b'\n_START_ARTICLE_\nToxic\xc3\xb3foros\n_START_PARAGRAPH_\nUn toxic\xc3\xb3foro es una caracter\xc3\xadstica o grupo dentro de una estructura qu\xc3\xadmica que se cree es responsable de las propiedades t\xc3\xb3xicas, en forma directa o por medio de activaci\xc3\xb3n metab\xc3\xb3lica._NEWLINE_Una sustancia t\xc3\xb3xica ejerce su toxicidad a trav\xc3\xa9s de la interacci\xc3\xb3n (enlace covalente o oxidaci\xc3\xb3n) con una macromol\xc3\xa9cula celular, tales como una prote\xc3\xadna o ADN. Esto causa cambios en la bioqu\xc3\xadmica y fisiolog\xc3\xada celular normal originando efectos t\xc3\xb3xicos._NEWLINE_Ocasionalmente, el toxic\xc3\xb3foro requiere bioactivaci\xc3\xb3n, modificado por una enzima, para producir una especie qu\xc3\xadmica m\xc3\xa1s reactiva que sea capaz de unirse covalentemente a macromol\xc3\xa9culas celulares. Generalmente, compuestos qu\xc3\xadmicos diferentes que contienen el mismo toxic\xc3\xb3foro originan efectos t\xc3\xb3xicos similares dentro del mismo sistema de \xc3\xb3rganos o \xc3\xa1rea del cuerpo.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nAplicaci\xc3\xb3n en la \xe2\x80\x9cToxicolog\xc3\xada in silico\xe2\x80\x9d\n_START_PARAGRAPH_\nEste concepto de toxic\xc3\xb3foro se ha ido desarrollando mucho en los \xc3\xbaltimos a\xc3\xb1os paralelamente al gran desarrollo de la qu\xc3\xadmica computacional y ha servido para desarrollar una nueva metodolog\xc3\xada de cara al estudio del perfil farmacol\xc3\xb3gico y toxicol\xc3\xb3gico de los compuestos qu\xc3\xadmicos, junto con el desarrollo de estudios cl\xc3\xadnicos y la revisi\xc3\xb3n de la literatura cient\xc3\xadfica o la obtenci\xc3\xb3n de datos de estructuras an\xc3\xa1logas. Este campo en desarrollo es lo que llamamos toxicolog\xc3\xada in silico._NEWLINE_Estos m\xc3\xa9todos computacionales buscan complementar los m\xc3\xa9todos de estudio de la toxicidad ya existentes, in vitro e in vivo, y tener el potencial de minimizar el uso de animales de experimentaci\xc3\xb3n, reducir el coste y el tiempo que requer\xc3\xadan estos ensayos, y adem\xc3\xa1s, mejorar la predicci\xc3\xb3n toxicol\xc3\xb3gica, as\xc3\xad como la evaluaci\xc3\xb3n de la seguridad de los f\xc3\xa1rmacos. Una ventaja \xc3\xbanica de estos m\xc3\xa9todos inform\xc3\xa1ticos sobre los otros descritos es la capacidad de estimar la posible toxicidad de los compuestos antes de que sean sintetizados._NEWLINE_La toxicolog\xc3\xada in silico engloba una amplia variedad de herramientas inform\xc3\xa1ticas: bases de datos para almacenar la informaci\xc3\xb3n sobre los compuestos, su toxicidad y las propiedades qu\xc3\xadmicas; software para generar los descriptores moleculares; herramientas de simulaci\xc3\xb3n de sistemas biol\xc3\xb3gicos y din\xc3\xa1mica molecular; m\xc3\xa9todos de modelado para la predicci\xc3\xb3n de la toxicidad; paquetes estad\xc3\xadsticos y software para generar los modelos predictivos; sistemas especializados que incluyan modelos predise\xc3\xb1ados en servidores web o aplicaciones independientes para predecir la toxicidad y finalmente, herramientas de visualizaci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Al fin y al cabo, estos sistemas de predicci\xc3\xb3n por ordenador elaboran a partir de la informaci\xc3\xb3n cient\xc3\xadfica disponible, la identificaci\xc3\xb3n de toxicidad asociada a grupos estructurales espec\xc3\xadficos, los \xe2\x80\x9ctoxic\xc3\xb3foros\xe2\x80\x9d. A partir de esta informaci\xc3\xb3n, se desarrolla un sistema basado en alertas.Debido a que este sistema se desarrolla con datos cient\xc3\xadficos existentes, los resultados depender\xc3\xa1n del nivel de fiabilidad de los mismos, y con estos datos se podr\xc3\xa1 asignar un valor de probabilidad a la aparici\xc3\xb3n de toxic\xc3\xb3foros, siendo as\xc3\xad \xc3\xbatiles en el dise\xc3\xb1o de f\xc3\xa1rmacos para determinar c\xc3\xb3mo \xc3\xa9stos deben ser modificados para reducir su toxicidad.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nPredicci\xc3\xb3n de los mecanismos de acci\xc3\xb3n t\xc3\xb3xica de f\xc3\xa1rmacos\n_START_PARAGRAPH_\nLos mecanismos por los que se da la toxicidad de los f\xc3\xa1rmacos son muy numerosos, diversos y, en muchos casos, todav\xc3\xada no los hemos llegado a entender del todo. Por lo que se sabe hasta ahora, podemos decir que el efecto t\xc3\xb3xico es el resultado de una interacci\xc3\xb3n inicial del f\xc3\xa1rmaco a nivel molecular, que luego resulta en una cascada de eventos celulares, que acaban dando lugar al efecto t\xc3\xb3xico observable. Cada uno de los pasos que se llevan a cabo pueden ser conocidos de forma individual, pero en casi ning\xc3\xban caso hay un conocimiento claro del conjunto del proceso t\xc3\xb3xico. Este desconocimiento que existe del proceso completo de toxicidad de los f\xc3\xa1rmacos hace que se haga dif\xc3\xadcil la predicci\xc3\xb3n de qu\xc3\xa9 f\xc3\xa1rmacos van a tener un efecto t\xc3\xb3xico o no, y en caso afirmativo, de qu\xc3\xa9 manera lo har\xc3\xa1n._NEWLINE_A pesar de esta gran dificultad que supone conocer los mecanismos completos, una cosa que sabemos y que parece que puede aplicarse a todos los compuestos es el evento molecular iniciador de todo el proceso.\xc2\xa0 Este evento se puede definir como esa primera interacci\xc3\xb3n que se da entre el contexto biol\xc3\xb3gico en el que se est\xc3\xa1 evaluando la toxicidad, y que es vital para el desarrollo del proceso t\xc3\xb3xico que se va a desencadenar y cuyo resultado final vamos a poder observar._NEWLINE_Estos eventos iniciadores son el primer paso del concepto que tanto se empieza a utilizar hoy en d\xc3\xada en el campo de la ecotoxicolog\xc3\xada, los AOP (Adverse Outcome Pathways), que podr\xc3\xadamos traducir como rutas moleculares que resultan en un efecto t\xc3\xb3xico. El objetivo de limitar la visi\xc3\xb3n de las rutas toxicol\xc3\xb3gicas a procesos moleculares es una manera de hacer un intento de comprender mejor las causas de la toxicidad usando m\xc3\xa9todos in vitro, o los m\xc3\xa9todos in silico de los que aqu\xc3\xad estamos hablando._NEWLINE_Actualmente, las t\xc3\xa9cnicas in silico tienen el mejor de los potenciales para ser de gran utilidad en la predicci\xc3\xb3n de los AOP. El sentido de esta utilidad se basar\xc3\xada en establecer, por cada AOP, un compuesto qu\xc3\xadmico que tome parte en esos eventos moleculares iniciadores que desencadenan todo el proceso t\xc3\xb3xico. Sabemos que podemos hacer esto, ya que es un hecho demostrado que ese evento iniciador es totalmente dependiente del compuesto qu\xc3\xadmico que lo desencadena. Por tanto, las t\xc3\xa9cnicas in silico van a poder ser usadas para predecir estos eventos iniciadores con informaci\xc3\xb3n puramente qu\xc3\xadmica y sin tener que considerar las rutas moleculares biol\xc3\xb3gicas del proceso.\xc2\xa0_NEWLINE_La habilidad de predecir en qu\xc3\xa9 evento molecular iniciador va a participar la mol\xc3\xa9cula de un f\xc3\xa1rmaco es algo vital a la hora de hacer del descubrimiento de un nuevo f\xc3\xa1rmaco un proceso eficiente. Aun as\xc3\xad, hay que tener presente que un compuesto que consigamos asociar con un evento iniciador concreto no tiene por qu\xc3\xa9 causar necesariamente toxicidad. El resto del AOP es crucial en el desarrollo de esa mol\xc3\xa9cula y los efectos que tiene sobre el organismo a cada paso._NEWLINE_Conseguir asociar un evento iniciador a un compuesto nos da la posibilidad de compararlo con otros que tienen una toxicidad conocida a trav\xc3\xa9s, precisamente, de ese evento iniciador y el consecuente AOP que vamos a suponer que nuestro compuesto tambi\xc3\xa9n seguir\xc3\xa1. Por tanto, esta comparaci\xc3\xb3n nos va a permitir demostrar si un compuesto va a tener el mismo destino que aquellos a los que se parece estructuralmente._NEWLINE_La importante aplicaci\xc3\xb3n de esta posible asociaci\xc3\xb3n ser\xc3\xa1 la de saber qu\xc3\xa9 cambios tendr\xc3\xadamos que hacer en la estructura molecular de un compuesto para evitar que se desencadene una ruta de toxicidad espec\xc3\xadfica, o saber cu\xc3\xa1ndo hay que abandonar el desarrollo de una mol\xc3\xa9cula. Todo ventajas si adem\xc3\xa1s consideramos el ahorro de tiempo y coste que se emplea evaluando cada compuesto nuevo que se dise\xc3\xb1a por medio de los m\xc3\xa9todos tradicionales in vivo con animales de experimentaci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEjemplo de aplicaci\xc3\xb3n en la pr\xc3\xa1ctica real\n_START_PARAGRAPH_\nCada a\xc3\xb1o que pasa mueren en Europa casi 200.000 personas a consecuencia de los efectos adversos provocados por medicamentos, siete veces m\xc3\xa1s que en accidentes de tr\xc3\xa1fico. Aproximadamente el 5% de las hospitalizaciones son debidas a efectos adversos y esto las convierte en la quinta causa m\xc3\xa1s com\xc3\xban de muerte en los hospitales. Teniendo en cuenta esto, parece m\xc3\xa1s que oportuno valerse de herramientas, como la toxicolog\xc3\xada in silico, para solventar estas adversidades._NEWLINE_Y en este contexto fue como, dentro del marco del proyecto europeo eTOX desarrollado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones M\xc3\xa9dicas (IMIM), la Universidad Pompeu Fabra y la empresa Chemotargets, se ha desarrollado un nuevo m\xc3\xa9todo computacional integrado que ejemplifica a la perfecci\xc3\xb3n la utilidad y aplicaci\xc3\xb3n real de esta t\xc3\xa9cnica. Este m\xc3\xa9todo permite predecir los efectos adversos de f\xc3\xa1rmacos, a menudo letales, de forma mucho m\xc3\xa1s fiable que con los m\xc3\xa9todos computacionales tradicionales. Hasta la fecha, las herramientas computacionales que se utilizan en los procesos de desarrollo de f\xc3\xa1rmacos en la industria farmac\xc3\xa9utica se limitan a detectar fragmentos de la estructura del f\xc3\xa1rmaco que sean potencialmente susceptibles de convertirse en metabolitos t\xc3\xb3xicos a consecuencia de transformaciones metab\xc3\xb3licas de nuestro organismo. El limitar la detecci\xc3\xb3n a esto hace que la toxicidad que en algunos pasa inadvertida sea detectada en etapas tan avanzadas del desarrollo como pueda ser ya estando en el mercado._NEWLINE_Con este nuevo m\xc3\xa9todo computacional, desarrollado por el equipo catal\xc3\xa1n, se va un paso m\xc3\xa1s all\xc3\xa1 y adem\xc3\xa1s de poder detectar estos fragmentos, se integra informaci\xc3\xb3n relacionada con el mecanismo de acci\xc3\xb3n farmacol\xc3\xb3gico de los compuestos, bas\xc3\xa1ndose en tres aspectos: la semejanza con otros f\xc3\xa1rmacos, la predicci\xc3\xb3n de su perfil farmacol\xc3\xb3gico y la interferencia con determinadas rutas biol\xc3\xb3gicas. Integrando estos cuatro m\xc3\xa9todos se permitir\xc3\xa1 mejorar la capacidad de anticipar estos efectos adversos y, por lo tanto, hacer m\xc3\xa1s fiables las predicciones, lo que supone un impacto muy positivo en la sociedad en t\xc3\xa9rminos de seguridad de medicamentos.'