b"\n_START_ARTICLE_\nSNARE (prote\xc3\xadna)\n_START_PARAGRAPH_\nLas prote\xc3\xadnas SNARE \xe2\x80\x94acr\xc3\xb3nimo derivado de su nombre en ingl\xc3\xa9s 'SNAP (Soluble NSF Attachment Protein) REceptor'\xe2\x80\x94 o receptores de prote\xc3\xadnas de fijaci\xc3\xb3n soluble de NSF\xe2\x80\x8b son un grupo de prote\xc3\xadnas cuyo papel principal es facilitar la fusi\xc3\xb3n de las ves\xc3\xadculas, encargadas del transporte de  mol\xc3\xa9culas necesarias para el funcionamiento de las c\xc3\xa9lula, con los compartimentos celulares apropiados. Se trata de una familia de prote\xc3\xadnas grande, con al menos 24 miembros presentes en las levaduras y m\xc3\xa1s de 60 en los mam\xc3\xadferos.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Las SNARE m\xc3\xa1s estudiadas son las que median el acoplamiento de las ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas con la membrana presin\xc3\xa1ptica en las neuronas. Las neurotoxinas bacterianas causantes del botulismo y el t\xc3\xa9tanos interfieren en la funci\xc3\xb3n de estas SNARE.\n_START_SECTION_\nClasificaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nLas prote\xc3\xadnas SNARE pueden ser divididas en dos tipos. Las v-SNARE \xe2\x80\x94donde la 'v' denota 'ves\xc3\xadcula'\xe2\x80\x94 se incorporan a las membranas de las ves\xc3\xadculas de transporte durante su formaci\xc3\xb3n en el compartimento celular de origen. Las t-SNARE \xe2\x80\x94la 't' significa target, palabra inglesa que designa el compartimento terminal o \xc2\xabdiana\xc2\xbb\xe2\x80\x94 est\xc3\xa1n asociadas con las membranas del compartimento celular de destino.\xe2\x80\x8b Las investigaciones realizadas sugieren que las t-SNARE forman subcomplejos estables que sirven como gu\xc3\xadas para la uni\xc3\xb3n de las v-SNARE para as\xc3\xad formar el complejo SNARE.\xe2\x80\x8b Varias prote\xc3\xadnas SNARE se encuentran tanto  en las ves\xc3\xadculas como en las membranas diana, por lo que un esquema de clasificaci\xc3\xb3n m\xc3\xa1s reciente toma en cuenta las caracter\xc3\xadsticas estructurales de las SNARE, dividi\xc3\xa9ndolas en R-SNARE y Q-SNARE. A menudo, las R-SNARE act\xc3\xbaan como las v-SNARE y las Q-SNARE como las t-SNARE. Las R-SNARE se caracterizan por aportar una arginina (R) en la formaci\xc3\xb3n del n\xc3\xbacleo  del complejo SNARE. Entre las R-SNARE se encuentra la sinaptobrevina, localizada en las ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas. Las Q-SNAREs contribuyen una glutamina (Q). Las Q-SNARE incluyen la sintaxina y la SNAP-25. Las Q-SNARE se pueden clasificar a su vez como Qa, Qb o Qc, dependiendo de su ubicaci\xc3\xb3n en el complejo.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nLas SNARE son prote\xc3\xadnas abundantes, con una estructura bastante simple. Constan de un motivo caracter\xc3\xadstico o motivo SNARE compuesto por seis o siete decenas de amino\xc3\xa1cidos dispuestos en h\xc3\xa9ptadas repetitivas. La mayor\xc3\xada tiene un \xc3\xbanico dominio transmembranal conectado al extremo carboxilo de la cadena polipept\xc3\xaddica que conforma el motivo SNARE, y varios dominios aminoterminales. Existen excepciones como la brevina, sin dominios adicionales en el extremo amino, y la SNAP-25, que carece de dominio transmembranal pero que se une a la membrana por palmitoilaci\xc3\xb3n en la regi\xc3\xb3n conectora entre sus dos motivos SNARE.\xe2\x80\x8b  _NEWLINE_Las SNARE pueden anclarse a la membrana plasm\xc3\xa1tica y a las membranas del ret\xc3\xadculo endopl\xc3\xa1smico, las mitocondrias, y los peroxisomas, aunque cada SNARE diferente se acopla solo con una membrana en particular. La adaptaci\xc3\xb3n de las SNARE a su  membrana diana se logra mediante diferencias en los amino\xc3\xa1cidos que rodean el extremo carboxilo o en la longitud del doiminio transmembrana.\xe2\x80\x8b La sustituci\xc3\xb3n del dominio transmembrana por l\xc3\xadpidos conduce a una fase intermedia de la fusi\xc3\xb3n de las bicapas lip\xc3\xaddicas de las membranas, en la que las capas en contacto se fusionan, pero no las dos capas distales.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Las v- y t-SNARE se unen para formar un complejo en el que los dominios SNARE se disponen en un apretado haz de cuatro h\xc3\xa9lices, conocido como complejo trans-SNARE. En las ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas, estos complejos  \xc2\xabtrans\xc2\xbb son extremadamente estables y se se componen de tres SNARE: sintaxina y SNAP-25, ancladas a la membrana celular y sinaptobrevina \xe2\x80\x94tambi\xc3\xa9n conocida como prote\xc3\xadna de membrana asociada a ves\xc3\xadculas o VAMP\xe2\x80\x94 asociada a la membrana de la ves\xc3\xadcula.\xe2\x80\x8b La sinaptobrevina y sintaxina contribuyen una h\xc3\xa9lice cada una, mientas que SNAP-25 contribuye con dos, denominadas Sn1 y Sn2. Las cadenas laterales de los amino\xc3\xa1cidos en el n\xc3\xbacleo del complejo SNARE forman 16 capas o anillos, numerados desde -7, en el extremo amino, hasta +8, en el extremo carboxilo. Estas capas presentan car\xc3\xa1cter hidrof\xc3\xb3bico, excepto la capa 0, en la posici\xc3\xb3n central del complejo, compuesta por una arginina (R) \xe2\x80\x94procedente de la sinaptobrevina\xe2\x80\x94 que interact\xc3\xbaa con tres glutaminas (Q) aportadas por la sintaxina, Sn1 y Sn2 respectivamente.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Las capas de amino\xc3\xa1cidos hidrof\xc3\xb3bicos  que flanquean la capa 0 act\xc3\xbaan como una tapadera impermeable que la protege de las interacciones i\xc3\xb3nicas con el solvente circundante. La rotura de esta protecci\xc3\xb3n impermeable  y la consiguiente desestabilizaci\xc3\xb3n del complejo tras unirse al factor sensible a la N-etilmaleimida (NFS) forma parte el mecanismo de descomposici\xc3\xb3n y reciclaje de los complejos SNARE despu\xc3\xa9s de la finalizaci\xc3\xb3n de la exocitosis de las ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas._NEWLINE_Se ha demostrado que las SNARE localizadas en la membrana plasm\xc3\xa1tica se agrupan en microdominios, cuya integridad es cr\xc3\xadtica para el proceso de exocitosis de la c\xc3\xa9lula.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nMecanismo de fusi\xc3\xb3n de membranas\n_START_PARAGRAPH_\nLa fusi\xc3\xb3n de membranas es una serie de acontecimientos que requieren energ\xc3\xada para superar las fuerzas electrost\xc3\xa1ticas de repulsi\xc3\xb3n entre las membranas, la interrupci\xc3\xb3n de la bicapa lip\xc3\xaddica y la reformaci\xc3\xb3n de una nueva membrana. Las prote\xc3\xadnas SNARE generan energ\xc3\xada a trav\xc3\xa9s interacciones prote\xc3\xadna-l\xc3\xadpidos y prote\xc3\xadna-prote\xc3\xadna, que act\xc3\xbaan como una fuerza impulsora para la fusi\xc3\xb3n de membrana._NEWLINE_Aunque en un principio se pensaba que la fusi\xc3\xb3n de membranas se iniciaba por la disociaci\xc3\xb3n del complejo SNARE mediante el factor sensible a la N-etilmaleimida (NSF), posteriormente se concluy\xc3\xb3 que es el ensamblaje del complejo lo que constituye el primer paso del proceso, en el que las prote\xc3\xadnas v-SNARE y t-SNARE presentes en las dos membranas a fusionar se combinan para formar el complejo trans-SNARE. Durante la fusi\xc3\xb3n, el complejo pasa a adquirir una configuraci\xc3\xb3n \xc2\xabcis\xc2\xbb, en la que todas las prote\xc3\xadnas SNARE participantes se encuentran ancladas a la misma membrana. El complejo cis-SNARE es inactivo, y su reciclaje requiere consumo de energ\xc3\xada en forma de ATP. El NSF disocia el complejo a trav\xc3\xa9s de  los cofactores conocidos como SNAP o prote\xc3\xadnas de fijaci\xc3\xb3n soluble de NSF.\xe2\x80\x8b Tras la uni\xc3\xb3n de tres mol\xc3\xa9culas de_NEWLINE_SNAP, el NSF puede actuar sobre el complejo y posibilitar la disponibilidad de las prote\xc3\xadnas SNARE para las reacciones de fusi\xc3\xb3n futuras.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEnsamblaje\n_START_PARAGRAPH_\nLa adopci\xc3\xb3n  de la  configuraci\xc3\xb3n  trans entre las prote\xc3\xadnas  SNARE localizadas en las dos  membranas  destinadas  a  fusionarse es fundamental para generar la fuerza necesaria para aproximar las dos membranas. El  ensamblaje  del  complejo  tiene lugar mendiante el  entrecruzamiento  de  las h\xc3\xa9lices que conforman los motivos  SNARE  desde el extremo amino hacia el carboxilo, comparable al cierre de una cremallera.\xe2\x80\x8b El proceso de ensamblaje est\xc3\xa1 limitado por el  dominio SNARE de la sintaxina, que habitualmente se encuentra unida a la prote\xc3\xadna Munc18 en una conformaci\xc3\xb3n que la imposibilita interactuar con otras prote\xc3\xadnas SNARE.\xe2\x80\x8b Se cree que la sintaxina adopta una configuaci\xc3\xb3n \xc2\xababierta\xc2\xbb favorable a la formaci\xc3\xb3n del complejo cuando la prote\xc3\xadna Munc13 en complejo con RIM desaloja a la Munc18 tras la hidr\xc3\xb3lisis de una mol\xc3\xa9cula de GTP unida a un  las prote\xc3\xadnas  Rab3A y RIM.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_ Tambi\xc3\xa9n se ha sugerido que la Munc18 act\xc3\xbaa como un catalizador de la fusi\xc3\xb3n, permaneciendo asociada con el p\xc3\xa9ptido N-terminal de la sintaxina para  despu\xc3\xa9s volverse a unir al complejo SNARE de cuatro h\xc3\xa9lices reci\xc3\xa9n formado.\xe2\x80\x8b  Este posible mecanismo de disociaci\xc3\xb3n y reasociaci\xc3\xb3n con los dominios SNARE podr\xc3\xada depender de la presencia de calcio.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nCerradura y apertura del poro de fusi\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nSe piensa que la fuerza necesaria para juntar las dos membranas durante su fusi\xc3\xb3n surge del cambio conformacional de los complejos SNARE de \xc2\xabtrans\xc2\xbb a \xc2\xabcis\xc2\xbb.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Cuando se forma el complejo trans-SNARE, las prote\xc3\xadnas v-SNARE y t-SNARE todav\xc3\xada se encuentran en las membranas opuestas. Parte de la energ\xc3\xada liberada durante la formaci\xc3\xb3n de la superh\xc3\xa9lice del complejo SNARE es almacenada como tensi\xc3\xb3n mec\xc3\xa1nica en las zonas semir\xc3\xadgidas que conectan los dominios transmembrana con el complejo SNARE.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Esta flexi\xc3\xb3n energ\xc3\xa9ticamente desfavorable se reduce al m\xc3\xadnimo cuando la ves\xc3\xadcula y la membrana celular se alinean con el complejo SNARE; de este modo, la reducci\xc3\xb3n de la tensi\xc3\xb3n supera la barrera energ\xc3\xa9tica de repulsi\xc3\xb3n entre las membranas y sus superficies se juntan.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Los siguientes pasos en el proceso de fusi\xc3\xb3n consisten en la formaci\xc3\xb3n de una estructura lip\xc3\xaddica en forma de tallo entre las membranas adyacentes y su consiguiente expansi\xc3\xb3n y transformaci\xc3\xb3n en un poro de fusi\xc3\xb3n. Existen varias hip\xc3\xb3tesis sobre estos procesos, aunque su naturaleza exacta y el papel que desempe\xc3\xb1an las prote\xc3\xadnas SNARE es objeto de debate. Algunos autores piensan que las SNARE  no solo ponen las membranas en contacto, sino que promueven la expansi\xc3\xb3n del poro de fusi\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Los extremos hidrof\xc3\xb3bicos de los l\xc3\xadpidos que conforman la capa exterior de una de las membranas pueden insertarse  en la membrana vecina cuando  esta se encuentra a una distancia de un nan\xc3\xb3metro. Se sospecha que el dominio transmembrana de las SNARE contribuye al acercamiento, quiz\xc3\xa1 produciendo un abultamiento local de la membrana, porque el tallo no se forma cuando este dominio es reemplazado por l\xc3\xadpidos. Una vez formado el tallo, la  tensi\xc3\xb3n mec\xc3\xa1nica del complejo SNARE provoca su expansi\xc3\xb3n y la penetraci\xc3\xb3n de la zona carboxilo-terminal, cargada negativamente, en la membrana puede contribuir tambi\xc3\xa9n a la  apertura del poro.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nDisociaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nPara disociar el complejo cis-SNARE es necesario un aporte de energ\xc3\xada por hidr\xc3\xb3lisis de ATP  mediante el NSF. El NSF es una ATPasa de la superfamilia de las AAA+ o ATPasas Asociadas a diversas Actividades). El NSF no se une directamente a las prote\xc3\xadnas SNARE, sino que act\xc3\xbaa por medio de su cofactor alpha-SNAP. Se precisan  varios  ciclos  catal\xc3\xadticos para desmontar el complejo SNARE.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Este proceso permite la recaptaci\xc3\xb3n de la sinaptobrevina para su uso posterior en las ves\xc3\xadculas, mientras que las otras prote\xc3\xadnas SNARE permanecen asociadas a la membrana celular._NEWLINE_La inversi\xc3\xb3n de energ\xc3\xada para disociar los complejos SNARE asegura que una vez que se desencadena la fusi\xc3\xb3n de ves\xc3\xadculas, el proceso se lleva a cabo de forma espont\xc3\xa1nea y con una velocidad \xc3\xb3ptima. Un procedimiento comparable tiene lugar en los m\xc3\xbasculos, en los que las cabezas de miosina deben hidrolizar ATP para adoptar la conformaci\xc3\xb3n necesaria para la interacci\xc3\xb3n con la actina y la consiguiente contracci\xc3\xb3n muscular.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3n a trav\xc3\xa9s de la palmitoilaci\xc3\xb3n de SNAP-25\n_START_PARAGRAPH_\nLa prote\xc3\xadna Q-SNARE asociada al sinaptosoma (SNAP-25) consta de dos dominios alpha-helicoidales conectados por un segmento sin estructura secundaria definida que contiene cuatro ciste\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b Los dominios helicoidales SNARE se combinan con los de la sintaxina y sinaptobrevina para formar el complejo SNARE._NEWLINE_Mientras que tanto la sintaxina como sinaptobrevina contienen dominios transmembrana que permiten su acoplamiento con la membrana diana y la membrana de la ves\xc3\xadcula respectivamente, SNAP-25 depende de la palmitoilaci\xc3\xb3n \xe2\x80\x94enlace covalente de \xc3\xa1cidos grasos a ciste\xc3\xadnas\xe2\x80\x94 para el anclaje a la membrana de la ves\xc3\xadcula. Algunos estudios sugieren que la asociaci\xc3\xb3n de SNAP-25 con la sintaxina a trav\xc3\xa9s de interacciones SNARE hace innecesarios tal mecanismo de acoplamiento. Sin embargo, los experimentos con sintaxina inactivada mediante modificaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica no han hallado una disminuci\xc3\xb3n en la uni\xc3\xb3n de SNAP-25 a la membrana, lo que sugiere que el medio de conexi\xc3\xb3n directo existe.\xe2\x80\x8b La uni\xc3\xb3n de las cadenas de \xc3\xa1cidos grasos a una o varias ciste\xc3\xadnas de SANP-25 regula el acoplamiento y la exocitosis mediada por las prote\xc3\xadnas SNARE. La palmitoilaci\xc3\xb3n est\xc3\xa1 catalizada por una enzima especializada llamada DHHC palmitoil transferasa.\xe2\x80\x8b El dominio rico en ciste\xc3\xadna de la SNAP-25 tambi\xc3\xa9n se asocia d\xc3\xa9bilmente con la membrana plasm\xc3\xa1tica, lo que  posiblemente le permita ser localizada cerca de la DHHC palmitoil transferasa para su palmitoilaci\xc3\xb3n. El proceso inverso  se lleva a cabo mediante otra enzima llamada palmitoil prote\xc3\xadna  tioesterasa o PPT.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Es posible que la disponibilidad de la prote\xc3\xadna SNAP-25 para formar el complejo SNARE est\xc3\xa9 regulada por la localizaci\xc3\xb3n de microdominios de l\xc3\xadpidos en la membrana diana: Seg\xc3\xban esta teor\xc3\xada, las ciste\xc3\xadnas palmotoilizadas podr\xc3\xadan ubicarse en una regi\xc3\xb3n determinada de la membrana destino gracias a un entorno lip\xc3\xaddico apropiado \xe2\x80\x94posiblmente con abundancia de colesterol\xe2\x80\x94 complementarios a las cadenas de \xc3\xa1cidos grasos unidos a los residuos de ciste\xc3\xadna de la SNAP-25.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3n por SNAP-25 de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en los axones neuronales terminales\n_START_PARAGRAPH_\nCuando un impulso el\xc3\xa9ctrico llega al ax\xc3\xb3n terminal, la despolarizaci\xc3\xb3n consiguiente estimula la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) y la r\xc3\xa1pida entrada de calcio siguiendo el gradiente electroqu\xc3\xadmico. El calcio estimula la exocitosis mediante su uni\xc3\xb3n con la sinaptotagmina 1. Se ha demostrado que la SNAP-25 disminuye la densidad de corriente a trav\xc3\xa9s de los VGCC y, en consecuencia, la cantidad de calcio enlazado a la sinaptotagmina y la exocitosis neuronal; por contra, la subexpresi\xc3\xb3n de SNAP-25 aumenta la la densidad de corriente en el VGCC y estimula la exocitosis.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nLa Sintaxina y el dominio Habc\n_START_PARAGRAPH_\nComo la mayor\xc3\xada de las prote\xc3\xadnas SNARE, la sintaxina consiste de tres dominios: el dominio transmembrana C-terminal, el dominio SNARE, que se acopla a la SNAP-25 y a la sinaptobrevina, y un dominio N-terminal. El dominio N-terminal, denominado dominio Habc, consta de tres h\xc3\xa9lices alfa y tiene la capacidad de doblarse sobre s\xc3\xad mismo y asociarse con el dominio SNARE formando una configuraci\xc3\xb3n \xc2\xabcerrada\xc2\xbb que impide la formaci\xc3\xb3n del complejo SNARE y funcionando as\xc3\xad como un autoinhibidor de la sintaxina. Cuando el dominio Habc se disocia del dominio SNARE, este queda libre para unirse a la SNAP-25 y la sinaptobrevina.\xe2\x80\x8b Se cree que la prote\xc3\xadna Munc-18 puede estabilizar tanto la conformaci\xc3\xb3n cerrada como el complejo SNARE-trans.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nLa sintaxina 1B y los dep\xc3\xb3sitos de ves\xc3\xadculas disponibles para liberaci\xc3\xb3n inmediata\n_START_PARAGRAPH_\nExiste una inmensa diversidad de subtipos de sintaxina, con quince variedades halladas en el genoma humano.\xe2\x80\x8b Se ha sugerido que la sintaxina 1B tiene un papel en la regulaci\xc3\xb3n del n\xc3\xbamero de ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas disponibles para la exocitosis en el ax\xc3\xb3n terminal o dep\xc3\xb3sitos de ves\xc3\xadculas para liberaci\xc3\xb3n inmediata. Un estudio de 2014 demostr\xc3\xb3 que la inactivaci\xc3\xb3n de la sintaxina 1B reduce el tama\xc3\xb1o de estas concentraciones de ves\xc3\xadculas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nToxinas\n_START_PARAGRAPH_\nMuchas neurotoxinas interfieren directamente con el complejo SNARE;  las toxinas botul\xc3\xadnica y tet\xc3\xa1nica, por ejemplo, impiden el reciclaje de ves\xc3\xadculas y provocan la p\xc3\xa9rdida de control muscular, espasmos, par\xc3\xa1lisis e incluso la muerte.\n_START_SECTION_\nNeurotoxina botul\xc3\xadnica\n_START_PARAGRAPH_\nLa toxina botul\xc3\xadnica (BoNT) es una de las toxinas m\xc3\xa1s potentes jam\xc3\xa1s descubiertas.\xe2\x80\x8b Es una enzima proteol\xc3\xadtica que degrada las prote\xc3\xadnas SNARE en las neuronas. La toxina consta de dos subunidades, denominadas cadena pesada (100kDa) y una cadena ligera (50kDa), unidas por un enlace disulfuro. BoNT act\xc3\xbaa mediante un mecanismo de cuatro etapas: la uni\xc3\xb3n a la membrana neuronal, la endocitosis, la translocaci\xc3\xb3n de la membrana, y la prote\xc3\xb3lisis de las prote\xc3\xadnas SNARE.\xe2\x80\x8b En la primera etapa, la cadena pesada de BoNT se une a los gangli\xc3\xb3sidos y prote\xc3\xadnas de la membrana de las neuronas presin\xc3\xa1pticas. A continuaci\xc3\xb3n, la toxina se introduce en la membrana celular (endocitosis). La cadena pesada experimenta un cambio conformacional sustancial para la translocaci\xc3\xb3n de la cadena ligera en el citosol de la neurona. Finalmente, una vez que la cadena ligera se encuentra en el citosol, se disocia de la cadena pesada por la reducci\xc3\xb3n del enlace disulfuro, mediada por el complejo NADPH-tiorredoxina reductasa- tiorredoxina;\xe2\x80\x8b la cadena ligera de BoNT act\xc3\xbaa como una metaloproteasa que depende de los iones de Zn (II),\xe2\x80\x8b y escinde las prote\xc3\xadnas SNARE, lo que impide la exocitosis.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Hay ocho isotipos conocidos de BoNT, BoNT/A-H, que escinden las prote\xc3\xadnas SNARE en diferentes sitios. Los isotipos A, C, y E act\xc3\xbaan sobre la SNAP25 e impiden la formaci\xc3\xb3n del complejo SNARE. BoNT C tambi\xc3\xa9n disocia la sintaxina, con efectos similares. Los isotipos B, D y F, a su vez, atacan a la sinaptobrevina en las neuronas sin\xc3\xa1pticas.\xe2\x80\x8b En todos estos casos, la neurotoxina botul\xc3\xadnica impide  la fusi\xc3\xb3n de las ves\xc3\xadculas sin\xc3\xa1pticas a la membrana sin\xc3\xa1ptica y la liberaci\xc3\xb3n de los neurotransmisores en la hendidura sin\xc3\xa1ptica. Esto impide de propagaci\xc3\xb3n de los impulsos que  estimulan las c\xc3\xa9lulas musculares, causando  par\xc3\xa1lisis y, en casos graves, la muerte. Aunque los efectos de la neurotoxina botul\xc3\xadnica pueden ser letales, tambi\xc3\xa9n se ha utilizado como agente terap\xc3\xa9utico en algunos tratamientos m\xc3\xa9dicos y cosm\xc3\xa9ticos.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nNeurotoxina tet\xc3\xa1nica\n_START_PARAGRAPH_\nLa toxina tet\xc3\xa1nica o TeNT se compone de una cadena pesada (100 kDa) y una cadena ligera (50 kDa) unidas por un enlace disulfuro. La cadena pesada es responsable de la uni\xc3\xb3n neuroespec\xc3\xadfica de TeNT a la membrana terminal nerviosa, la endocitosis de la toxina, y la translocaci\xc3\xb3n de la cadena ligera en el citosol celular. La cadena ligera tiene una actividad endopeptidasa dependiente de cinc o metaloproteinasa matriz (MMP) responsable de la escisi\xc3\xb3n de la sinaptobrevina.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Para la activaci\xc3\xb3n de la cadena ligera de TeNT, es necesario que un \xc3\xa1tomo de cinc est\xc3\xa9 enlazado a cada mol\xc3\xa9cula de la toxina.\xe2\x80\x8b En la presencia de cinc, la reducci\xc3\xb3n del enlace disulfuro tiene lugar principalmente a trav\xc3\xa9s del sistema redox NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina,\xe2\x80\x8b las lo que la cadena ligera puede romper el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina.\xe2\x80\x8b La escisi\xc3\xb3n de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del n\xc3\xbacleo SNARE, que no puede adoptar la conformaci\xc3\xb3n de baja energ\xc3\xada que permitre la uni\xc3\xb3n a la NSF.\xe2\x80\x8b La escisi\xc3\xb3n de la sinaptobrevina por la neurotoxina, incluso a dosis bajas, es la causa de la inhibici\xc3\xb3n de la exocitosis de los neurotransmisores.\n_START_SECTION_\nRol en la liberaci\xc3\xb3n de neurotransmisores\n_START_PARAGRAPH_\nLos neurotransmisores se almacenan en los dep\xc3\xb3sitos de ves\xc3\xadculas disponibles para liberaci\xc3\xb3n inmediata, confinadas dentro de la terminal presin\xc3\xa1ptica. Durante la neurosecreci\xc3\xb3n, las prote\xc3\xadnas SNARE participan en el acoplamiento de ves\xc3\xadculas, la fusi\xc3\xb3n, y la sincronizaci\xc3\xb3n de la liberaci\xc3\xb3n de los neurotransmisores en la hendidura sin\xc3\xa1ptica. Cuando las ves\xc3\xadculas entran en contacto f\xc3\xadsico con la membrana, la sintaxina 1A, previamente inhibida por Munc-18, queda libre para unirse a las prote\xc3\xadnas v-SNARE.\xe2\x80\x8b Tras la asociaci\xc3\xb3n transitoria  de las prote\xc3\xadnas v y t-SNARE sin mediaci\xc3\xb3n del calcio, se forma el complejo SNARE y las ves\xc3\xadculas se unen a la membrana presin\xc3\xa1pticas, en lo que se conoce como la zona activa. Los canales de calcio dependientes  del voltaje se concentran en torno a las zonas activas. La entrada de calcio es detectada por sinaptotagmina 1, que desencadena de forma muy r\xc3\xa1pida el paso final de la fusi\xc3\xb3n de la ves\xc3\xadcula con la membrana presin\xc3\xa1ptica.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Se ha investigado la posible relaci\xc3\xb3n entre la expresi\xc3\xb3n anormal de SNAP-25 y una variedad de trastornos neuronales. Por ejemplo, los polimorfismos en el locus del gen SNAP-25 se han asociado a la manifestaci\xc3\xb3n del  trastorno por d\xc3\xa9ficit de atenci\xc3\xb3n con hiperactividad o ADHD.\xe2\x80\x8b Asimismo, se ha demostrado una correlaci\xc3\xb3n entre el nivel de expresi\xc3\xb3n de la SNAP-25 y la aparici\xc3\xb3n de la esquizofrenia.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nRol en la autofagia\n_START_PARAGRAPH_\nLa macroautofagia es un proceso catab\xc3\xb3lico durante el que se forman org\xc3\xa1nulos de doble membrana llamados autofagosomas que contribuyen la degradaci\xc3\xb3n de los componentes celulares de desecho mediante la fusi\xc3\xb3n con lisosomas. Los autofagosomas se forman por la encapsulaci\xc3\xb3n de parte del citoplasma por una estructura denominada fagogoro, compuesto por una doble membrana en forma de copa. Durante un tiempo se pens\xc3\xb3 que los fagoforos se originaban por una adici\xc3\xb3n de novo de l\xc3\xadpidos, pero experimentos publicados en 2011 apuntan al origen de los l\xc3\xadpidos en otras membranas de la c\xc3\xa9lula, como las del ret\xc3\xadculo endopl\xc3\xa1smico, el aparato de Golgi, la membrana plasm\xc3\xa1tica, y las mitocondrias. \xe2\x80\x8b _NEWLINE_Las prote\xc3\xadnas SNARE tienen un papel importante en la fusi\xc3\xb3n de ves\xc3\xadculas en la formaci\xc3\xb3n del fagoforo. Aunque se desconoce el mecanismo de formaci\xc3\xb3n de los fagoforos en los mam\xc3\xadferos, se cree que las prote\xc3\xadnas SNARE participan en este proceso a trav\xc3\xa9s de la fusi\xc3\xb3n homot\xc3\xadpica de peque\xc3\xb1as ves\xc3\xadculas de membrana simple, revestidas de clatrina, que contienen la prote\xc3\xadna relacionada con la autofagia 16-1 (o ATG16L1), la v-SNARE VAMP7 y las t-SNARE sintaxina 7, sintaxina 8 y VTI1B.\xe2\x80\x8b En la levadura, las t-SNARE Sec9p y Sso2p son necesarias para la exocitosis y ara la formaci\xc3\xb3n de ves\xc3\xadculas con ATG9, tambi\xc3\xa9n requerida para la biog\xc3\xa9nesis autofagosomal.\xe2\x80\x8b La inactivaci\xc3\xb3n de cualquiera de esas SNARE conduce a la acumulaci\xc3\xb3n de ves\xc3\xadculas incapaces de fusionarse y dar lugar al fagoforo.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Las SNAREs tambi\xc3\xa9n son importantes en la mediaci\xc3\xb3n de la fusi\xc3\xb3n del autofagosoma y el lisosoma. En los mam\xc3\xadferos, las SNARE VAMP7, VAMP8, y VTI1B son necesarias para este proceso, limitado por ciertos trastornos de almacenamiento lisosomal, en los que el colesterol se acumula en los lisosomas y retiene las SNARE, impidiendo as\xc3\xad su reciclaje. \xe2\x80\x8b En 2012, se descubri\xc3\xb3 que la sintaxina 17, una SNARE asociado al autofagosoma que interact\xc3\xbaa con VAMP8 y SNAP29 es tambi\xc3\xa9n necesaria para la fusi\xc3\xb3n con el lisosoma.\xe2\x80\x8b La sintaxina 17 se localiza en la membrana externa de los autofagosomas, pero no en los fagoforos y otros precursores autofagosomales, y les impide a estos la fusi\xc3\xb3n prematura con el lisosoma.\xe2\x80\x8b En la levadura, la fusi\xc3\xb3n de los autofagosomas con las vacuolas precisa de SNARE tales como la sintaxina VAM3, SNAP-25, VAM7, la Ras-GTPasa YPT7, y la SEC18, un ort\xc3\xb3logo de la NSF.\xe2\x80\x8b"