b'\n_START_ARTICLE_\nCPEB4\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nEsta prote\xc3\xadna fue descubierta por Joel Richter y su grupo de investigadores. Estudiando los oocitos de Xenopus y su desarrollo embrionario, advirtieron que los segmentos de ARNm, poliadenizados en el citoplasma de los oocitos en maduraci\xc3\xb3n, conten\xc3\xadan un secuencia rica en uridina, esencial para la elongaci\xc3\xb3n de la cola poly(A) y la activaci\xc3\xb3n de la traducci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Denominaron esta secuencia con el nombre de CPE (cytoplasic polyadenylation element) y predijeron que iba a interactuar con prote\xc3\xadnas involucradas en el proceso de poliadenilaci\xc3\xb3n. A estas prote\xc3\xadnas las llamaron CPEB.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nLocalizaci\xc3\xb3n celular\n_START_PARAGRAPH_\nEl gen que codifica la prote\xc3\xadna CPEB4 se encuentra localizado en el Cromosoma 5 (humano), concretamente en la banda citogen\xc3\xa9tica q35.2. _NEWLINE_Aunque la poliadenilaci\xc3\xb3n regulada por CPEB4 tiene lugar en el citosol durante la embriog\xc3\xa9nesis temprana, y ocurre justo despu\xc3\xa9s del proceso de transcripci\xc3\xb3n de un gen, la prote\xc3\xadna puede ser observada tambi\xc3\xa9n tanto en la zona nuclear como en la perinuclear. Es decir, espec\xc3\xadficamente, en el ret\xc3\xadculo endoplasm\xc3\xa1tico y en el aparato de Golgi y, en menor grado, en la membrana plasm\xc3\xa1tica y en las dendritas y axones de las c\xc3\xa9lulas nerviosas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nCPEB4, como su nombre indica, es una prote\xc3\xadna que pertenece a la familia de prote\xc3\xadnas  CPEB, es decir, prote\xc3\xadnas que se unen al ARN mensajero y promueven el alargamiento de la cola de poliadenina de este. Estas prote\xc3\xadnas se caracterizan por tener dominios proteicos RRM que permiten el reconocimiento de la mol\xc3\xa9cula de ARN.\n_START_SECTION_\nEstructura primaria\n_START_PARAGRAPH_\nCPEB4 es una fosfoprote\xc3\xadna formada por 729 amino\xc3\xa1cidos y unida a dos iones zinc.\n_START_SECTION_\nEstructura secundaria\n_START_PARAGRAPH_\nLa prote\xc3\xadna consta de 6 regiones de h\xc3\xa9lice alfa, 16 l\xc3\xa1minas beta y dos zonas de giros.\n_START_SECTION_\nEstructura cuaternaria\n_START_PARAGRAPH_\nEn su estructura cuaternaria interact\xc3\xbaa con las prote\xc3\xadnas TOB1 que regulan la proliferaci\xc3\xb3n.  _NEWLINE_Cuando la prote\xc3\xadna se encuentra en estructura cuaternaria realiza su funci\xc3\xb3n principal. Su actividad durante la meiosis, viene determinada y regulada por la fosforilaci\xc3\xb3n. Concretamente, este proceso tiene lugar gracias a que las quinasas a\xc3\xb1aden grupos fosfato a doce residuos que est\xc3\xa1n localizados en la mitad N-terminal desordenada (falta de estructura tridimensional). Los \xc3\xbanicos amino\xc3\xa1cidos que se pueden fosforilar son la serina (S), la tirosina (Y) y la treonina (T). En caso de que este proceso no se realice, no se podr\xc3\xa1 llevar a cabo la poliadenilaci\xc3\xb3n citoplasm\xc3\xa1tica del ARN mensajero. Adem\xc3\xa1s, la fosforilaci\xc3\xb3n del dominio desordenado coordina el grado de agregaci\xc3\xb3n. Por tanto, el CPEB4 no fosforilado forma agregados que reprimen el ARN mensajero, mientras que el CPEB4 fosforilado participa en el proceso de poliadenilaci\xc3\xb3n citopl\xc3\xa1smica.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nIsoformas de CPEB4\n_START_PARAGRAPH_\nExisten tres isoformas de esta prote\xc3\xadna\xe2\x80\x8b:_NEWLINE_-Isoforma 1: es la secuencia can\xc3\xb3nica, es decir, la principal. En general la informaci\xc3\xb3n que hay en esta entrada se refiere a ella._NEWLINE_-Isoforma 2: es una secuencia parecida a la can\xc3\xb3nica pero difiere de esta por la p\xc3\xa9rdida de los amino\xc3\xa1cidos en posici\xc3\xb3n 403 a la 419. _NEWLINE_-Isoforma 3: es una secuencia que difiere de la secuencia can\xc3\xb3nica por la p\xc3\xa9rdida de los amino\xc3\xa1cidos en posici\xc3\xb3n 1 a la 382 y de la posici\xc3\xb3n 404 a la 428.\n_START_SECTION_\nCPEB4 en c\xc3\xa9lulas germinales\n_START_PARAGRAPH_\nLa principal funci\xc3\xb3n de la prote\xc3\xadna CPEB4 (as\xc3\xad como la del resto de CPEBs) es la poliadenilaci\xc3\xb3n citos\xc3\xb3lica, que consiste en la elongaci\xc3\xb3n de una cola de poly(A), segmento de ARN formado exclusivamente de adenos\xc3\xadn monofosfatos, al extremo 3\' de un ARN mensajero. Por lo general, el ARNm sintetizado en el n\xc3\xbacleo cuenta con una cola de poly(A), de unos 20 nucle\xc3\xb3tidos de Adeninas o menos, que se elonga en el citosol hasta 80-150 nucle\xc3\xb3tidos.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En concreto, la prote\xc3\xadna CPEB4 es la encargada de regular la traducci\xc3\xb3n mediante la poliadenilaci\xc3\xb3n durante la segunda divisi\xc3\xb3n mei\xc3\xb3tica. Este proceso es clave ya que, para que la meiosis pueda progresar, es necesaria la activaci\xc3\xb3n traduccional de los ARNm maternos. Este ARNm materno queda "enmascarado" (el proceso de masking bloquea la traducci\xc3\xb3n) para que las prote\xc3\xadnas sean sintetizadas seg\xc3\xban la necesidad.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En los oocitos inmaduros, la CPEB4 se une a la se\xc3\xb1al de poliadenilaci\xc3\xb3n CPE (5\'-UUUUUAU-3\') que se encuentra en la 3\'UTR (Untranslated Region) y a otra prote\xc3\xadna denominada Maskin. Esta se une a su vez al factor de iniciaci\xc3\xb3n eIF-4E, impidiendo que este interact\xc3\xbae con otros factores de iniciaci\xc3\xb3n: la traducci\xc3\xb3n est\xc3\xa1 bloqueada.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_A medida que el embarazo avanza, el oocito madura y requiere prote\xc3\xadnas adicionales. La estimulaci\xc3\xb3n con progesterona (cuyos niveles aumentan a lo largo del embarazo) provoca la fosforilaci\xc3\xb3n de los residuos fosforilables.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En primer lugar, esto induce la uni\xc3\xb3n de la Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor (CPSF) a AAUAAA, una secuencia de 6 nucle\xc3\xb3tidos de la 3\'UTR. A continuaci\xc3\xb3n, la CPSF atrae a la poly(A) polimerasa (poliadenilato-polimerasa o PAP) que elongar\xc3\xa1 la cola de adeninas.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En segundo lugar, la fosforilaci\xc3\xb3n provoca la disoluci\xc3\xb3n parcial del complejo CPEB4-Maskin-eIF-4E, quedando este \xc3\xbaltimo libre para interactuar con otro factor de iniciaci\xc3\xb3n: eIF-4G. Este atrae a eIF-3 y a la subunidad ribos\xc3\xb3mica de 40S. El ARNm est\xc3\xa1 listo para ser traducido.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_V\xc3\xa9ase la siguiente imagen explicativa del texto anterior:\n_START_SECTION_\nCPEB4 en c\xc3\xa9lulas som\xc3\xa1ticas\n_START_PARAGRAPH_\nLa actividad de las CPEBs no est\xc3\xa1 limitada a la regulaci\xc3\xb3n traduccional en c\xc3\xa9lulas de la l\xc3\xadnea germinal sino que tambi\xc3\xa9n interviene en el proceso de la mitosis y en la homeostasis._NEWLINE_Adem\xc3\xa1s, coordinan los mecanismos de poliadenilaci\xc3\xb3n citoplasm\xc3\xa1tica de las c\xc3\xa9lulas som\xc3\xa1ticas durante el ciclo celular. Las CPEB1, 2 y 4 desempe\xc3\xb1an un papel secuencial durante la mitosis, en la Profase, la Metafase y la Citocinesis respectivamente. Las c\xc3\xa9lulas carentes de CPEB4 muestran colas de poliadenina anormalmente largas, lo que se conoce como hiperpoliadenilaci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_CPEB4 tiene un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis y en la prevenci\xc3\xb3n del comportamiento an\xc3\xb3malo de l\xc3\xadpidos y otras prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Estudios realizados con ratones, modificados gen\xc3\xa9ticamente para que carecieran de CPEB4, permitieron comprobar que tras 80 semanas los roedores desarrollaban esteatosis hep\xc3\xa1tica. Se trata de una condici\xc3\xb3n reversible en la que los hepatocitos acumulan en exceso vacuolas de triglic\xc3\xa9ridos y lipid droplet citos\xc3\xb3licos, provocando un aumento del tama\xc3\xb1o del h\xc3\xadgado y la posibilidad de desarrollar fibrosis o c\xc3\xa1ncer hep\xc3\xa1tico. Este exceso de l\xc3\xadpidos se produce a causa de una disminuci\xc3\xb3n de la eficiencia de la \xce\xb2-oxidaci\xc3\xb3n de \xc3\xa1cidos grasos en las mitocondrias de los ratones con deficiencia de CPEB4.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Asimismo, CPEB4 permite la traducci\xc3\xb3n de muchas prote\xc3\xadnas residentes en el ret\xc3\xadculo endoplasm\xc3\xa1tico, denominadas chaperonas. Estas estructuras son indispensables para el mantenimiento de la homeostasis, pues ayudan al plegamiento de las prote\xc3\xadnas reci\xc3\xa9n sintetizadas, permiti\xc3\xa9ndoles realizar su funci\xc3\xb3n e impiden que prote\xc3\xadnas mal plegadas formen dep\xc3\xb3sitos de material amiloide.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Al contrario que para CPEB1 y CPEB3, no hay evidencia de intervenci\xc3\xb3n de CPEB4 en lo que hace referencia a aprendizaje, memoria y plasticidad sin\xc3\xa1ptica.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nCPEB4 en la Respuesta a Prote\xc3\xadnas Desplegadas (UPR)\n_START_PARAGRAPH_\nEl ret\xc3\xadculo endoplasm\xc3\xa1tico (RE) cuenta con mecanismos para degradar prote\xc3\xadnas que accidentalmente queden mal plegadas. Una disrupci\xc3\xb3n de dichos mecanismos acaba provocando ER stress, literalmente estr\xc3\xa9s del RE, que no es capaz de eliminar las prote\xc3\xadnas defectuosas. Frente a esta situaci\xc3\xb3n, el RE pone en marcha la Respuesta a Prote\xc3\xadnas Desplegadas (UPR). Este proceso consiste en una reducci\xc3\xb3n de la producci\xc3\xb3n de prote\xc3\xadnas, un aumento de la producci\xc3\xb3n de chaperonas y, en caso de no funcionar, la apoptosis.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_CPEB4 participa en este proceso potenciando, o inhibiendo, la traducci\xc3\xb3n de determinados ARNm durante la UPR. Concretamente, la regulaci\xc3\xb3n mediada por CPEB se manifiesta de forma tard\xc3\xada, pues en las primeras fases de la UPR son otros mecanismos, como los Upstream Open Reading Frame (uORFs), quienes se activan preferentemente.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nCPEB4 y los ciclos circadianos\n_START_PARAGRAPH_\nLas caracter\xc3\xadsticas fisiol\xc3\xb3gicas de los organismos var\xc3\xadan a lo largo del d\xc3\xada, siguiendo el mismo patr\xc3\xb3n cada 24 horas aproximadamente: se trata del ritmo circadiano. En c\xc3\xa9lulas hep\xc3\xa1ticas, aunque los niveles de CPEB4 no son circadianos per se, los niveles de CPEB4-ARNm (que al traducirse sintetiza CPEB4) s\xc3\xad que sigue un patr\xc3\xb3n circadiano. Por ello, la amplitud de la respuesta a prote\xc3\xadnas desplegadas (UPR) var\xc3\xada durante el d\xc3\xada siguiendo un ritmo circadiano.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEnfermedades asociadas\n_START_PARAGRAPH_\nAutismo_NEWLINE_La prote\xc3\xadna CPEB4 regula numerosos genes durante el desarrollo embrionario. Por tanto, se presenta como un posible nexo entre los factores ambientales que alteran el desarrollo del cerebro y los genes de predisposici\xc3\xb3n al autismo.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En concreto, CPEB4 se encarga de regular la transcripci\xc3\xb3n de los genes ASD (Autism Spectrum Disorder), que son los causantes del autismo. As\xc3\xad pues, una proporci\xc3\xb3n deficiente de CPEB4 o defectos en ella, pueden provocar una err\xc3\xb3nea expresi\xc3\xb3n de estos genes asociados causando autismo.\xe2\x80\x8b Es por este motivo, que la prote\xc3\xadna CPEB4 podr\xc3\xada ser una nueva diana terap\xc3\xa9utica para combatir el autismo._NEWLINE_C\xc3\xa1ncer_NEWLINE_Se ha podido observar que la prote\xc3\xadna CPEB4 est\xc3\xa1 relacionada con diversos tipos de c\xc3\xa1ncer, especialmente con el c\xc3\xa1ncer de mama\xe2\x80\x8b, el c\xc3\xa1ncer g\xc3\xa1strico\xe2\x80\x8b y el carcinoma ductal de p\xc3\xa1ncreas\xe2\x80\x8b. Adem\xc3\xa1s, esta prote\xc3\xadna, juega un papel muy importante no solo en la proliferaci\xc3\xb3n, sino en la migraci\xc3\xb3n e invasi\xc3\xb3n de estos tumores._NEWLINE_En tejidos cancer\xc3\xadgenos, la presencia de la prote\xc3\xadna CPEB4 es mayor que en tejidos normales. Gracias a estudios cl\xc3\xadnicos, se sabe que un exceso de CPEB4 es una de las causas que puede favorecer la met\xc3\xa1stasis. Sin embargo, hasta ahora, no se conoce con plena exactitud la manera en que esta prote\xc3\xadna afecta a los tejidos cancer\xc3\xadgenos\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b._NEWLINE_Cirrosis_NEWLINE_A pesar de que un exceso de CPEB4 pueda ser perjudicial para algunas enfermedades, tambi\xc3\xa9n es beneficiosa. El principal \xc3\xb3rgano beneficiado por esta prote\xc3\xadna, es el h\xc3\xadgado. Una condici\xc3\xb3n patol\xc3\xb3gica de este \xc3\xb3rgano es el h\xc3\xadgado graso, que es causado por la excesiva acumulaci\xc3\xb3n de grasas en las c\xc3\xa9lulas hep\xc3\xa1ticas y que se ha convertido en la principal enfermedad cr\xc3\xb3nica del h\xc3\xadgado. Sin CPEB4, el ret\xc3\xadculo endoplasm\xc3\xa1tico es incapaz de activar la respuesta a estr\xc3\xa9s y los hepatocitos acumulan l\xc3\xadpidos produciendo el h\xc3\xadgado graso.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_La complicaci\xc3\xb3n m\xc3\xa1s com\xc3\xban del h\xc3\xadgado graso es la cirrosis, que consiste en el mal funcionamiento del h\xc3\xadgado causado por la aparici\xc3\xb3n de n\xc3\xb3dulos fibrosos. Investigaciones recientes afirman que las prote\xc3\xadnas CPEB4 son una nueva diana terap\xc3\xa9utica. Interfiriendo en estas prote\xc3\xadnas se puede inhibir la generaci\xc3\xb3n de nuevos vasos sangu\xc3\xadneos an\xc3\xb3malos asociados a cirrosis y, por tanto, prevenir el c\xc3\xa1ncer de h\xc3\xadgado.\xe2\x80\x8b'