b'\n_START_ARTICLE_\nGen supresor tumoral\n_START_PARAGRAPH_\nUn gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una c\xc3\xa9lula en un organismo multicelular se transforme en una c\xc3\xa9lula cancer\xc3\xadgena.\xe2\x80\x8b Los genes supresores de tumores se encuentran en las c\xc3\xa9lulas normales y generalmente inhiben la proliferaci\xc3\xb3n celular excesiva. Una mutaci\xc3\xb3n o una deleci\xc3\xb3n de un gen supresor tumoral, aumentar\xc3\xa1 la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funci\xc3\xb3n. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncog\xc3\xa9n._NEWLINE_En las c\xc3\xa9lulas normales, las prote\xc3\xadnas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresi\xc3\xb3n del ciclo celular en respuesta a un da\xc3\xb1o en el ADN o a se\xc3\xb1ales de supresi\xc3\xb3n del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes supresores de tumores est\xc3\xa1n mutados o son inactivos, las c\xc3\xa9lulas no pueden responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte celular programada si el da\xc3\xb1o del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la c\xc3\xa9lula de dejar el ciclo celular cuando deber\xc3\xada convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la c\xc3\xa9lula que la mantienen creciendo y dividi\xc3\xa9ndose, las c\xc3\xa9lulas pueden convertirse en tumorig\xc3\xa9nicas.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En muchos tumores, estos genes est\xc3\xa1n ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferaci\xc3\xb3n celular, lo que contribuye a la proliferaci\xc3\xb3n anormal de las c\xc3\xa9lulas tumorales._NEWLINE_A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activaci\xc3\xb3n de los protooncogenes normales presentes en la c\xc3\xa9lula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una p\xc3\xa9rdida de funci\xc3\xb3n; este tipo de mutaci\xc3\xb3n tiene un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (ver tambi\xc3\xa9n Hip\xc3\xb3tesis de Knudson). Por esta raz\xc3\xb3n, los genes supresores de tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos.\n_START_SECTION_\nIdentificaci\xc3\xb3n de los genes de supresi\xc3\xb3n de tumores\n_START_PARAGRAPH_\nLos primeros datos acerca de estos genes se obtuvieron a partir de experimentos de hibridaci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas som\xc3\xa1ticas. La fusi\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas normales con c\xc3\xa9lulas tumorales dio como resultado c\xc3\xa9lulas h\xc3\xadbridas, que conten\xc3\xadan los cromosomas de ambos progenitores. En muchos casos, las c\xc3\xa9lulas h\xc3\xadbridas no eran capaces de formar tumores en animales. Por lo tanto, parec\xc3\xada que hab\xc3\xada genes procedentes del progenitor celular normal que suprim\xc3\xadan el desarrollo del tumor, pero la caracterizaci\xc3\xb3n bioqu\xc3\xadmica de genes a nivel molecular se hizo a partir del an\xc3\xa1lisis de formas hereditarias poco frecuentes de c\xc3\xa1ncer en humanos._NEWLINE_El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer lugar por Alfred Knudson en la d\xc3\xa9cada de 1970, para explicar el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autos\xc3\xb3mica dominante.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la l\xc3\xadnea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permanecer\xc3\xada activo, esto s\xc3\xb3lo producir\xc3\xada una disminuci\xc3\xb3n del 50% en la cantidad de prote\xc3\xadna activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la p\xc3\xa9rdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido som\xc3\xa1tico para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisi\xc3\xb3n de la predisposici\xc3\xb3n a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta transmitir la predisposici\xc3\xb3n), el desarrollo del tumor en s\xc3\xad mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor). El gen RB1 (que se encuentra localizado en 13q14.1-q14.2) fue clonado en 1986, uno de los primeros \xc3\xa9xitos del m\xc3\xa9todo de clonaje posicional.\xe2\x80\x8b Como predec\xc3\xada la hip\xc3\xb3tesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observ\xc3\xb3 que hab\xc3\xada tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros se observaba un ARNm de tama\xc3\xb1o anormal. En otros casos, el tama\xc3\xb1o del ARNm aparec\xc3\xada normal, pero la secuenciaci\xc3\xb3n del mismo revel\xc3\xb3 la presencia de mutaciones puntuales que afectaban a la funci\xc3\xb3n de la prote\xc3\xadna. En ning\xc3\xban caso se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.\n_START_SECTION_\nRetinoblastoma: RB1\n_START_PARAGRAPH_\nEl retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutaci\xc3\xb3n en un gen de supresi\xc3\xb3n tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 reci\xc3\xa9n nacidos. _NEWLINE_Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos ni\xc3\xb1os heredan un alelo mutante (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a trav\xc3\xa9s de las c\xc3\xa9lulas germinales. Una mutaci\xc3\xb3n som\xc3\xa1tica o cualquier otra alteraci\xc3\xb3n en una \xc3\xbanica c\xc3\xa9lula de la retina da lugar a la p\xc3\xa9rdida de la funci\xc3\xb3n del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado n\xc3\xbamero de retinoblastos primordiales y su r\xc3\xa1pida tasa de proliferaci\xc3\xb3n, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutaci\xc3\xb3n som\xc3\xa1tica (segundo hit) en uno o m\xc3\xa1s de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en m\xc3\xa1s de una c\xc3\xa9lula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores m\xc3\xbaltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparici\xc3\xb3n del segundo evento es un fen\xc3\xb3meno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gel del retinoblastoma es elevada aunque incompleta._NEWLINE_El 60% restante de los casos es de car\xc3\xa1cter espor\xc3\xa1dico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una c\xc3\xa9lula han sido inactivados de forma independiente. Generalmente, el retinoblastoma s\xc3\xb3lo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y espor\xc3\xa1dicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma espor\xc3\xa1dica pertenece a la primera ni\xc3\xb1ez, es decir, m\xc3\xa1s tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria._NEWLINE_Por otro lado, aunque Rb se identific\xc3\xb3 en un c\xc3\xa1ncer infantil poco com\xc3\xban, tambi\xc3\xa9n interviene en algunos tumores m\xc3\xa1s comunes de los adultos. El gen Rb es inactivo en carcinomas de vejiga, mama y pulm\xc3\xb3n. As\xc3\xad, mutaciones del gen Rb contribuyen al desarrollo de una parte importante de los c\xc3\xa1nceres humanos m\xc3\xa1s comunes. Adem\xc3\xa1s, la prote\xc3\xadna Rb es una diana importante de las prote\xc3\xadnas oncog\xc3\xa9nicas de varios virus tumorales de ADN, como el virus del papiloma humano._NEWLINE_Es una prote\xc3\xadna supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular._NEWLINE_Este gen se localiza en el cromosoma 13. _NEWLINE_El producto del gen RB1, es una fosfoprote\xc3\xadna denomina p110 Rb1 que presenta hipofosforilaci\xc3\xb3n y despu\xc3\xa9s hiperfosforilaci\xc3\xb3n en las diferentes etapas del ciclo celular. En su estado hipofosfatado bloquea la progresi\xc3\xb3n del ciclo celular en el l\xc3\xadmite entre las fases G1 y S, inhibiendo el inicio de la fase S mediante su uni\xc3\xb3n a factores de transcripci\xc3\xb3n que estimulan la s\xc3\xadntesis de DNA, con inactivaci\xc3\xb3n de los mismos. A medida que la prote\xc3\xadna se va fosforilando, libera sus elementos de uni\xc3\xb3n a prote\xc3\xadnas facilitando el inicio de la fase S en la c\xc3\xa9lula; despu\xc3\xa9s sufre una desfosforilaci\xc3\xb3n progresiva durante el curso del ciclo celular, lo que hace que vuelva a bloquear el inicio de la fase S en el ciclo celular siguiente. La p\xc3\xa9rdida de este gen priva a las c\xc3\xa9lulas de un punto de control mit\xc3\xb3tico importante y permite la proliferaci\xc3\xb3n incontrolada. As\xc3\xad, el gen RB1 es un gen supresor de tumor guardi\xc3\xa1n protot\xc3\xadpico._NEWLINE_Al hacer investigaciones sobre los polimorfismos del ADN en la regi\xc3\xb3n cercana al locus RB1 se vio que los ni\xc3\xb1os con retinoblastoma que son heterocigotos en loci polim\xc3\xb3rficos cercanos al gen RB1 en los tejidos normales, presentaban tumores que conten\xc3\xadan alelos correspondientes a s\xc3\xb3lo uno de sus dos cromosomas 13 hom\xc3\xb3logos, lo que revela una p\xc3\xa9rdida de heterocigosis. Este es el fen\xc3\xb3meno de mutaci\xc3\xb3n tumoral del segundo alelo, el silvestre. Es un paso esencial para la expresi\xc3\xb3n de los c\xc3\xa1nceres hereditarios. La p\xc3\xa9rdida de heterocigosidad es el mecanismo mutacional m\xc3\xa1s habitual a trav\xc3\xa9s del cual se altera en los heterocigotos la funci\xc3\xb3n del alelo RB1 normal restante. La p\xc3\xa9rdida de heterocigosidad puede ser debida a deleci\xc3\xb3n completa del cromosoma 13 o deleci\xc3\xb3n intersticial, aunque tambi\xc3\xa9n hay otros mecanismos como la recombinaci\xc3\xb3n mit\xc3\xb3tica o la no disyunci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nS\xc3\xadndrome de Li-Fraumeni: TP53\n_START_PARAGRAPH_\nHay \xe2\x80\x9cc\xc3\xa1nceres familiares\xe2\x80\x9d infrecuentes en los que existe una historia de muchas formas diferentes de c\xc3\xa1ncer, con afectaci\xc3\xb3n de diversos familiares a edades tempranas, y con transmisi\xc3\xb3n hereditaria mediante un patr\xc3\xb3n autos\xc3\xb3mico dominante. Este fenotipo de gran variabilidad recibe el nombre de s\xc3\xadndrome de Li-Fraumeni (LFS, Li-Fraumeni syndrome). Se ha comprobado que los miembros afectados de las familias con LFS son portadores de una forma mutante del gen TP53 en forma de una mutaci\xc3\xb3n en las c\xc3\xa9lulas germinales. Dado que el gen TP53 queda inactivado en las formas espor\xc3\xa1dicas de muchos de los c\xc3\xa1nceres que aparecen en el LFS, se considera que es un candidato al gen defectuoso causante del LFS._NEWLINE_Este gen codifica la prote\xc3\xadna p53 que es una prote\xc3\xadna de uni\xc3\xb3n al ADN y es un componente importante de la respuesta celular frente a la lesi\xc3\xb3n del propio ADN. Adem\xc3\xa1s es un factor de transcripci\xc3\xb3n que activa la trascripci\xc3\xb3n de genes que interrumpen la divisi\xc3\xb3n celular y que facilitan la reparaci\xc3\xb3n de las alteraciones del ADN. La p53 tambi\xc3\xa9n est\xc3\xa1 implicada en la inducci\xc3\xb3n de la apoptosis en c\xc3\xa9lulas que han sufrido una lesi\xc3\xb3n irreparable del ADN. Por tanto, la p\xc3\xa9rdida de la funci\xc3\xb3n de esta prote\xc3\xadna permite la supervivencia de las c\xc3\xa9lulas con ADN alterado, lo que da lugar a una posible propagaci\xc3\xb3n de mutaciones oncog\xc3\xa9nicas. Por ello, el gen TP53 se conoce como el "guardi\xc3\xa1n del genoma".\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nNeurofibromatosis tipo 1: NF1\n_START_PARAGRAPH_\nLa NF1 es una enfermedad autos\xc3\xb3mica bastante frecuente que afecta al sistema nervioso perif\xc3\xa9rico y se caracteriza por la aparici\xc3\xb3n de un elevado n\xc3\xbamero de neurofibromas benignos. Tambi\xc3\xa9n hay algunos tumores malignos poco frecuentes que presentan una mayor incidencia en una minor\xc3\xada de pacientes con NF1. Entre los tumores malignos se pueden destacar: el neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos originados en las c\xc3\xa9lulas de Schwann y la leucemia mieloide cr\xc3\xb3nica infantil; estos tumores son infrecuentes en los pacientes sin NF1. El crecimiento celular an\xc3\xb3malo observado en la NF1 sugiere que el gen normal puede actuar en la regulaci\xc3\xb3n de la divisi\xc3\xb3n celular en el tejido neural._NEWLINE_El gen NF1 se localiza en el cromosoma 17. El producto normal producido por este gen interacciona con un miembro desconocido de la familia de genes RAS para la regulaci\xc3\xb3n de la actividad proliferativa en las c\xc3\xa9lulas normales. El gen NF1 mutante puede ser incapaz de regular el crecimiento en las c\xc3\xa9lulas normales de las que derivan los neurofibromas, lo que produce un crecimiento excesivo con formaci\xc3\xb3n de tumores. Por tanto, el gen NF1 es un gen supresor de tumores.\n_START_SECTION_\nC\xc3\xa1ncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2\n_START_PARAGRAPH_\nEl c\xc3\xa1ncer de mama tiene un fuerte componente gen\xc3\xa9tico; el riesgo de c\xc3\xa1ncer de mama en una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y hasta 10 veces si se tiene m\xc3\xa1s de un familiar en primer grado afectado por esta enfermedad. _NEWLINE_Estudios de ligamiento gen\xc3\xa9tico efectuados en familias con c\xc3\xa1ncer de mama familiar y de inicio en edades tempranas dieron lugar al descubrimiento de mutaciones en dos genes que incrementan la susceptibilidad frente al c\xc3\xa1ncer de mama, BRCA1 en el cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13.\xe2\x80\x8b En conjunto, ambos loci explican aproximadamente la mitad y la tercer parte de los casos de c\xc3\xa1ncer de mama familiar con transmisi\xc3\xb3n dominante. Las mutaciones en estos genes tambi\xc3\xa9n se asocian a un incremento en el riesgo de c\xc3\xa1ncer ov\xc3\xa1rico en los heterocigotos de sexo femenino._NEWLINE_Los productos de estos genes son prote\xc3\xadnas nucleares contenidas en el mismo complejo multiproteico. Este complejo est\xc3\xa1 implicado en la respuesta celular frente a las fragmentaciones del ADN bicatenario. El tejido tumoral de los heterocigotos para las mutaciones BRCA1 y BRCA2 muestran p\xc3\xa9rdida de heterocigosidad con p\xc3\xa9rdida del alelo normal.\n_START_SECTION_\nGenes \xe2\x80\x9ccuidadores\xe2\x80\x9d en los s\xc3\xadndromes de inestabilidad cromos\xc3\xb3mica autos\xc3\xb3mico recesivos\n_START_PARAGRAPH_\nEstos trastornos autos\xc3\xb3micos recesivos, como la xerodermia pigmentosa, la anemia de Fanconi\xe2\x80\xa6 se deben a la p\xc3\xa9rdida de funci\xc3\xb3n de prote\xc3\xadnas necesarias para la reparaci\xc3\xb3n o replicaci\xc3\xb3n normales del ADN. Por tanto, los genes alterados en los s\xc3\xadndromes de inestabilidad cromos\xc3\xb3mica pueden ser contemplados como genes supresores de tumores cuidadores._NEWLINE_Aunque los s\xc3\xadndromes de inestabilidad cromos\xc3\xb3mica son trastornos autos\xc3\xb3micos recesivos infrecuentes, los heterocigotos para estos defectos gen\xc3\xa9ticos son m\xc3\xa1s habituales y parecen presentar un incremento en el riesgo de tumores malignos.\n_START_SECTION_\nGenes supresores de tumores involucrados en la regulaci\xc3\xb3n de la cromatina\n_START_PARAGRAPH_\nAdem\xc3\xa1s de los genes supresores de tumores que protegen contra mutaci\xc3\xb3n o la instabilidad del ADN, hay otros tipos que funcionan por regular el estado de la cromatina o la transcripci\xc3\xb3n. Cuando estos tipos de genes est\xc3\xa1n mutados, se expresan o se reprimen otros genes que contribu\xc3\xadan al desarrollo de c\xc3\xa1ncer. Por esta raz\xc3\xb3n, hay una amplia clase de genes supresores de tumores que normalmente funcionan en la esfera de la epigen\xc3\xa9tica._NEWLINE_Por ejemplo, la metilaci\xc3\xb3n del ADN es un regulador muy importante en la transcripci\xc3\xb3n de los genes. Espec\xc3\xadficamente, la hipermetilaci\xc3\xb3n del ADN es una de las mayores modificaciones epigen\xc3\xa9ticas responsable de reprimir la transcripci\xc3\xb3n v\xc3\xada regi\xc3\xb3n promotora de los genes supresores de tumores. En glioblastoma, mutaci\xc3\xb3n del gen IDH1 causa un gran amplificaci\xc3\xb3n de metilaci\xc3\xb3n del ADN, que afecta la expresi\xc3\xb3n de muchos otros genes que, en fin, causan el c\xc3\xa1ncer. Tambi\xc3\xa9n hay ejemplos de aberraciones que afectan las histona metiltransferasas (e.g., MLL), el complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF,\xe2\x80\x8b y varias otras prote\xc3\xadnas que reprimen a otros genes (e.g., Polycomb). El desarrollo de tratamientos contra el c\xc3\xa1ncer basados en estas mutaciones representa un objetivo muy importante en el campo de la medicina precisa.'