b'\n_START_ARTICLE_\nTimosina \xce\xb11\n_START_SECTION_\nEstructura qu\xc3\xadmica\n_START_PARAGRAPH_\nDesde su descubrimiento en 1977 se han hecho diversos estudios\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b para determinar las caracter\xc3\xadsticas generales y la estructura exacta de la timosina \xce\xb1-1. _NEWLINE_La f\xc3\xb3rmula molecular del p\xc3\xa9ptido es C129H215N33O55 y tiene un peso molecular de 3108 Da, tal como se calcula a partir de su estructura._NEWLINE_La timosina \xce\xb1-1 est\xc3\xa1 caracterizada por un punto isoel\xc3\xa9ctrico de aproximadamente 4,2 (\xc3\xa1cido)._NEWLINE_La secuencia del p\xc3\xa9ptido es: AC-SER-ASP-ALA-ALA-VAL-ASP-THR-SER-SER-GLU-ILE-THR-THR-LYS-ASP-LEU-LYS-GLU-LYS-LYS-GLU-VAL-VAL-GLU-GLU-ALA-GLU-ASN-OH (28 amino\xc3\xa1cidos). _NEWLINE_Se conoce que la timosina \xce\xb1-1 en estado nativo, en soluciones aquosas y a temperatura ambiente se encuentra desestructurada. Pero en presencia de fluorados como el trifluoroetanol (TFE) o a bajas temperaturas se observa una estructura din\xc3\xa1mica helicoidal anfip\xc3\xa1tica cuyos lados no son completamente hidr\xc3\xb3filos o hidr\xc3\xb3fobos. Se encontr\xc3\xb3 que el p\xc3\xa9ptido adopta una conformaci\xc3\xb3n estructurada que tiene dos regiones estables: una regi\xc3\xb3n de h\xc3\xa9lice alfa en el extremo C-terminal y dos dobles giros beta en el extremo N-terminal. Esta estructura helicoidal puede ocurrir en circulaci\xc3\xb3n cuando el p\xc3\xa9ptido entra en contacto con las membranas para cruzarlas.\n_START_SECTION_\nEstructura en 40% TFE y 60% H2O\n_START_PARAGRAPH_\nLa timosina \xce\xb1-1, en una soluci\xc3\xb3n de 40% TFE y 60% de agua adopta una conformaci\xc3\xb3n estructurada que tiene dos regiones estables: una regi\xc3\xb3n de h\xc3\xa9lice alfa en los residuos 12 a 28 y dos dobles vueltas beta en el extremo N-terminal de doce residuos para formar una estructura helicoidal distorsionada. _NEWLINE_La h\xc3\xa9lice del extremo C-terminal est\xc3\xa1 formada por los residuos treonina12 (Thr12) a asparagina28 (Asn28). Se observa una red completa de puentes de hidr\xc3\xb3geno entre el ox\xc3\xadgeno unido a los \xc3\xa1tomos de carbono de la cadena principal y los hidr\xc3\xb3genos del grupo amida. La h\xc3\xa9lice observada no es una h\xc3\xa9lice anfif\xc3\xadlica cl\xc3\xa1sica sin\xc3\xb3 que contiene una distribuci\xc3\xb3n asim\xc3\xa9trica de la carga a lo largo del eje helicoidal. _NEWLINE_La estructura beta del extremo N-terminal viene determinada por dos dobles giros. El primer doble giro beta (I, I +1) est\xc3\xa1 formado por: dos giros beta de tipo-I que son Asp2 Ala3-Ala4-Val5 y Ala3-Ala4-Val5-Asp6; es un tipo de doble giro formado por dos giros beta de tipo I secuenciales. El segundo doble giro beta (I, I + 2) est\xc3\xa1 formado por: un doble giro beta de tipo I con Thr7-Ser8-Ser9-Glu10 y Ser9-Glu10-Ile11-Thr12; es un tipo de doble giro formado por dos giros beta de tipo I no secuenciales.\n_START_SECTION_\nFunci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nLa timosina \xce\xb1-1 es un importante inmunomodulador junto con los otros tipos de timosinas. La timalfasina est\xc3\xa1 relacionada con la activaci\xc3\xb3n, maduraci\xc3\xb3n y diferenciaci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas del sistema inmunitario innato (incluyendo polimorfonucleares, c\xc3\xa9lulas dent\xc3\xadtricas, macr\xc3\xb3fagos y monocitos) y del espec\xc3\xadfico (linfocitos T), estimula la liberaci\xc3\xb3n o expresi\xc3\xb3n de mecanismos moleculares implicados en el sistema inmunitario y espec\xc3\xadficamente, mejora la respuesta inmune anti-tumoral y fagocitaria. Adem\xc3\xa1s es capaz de restaurar los par\xc3\xa1metros hematol\xc3\xb3gicos e inmunol\xc3\xb3gicos despu\xc3\xa9s de producirse una supresi\xc3\xb3n de la m\xc3\xa9dula \xc3\xb3sea producida por la quimioterapia.\n_START_SECTION_\nActividad sobre la inmunidad celular\n_START_PARAGRAPH_\n-Produce una activaci\xc3\xb3n morfol\xc3\xb3gica temprana de monocitos. Est\xc3\xa9 hecho ha sido recientemente probado por un estudio publicado en octubre de 2012. En el estudio se observ\xc3\xb3 que despu\xc3\xa9s de la exposici\xc3\xb3n in vitro de monocitos humanos a la timalfasina, \xc3\xa9sta produce su activaci\xc3\xb3n temprana, lo que se puede demostrar mediante la observaci\xc3\xb3n del monocito donde se ver\xc3\xa1 un tama\xc3\xb1o ampliado de \xc3\xa9ste, con microvellosidades numerosas y una superficie m\xc3\xa1s rugosa con un n\xc3\xbamero mayor de filopodios que los monocitos control._NEWLINE_-Mejora la actividad de las c\xc3\xa9lulas NK (Natural Killer) _NEWLINE_-Induce la diferenciaci\xc3\xb3n y la maduraci\xc3\xb3n de linfocitos T en el timo. Adem\xc3\xa1s cantidades elevadas de Timosina \xce\xb1-1 producen un aumento del recuento de \xc3\xa9stos en sangre perif\xc3\xa9rica._NEWLINE_-Induce la maduraci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas dend\xc3\xadtricas._NEWLINE_-Aumenta las respuestas linfoproliferativas, es decir, la proliferaci\xc3\xb3n de las c\xc3\xa9lulas de la l\xc3\xadnea linfoide en una respuesta inmune. La l\xc3\xadnea linfoide incluye a: linfocitos B y c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas productoras de anticuerpos, linfocitos T tanto el tipo CD8 ( citot\xc3\xb3xico o inductor) y el CD4 (auxiliar)_NEWLINE_-Puede antagonizar la apoptosis de c\xc3\xa9lulas T inducida por dexametasona terap\xc3\xa9utica o esteroides de producidos por los timocitos.\n_START_SECTION_\nActividad sobre la inmunidad molecular\n_START_PARAGRAPH_\n-Regula la expresi\xc3\xb3n del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I (CMH-I) en macr\xc3\xb3fagos humanos. El CMH-I se encuentra presente en la membrana plasm\xc3\xa1tica de todas las c\xc3\xa9lulas del cuerpo humano excepto en las del sistema nervioso, sirve como marcador de aquello propio y es reconocido por linfocitos T para detectar anormalidades._NEWLINE_-Aumenta la expresi\xc3\xb3n de la interleucina 2, 12, 24 i 25 (IL-2, IL-12, IL-24, IL-25)_NEWLINE_-Aumenta la producci\xc3\xb3n de anticuerpos lo cual deriva del aumento de proliferaci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas. _NEWLINE_-Estimula la producci\xc3\xb3n de linfoquinas, de interfer\xc3\xb3n gamma (INF-\xce\xb3), interfer\xc3\xb3n alfa (INF-\xce\xb1) i el factor inhibitorio de la migraci\xc3\xb3n de macr\xc3\xb3fagos (MIF)\n_START_SECTION_\nActividad sobre la fagocitosis\n_START_PARAGRAPH_\nInfluye de manera importante sobre la fagocitosis, especialmente en micosis (infecciones producidas por hongos). La fagocitosis es mediada por el sistema monoc\xc3\xadtico-granuloc\xc3\xadtico y por macr\xc3\xb3fagos diferenciados, para posteriormente destruir al pat\xc3\xb3geno por enzimas lisos\xc3\xb3micos. La fagocitosis incluye la liberaci\xc3\xb3n de mediadores qu\xc3\xadmicos tales como quimosinas y citosinas pro- y anti-inflamatorias.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nActividad en procesos tumorales\n_START_PARAGRAPH_\nAumenta la respuesta inmune anti-tumoral. Se ha demostrado que la timalfasina aumenta la infiltraci\xc3\xb3n linfoc\xc3\xadtica a las zonas de enfermedad y tambi\xc3\xa9n la liberaci\xc3\xb3n de quimiocinas en respuestas imunes anti-tumorales. Como se ha comentado anteriormente, la Timosina \xce\xb1-1 activa la maduraci\xc3\xb3n y diferenciaci\xc3\xb3n de las c\xc3\xa9lulas dendr\xc3\xadticas las cuales sintetizan citoquinas espec\xc3\xadficas que producen un aumento de los linfocitos T anti-tumorales._NEWLINE_Adem\xc3\xa1s inhibe significativamente la proliferaci\xc3\xb3n e induce la apoptosis de muchas l\xc3\xadneas celulares tumorales. _NEWLINE_Existen evidencias que la administraci\xc3\xb3n terap\xc3\xa9utica de la timalfasina junto con el tratamiento de quimio-inmunoterapia mejora la eficacia antitumoral de la misma contra el melanoma B16 en ratones.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nAplicaci\xc3\xb3n terap\xc3\xa9utica\n_START_PARAGRAPH_\nEn la actualidad contin\xc3\xbaan las investigaciones relacionados con la timosina \xce\xb1-1. Todos los estudios realizados hasta el momento, coinciden en su utilizaci\xc3\xb3n como estimulador del sistema inmunol\xc3\xb3gico. _NEWLINE_Actualmente est\xc3\xa1 siendo utilizado en las enfermedades inmunodeprimibles como:\n_START_SECTION_\nHepatitis B-C\n_START_PARAGRAPH_\nLas terapias con timalfasina modulan la respuesta inmune que implica la reducci\xc3\xb3n de la replicac\xc3\xb3n viral. _NEWLINE_El virus de la hepatitis B y C (VHC, VHB) puede mutar para evitar la detecci\xc3\xb3n por el sistema inmune del organismo por parte de linfocitos T (CD4 y CD8) y de anticuerpos que lo neutralizan. Este producto podr\xc3\xada funcionar solo o en combinaci\xc3\xb3n con otros medicamentos como interfer\xc3\xb3n para ayudar en la supresi\xc3\xb3n o disminuci\xc3\xb3n de la carga viral. _NEWLINE_El tratamiento de timalfasina se aplica en pacientes mayores de 18 a\xc3\xb1os con enfermedad hep\xc3\xa1tica compensada y replicaci\xc3\xb3n viral demostrada.\n_START_SECTION_\nNeoplasias\n_START_PARAGRAPH_\nTanto benignas como malignas, de tipo g\xc3\xa1strico, pulmonar y hep\xc3\xa1tico. Mejora la eficacia antitumoral de la quimio-inmunoterapia contra el melanoma B16 presente en estos tres tipos de neoplasia y aumentando el tiempo medio de supervivencia. Actualmente se est\xc3\xa1 utilizando algunas vacunas contra el c\xc3\xa1ncer, como la 3 inmunomoduladora monoclonal, anticuerpos (mAbs),el anti-citot\xc3\xb3xico ant\xc3\xadgeno de linfocitos T (CTLA) -4, el anti-PD mAbs, 4 y la quinasa BRAF inhibitors.5. Recientemente se ha demostrado que el anti-CTLA-4mAb ipilimumab y el vemurafenib inhibidor de B-Raf, mejora significativamente la supervivencia global (SG) de melanoma metast\xc3\xa1sicos, en pacientes en fase III trials.6, 7.9 Estos resultados son alentadores cuando se usa solo y en combinaci\xc3\xb3n con la quimioterapia.\n_START_SECTION_\nVirus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)\n_START_PARAGRAPH_\nAlrededor del 40% de las personas infectadas por VIH no responde a un tratamiento a largo plazo. Actualmente la timosina alfa est\xc3\xa1 considerada la mejor terapia occidental actual, a pesar del cumplimiento de la dosificaci\xc3\xb3n total y duraci\xc3\xb3n del tratamiento, protegiendo y estimulando linfocitos T. Adem\xc3\xa1s act\xc3\xbaa como un potenciador de las respuestas a vacunas, sobre todo en este grupo de pacientes inmunodeprimidos.\n_START_SECTION_\nOtras aplicaciones\n_START_PARAGRAPH_\nSe considera la timosina alfa coadyuvante de la vacunaci\xc3\xb3n antiinfluenza en sujetos inmunodeprimidos.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEfectos adversos\n_START_PARAGRAPH_\nLa timosina alfa-1 suele ser bien tolerada y sus reacciones adversas son infrecuentes. Ocasionalmente sensaci\xc3\xb3n de quemaz\xc3\xb3n en el sitio de inyecci\xc3\xb3n y muy ocasionalmente p\xc3\xa9rdida transitoria de la masa muscular. Puede observarse: fiebre y n\xc3\xa1useas. Puede ocurrir que al inicio del tratamiento se registre un aumento transitorio en la ALT s\xc3\xa9rica, dos veces por encima del nivel basal. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente de la formulaci\xc3\xb3n. Inmunosupresi\xc3\xb3n, insuficiencia renal y hep\xc3\xa1tica. S\xc3\xb3lo puede ser administrado en mujeres embarazadas si existe una clara necesidad. Se desconoce si el f\xc3\xa1rmaco se excreta en la leche materna. Deber\xc3\xa1 utilizarse con precauci\xc3\xb3n en sujetos at\xc3\xb3picos o con reacciones al\xc3\xa9rgicas previas. En enfermedades autoinmunes la administraci\xc3\xb3n deber\xc3\xa1 ser evaluada para cada caso en particular. No se han demostrado efectos mutag\xc3\xa9nicos. _NEWLINE_Aunque la Timosina \xce\xb1 ha sido aplicada con \xc3\xa9xito en ensayos cl\xc3\xadnicos, los altos costos han limitado considerablemente su uso cl\xc3\xadnico. El aumento de las aplicaciones terap\xc3\xa9uticas para T\xce\xb11 ha atra\xc3\xaddo intereses crecientes en la optimizaci\xc3\xb3n de los m\xc3\xa9todos para su producci\xc3\xb3n y purificaci\xc3\xb3n. T\xc3\xa9cnicas de ADN recombinante se ha aplicado en muchos laboratorios para producir T\xce\xb1 incluyendo la expresi\xc3\xb3n de T\xce\xb11 como prote\xc3\xadnas de fusi\xc3\xb3n. La timosina \xce\xb1 est\xc3\xa1 aprobada en 35 pa\xc3\xadses para el tratamiento de la hepatitis B y C. Tambi\xc3\xa9n est\xc3\xa1 aprobada para la inclusi\xc3\xb3n en vacunas para estimular la respuesta inmune en el tratamiento de otras enfermedades11_NEWLINE_Un gran desaf\xc3\xado para el futuro ser\xc3\xa1 dise\xc3\xb1ar nuevas estrategias terap\xc3\xa9uticas, combinadas con la actividad de agentes inmunomoduladores y con otros agentes terap\xc3\xa9uticos, incluyendo citot\xc3\xb3xicos y quimioterapia.'