिक्षण प्रोटोकल (५ दिन/हप्ता ६ हप्ता, अधिकतम क्षमतामा प्रशिक्षण समूहको ५०% मा १ घण्टा) को अधीनमा राखिएको थियो वा उनीहरूको पिंजरामा (आसन्न समूह) मा स्थिर रह्यो। एरलिच ट्युमर सेलको टीकाकरण चौथो हप्ताको अन्त्यमा गरिएको थियो र पशुहरूलाई प्रशिक्षणको 6 हप्ता पछि मारिएको थियो। हृदय र ठोस ट्युमरको तौल रेकर्ड गरियो, र ट्युमरको मात्रा गणना गरियो। ट्युमरका केही भाग म्याक्रोफेज र न्युट्रोफिलको सङ्कलनको मूल्यांकनका लागि प्रयोग गरियो वा हिस्टोलॉजिकल विश्लेषणका लागि १० प्रतिशत तटस्थ बफर गरिएको फोर्मलिनमा फिक्स गरियो । ट्युमरको मात्रा र तौल क्रमशः प्रशिक्षित चूहोंको तुलनामा २७०% र २८०% बढी थियो। ट्युमरको ऊतकमा म्याक्रोफेजको घुसपैठ प्रशिक्षित चूहहरुमा (०.६५ +/- ०.१६ बनाम १.७८ +/- ०.४३ म्याक्रोफेज x १०) (३) मा कम थियो । यसको अतिरिक्त, ट्युमरमा न्यूट्रोफिलको संचय व्यायाम प्रशिक्षण पछि थोरै कम भयो, र ट्युमर कोषहरुको मात्रा प्रशिक्षित चूहहरुमा कम भयो। तालिम प्राप्त चूहहरुमा व्यायाम क्षमतामा उल्लेख्य वृद्धि भएको थियो, जुन अधिकतम क्षमताको ५० प्रतिशतमा ४४० प्रतिशतले वृद्धि भएको थियो । सारांशमा, पौडी प्रशिक्षणले मुसामा एरलिच ट्युमरको विकासलाई ढिलाइ गर्यो, म्याक्रोफेज इन्फिल्ट्रेसन र न्यूट्रोफिल संचयमा कमीको साथ। यी निष्कर्षहरूले क्लिनिकल अवलोकनहरूको लागि वैचारिक समर्थन प्रदान गर्दछ कि नियन्त्रित शारीरिक गतिविधिहरू क्यान्सर प्रगति रोक्नको लागि एक थेरापी महत्वपूर्ण दृष्टिकोण हुन सक्छ र क्यान्सर उपचारको नतिजा सुधार गर्न सक्छ। |
2248870 | फोक्सोमा टी सेलको तस्करी फोक्सो प्रतिरोधात्मक क्षमताका लागि महत्वपूर्ण छ, तर टी सेल फोक्सोमा होमिंगको मध्यस्थता गर्ने संयन्त्रहरू राम्रोसँग बुझिएको छैन। यहाँ, हामी देखाउँछौं कि फोक्सोको डेंड्रिटिक सेल (डीसी) ले फोक्सोको टी सेल होमिंग छाप दिन्छ, किनकि फोक्सोको डीसी-सक्रिय टी सेलहरू अधिक कुशलतापूर्वक फोक्सोमा सार्ने एन्टिजेनको प्रतिक्रियामा र अन्य ऊतकहरूबाट डीसीहरू द्वारा सक्रिय टी सेलहरूको तुलनामा होमियोस्टेसिसमा। फलस्वरूप, फोक्सोमा डीसी-प्रिन्ट गरिएको टी-सेलले इन्फ्लुएन्जाविरुद्ध आंत र छालामा डीसी-प्रिन्ट गरिएको टी-सेलको तुलनामा बढी प्रभावकारी रूपमा सुरक्षा प्रदान गर्दछ। फोक्सोको डीसीले टी-सेलमा सीसीआर४ को अभिव्यक्ति छाप्छ र सीसीआर४ ले टी-सेल फोक्सोको छापमा योगदान दिन्छ। फोक्सोको डीसी-सक्रिय, सीसीआर४-अल्प टी-सेलहरू फोक्सोमा यत्तिको प्रभावकारी रूपमा यातायात गर्न र फ्लूको बिरूद्ध यत्तिको प्रभावकारी रूपमा रक्षा गर्न असफल हुन्छन् जुन फोक्सोको डीसी-सक्रिय, सीसीआर४-पर्याप्त टी-सेलहरू हुन्। यस प्रकार, फोक्सोको डीसीहरूले टी सेल फोक्सोको होमिङ छाप दिन्छ र सीसीआर४ मार्फत फोक्सोको प्रतिरक्षालाई बढावा दिन्छ। |
2251426 | नयाँ डाटाले सुझाव दिन्छ कि माइक्रोआरएनए (मिरएनए) विकासमा उनीहरूको अधिक मान्यता प्राप्त भूमिकाको अतिरिक्त विभिन्न तनाव प्रतिक्रियाहरूमा महत्वपूर्ण छ। आश्चर्यजनक रूपमा, miRNAs, जसले सामान्यतया लक्षित ट्रान्सक्रिप्टको अभिव्यक्तिलाई दबाउँछ, तनावको समयमा अभिव्यक्तिको सक्रियकर्ता बन्न सक्छ। यो आंशिक रूपमा आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीनहरूसँग माइआरएनए/आर्गनट जटिलहरूको नयाँ अन्तरक्रियाद्वारा व्याख्या गर्न सकिन्छ जुन तनावको समयमा विभिन्न उप-कोशिकीय कक्षहरूबाट स्थानान्तरण हुन्छ। |
2264455 | मानवमा हुने कुनै पनि परजीवी रोगको विरुद्धमा कुनै पनि लाइसेन्स प्राप्त खोप छैन र प्लास्मोडियम फल्सिपाराम मलेरिया, संक्रामक मृत्युको प्रमुख कारण, खोप विकासकर्ताहरूका लागि ठूलो चुनौती हो। यसले मलेरिया खोप डिजाइन र विकासको लागि विभिन्न दृष्टिकोणको मूल्यांकन गर्न मद्दत पुर्याएको छ, खोप उम्मेदवारहरूको साना-स्तरको प्रभावकारिता परीक्षणको लागि सुरक्षित चुनौती मोडेलको उपलब्धताले सहयोग पुर्याएको छ। मलेरिया खोप विकास धेरै नयाँ खोप प्रविधिहरूको मूल्यांकनको अग्रभागमा रहेको छ जसमा नयाँ सहायकहरू, वेक्टर प्राइम-बूस्ट रेजिमहरू र मलेरिया प्रसारण रोक्नको लागि सामुदायिक खोपको अवधारणा समावेश छ। हालको खोपको अधिकांश उम्मेदवारहरू परजीवीको जीवन चक्रको एकल चरणमा लक्षित हुन्छन् र प्रारम्भिक प्रि-एरिथ्रोसाइटिक चरणहरू विरुद्ध खोपहरूले सबैभन्दा बढी सफलता देखाएका छन्। एडिज्युभन्ट भ्याक्सिनमा रहेको प्रोटिनले स्पोरोजाइट्सविरुद्ध एन्टिबडीको माध्यमबाट काम गर्छ र सेलुलर प्रतिरक्षाको साथ इन्ट्रासेल्युलर लिभर स्टेज परजीवीलाई लक्षित गर्ने भाइरल भेक्टर भ्याक्सिनले मानिसमा आंशिक प्रभावकारिता देखाउँछ र एन्टी-स्पोरोजाइट भ्याक्सिन हाल चरण III परीक्षणमा छ। तर, व्यापक रूपमा र लागत-प्रभावकारी रूपमा प्रयोग गर्नका लागि उपयुक्त बढी प्रभावकारी मलेरिया खोपका लागि एकभन्दा बढी जीवन चक्र चरणमा लक्षित बहु-घटक खोप आवश्यक पर्न सक्छ। यस्तो उत्पादन विकास गर्न सबैभन्दा आकर्षक निकट-अवधि दृष्टिकोण विद्यमान आंशिक प्रभावकारी पूर्व-एरिथ्रोसाइटिक खोप उम्मेदवारहरूको संयोजन हो। |
2266471 | लिम्फान्जियोलियोमायोमाटोसिस (एलएएम), महिलाहरूको एक बहु प्रणाली रोग, फोक्सोमा चिकनी मांसपेशी जस्तो कोशिकाको वृद्धिले देखा पर्दछ जसको परिणामस्वरूप सिस्टिक फोक्सोको विनाश हुन्छ। एलएएम भएका महिलाहरूमा पनि मृगौला एन्जिओमियोलिपोमाको विकास हुन सक्छ। एलएएम ट्युबरोस स्क्लेरोसिस कम्प्लेक्स जीन (टीएससी१ वा टीएससी२) मा उत्परिवर्तनको कारण हुन्छ, जसको परिणाममा हाइपरएक्टिभ स्तनपायी लक्ष्य रापामाइसिन (एमटीओआर) सिग्नलिंग हुन्छ। एमटीओआर इन्हिबिटर, रापामाइसिनले एलएएममा फोक्सोको कार्यलाई स्थिर बनाउँछ र मिर्गौलाको एन्जिओमियोलिपोमाको मात्रा घटाउँछ, तर फोक्सोको कार्य घट्छ र एन्जिओमियोलिपोमा उपचार बन्द भएपछि पुनः बढ्छ, यसले सुझाव दिन्छ कि एमटीओआरसी १ इन्हिबिशनद्वारा प्रेरित कारकहरूले टीएससी २- कम कोशिकाको अस्तित्वलाई बढावा दिन सक्छ। माइक्रोआरएनए (miRNA, miR) सिग्नलिंग mTORC1 अवरोध गर्न LAM को प्रतिक्रिया मा संलग्न छ कि छैन अज्ञात छ। हामीले दुई अलग-अलग स्क्रीन प्रयोग गरेर LAM बिरामी angiomyolipoma- व्युत्पन्न कोशिकाहरूमा Rapamycin- निर्भर miRNA पहिचान गरेका छौं। पहिले हामीले १३२ वटा माइक्रोन आरएनए परीक्षण गर्यौं जुन ट्युमर जीवविज्ञानका लागि महत्वपूर्ण थियो। कटा- अफ परिवर्तनको प्रयोग गरेर, ४८ माइक्रोआरएनएहरू र्यापामाइसिनद्वारा प्रेरित थिए, जबकि ४ माइक्रोन रेजिरेसन डाउनरेगुलेटेड थिए। दोस्रो स्क्रिनमा ९४६ माइआरएनए समावेश गरिएको थियो, जसमा १८ माइआरआरलाई रापामाइसिनले माथिबाट नियन्त्रण गरेको थियो भने ८ लाई तलबाट नियन्त्रण गरिएको थियो। दुबै प्लेटफर्ममा मिरास २९बी, २१, २४, २२१, १०६ए र १९९ए को विकृति सामान्य थियो र ती दुवैलाई रापामिरास को रूपमा वर्गीकृत गरिएको थियो। क्युआरटी-पीसीआरद्वारा प्रमाणित गर्दा यी माइक्रोआरएनएहरू बढेको पुष्टि भयो। mTOR- निषेध द्वारा सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण रूपमा वृद्धि भएको miR- २१, एक प्रो- जीवितता miR थियो (p< ०.०१) । रापामाइसिनद्वारा miR- २१ को नियमन कोषको प्रकारबाट स्वतन्त्र छ। mTOR अवरोधले miR- २१ ट्रान्सक्रिप्ट (pri- miR- २१) को प्रक्रियालाई एक पूर्व- तैयार रूप (pre- miR- २१) मा बढावा दिन्छ। निष्कर्षमा, हाम्रो निष्कर्षले देखाउँछ कि Rapamycin ले TSC2- कम रोगी- व्युत्पन्न कोशिकाहरूमा प्रो- जीवित रहने miRs सहित बहु miRs माथि माथि नियन्त्रण गर्दछ। एमआईआरको उत्प्रेरणाले लाम र टीएससी बिरामीहरूको र्यापामाइसिन थेरापीमा प्रतिक्रियामा योगदान दिन सक्छ। |
2272614 | EGF रिसेप्टर (EGFR) मा सक्रियण उत्परिवर्तन EGFR टायरोसिन किनेज इन्हिबिटर (TKI), जस्तै एरोलोटिनिब र गेफिटिनिबको क्लिनिकल प्रतिक्रियासँग सम्बन्धित छ। तर, अन्ततः प्रतिरोधको विकास हुन्छ, प्रायः दोस्रो ईजीएफआर उत्परिवर्तनको कारण, सामान्यतया टी७९०एम । मानव फोक्सोको क्यान्सरको सेल लाइनमा जीनोम-व्यापी siRNA स्क्रिन र मुरिन उत्परिवर्ती EGFR- संचालित फोक्सोको एडेनोकार्सीनोमाको विश्लेषणको माध्यमबाट हामीले पत्ता लगायौं कि एरोलोटिनिब प्रतिरोध न्यूरोफिब्रोमिनको कम अभिव्यक्तिसँग सम्बन्धित थियो, RAS GTPase सक्रिय प्रोटीन NF1 जीन द्वारा एन्कोड गरिएको। एरोलोटिनिबले पूर्णतया आरएएस- ईआरके सिग्नलिंग रोक्न सकेन जब न्यूरोफिब्रोमिन स्तर कम भयो। न्यूरोफिब्रोमिन- कम्युटेन्ट फोक्सोको क्यान्सरको उपचारमा MAP- ERK किनेज (MEK) इन्हिबिटरले एरोलोटिनिबको संवेदनशीलता पुनर्स्थापित गर्यो। एनएफ १ अभिव्यक्ति को कम स्तर ईजीएफआर टीकेआई को लागी फोक्सो एडेनोकार्सिनोमा को प्राथमिक र अधिग्रहित प्रतिरोध संग सम्बन्धित थियो। यी निष्कर्षहरूले ईजीएफआर- उत्परिवर्तन फोक्सो एडेनोकार्सिनोमा भएका बिरामीहरूको उपसमूह पहिचान गर्दछ जसले ईजीएफआर र एमईके अवरोधकर्ताहरूको साथ संयोजन थेरापीबाट लाभ लिन सक्दछन्। |
2274272 | प्रतिरक्षासँग सम्बन्धित p47 गुआनोसिन ट्राइफोस्फेटाज (IRG) ले इन्ट्रासेल्युलर रोगजनकहरू विरुद्ध रक्षामा भूमिका खेल्छ। हामीले पत्ता लगायौं कि मुरिन इर्गम १ (एलआरजी -४७) गुआनोसिन ट्राइफोस्फेटसले अटोफ्याजीलाई प्रेरित गर्यो र ठूलो अटोलिजोमियल अङ्गकोषहरू उत्पन्न गर्यो जुन इन्ट्रासेल्युलर माइकोब्याक्टेरियम क्षयरोगको उन्मूलनको लागि एक संयन्त्रको रूपमा थियो। हामीले इन्ट्रासेल्युलर रोगजनक नियन्त्रणमा मानव आईआरजी प्रोटीनको लागि एक प्रकार्य पनि पहिचान गरेका छौं र रिपोर्ट गरेका छौं कि मानव आईआरजीएम १ ओर्थोलॉग, आईआरजीएम, स्वतः भस्ममा र इन्ट्रासेल्युलर ब्यासिलरी लोड घटाउन भूमिका खेल्छ। |
2291922 | हाम्रो सामूहिक अनुभवको आधारमा हामीले हृदयको प्रवाहकीय ऊतकको व्यवस्थाको समीक्षा गरेका छौं किनकि ती दुवै सामान्य र असामान्य हृदयहरूमा सर्जनले अवलोकन गर्न सक्दछन्। साइनस नोड टर्मिनल सल्कसमा सबेपिकार्डियल रूपमा अवस्थित छ; यसको चर रक्त आपूर्तिको कारण सम्पूर्ण माथिल्लो काभोएट्रियल जंक्शन एक सम्भावित खतरा क्षेत्र हो। त्यहाँ कुनै पनि मोर्फोलॉजिकल रूपमा असतत मार्गहरू छैनन् जुन एट्रियल ऊतकहरू बीचमा सिनास र एट्रिओभेन्ट्रिकुलर नोडहरू बीच विस्तार हुन्छ। एट्रिओभेन्ट्रिकुलर नोड, एट्रिओभेन्ट्रिकुलर कन्डक्सन अक्षको एट्रियल विस्तार, कोचको त्रिकोण भित्र मात्र समावेश छ। अक्ष केन्द्रीय रेशादार शरीर मार्फत प्रवेश गर्दछ र झिल्ली septum को interventricular घटक को तुरुन्तै तल मांसपेशी ventricular septum मा शाखाहरु। यी संरचनाहरूका स्थलचिन्हहरू वर्णन गरिएको छ किनकि तिनीहरू दायाँ एट्रियम, बायाँ एट्रियम, र एओर्टा मार्फत देख्न सकिन्छ। त्यसपछि, भ्यान्ट्रिकुलर प्रि-एक्सिटेसन सिन्ड्रोमलाई जोड दिने असामान्य मांसपेशी एट्रिओभेन्ट्रिकुलर जडानहरूको शल्य चिकित्सा शरीर रचनालाई ध्यान दिइएको छ। अन्तमा, नियमहरू विकास गरिएका छन् जसद्वारा कन्डक्सन टिश्युहरूको व्यवस्थालाई जन्मजात रूपमा विकृत हृदयहरूमा सामान्य र असामान्य कक्ष जडानहरूको सेटिङहरूमा सटीकताका साथ भविष्यवाणी गर्न सकिन्छ। यस सन्दर्भमा सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण चरहरू एट्रियल र भन्ट्रिकुलर सेप्टल संरचनाहरू र भन्ट्रिकुलर वास्तुकलाको ढाँचा बीचको पign्क्तिबद्धता हो। |
2295434 | myfood24 बेलायती किशोर र वयस्कहरूको लागि विकसित गरिएको एक अनलाइन २४-घण्टा आहार मूल्यांकन उपकरण हो। किशोरकिशोरीहरूमा पोषणको मात्राको मूल्याङ्कन गर्न नयाँ प्रविधिको प्रयोगको वैधताबारे सीमित जानकारी उपलब्ध छ। यसैले, एक सापेक्षिक मान्यता myfood24 एक सामना गर्न-अनुहार साक्षात्कारकर्ता-प्रशासित 24-घण्टा बहु-पास रिकल (एमपीआर) को बिरूद्ध 11-18 वर्ष उमेरका सत्तरी-पाँच ब्रिटिश किशोरहरूमाथि आयोजित गरिएको थियो। सहभागीहरूलाई myfood24 र एक अन्तरवार्ताकार-प्रशासित एमपीआर पूरा गर्न सोही दिन स्कूलमा २ गैर-लगातार दिनको लागि भनिएको थियो। कुल ऊर्जा सेवन (ईआई) र पोषक तत्वहरू दुई विधिहरू द्वारा रेकर्ड गरिएको थियो, अन्तर-वर्ग सहसंयोजक (आईसीसी), ब्ल्यान्ड-अल्टम्यान प्लटहरू (व्यक्तिगत र भित्र-व्यक्ति जानकारी प्रयोग गरेर) र सम्झौताको मूल्या to्कन गर्नका लागि भारित κ प्रयोग गरेर तुलना गरिएको थियो। ऊर्जा, म्याक्रोन्यूट्रिएन्ट र अन्य रिपोर्ट गरिएका पोषक तत्वहरू myfood24 बाट साक्षात्कार एमपीआर डाटासँग कडा सहमति देखाइएको छ, र आईसीसी Na को लागि ०.४६ देखि EI को लागि ०.८८ सम्म थियो। ईआई, म्याक्रोन्यूट्रिएन्ट र सबैभन्दा रिपोर्ट गरिएको पोषक तत्वका लागि दुई विधिहरू बीच कुनै महत्त्वपूर्ण पूर्वाग्रह थिएन। myfood24 र साक्षात्कारकर्ता- प्रशासित MPR को बीचमा EI को लागि औसत भिन्नता -230 kJ (-55 kcal) (95% CI -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0· 4) थियो, सम्झौताको सीमा 39% (3336 kJ (-797 kcal)) कम र 34% (2874 kJ (687 kcal)) साक्षात्कारकर्ता- प्रशासित MPR भन्दा उच्च। किशोरहरूलाई ईआईको तृतीयकमा वर्गीकरण गर्ने सन्दर्भमा राम्रो सहमति थियो (κ w = 0·64) । पहिलो र दोस्रो दिनको बीचमा भएको सम्झौता myfood24 को लागि पनि राम्रो थियो, जस्तै कि साक्षात्कारकर्ताले दिएको एमपीआरको लागि पनि, जसले myfood24 को विश्वसनीयतालाई प्रतिबिम्बित गर्दछ। myfood24ले अन्तर्वार्ताकर्ताद्वारा प्रशासित एमपीआरको तुलनामा तुलनात्मक गुणस्तरको आहार डेटा संकलन गर्ने क्षमता राख्छ। |
2296264 | क्यान्सरको केमोथेरापीको विकासमा बायोकेमिकल मोडुलेसनले महत्त्वपूर्ण भूमिका खेलेको छ। हामीले सामान्य पेय पदार्थको सेवनमा ध्यान केन्द्रित गरेका छौं र डक्सोरुबिसिनको एन्टी ट्युमर क्रियाकलापमा हरियो चिया र चियाका घटकहरूको प्रभावको अनुसन्धान गरेका छौं। हामीले ट्युमर बोक्ने चूहहरुमा टोक्सोरुबिसिन र हरियो चियाको संयुक्त उपचार गर्यौं। हरी चियाको मौखिक प्रयोगले ट्युमर वृद्धिमा डक्सोरुबिसिनको निषेधात्मक प्रभावलाई २.५ गुणा बढाएको छ। ट्युमरमा डक्सोरुबिसिनको एकाग्रता ग्रीन टी र डक्सोरुबिसिनको संयोजनले बढाएको थियो। यसको विपरीत, ग्रीन टीको संयोजनपछि सामान्य ऊतकहरूमा डक्सोरुबिसिनको एकाग्रतामा वृद्धि देखिएको थिएन। यसको अतिरिक्त, ग्रीन टीद्वारा प्रेरित डक्सोरुबिसिनको एन्टिट्युमर गतिविधि वृद्धि एम५०७६ ओभेरियन सार्कोमामा देखिएको थियो, जुन डक्सोरुबिसिनप्रति कम संवेदनशील छ। यी नतिजाहरूले सुझाव दिन्छ कि हरियो चिया पिउँदा क्यान्सर केमोथेरापीलाई प्रोत्साहित गर्न सकिन्छ र क्लिनिकल बिरामीहरूको जीवनको गुणस्तर सुधार गर्न सकिन्छ। |
2316374 | एआईएमएस भास्कुलर एन्डोथेलियल डिसफंक्शन र सूजन एथेरोस्क्लेरोसिसको लक्षण हो। क्रुपेल- जस्तो कारक २ (केएलएफ २) एन्डोथेलियमको एन्टी- इन्फ्लेमेटरी र एन्टी- एथेरोस्क्लेरोटिक गुणहरूको एक प्रमुख मध्यस्थकर्ता हो। तर, KLF2 को ट्रान्सक्रिप्सनल एक्टिभेसनको रेगुलेटरको बारेमा थोरै मात्र थाहा छ। विधि र परिणाम यहाँ, हामीले पत्ता लगायौं कि हस्टोन डेसेटिलेज ५ (एचडीएसी५) ले केएलएफ२ सँग सम्बन्ध राख्छ र केएलएफ२ ट्रान्सक्रिप्शनल सक्रियतालाई दबाउँछ। एचडीएसी५ मानव कम्बल कोर्ड भेन एन्डोथेलियल सेल (एचयूवीईसी) को न्यूक्लियसमा केएलएफ२ सँग बसेको थियो। स्थिर लामिनेर प्रवाहले एचडीएसी 5 लाई एचयूवीईसीमा एचडीएसी 5 लाई फास्फोरिलेसन-निर्भर आणविक निर्यातलाई प्रोत्साहित गरेर केएलएफ 2 सँगको सम्बन्धलाई कमजोर बनायो। हामीले KLF2-HDAC5- अन्तरक्रियाशील डोमेनहरू पनि नक्साङ्कन गर्यौं र पत्ता लगायौं कि HDAC5 को N- टर्मिनल क्षेत्र KLF2 को C- टर्मिनल डोमेनसँग अन्तरक्रिया गर्दछ। क्रोमेटिन इम्यूनोप्रेसिपिटेसन र लुसिफेरेस रिपोर्टर परिक्षणले देखाए कि एचडीएसी५ ले KLF2 सँग प्रत्यक्ष सम्बन्धको माध्यमबाट KLF2 ट्रान्सक्रिप्शनल सक्रियतालाई दबायो। एचडीएसी५ को अति अभिव्यक्तिले कोस ७ को कोशिकामा केएलएफ२ निर्भर एन्डोथेलियल नाइट्रिक अक्साइड संश्लेषण (ईएनओएस) प्रमोटर गतिविधिलाई रोकेको छ र एचयूवीईसी र गोही एओर्टिक एन्डोथेलियल सेल (बीएईसी) दुवैमा जीन अभिव्यक्तिलाई रोकेको छ। यसको विपरीत, एचडीएसी५ लाई मौन बनाउँदा केएलएफ२ ट्रान्सक्रिप्शन र यसैले एचयूवीईसीमा ईएनओएस अभिव्यक्ति बढेको छ। यसबाहेक, हामीले देख्यौं कि एचडीएसी५ नॉकआउट चूहोंबाट पृथक गरिएको छातीको एओर्टमा ईएनओएस प्रोटीनको स्तर उच्च थियो, जबकि प्रो-इन्फ्लेमेटरी भास्कुलर सेल आसंजन अणु १ को अभिव्यक्ति कम थियो, एचडीएसी५ जंगली प्रकारका चूहोंको तुलनामा। निष्कर्ष हामी एचडीएसी५ को नयाँ भूमिकालाई खुलासा गर्छौं जसले केएलएफ२ ट्रान्सक्रिप्शनल एक्टिभेसन र ईएनओएस अभिव्यक्तिलाई मोडुलेट गर्दछ। यी निष्कर्षहरूले सुझाव दिन्छ कि एचडीएसी५, एक बाध्यकारी साझेदार र KLF2 को मोड्युलेटर, हृदय रोगसँग सम्बन्धित भास्कुलर एन्डोथेलियल डिसफंक्शन रोक्नको लागि नयाँ चिकित्सीय लक्ष्य हुन सक्छ। |
2335873 | ब्याक्टेरियाको कन्ड्रोइटिनेज एबीसी (चेस एबीसी) को प्रयोग कन्ड्रोइटिने सल्फेट प्रोटिओग्लिकन्सबाट कन्ड्रोइटिने सल्फेट चेन हटाउन र कृन्तकको मेरुदण्डको चोटपटकपछि पुनर्जन्ममा सुधार ल्याउन प्रयोग गरिएको छ। हामीले अनुमान लगायौं कि स्तनधारी एन्जाइम एरिलसल्फेटस बी (एआरएसबी) ले मुसाको मेरुदण्डमा चोट लागेपछि निको हुने क्षमता बढाउँछ। स्तनधारी एन्जाइमको प्रयोग चेस एबीसीको लागि आकर्षक विकल्प हुनेछ किनभने यसको रासायनिक स्थिरता बलियो छ र प्रतिरक्षा क्षमता कम छ। चोट लागेको मुसाको मेरुदण्डमा मानव एआरएसबीको एक पटकको इन्जेक्सनले चोट लागेपछि पाँच दिनभित्र र ९ हप्तासम्ममा कन्ड्रोइटिन सल्फेटको प्रतिरक्षा क्रियाशीलता हटायो। मध्यम स्पाइनल मेडल चोटपटकपछि हामीले ६ हप्तापछि एआरएसबीको उपचारमा लिइएका चूहोंमा बफर उपचारमा लिइएका कन्ट्रोल समूहको तुलनामा बासो माउस स्केल (बीएमएस) द्वारा मूल्याङ्कन गरिएको लोकोमोटर रिकभरीमा सुधार देख्यौं। गम्भीर स्पाइनल मेडल चोटपटकपछि, एआरएसबी वा चेस एबीसीको बराबर एकाइको इन्जेक्सन दिइएको चूहोंमा पनि यस्तै सुधार भएको थियो र दुवै समूहले बफर-उपचार गरिएको नियन्त्रण चूहों भन्दा महत्त्वपूर्ण रूपमा अधिक लोकोमोटर रिकभरी प्राप्त गरेका थिए। एआरएसबी र चेस एबीसीको उपचारमा प्रयोग गरिएका चूहोंमा सेरोटोनिन र टायरोसिन हाइड्रोक्सिलेज इम्यूनोरेक्टिभ एक्सनहरू बढी मात्रामा उपस्थित थिए र एआरएसबी वा चेस एबीसीको उपचारमा प्रयोग गरिएका चूहोंमा इम्यूनोरेक्टिभ एक्सनहरू कन्ट्रोल चूहोंको तुलनामा चोटपटकको स्थानभन्दा बाहिर प्रवेश गरेका थिए। यी परिणामहरूले स्तनधारी एआरएसबीले सीएनएस चोटपटक पछि कार्यशील पुनः प्राप्ति सुधार गर्दछ। संरचनात्मक/आणविक संयन्त्रहरू जुन अवलोकन गरिएको कार्यात्मक सुधारको आधारमा स्पष्ट हुन बाँकी छ। |
2338488 | पृष्ठभूमि वयस्क ध्यान-घाटा/अति सक्रियता विकार (एडीएचडी) को एक आत्म-रिपोर्ट स्क्रीनिंग स्केल, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) वयस्क एडीएचडी स्व-रिपोर्ट स्केल (एएसआरएस) को विकास डब्ल्यूएचओ कम्पोजिट अन्तर्राष्ट्रिय डायग्नोस्टिक अन्तर्वार्ता (सीआईडीआई) को संशोधनको साथ मिलेर गरिएको थियो। हालको प्रतिवेदनले एएसआरएस र समुदायको नमूनामा अन्धा क्लिनिकल निदानको साथ छोटो फाराम एएसआरएस स्क्रीनरको अनुरूपताको डाटा प्रस्तुत गर्दछ। ASRS मा वयस्क ADHD को हालको DSM-IV मापदण्ड A लक्षणको आवृत्ति बारे 18 प्रश्नहरू समावेश छन्। एएसआरएस स्क्रिनरमा यी १८ प्रश्नहरूमध्ये ६ वटा प्रश्नहरू छन् जुन क्लिनिकल वर्गीकरणसँग अनुकूलन गर्न चरणबद्ध तार्किक प्रतिगमनको आधारमा चयन गरिएको थियो। एएसआरएस प्रतिक्रियाहरू डीएसएम- IV वयस्क एडीएचडीको अन्धा क्लिनिकल रेटिंग्ससँग तुलना गरिएको थियो १ 154 respond उत्तरदाताहरूको नमूनामा जसले पहिले युएस नेशनल कोमोर्बिडिटी सर्वे प्रतिकृति (एनसीएस-आर) मा भाग लिएका थिए, जसले बाल्यकाल एडीएचडी र वयस्क स्थिरता रिपोर्ट गरेका थिए। परिणाम प्रत्येक एएसआरएस लक्षण मापन तुलनात्मक क्लिनिकल लक्षण रेटिंगसँग महत्त्वपूर्ण रूपमा सम्बन्धित थियो, तर कन्डर्डेन्समा पर्याप्त भिन्नता थियो (कोहेनको काप्पा ०.१६- ०.८१ को दायरामा) । क्लिनिकल सिन्ड्रोम वर्गीकरणको भविष्यवाणी गर्नको लागि सबै भन्दा राम्रो स्कोरिङ सबै १८ एएसआरएस प्रश्नहरूमा असम्बन्धित द्विध्रुवीय प्रतिक्रियाहरूको योग थियो। तर, लक्षण स्तरको अनुरूपतामा व्यापक भिन्नताका कारण, असम्पीडित ६ प्रश्नको एएसआरएस स्क्रीनरले संवेदनशीलता (६८.७% बनाम ५६.३%), विशिष्टता (९९.५% बनाम ९८.३%), कुल वर्गीकरण शुद्धता (९७.९% बनाम ९६.२%) र काप्पा (०.७६ बनाम ०.५८) मा असम्पीडित १८ प्रश्नको एएसआरएस स्क्रीनरलाई पछाडि पार्यो। क्लिनिकल क्यालिब्रेसनले ठूलो नमूनामा देखाउन सक्छ कि १८ प्रश्नको एएसआरएसको तौल गरिएको संस्करणले छ प्रश्नको एएसआरएस स्क्रीनरलाई पार गर्छ। तर, त्यो समयसम्म, समुदाय सर्वेक्षण र क्लिनिकल आउटरीच र केस-फाइन्डिंग पहल दुवैमा, पूर्ण एएसआरएस भन्दा अनवेटेड स्क्रीनरलाई प्राथमिकता दिनुपर्छ। |
2344892 | आमाको दूधमा शिशुको विकास र रोग प्रतिरोधात्मक क्षमताको सुरक्षाका लागि आवश्यक पोषक तत्व र जैविक सक्रिय पदार्थहरू पाइन्छ। यहाँ, हामीले मानव दुध लिपिड मध्यस्थकर्ता पृथक (एचएलएमआई) प्रयोग गरेर दूधको पूर्व-उल्काउने गुणहरूको अनुसन्धान गर्यौं र इन भिभो र मानव म्याक्रोफेजको साथ समाधान कार्यक्रमहरूमा उनीहरूको प्रभाव निर्धारण गर्यौं। एचएलएमआईले अधिकतम न्यूट्रोफिल संख्या (१४.६±१.२ × १०६- ११.०±१.० × १०६ कोशिका प्रति एस्सुडेट) घटायो र रिजोल्युसन अन्तराल (रि; ५०% न्यूट्रोफिल कमी) ५४% ले घटायो। कठोर तरल-क्रोमेटोग्राफी टान्डम-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एलसी-एमएस-एमएस) आधारित लिपिड मध्यस्थकर्ता (एलएम) मेटाबोलिपिडोमिक्स प्रयोग गरेर हामीले यो देखाएका छौं कि मानव दुधमा एलएम-विशेषीकृत प्रोरेसोल्भिंग मध्यस्थकर्ता (एलएम-एसपीएम) हस्ताक्षर प्रोफाइल छ, जसमा एसपीएमहरू (उदाहरणका लागि, बायोएक्टिभ स्तर (पिको- नानोमोलर एकाग्रता) मा रेजोल्विन (आरभी), प्रोटेक्टिन (पीडी), मार्सिन (एमएआर), र लिपोक्सिन (एलएक्स) जसले मानव म्याक्रोफेज इफेरोसाइटोसिस र ब्याक्टेरिया प्रतिरोध बढाउँदछ। मानव दुधमा पहिचान गरिएको एसपीएमले डी-सीरीज आरभीहरू (उदाहरणका लागि, आरभीडी १, आरभीडी २, आरभीडी ३, एटी-आरभीडी ३, र आरभीडी ४), पीडी १, माआर १, ई-सीरीज आरभी (उदाहरणका लागि, एटी-आरभीडी ३, र आरवीडी ४) समावेश गर्दछ। RvE1, RvE2, र RvE3), र LXs (LXA4 र LXB4) । मानव दुधमा पहिचान गरिएका एसपीएमहरूमध्ये, आरभीडी २ र माआर १ (माउस प्रति ५० एनजी) ले व्यक्तिगत रूपमा रिलाई ∼७५% ले छोटो बनायो। स्तनको जलन भएपछि दूधमा ल्युकोट्रिएन बी४ र प्रोस्टेनोइड्सको मात्रा बढी हुन्छ र एसपीएमको मात्रा कम हुन्छ । यी निष्कर्षहरूले सँगै लिँदा, मानव दुधमा व्यापक एलएम-एसपीएम प्रोफाइलिंग मार्फत प्रोरेसोल्विंग कार्यहरू छन् भन्ने प्रमाण प्रदान गर्दछ, जसले आमा-शिशु जैव रासायनिक छापमा सम्भावित नयाँ संयन्त्रको वर्णन गर्दछ। |
2359152 | उच्च-प्रवाह डीएनए अनुक्रमणिकाले माइलोडिस्प्लास्टिक सिन्ड्रोम (एमडीएस) भएका बिरामीहरूमा निदान र पूर्वानुमानमा महत्त्वपूर्ण योगदान पुर्यायो। हामीले एमडीएसमा आनुवंशिक विचलनको जैविक र पूर्वानुमानात्मक महत्व निर्धारण गर्यौं। कुल मिलाएर, विभिन्न एमडीएस उपप्रकारका 944 बिरामीहरूलाई लक्षित गहिरो अनुक्रमणिका र एरे-आधारित जीनोमिक हाइब्रिडाइजेशन प्रयोग गरेर 104 जीनमा ज्ञात / अनुमानित उत्परिवर्तन / हटाउनेहरूको लागि स्क्रीनिंग गरिएको थियो। कुल मिलाएर, ८४५/ ९४४ बिरामी (८९. ५%) मा कम्तीमा एउटा उत्परिवर्तन थियो (मध्य, प्रति बिरामी ३; दायरा, ०- १२) । ४७ वटा जीनमा महत्वपूर्ण रूपले उत्परिवर्तन भएको थियो, जसमा TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A, र RUNX1 > १०% मा उत्परिवर्तन भएको थियो। धेरै उत्परिवर्तनहरू उच्च जोखिम समूहहरू र / वा विस्फोटक उचाइसँग सम्बन्धित थिए। ८७५ जना बिरामीमा बाँच्ने सम्भावनाको अध्ययन गरिएको थियो। एक-भिन्नता विश्लेषणद्वारा, २५/४८ जीन (४७ जीनको परिणाममा महत्वपूर्ण रूपमा परीक्षण गरिएको र PRPF८) ले बाँच्ने सम्भावनालाई प्रभावित गर्यो (पी < ०.०५) । परम्परागत कारकहरूसँग मिलेर १४ जीनको अवस्थाले एक नयाँ पूर्वानुमान मोडेल ("मोडेल-१") पत्ता लगायो जसले बिरामीहरूलाई चार जोखिम समूहमा विभाजन गर्यो ( कम , मध्यवर्ती , उच्च , धेरै उच्च जोखिम ) ३ वर्षको बाँच्ने सम्भावना ९५.२, ६९.३, ३२.८ र ५.३% (पी < ०.००१) । त्यसपछि, १४ जीनमा आधारित एउटा जेन-ओनली मोडल (मोडल-२) निर्माण गरियो, जसमा चारवटा महत्वपूर्ण जोखिम समूहहरू (पी<०.००१) पनि समावेश थिए। दुवै मोडेलहरू मान्यीकरण कोहोर्टमा पुनः उत्पादनयोग्य थिए (n=१७५ बिरामीहरू; P< ०.००१ प्रत्येक) । यसैले, बहु लक्षित जीनहरूको ठूलो मात्रामा आनुवंशिक र आणविक प्रोफाइलिंग एमडीएस बिरामीहरूमा उप-वर्गीकरण र पूर्वानुमानको लागि अमूल्य छ। |
2374637 | यद्यपि जीनोमव्यापी आरएनए अभिव्यक्ति विश्लेषण जैव चिकित्सा अनुसन्धानमा नियमित उपकरण भएको छ, यस्तो जानकारीबाट जैविक अन्तरदृष्टि निकाल्दा ठूलो चुनौती रहन्छ। यहाँ हामी जीन सेट एरिक्मेन्ट एनालिसिस (जीएसईए) नामक शक्तिशाली विश्लेषणात्मक विधिको वर्णन गर्छौं जुन जीन अभिव्यक्ति डेटाको व्याख्या गर्नका लागि हो। यो विधिले जीन सेटहरूमा ध्यान केन्द्रित गरेर यसको शक्ति प्राप्त गर्दछ, अर्थात्, जीनहरूको समूहहरू जुन साझा जैविक कार्य, क्रोमोसोमल स्थान, वा नियमन साझा गर्दछ। हामी देखाउँछौं कि कसरी जीएसईए ले लेउकेमिया र फोक्सोको क्यान्सर सहित क्यान्सरसँग सम्बन्धित डाटासेटमा अन्तरदृष्टि प्रदान गर्दछ। विशेष गरी, जहाँ एकल-जीन विश्लेषणले फोक्सोको क्यान्सरमा बिरामीको बाँच्ने दुई स्वतन्त्र अध्ययनहरू बीच थोरै समानता फेला पार्दछ, GSEA ले साझामा धेरै जैविक मार्गहरू प्रकट गर्दछ। जीएसईए विधिलाई १,३२५ जैविक रूपमा परिभाषित जीन सेटहरूको प्रारम्भिक डेटाबेसको साथमा निःशुल्क रूपमा उपलब्ध सफ्टवेयर प्याकेजमा समावेश गरिएको छ। |
2380002 | प्रोटीन-कोडिङ र नियामक जानकारी दुवै प्रसारण गर्न प्रतिलिपिहरूको बढ्दो संख्या रिपोर्ट गरिएको छ। जीनको हाम्रो अवधारणालाई चुनौती दिनुको साथै यो अवलोकनले यो प्रश्न उठाउँछ कि यो घटना जीनोममा कति हदसम्म हुन्छ र युकारियोटिक जीनोममा कार्यको यस्तो दोहोरो एन्कोडिङ कसरी र किन विकसित भएको छ। यो प्रश्नको जवाफ दिन पृथ्वीमा जीवनको प्रारम्भिक रूपहरूमा जीनहरूको विकासवादी मार्गलाई विचार गरौं, जहाँ यो सामान्यतया मानिन्छ कि प्रोटीनहरू पूर्ण रूपमा आरएनए भित्र आधारित सेलुलर मेसिनरीबाट विकसित भएका थिए। यसले सूक्ष्मजीवहरूको जीनोममा प्रोटिन-कोडिङ गर्ने जीनहरूको प्रभुत्वलाई निम्त्यायो, यद्यपि यो सम्भव छ कि आरएनएले आफ्नो अन्य क्षमता र कार्यक्षमता कहिल्यै गुमाएन, जस्तो कि सिस्-अभिनय रिबोस्विचहरू र यूटीआरहरूले प्रमाणित गरेका छन्। विकासात्मक जटिल जीवहरूमा उच्च स्तरको एपिजेनेटिक नियन्त्रण र सटीक स्थानिक-समय अभिव्यक्ति प्रदान गर्नको लागि अधिक परिष्कृत नियामक वास्तुकलाको पछिल्लो विकास जटिल कार्य हो भन्ने आधारमा, हामी परिकल्पना गर्दछौंः (i) कि mRNAs प्रोटीन-कोडिंग प्रकार्यहरूको साथसाथै ट्रान्स-अभिनय नियामक क्षमता प्रदान गर्न दोस्रो छनौटको अधीनमा रहेको छ र रहन्छ; (ii) कि केहि र सायद धेरै प्रोटीन-कोडिंग लोसीहरू, सम्भवतः जीन डुप्लिकेसनको परिणामको रूपमा, अधिक परिष्कृत ट्रान्स-रेगुलेटर प्रकार्यहरू प्राप्त गर्नको लागि प्रोटीन-कोडिंग प्रकार्यहरू गुमाएका छन्; (iii) कि धेरै ट्रान्सक्रिप्टहरू विभिन्न उत्पादनहरू रिलीज गर्न दोस्रो प्रक्रियाको अधीनमा भएका छन्; र (iv) कि नयाँ प्रोटीनहरू यस लोसी भित्र पहिले नै विकसित भएको कार्यक्षमताको रूपमा नियामक आरएनएको रूपमा देखा पर्यो। विकासवादी र वास्तविक समय दुवैमा विभिन्न प्रकारका सूचनात्मक आरएनएहरू बीच गतिशील प्रवाह छ भन्ने विचारको समर्थनमा, हामी जटिल युकार्योटहरूको ट्रान्सक्रिप्टोमिक सर्वेक्षणबाट उत्पन्न भएका भर्खरका अवलोकनहरूको समीक्षा गर्छौं र यी अवलोकनहरूले कसरी प्रभाव पार्दछ भन्ने धारणामा पुनर्विचार गर्दछौं। स्पष्ट रूपमा असतत लोसीले एक भन्दा बढी प्रकार्यको साथ ट्रान्सक्रिप्टहरू व्यक्त गर्न सक्दछ। निष्कर्षमा, हामी धेरै युकारियोटिक लोसीहरू नियामक र प्रोटीन-कोडिङ आरएनए दुवैको रूपमा धेरै ओभरल्यापिङ र सम्भावित स्वतन्त्र कार्यहरू लेनदेन गर्ने क्षमता विकसित भएको छ भन्ने धारणा राख्छौं। |
2388819 | सीडी४+ सीडी२५+ नियामक टी कोशिका (ट्रेग्स) को कम संख्या, तिनीहरूको एनेर्जिक फेनोटाइप, र विविध एन्टिजेन विशिष्टताले यो शक्तिशाली टोलरोजेनिक जनसंख्यालाई स्वतः प्रतिरक्षा र प्रत्यारोपण अस्वीकारको उपचार गर्न प्रमुख चुनौतीहरू प्रस्तुत गर्दछ। यस अध्ययनमा, हामी एन्टिजेन-विशिष्ट Tregs लाई विस्तार गर्न एक बलियो विधि वर्णन गर्दछौं स्वतः प्रतिरक्षा प्रवण गैर मोटो मधुमेह चूहों बाट। शुद्ध CD4+ CD25+ Tregs लाई in vitro anti- CD3, anti- CD28, र interleukin 2 को संयोजन प्रयोग गरेर २ हप्ता भन्दा कममा २०० गुणासम्म विस्तार गरिएको थियो। विस्तारित Tregs ले क्लासिकल सेल सतह फेनोटाइप व्यक्त गर्दछ र प्रभावकारी T सेल कार्यहरूलाई दबाउन in vitro र in vivo दुवैमा कार्य गर्दछ। सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण कुरा, एन्टिजेन-विशिष्ट Tregs को सानो संख्याले रोगको सुरुवात पछि मधुमेहलाई उल्ट्याउन सक्छ, जसले स्वतः प्रतिरक्षाको लागि सेलुलर इम्यूनोथेरापीको लागि एक नयाँ दृष्टिकोण सुझाव दिन्छ। |
2389574 | ओन्कोजेन स्ट्याथमिनको अति अभिव्यक्ति आक्रामक एन्डोमेट्रियल कार्सिनोमा र यस रोगमा PI3Kinase अवरोधकर्ताहरूको लागि सम्भावितसँग जोडिएको छ। हामी स्टेथमिन अभिव्यक्तिको पूर्वानुमानात्मक मूल्यलाई ठूलो सम्भावित बहु केन्द्रित परिवेशमा मान्य बनाउन चाहन्थ्यौं। लिम्फ नोड नमूनाकरण हालको शल्य चिकित्सा चरणको एक हिस्सा भएकोले, हामी पनि परीक्षण गर्ने लक्ष्य राख्दछौं कि यदि एन्डोमेट्रियल क्युरेटज नमूनाहरूमा स्ट्याथमिन अभिव्यक्तिले लिम्फ नोड मेटास्टेसिसको भविष्यवाणी गर्न सक्दछ। क्लिनिक रोगविज्ञानको अवस्था र बाँच्ने अवस्था सहित क्लिनिक रोगविज्ञानको सन्दर्भमा जैविक ट्युमर मार्कर स्ट्याथमिनको अनुसन्धान गर्न १० केन्द्रबाट कूल १,०७६ जना एन्डोमेट्रियल क्यान्सरका बिरामीहरू भर्ना गरिएका छन्। ४७७ वटा हिस्टेरेक्टोमी र ८१८ वटा क्युरेटज नमूनामा स्टेथमिन इम्युनो हिस्टोकेमिकल स्टेनिङ गरिएको थियो । परिणाम ७१ प्रतिशत बिरामी (n = ७६३) लाई लिम्फ नोड नमूना लिइयो, जसमध्ये १२% मा मेटास्टेटिक नोडहरू थिए (n = ९४) । स्ट्याथमिनको अति- अभिव्यक्ति ३७% (८१८ मध्ये ३०२) क्युरेटज र १८% (४७७ मध्ये ८४) मा अध्ययन गरिएका हिस्टेरेक्टोमी नमूनाहरूमा पत्ता लागेको थियो। क्युरेटज र हिस्टेरेक्टोमी नमूनाहरूमा स्टेथमिनको अति- अभिव्यक्ति अत्यधिक सम्बन्धमा थियो र गैर-एन्डोमेट्रियोइड हिस्टोलोजी, उच्च ग्रेड, र एनुप्लोइडीसँग महत्त्वपूर्ण रूपमा सम्बन्धित थियो। स्टेथमिन विश्लेषणले लिम्फ नोड मेटास्टेसिसको एक स्वतन्त्र पूर्वानुमानकर्ता थियो। उच्च स्ट्याथमिन अभिव्यक्ति दुबै क्युरेटज र हिस्टेरेक्टोमी नमूनाहरूमा खराब रोग-विशिष्ट अस्तित्व (पी ≤ ०.००२) सँग सम्बन्धित थियो। निष्कर्ष स्ट्याथमिन इम्युनोहिस्टोकेमिकल स्टिन्टिङले लिम्फ नोड मेटास्टेसिस र खराब अस्तित्वको साथ एन्डोमेट्रियल कार्सिनोमा पहिचान गर्दछ। यसको मूल्य, PI3Kinase अवरोधको लागि प्रतिक्रियाको लागि भविष्यवाणी मार्करको रूपमा र endometrial carcinomas मा लिम्फ नोड नमूनाको लागि बिरामीहरूलाई स्तरीकरण गर्न उपकरणको रूपमा, निर्धारण गर्न बाँकी छ। |
2391552 | परिचय हृदय-फुफ्फुसीय बाइपास (सीपीबी) पछि हुने जटिलताहरूमा भडकाउने प्रतिक्रियाको महत्त्वपूर्ण भूमिका रहेको मानिन्छ। स्टेटिन औषधिहरू बढ्दो रूपमा शक्तिशाली एन्टी-इन्फ्लेमेटरी प्रभावहरू भएको मान्यता दिइरहेका छन् र यसैले सीपीबीमा चोटपटकको महत्त्वपूर्ण संयन्त्रलाई प्रभाव पार्ने क्षमता छ, यद्यपि हाल यो कुराको पुष्टि छैन कि यो वास्तवमै हो। हाम्रो उद्देश्य थियो कि यदि शल्यक्रिया पूर्व प्रोफ्यालेक्टिक स्ट्याटिन थेरापी, प्लेसबो वा मानक हेरचाहको तुलनामा, सीपीबीको साथ हृदयको शल्यक्रियामा परेका व्यक्तिहरूमा भडकाउने प्रतिक्रिया कम गर्न सक्छ भने। हामीले सीपीबीको साथ वयस्क वा बच्चाहरूमा खुला हृदय शल्यक्रियाको सबै अनियमित नियन्त्रणित परीक्षण (आरसीटी) को लागि एक व्यवस्थित र व्यापक साहित्य खोज गरेका छौं जसले सीपीबी भन्दा पहिले प्रोफिल्याक्टिक स्ट्याटिन उपचार प्राप्त गरेका थिए, रिपोर्ट गरिएका परिणामहरू जसमा सूजनका मार्करहरू समावेश थिए। दुई लेखकहरूले स्वतन्त्र रूपमा योग्य अध्ययनहरू पहिचान गरे, डाटा निकाले, र मानकीकृत उपकरणहरू प्रयोग गरेर अध्ययन गुणस्तरको मूल्या .्कन गरे। वजनित औसत फरक (डब्लुएमडी) प्राथमिक सारांश तथ्याङ्क थियो र डाटालाई अनियमित प्रभाव मोडेल प्रयोग गरेर एकत्रित गरिएको थियो। जब डाटालाई जोड्न सकिएन तब वर्णनात्मक विश्लेषणको प्रयोग गरियो। परिणाम समीक्षामा आठवटा आरसीटीहरू समावेश गरिएका थिए, प्रत्येक भडकाऊ परिणामका लागि परीक्षणहरूको संख्या अझ सीमित थियो। पोल डाटाले इन्टरलेउकिन ६ र ८ (आईएल-६, आईएल-८), पीक हाई सेन्सिटिभिटी सी- रिएक्टिभ प्रोटीन (एचएससीआरपी), र ट्यूमर नेक्रोसिस फ्याक्टर- अल्फा (टीएनएफ- अल्फा) मा पोस्ट- सीपीबीमा स्टेटिनको प्रयोगले लाभ देखाएको छ (डब्लुएमडी [९५% विश्वास अन्तराल (सीआई) ]- २३. ५ पीजी/ एमएल [- ३६. ६ देखि - १०. ५]; - २३. ४ पीजी/ एमएल [- ३५. ८ देखि - ११. ०]; - १५. ३ एमजी/ एल [सीआई- २६. ९ देखि - ३. ७]; - २. १० पीजी/ एमएल [- ३. ८३ देखि - ०. ३७] क्रमशः) । धेरै सीमित आरसीटी प्रमाणले सुझाव दिन्छ कि प्रोफिल्याक्टिक स्ट्याटिन थेरापीले न्युट्रोफिल सीडी ११ बी र घुलनशील पी (एसपी) -सेलेक्टिन सहित सीपीबी पछि आसंजन अणुहरू पनि कम गर्न सक्छ। निष्कर्ष यद्यपि आरसीटी प्रमाणले स्टाटिन थेरापीले पोस्ट- सीपीबी सूजनमा कमी ल्याउन सक्छ, प्रमाण महत्वपूर्ण सीमितताका कारण अन्तिम छैन। धेरै अध्ययनहरू पद्धतिगत रूपमा कठोर थिएनन् र स्ट्याटिन हस्तक्षेप यस सानो संख्यामा अध्ययनहरूमा अत्यधिक परिवर्तनशील थियो। यो व्यवस्थित समीक्षाले देखाउँछ कि सीपीबी भन्दा पहिले स्ट्याटिन थेरापीको सम्भावित एन्टी- इन्फ्लेमेटरी प्रभावको सम्बन्धमा हालको साहित्यमा एक महत्त्वपूर्ण अन्तर छ। |
2402323 | जीनोम-व्यापी प्रतिलिपि नम्बर प्रोफाइलहरू एरे-आधारित तुलनात्मक जीनोमिक हाइब्रिडाइजेशन (एर्रे सीजीएच) प्रयोग गरेर ४१ प्राथमिक मूत्राशय ट्यूमरमा विशेषता गरिएको थियो। ठूलो गुणसूत्रिक क्षेत्रहरूमा पहिले नै पहिचान गरिएका परिवर्तनहरूको अतिरिक्त, धेरै साना जीनोमिक क्षेत्रहरूमा परिवर्तनहरू पहिचान गरियो, केही उच्च-स्तरको प्रवर्धन वा होमोजाइगोट डिलिशनहरू सहित। उच्च स्तरको प्रवर्धन १९२ जीनोमिक क्लोनका लागि पत्ता लगाइएको थियो, प्रायः 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2), र 19q13.1 (CCNE) मा। ५१ जीनोमिक क्लोनमा होमोजाइगोस डिलिशनहरू पत्ता लगाइएको थियो, जसमा चारवटामा एक भन्दा बढी केसहरूमा डिलिशनहरू देखाइएको थियो: दुईवटा क्लोनहरू 9p21.3 (CDKN2A/p16, नौवटा केसहरूमा), एउटा 8p23.1 (तीनवटा केसहरू), र एउटा 11p13 (दुईवटा केसहरू) मा म्यापिङ गरिएको थियो। सीसीएनई१ युक्त क्लोनको प्रतिलिपि संख्या वृद्धि र ईआरबीबी२ को वृद्धि र सीसीएनडी१ को वृद्धि र टीपी५३ को मेटाउने बीचमा महत्वपूर्ण सम्बन्ध देखिएको थियो। यसको अतिरिक्त, सीसीएनडी१ को लाभ र ई२एफ३ को लाभको बीचमा एक महत्वपूर्ण पूरक सम्बन्ध थियो। यद्यपि प्रतिलिपि संख्या परिवर्तन र ट्यूमर चरण वा ग्रेड बीच कुनै महत्त्वपूर्ण सम्बन्ध थिएन, जीनोमिक लोसी बीचको लि behavior्क गरिएको व्यवहारले सुझाव दिन्छ कि एरे सीजीएच मूत्राशय ट्यूमर जीवविज्ञानको लागि महत्वपूर्ण मार्गहरू बुझ्न बढ्दो महत्त्वपूर्ण हुनेछ। |
2405259 | एपिजेनेटिक परिमार्जकहरूले वंश-विशिष्ट क्रोमाटिन र मेथिलेसन स्थिति स्थापना र मर्मतका माध्यमबाट अद्वितीय सेलुलर पहिचान परिभाषित गर्नमा आधारभूत भूमिका खेल्छन्। धेरै डीएनए परिमार्जनहरू जस्तै ५-हाइड्रोक्सीमेथिलसिटोसिन (५ एचएमसी) लाई दश एघार ट्रान्सलोकेशन (टेट) मेथिलसिटोसिन डाइअक्सिजेनेज परिवारका सदस्यहरूले उत्प्रेरित गर्छन्, र क्रोमाटिन वास्तुकला र जीन ट्रान्सक्रिप्शनलाई डीएनए मेथिलेसनबाट स्वतन्त्र रूपमा विनियमित गर्न टेट प्रोटीनको भूमिका क्रमशः पत्ता लगाइएको छ। तर, टीट प्रोटिनले प्रतिरोधात्मक क्षमता र सूजनलाई कसरी नियन्त्रण गर्छ भन्ने कुराको जानकारी छैन। यहाँ हामी देखाउँछौं कि Tet2 ले डेंड्रिटिक कोशिका र म्याक्रोफेज सहित जन्मजात माइलोइड कोशिकामा सूजन समाधानको समयमा इन्टरल्युकिन-६ (आईएल-६) प्रतिलेखनको सक्रिय दमनलाई चुनिंदा रूपमा मध्यस्थता गर्दछ। टेट २ को हानीले लिपोपोलिसैकेराइड चुनौतीको प्रतिक्रियाको अन्तरालमा आईएल-६ सहित धेरै भडकाउने मध्यस्थकर्ताहरूको अपरेग्युलेसनमा परिणाम दियो। टेट २- कम चूहाहरू एन्डोटोक्सिन शक र डेक्सट्रान- सल्फेट- सोडियम प्रेरित कोलाइटिसका लागि बढी संवेदनशील थिए, जसमा अधिक गम्भीर भडकाउने फेनोटाइप र जंगली प्रकारका चूहोंको तुलनामा आईएल -६ उत्पादन बढेको थियो। आईकबीजे, एक आईएल-६ विशिष्ट ट्रान्सक्रिप्शन कारक, ले आईएल-६ प्रमोटरलाई टेट-२ को विशिष्ट लक्ष्यीकरणको मध्यस्थता गर्यो, जसले आईकबीजेको विरोधी नियामक भूमिकालाई सूजनको प्रारम्भिक र समाधान चरणमा संकेत गर्दछ। दमनको लागि, डीएनए मेथिलेसन र हाइड्रोक्सीमेथिलेसनबाट स्वतन्त्र, Tet2 ले Hdac2 लाई भर्ती गर्यो र हस्टोन डेसिटिलेसन मार्फत Il6 को प्रतिलेखन दमन गर्यो। हामीले हिस्टोन डिएसिटिलेसन मार्फत Tet2 को जीन-विशिष्ट ट्रान्सक्रिप्शन दमन गतिविधि र सूजन समाधान गर्न क्रोमाटिन स्तरमा स्थिर ट्रान्सक्रिप्शन सक्रियता रोक्नको लागि मेकानोस्टिक प्रमाण प्रदान गर्दछौं। |
2417551 | TNFR/TNF सुपर परिवारका सदस्यहरूले प्रतिरक्षा कार्यका विभिन्न पक्षहरूलाई नियन्त्रण गर्न सक्छन्। विगत १० बर्षको अनुसन्धानले देखाएको छ कि यस परिवारमा सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण र प्रमुख अन्तरक्रियाहरू मध्ये एक OX40 (CD134) र यसको पार्टनर OX40L (CD252) बीचको हो। यी अणुहरूले परम्परागत सीडी४ र सीडी८ टी कोशिकालाई बलियो रूपमा नियन्त्रण गर्छन् र हालैका तथ्याङ्कहरूले एनकेटी कोशिका र एनके कोशिकाको कार्यलाई मोडुलेट गर्ने साथै एन्टिजेन प्रस्तुत गर्ने पेशागत कोशिका र विभिन्न प्रकारका कोशिकाहरू जस्तै मास्ट सेल, स्मूद मांसपेशी कोशिका र एन्डोथेलियल कोशिकासँग क्रस-टॉकको मध्यस्थता गर्ने तिनीहरूको क्षमतालाई उजागर गरिरहेका छन्। यसको अतिरिक्त, OX40- OX40L अन्तरक्रियाले नियामक टी कोशिकाको भिन्नता र गतिविधिलाई परिवर्तन गर्दछ। OX40L लाई रोक्ने कार्यले धेरै जनावरहरूमा स्वतः प्रतिरक्षा र भडकाऊ रोगको उपचारात्मक प्रभावहरू उत्पन्न गरेको छ, र सम्भावित क्लिनिकल भविष्यको अनुरूप, OX40 संकेतलाई उत्तेजित गर्ने अभिकर्मकहरूले खोपको लागि र क्यान्सरको उपचारको लागि सहायकको रूपमा आशा देखाउँदै छन्। |
2424794 | बालबालिकाहरू मोटा, अस्वस्थ र अयोग्य हुँदै गइरहेका छन्, त्यसैले बाल्यकालमा सक्रिय जीवनशैलीको न्यूरोकोग्निटिभ फाइदाहरू बुझ्न सार्वजनिक स्वास्थ्य र शैक्षिक प्रभावहरू महत्त्वपूर्ण छन्। पशुहरूमा गरिएको अनुसन्धानले एरोबिक व्यायाम हिप्पोक्याम्पसमा कोशिकाको वृद्धि र जीवित रहनका साथै हिप्पोक्याम्पसमा निर्भर सिकाइ र स्मरणशक्ति बढाउनका लागि प्रयोग हुने देखाएको छ। हालसालैको प्रमाणले वृद्ध मानिसहरूमा उच्च एरोबिक फिटनेस स्तर वृद्ध वयस्कहरूमा बढेको हिप्पोक्याम्पल भोल्युम र उत्कृष्ट मेमोरी प्रदर्शनसँग सम्बन्धित छ भन्ने सुझाव दिएर वृद्ध मानिसहरूमा यो सम्बन्ध विस्तार गर्दछ। वर्तमान अध्ययनको उद्देश्य फिटनेस, हिप्पोकम्पल भोल्युम र मेमोरीको बीचको सम्बन्धलाई किशोरावस्थापूर्वका बच्चाहरूको नमूनामा विस्तार गर्नु थियो। यस उद्देश्यका लागि, चुम्बकीय अनुनाद इमेजिंगको प्रयोग गरी उच्च र कम फिट 9 र 10 वर्षका बच्चाहरूले हिप्पोकम्पल भोल्युममा भिन्नता देखाए र यदि भिन्नताहरू वस्तु र सम्बन्धात्मक मेमोरी कार्यमा प्रदर्शनसँग सम्बन्धित थिए भने। सम्बन्धात्मक तर वस्तुगत स्मृति मुख्यतः हिप्पोक्याम्पसले समर्थन गर्छ। पूर्वानुमानहरू अनुरूप, उच्च फिट भएका बच्चाहरूले कम फिट भएका बच्चाहरूको तुलनामा ठूलो द्विपक्षीय हिप्पोक्याम्पल खण्डहरू र उच्च सम्बन्धात्मक मेमोरी कार्य प्रदर्शन देखाए। हिप्पोक्याम्पल भोल्युम पनि सम्बन्धात्मक तर वस्तु मेमोरी कार्यमा प्रदर्शनसँग सकारात्मक रूपमा सम्बन्धित थियो। यसको अतिरिक्त, द्विपक्षीय हिप्पोकम्पल मात्रा फिटनेस स्तर (VO(२ अधिकतम) र रिलेशनल मेमोरी बीचको सम्बन्धको मध्यस्थता गर्न पाइयो। एरोबिक फिटनेस, न्यूक्लियस अक्कुम्बेन्स भोल्युम र मेमोरी बीच कुनै सम्बन्ध रिपोर्ट गरिएको थिएन, जसले हिप्पोक्याम्पसमा फिटनेसको परिकल्पित विशिष्ट प्रभावलाई सुदृढ गर्दछ। यी निष्कर्षहरूले पहिलो पटक एरोबिक फिटनेस किशोरावस्थापूर्वको मानव मस्तिष्कको संरचना र कार्यसँग सम्बन्धित हुन सक्ने संकेत गरेका छन्। |
2425364 | उद्देश्य गर्भधारणको परिणाम र जन्मको परिमाणमा २५-हाइड्रोक्सीभिटामिन डी (२५-ओएचडी) को स्तरको प्रभावको मूल्याङ्कन गर्ने। डिजाइन प्रणालीगत समीक्षा र मेटा-विश्लेषण। डाटा स्रोतहरू मेडलाइन (१ 1966 to देखि अगस्त २०१२), पबमेड (२०० 2008 देखि अगस्त २०१२), एम्बेस (१ 1980 1980 to देखि अगस्त २०१२), सिनाहल (१ 1981 to देखि अगस्त २०१२), व्यवस्थित समीक्षाको कोच्रेन डाटाबेस, र पंजीकृत क्लिनिकल परीक्षणहरूको कोच्रेन डाटाबेस। अध्ययन चयन गर्भावस्थामा रम 25-OHD स्तर र चासोको परिणाम (पूर्व-एक्लम्पसिया, गर्भावस्था मधुमेह, ब्याक्टेरियल योनिज, सिजेरियन सेक्शन, गर्भावस्था उमेरका शिशुहरूको लागि सानो, जन्म तौल, जन्म लम्बाई, र टाउको परिधि) बीचको सम्बन्धको रिपोर्ट गर्ने अध्ययनहरू। डाटा निकासी दुई लेखकहरूले अध्ययनको गुणस्तरका प्रमुख सूचकहरू सहित मूल अनुसन्धान लेखहरूबाट स्वतन्त्र रूपमा डाटा निकाले। हामीले सबैभन्दा धेरै समायोजन गरिएको सम्भावना अनुपात र भारित औसत भिन्नताहरू एकत्रित गर्यौं। विभिन्न बिरामी विशेषता र अध्ययन गुणस्तर प्रतिनिधित्व गर्ने उपसमूहहरूमा संघहरूको परीक्षण गरिएको थियो। परिणाम ३३५७ अध्ययनहरू पहिचान गरियो र योग्यताका लागि समीक्षा गरियो। अन्तिम विश्लेषणमा ३१ वटा अध्ययनहरू समावेश गरिएका थिए। २५- ओएचडीको अपर्याप्त सीरम स्तर गर्भावस्था मधुमेह (पौलेड ओड्स रेसियो १.४९, ९५% विश्वास अन्तराल १.१८ देखि १.८९), प्रि- एक्ल्याम्पसिया (१.७९, १.२५ देखि २.५८), र गर्भावस्था उमेरका शिशुहरूको लागि सानो (१.८५, १.५२ देखि २.२६) सँग सम्बन्धित थियो। कम सीरम 25- ओएचडी स्तर भएका गर्भवती महिलाहरूमा ब्याक्टेरियल भ्यागिनोसिस र कम जन्म तौलका शिशुहरूको जोखिम बढेको थियो तर सिजेरियन सेक्शनद्वारा डेलिभरी थिएन। निष्कर्ष भिटामिन डीको कमी गर्भावस्थाको मधुमेह, प्रे-इक्लम्पसिया, र गर्भावस्थाको उमेरका शिशुहरूको लागि सानो जोखिमको साथ सम्बन्धित छ। २५- ओएचडीको कम स्तर भएका गर्भवती महिलामा ब्याक्टेरियल भ्यागिनोसिस र कम जन्म तौल भएका शिशुहरूको जोखिम बढेको थियो, तर सिजेरियन सेक्शनद्वारा बच्चा जन्माइएको थिएन। |
2436602 | मनोसामाजिक तनाव प्रतिरक्षा प्रणालीको कार्यमा परिवर्तन र चिन्ता र डिप्रेसन सहित मनोवैज्ञानिक विकारको विकाससँग सम्बन्धित छ। यहाँ हामी देखाउँछौं कि चूहहरुमा बारम्बार सामाजिक पराजयले मस्तिष्कको क्षेत्रहरुमा सी-फोस रङ बढाएको छ जुन डर र खतराको आकलनसँग सम्बन्धित छ र चिन्ता जस्तो व्यवहारलाई बढावा दिन्छ। बारम्बार सामाजिक पराजयले मस्तिष्कमा तस्करी गर्ने सीडी ११ बी (१) + (१) /सीडी ४५ (१) उच्च (१) /एलआई ६ सी (१) उच्च (२) म्याक्रोफेजको संख्यामा पनि उल्लेखनीय वृद्धि भयो। यसको अतिरिक्त, सामाजिक पराजय पछि माइक्रोग्लिया (सीडी१४, सीडी८६, र टीएलआर४) र म्याक्रोफेज (सीडी१४ र सीडी८६) को सतहमा धेरै जसो सूजन मार्करहरू बढेका थिए। बारम्बार सामाजिक पराजयले मध्यवर्ती अमिगडाला, पूर्वमुखा कोर्टेक्स र हिप्पोक्याम्पसमा डर्मिफाइड माइक्रोग्लियाको उपस्थिति पनि बढाएको छ। यसबाहेक, माइक्रोग्लियाको mRNA विश्लेषणले संकेत गर्यो कि दोहोर्याइएको सामाजिक हारले इन्टरलेक्विन (आईएल) -१β को स्तर बढाएको छ र ग्लुकोकोर्टिकोइड प्रतिक्रियाशील जीनको स्तर घटाएको छ [ग्लुकोकोर्टिकोइड-प्रेरित ल्युसिन जिप (GILZ) र FK506 बाइन्डि protein प्रोटीन -१ (FKBP51) ]। तनावमा निर्भर माइक्रोग्लिया र म्याक्रोफेजमा परिवर्तन प्रोप्रानोलोलद्वारा रोकिएको थियो, एक β- एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर विरोधी। सामाजिक रूपमा पराजित चूहोंबाट अलग गरिएको र एक्स भिभो खेती गरिएको माइक्रोग्लियाले आईएल - 6, ट्यूमर नेक्रोसिस कारक-α, र मोनोसाइट केमोएट्रैक्टन्ट प्रोटीन -१ को उच्च स्तर उत्पादन गर्यो। अन्तमा, बारम्बार सामाजिक पराजयले IL-१ रिसेप्टर प्रकार-१ को कमी भएका चूहोंमा c-Fos सक्रियता बढाएको थियो, तर यसले चिन्ता जस्तो व्यवहार वा माइक्रोग्लिया सक्रियतालाई बढावा दिदैन। यी निष्कर्षहरूले संकेत गर्दछ कि बारम्बार सामाजिक पराजय-प्रेरित चिन्ता जस्तो व्यवहार र माइक्रोग्लियाको बढेको प्रतिक्रियाशीलता β- एड्रेनेर्जिक र IL-१ रिसेप्टर्सको सक्रियतामा निर्भर थियो। |
2437807 | मानव भ्रूणको स्टेम सेलको उल्लेखनीय विकास क्षमता र प्रतिकृति क्षमताले प्रत्यारोपण उपचारका लागि विशिष्ट प्रकारका सेलहरूको लगभग असीमित आपूर्ति गर्ने प्रतिज्ञा गर्दछ। यहाँ हामी मानव ईएस कोषहरूबाट इन् विट्रो भिन्नता, संवर्धन, र तंत्रिका पूर्ववर्ती कोषहरूको प्रत्यारोपण वर्णन गर्दछौं। भ्रूणको शरीरमा एकीकरण भएपछि, भिन्नता ईएस कोषहरूले फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फ्याक्टर २ (एफजीएफ -२) को उपस्थितिमा ठूलो संख्यामा न्यूरल ट्यूब जस्तो संरचनाहरू गठन गरे। यी संरचनाहरू भित्र न्यूरल पूर्ववर्तीहरू चयनशील एंजाइमेटिक पाचन द्वारा अलग गरियो र फरक आसंजनको आधारमा थप शुद्ध गरियो। एफजीएफ-२ को निकासी पछि, तिनीहरू न्यूरोन, एस्ट्रोसाइट्स, र ओलिगोडेन्ड्रोसाइट्समा भिन्न हुन्छन्। नवजात माउसको मस्तिष्कमा प्रत्यारोपण गरेपछि, मानव ईएस-सेल व्युत्पन्न तंत्रिका पूर्ववर्तीहरू विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रहरूमा समावेश गरियो, जहाँ तिनीहरू दुबै न्यूरन्स र एस्ट्रोसाइट्समा भिन्न भए। प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताहरूमा कुनै टेराटोमा गठन देखिएको थिएन। यी परिणामहरूले मानव ईएस कोषहरूलाई सम्भावित स्नायु प्रणालीको मर्मतका लागि प्रत्यारोपण योग्य स्नायु पूर्ववर्तीहरूको स्रोतको रूपमा चित्रण गर्दछ। |
2443495 | क्यान्डिडा अल्बिकन्सले लिपिड मेटाबोलिटहरू उत्पादन गर्दछ जुन होस्ट प्रोस्टाग्लान्डिनसँग कार्यरत हुन्छ। यी अध्ययनहरूले द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री प्रयोग गरेर देखाउँछन् कि C. albicans ले प्रामाणिक प्रोस्टाग्लान्डिन E ((२) (PGE ((२)) अराकिडोनिक एसिडबाट उत्पादन गर्दछ। स्थिर चरणको संस्कृति सुपरनाटान्ट र स्थिर चरणको कोशिकाबाट उत्पन्न सेल-मुक्त lysates मा अधिकतम PGE(2) उत्पादन 37 डिग्री सेल्सियस मा प्राप्त भएको थियो। रोचक कुरा के छ भने, पीजीई (२) उत्पादनलाई गैर विशिष्ट साइक्लोक्सीजेनेज र लिपोक्सीजेनेज इन्हिबिटरले रोक्छ तर साइक्लोक्सीजेनेज २ आइसोइन्जाइमका लागि विशिष्ट इन्हिबिटरले रोक्दैन। सी. अल्बिकन्सको जीनोममा साइक्लोअक्सिजेनेजको होमोग छैन; यद्यपि, सी. अल्बिकन्सबाट प्रोस्टाग्लान्डिन उत्पादनमा भूमिका खेल्न सक्ने धेरै जीनहरूको अनुसन्धान गरिएको थियो। यो फेला पर्यो कि एक C. albicans फ्याटी एसिड डेसच्युरेस होमोलोग (Ole2) र एक बहु-तामा ऑक्सीडेस होमोलोग (Fet3) प्रोस्टाग्लान्डिन उत्पादनमा भूमिका खेल्दछ, ole2/ole2 र fet3/fet3 उत्परिवर्ती तनावहरू मूल तनावको तुलनामा कम PGE(2) स्तरहरू प्रदर्शन गर्दछ। यो कार्यले देखाउँछ कि C. albicans मा PGE (२) को संश्लेषण नयाँ मार्गहरू मार्फत हुन्छ। |
2466614 | उत्परिवर्तन भएका बौने चूहों र क्यालोरी प्रतिबन्धित चूहोंले स्वस्थ बुढेसकाल र असामान्य रूपमा लामो आयुबाट लाभ उठाउँछन्। यसको विपरीत, डीएनए मर्मत-असफल प्रोगेरॉयड सिन्ड्रोमका लागि माउस मोडेलहरू उमेर र समय भन्दा पहिले मर्छन्। स्तनधारीको दीर्घायुलाई नियन्त्रण गर्ने संयन्त्रको पहिचान गर्न हामीले जीनोम-व्यापी जिगर अभिव्यक्ति प्रोफाइलहरू बीचको समानताहरू माउसहरूको जीवनकालको यी दुई चरम सीमाहरूसँग मात्रात्मक रूपमा गणना गर्यौं। अपेक्षाको विपरित, हामीले महत्वपूर्ण, जीनोम-व्यापी अभिव्यक्ति संघहरू भेट्टायौं प्रोजेरॉइड र लामो जीवनका चूहों बीच। पछिल्लो विश्लेषणले उल्लेखनीय रूपमा अधिक प्रतिनिधित्व गरिएको जैविक प्रक्रियाहरूको अन्तःस्रावी र ऊर्जा मार्गहरूको दमनलाई ढिलाइ र समयपूर्व बुढेसकालमा दुबैमा बढेको तनाव प्रतिक्रियाको साथ प्रकट गर्यो। प्राकृतिक बुढेसकालमा यी प्रक्रियाहरूको प्रासंगिकता जाँच्न हामीले मुसाको सम्पूर्ण वयस्क जीवनकालमा कलेजो, फोक्सो, मृगौला र मृगौलाको ट्रान्सक्रिप्टोमको तुलना गर्यौं र पछि यी निष्कर्षहरूलाई एक स्वतन्त्र बुढेसकालको समूहमा पुष्टि गर्यौं। अधिकांश जीनहरूले चारै अंगहरूमा समान अभिव्यक्ति परिवर्तनहरू देखाए, जसले बुढेसकालको साथ प्रणालीगत ट्रान्सक्रिप्शनल प्रतिक्रियालाई संकेत गर्दछ। यो प्रणालीगत प्रतिक्रियामा प्रोगेरियोड र दीर्घायु चूहहरुमा हुने जैविक प्रक्रियाहरु पनि समावेश छन् । तथापि, जीनोम-व्यापी मापनमा, स्वाभाविक रूपमा बुढेसकालमा चूहोंको ट्रान्सक्रिप्टोमले प्रोगेरियोडसँग बलियो सम्बन्ध देखाएको थियो तर लामो आयु भएका चूहोंसँग होइन। यस प्रकार, इन्डोक्राइन र मेटाबोलिक परिवर्तनहरू जीनोटॉक्सिक तनाव वा भोकमरीमा "अस्तित्व" प्रतिक्रियाहरूको संकेत हो, जबकि प्राकृतिक बुढेसकालको साथ जीन अभिव्यक्तिमा जीनोम-व्यापी संघहरू जैविक उमेरको संकेत हुन्, जसले यसैले स्वास्थ्य-अवधि विस्तार गर्ने उद्देश्यले उपचारको प्रो- र एन्टी-एजिंग प्रभावहरू चित्रण गर्न सक्दछ। |
2474731 | कर्नेल एउटा प्रतिरक्षा प्रणालीको विशेष ऊतक हो। अर्गिनिन्सको कमी गरेर अर्गिनिन्सले टी-सेलको कार्यलाई मोडुलेट गर्ने पत्ता लागेको छ, हामीले मुरिन ट्रान्सप्लान्ट मोडेलको प्रयोग गरेर कर्नेलमा अर्गिनिन्सको अभिव्यक्ति र प्रतिरक्षा विशेषाधिकारमा यसको सम्भावित भूमिकाको अनुसन्धान गरेका छौं। हामीले पत्ता लगायौं कि मुरिन कोर्नेयाको एन्डोथेलियम र एपिथेलियम दुबैले फंक्शनल अर्गिनैज I व्यक्त गर्छन्, जसले इन भिट्रो कल्चर प्रणालीमा टी-सेलको वृद्धिलाई कम गर्न सक्षम हुन्छ। विशिष्ट अर्गिनस इन्हिबिटर एन- हाइड्रोक्सी- नोर- एल- अर्गको प्रयोगले एलोजेनिक सी५७बीएल/ ६ (बी६) कोर्नेल ग्राफ्टको रिजेक्शन बढाएको छ । यसको विपरीत, अर्गिनिजास गतिविधि को इन भिवो अवरुद्ध को लागी प्राथमिक छाला ग्राफ्ट को अस्वीकृति को पाठ्यक्रम को परिवर्तन मा कुनै प्रभाव थिएन कि थोरै, यदि कुनै, अर्गिनिजास व्यक्त गर्दछ। यसको अतिरिक्त, अर्गिनसको रोकथामले प्रणालीगत टी- सेल प्रजननमा परिवर्तन ल्याएन। यी तथ्याङ्कहरूले अर्गिनिजको कार्य कर्नेलमा हुन्छ र यसले आँखाको प्रतिरक्षा क्षमतामा योगदान दिन्छ र अर्गिनिजको मोड्युलेशनले ग्राफ्टको जीवन रक्षामा योगदान दिन्छ। |
2479538 | पृष्ठभूमि शाइन-डाल्गारनो (एसडी) सिग्नललाई लामो समयदेखि प्रोकार्योटहरूमा अनुवादको प्रारम्भिक सिग्नलको रूपमा हेरिएको छ। हालै, नेतृत्वविहीन जीन, जसको एमआरएनएमा ५ -अअनुवादित क्षेत्रहरू (५ -यूटीआर) को अभाव छ, पुरातन जीवहरूमा प्रशस्त देखाइएको छ। तर, ब्याक्टेरियामा सुरुआत गर्ने संयन्त्रको हालको ठूलो मात्रामा सिलिको विश्लेषण मुख्यतः एसडी-नेतृत्व सुरुआत मार्गमा आधारित छ, जुन नेतृत्वविहीन मार्गमा आधारित छैन। ब्याक्टेरियामा नेतृत्वविहीन जीनको अध्ययन खुला रहन्छ, जसले प्रोक्यारियोट्सको लागि अनुवाद आरम्भ संयन्त्रको अनिश्चित समझको कारण दिन्छ। यहाँ हामी ९५३ ब्याक्टेरिया र ७२ पुरातात्विक जीनोमहरूमा सबै जीनहरूको अनुवाद आरम्भ क्षेत्रहरूमा संकेतहरूको अध्ययन गर्छौं, त्यसपछि ब्याक्टेरियामा नेतृत्वविहीन जीनहरूको सन्दर्भमा एक विकासवादी परिदृश्य निर्माण गर्ने प्रयास गर्छौं। एउटा एल्गोरिथ्मको साथमा जिनोमको माथिल्लो भागमा बहु-सिग्नल पहिचान गर्नका लागि डिजाइन गरिएको, हामी सबै जीनहरूलाई एसडी-नेतृत्वित, टीए-नेतृत्वित र असामान्य जीनहरूमा वर्गीकृत गर्दछौं तिनीहरूको माथिल्लो अनुक्रममा सबैभन्दा सम्भावित संकेतको श्रेणी अनुसार। विशेष गरी, ब्याक्टेरियामा अनुवाद आरम्भ साइट (टीआईएस) मा लगभग १० बीपी माथिल्लो तिर टीए-जस्तो संकेतहरूको घटनाले सम्भवतः नेतृत्वहीन जीनहरूको अर्थ हो। [पृष्ठ २३-मा भएको चित्र] विशेष गरी एक्टिनोब्याक्टेरिया र डेइनोकोकस-थर्मसका लागि २० प्रतिशतभन्दा बढी जीनहरू नेताविहीन हुन्छन्। नजिकबाट सम्बन्धित ब्याक्टेरियाको जीनोममा विश्लेषण गरिएका हाम्रा नतिजाहरूले अनुवादको सुरुवात गर्ने संयन्त्रको परिवर्तन, जुन साझा पूर्वजबाट उत्पन्न जीनहरू बीच हुन्छ, यो वंशानुगत सम्बन्धमा रैखिक रूपमा निर्भर हुन्छ भन्ने संकेत गर्दछ। नेतृत्वविहीन जीनहरूको बृहत् विकासको विश्लेषणले थप देखाउँछ कि ब्याक्टेरियामा नेतृत्वविहीन जीनहरूको अनुपात विकासमा घट्दो प्रवृत्ति छ। |
2481032 | Sirt1 एक NAD ((+) - निर्भर वर्ग III deacetylase हो जसले सेल्युलर ऊर्जा सेन्सरको रूपमा कार्य गर्दछ। परिधीय ऊतकोंमा यसको राम्रो-वर्णित प्रभावहरूको अतिरिक्त, उभरिरहेको प्रमाणले सुझाव दिन्छ कि न्यूरोनल Sirt1 गतिविधिले ऊर्जा सन्तुलन र ग्लुकोज मेटाबोलिज्मको केन्द्रीय नियमनमा भूमिका खेल्छ। यो विचारको मूल्यांकन गर्न, हामीले Sirt1 न्यूरोन-विशिष्ट नॉकआउट (SINKO) चूहों उत्पन्न गर्यौं। मानक च्वाउ र एचएफडी दुवैमा, सिन्को चूहों सिर्ट १ ((f/ f) चूहों भन्दा इन्सुलिनप्रति बढी संवेदनशील थिए। यसैले, SINKO चूहोंमा उपवासमा इन्सुलिनको स्तर कम थियो, ग्लुकोज सहनशीलता र इन्सुलिन सहनशीलतामा सुधार भयो, र हाइपरइन्सुलिनमिक euglycemic क्लैंप अध्ययनको समयमा प्रणालीगत इन्सुलिन संवेदनशीलता बढाइयो। सिन्को चूहोंको हाइपोथालामिक इन्सुलिन संवेदनशीलता पनि नियन्त्रण भन्दा बढेको थियो, PI3K को हाइपोथालामिक सक्रियता, Akt र FoxO1 को phosphorylation द्वारा प्रणालीगत इन्सुलिन इंजेक्शन पछि मूल्याङ्कन गरिएको थियो। इन्सुलिनको इन्ट्रासेरेब्र्रोभेन्ट्रिकुलर इन्जेक्सनले ग्लुकोज सहिष्णुता र इन्सुलिन संवेदनशीलता सुधार गर्न नियन्त्रणको तुलनामा SINKO चूहोंमा ठूलो प्रणालीगत प्रभावको नेतृत्व गर्यो। इन भिभो परिणामहरू अनुसार, इन्सुलिनद्वारा प्रेरित AKT र FoxO1 फास्फोरिलेसनलाई Sirt1 लाई रोक्नको लागि एक संस्कृति हाइपोथलामिक सेल लाइनमा शक्ति प्रदान गरिएको थियो। यान्त्रिक रूपमा, यो प्रभाव Sirt1 को प्रत्यक्ष deacetylate र IRS- १ समारोह दबाउन को लागी एक कम प्रभाव मा ट्रेस गरिएको थियो। सिनको चूहहरुमा बढेको केन्द्रीय इन्सुलिन सिग्नलिंगको साथमा कलेजो, मांसपेशी र एडिपस टिश्युमा बढेको इन्सुलिन रिसेप्टर सिग्नल ट्रान्सडक्सन पनि थियो। सारांशमा, हामी निष्कर्षमा पुग्छौं कि न्यूरोनल Sirt1 ले हाइपोथालामिक इन्सुलिन सिग्नलिंगलाई नकारात्मक रूपमा नियन्त्रण गर्दछ, जसले प्रणालीगत इन्सुलिन प्रतिरोधको कारण हुन्छ। न्यूरोनल Sirt1 गतिविधि कम गर्ने हस्तक्षेपले प्रणालीगत इन्सुलिन कार्य सुधार गर्न र ओबेसिजेनिक आहारमा तौल बढाउन सीमित गर्न सक्ने सम्भावना छ। |
2492146 | मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल क्यान्सर (mCRC) लाई लक्षित थेरापीको प्रयोग गरेर बढ्दो रूपमा उपचार गरिन्छ। यी औषधिहरूको बजारमा ल्याएपछिको सुरक्षाको बारेमा अध्ययनहरू कम छन्, विशेष गरी वृद्धहरूमा। यो अध्ययनको उद्देश्य वास्तविक जीवनमा एमसीआरसीका लागि प्रयोग गरिने लक्षित थेरापीको औषधी प्रतिकूल प्रतिक्रिया (एडीआर) लाई उमेर अनुसार तुलना गर्नु थियो। विश्व स्वास्थ्य संगठनको व्यक्तिगत केस सुरक्षा रिपोर्ट (आईसीएसआर) समावेश गर्ने भिजिबेसको एउटा निकासी गरिएको थियो। सीआरसीमा प्रयोग गरिएको अफ्लिबर्सेप्ट, बेवासिजुमाब, सेटुक्सिमाब, पानिटुमुमाब, वा रेगोराफेनिबसँगको सबै एडीआर रिपोर्टहरूलाई विचारमा लिइएको थियो। सबै औषधिहरूको लागि, गम्भीर एडीआरको आवृत्ति तुलना गर्नका लागि चि- स्क्वायर परीक्षणहरू प्रयोग गरियो ≥75 र <75 वर्ष उमेरका बिरामीहरू बीच। चयनित एडीआर र प्रत्येक औषधिको लागि, अन्य एन्टि क्यान्सर औषधिको तुलनामा औषधि-एडीआर एसोसिएसनको अनुमान दुवै उमेर समूहमा समानुपातिक रिपोर्टिङ अनुपात (पीआरआर) को माध्यमबाट गरिएको थियो। त्यहाँ २१,५६५ आईसीएसआरहरू समावेश थिए, जसमध्ये ७४% गम्भीर र ११% घातक थिए। औसत उमेर ६४ वर्ष (इन्ट्रक्वार्टिल रेन्ज = ५६- ७१) थियो र १५% बिरामीहरू ७५ वर्ष वा सोभन्दा बढी उमेरका थिए; ५७% पुरुष थिए। गम्भीर आईसीएसआरले ४७,२९२ एडीआरको लेखाजोखा गर्यो। न्युट्रोपेनिया सबै औषधिहरूको लागि वृद्धहरूमा अधिक रिपोर्ट गरिएको थिएन जबकि पानिटुमाबको लागि वृद्धहरूमा दस्त अधिक रिपोर्ट गरिएको थियो। हृदय रोगहरू वृद्ध बिरामीहरूमा, विशेष गरी हृदय असफलता, विशेष गरी बेवासिजुमाब, सेटुक्सिमाब, र रेगोराफेनिबका लागि रिपोर्ट गरिएको थियो, साथै श्वासप्रश्वास, छाती, र मध्यस्थ रोगहरू थिए। अधिकांश पीआरआर दुई समूहका बीचमा फरक थिएन, एन्सेफलोपैथी बाहेक, जुन बुढापाकाहरूमा मात्र बेवासिजुमाबसँग सार्थक रूपमा सम्बन्धित थियो। एमसीआरसी उपचारका लागि लक्षित थेरापीसँग सम्बन्धित एडीआरहरू उमेर समूहमा फरक थिए; यद्यपि, वृद्ध बिरामीहरूमा व्यवस्थित रूपमा अधिक रिपोर्ट गरिएको वा खराब छैन। यसैले, चयनित वृद्ध बिरामीहरूलाई यी लक्षित उपचारहरूद्वारा उपचार गर्न सकिन्छ। |
2494748 | ग्यास्ट्रिक कार्सिनोमाको पूर्व-कल्याणकारी बिमारीको मेथिलिटेसन विश्लेषणको बारेमा हालसम्म सीमित रिपोर्टहरू छन्। यो तथ्यको बावजुद कि ग्यास्ट्रिक कार्सिनोमा ट्यूमर मध्ये एक हो जुन सीपीजी टापु हाइपरमेथिलिटीको उच्च आवृत्ति हो। बहु- चरण ग्यास्ट्रिक कार्सिनोजेनेसिसको समयमा हाइपरमेथिलिसेसनको आवृत्ति र समय निर्धारण गर्न, गैर- नियोप्लास्टिक ग्यास्ट्रिक श्लेष्म (n = ११), एडेनोमा (n = 61) र कार्सिनोमा (n = 64) को p16, मानव Mut L समकक्ष १ (hMLH1), मृत्युसँग सम्बन्धित प्रोटीन (DAP) -किनेज, थ्रोमोबोस्पोन्डिन-१ (THBS1) र मेटलप्रोटिनेज-३ (TIMP-३) को टिश्यु इन्हिबिटरको मेथिलेसन स्थिति मेथिलेसन-विशिष्ट पीसीआर प्रयोग गरेर विश्लेषण गरिएको थियो। परीक्षण गरिएका पाँच जीनमा तीन फरक-फरक प्रकारका मेथिलेसन व्यवहारहरू पाइएका थिए। डीएपी- किनेज चारै चरणमा समान आवृत्तिमा मेथिलेटेड भएको थियो, जबकि एचएमएलएच१ र पी१६ क्यान्सरका नमूनाहरूमा मेथिलेटेड थिए (क्रमशः २०.३% र ४२.२%) आंतिक मेटाप्लाशिया (क्रमशः ६.३% र २.१%) वा एडेनोमा (क्रमशः ९.८% र ११.५%) भन्दा बढी। तर, एचएमएलएच१ र पी१६ लाई क्रोनिक ग्यास्ट्रिकमा मेथिलेटेड गरिएको थिएन । थिएडबीएस-१ र टीआईएमपी-३ सबै चरणमा मेथिलेटेड थिए तर हाइपरमेथिलेसनको आवृत्तिमा उल्लेखनीय वृद्धि देखियो जुन क्रोनिक ग्यास्ट्रिटिस (१०.१% र १४.५%, क्रमशः) देखि आंतिक मेटाप्लाशिया (३४.७% र ३६.७%, क्रमशः; पी < ०.०५) र एडेनोमा (२८.३% र २६.७%, क्रमशः) देखि कार्सिनोमा (४८.४% र ५७.४%, क्रमशः: पी < ०.०५) सम्म थियो। एचएमएलएच१, टीएचबीएस१ र टीआईएमपी-३ हाइपरमिथाइलेसनको आवृत्ति आंतको मेटाप्लाशिया र एडेनोमा दुवैमा समान थियो, तर पी१६ हाइपरमिथाइलेसनको आवृत्ति आंतको मेटाप्लाशिया (२.१%; पी = ०.०७३) को तुलनामा एडेनोमा (११.५%) मा बढी थियो। मेथिलेटेड जीनको औसत संख्या क्रमशः क्रोनिक ग्यास्ट्रिक, आंत मेटाप्लाशिया, एडेनोमा र कार्सिनोमामा प्रति नमूना पाँच जीनमा ०.६, १.१, १.१ र २.० थियो। यसले मेथाइलेटेड जीनमा गैर-मेटाप्लास्टिक श्लेष्मबाट आंतिक मेटाप्लाशियामा (पी = ०.००१) साथै प्रीमेलिग्न लेसनबाट कार्सिनोमा (पी = ०.००२) मा उल्लेख्य वृद्धि देखाउँछ। यी परिणामहरूले सुझाव दिन्छ कि सीपीजी टापु हाइपरमेथिलिटी बहु-चरण ग्यास्ट्रिक कार्सिनोजेनेसिसको प्रारम्भिक चरणमा देखा पर्दछ र बहु-चरण कार्सिनोजेनेसिसको साथमा जम्मा हुने गर्दछ। |
2506153 | जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणालीका कोषहरू संरक्षित ढाँचा-पहिचान रिसेप्टर्स मार्फत रोगजनकाहरूसँग अन्तरक्रिया गर्दछन्, जबकि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणालीका कोषहरूले विभिन्न, एन्टिजेन-विशिष्ट रिसेप्टर्स मार्फत रोगजनकाहरूलाई चिन्न सक्छन् जुन शारीरिक डीएनए पुनर्व्यवस्थापनद्वारा उत्पन्न हुन्छन्। इन्भेरेन्ट नेचुरल किलर टी (iNKT) कोषहरू लिम्फोसाइट्सको एउटा उपसमूह हो जसले जन्मजात र अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणालीलाई जोड्छ। यद्यपि आईएनकेटी कोषहरूले टी कोष रिसेप्टर्स व्यक्त गर्दछ जुन सोमेटिक डीएनए पुनर्व्यवस्थापन द्वारा उत्पन्न हुन्छ, यी रिसेप्टर्स अर्ध-अपरिवर्तनीय हुन्छन् र लिपिड र ग्लाइकोलिपिड एन्टिजेनहरूको सीमित सेटसँग अन्तर्क्रिया गर्दछ, यसैले जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणालीको ढाँचा-पहिचान रिसेप्टर्ससँग मिल्दोजुल्दो हुन्छ। कार्यशील रूपमा, आईएनकेटी कोषहरू जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणालीको कोषहरूसँग नजिकबाट मिल्दोजुल्दो हुन्छ, किनकि तिनीहरू सक्रिय भएपछि उनीहरूको प्रभावकर्ता कार्यहरू द्रुत रूपमा उत्पन्न गर्दछन्, र प्रतिरक्षा मेमोरी विकास गर्न असफल हुन्छन्। आईएनकेटी कोषिकाहरू विभिन्न उत्तेजनाहरूको प्रतिक्रियामा सक्रिय हुन सक्छन् र विभिन्न प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाहरूको नियमनमा भाग लिन सक्छन्। सक्रिय आईएनकेटी कोशिकाले धेरै साइटोकिन्स उत्पादन गर्दछ जुन जम्प-स्टार्ट गर्ने र अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियालाई मोडुलेट गर्ने क्षमता राख्दछ। विभिन्न प्रकारका ग्लाइकोलिपिड एन्टिजेनहरू पहिचान गरिएका छन् जसले भिन्नै प्रभावकारी कार्यहरू iNKT कोषहरूमा उत्पन्न गर्न सक्छन्। यी अभिकर्मकहरू मानव रोगहरूमा उपचारात्मक उद्देश्यका लागि iNKT कोषहरू प्रयोग गर्न सकिन्छ भन्ने परिकल्पनाको परीक्षण गर्न प्रयोग गरिएको छ। यहाँ, हामी आईएनकेटी कोषहरूको जन्मजात-जस्तो गुण र कार्यहरूको समीक्षा गर्छौं र प्रतिरक्षा प्रणालीको अन्य कोष प्रकारहरूसँग उनीहरूको अन्तरक्रियाको बारेमा छलफल गर्दछौं। |
2533768 | मधुमेहको नेफ्रोपाथीको क्लिनिकल प्रकटीकरण मधुमेहको माइक्रोएन्जिओपाथीको अभिव्यक्ति हो। यस समीक्षाले पहिले प्रस्तावित स्टेनो परिकल्पनाको पुनरावलोकन गर्दछ र हाम्रो परिकल्पनालाई अगाडि बढाउँदछ कि एन्डोथेलियल सेल डिसफंक्शनको विकासले मधुमेह जटिलताको सामान्य प्याथोफिजियोलोजिकल मार्ग प्रतिनिधित्व गर्दछ। विशेष गरी, ग्लुकोजको क्षमता नाइट्रिक अक्साइड सफा गर्न को लागी endothelial dysfunction को शुरुवात चरण को रूप मा प्रस्तावित छ। उन्नत ग्लाइकेटेड अन्तिम उत्पादनहरूको क्रमिक संचय र प्लास्मिनोजेन एक्टिभेटर इनहिबिटर-१ को प्रेरण, जसले अन्तोथेलियल नाइट्रिक अक्साइड सिंथेसको अभिव्यक्ति घटाउँछ र नाइट्रिक अक्साइडको उत्पादन घटाउँछ, अन्तोथेलियल डिसफंक्शनको रखरखाव चरणको लागि प्याथोफिजियोलोजिकल रूपमा महत्वपूर्ण हुन प्रस्ताव गरिएको छ। मधुमेहको जटिलतामा एन्डोथेलियल डिसफंक्शनको भूमिकातर्फ प्रस्तावित अवधारणागत परिवर्तनले यसको रोकथामका लागि नयाँ रणनीतिहरू प्रदान गर्न सक्छ। |
2541699 | एपिजेनेटिक जानकारी प्रायः प्रत्येक नयाँ पुस्ताको सुरुवातको नजिक मेटिन्छ। तर, केही अवस्थामा, एपिजेनेटिक जानकारी आमाबाबुबाट सन्तानमा (बहु-पुस्ता एपिजेनेटिक विरासत) प्रसारित हुन सक्छ। विशेष गरी उल्लेखनीय उदाहरण को यस प्रकार को epigenetic विरासत को दोहरी-स्ट्रैंड आरएनए-मध्यस्थता जीन silencing मा Caenorhabditis elegans छ। यो आरएनए-मध्यस्थता हस्तक्षेप (आरएनएआई) पाँच भन्दा बढी पुस्ताका लागि विरासतमा प्राप्त गर्न सकिन्छ। यो प्रक्रिया बुझ्नको लागि, यहाँ हामी नेमाटोडको आनुवंशिक जाँच गर्छौं जसले आरएनएआईको सिसिलेन्सिङ सिग्नललाई भावी पुस्तामा प्रसारण गर्न सक्दैनन्। यो स्क्रिनले आनुवंशिक आरएनएआई दोषपूर्ण १ (एचआरडीई-१) जीनको पहिचान गर्यो। hrde-१ ले एउटा अर्गोनाइट प्रोटीनलाई एन्कोड गर्छ जसले डबल स्ट्रान्ड्ड आरएनएको सम्पर्कमा रहेका जनावरहरूको सन्तानको जर्म सेलमा सानो हस्तक्षेप गर्ने आरएनएसँग जोडिएको हुन्छ । यी रोगजनक कोषहरूको न्यूक्लियसमा, एचआरडीई-१ ले न्यूक्लियर आरएनएआई दोषपूर्ण मार्गलाई आरएनएआई लक्षित जीनोमिक लोसीमा लिस ९ (एच३के९मे३) मा हिस्टोन एच३ को ट्रिमेथिलासन निर्देशित गर्न र आरएनएआई विरासतलाई बढावा दिन्छ। सामान्य विकासको अवस्थामा, एचआरडीई-१ अन्तर्जात व्यक्त छोटो हस्तक्षेप गर्ने आरएनएसँग सम्बन्धित हुन्छ, जसले जर्म सेलहरूमा आणविक जीन साइलेंसिंग निर्देशित गर्दछ। एचआरडी-१ वा न्यूक्लियर आरएनएआई-अभाव भएका जनावरहरूमा, जेर्मललाइन साइलेंसिंग पीढीगत समयको साथ हराउँछ। यसबाहेक, यी जनावरहरूमा समलिंगी रजोनिवृत्ति र कार्यमा लगातार बिग्रिने दोषहरू देखा पर्दछन् जसले अन्ततः बाँझोपन निम्त्याउँछ। यी परिणामहरूले स्थापित गर्दछ कि अर्गोनाउट प्रोटीन एचआरडीई-१ ले जीर्म-सेल न्यूक्लियसमा जीन-साइलेंसिंग घटनाहरू निर्देशित गर्दछ जसले बहु-पुस्ता आरएनएआई विरासतलाई ड्राइभ गर्दछ र जीर्म-सेल वंशको अमरतालाई बढावा दिन्छ। हामी प्रस्ताव गर्छौं कि सी. एलिगन्सले आरएनएआईको आनुवंशिक प्रणाली प्रयोग गरेर विगतका पुस्ताले प्राप्त गरेको एपिजेनेटिक जानकारीलाई भावी पुस्तामा पठाउन सक्छ जसले महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रियालाई नियन्त्रण गर्न सक्छ। |
2543135 | अटोफ्याजीले महत्त्वपूर्ण सेल्युलर कार्यहरू नियमन गर्नमा केन्द्रीय भूमिका खेल्छ जस्तै भोकमरीको समयमा सेलको अस्तित्व र संक्रामक रोगजनकहरूको नियन्त्रण। हालै, यो देखाइएको छ कि अटोफ्याजीले कोशिकाहरूलाई मर्न प्रेरित गर्न सक्छ; तथापि, अटोफ्याजिक सेल मृत्यु कार्यक्रमको संयन्त्र अस्पष्ट छ। हामी अब देखाउँछौं कि क्यास्पेस अवरोध जसले सेलको मृत्युलाई स्वतःभक्षणको माध्यमबाट प्रतिक्रियाशील अक्सिजन प्रजाति (आरओएस) को संचय, झिल्ली लिपिड अक्सिडेसन, र प्लाज्मा झिल्लीको अखण्डताको हानि समावेश गर्दछ। रासायनिक यौगिकहरू द्वारा स्वतः संचयको रोकथाम वा एटीजी 7, एटीजी 8, र रिसेप्टर अन्तरक्रिया प्रोटीन (आरआईपी) जस्ता प्रमुख स्वतः संचय प्रोटीनको अभिव्यक्तिलाई खसाल्दा आरओएस संचय र सेल मृत्यु रोक्दछ। अस्वाभाविक आरओएस संचयको कारण मुख्य एंजाइमेटिक आरओएस स्केभेन्जर, क्याटालेजको चयनित ऑटोफ्याजिक अपघटन हो। क्यास्पेस इन्हिबिशनले सीधा क्याटालेज डिग्रेडेशन र आरओएसको संचयलाई प्रेरित गर्दछ, जुन स्वतः फाग इन्हिबिटरहरूद्वारा रोक्न सकिन्छ। यी निष्कर्षहरूले सेल मृत्युमा अटोफेजीको भूमिकाको लागि आणविक संयन्त्रको खुलासा गर्दछ र आरओएस र नोन-एपोप्टोटिक प्रोग्राम गरिएको सेल मृत्यु बीचको जटिल सम्बन्धमा अन्तरदृष्टि प्रदान गर्दछ। |
2547636 | यी प्रत्येक क्रमिक घडी तरंगहरू ट्रान्सक्रिप्टको उप-सेटको अभिव्यक्तिमा शिखरसँग सम्बन्धित छ जसले एपिडर्मल स्टेम सेलहरूको पूर्वनिर्धारिततालाई अस्थायी रूपमा अलग गर्दछ जसले उनीहरूको प्रजनन वा भिन्नतालाई विनियमित गर्ने संकेतहरूलाई प्रतिक्रिया दिन्छ, जस्तै टीजीएफβ र क्याल्शियम। यसैले, सर्काडियन अरिथ्मीले संस्कृति र इन भिभोमा स्टेम सेलको कार्यलाई गहिरो असर गर्छ। हामी यो परिकल्पना गर्छौं कि यो जटिल संयन्त्रले दिनभरिमा वातावरणीय प्रासंगिक अस्थायी कार्यात्मक संकेतहरू सहित एपिडर्मल स्टेम सेलहरू प्रदान गरेर होमियोस्टेसिस सुनिश्चित गर्दछ र यसको अवरोधले बुढेसकाल र क्यान्सरोजेनेसिसमा योगदान पुर्याउन सक्छ। मानव छालाले हानिकारक वातावरणीय कारकहरूसँग सामना गर्दछ जुन प्रकृतिमा सर्काडियन हुन्छन्, तर सर्काडियन लयले मानव एपिडर्मल स्टेम सेलहरूको कार्य कसरी मोडुलेट गर्दछ भन्ने कुरा प्रायः अज्ञात छ। यहाँ हामी मानव एपिडर्मल स्टेम सेल र तिनका भिन्न प्रतिरूपहरूमा कोर घडी जीनहरू क्रमिक र चरणबद्ध तरिकामा चोटीमा पुग्छन्, २४ घण्टाको अवधिमा फरक समय अन्तरालहरू स्थापना गर्दछन्। |
2559303 | सेलुलर कार्डियोमायोप्लास्टी गम्भीर हृदय अपाङ्गताको उपचारको लागि एक आकर्षक विकल्प हो। तर, कुन कोशिकाको स्रोत सबैभन्दा आशाजनक हो भन्ने कुरा अझै स्पष्ट छैन र विवादित छ। त्यसैले हामीले हड्डीको धड्कन भएको मुसाको मुटुमा प्रत्यारोपण गरेपछि हड्डीको धड्कनको कोशिका र भ्रूणको स्टेम सेलबाट उत्पन्न कार्डियोमायोसाइटको भाग्य र कार्यप्रणालीको अध्ययन गर्यौं। यो विशेष गरी ईएस कोषहरूको लागि चुनौतीपूर्ण साबित भयो, किनकि उनीहरूको कार्डियोमायोसाइट्समा समृद्धिकरण र उनीहरूको दीर्घकालीन ईन्ग्रिप्टमेन्ट र ट्यूमरजेनिसिटी अझै पनि कम बुझिएको छ। हामीले ट्रान्सजेनिक ईएस कोषहरू उत्पन्न गर्यौं जसले प्युरोमाइसिन प्रतिरोध व्यक्त गर्दछन् र हरी फ्लोरेसेंट प्रोटीन क्यासेटहरू बढाइयो जुन हृदय-विशिष्ट प्रवर्तकको नियन्त्रणमा थियो। प्युरोमाइसिन चयनको परिणाम स्वरूप उच्च शुद्धिकरण (> ९९%) कार्डियोमायोसाइट जनसंख्या भयो र शुद्धिकरणमा प्रजननको कारण कार्डियोमायोसाइट्सको उत्पादन ६-१० गुणा बढ्यो। सिन्जेनिक चूहोंको चोट लागेको हृदयमा चयनित ईएस- सेल व्युत्पन्न कार्डियोमायोसाइट्स र फाइब्रोब्लास्टहरू सह- प्रत्यारोपण गर्दा दीर्घकालीन प्रत्यारोपण (४- ५ महिना) देखियो र कुनै टेराटोमा गठन फेला परेन (n = ६०) । यद्यपि ईएस कोषबाट प्राप्त कार्डियोमायोसाइट्सको प्रत्यारोपणले हृदयको कार्यमा सुधार ल्यायो, बीएम कोषहरूमा कुनै सकारात्मक प्रभाव थिएन। यसबाहेक, कार्डियक, एन्डोथेलियल, वा स्मूथ मांसपेशी नियोजेनेसिसमा बीएम सेलहरूको कुनै योगदान पत्ता लगाइएको थिएन। यसैले, हाम्रो नतिजाले देखाउँछ कि ईएस-आधारित सेल थेरापी बिग्रेको मायोकार्डियल कार्यको उपचारको लागि एक आशाजनक दृष्टिकोण हो र बीएम-व्युत्पन्न कोशिका भन्दा राम्रो परिणाम प्रदान गर्दछ। |
2576811 | एपिथेलियल अखण्डता अत्यन्त महत्त्वपूर्ण छ, र यसको अनियन्त्रित हुनुले प्रारम्भिक चरणको क्यान्सर निम्त्याउँछ। एकल एपिथेलियल कोशिकाहरू बीच एक एडेरेन्स जंक्शन (एजे) को नयाँ गठनलाई समन्वित, स्थानिक एक्टिन गतिशीलताको आवश्यकता पर्दछ, तर सेल-सेल आसंजनको लागि नवजात एक्टिन पोलीमरिसिजेसन निर्देशित गर्ने संयन्त्रहरू राम्रोसँग बुझिएको छैन। यहाँ हामीले ३ डी वातावरणमा मानव स्तनको एपिथेलियल कोशिकामा पुत्री कोशिका-कोषको आसंजन गठनको समयमा वास्तविक समय एक्टिन असेंबलीको अनुसन्धान गरेका छौं। हामी फर्मिन-जस्तो २ (एफएमएनएल२) लाई विशेष रूपमा एक्टिन असेंबली र नयाँ गठन गरिएको सेल-सेल सम्पर्कमा टर्नओभरका लागि आवश्यक छ साथै मानव एपिथेलियल लुमेन गठनको लागि पनि आवश्यक छ। एफएमएनएल२ एजे कम्प्लेक्सका घटकहरूसँग सम्बन्धित छ जसमा राक१ गतिविधि र एफएमएनएल२ सी टर्मिनल समावेश छ। जीवित कोशिकामा र्याक १ को अप्टोजेनिक नियन्त्रणले एफएमएनएल २ लाई एपिथेलियल सेल-सेल सम्पर्क क्षेत्रमा द्रुत गतिमा पुर्यायो। यसबाहेक, Rac1- प्रेरित एक्टिन असेंबली र पछि AJ गठन FMNL2 मा महत्वपूर्ण निर्भर गर्दछ। यी डाटाले एफएमएनएल २ लाई र्याक १ को डाउनस्ट्रीममा मानव एपिथेलियल एजे गठनको लागि चालकको रूपमा पत्ता लगाउँदछ। |
2587396 | पृष्ठभूमि: रक्तसञ्चारको माध्यमबाट हुने इन्फ्लेमेटरी सेलहरूको प्रवेशले एथेरोस्क्लेरोसिसको विशेषता हुन्छ। रक्त कोशिकाको सक्रियताले पट्टिका निर्माणमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्न सक्छ। विधि: हामीले एआरआईसी (एथेरोस्क्लेरोसिस रिस्क इन कम्युनिटीज) कैरोटिड एमआरआई अध्ययनका १,५४६ सहभागीहरूमा रक्तकोषीय मार्करहरू र क्यारोटिड पर्खालका घटकहरूको मात्रात्मक मापनहरू बीचको सम्बन्धको विश्लेषण गर्यौं। कार्टिड इमेजिङ ग्याडोलिनियम कन्ट्रास्ट-प्रवर्धित एमआरआई र फ्लो साइटोमेट्रीद्वारा सेलुलर फेनोटाइपिङ प्रयोग गरी गरिएको थियो। नतिजा: मोनोसाइट टोल-जस्तो रिसेप्टर (TLR) -२ ठूलो प्लाकसँग सम्बन्धित छ, जबकि CD14, माइलोपेरोक्सिडेस, र TLR-४ सानासँग सम्बन्धित छ। प्लेटलेट सीडी४०एल सानो प्लाक र पातलो क्याप्ससँग सम्बन्धित छ, जबकि पी-सेलेक्टिन सानो कोर आकारसँग सम्बन्धित छ। निष्कर्ष: रक्त कोशिकाको सक्रियता रगतको नलीको भित्तामा हुने एथेरोस्क्लेरोटिक परिवर्तनसँग जोडिएको छ। |
2593298 | रिसेप्टर इन्डोसाइटोसिस कोषीय संकेत घटनाहरूको परिमाण, अवधि, र प्रकृति नियन्त्रण गर्नको लागि एक आधारभूत चरण हो। कन्फ्लुएन्ट एन्डोथेलियल सेलहरू उनीहरूको विकासमा सम्पर्कमा रोकिन्छन् र भास्कुलर एन्डोथेलियल ग्रोथ फ्याक्टर (VEGF) को प्रजनन संकेतहरूमा कम प्रतिक्रिया दिन्छन्। अघिल्लो अध्ययनमा हामीले पत्ता लगायौं कि भास्कुलर एन्डोथेलियल क्याडेरिन (भीईसी) को वीईजीएफ रिसेप्टर (वीईजीएफआर) टाइप २ सँगको सम्बन्धले घनत्व-निर्भर वृद्धि अवरोधमा योगदान पुर्याउँछ (लम्पुग्नानी, जीएम, ए। दानियल, र ई. सन् २००३ जे. सेल बायोल १६१ः७९३-८०४) वर्तमान अध्ययनमा, हामी VEC ले VEGFR-2 सिग्नलिंग कम गर्ने संयन्त्रको वर्णन गर्दछौं। हामीले पत्ता लगायौं कि VEGF ले VEGFR-2 को क्लथ्रिन-निर्भर आन्तरिकरणलाई प्रेरित गर्छ। जब VEC अनुपस्थित हुन्छ वा जंक्शनमा संलग्न हुँदैन, VEGFR-२ छिटो आन्तरिकरण हुन्छ र लामो समयसम्म एन्डोसोमल कम्पेटमेन्टमा रहन्छ। आन्तरिककरणले यसको संकेतलाई समाप्त गर्दैन; यसको सट्टामा, आन्तरिकृत रिसेप्टरलाई फास्फोरिलेटेड गरिन्छ, सक्रिय फास्फोलिपेज सी-γ सँग सह-वितरण गर्दछ, र p44/42 मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज फास्फोरिलेशन र सेल प्रजनन सक्रिय गर्दछ। VEGFR-२ को आन्तरिकरणको रोकथामले सेल वृद्धिको सम्पर्क अवरोधलाई पुनः स्थापित गर्दछ, जबकि जंक्शन-सम्बन्धित घनत्व-बृद्धि गरिएको फास्फेट्याज-१/CD148 फास्फेट्याजको शोर-शान्त पार्दा VEGFR-२ आन्तरिकरण र संकेतलाई पुनःस्थापित गर्दछ। यसरी, VEC ले VEGFR-२ लाई झिल्लीमा राखेर र यसको संकेत कक्षहरूमा भित्रीकरण रोक्दै कोषको वृद्धिलाई सीमित गर्दछ। |
2603304 | डन्ड्रिटिक कोशिका (डीसी) रोगजनकहरू विरुद्ध प्रतिरक्षाको प्रेरणका लागि आवश्यक एन्टिजेन-प्रस्तुत कोशिका हुन्। तर, एचआईभी-१ को फैलावट डीसी र सीडी४ (२) + टी कोषहरूको समूहमा अत्यधिक बढेको छ। संक्रमित डीसीहरूले एचआईभी-१ लाई कब्जा गर्छन् र ट्रान्स-इन्फेक्सन भनिने प्रक्रियाको माध्यमबाट सिडी४ ((+) टी कोशिकामा भाइरल ट्रान्सफरको माध्यम बनाउँछन्। प्रारम्भिक अध्ययनहरूले सी-प्रकार लेक्टिन डीसी-सिग्नलाई एचआईभी-१ डीसीहरूमा बाँध्ने कारकको रूपमा पहिचान गर्यो, जसले भाइरल लिफाफा ग्लाइकोप्रोटिनसँग अन्तरक्रिया गर्दछ। डीसी परिपक्वतामा, तथापि, डीसी-सिग्न डाउन-रेगुलेटेड हुन्छ, जबकि एचआईभी-१ क्याप्चर र ट्रान्स-इन्फेक्सन ग्लाइकोप्रोटीन-स्वतन्त्र क्याप्चर मार्ग मार्फत कडा रूपमा बढाइन्छ जसले सियालिल्लाक्टोज-समावेशी झिल्ली ग्यांग्लियोसाइड्सलाई चिन्छ। यहाँ हामी सियालिक एसिड-बाध्यकारी आईजी-जस्तो लेक्टिन १ (सिग्लेक -१, सीडी१६९) देखाउँछौं, जुन परिपक्व डीसीहरूमा अत्यधिक व्यक्त हुन्छ, विशेष गरी एचआईभी -१ र सियालिल्याक्टोज बोक्ने भेसिकलहरूलाई बाँध्छ। सिग्लेक-१ परिपक्व डीसीको संक्रमणका लागि पनि आवश्यक छ। यी निष्कर्षहरूले सिग्लेक-१ लाई एचआईभी-१ को संक्रामक डीसी/टी-सेल सिनाप्स मार्फत फैलाउने प्रमुख कारकको रूपमा पहिचान गर्दछ, जसले सक्रिय ऊतकहरूमा एचआईभी-१ फैलाउने मध्यस्थता गर्ने एक नयाँ संयन्त्रलाई हाइलाइट गर्दछ। |
2604063 | आंतको माइक्रोबायोटा मानव स्वास्थ्यको एक महत्वपूर्ण पक्ष बनेको छ। माइक्रोबियल उपनिवेशकरण प्रतिरक्षा प्रणाली परिपक्वता संग समानांतर चल्छ र आंत फिजियोलोजी र विनियमन मा एक भूमिका खेल्छ। प्रारम्भिक माइक्रोबियल सम्पर्कमा बढ्दो प्रमाणले मानव आंतको माइक्रोबायोटा जन्मनु भन्दा पहिले सीम गरिएको छ भन्ने सुझाव दिन्छ। आमाको माइक्रोबायोटाले पहिलो माइक्रोबियल इन्कोल्युम बनाउँछ, र जन्मदेखि नै माइक्रोबियल विविधता बढ्छ र जीवनको पहिलो ३-५ वर्षको अन्तसम्ममा वयस्क जस्तो माइक्रोबायोटामा मिल्दछ। प्रसवको तरिका, आहार, आनुवंशिकी, र आंतिक म्युसिन ग्लाइकोसाइलेसन जस्ता पेरिनटाल कारकहरूले माइक्रोबियल उपनिवेशलाई प्रभाव पार्न योगदान गर्दछ। एक पटक स्थापित भएपछि, आंत माइक्रोबायोटाको संरचना वयस्क जीवनभरि अपेक्षाकृत स्थिर हुन्छ, तर ब्याक्टेरियाको संक्रमण, एन्टिबायोटिक उपचार, जीवनशैली, शल्यक्रिया, र आहारमा दीर्घकालीन परिवर्तनको परिणाम स्वरूप परिवर्तन हुन सक्छ। यो जटिल माइक्रोबियल प्रणालीमा परिवर्तनले रोगको जोखिम बढाउने रिपोर्ट गरिएको छ। यसैले, जीवनभरिमा माइक्रोबायोटाको पर्याप्त स्थापना र यसको मर्मतले प्रारम्भिक र पछिल्लो जीवनमा रोगको जोखिम कम गर्नेछ। यस समीक्षामा प्रारम्भिक उपनिवेश र यस प्रक्रियालाई प्रभाव पार्ने कारकहरूबारे हालैका अध्ययनहरूबारे चर्चा गरिएको छ। |
2608447 | परिभाषित ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरूले वयस्क स्तनधारी कोशिकाको एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिङलाई प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेलमा प्रेरित गर्न सक्छ। यद्यपि डीएनए कारकहरू केही पुनः प्रोग्रामिङ विधिहरूमा एकीकृत हुन्छन्, यो अज्ञात छ कि जीनोम एकल न्यूक्लियोटाइड स्तरमा अपरिवर्तित रहन्छ कि। यहाँ हामी देखाउँछौं कि २२ मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल लाइनहरू (hiPS) पाँच फरक विधिहरू प्रयोग गरेर पुनः प्रोग्राम गरिएको प्रत्येकले नमूना गरिएका क्षेत्रहरूमा पाँच प्रोटीन-कोडिंग पोइन्ट उत्परिवर्तनको औसत समावेश गर्दछ (प्रति एक्सोम प्रति अनुमानित छ प्रोटीन-कोडिंग पोइन्ट उत्परिवर्तन) । यी मध्ये अधिकांश उत्परिवर्तनहरू गैर-समानार्थी, अर्थहीन वा स्प्लाईस भेरियन्टहरू थिए, र उत्परिवर्तन भएका वा क्यान्सरमा कारण प्रभाव पार्ने जीनहरूमा समृद्ध थिए। कमसेकम आधा पुनः प्रोग्रामिङ-सम्बन्धित उत्परिवर्तनहरू फाइब्रोब्लास्ट पूर्वजहरूमा कम आवृत्तिको साथ पहिले नै अवस्थित थिए, जबकि बाँकी पुनः प्रोग्रामिङको समयमा वा पछि देखा पर्यो। यस प्रकार, हिप्स कोषहरूले एपिजेनेटिक परिमार्जनका अतिरिक्त आनुवंशिक परिमार्जनहरू प्राप्त गर्दछन्। क्लिनिकल प्रयोग गर्नु अघि हाइपोजेनिक सेलको सुरक्षा सुनिश्चित गर्न व्यापक आनुवंशिक जाँच एक मानक प्रक्रिया बन्नुपर्छ। |
2613411 | ट्युमरसँग सम्बन्धित सेल चक्र दोष प्रायः साइक्लिन-निर्भर किनेज (सीडीके) गतिविधिमा परिवर्तनको माध्यमबाट हुन्छ। गलत नियमन भएका सीडीकेले अनियोजित प्रजननको साथै जीनोमिक र क्रोमोजोमल अस्थिरता उत्पन्न गर्दछ। हालको मोडेल अनुसार, स्तनधारी सीडीकेहरू प्रत्येक सेल चक्र चरण चलाउनका लागि आवश्यक हुन्छन्, त्यसैले सीडीके गतिविधि रोक्ने थेरापीय रणनीतिहरूले ट्यूमर सेलहरूलाई लक्षित गर्न असम्भाव्य छ। तर, हालैको आनुवंशिक प्रमाणले पत्ता लगाएको छ कि, जबकि सीडीके१ को कोष चक्रको लागि आवश्यक छ, इन्टरफेज सीडीकेहरू विशेष कोषहरूको प्रजननको लागि मात्र आवश्यक छन्। नयाँ प्रमाणले सुझाव दिन्छ कि ट्यूमर कोषहरूलाई पनि प्रजननको लागि विशिष्ट इन्टरफेज सीडीकेहरू आवश्यक पर्दछ। यसैले, सिलेक्टिभ सीडीके इन्हिबिशनले केही मानव नियोप्लाजिया विरुद्ध उपचारात्मक लाभ प्रदान गर्न सक्छ। |
2613775 | विगत दुई दशकमा यसको सङ्ख्यामा कमी आए पनि विकसित देशहरूमा १ महिनादेखि १ वर्षसम्मका शिशुहरूको मृत्युको प्रमुख कारण अचानक शिशु मृत्यु सिन्ड्रोम (एसआईडीएस) नै हो। महामारी विज्ञान अध्ययनमा पहिचान गरिएका व्यवहार जोखिम कारकहरूमा शिशु निद्राको लागि प्रवण र साइड पोजीशन, धुवाँको जोखिम, नरम बेड र निद्रा सतहहरू, र अति ताप समावेश छ। [पृष्ठ २३-मा भएको चित्र] यद्यपि एसआईडीएसको कारण अज्ञात छ, अपरिपक्व कार्डियोरेस्पिरेटरी स्वायत्त नियन्त्रण र निद्राबाट उत्तेजना प्रतिक्रियाको विफलता महत्त्वपूर्ण कारकहरू हुन्। सेरोटोनिनको ढुवानी र स्वायत्त तंत्रिका प्रणालीको विकाससँग सम्बन्धित जीन पोलीमोर्फिज्मले प्रभावित शिशुहरूलाई एसआईडीएसमा बढी कमजोर बनाउन सक्छ। [पृष्ठ २३-मा भएको चित्र] तर, यो समस्यालाई अझ कम गर्नका लागि गर्भमा बच्चालाई धुवाँको जोखिमबाट जोगाउन र बच्चाको हेरचाहका लागि सिफारिस गरिएका अन्य उपायहरू अपनाउन अझ धेरै प्रयास गर्नु आवश्यक छ। एसआईडीएसको रोग-शारीरिक आधार पहिचान गर्न थप अनुसन्धान आवश्यक छ। |
2619579 | माइक्रोआरएनए (मिरएनए) जीन अभिव्यक्ति को पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल नियामकहरु को एक ठूलो परिवार हो जुन ∼२१ न्यूक्लियोटाइड लम्बाई हो र यूकेरियोटिक जीवहरुमा धेरै विकासात्मक र सेलुलर प्रक्रियाहरु लाई नियन्त्रण गर्दछ। पछिल्लो दशकमा गरिएको अनुसन्धानले माइआरएनए बायोजेनेसिसमा भाग लिने प्रमुख कारकहरूको पहिचान गरेको छ र माइआरएनए कार्यको आधारभूत सिद्धान्तहरू स्थापित गरेको छ। हालै मात्र यो स्पष्ट भएको छ कि मिरिआरएनए नियामकहरू नै परिष्कृत नियन्त्रणको अधीनमा छन्। विगत केही वर्षहरूमा धेरै रिपोर्टहरूले प्रोटीन-प्रोटीन र प्रोटीन-आरएनए अन्तरक्रियाहरू समावेश गर्ने संयन्त्रहरूको दायराद्वारा miRNA चयापचय र कार्यको नियमनको रिपोर्ट गरेका छन्। यस्तो नियमनले miRNAs को सन्दर्भ-विशिष्ट कार्यहरूमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। |
2638387 | रिभर्स ट्रान्सक्रिप्शनको समयमा उच्च उत्परिवर्तन आवृत्ति प्राइमेट लेन्टिभिरल जनसंख्याको आनुवंशिक भिन्नतामा प्रमुख भूमिका खेल्छ। यो औषधि प्रतिरोधको उत्पत्ति र प्रतिरक्षा निगरानीबाट भाग्ने मुख्य चालक शक्ति हो। जी देखि ए हाइपरम्युटेशन प्राइमेट लेन्टिभाइरसको विशेषता हो, साथै अन्य रेट्रोभाइरसहरू, इन भिभो र सेल संस्कृतिमा प्रतिकृतिको समयमा। यस प्रक्रियाको आणविक संयन्त्र अझै स्पष्ट हुन बाँकी छ। यहाँ, हामी CEM15 (अपोलिपोप्रोटीन B mRNA सम्पादन एन्जाइम, उत्प्रेरक पोलीपेप्टाइड-जस्तो 3G; APOBEC3G को रूपमा पनि चिनिन्छ), मानव प्रतिरक्षा कमी भाइरस प्रकार 1 (HIV-1) प्रतिकृति को एक अन्तर्जात अवरोधक, एक cytidine deaminase हो र नयाँ संश्लेषित भाइरल डीएनए मा G लाई A हाइपरम्युटेशन प्रेरित गर्न सक्षम छ। यो प्रभाव एचआईभी-१ भाइरिन इन्फेक्टीभिटी फ्याक्टर (भिफ) ले कम गर्न सक्छ । यस्तो देखिन्छ कि यो भाइरल डीएनए म्युटेटर होस्ट सेलहरूमा भाइरल रक्षा संयन्त्र हो जसले या त घातक हाइपरम्युटेशन वा आगमन नवजात भाइरल रिभर्स ट्रान्सक्रिप्टको अस्थिरतालाई प्रेरित गर्न सक्छ, जसले Vif- दोषपूर्ण फेनोटाइपको लागि लेखांकन गर्न सक्दछ। महत्वपूर्ण कुरा, प्रतिकृति गर्ने भाइरल जीनोममा सीईएम१५-मध्यस्थता गैर-घातक हाइपरम्युटेशनको संचयले प्राइमेट लेन्टिभिरल जनसंख्याको आनुवंशिक भिन्नतामा शक्तिशाली योगदान दिन सक्छ। |
2665425 | यो किन्टोकोरको लम्बाइ ६८ एनएम हुन्छ र यसको व्यास २५ एनएम माइक्रोट्युबुल भन्दा केही ठूलो हुन्छ । १६ वटा गुणसूत्रका किनेटोकोरहरू केन्द्रीय स्पिन्डल माइक्रोट्युबुलहरूलाई घेरेर स्टेरियोटाइपिक क्लस्टरमा व्यवस्थित छन्। भित्री किनेटोकोर क्लस्टर (सीई४, कोमा) को मात्रात्मक विश्लेषणले संरचनात्मक विशेषताहरू प्रकट गर्दछ जुन एकल संलग्न किनेटोकोरहरूमा स्पष्ट हुँदैन। Cse4-समावेशी kinetochores को क्लस्टर Ndc80 अणुहरूको क्लस्टरको सापेक्ष स्पिन्डल अक्षको लम्बवत शारीरिक रूपमा ठूलो छ। यदि प्रत्येक माइक्रोट्युबुल प्लस अन्तमा जोडिएको किनेटोकोरमा एकल सीएसई 4 (अणु वा न्यूक्लियोसोम) थियो भने, सीएसई 4 को क्लस्टर ज्यामितीय रूपमा एनडीसी 80 सँग मिल्दोजुल्दो देखिन्छ। यस प्रकार, क्रोमोजोमको सतहमा भित्री किनेटोकोरको संरचना अनसुलझिएको छ। हामीले पोइन्ट फ्लोरेसेंस माइक्रोस्कोपी र सांख्यिकीय सम्भावना नक्सा प्रयोग गरेका छौं मेटाफजमा माइटोटिक स्पिन्डलको सापेक्षमा खमीर किनेटोकोरको प्रतिनिधि घटकहरूको दुई आयामी औसत स्थिति अनुमान गर्न। प्रयोगात्मक छविहरूको तुलनामा तीन-आयामी वास्तुकलाहरू गणितीय मोडेलहरूको कन्भोल्युसनबाट Cse4 को पूललाई किनेटोकोर र किनेटोकोर माइक्रोट्युबुल प्लस अन्तमा Cse4 बाट रेडियल विस्थापित गरिएको छ। विस्थापित Cse4 को पूल प्रयोगात्मक रूपमा mRNA प्रोसेसिंग pat1Δ वा xrn1Δ म्युटेन्टहरूमा समाप्त गर्न सकिन्छ। बाहिरी कनिटोकोर कम्पोनेन्टहरू परिधीय सीएसई४ अणुहरूमा ढाँचा हुँदैनन्। यो अध्ययनले किन्डरमा रहेको खमीरमा सेन्ट्रोमेर-माइक्रोट्युबुल इन्टरफेसमा भित्री किनेटोकोर प्लेट रहेको र माइक्रोट्युबुल संलग्नता साइटमा एनडीसी८० अणुहरूको संख्याको बारेमा जानकारी दिएको छ। |
2679511 | वर्नर सिन्ड्रोम (डब्लुएस) र ब्लोम सिन्ड्रोम (बीएस) क्रमशः रेक्यु हेलिक्याज डब्लुआरएन वा बीएलएमको कार्यको हानिबाट हुने क्यान्सरको पूर्वानुमान विकार हुन्। बीएस र डब्लुएसको विशेषता प्रतिकृति दोष, हाइपररिकम्बिनसन घटना र क्रोमोजोमल एबरेसन हो, जुन क्यान्सरको लक्षण हो । जी-समृद्ध टेलोमेरिक स्ट्रान्डको अक्षम प्रतिकृतिले डब्ल्यूएस कोषहरूमा क्रोमोसोम अपवर्तनमा योगदान पुर्याउँछ, डब्ल्यूआरएन, टेलोमेरेस र जीनोमिक स्थिरता बीचको लिंक प्रदर्शन गर्दछ। यहाँ, हामी प्रमाण प्रदान गर्दछौं कि BLM ले क्रोमोसोम-अन्त मर्मतमा पनि योगदान गर्दछ। टेलोमेरे दोष (टीडी) बीएलएम-असन्तुलित कोशिकामा उच्च आवृत्तिमा देखिएको छ, जुन कार्यशील डब्लुआरएन हेलिकेसको अभावमा कोशिकासँग मिल्दोजुल्दो छ। दुबै हेलिकसको हानिले टीडी र क्रोमोसोम अपवर्तनलाई बढाउँछ, जसले संकेत गर्दछ कि बीएलएम र डब्ल्यूआरएन टेलोमेरे मर्मतमा स्वतन्त्र रूपमा कार्य गर्दछ। बीएलएम स्थानीयकरण, विशेष गरी टेलोमेरेसको लागि यसको भर्ती, प्रतिकृति डिसफंक्शनको प्रतिक्रियामा परिवर्तन हुन्छ, जस्तै डब्ल्यूआरएन-कम सेलहरूमा वा अफिडिकोलिन उपचार पछि। प्रतिकृति चुनौतीको जोखिमले डिओक्सिराइबोन्यूक्लिक एसिड (डीएनए) संरचना र ढिलो-प्रतिलिपि गर्ने मध्यवर्ती (एलआरआई) मा वृद्धि हुन्छ, जुन अनाफेजमा बीएलएम-कभर अल्ट्रा-फाइन ब्रिज (यूएफबी) को रूपमा देखिने हुन्छ। यूएफबीको एउटा उपसमूह टेलोमेरिक डीएनएबाट उत्पन्न हुन्छ र यसको आवृत्ति टेलोमेरिक प्रतिकृति दोषसँग सम्बन्धित हुन्छ । हामी प्रस्ताव गर्छौं कि बीएलएम कम्प्लेक्सले एलआरआई समाधान गर्ने क्रियाकलापको माध्यमबाट टेलोमेरे मर्मतमा योगदान पुर्याउँछ। |
2701077 | हेमोटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) सहित अधिकांश वयस्क स्टेम सेलहरू, in vivo मा एक आराम वा आराम अवस्थामा राखिएको छ। यो स्टेम सेलको लागि एक आवश्यक सुरक्षा संयन्त्र हो जसले सेल्युलर श्वसन र डीएनए प्रतिकृतिबाट उत्पन्न हुने अन्तर्जात तनावलाई कम गर्दछ। हामी यो देखाउँछौं कि एचएससीको अस्थिरताले पनि हानिकारक प्रभाव पार्न सक्छ। हामीले पत्ता लगायौं कि एचएससीहरूमा अद्वितीय सेल-अन्तर्निहित संयन्त्रहरू छन् जसले आयनकारी विकिरण (आईआर) को प्रतिक्रियामा उनीहरूको अस्तित्व सुनिश्चित गर्दछ, जसमा वृद्धि गरिएको प्रोसर्वाभल जीन अभिव्यक्ति र पी 53-मध्यस्थता डीएनए क्षति प्रतिक्रियाको कडा सक्रियता समावेश छ। हामी देखाउँछौं कि सुस्त र प्रजननशील एचएससीहरू समान रूपमा रेडियोप्रोटेक्टेड छन् तर विभिन्न प्रकारका डीएनए मर्मत संयन्त्रहरू प्रयोग गर्छन्। हामी वर्णन गर्दछौं कि कसरी गैर-होमोगोस अन्त्य जोड्ने (एनएचईजे) -मध्यस्थता डीएनए मर्मत गर्ने HSCs मा जीनोमिक पुनर्गठनको अधिग्रहणसँग सम्बन्धित छ, जुन in vivo मा रहन सक्छ र हेमोटोपोएटिक असामान्यताहरूमा योगदान पुर्याउँछ। हाम्रो परिणामले बताउँछ कि अस्थिरता एक दोहोरो धार भएको तरवार हो जसले एचएससीहरूलाई डीएनए क्षति भएपछि उत्परिवर्तनको लागि अति संवेदनशील बनाउँछ। |
2714623 | कसरी झिल्ली रिसेप्टरहरूले लिगाण्ड बाँधमा संकेत ट्रान्सडक्सन सुरु गर्छन् भन्ने कुरा गहन जाँचको विषय हो। टी-सेल रिसेप्टर कम्प्लेक्स (टीसीआर-सीडी३) सिग्नल ट्रान्सडक्सनको लागि जिम्मेवार सीडी३ सब-इनिट्ससँग जोडिएका टीसीआर अल्फा/बीटा लिगाण्ड बाइन्डिङ सब-इनिट्सबाट बनेको हुन्छ । यद्यपि यो लामो समयदेखि अनुमान गरिएको छ कि TCR-CD3 एक कन्फर्मेसन परिवर्तनबाट गुज्रिन सक्छ, पुष्टि अझै पनि अभाव छ। हामी बलियो प्रमाण प्रस्तुत गर्दछौं कि टीसीआर-सीडी 3 को लिगान्ड संलग्नताले एक संरचनात्मक परिवर्तनलाई प्रेरित गर्दछ जसले सीडी 3 एप्सिलनमा प्रोलिन-समृद्ध अनुक्रमलाई उजागर गर्दछ र यसको परिणाम स्वरूप एडाप्टर प्रोटीन एनकेको भर्ती हुन्छ। यो टायरोसिन किनेज सक्रियता भन्दा पहिले र स्वतन्त्र रूपमा हुन्छ। अन्तमा, एनके-सीडी३ इप्सिलन एसोसिएसनमा हस्तक्षेप गरेर, हामीले देखाउँछौं कि एनकेको टीसीआर-सीडी३ भर्ती प्रतिरक्षा सिनाप्सको परिपक्वता र टी सेल सक्रियताको लागि महत्वपूर्ण छ। |
2721426 | आरएनए अणुहरूमा रासायनिक रूपमा विविधतापूर्ण, पोस्ट ट्रान्सक्रिप्शनिली परिमार्जित आधारहरू हुन्छन्। सेल्युलर आरएनएमा पाइने सबैभन्दा प्रचुर मात्रामा परिमार्जित आधार, छद्मयुरिडाइन (Ψ), हालै एमआरएनएमा सयौं साइटहरूमा म्याप गरिएको छ, जसमध्ये धेरै गतिशील रूपमा विनियमित छन्। यद्यपि pseudouridine परिदृश्य केवल केहि सेल प्रकार र वृद्धि अवस्थाहरूमा निर्धारित गरिएको छ, mRNA pseudouridylation को लागी जिम्मेवार एन्जाइमहरू विश्वव्यापी रूपमा संरक्षित छन्, सुझाव दिदै धेरै उपन्यास pseudouridylated साइटहरू पत्ता लगाउन बाँकी छ। यहाँ, हामी Pseudo-seq प्रस्तुत गर्दछौं, एक प्रविधि जसले एकल-न्यूक्लियोटाइड रिजोल्युसनको साथ जीनोम-व्यापी pseudouridylation को साइटहरूको पहिचान गर्न अनुमति दिन्छ। यस अध्यायमा, हामी Pseudo-seq को विस्तृत विवरण प्रदान गर्दछौं। हामी Saccharomyces cerevisiae बाट RNA पृथक्करण, Pseudo-seq पुस्तकालय तयारी, र डाटा विश्लेषण, क्रमबद्धता पढ्ने प्रक्रिया र म्यापि ofको वर्णन सहित, pseudouridylation को साइटहरूको कम्प्यूटेशनल पहिचान, र साइटहरूको असाइनमेन्ट विशिष्ट pseudouridine synthases मा समावेश गर्दछौं। यहाँ प्रस्तुत गरिएको दृष्टिकोण कुनै पनि प्रकारको कोष वा ऊतकमा सजिलैसँग अनुकूलन गर्न सकिन्छ जसबाट उच्च गुणस्तरको एमआरएनए अलग गर्न सकिन्छ। यी परिवर्तनहरूको नियमन र कार्यहरू स्पष्ट पार्न नयाँ pseudouridylation साइटहरूको पहिचान महत्त्वपूर्ण पहिलो चरण हो। |
2722988 | डीएनए र हिस्टोन प्रोटीनमा रासायनिक परिवर्तनले क्रोमाटिन संरचना र जीनोम कार्यलाई मोडुलेट गर्ने जटिल नियामक नेटवर्क बनाउँछ। एपिजेनोमले जीनोममा यी सम्भावित आनुवंशिक परिवर्तनहरूको पूर्ण वर्णनलाई जनाउँछ। कुनै पनि कोषभित्रको एपिजेनोमको संरचना आनुवंशिक निर्धारक, वंश र वातावरणको कार्य हो । मानव जीनोमको अनुक्रमणिका पूरा भएपछि अनुसन्धानकर्ताहरूले अब एपिजेनेटिक परिवर्तनहरूको विस्तृत दृष्टिकोण खोज्छन् जसले आनुवंशिक जानकारी कसरी विकासको चरण, ऊतक प्रकार र रोग अवस्थाको अविश्वसनीय विविध पृष्ठभूमिमा प्रकट हुन्छ भनेर निर्धारण गर्दछ। यहाँ हामी हालको अनुसन्धान प्रयासहरूको समीक्षा गर्छौं, ठूला-ठूला अध्ययन, उदीयमान प्रविधिहरू र भविष्यका चुनौतीहरूमा जोड दिँदै। |
2727303 | स्ट्रॉमल-अन्तरक्रिया अणु १ (STIM1) एक एन्डोप्लाज्मिक रेटिकुलम Ca ((२+) भण्डारण सेन्सर हो जसले स्तन र गर्भाशय ग्रीवाको क्यान्सरमा सेल वृद्धि, माइग्रेसन, र एन्जिओजेनेसिसलाई बढावा दिन्छ। यहाँ, हामी रिपोर्ट गर्छौं कि माइक्रोट्युबुल-सम्बन्धित हिसटोन डाइसेटिलेज ६ (एचडीएसी६) ले गर्भाशय ग्रीवाको क्यान्सरको कोशिका र सामान्य गर्भाशय ग्रीवाको एपिथेलियल कोशिकाको बीचमा एसटीआईएम-मध्यस्थता भण्डार-संचालित Ca2+ (SOCE) प्रविष्टि (SOCE) को सक्रियतालाई भिन्नतापूर्वक विनियमित गर्दछ। जीवित कोशिकाको कन्फोकल माइक्रोस्कोपीले संकेत गर्यो कि एसटीआईएम१ को प्लाज्मा झिल्लीमा र ओराई१ सँग अन्तरक्रियाको लागि माइक्रोट्युबुल अखण्डता आवश्यक थियो, एसओसीईको एक आवश्यक पोरो सबयुनिट। सामान्य गर्भाशय कोष्ठको उपकलाको कोशिकाको तुलनामा क्यान्सरको कोशिकाले एसटीआईएम१ र ओराई१ दुवैलाई अतिप्रदर्शन गरे । क्यान्सरकोषहरूमा एचडीएसी६ को अपरेगुलेसन हाइपोएसिटिलेटेड α- ट्युबुलिनको साथ थियो। ट्युबस्ट्याटिन-ए, एक विशिष्ट एचडीएसी६ इन्हिबिटर, ले प्लाज्मा झिल्लीमा एसटीआईएम१ ट्रान्सलोकेशनलाई रोक्यो र क्यान्सरको कोषहरूमा एसओसीई सक्रियतालाई रोक्छ तर सामान्य एपिथेलियल कोषहरूमा होइन। एचडीएसी६ को आनुवंशिक वा औषधीय रोकथामले एसटीआईएम१ झिल्ली ट्राफिक र तलको Ca2+) प्रवाहलाई रोकेको छ, जसरी कुल आन्तरिक प्रतिबिम्ब फ्लोरेसेंट छविहरू र इन्ट्रासेल्युलर Ca2+) निर्धारणले देखाएको छ। यसको विपरीत, एचडीएसी६ को रोकथामले एसटीआईएम१ र माइक्रोट्युबुल प्लस एन्ड- बाइन्डिङ प्रोटीन ईबी१ बीचको अन्तरक्रियालाई असर गरेन। शल्यक्रियाका नमूनाहरूको विश्लेषणले पुष्टि गर्यो कि अधिकांश गर्भाशय ग्रीवाको क्यान्सरका ऊतकहरूले हाइपोएसिटिलेटेड α- ट्युबुलिनको साथमा STIM1 र Orai1 लाई अति अभिव्यक्त गरे। हाम्रो परिणामले एचडीएसी६ लाई एसटीआईएम-१-मध्यस्थतामा हुने एसओसीईलाई खण्डन गर्ने एक उम्मेदवार लक्ष्यको रूपमा पहिचान गर्दछ। |
2754534 | सेल- चयनशील ग्लुकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर (जीआर) डिस्टल नियामक तत्वहरूमा बाँध्ने सेल प्रकार-विशिष्ट क्षेत्रहरू स्थानीय रूपमा पहुँचयोग्य क्रोमेटिनसँग सम्बन्धित छ। यी क्षेत्रहरू या त क्रोमेटिनमा पूर्व-अस्तित्वमा हुन सक्छन् (पूर्व-प्रोग्राम गरिएको) वा रिसेप्टरद्वारा प्रेरित हुन सक्छन् (डे नोभो) । यी साइटहरू सिर्जना गर्ने र कायम राख्ने संयन्त्रहरू राम्ररी बुझिएको छैन। हामी पूर्व-प्रोग्राम गरिएको तत्वहरूको लागि सीपीजी घनत्वको एक वैश्विक संवर्धन अवलोकन गर्दछौं, र ऊतक-विशिष्ट तरिकामा खुला क्रोमेटिनको रखरखावमा उनीहरूको डेमेथिलिटेड राज्यलाई संलग्न गर्दछौं। यसको विपरीत, साइटहरू जुन सक्रिय रूपमा GR (डे नोभो) द्वारा खोलिएका छन् कम सीपीजी घनत्वको विशेषता हो, र एग्लोमेरेटेड मेथिल-साइटोसिनहरूको दमनकारी प्रभावबाट मुक्त एन्टानसरहरूको एक अद्वितीय वर्ग बनाउँछ। यसबाहेक, ग्लुकोकोर्टिकोइड्सको साथ उपचारले डे नोभो साइटहरूमा चयनित सीपीजीहरूमा मेथिलेसन स्तरमा द्रुत परिवर्तनहरू उत्पन्न गर्दछ। अन्तमा, हामीले महत्वपूर्ण स्थानहरूमा सीपीजीहरूसँग जीआर-बाइन्डिंग तत्वहरू पहिचान गर्यौं, र मेथिलेसनले जीआर-डीएनए अन्तरक्रियालाई इन भिट्रोमा असर गर्न सक्छ भनेर देखाउँछौं। यी निष्कर्षहरूले टिश्यु-स्पेसिफिक क्रोमेटिन एक्सेसिबिलिटी, डीएनए मेथिलेसन र ट्रान्सक्रिप्शन फ्याक्टर बाइन्डिङबीचको एक अनौठो सम्बन्ध देखाउँछन् र यसले देखाउँछ कि डीएनए मेथिलेसन न्यूक्लियर रिसेप्टर्सद्वारा जीन नियमनको अभिन्न अंग हुन सक्छ। |
2774906 | शारीरिक गतिविधिले हृदय रोगबाट बचाउँछ, र नियमित व्यायामसँग सम्बन्धित शारीरिक हृदय हाइपरट्रोफी सामान्यतया लाभदायक हुन्छ, रोगसँग सम्बन्धित रोगगत हाइपरट्रोफीको विपरीत। फोस्फोइनोसाइड ३- किनेज (पीआई३के) को p११० अल्फा आइसोफर्मले व्यायामद्वारा हुने हाइपरट्रोफीको उत्प्रेरणामा महत्वपूर्ण भूमिका खेल्छ । यो वा अन्य जीनहरू एथलीटको हृदयमा सक्रिय भएमा हृदयको कार्य र हृदयको विफलताको स्थितिमा बाँच्नमा प्रभाव पार्न सक्छ कि अज्ञात छ। क्रमिक व्यायाम प्रशिक्षण र PI3K ((p110alpha) गतिविधिले हृदय रोगको दुई मोडेलमा बाँच्न र / वा हृदय कार्यलाई असर गर्छ कि भनेर जाँच्न, हामीले स्विमिंग प्रशिक्षणको लागि विस्तारित कार्डियोमायोपैथी (DCM) को एक ट्रान्सजेनिक माउस मोडेल, डीसीएम मोडेलमा आनुवंशिक रूपमा क्रस गरिएको हृदय-विशिष्ट ट्रान्सजेनिक चूहोंको साथ वृद्धि वा घटिएको PI3K ((p110alpha) गतिविधि, र PI3K ((p110alpha) ट्रान्सजेनिकहरूलाई तीव्र दबाव अधिभार (उच्च एटोरिक संकुचन) को अधीनमा राख्यौं। जीवन-अवधि, हृदयको कार्य, र रोगजनक हाइपरट्रोफीको आणविक मार्करहरू जाँच गरियो। व्यायाम प्रशिक्षण र बढेको कार्डियक PI3K ((p110alpha) गतिविधिले DCM मोडेलमा १५-२०% ले बाँच्नको अवधि बढायो। यसको विपरीत, PI3K ((p110alpha) गतिविधिमा कमीले जीवनकाल लगभग ५०% ले घटायो। बढेको PI3K ((p110alpha) गतिविधिले हृदयको कार्य र फाइब्रोसिसमा दबाव-ओभरलोड मोडेलमा अनुकूल प्रभाव पारेको थियो र रोगजनक वृद्धि कम भएको थियो। PI3K ((p110alpha) नकारात्मक रूपमा विनियमित G प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर संकेत गर्दछ एक्स्ट्रासेल्युलर प्रतिक्रियाशील किनेज र Akt (PI3K, p110gamma मार्फत) सक्रियता अलग कार्डियोमायोसाइट्समा। यी निष्कर्षहरूले सुझाव दिन्छ कि व्यायाम र बृद्धि गरिएको PI3K ((p110alpha) गतिविधिले हृदय रोगको प्रगतिलाई ढिलाइ गर्दछ वा रोक्दछ, र त्यो सुपरफिजियोलोजिकल गतिविधि लाभदायक हुन सक्छ। एथलीटको हृदयमा हाइपरट्रोफीका लागि महत्त्वपूर्ण जीनहरूको पहिचानले हृदयघातको उपचारका लागि नयाँ रणनीतिहरू प्रदान गर्न सक्छ। |
2810997 | क्लस्टर रेगुलरली इन्टरस्पेस्ड शार्ट पालिन्ड्रोमिक रिपिट्स (CRISPR) / Cas9 प्रणाली व्यापक रूपमा आणविक डीएनए सम्पादनको लागि उत्परिवर्तन उत्पन्न गर्न वा विशिष्ट रोग एलीलहरू सच्याउन प्रयोग गरिएको छ। यसको लचिलो अनुप्रयोगको बाबजुद, यो निर्धारित गरिएको छैन कि यदि CRISPR/Cas9, मूल रूपमा भाइरसको बिरूद्ध एक जीवाणु रक्षा प्रणालीको रूपमा पहिचान गरिएको छ, एमटीडीएनए सम्पादनको लागि माइटोकन्ड्रियामा लक्षित गर्न सकिन्छ। यहाँ, हामी देखाउँछौं कि नियमित FLAG-Cas9 माइटोकन्ड्रियामा स्थानीयकरण गर्न सकिन्छ माइटोकन्ड्रियाल डीएनए सम्पादन गर्नका लागि माइटोकन्ड्रियाल जीनोमको विशिष्ट लोकीलाई लक्षित गर्ने sgRNAs सँग। FLAG- Cas9 को अभिव्यक्ति gRNA को साथ Cox1 र Cox3 लक्षित विशिष्ट mtDNA loci को विभाजन को लागी नेतृत्व गर्दछ। यसको अतिरिक्त, हामीले mitochondrial प्रोटीन होमियोस्टेसिसको विघटनलाई अनुगमन गर्यौं एमटीडीएनए ट्रन्कासन वा CRISPR/Cas9 द्वारा विभाजन पछि। FLAG-Cas9 को गैर विशिष्ट वितरणलाई हटाउन हामीले माइटोकन्ड्रिया लक्षित Cas9 (mitoCas9) पनि सिर्जना गरेका छौं। Cas9 को यो नयाँ संस्करण केवल माइटोकन्ड्रियामा स्थानीयकृत हुन्छ; gRNA को अभिव्यक्तिको साथसाथै mtDNA लक्षित गर्दै, त्यहाँ mtDNA को विशिष्ट विभाजन हुन्छ। MitoCas9- प्रेरित mtDNA को कमी र यसको प्रतिलेखन mitochondrial झिल्ली सम्भावित विघटन र सेल वृद्धि अवरोध गर्न जान्छ। यो mitoCas9 लाई जीनोमिक डीएनएलाई असर नगरीकन gRNA अभिव्यक्ति भेक्टरहरूसँग मिलेर mtDNA सम्पादन गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ। यस संक्षिप्त अध्ययनमा, हामीले देखाउँछौं कि एमटीडीएनए सम्पादन CRISPR/Cas9 प्रयोग गरेर सम्भव छ। यसका साथै, माइटोकन्ड्रियामा विशिष्ट स्थानीयकरणको साथ माइटोकन्ड्रियाल जीनोम सम्पादनको लागि यसको अनुप्रयोगलाई सजिलो बनाउनुपर्दछ। |
2817000 | एस. सेरेभिसियामा, हिस्टोन भेरियन्ट एच२एजेड यूक्रोमाटिनमा मौन हेटरोक्रोमाटिनको छेउमा जम्मा हुन्छ यसको एक्टोपिक फैलावट रोक्नको लागि। हामी देखाउँछौं कि H2A.Z न्यूक्लियोसोमहरू यूक्रोमाटिनमा लगभग सबै जीनहरूको प्रमोटर क्षेत्रहरूमा पाइन्छ। तिनीहरू सामान्यतया दुई स्थानिय न्यूक्लियोसोमको रूपमा देखा पर्दछन् जसले न्यूक्लियोसोम-मुक्त क्षेत्र (एनएफआर) लाई फ्ल्यान्ज गर्दछ जुन ट्रान्सक्रिप्शन सुरूवात साइट समावेश गर्दछ। आश्चर्यजनक कुरा के छ भने, ५ अन्तमा संवर्धन सक्रिय रूपले लिपिबद्ध जीनहरूमा मात्र नभई निष्क्रिय लोसीहरूमा पनि देखिएको छ। एक विशिष्ट प्रमोटरको उत्परिवर्तनले एनएफआरको कार्यक्रम निर्माण गर्न पर्याप्त डीएनएको २२ बीपी खण्ड प्रकट गर्यो जुन दुई एच २ एजेड न्यूक्लियोसोमहरू द्वारा flanked्ग गरिएको छ। यो खण्डमा Myb- सम्बन्धित प्रोटीन Reb1 को एक बाध्यकारी साइट र एक आसन्न dT: dA ट्र्याक्ट समावेश गर्दछ। एच२एजेडको दक्ष निक्षेपलाई हस्टोन एच३ र एच४ टेल एसिटिलेसनको विशिष्ट ढाँचा र ब्रोमोडोमेन प्रोटीन बीडीएफ१, एसडब्ल्यू१ रिमोडेलिङ कम्प्लेक्सको एक घटक जसले एच२एजेड निक्षेप गर्दछ, द्वारा बढावा दिइन्छ। |
2824347 | एचआर्टको सन् १९९६ को सुरुवातले एचआइभी-१ को उन्मूलन हुने आशा जगायो। एचआइभी-१ को सङ्क्रमणको कारण हुने रोगको सङ्क्रमण एचआईभी-१ को दीर्घकालीन भण्डारले एचआईभी-१ को उन्मूलनमा ठूलो बाधा उत्पन्न गर्छ। यस समीक्षामा, हामी एचआईभी-१ को लागि दुई प्रमुख लक्ष्यहरूमा एचआईभी-१ लेटेंसीको स्थापना र रखरखावमा ध्यान केन्द्रित गर्दछौं: सीडी४+ टी कोशिका र मोनोसाइट-म्याक्रोफेज वंश। यी भण्डारहरूमा एचआईभी-१ को स्थापन, रखरखाव र पुनः सक्रियताको सेल-प्रकारको आणविक संयन्त्रहरू बुझ्न कुशल चिकित्सीय हस्तक्षेपको लागि महत्त्वपूर्ण छ। पूर्ण भाइरल उन्मूलन, क्लिनिकहरूको लागि पवित्र ग्रल, लक्षित र उत्पादक संक्रमित कोशिकाहरूलाई लक्षित रणनीतिक हस्तक्षेपहरू द्वारा प्राप्त गर्न सकिन्छ। हामी सुझाव दिन्छौं कि नयाँ दृष्टिकोणहरू, जस्तै विभिन्न प्रकारका प्रोभाइरल एक्टिभेटरहरूको संयोजनले एचएआरटीमा बिरामीहरूमा लुकेका एचआईभी-१ भण्डारहरूको आकार नाटकीय रूपमा कम गर्न मद्दत गर्न सक्छ। |
2825380 | टीसेल एन्टिजेन रिसेप्टर (टीसीआर) लिगासनले टायरोसिन किनेज सक्रियता सुरु गर्दछ, जटिल असेंबलीको संकेत दिन्छ, र प्रतिरक्षा सिनाप्स गठन गर्दछ। यहाँ, हामीले उत्प्रेरित जीएफपी (ईजीएफपी) को भेरियन्टहरूसँग फ्लोरोसेन्ट ट्याग गरिएको सिग्नलिंग प्रोटीनहरू प्रयोग गरेर जीवित जुर्काट ल्युकेमिक टी कोशिकाहरूमा सिग्नलिंग जटिल गठनको गतिशीलता र मेकानिक्सको अध्ययन गरेका छौं। उत्तेजक एन्टिबडीले ढाकिएको कभरस्लिप्सलाई सम्पर्क गरेको केही सेकेन्डमै, टी-सेलहरूले सानो, गतिशील रूपमा विनियमित क्लस्टरहरू विकास गरे जुन टीसीआर, फोस्फोटिरोसिन, जेएपी-७०, एलएटी, जीआरबी२, गाड्स, र एसएलपी-७६ मा समृद्ध थिए, लिपिड फ्ल्याट मार्कर बढाइएको पहेंलो फ्लोरेसेंट प्रोटीन-जीपीआईलाई हटाए, र क्याल्शियम वृद्धिलाई प्रेरित गर्न सक्षम थिए। एलएटी, ग्रब२ र गाड्स टिएसआरसँग क्षणिक रूपमा सम्बन्धित थिए। यद्यपि ZAP-70-ले युक्त समूहहरू २० मिनेट भन्दा बढी समयसम्म कायम रह्यो, फोटो ब्लीचिंग अध्ययनहरूले देखाए कि ZAP-70 निरन्तर यी जटिलहरूबाट विच्छेदन भयो र यी जटिलहरूमा फर्कियो। आश्चर्यजनक रूपमा, एसएलपी-७६ टीसीआरसँग क्लस्टरिंग पछि पेरिन्युक्लियर संरचनामा ट्रान्सलोकेटेड भयो। हाम्रो परिणामले सिग्नलिंग जटिलहरूको गतिशील परिवर्तनशील संरचनामा जोड दिन्छ र संकेत गर्दछ कि यी जटिलहरू टीसीआर संलग्नताका सेकेन्ड भित्र गठन गर्न सक्दछन्, लिपिड फ्ल्याट एग्रीगेसन वा केन्द्रीय टीसीआर-समृद्ध क्लस्टरको गठनको अभावमा। |
2828460 | RATIONALE Fibrosis आंशिक रूपमा हृदयमा एक्स्ट्रासेल्युलर म्याट्रिक्स-डिपोजिटिङ फाइब्रोब्लास्टद्वारा मध्यस्थता गरिन्छ। यद्यपि यी मेसेन्किमल कोशिकाहरू बहु भ्रूण उत्पत्ति भएको रिपोर्ट गरिएको छ, यस विविधीकरणको कार्यात्मक परिणाम अज्ञात छ। उद्देश्य हामीले हृदयको फाइब्रोब्लास्टहरू पहिचान गर्नका लागि सतह मार्करहरूको प्यानललाई मान्य पार्न खोज्यौं। हामीले हृदयको फाइब्रोब्लास्टको विकासको उत्पत्तिलाई स्पष्ट पारेका छौं र तिनका सम्बन्धित फेनोटाइपहरूको वर्णन गरेका छौं। हामीले प्रत्येक विकासात्मक फाइब्रोब्लास्टको प्रजनन दर पनि निर्धारित गर्यौं। विधि र परिणाम हामीले यो देखाएका छौं कि Thy1(+) CD45(-) CD31(-) CD11b(-) Ter119(-) कोषिकाहरूले हृदयको फाइब्रोब्लास्टहरूको बहुमत बनाउँछ। हामीले यी कोषहरूलाई फ्लो साइटोमेट्री, एपिफ्लुरेसेन्स र कन्फोकल माइक्रोस्कोपी, र ट्रान्सक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग (रिभर्स ट्रान्सक्रिप्शन पोलीमरेस चेन रिएक्शन र आरएनए-सेक्व प्रयोग गरेर) को प्रयोग गरेर विशेषता दिएका छौं। हामीले वंशानुगत, प्रत्यारोपण अध्ययन र परबायोसिसको प्रयोग गरेर देखायौं कि अधिकांश वयस्क हृदय फाइब्रोब्लास्टहरू एपिकार्डियमबाट उत्पन्न हुन्छन्, एउटा अल्पसंख्यक एन्डोथेलियल कोशिकाबाट उत्पन्न हुन्छ, र एउटा सानो अंश पेक्स ३ व्यक्त गर्ने कोशिकाबाट। हामीले हड्डीको मज्जा वा सर्कुलेटिङ सेलबाट कार्डियक फाइब्रोब्लास्टको उत्पादन भएको देखेनौं। रोचक कुरा के छ भने, चोटपटकमा फाइब्रोब्लास्ट उपसमूहहरूको वृद्धि दर समान थियो र चोटपटकपछि प्रत्येक वंशको सापेक्षिक मात्रा समान रह्यो। फाइब्रोब्लास्ट वंशहरूको शारीरिक वितरण पनि दबाव ओभरलोड पछि अपरिवर्तित रह्यो। यसबाहेक, आरएनए-सेक्व विश्लेषणले देखाएको छ कि प्रत्येक अपरेशन समूह भित्र Tie2- व्युत्पन्न र Tbx18- व्युत्पन्न फाइब्रोब्लास्टहरू समान जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइलहरू प्रदर्शन गर्दछन्। निष्कर्ष ट्रान्सअर्टिक संकुचन शल्यक्रिया पछि कार्डियक फाइब्रोब्लास्टको सेलुलर विस्तार कुनै पनि विकासात्मक उपसमूहमा सीमित थिएन। दबावको अधिक भारमा फाइब्रोब्लास्टहरूको एक विभेदी जनसंख्याको समानान्तर प्रजनन र सक्रियताले सुझाव दिन सक्छ कि साझा संकेत संयन्त्रहरूले उनीहरूको रोगजनक प्रतिक्रियालाई उत्तेजित गर्दछ। |
2829179 | प्रे-इक्लम्पसिया गर्भावस्थाको उच्च रक्तचापको रोग हो जसको विश्वव्यापी घटना ५-८% छ। यो समीक्षा एन्जिओजेनेसिस र मेटाबोलिज्मसँग सम्बन्धित प्रि-एक्लम्पसिया अनुसन्धानमा हालसम्म भएका विकासमा केन्द्रित छ। हामी पहिले एन्जिओजेनिक असंतुलन सिद्धान्तलाई सम्बोधन गर्छौं, जसले अनुमान गर्दछ कि प्री-इक्लम्पसिया कारकहरूको असंतुलनको परिणाम हो जसले एन्जिओजेनेसिसलाई बढावा दिन्छ वा विरोधाभास गर्दछ, जस्तै घुलनशील fms- जस्तो टायरोसिन किनेज (sFlt1), २-मेथोक्सीएस्ट्रैडियोल (२-ME) र क्याटेकोल-O- मेथिल ट्रान्सफरेस (COMT) । त्यसपछि, हामी प्री-इक्लम्पसिया र होमोसिस्टीन र प्लेसेंटल ग्लाइकोजेन दुवैको अपर्याप्त चयापचयको बीचको सम्बन्धको विश्लेषण गर्छौं। हामी आशा गर्दछौं कि एन्जिओजेनेसिस र मेटाबोलिज्म बीचको विभिन्न सम्बन्धहरू प्रकाश पार्ने पूर्व-एक्लम्पसियाले रोगजननको पुरानो मोडेलहरूको अद्यावधिक वा पुनर्विचार गर्न सहयोग पुर्याउँछ। |
2831620 | लिसाइन एसिटिलेसन एक प्रतिवर्ती पोस्ट ट्रान्सलेसनल परिमार्जन हो, एक एपिजेनेटिक घटना, एसिटाइल समूहको एसिटाइल कोएबाट लक्षित प्रोटीनको लिसाइन ई- एमिनो समूहमा हस्तान्तरणको रूपमा उल्लेख गरिएको छ, जुन एसिटाइल ट्रान्सफरेस (हिस्टोन / लिसाइन (के) एसिटाइल ट्रान्सफरेस, एचएटी / केएटी) र डेसेटिलेसेस (हिस्टोन / लिसाइन (के) डेसेटिलेसेस, एचडीएसी / केडीएसी) द्वारा मोडुलेट गरिएको छ। लिसाइन एसिटिलेसनले विभिन्न मेटाबोलिक प्रक्रियाहरू नियन्त्रण गर्दछ, जस्तै फ्याटी एसिड अक्सिडेसन, क्रेब्स चक्र, अक्सिडेटिभ फास्फोरिलेसन, एन्जिओजेनेसिस र यस्तै। यस प्रकार लिसाइन एसिटिलेसनको विकारहरू मोटोपना, मधुमेह र हृदय रोगसँग सम्बन्धित हुन सक्छ, जसलाई मेटाबोलिक जटिलता भनिन्छ। प्रोटोमिक एसिटिलेसनमा अध्ययनहरू संकलन गर्दै, लिसाइन एसिटिलेसनले सेल प्रतिरक्षा स्थिति र डिजेनेरेटिभ रोगहरूमा पनि समावेश गर्दछ, उदाहरणका लागि, अल्जाइमर रोग र हन्टिन्टन रोग। यो समीक्षाले मुख्यतया मेटाबोलिज्म मोडुलेशन र मेटाबोलिज्मसँग सम्बन्धित रोगहरू जस्तै हृदय रोग र फ्याट मेटाबोलिज्म डिसअर्डरमा लिसाइन एसिटिलेसनको हालको अध्ययनको सारांश दिन्छ। |
2832403 | पृष्ठभूमि हालैका अध्ययनहरूले सुझाव दिन्छ कि betaKlotho (KLB) र अन्तःस्रावी FGF19 र FGF21 ले FGFR सिग्नलिंगलाई मेटाबोलिक होमियोस्टेसिसको नियमन र मोटापा र मधुमेहको दमनमा पुनः निर्देशित गर्दछ। तर, प्रमुख मेटाबोलिक टिश्युको पहिचान भने स्पष्ट छैन, जसमा एफजीएफआर-केएलबीको प्रमुख अंश रहेको छ, जसले एफजीएफ १९ र एफजीएफ २१ को फरक क्रिया र मेटाबोलिज्म प्रभावलाई मध्यस्थता गर्छ । हामीले एफजीएफ २१ र एफजीएफ २१ लाई चूहोंमा प्रयोग गर्दा एफजीएफ १९ को तुलनामा एफजीएफ २१ को रिसेप्टर र टिश्यु विशिष्टतालाई प्रत्यक्ष, संवेदनशील र मात्रात्मक बाध्यकारी गतिशीलता, र डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रान्सडक्सन र प्रारम्भिक प्रतिक्रिया जीनको अभिव्यक्ति प्रयोग गरेर निर्धारण गरेका छौं। हामीले पत्ता लगायौं कि FGF21 ले FGFR1 लाई KLB को उपस्थितिमा FGFR4 भन्दा धेरै उच्च आत्मीयताका साथ बाँध्छ; जबकि FGF19 ले FGFR1 र FGFR4 दुवैलाई KLB को उपस्थितिमा तुलनात्मक आत्मीयताका साथ बाँध्छ। FGF21 र FGFR4- KLB को अन्तरक्रिया धेरै कमजोर छ र उच्च एकाग्रतामा पनि नगण्य हुन सक्छ। एफजीएफ१९ र एफजीएफ२१ दुवैमा तर एफजीएफ१ मा केएलबीसँग बाध्यकारी सम्बन्ध देखाइएको छैन। एफजीएफ१ को बाध्यता एफजीएफआरहरू कहाँ उपस्थित छन् भन्नेमा निर्भर हुन्छ। एफजीएफ१९ र एफजीएफ२१ दुवैले एफजीएफ१ को बाध्यतालाई विस्थापित गर्न सक्दैनन् र यसको विपरीत एफजीएफ१ ले एफजीएफ१९ र एफजीएफ२१ को बाध्यतालाई विस्थापित गर्न सक्दैन । यी परिणामहरूले संकेत गर्दछ कि FGF19 र FGF21 लाई FGFRs मा बाँध्नको लागि KLB एक अपरिहार्य मध्यस्थकर्ता हो जुन FGF1 को लागि आवश्यक छैन। यद्यपि FGF19 ले मुख्यतया कलेजोको प्रतिक्रियालाई सक्रिय पार्न सक्छ र कम हदसम्म एडिपस टिश्युलाई, FGF21 ले एडिपस टिश्यु र एडिपोसाइटमा मात्र महत्त्वपूर्ण रूपमा गर्न सक्छ। धेरै मेटाबोलिक र एन्डोक्राइन टिश्युमा एफजीएफ २१ लाई एडिपस टिश्युको प्रतिक्रिया प्रमुख हुन्छ र यसलाई केएलबी वा एफजीएफआर १ को खारेजीले कम गर्न सकिन्छ । निष्कर्ष हाम्रो परिणामले संकेत गर्दछ कि FGF19 को विपरीत, FGF21 FGFR4-KLB जटिललाई FGFR1-KLB सँग तुलना गर्न नसक्ने र यसैले, शारीरिक एकाग्रतामा सीधा र महत्त्वपूर्ण रूपमा कलेजोमा लक्षित गर्ने सम्भावना कम हुन्छ जहाँ FGFR4-KLB मुख्य रूपमा अवस्थित छ। तर, एफजीएफ २१ र एफजीएफ १९ दुवैले एफजीएफआर१-केएलबी रहेको एडिपस टिश्युको प्रतिक्रियालाई सक्रिय पार्न सक्ने क्षमता राख्छन् । |
2842550 | तीव्र कोरोनरी सिन्ड्रोम (एसीएस) को इस्केमिक जटिलताको रोगजननमा प्लेटलेट डिपोजिशन र एग्रीगेशन केन्द्रीय हुन्छ। प्लेटलेट ग्लाइकोप्रोटिन IIb/ IIIa विरोधी एप्टिफाइबटाइडको औषधीय प्रभाव स्वस्थ व्यक्तिहरूमा देखिएको छ तर एसीएस भएका बिरामीहरूमा देखिएको छैन। हामीले एसीएसको इन्टिग्रिलिन (एप्टिबिबिटाइड) थेरापी (PURSUIT) प्रयोग गरेर अस्थिर एन्जाइनाः रिसेप्टर दमनमा प्लेलेट ग्लाइकोप्रोटिन IIb/ IIIa परीक्षणमा भर्ना भएका बिरामीहरूमा प्लेटलेट एग्रीगेसनमा एप्टिबिटाइडको प्रभावको मूल्याङ्कन गरेका छौं। विधि र नतिजा बिरामीहरूलाई अनियमित रूपमा एक अन्तःशिरा बोलस (१८० माइक्रोग्राम/ किलोग्राम) र eptifibatide (२. ० माइक्रोग्राम/ किलोग्राम प्रति मिनेट, n=48) वा प्लेसबो (n=50) को 72 घण्टाको इन्फ्यूजनमा तोकिएको थियो। हामीले प्लाज्मा एप्टिफाइबटाइड स्तरको रिसेप्टर ओकेन्सी र एक्स भिभो प्लेटलेट एग्रीगेसनको अवरोधको साथ सहसंबंधको मूल्यांकन गर्यौं उपचारको समयमा 5 मिनेट र 1, 4, 24, 48, र 72 घण्टामा र इन्फ्यूजन समाप्त भएपछि 4 र 8 घण्टामा। रक्त बफर गरिएको साइट्रेट र डी-फेनिललानिल-एल-प्रोइल-एल-आर्गिनिन क्लोरोमेथिलकेटोन एन्टिकोआगुलेन्टमा संकलन गरिएको थियो। यद्यपि एप्टिफाइबटाइडले थेरापीको बखत प्लेटलेट एग्रीगेसनको गहिरो, लामो समयसम्म रोक्न सफल भयो, तर एग्रीगेसन बोलसको ४ घण्टापछि आंशिक रूपमा ठीक भएको देखिन्छ। थ्रोम्बिन रिसेप्टर एगोनिस्ट पेप्टाइडको साथ एडीपी उत्तेजनाको तुलनामा संचय प्रतिक्रिया बढी थियो; प्लेटलेट संचयको अवरोध D- phenylalanyl- L- prolyl- L- arginine क्लोरोमेथिलकेटोन (PPACK) को तुलनामा साइट्रेटको साथ एन्टिकोएग्युलेटेड रगत नमूनाहरूमा बढी थियो। प्लाज्मा एप्टिफाइबटाइड स्तर रिसेप्टर कब्जासँग महत्त्वपूर्ण रूपमा सम्बन्धित थियो तर प्लेटलेट एग्रीगेसनको अवरोधसँग होइन। निष्कर्ष एप्टिफाइबटाइडको बोलस र इन्फ्यूजनले एसीएस भएका बिरामीहरूमा प्लेटलेटको एकत्रीकरणलाई गम्भीर रूपमा रोक्छ र छोटो, आंशिक रिकभरीको साथ हुन्छ। यी नतिजाहरूले यस्ता बिरामीहरूमा एप्टिफाइबटाइडको औषधीय र क्लिनिकल प्रभावहरूको सम्बन्धको बारेमा हाम्रो बुझाइलाई बढाउँछन् र यसको प्रयोगको लागि महत्त्वपूर्ण प्रभाव हुन सक्छ। |
2851611 | महत्वपूर्ण कुरा, एन्टिबायोटिक-प्रेरित bmrCD अभिव्यक्तिलाई bmrB को अनुवादको आवश्यकता छ, जसले BmrB लाई नियामक नेता पेप्टाइडको रूपमा कार्य गर्दछ। समग्रमा, हामीले पहिलो पटक देखाएका छौं कि राइबोसोम-मध्यस्थता गरिएको ट्रान्सक्रिप्शनल एटेन्युएसन मेकानिसमले बहुऔषधि एबीसी ट्रान्सपोर्टरको अभिव्यक्तिलाई नियन्त्रण गर्न सक्छ। एन्टिबायोटिकको दबाबमा प्रतिक्रियामा विशेष औषधि ट्रान्सपोर्टरहरूको अभिव्यक्ति ब्याक्टेरियाको बहु औषधि प्रतिरोधको विकासमा एक महत्वपूर्ण तत्व हो, र मानव स्वास्थ्यको लागि गम्भीर चिन्ताको प्रतिनिधित्व गर्दछ। अन्तर्निहित नियामक संयन्त्रहरूको राम्रो समझ प्राप्त गर्न, हामीले ग्र्याम-पोजेटिभ मोडेल ब्याक्टेरिया ब्यासिलस सब्टिलिसको एटीपी-बाइन्डिंग क्यासेट (एबीसी) ट्रान्सपोर्टर बीएमआरसी / बीएमआरडीको ट्रान्सक्रिप्शनल सक्रियतालाई विच्छेदन गरेका छौं। प्रमोटर-जीएफपी फ्युजन र जीवित कोशिकाको एरे प्रविधि प्रयोग गरेर हामीले प्रोटिन संश्लेषणलाई लक्षित गर्ने एन्टिबायोटिकको प्रतिक्रियामा बीएमआरसीडी जीनको अस्थायी रूपमा नियन्त्रित ट्रान्सक्रिप्शनल सक्रियता प्रदर्शन गरेका छौं। रोचक कुरा के छ भने, बीएमआरसीडी अभिव्यक्ति केवल लेट-एक्सपोनेंशियल र स्थिर वृद्धि चरणहरूमा हुन्छ, एन्टिबायोटिक चुनौतीको समयको पर्वाह नगरी। हामी यो देखाउँछौं कि यो ट्रान्जिशन स्टेट रेगुलेटर एबआरबी द्वारा कडा ट्रान्सक्रिप्शनल नियन्त्रणको कारण हो। यसबाहेक, हाम्रो नतिजाले देखाउँछ कि बीएमआरसीडी जीनहरू बीएमआरबी (yheJ) सँग सह-ट्रांसक्रिप्ट गरिएको छ, जुन बीएमआरसीको तुरुन्तै माथिल्लो भागमा रहेको एउटा सानो खुला पठन फ्रेम हो जुन तीन वैकल्पिक स्टेम-लूप संरचनाहरू राख्छ। यी स्टेम-लूपहरू एन्टिबायोटिक-प्रेरित बीएमआरसीडी ट्रान्सक्रिप्शनका लागि स्पष्ट रूपमा महत्त्वपूर्ण छन्। |
2867345 | पृष्ठभूमि कोरोनरी धमनी रोगको घटना र प्रसारमा यौन द्विरूपता छ - पुरुषहरू समान उमेरका महिलाहरू भन्दा बढी प्रभावित हुन्छन्। हामीले यो यौन असमानताको सन्दर्भमा कोरोनरी धमनी रोगमा वाई गुणसूत्रको भूमिकाको खोजी गर्यौं। हामीले तीन समूहका ३२३३ जना जैविक सम्बन्धविहीन ब्रिटिश पुरुषहरूमा वाई गुणसूत्रको पुरुष-विशिष्ट क्षेत्रका ११ वटा मार्करहरूको जीनोटाइप गर्यौं: ब्रिटिश हार्ट फाउन्डेशन फ्यामिली हार्ट स्टडी (बीएचएफ-एफएचएस), वेस्ट अफ स्कटल्याण्ड कोरोनरी प्रिभेन्सन स्टडी (डब्लुओएससीओपीएस), र कार्डियोजेनिक्स स्टडी। यस जानकारीको आधारमा प्रत्येक वाई गुणसूत्रलाई १३ वटा प्राचीन वंशहरूमा ट्र्याक गरिएको थियो जसलाई हाप्लोग्रुप भनिन्छ। हामीले त्यसपछि सामान्य वाई क्रोमोजोम हाप्लोग्रुपहरू र कोरोनरी धमनी रोगको जोखिमको बीचको सम्बन्धको जाँच गर्यौं क्रस-सेक्शनल बीएचएफ-एफएचएस र सम्भावित डब्ल्यूओएससीओपीएसमा। अन्तमा, हामीले कार्डियोजेनिक्स अध्ययनबाट ब्रिटिश पुरुषहरूमा मोनोसाइट र म्याक्रोफेज ट्रान्सक्रिप्टोममा वाई क्रोमोसोम प्रभावहरूको कार्यात्मक विश्लेषण गरेका छौं। नब्बे वटा पहिचान गरिएका हाप्लोग्रुपमध्ये दुई (आर१बी१बी२ र आई) मा बेलायती पुरुषमा वाई गुणसूत्रको लगभग ९० प्रतिशत भेरियन्ट पाइन्छ। ह्याप्लोग्रुप I का वाहकहरूसँग BHF-FHS (odds अनुपात १.755, 95% CI १.२०-२.५4, p = ०.००४), WOSCOPS (१.४५, १.०८-१.९५, p = ०.०१२), र दुबै जनसंख्याको संयुक्त विश्लेषण (१.५६, १.२४-१.९७, p = ०.००२) मा अन्य Y क्रोमोसोम वंशका पुरुषहरू भन्दा करिब ५०% बढी आयु समायोजित कोरोनरी धमनी रोगको जोखिम थियो। ह्याप्लोग्रुप I र कोरोनरी धमनी रोगको जोखिमको बीचको सम्बन्ध परम्परागत हृदय रोग र सामाजिक आर्थिक जोखिम कारकहरूबाट स्वतन्त्र थियो। कार्डियोजेनिक्स अध्ययनमा म्याक्रोफेज ट्रान्सक्रिप्टोमको विश्लेषणले पत्ता लगायो कि १ hap hap hap haplogroup I र Y क्रोमोसोमको अन्य वंशहरूको साथ पुरुषहरू बीच कडा भिन्न अभिव्यक्ति देखाउने १ 19 वटा आणविक मार्गहरू भडकाउने र प्रतिरक्षासँग सम्बन्धित सामान्य जीनहरू द्वारा आपसमा जोडिएको थियो, र ती मध्ये केहीको एथेरोस्क्लेरोसिससँग कडा सान्दर्भिकता छ। व्याख्या मानव वाई गुणसूत्र युरोपेली वंशका पुरुषहरूमा कोरोनरी धमनी रोगको जोखिमसँग सम्बन्धित छ, सम्भवतः प्रतिरक्षा र सूजनको अन्तरक्रियाको माध्यमबाट। ब्रिटिश हार्ट फाउन्डेसन; बेलायतको राष्ट्रिय स्वास्थ्य अनुसन्धान संस्थान; लेव कार्टि च्यारिटेबल फण्ड; अष्ट्रेलियाको राष्ट्रिय स्वास्थ्य तथा चिकित्सा अनुसन्धान परिषद; युरोपेली संघको छैठौं फ्रेमवर्क कार्यक्रम; वेलकम ट्रस्ट। |
2888272 | क्रोमाटिन इम्युनोप्रेसिपिटेसन परीक्षणले जीन नियमनमा हिसटोन परिमार्जनको भूमिकाको बारेमा हाम्रो बुझाइमा ठूलो योगदान पुर्याएको छ। तर, ती विधिले एकल-कोषीय रिजोल्युसनको साथ विश्लेषण गर्न अनुमति दिँदैन, जसले गर्दा विविध कोषीय जनसंख्याको विश्लेषणमा भ्रम उत्पन्न हुन्छ। यहाँ हामी एक विधि प्रस्तुत गर्दछौं जसले सिंगल जीनोमिक लोसीको हिस्टोन परिमार्जनको दृश्यलाई अनुमति दिन्छ एकल-सेल रिजोल्युसनमा फर्मलडिहाइड-फिक्स्ड प्याराफिन-एम्बेडेड टिश्यु सेक्सनमा इन सिटु हाइब्रिडाइजेशन र निकटता लिगासन परिक्षणको संयुक्त प्रयोगमा आधारित छ। हामी देखाउँछौं कि MYH11 locus मा हिस्टोन H3 (H3K4me2) को lysine 4 को dimethylation मानव र माउस ऊतक खण्डहरूमा चिकनी मांसपेशी (SMC) कोष वंशमा सीमित छ र यो मार्क एथेरोस्क्लेरोटिक घाउहरूमा फेनोटाइपिक मोडुलेट गरिएको SMC मा पनि जारी रहन्छ जुन SMC मार्कर जीनको कुनै पत्ता लगाउन सकिने अभिव्यक्ति देखाउँदैन। यो पद्धति विकास र रोगमा जटिल बहुकोशिकीय ऊतकहरूमा एपिजेनेटिक संयन्त्रहरूको अध्ययनमा व्यापक अनुप्रयोगहरूको लागि प्रतिज्ञा गरिएको छ। |
2890952 | युकारयोटहरूमा एनएनआर कोडनहरूको उचित डिकोडिङका लागि टीआरएनए, ५-मेथोक्सीकार्बोनिल्मेथिल-२-थियोयूरिडाइन (एमसीएम५एस२यू) मा भएको वाब्बल परिमार्जन आवश्यक छ। २-थियो समूहले सी३ -एन्डो राइबोस फक्किंगलाई ठूलो मात्रामा फिक्स गरेर एमसीएमसी (५) एस (२) यूको कन्फर्मेसनल कठोरता प्रदान गर्दछ, स्थिर र सही कोडन-एन्टिकोडन जोडी सुनिश्चित गर्दछ। हामीले Saccharomyces cerevisiae, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) र YGL211w (NCS6) मा पाँचवटा जीनहरू पहिचान गरेका छौं जुन mcm(5) s(2) U को २-thiolation को लागि आवश्यक छ। एक इन भिट्रो सल्फर ट्रान्सफर प्रयोगले देखाएको छ कि Tum1p ले Nfs1p को सिस्टीन desulfurase लाई उत्तेजित गर्यो, र Nfs1p बाट persulfide sulfurs स्वीकार गर्यो। URM1 एक ubiquitin- सम्बन्धित परिमार्जक हो, र UBA4 प्रोटीन urmylation मा संलग्न एक E1- जस्तै एन्जाइम हो। Urm1p को कार्बोक्सी-टर्मिनस एक एसिले-एडेनिलेट (-COAMP) को रूपमा सक्रिय गरिएको थियो, त्यसपछि Uba4p द्वारा thiocarboxylated (-COSH) । सक्रिय थिओकार्बोक्साइटलाई Ncs2p/Ncs6p द्वारा मध्यस्थता गरिएको २-थियोयुरिडाइन गठनको लागि पछिल्ला प्रतिक्रियाहरूमा प्रयोग गर्न सकिन्छ। हामीले पुनः संयोजक प्रोटीनको प्रयोग गरेर २-थियोयुरिडाइनको संरचनालाई सफलतापूर्वक पुनः निर्माण गर्न सक्यौं। यस अध्ययनले २-थियोयुरिडाइन गठनको मार्ग र रासायनिक प्रतिक्रियाहरू प्रोटीन उर्मिलाइसनसँग साझा गरेको देखाएको छ। युकारियोटिक २-थियोयूरिडाइन गठनको सल्फर-फ्लो ब्याक्टेरिया सल्फर-रिले प्रणालीबाट भिन्न संयन्त्र हो जुन पर्सल्फाइड रसायनमा आधारित छ। |
2919030 | Cu/Zn सुपरअक्साइड डिसमुटेज (SOD1) एक प्रचुर मात्रामा एन्जाइम हो जुन एन्टिऑक्सिडन्ट रक्षाको नियामकको रूपमा राम्रो अध्ययन गरिएको छ। सकारोमाइसेस सेरेभिसियाको प्रयोग गरेर, हामी रिपोर्ट गर्छौं कि एसओडी१ ले श्वासप्रश्वासलाई दबाउन अक्सिजन र ग्लुकोजबाट संकेतहरू प्रसारण गर्दछ। यो संयन्त्रमा SOD1- मध्यस्थता भएको दुई क्यासिन किनेज १-गामा (CK1γ) समकक्षहरू, Yck1p र Yck2p को स्थिरता समावेश छ, जुन श्वसन दमनको लागि आवश्यक छ। SOD1 ले C- टर्मिनल डिग्रेनलाई बाँध्छ जुन हामीले Yck1p/Yck2p मा पहिचान गरेका छौं र सुपरअक्साइडलाई पेरोक्साइडमा रूपान्तरण गर्न उत्प्रेरित गरेर किनास स्थिरतालाई बढावा दिन्छ। सीके१γ को स्थिरतामा एसओडी१ को प्रभाव स्तनधारी एसओडी१ र सीके१γ र मानव कोषिका रेखामा पनि देखिएको छ। यसैले, एक सर्किटमा, अक्सिजन, ग्लुकोज, र प्रतिक्रियाशील अक्सिजनले SOD1/CK1γ सिग्नलिंग मार्फत श्वासप्रश्वासलाई दबाउन सक्छ। हाम्रो डाटाले यसैले तीव्र गतिमा बढ्ने कोषहरू र धेरै क्यान्सरहरू कसरी एरोबिक ग्लाइकोलिसिसको पक्षमा श्वासप्रश्वासको ग्लुकोज-मध्यस्थता दमन पूरा गर्छन् भन्ने बारे मेकानिकल अन्तर्दृष्टि प्रदान गर्न सक्छ। |
2931832 | सक्रिय प्लेटलेटहरूले ट्युमरको विकास, एन्जिओजेनेसिस, र आक्रमणलाई बढावा दिन्छ। प्लेटलेट गतिविधि प्लेटलेट मात्रा सूचकांक (पीवीआई) द्वारा अनुमानित गर्न सकिन्छ, जसमा प्लेटलेट वितरण चौडाई (पीडीडब्ल्यू), प्लेटलेटको औसत मात्रा (एमपीवी), प्लेटलेट वितरण चौडाई-देखि- प्लेटलेट गणना अनुपात (पीडीडब्ल्यू/ पी), र प्लेटलेट मात्रा-देखि- प्लेटलेट गणना अनुपातको औसत समावेश छ। प्लेटलेट र प्लेटलेट- सम्बन्धित मार्करहरू, जस्तै प्लेटलेट-देखि-लिम्फोसाइट अनुपात, स्तन क्यान्सरका बिरामीहरूमा महत्त्वपूर्ण पूर्वानुमान कारकहरू पाइएका छन्। तथापि, स्तन क्यान्सरमा बाँच्ने सम्भावनाको भविष्यवाणी गर्न PVIs को भूमिका अज्ञात छ; त्यसैले हामीले स्तन क्यान्सर भएका २७५ बिरामीको यो पूर्वव्यापी विश्लेषण गरेका छौं। पीवीआईलाई क्लिनिकोपाथोलोजिकल भेरिएबलसँग तुलना गरियो र कक्स समानुपातिक जोखिम मोडेल प्रयोग गरेर रोगमुक्त अस्तित्व (डीएफएस) सँग सम्बन्धित स्वतन्त्र सूचकहरू पहिचान गर्नका लागि मूल्याङ्कन गरियो। एक उच्च PDW/ P उमेर र HER2 स्थिति संग महत्वपूर्ण सम्बन्ध। एक प्रकारको विश्लेषणले देखाएको छ कि वृद्धि भएको PDW, MPV, र PDW/ P साथै ट्यूमर साइज, न्यूक्लियर ग्रेड, र लिम्फ नोड संलग्नता कम DFS दरहरूसँग सार्थक रूपमा सम्बन्धित थियो (ट्यूमर साइजः p<0. 01; न्यूक्लियर ग्रेड, लिम्फ नोड संलग्नता, PDW, MPV, र PDW/ P: p<0. 05) । बहु- परिवर्तनशील विश्लेषणमा, ठूलो ट्युमर आकार र उच्च पीडीडब्ल्यू/ पी डीएफएसका लागि महत्त्वपूर्ण पूर्वानुमान कारकहरू थिए, क्रमशः 3. 24 (९५% विश्वास अन्तराल [सीआई]: 1. 24-8. 47) र 2. 99 (९५% सीआईः 1. 18-7. 57) को जोखिम अनुपातको साथ (p<0. 05) । हाम्रो अध्ययन पहिलो हो जसले यो देखाउँछ कि पीडीडब्लु/पीको स्तर बढ्दा स्तन क्यान्सर भएका बिरामीहरूमा डीएफएसमा उल्लेखनीय कमी आउँछ। पीडीडब्लु/पी मापन गर्न सजिलो छ, अपेक्षाकृत सस्तो छ, र लगभग सार्वभौमिक रूपमा नियमित रक्त गणना प्रयोग गरेर उपलब्ध छ; यसले जोखिम मूल्यांकनको लागि यसलाई आकर्षक बायोमार्कर बनाउँछ। |
2947124 | लगातार भाइरल संक्रमणको समयमा, दीर्घकालीन प्रतिरक्षा सक्रियता, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अभिव्यक्ति, एक उच्च इन्टरफेरोन हस्ताक्षर, र लिम्फोइड ऊतक विनाश रोग प्रगति संग सहसंबंधित छ। हामीले देखाएका छौं कि आईएफएन-१ रिसेप्टर न्यूट्रलाइज गर्ने एन्टिबडीको प्रयोग गरेर टाइप-१ इन्टेरफन (आईएफएन-१) सिग्नलिंगको अवरोधले प्रतिरक्षा प्रणालीको सक्रियतालाई कम गर्यो, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अणुहरूको अभिव्यक्ति कम भयो, र लिम्फोइड आर्किटेक्चरलाई पुनःस्थापित गर्यो। आईएफएन- १ को रोकथामले लगातार भाइरस संक्रमणको स्थापना हुनु अघि र पछि भाइरसको क्लियरन्स बढाएको थियो र सीडी ४ टी- सेलमा निर्भर थियो। यसैले, हामी IFN-I सिग्नलिंग, प्रतिरक्षा सक्रियता, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अभिव्यक्ति, लिम्फोइड ऊतक विघटन, र भाइरसको स्थायित्व बीच प्रत्यक्ष कारण सम्बन्ध देखाउँछौं। हाम्रो परिणामले सुझाव दिन्छ कि IFN-I लाई लक्षित गर्ने थेरापीले लगातार भाइरस संक्रमण नियन्त्रण गर्न मद्दत गर्न सक्छ। |
2958458 | गर्भमा रहेको बच्चाको विकासको वातावरण उसको जीवन र दीर्घकालीन स्वास्थ्यको लागि महत्वपूर्ण छ। सामान्य मानव भ्रूणको विकासको नियमनमा आमा, प्लेसेंटा र भ्रूणबीच धेरै बहुदिशात्मक अन्तरक्रियाहरू समावेश हुन्छन्। आमाले पोषण र अक्सिजन गर्भमा रहेको शिशुलाई श्वासप्रश्वासको माध्यमबाट आपूर्ति गर्छिन्। गर्भाशयले आमाको चयापचयलाई नियन्त्रण गर्ने हर्मोनको प्लेसेंटल उत्पादनको माध्यमबाट आमाको पोषक तत्वको आपूर्तिलाई प्रभावित गर्दछ। आमा र भ्रुणको बीचमा आदानप्रदान गर्ने स्थान हो र आईजीएफ र ग्लुकोकोर्टिकोइड जस्ता वृद्धि-नियन्त्रण हर्मोनको उत्पादन र चयापचयको माध्यमबाट भ्रुणको वृद्धिलाई नियन्त्रण गर्दछ। गर्भावस्थाको प्रारम्भिक चरणमा पर्याप्त ट्रफोब्लास्ट आक्रमण र गर्भाशयको रक्त प्रवाहमा वृद्धि गर्भाशय, प्लेसेंटा र भ्रूणको पर्याप्त वृद्धि सुनिश्चित गर्दछ। यो गर्भमा रहेको अण्डोक्रिनल संकेतको प्रतिक्रियामा मातृ पोषक तत्वको यातायात बढाउनका लागि प्लेसेंटाको विकास, यातायात प्रणालीको सक्रियता, र मातृ शरीर विज्ञान र व्यवहारलाई प्रभाव पार्न प्लेसेंटा हर्मोनको उत्पादनले प्रतिक्रिया दिन सक्छ। भ्रूणको कमजोर विकासको परिणाम अल्पकालिन र दीर्घकालिन दुवै प्रकारका हुन्छन्, मृत्युदर र रोगको दरमा वृद्धि हुने। गर्भको विकासको अन्तःस्रावी नियमनमा आमा, श्वासप्रश्वास र गर्भको बीचमा अन्तरक्रिया समावेश हुन्छ, र यी प्रभावहरूले दीर्घकालीन शारीरिक विज्ञानलाई कार्यक्रम गर्न सक्छ। |
2973910 | कार्डियक फाइब्रोसिस, माइक्रोभास्कुलरको कम मात्रा र सामान्य मायोकार्डियल संरचनाहरूको विघटनको साथ सम्बन्धित, एक्स्ट्रासेल्युलर म्याट्रिक्सको अत्यधिक निक्षेपको परिणाम हो, जुन फाइब्रोब्लास्टहरूको भर्तीको माध्यमबाट हुन्छ। यी फाइब्रोब्लास्टहरूको स्रोत स्पष्ट छैन र विशिष्ट एन्टि- फाइब्रोटिक थेरापीहरू हाल उपलब्ध छैनन्। यहाँ हामी देखाउँछौं कि कार्डियक फाइब्रोसिस एन्डोथेलियल कोशिकाबाट उत्पन्न फाइब्रोब्लास्टहरूको उदयसँग सम्बन्धित छ, जसले भ्रूण हृदयमा एट्रिओभेन्ट्रिकुलर कुशनको गठनको क्रममा हुने घटनाहरू जस्तै एन्डोथेलियल-मेसेन्काइमल ट्रान्जिशन (एन्डएमटी) लाई सुझाव दिन्छ। परिवर्तनशील वृद्धि कारक-β1 (TGF-β1) ले एन्डोथेलियल कोशिकाहरूलाई EndMT गरायो, जबकि हड्डीको मोर्फोजेनिक प्रोटीन 7 (BMP-7) ले एन्डोथेलियल फेनोटाइपलाई संरक्षण गर्यो। मानव पुनः संयोजक बीएमपी- ७ (rhBMP- ७) को प्रणालीगत प्रयोगले महत्वपूर्ण रूपमा EndMT र हृदय फाइब्रोसिसको प्रगतिलाई दबाइको अधिक भार र क्रोनिक एलोट्रान्सप्लान्ट रिजेक्शनको माउस मोडेलमा रोक्न सक्छ। हाम्रो निष्कर्षले देखाउँछ कि EndMT ले कार्डियक फाइब्रोसिसको प्रगतिमा योगदान गर्दछ र rhBMP-7 लाई EndMT लाई रोक्न र फाइब्रोसिससँग सम्बन्धित क्रोनिक हृदय रोगको प्रगतिमा हस्तक्षेप गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ। |
2988714 | स्थानीय अनुवाद Semaphorin3A (Sema3A) र अन्य निर्देशन संकेतहरूमा axonal प्रतिक्रियाहरू मध्यस्थता गर्दछ। तर, एक्सोनल प्रोटियोमको एउटा उपसमूह मात्र स्थानीय रूपमा संश्लेषित हुन्छ, जबकि अधिकांश प्रोटीनहरू सोमाबाट तस्करी गरिन्छ। स्थानीय रूपमा संश्लेषित विशिष्ट प्रोटीनहरू मात्र किन हुन्छ भन्ने कारण अज्ञात छ। यहाँ हामी देखाउँछौं कि स्थानीय प्रोटीन संश्लेषण र अपघटन वृद्धि शंकुमा जोडिएका घटनाहरू हुन्। हामी विकास शंकुहरू उच्च स्तरको युबिक्विटिनेशन प्रदर्शन गर्दछौं र स्थानीय सिग्नलिंग मार्गहरूले रियोएको युबिक्विटिनेशन र गिरावटलाई ट्रिगर गर्दछ, सेमा 3 ए-प्रेरित विकास शंकु पतनको मध्यस्थकर्ता। RhoA क्षय को रोकथाम Sema3A- प्रेरित वृद्धि शंकु पतन को लागि प्रोटीन संश्लेषण आवश्यकता हटाउन पर्याप्त छ। RhoA को अतिरिक्त, हामी पत्ता लगाउँछौं कि स्थानीय अनुवादित प्रोटीनहरू विकास शंकुहरूमा युबिक्विटिन-प्रोटिएसोम प्रणालीको मुख्य लक्ष्यहरू हुन्। यस प्रकार, स्थानीय प्रोटीन अपघटन वृद्धि शंकु को एक प्रमुख विशेषता हो र वृद्धि शंकु प्रतिक्रियाहरु को बनाए राखन को लागी आवश्यक प्रोटीन को पुनःपूर्ति गर्न स्थानीय अनुवाद को लागी एक आवश्यकता सिर्जना गर्दछ। |
3033830 | आरएनएस पी र एमआरपी क्रमशः टीआरएनए र आरआरएनए प्रोसेसिंगमा संलग्न रिबोन्यूक्लियोप्रोटीन कम्प्लेक्स हुन्। यी दुई एन्जाइमको आरएनए उप-इकाईहरू संरचनात्मक रूपमा एक अर्कासँग सम्बन्धित छन् र एन्जाइमेटिक प्रतिक्रियामा आवश्यक भूमिका खेल्छन्। दुवै आरएनएमा अत्यधिक संरक्षित हेलिकल क्षेत्र, पी४ हुन्छ, जुन उत्प्रेरक प्रतिक्रियामा महत्त्वपूर्ण हुन्छ। हामीले युकारियोटिक जीवहरूको उपलब्ध जीनोमिक अनुक्रमको कम्प्युटेशनल विश्लेषण गर्न संरक्षित तत्वहरूमा आधारित बायोइन्फोर्मेटिक दृष्टिकोण प्रयोग गरेका छौं र ठूलो संख्यामा नयाँ आणविक आरएनएएस पी र एमआरपी आरएनए जीनहरू पहिचान गरेका छौं। उदाहरणका लागि एमआरपी आरएनएको लागि, यो अनुसन्धानले ज्ञात अनुक्रमहरूको संख्या तीन गुणा बढाउँछ। हामी धेरै आरएनएको दोस्रो संरचनाको मोडेल प्रस्तुत गर्दछौं। यद्यपि सबै अनुक्रमहरू पी र एमआरपी आरएनएहरूको सहमति माध्यमिक संरचनामा तह गर्न सक्षम छन्, आकारमा एक हडताली भिन्नता अवलोकन गरिएको छ, १ 160० एनटीको नोसेमा लोकोस्टे एमआरपी आरएनएबाट धेरै ठूला आरएनएहरू सम्म, उदाहरणका लागि। प्लास्मोडियम नोलेसी पी आर एन ए ६९६ एनटीको पी र एमआरपी आरएनए जीनहरू केही प्रोटिस्टहरूमा टान्डममा देखा पर्दछ, यी आरएनएहरूको नजिकको विकासवादी सम्बन्धलाई थप जोड दिँदै। |
3038933 | मानक विषालुता विकास सिद्धान्तले मान्दछ कि विषालुता कारकहरू कायम राखिएको छ किनकि उनीहरूले परजीवी शोषणलाई सहयोग गर्छन्, होस्ट भित्र वृद्धि र / वा होस्ट बीच प्रसारण बढाउँछन्। अहिले बढ्दो संख्यामा अध्ययनहरूले देखाउँछन् कि धेरै अवसरवादी रोगजनकहरू (ओपी) यी धारणाहरूसँग मेल खाँदैन, यसको सट्टामा विषाक्तता कारकहरू गैर-परजीवी सन्दर्भहरूमा फाइदाका कारण कायम राखिएको छ। यहाँ हामी ओपीको सन्दर्भमा भाइरसेन्स विकास सिद्धान्तको समीक्षा गर्छौं र फोकल भाइरसेन्स साइट बाहिरका वातावरणलाई समावेश गर्ने महत्त्वलाई हाइलाइट गर्दछौं। हामी यो देखाउँछौं कि भाइरसेन्स चयन यी बाह्य र फोकल सेटिंग्स बीचको सहसंबंध द्वारा सीमित छ र प्रमुख वातावरणीय सहसंबंधको ड्राइभरहरू, सामान्यवादी रणनीतिहरू र फेनोटाइपिक प्लास्टिसिटीमा ध्यान केन्द्रित गर्दै। हामी ओपीहरूको पूर्ण समझका लागि सामना गर्नुपर्ने प्रमुख सैद्धान्तिक र अनुभविक चुनौतीहरूको सारांशको साथ समाप्त गर्दछौं। |
3052213 | मोटोपन र मेटाबोलिक रोगको बढ्दो महामारीले एडिपोसाइट जीवविज्ञानको बारेमा अझ राम्रोसँग बुझ्न आवश्यक छ। एडिपोसाइट्समा ट्रान्सक्रिप्शनको नियमन विशेष रूपमा महत्त्वपूर्ण छ, किनकि यो धेरै चिकित्सीय दृष्टिकोणहरूको लागि लक्षित हो। ट्रान्सक्रिप्शनल परिणामहरू हिस्टोन परिमार्जन र ट्रान्सक्रिप्शन कारक बाध्यकारी दुबै द्वारा प्रभावित हुन्छन्। यद्यपि धेरै महत्त्वपूर्ण ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरूको एपिजेनेटिक अवस्था र बाध्यकारी साइटहरू माउस 3T3- L1 सेल लाइनमा प्रोफाइल गरिएको छ, त्यस्ता डाटा मानव एडिपोसाइट्समा अभाव छ। यस अध्ययनमा हामीले मेसेन्किमल स्टेम सेलबाट प्राप्त मानव एडिपोसाइटमा एच३के५६ एसिटिलेसन साइटहरू पहिचान गरेका छौं। एच३के५६ सीबीपी र पी३०० द्वारा एसिटिलेटेड हुन्छ र एसआईआरटी१ द्वारा डिएसिटिलेटेड हुन्छ, यी सबै प्रोटीनहरू मधुमेह र इन्सुलिन सिग्नलिंगमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छन्। हामीले पत्ता लगायौं कि लगभग आधा जीनोममा एच३के५६ एसिटिलेसनको संकेत छ, तर एच३के५६ एसिटिलेसनको उच्चतम स्तर एडिपोकिन सिग्नलिंग र टाइप-२ मधुमेह मार्गमा ट्रान्सक्रिप्शन कारक र प्रोटीनसँग सम्बन्धित छ। H3K56 एसिटिलेसनको साइटहरूमा एसिटिलेसन र डेसिटिलेसनहरू भर्ती गर्ने ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू पत्ता लगाउन, हामीले H3K56 एसिटिलेटेड क्षेत्रहरूको नजिक डीएनए अनुक्रमहरू विश्लेषण गर्यौं र फेला पार्यौं कि E2F मान्यता अनुक्रम समृद्ध थियो। क्रोमेटिन इम्यूनोप्रेसिपिटेसनको प्रयोग गरेर उच्च-प्रवाह अनुक्रमणिकाको साथ, हामीले पुष्टि गर्यौं कि E2F4 द्वारा बाध्य जीनहरू, साथै HSF-1 र C/EBPα द्वारा ती, H3K56 एसिटिलेसनको अपेक्षित स्तर भन्दा उच्च छ, र त्यो ट्रान्सक्रिप्शन कारक बाध्यकारी साइटहरू र एसिटिलेसन साइटहरू प्रायः नजिक हुन्छन् तर विरलै ओभरल्याप हुन्छन्। हामीले ३टी३-एल१ र मानव एडिपोसाइटमा सी/ईबीपीएको बाध्य लक्ष्यहरू बीच पनि महत्त्वपूर्ण भिन्नता पत्ता लगायौं, जसले प्रजाति-विशिष्ट एपिजेनेटिक र ट्रान्सक्रिप्शन कारक बाध्यकारी साइट नक्सा निर्माण गर्ने आवश्यकतालाई उजागर गर्यो। यो मानव एडिपोसाइटमा एच३के५६ एसिटिलेसन, ई२एफ४, सी/ईबीपीए र एचएसएफ-१ बाइन्डिङको पहिलो जीनोम-व्यापी प्रोफाइल हो र एडिपोसाइट ट्रान्सक्रिप्शनल रेगुलेसनलाई राम्रोसँग बुझ्नको लागि महत्त्वपूर्ण स्रोतको रूपमा काम गर्नेछ। |
3052642 | सर्कुलर आरएनए ट्रान्सक्रिप्टहरू पहिलो पटक १ 1990 1990 ० को दशकको शुरुमा पहिचान गरिएको थियो तर यी प्रजातिहरूको ज्ञान सीमित रह्यो, किनकि आरएनए विश्लेषणको परम्परागत विधिहरू मार्फत उनीहरूको अध्ययन गाह्रो भएको छ। अब, जैव-रसायनिक समृद्धिकरण रणनीतिहरू र गहिरो अनुक्रमणिकाको साथमा उपन्यास जैव सूचनात्मक दृष्टिकोणहरूले परिपत्र आरएनए प्रजातिहरूको विस्तृत अध्ययनको अनुमति दिएको छ। हालैका अध्ययनहरूले स्तनधारीको कोषहरूमा हजारौं अन्तर्जात गोलाकार आरएनएहरू प्रकट गरेका छन्, जसमध्ये केही अत्यधिक प्रचुर मात्रामा छन् र विकासवादी रूपमा संरक्षित छन्। केही सर्कआरएनएले माइक्रोआरएनए (मिरएनए) कार्यलाई नियमन गर्न सक्ने प्रमाणहरू देखा पर्दै छन्, र ट्रान्सक्रिप्शनल नियन्त्रणमा भूमिका पनि सुझाव गरिएको छ। यसैले, गैर-कोडिङ आरएनएहरूको यस वर्गको अध्ययनले उपचारात्मक र अनुसन्धान अनुप्रयोगहरूको लागि सम्भावित प्रभावहरू छन्। हामी विश्वास गर्छौं कि यस क्षेत्रको लागि भविष्यको प्रमुख चुनौती यी असामान्य अणुहरूको नियमन र कार्य बुझ्नु हुनेछ। |
3056682 | अस्थिर एन्जाइना हृदय रोगको एक महत्वपूर्ण चरण हो जसको लक्षण र पूर्वानुमान व्यापक रूपमा भिन्न हुन्छ। एक दशकअघि नै, क्लिनिकल लक्षणको आधारमा अस्थिर एन्जाइनाको वर्गीकरण गरिएको थियो। यो प्रणालीलाई भविष्यवाणीसँग सम्बन्ध राख्नको लागि सम्भावित क्लिनिकल अध्ययनहरूद्वारा मान्य पारियो र एन्जिओग्राफिक र हिस्टोलॉजिकल निष्कर्षहरूसँग जोडिएको थियो। यो धेरै ठूला क्लिनिकल परीक्षणहरूमा बिरामीहरूलाई वर्गीकृत गर्न प्रयोग गरिएको छ। हालैका वर्षहरूमा, अस्थिर एन्जाइनामा प्लेटलेट सक्रियता र सूजनको रोगशास्त्रीय भूमिकाहरू स्पष्ट गरिएको छ। पछि, मायोकार्डियल चोट, तीव्र चरण प्रोटीन, र हेमोस्ट्याटिक मार्करहरूको सुधार मार्करहरू पहिचान गरियो जुन क्लिनिकल परिणामहरूसँग सम्बन्धित हुन सक्छ। विशेष गरी, हृदय-विशिष्ट ट्रपोनिन टी र ट्रपोनिन I ले आराममा एन्जिना भएका बिरामीहरूमा प्रारम्भिक जोखिमको उत्तम भविष्यवाणीहरू प्रतिनिधित्व गरेको देखाइएको छ। यसैले, यो सुझाव छ कि मूल वर्गीकरणलाई अस्थिर एन्जिना बिरामीहरूको एक ठूलो समूहलाई उप-वर्गीकरण गरेर विस्तार गर्न सकिन्छ, अर्थात्, विगत ४८ घण्टा भित्रमा एन्जिनाको साथ आराम गर्नेहरू (कक्षा IIIB), ट्रपोनिन-पोजेटिभ (T(पोजिटिभ)) र ट्रपोनिन-नकारात्मक (T(नकारात्मक)) बिरामीहरूमा। मृत्यु र मायोकार्डियल इन्फार्क्सनको लागि ३० दिनको जोखिम कक्षा IIIB- T (pos) मा २०% सम्म मानिन्छ तर कक्षा IIIB- T (neg) मा < २% मानिन्छ। प्रारम्भिक नतिजाहरूले ट्रपोनिनहरू थ्रोम्बस गठनको लागि सरोगेट मार्करको रूपमा कार्य गर्न सक्छ र ग्लाइकोप्रोटिन IIb/ IIIa विरोधी वा कम आणविक तौल हेपेरिनहरूको साथ उपचारलाई प्रभावकारी रूपमा मार्गदर्शन गर्न सक्छ। यी अवलोकनहरूले क्लिनिकल वर्गीकरणमा यी मार्करहरूको मापन थप्नका लागि थप प्रेरणा प्रदान गर्दछ र यी उच्च जोखिमका बिरामीहरूको उपचारको लागि नयाँ अवधारणा प्रतिनिधित्व गर्दछ। |
3067015 | पृष्ठभूमि अल्कोहल उच्च रक्तचापको लागि एक सामान्य र परिमार्जन जोखिम कारक भएको रिपोर्ट गरिएको छ। यद्यपि अवलोकनात्मक अध्ययन अन्य व्यवहारिक र सामाजिक जनसांख्यिकीय कारकहरूद्वारा भ्रमित हुन सक्छ, जबकि क्लिनिकल परीक्षणहरू कार्यान्वयन गर्न गाह्रो हुन्छ र सीमित अनुगमन समय हुन्छ। मेन्डेलीयन र्यान्डमलाइजेशनले अल्कोहलको खपत मापन गर्नको लागि सरोगेटको रूपमा अल्डेहाइड डिहाइड्रोजनेज २ (एएलडीएच२) मा एक सामान्य बहुरूपवादको प्रयोग गरेर यस संघको प्रकृतिमा बलियो प्रमाण प्रदान गर्न सक्छ। ALDH2 ले रक्सीको चयापचयमा संलग्न एक प्रमुख एन्जाइमको कोड गर्दछ। शून्य प्रकारका लागि होमोजाइगोट व्यक्तिहरू (* २ * २) मा रक्सी पिउँदा प्रतिकूल लक्षणहरू देखा पर्दछन् र फलस्वरूप जंगली प्रकारका होमोजाइगोटहरू (* १ * १) वा हेटरोजाइगोटहरू भन्दा धेरै कम रक्सी पिउँछन्। हामी यो बहुरूपताले रक्सी पिउने व्यवहारलाई असर गरेर उच्च रक्तचापको जोखिमलाई प्रभावित पार्न सक्छ भन्ने परिकल्पना गर्छौं। हामीले रक्तचाप (पाँच अध्ययन, n = 7, 658) र उच्च रक्तचाप (तीन अध्ययन, n = 4, 219) को साथ ALDH2 जीनोटाइपको निश्चित प्रभाव मेटा- विश्लेषणहरू व्यवस्थित समीक्षा मार्फत पहिचान गर्यौं। पुरुषहरूमा, हामीले उच्च रक्तचापको लागि २.४२ (९५% विश्वास अन्तराल [CI] १.६६-३.५५, p = ४.८ x १०-६) को कुल सम्भावना अनुपात * १* १ लाई * २* २ होमोजाइगोट्ससँग तुलना गर्दा र १.७२ (९५% आईसी १.१७-२.५२, p = ०.००६) को सम्भावना अनुपात * २* २ होमोजाइगोट्ससँग तुलना गर्दा हेटरोजाइगोट्स (मध्यम पिउनेहरूको लागि सरोगेट) लाई * २* २ होमोजाइगोट्ससँग तुलना गर्दा प्राप्त गरेका छौं। सिस्टोलिक रक्तचाप * १ * १ को बीच * २ * २ होमोजाइगोट्सको तुलनामा 7.44 mmHg (%% आईसी 5. 39- 9. 49, p = १.१ x १०- १२) बढी थियो, र * २ * २ होमोजाइगोट्सको तुलनामा * १ * १ को बीच * २ * २ mmHg (%% आईसी 2. 18- 6. 31, p = ०.००००) बढी थियो। निष्कर्ष यी निष्कर्षहरूले रक्सीको सेवनले रक्तचाप र उच्च रक्तचापको जोखिममा उल्लेखनीय प्रभाव पार्छ भन्ने परिकल्पनालाई समर्थन गर्दछ। |