b'\n_START_ARTICLE_\nAdenovirus oncol\xc3\xadtico\n_START_PARAGRAPH_\nSe han estudiado ampliamente variedades de adenovirus como vector viral para terapia g\xc3\xa9nica y tambi\xc3\xa9n como un virus oncol\xc3\xadtico.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_De los muchos virus diferentes que est\xc3\xa1n siendo estudiados para un potencial oncol\xc3\xadtico, un adenovirus fue el primero en ser aprobado por una agencia reguladora, la cepa modificada gen\xc3\xa9ticamente H101. La aprobaci\xc3\xb3n reguladora fue obtenida en 2005 por la Administraci\xc3\xb3n General de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento de c\xc3\xa1ncer de cabeza y cuello.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nIngenier\xc3\xada del adenovirus oncol\xc3\xadtico\n_START_PARAGRAPH_\nLos Adenovirus tienen hasta el momento tres generaciones de desarrollo.\xe2\x80\x8b Algunas de las estrategias de modificaci\xc3\xb3n de adenovirus se describen a continuaci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nAtenuaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nPara que se produzca la replicaci\xc3\xb3n del adenovirus, la c\xc3\xa9lula hu\xc3\xa9sped debe inducirse a la fase S por prote\xc3\xadnas virales que interfieren con las prote\xc3\xadnas del ciclo celular. El gen adenoviral E1A es responsable de la inactivaci\xc3\xb3n de varias prote\xc3\xadnas, incluyendo la retinoblastoma, lo que permite la entrada en la fase S. El gen del adenovirus E1B55kDa coopera con otro producto adenoviral, E4ORF6, para inactivar el gen p53, evitando as\xc3\xad la apoptosis. Se propuso inicialmente que este adenovirus mutante careciera del gen E1B55kDa, dl1520 (ONYX-15), pudi\xc3\xa9ndose replicar de forma selectiva en c\xc3\xa9lulas deficientes en p53._NEWLINE_Un adenovirus de replicaci\xc3\xb3n condicionada (CRAd) con la supresi\xc3\xb3n de 24 pares de bases en el dominio de uni\xc3\xb3n del retinoblastoma de la prote\xc3\xadna E1A (Ad5- \xce\x9424E3), es incapaz de silenciar el retinoblastoma, y por tanto incapaz de inducir a la fase S en las c\xc3\xa9lulas hu\xc3\xa9sped. Esto restringe Ad5-\xce\x9424E3 a la replicaci\xc3\xb3n s\xc3\xb3lo en c\xc3\xa9lulas proliferadas, como las c\xc3\xa9lulas tumorales.\n_START_SECTION_\nTranscriptional Apuntando\n_START_PARAGRAPH_\nCyclooxygenase-2 enzima (Cox-2) la expresi\xc3\xb3n est\xc3\xa1 elevada en una gama de c\xc3\xa1nceres, y ha abajo expresi\xc3\xb3n de h\xc3\xadgado, haci\xc3\xa9ndolo un adecuado tumour-promotor concreto. AdCox2Lluc es un CRAd apunt\xc3\xb3 contra oesophageal adenocarcinoma por colocar los genes tempranos bajo el control de un Cox-2 promotor (adenoviruses tiene dos genes tempranos, E1Un y E1B, aquello es esencial para replicaci\xc3\xb3n).\xe2\x80\x8b Cu\xc3\xa1ndo combinado con transductional apuntando, AdCox2Lluc potencial mostrado para tratamiento de Oesophageal Adenocarcinoma. Cox-2 es tambi\xc3\xa9n un posible tumour-candidato de promotor concreto para otros tipos de c\xc3\xa1ncer, incluyendo c\xc3\xa1ncer ov\xc3\xa1rico.\n_START_SECTION_\nOncorine (H101)\n_START_PARAGRAPH_\nH101 y el muy similar Onyx-015 ha sido engineered para sacar un viral mecanismo de defensa que interacciona con un gen humano normal p53, el cual es muy frecuentemente dysregulated en c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer.\xe2\x80\x8b A pesar de las promesas de tempranos en vivo trabajo de laboratorio, estos virus no espec\xc3\xadficamente infectan c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer, pero todav\xc3\xada matan c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer preferentially.\xe2\x80\x8b  Mientras \xc3\xadndices de supervivencia global no son sabidos, \xc3\xadndices de respuesta de plazo corto son aproximadamente plegados para H101 quimioterapia de plus cu\xc3\xa1ndo comparada a quimioterapia s\xc3\xb3lo.\xe2\x80\x8b  Aparece para trabajar m\xc3\xa1s cu\xc3\xa1ndo inyectado directamente a un tumour, y cu\xc3\xa1ndo cualquier fiebre resultante no es suprimida.\xe2\x80\x8b  Systemic Terapia (como a trav\xc3\xa9s de infusi\xc3\xb3n a trav\xc3\xa9s de una l\xc3\xadnea intravenosa) es deseable para tratar metastatic enfermedad.\xe2\x80\x8b Es ahora marketed bajo el nombre de marca Oncorine.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nOnyx-015\n_START_PARAGRAPH_\nOnyx-015 es un experimental oncolytic el virus creado por gen\xc3\xa9ticamente ingenier\xc3\xada un adenovirus.\xe2\x80\x8b Lo Ha sido trialed como tratamiento posible para c\xc3\xa1ncer. El E1B-55kDa el gen ha sido eliminado dejando el virus a selectively replicate en y lyse p53-c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer deficiente.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEvoluci\xc3\xb3n dirigida\n_START_PARAGRAPH_\nLa b\xc3\xbasqueda tradicional ha focussed en especies C Adenovirus serotype 5 (Anuncio5) para crear oncolytic vacunas para el uso potencial cuando tratamiento de c\xc3\xa1ncer. Aun as\xc3\xad, el dato reciente sugiere que no pueda ser el virus mejor serotype para derivar todo oncolytic agentes para tratar malignidades humanas.\xe2\x80\x8b Por ejemplo, oncolytic las vacunas basaron en el Anuncio5 serotype haber relativamente eficacia cl\xc3\xadnica pobre como monotherapies.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b La necesidad para aumentado potency (infectivity y lytic actividad) ha dirigido a una b\xc3\xbasqueda expandida que implica un n\xc3\xbamero m\xc3\xa1s grande de menos bien estudiado adenovirus serotypes._NEWLINE_Uno no-especies C oncolytic adenovirus actualmente en el desarrollo es ColoAd1. Est\xc3\xa9 creado utilizando un proceso de \xe2\x80\x9cevoluci\xc3\xb3n dirigida\xe2\x80\x9d. Esto implica la creaci\xc3\xb3n de nuevo viral variantes o serotypes espec\xc3\xadficamente dirigidos contra tumour c\xc3\xa9lulas v\xc3\xada rondas de la selecci\xc3\xb3n dirigida que utiliza poblaciones grandes de aleatoriamente generados recombinant virus de precursor. La biodiversidad aumentada producida por el paso de recombinaci\xc3\xb3n hom\xc3\xb3logo inicial proporciona una piscina aleatoria grande de viral candidatos cu\xc3\xa1les entonces pueden ser pasados a trav\xc3\xa9s de una serie de pasos de selecci\xc3\xb3n dise\xc3\xb1\xc3\xb3 para dirigir hacia un pre-resultado especificado (p. ej. tumor m\xc3\xa1s alto actividad concreta) sin requerir cualquier conocimiento anterior del resultante viral mecanismos que es responsable para aquel resultado.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Uno la aplicaci\xc3\xb3n particular de esta aproximaci\xc3\xb3n produjo ColoAd1, el cual es un Anuncio novel 11p/Anuncio3 chimeric Grupo B oncolytic virus con especificidad para c\xc3\xa1ncer de colon humano y un espectro ancho de anti-actividad de c\xc3\xa1ncer en com\xc3\xban s\xc3\xb3lida tumours.\xe2\x80\x8b La eficacia terap\xc3\xa9utica de ColoAd1 actualmente est\xc3\xa1 siendo evaluado en tres pruebas cl\xc3\xadnicas actuales (ve la UE Registro de Pruebas Cl\xc3\xadnicas para detalles m\xc3\xa1s lejanos)._NEWLINE_ColoAd1 potency puede ser m\xc3\xa1s all\xc3\xa1 realzado v\xc3\xada el uso de terap\xc3\xa9utico transgenes, los cuales pueden ser introducidos al ColoAd1 genoma sin compromising la selectividad o actividad del virus.\n_START_SECTION_\nDe fondo\n_START_PARAGRAPH_\nTumours Forma en c\xc3\xa9lulas cu\xc3\xa1ndo las mutaciones en genes implicaron en control de ciclo de la c\xc3\xa9lula y apoptosis acumula con el tiempo.\xe2\x80\x8b M\xc3\xa1s tumours estudiado, tiene defectos en el p53 tumor suppressor pathway. p53 es un factor de transcripci\xc3\xb3n que juegos una funci\xc3\xb3n en apoptosis, ciclo de c\xc3\xa9lula y reparaci\xc3\xb3n de ADN.\xe2\x80\x8b Bloquea progresi\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lula en respuesta a ADN o tensi\xc3\xb3n celulares da\xc3\xb1o. Muchos virus replicate por alterar el ciclo de c\xc3\xa9lula y explotando el mismo pathways aquello est\xc3\xa1 alterado en c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer.\xe2\x80\x8b E1B las prote\xc3\xadnas produjeron por adenoviruses proteger la c\xc3\xa9lula infectada por obligatorio a y degradando el p53 factores de transcripci\xc3\xb3n, impidiendo \xc3\xa9l de apuntar la c\xc3\xa9lula para apoptosis.\xe2\x80\x8b Esto deja el virus a replicate, paquete su genoma, lyse la c\xc3\xa9lula y extendido a c\xc3\xa9lulas nuevas._NEWLINE_Esto dio aumento a la idea que un alterado adenovirus podr\xc3\xada soler objetivo y eliminar c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer. Onyx-015 es un adenovirus aquello estuvo desarrollado en 1987 con la funci\xc3\xb3n del E1B el gen golpe\xc3\xb3 fuera, significando las c\xc3\xa9lulas infectaron con Onyx-015 es incapaz de bloqueador p53 funci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b Si Onyx-015 infecta una c\xc3\xa9lula normal, con un funcionamiento p53 gen,  sea impedido de multiplicar por la acci\xc3\xb3n del p53 factor de transcripci\xc3\xb3n. Aun as\xc3\xad si Onyx-015 infecta un p53 c\xc3\xa9lula deficiente tenga que ser capaz de sobrevivir y replicate, resultando en destrucci\xc3\xb3n selectiva de c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa1ncer.\n_START_SECTION_\nPruebas\n_START_PARAGRAPH_\nColoAd1 de PsiOxus Therapeutics ha introducido Fase yo/II estudio cl\xc3\xadnico con su oncolytic vacuna. Realiza por etapas yo de la prueba recruited pacientes con metastatic tumores s\xc3\xb3lidos y evidencia mostrada para replicaci\xc3\xb3n de virus dentro de tumour sitios despu\xc3\xa9s de entrega intravenosa. La segunda fase del ColoAd1 estudio implicar\xc3\xa1 la comparaci\xc3\xb3n de intra-tumoural versus inyecci\xc3\xb3n intravenosa para examinar viral replicaci\xc3\xb3n, viral @spread, tumour necrosis y anti-tumoural respuestas inmunes (ve la UE Registro de Pruebas Cl\xc3\xadnicas para detalles m\xc3\xa1s lejanos)._NEWLINE_La patente para ONYX-015 estuvo aguantado por ONYX Pharmaceuticals y est\xc3\xa9 utilizado en combinaci\xc3\xb3n con el est\xc3\xa1ndar chemotherapeutic agentes cisplatin y 5-fluorouracil para combatir cabeza y cuello tumours.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Onyx-015 ha sido extensamente probado en pruebas cl\xc3\xadnicas, con el dato que indica que es seguro y selectivo para c\xc3\xa1ncer.\xe2\x80\x8b Aun as\xc3\xad, el efecto terap\xc3\xa9utico limitado ha sido inyecci\xc3\xb3n siguiente demostrada y systemic @spread del virus no fue detectado.\xe2\x80\x8b ONYX-015 cu\xc3\xa1ndo combinado con quimioterapia, aun as\xc3\xad, prob\xc3\xb3 razonablemente eficaz en una proporci\xc3\xb3n de casos. Durante estas pruebas un plethora de los informes emergieron desafiar el subyacentes p53-selectividad, con algunos informa mostrar que en algunos c\xc3\xa1nceres con un salvajes-tipo p53 ONYX-015 de hecho hizo mejor que en su mutante p53 counterparts. Estos informa retrasados el adelanto a trav\xc3\xa9s de Fase #III pruebas en los EE.UU., aun as\xc3\xad recientemente China autoriz\xc3\xb3 ONYX-015 para uso terap\xc3\xa9utico como H101.\xe2\x80\x8b Desarrollo m\xc3\xa1s lejano de Onyx-015 estuvo abandonado en el temprano @2000s, los derechos que son vendidos a la compa\xc3\xb1\xc3\xada china, Shanghai Sunway Biotech.  Encima noviembre 17, 2005, la Comida Estatal china y Administraci\xc3\xb3n de F\xc3\xa1rmaco aprobaron H101, un oncolytic adenovirus similar a Onyx-015 (E1B-55K/E3B-eliminado), para uso en combinaci\xc3\xb3n con quimioterapia para el tratamiento de tard\xc3\xado-escenificar refractario nasopharyngeal c\xc3\xa1ncer.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Exterior de China, el empuj\xc3\xb3n a la cl\xc3\xadnica para ONYX-015 ha sido en gran parte sido interrumpido para razones financieras y hasta un mecanismo real puede ser encontrado.\xe2\x80\x8b'