b'\n_START_ARTICLE_\nInteracci\xc3\xb3n de gen no al\xc3\xa9lico\n_START_PARAGRAPH_\nEpistasis es el fen\xc3\xb3meno del efecto de un gen dependiente de la presencia de uno o m\xc3\xa1s genes modificadores\', el perfil gen\xc3\xa9tico. De esta manera, mutaciones epist\xc3\xa1ticas tienen diferentes efectos en combinaci\xc3\xb3n que individualmente. Originalmente era un concepto de Gen\xc3\xa9tica pero hoy en d\xc3\xada es utilizado en Bioqu\xc3\xadmica, Biolog\xc3\xada computacional y Biolog\xc3\xada evolutiva. Se origina a partir de interacciones ya sea entre genes o sin ellos culminando en efectos no aditivos. La epistasis tiene una gran influencia en la forma del paisaje evolutivo, lo que conlleva a profundas consecuencias para la evoluci\xc3\xb3n y la adaptabilidad evolutiva de caracteres fenot\xc3\xadpicos.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nEl entendimiento de la epistasis ha cambiado considerablemente a trav\xc3\xa9s de la historia de la gen\xc3\xa9tica y tambi\xc3\xa9n el uso de ese t\xc3\xa9rmino. En modelos tempranos de la selecci\xc3\xb3n natural creados a principios del siglo XX, cada gen era considerado que hac\xc3\xada su contribuci\xc3\xb3n caracter\xc3\xadstica al f\xc3\xadsico contra el promedio de los otros genes. Algunos cursos introductores todav\xc3\xada ense\xc3\xb1an gen\xc3\xa9tica de poblaciones de esta forma. Debido a la forma en que se desarroll\xc3\xb3 la ciencia de gen\xc3\xa9tica de poblaciones, genetistas evolutivos han pensado que epistasis es la excepci\xc3\xb3n. Sin embargo, en general, la expresi\xc3\xb3n de cualquier alelo depende de manera complicada de muchos otros alelos._NEWLINE_En gen\xc3\xa9tica cl\xc3\xa1sica, si los genes A y B mutan, cada mutaci\xc3\xb3n por s\xc3\xad misma produce un efecto \xc3\xbanico fenot\xc3\xadpico pero las mutaciones de ambos en conjunto muestran el mismo fenotipo que la mutaci\xc3\xb3n del gen A, el gen A es epist\xc3\xa1tico y el gen B es hipost\xc3\xa1tico. Por ejemplo, el gen para el patr\xc3\xb3n de la calvicie masculina es epist\xc3\xa1tico al gen del color rojo del cabello. En este sentido, la epistasis se puede contrastar con la dominancia gen\xc3\xa9tica la cual es una interacci\xc3\xb3n entre alelos del mismo locus del gen. A medida de que se desarrolla el estudio de la gen\xc3\xa9tica y con la ayuda de la biolog\xc3\xada molecular, la epistasis comenz\xc3\xb3 a ser estudiada en relaci\xc3\xb3n al Quantitative Trait Loci (locus de un car\xc3\xa1cter cuantitativo) y herencia polig\xc3\xa9nica._NEWLINE_Los efectos de los genes son, hoy en d\xc3\xada, com\xc3\xbanmente cuantificables midiendo la magnitud de un fenotipo (ej. altura, pigmentaci\xc3\xb3n o crecimiento) o por mediciones bioqu\xc3\xadmicas analizando actividad proteica (ej. uniones o cat\xc3\xa1lisis). Modelos computacionales y de biolog\xc3\xada evolutiva cada vez m\xc3\xa1s sofisticados buscan describir los efecto de la epistasis a escala de todo el genoma y sus consecuencias para la evoluci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Como la identificaci\xc3\xb3n de pares epist\xc3\xa1ticos es complicada en t\xc3\xa9rminos computacionales y estad\xc3\xadsticos, tambi\xc3\xa9n hay estudios que intentan priorizar los pares epist\xc3\xa1ticos.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nClasificaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nLa terminolog\xc3\xada de la epistasis puede variar entre campos cient\xc3\xadficos. Genetistas usualmente se refieren al wild type y alelos mutantes donde la mutaci\xc3\xb3n en impl\xc3\xadcitamente perjudicial y hablan en t\xc3\xa9rminos de mejoras gen\xc3\xa9ticas, letalidad sint\xc3\xa9tica y supresores gen\xc3\xa9ticos. Contrariamente, un bioqu\xc3\xadmico se centra m\xc3\xa1s en mutaciones ben\xc3\xa9ficas y establece expl\xc3\xadcitamente el efecto de una mutaci\xc3\xb3n utilizando t\xc3\xa9rminos como se\xc3\xb1al epist\xc3\xa1tica rec\xc3\xadproca y mutaci\xc3\xb3n compensatoria.\xe2\x80\x8b Adicionalmente, hay diferencias cuando se analiza la epistasis de un gen espec\xc3\xadfico (bioqu\xc3\xadmica) y epistasis en genomas haploides o diploides (gen\xc3\xa9tica). En general, la epistasis se usa para denotar la desviaci\xc3\xb3n de la \'independencia\' de los efectos de diferentes loci gen\xc3\xa9ticos. Puede haber confusiones debido a las diferentes interpretaciones de \'independencia\' entre las diferente ramas de la biolog\xc3\xada.\xe2\x80\x8b Las siguientes clasificaciones intentan cubrir varios t\xc3\xa9rminos y c\xc3\xb3mo se relacionan entre ellos.\n_START_SECTION_\nAditividad\n_START_PARAGRAPH_\nDos mutaciones son consideradas puramente aditivas si el efecto de la doble mutaci\xc3\xb3n es igual a la suma de los efectos de las mutaciones individuales. Esto ocurre cuando los genes no interact\xc3\xbaan entre ellos, por ejemplo, actuando a trav\xc3\xa9s de rutas metab\xc3\xb3licas diferentes. Los caracteres aditivos simples fueron estudiados temprano en la historia de la gen\xc3\xa9tica. Sin embargo, son relativamente raros ya que la mayor\xc3\xada de los genes presentan interacci\xc3\xb3n epist\xc3\xa1tica en alg\xc3\xban nivel.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEpistasis de magnitud\n_START_PARAGRAPH_\nCuando la doble mutaci\xc3\xb3n tiene un fenotipo m\xc3\xa1s apto que el esperado por los efectos de las mutaciones individuales, se llama epistasis positiva. La epistasis positiva entre mutaciones ben\xc3\xa9ficas genera m\xc3\xa1s aptitud en funcionamiento que lo esperado.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b La epistasis positiva con mutaciones perjudiciales protege contra los efectos negativos y causan menor p\xc3\xa9rdidas de aptitud.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Por otra parte, cuando dos mutaciones en conjunto conducen a un fenotipo menos pato de lo esperado por los efectos individuales, se llama epistasis negativa.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b La epistasis negativa entre mutaciones ben\xc3\xa9ficas genera menores mejoras de aptitud de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones perjudiciales causan p\xc3\xa9rdidas de aptitud m\xc3\xa1s grandes que las aditivas.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Cuando el efecto en la aptitud de dos mutaciones es m\xc3\xa1s radical de los esperado que de sus efectos individuales, se le llama epistasis sin\xc3\xa9rgica. La situaci\xc3\xb3n opuesta, cuando la diferencia de aptitud entre el doble mutante y el wild type es m\xc3\xa1s peque\xc3\xb1a que lo esperado de los efectos de las dos mutaciones individuales, se le llama epistasis antag\xc3\xb3nica.\xe2\x80\x8b Por lo tanto, para mutaciones perjudiciales la epistasis negativa es tambi\xc3\xa9n sin\xc3\xa9rgica mientras que la epistasis positiva en antag\xc3\xb3nica. Opuestamente, para mutaciones convenientes, la epistasis positiva es sin\xc3\xa9rgica mientras que la negativa es antag\xc3\xb3nica. _NEWLINE_El t\xc3\xa9rmino mejoramiento gen\xc3\xa9tico a veces se utiliza cuando un doble mutante (perjudicial) tiene un fenotipo m\xc3\xa1s severo que los efectos aditivos de las mutaciones individuales. Una epistasis positiva fuerte a veces se le llama por creacionistas como complejidad irreducible (aunque la mayor\xc3\xada de los ejemplos est\xc3\xa1n identificado err\xc3\xb3neamente).\n_START_SECTION_\nEpistasis de se\xc3\xb1a\n_START_PARAGRAPH_\nLa epistasis de se\xc3\xb1a\xe2\x80\x8b ocurre cuando una mutaci\xc3\xb3n tiene el efecto opuesto cuando est\xc3\xa1 presente otra mutaci\xc3\xb3n. Esto ocurre cuando una mutaci\xc3\xb3n que es perjudicial por s\xc3\xad misma puede aumentar el efecto de una mutaci\xc3\xb3n ben\xc3\xa9fica en particular.\xe2\x80\x8b Por ejemplo, un cerebro grande y complejo es una p\xc3\xa9rdida de energ\xc3\xada sin varios \xc3\xb3rganos sensoriales, sin embargo, estos \xc3\xb3rganos pueden ser m\xc3\xa1s \xc3\xbatiles si el cerebro del organismo es capaz de procesar la informaci\xc3\xb3n._NEWLINE_En el extremo, epistasis de se\xc3\xb1a rec\xc3\xadproca\xe2\x80\x8b ocurre cuando dos genes da\xc3\xb1inos son ben\xc3\xa9ficos en conjunto. Por ejemplo, producir una toxina por s\xc3\xad sola puede matar una bacteria y producir un exportador de toxina por s\xc3\xad solo es un gasto de energ\xc3\xada, pero producir ambos mejora la aptitud ya que mata otros organismos competitivos._NEWLINE_Epistasis de se\xc3\xb1a rec\xc3\xadproca conlleva a la supresi\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica donde dos mutaciones perjudiciales son menos da\xc3\xb1inas juntas que cualquiera de ellas por separado, ej. una compensa por la otra. Este t\xc3\xa9rmino tambi\xc3\xa9n aplica a la epistasis de se\xc3\xb1a donde el doble mutante tiene un fenotipo intermedio entre aquellos con solo una mutaci\xc3\xb3n, en tal caso el fenotipo m\xc3\xa1s severo con la mutaci\xc3\xb3n es suprimida por la otra mutaci\xc3\xb3n o condici\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica. Por ejemplo, en organismos diploides, un fenotipo mutante hipom\xc3\xb3rfico (o p\xc3\xa9rdida de funci\xc3\xb3n parcial) puede ser suprimido eliminando una copia del gen que act\xc3\xbaa en oposici\xc3\xb3n a la misma ruta. En este caso, el segundo gen es descrito como "supresor dominante" del mutante hipom\xc3\xb3rfico; dominante porque el efecto es visto cuando una copia del gen supresor wild type est\xc3\xa1 presente (ej. tambi\xc3\xa9n en heterocigotos). Para la mayor\xc3\xada de los genes, el fenotipo de la mutaci\xc3\xb3n supresora heterocigota por s\xc3\xad sola ser\xc3\xada el wild type (porque la mayor\xc3\xada de los genes son haploinsuficientes), de tal manera que el fenotipo del doble mutante (suprimido) es promedio entre aquellos con solo una mutaci\xc3\xb3n._NEWLINE_Cuando dos mutaciones son viables pero letales en combinaci\xc3\xb3n, se llama letalidad sint\xc3\xa9tica o no complementaci\xc3\xb3n disociada.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nAditividad\n_START_PARAGRAPH_\nEste puede ser el caso cuando varios genes act\xc3\xbaan en paralelo con el mismo objetivo. Por ejemplo, cuando un organismo necesita f\xc3\xb3sforo, varias enzimas que degradan diferentes compuestos fosforilados del medio pueden actuar con aditividad para incrementar la cantidad de f\xc3\xb3sforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el cual el f\xc3\xb3sforo ya no es un factor limitante de crecimiento y reproducci\xc3\xb3n y por lo tanto mejoras adicionales en el metabolismo del f\xc3\xb3sforo tienen poco o ning\xc3\xban efecto (epistasis negativa). Algunos grupos de mutaciones especialmente aditivas dentro han sido descubiertas dentro de algunos genes.\xe2\x80\x8b Hoy en d\xc3\xada se considera que aditividad estricta es una excepci\xc3\xb3n en vez de una regla, ya que muchos genes interact\xc3\xbaan con cientos o miles de otros genes.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEpistasis entre genes\n_START_PARAGRAPH_\nLa epistasis entre los genomas de organismos ocurre debido a las interacciones entre los genes dentro del genoma. Esta interacci\xc3\xb3n puede ser dirigida si los genes codifican prote\xc3\xadnas que, por ejemplo, sean componentes separados de un complejo multiproteico (como los ribosomas), inhiban la actividad del otro o si la prote\xc3\xadna codificada para un gen modifica el otro (posiblemente por fosforilaci\xc3\xb3n). De otra manera, la interacci\xc3\xb3n puede ser indirecta, donde los genes que codifican los componente de una ruta metab\xc3\xb3lica o red metab\xc3\xb3lica, rutas de desarrollo, rutas de se\xc3\xb1alizaci\xc3\xb3n o red de factores de transcripci\xc3\xb3n. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima que sintetiza penicilina no es esencial para el hongo sin enzimas que sintetiza los precursores necesario en esa ruta metab\xc3\xb3lica.\n_START_SECTION_\nEpistasis en genes\n_START_PARAGRAPH_\nAs\xc3\xad como las mutaciones en dos genes diferentes pueden ser no aditivas si los genes interact\xc3\xbaan, las mutaciones en dos codones en un gen pueden ser no aditivas. En gen\xc3\xa9tica, a esto se le llama complementaci\xc3\xb3n intrag\xc3\xa9nica cuando una mutaci\xc3\xb3n perjudicial puede ser compensada por una segunda mutaci\xc3\xb3n en el mismo gen. Esto ocurre cuando los amino\xc3\xa1cidos en una prote\xc3\xadna interact\xc3\xbaan. Debido a la complejidad del plegamiento y actividad de la prote\xc3\xadna, mutaciones aditivas son escasas._NEWLINE_Las prote\xc3\xadnas se mantienen en su estructura terciaria debido a una red interna de interacciones cooperativas distribuidas (hidrof\xc3\xb3bicas, polares y covalentes).\xe2\x80\x8b Interacciones epist\xc3\xa1ticas ocurren cuando una mutaci\xc3\xb3n altera el medio ambiente local de otro residuo (ya sea interactuando directamente con \xc3\xa9l o induciendo cambios en la estructura de la prote\xc3\xadna).\xe2\x80\x8b Por ejemplo, en un puente disulfuro, una ciste\xc3\xadna no tiene efecto en la estabilidad de la prote\xc3\xadna hasta que una segunda est\xc3\xa9 presente en el lugar correcto para que las dos ciste\xc3\xadnas formes un enlace qu\xc3\xadmico que mejore la estabilidad de la prote\xc3\xadna.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Esto se observar\xc3\xada como epistasis positiva si la variante con el enlace entre las ciste\xc3\xadnas tuviera mucha m\xc3\xa1s estabilidad que la variante con una s\xc3\xb3lo ciste\xc3\xadna. Opuestamente, cuando dos mutaciones perjudiciales son introducidas, las prote\xc3\xadnas normalmente exhiben resistencia mutacional mientras que a medida de las interacciones estabilizantes son destruidas, la prote\xc3\xadna sigue funcionando hasta que se alcanza el l\xc3\xadmite de estabilidad momento a partir del cual m\xc3\xa1s mutaciones desestabilizantes tienen grandes efectos perjudiciales ya que la prote\xc3\xadna no puede plegarse. Esto conduce a epistasis negativa donde las mutaciones individuales tienen peque\xc3\xb1os efectos pero en conjunto tienen grandes efectos perjudiciales.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En enzimas, la estructura de la prote\xc3\xadna gu\xc3\xada pocos amino\xc3\xa1cidos clave a la geometr\xc3\xada precisa para formar el sitio activo de una reacci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica.\xe2\x80\x8b Como estas redes de sitios activos frecuentemente requieren de la cooperaci\xc3\xb3n de m\xc3\xbaltiples componentes, mutar cualquiera de estos elementos compromete gravemente su actividad. De esta forma, mutar un segundo componente tiene un efecto relativamente menor al que inactiv\xc3\xb3 la enzima. Por ejemplo, eliminar cualquier miembro de la triada catal\xc3\xadtica de muchas enzimas reduce la actividad a niveles inferiores de los necesarios para que el organismo sea viable.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEpistasis heterocig\xc3\xb3tica\n_START_PARAGRAPH_\nLos organismos diploides tienen dos copias de cada gen. Si estas son diferentes (heterocigotos /  heteroal\xc3\xa9licos), las dos copias del alelo pueden interactuar entre ellos para producir epistasis. Esto a veces es llamado complementaci\xc3\xb3n al\xc3\xa9lica o complementaci\xc3\xb3n interal\xc3\xa9lica. Puede ser causada por varios mecanismos, por ejemplo, transvecci\xc3\xb3n, donde un enhancer o potenciador de un alelo act\xc3\xbaa en trans para activar la transcripci\xc3\xb3n del promotor del segundo alelo. Del otro lado, el splicing alternativo de dos mol\xc3\xa9culas no funcionales de ARN pueden producir un solo ARN funcional. De la misma forma, a nivel proteico, prote\xc3\xadnas que funcionan como d\xc3\xadmeros pueden formar un heterod\xc3\xadmero compuesto por una prote\xc3\xadna de cada gen alternante y puede presentar diferentes propiedades a las del homod\xc3\xadmero en una o ambas variantes.\n_START_SECTION_\nPaisaje adaptativo y habilidad evolutiva\n_START_PARAGRAPH_\nEn gen\xc3\xa9tica de evoluci\xc3\xb3n, la epistasis de se\xc3\xb1a es usualmente m\xc3\xa1s significante que la magnitud de la epistasis. Esto se debe a que epistasis de magnitud (positiva y negativa) simplemente afectan qu\xc3\xa9 tan beneficiosas son las mutaciones en conjunto, pero epistasis de se\xc3\xb1a afecta que las mutaciones sean en combinaci\xc3\xb3n ben\xc3\xa9fica o perjudiciales.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Un paisaje adaptativo es una representaci\xc3\xb3n de la aptitud biol\xc3\xb3gica donde todos los genotipos son organizados en un espacio bidimensional y la aptitud de cada genotipo se representa por su altura en una superficie. Usualmente, se utiliza como una met\xc3\xa1fora visual para entender la evoluci\xc3\xb3n como el proceso ascendente de un genotipo a otro cercano mejor adaptado.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_S todas las mutaciones son aditivas, pueden ser adquiridas en cualquier orden y seguir una trayectoria ascendente de los picos. El paisaje es perfectamente liso con un solo pico (m\xc3\xa1ximo global) y todas las secuencias pueden evolucionar cuesta arriba a trav\xc3\xa9s de la acumulaci\xc3\xb3n de mutaciones ben\xc3\xa9ficas en cualquier orden. Opuestamente, si las mutaciones interact\xc3\xbaan con otra por epistasis, el paisaje adaptativo se vuelve m\xc3\xa1s \xc3\xa1spero como efecto de una mutaci\xc3\xb3n dependiente del perfil gen\xc3\xa9tico de las otras mutaciones.\xe2\x80\x8b En el extremo, las interacciones son tan complejas que la aptitud biol\xc3\xb3gica no est\xc3\xa1 "correlacionado" con la secuencia de genes y la topolog\xc3\xada del paisaje es aleatoria. A esto se le llama paisaje adaptativo \xc3\xa1spero y tiene profundas implicaciones para la optimizaci\xc3\xb3n evolutiva de los organismos._NEWLINE_Si las mutaciones son perjudiciales en una combinaci\xc3\xb3n pero ben\xc3\xa9ficas en otra, el genotipo m\xc3\xa1s apto puede ser accedido solamente a trav\xc3\xa9s de la acumulaci\xc3\xb3n de mutaciones en un orden espec\xc3\xadfico. Esto hace m\xc3\xa1s probable que los organismos se queden atorados en su m\xc3\xa1ximo local del paisaje adaptativo con las mutaciones en un orden \'incorrecto\'.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b  Por ejemplo, una variante de betalactamasa con 5 mutaciones es capaz de hidrolizar la cefotaxima (un antibi\xc3\xb3tico de tercera generaci\xc3\xb3n).\xe2\x80\x8b Sin embargo, de las 120 rutas posibles a esta variante de 5 mutaciones, solo el 7% es accesible a evolucionar ya que el resto pas\xc3\xb3 por valles de aptitud donde la combinaci\xc3\xb3n de mutaciones reduce su actividad. En contraste, cambios en el medio ambiente (y por lo tanto tambi\xc3\xa9n en la forma del paisaje adaptativo) han sido demostrados que otorgan un escape del m\xc3\xa1ximo local.\xe2\x80\x8b En este ejemplo, la selecci\xc3\xb3n de cambiar medios antibi\xc3\xb3ticos resulta en una "mutaci\xc3\xb3n de entrada" donde epist\xc3\xa1ticamente interact\xc3\xbaa de manera positiva con otras mutaciones a lo largo del camino evolutivo, cruzando los valles de aptitud eficazmente. Esta mutaci\xc3\xb3n de entrada mitiga las interacciones epist\xc3\xa1ticas negativas de la otra mutaci\xc3\xb3n individualmente ben\xc3\xa9fica, permitiendo que ambas tengas una mejor funci\xc3\xb3n. Medio ambientes o selecciones complejas pueden pasar m\xc3\xa1ximo locales de los modelos asumiendo selecci\xc3\xb3n simple positiva._NEWLINE_Epistasis alta es normalmente considerada un factor restrictivo de la evoluci\xc3\xb3n y mejoras en un caracter altamente epist\xc3\xa1tico es se creen que tienen baja habilidad evolutiva. Esto es porque, en un perfil gen\xc3\xa9tico dado, muy pocas mutaciones van a ser ben\xc3\xa9ficas, a pesar de que varias mutaciones deban ocurrir para eventualmente mejorar el caracter. La falta de un paisaje liso complica el acceso evolutivo a picos de aptitud. En paisajes muy \xc3\xa1speros, los valles de aptitud bloquean el acceso de algunos genes y aunque existan crestas que permitan el acceso, estas son raras y excesivamente largas.\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s, la adaptaci\xc3\xb3n puede mover prote\xc3\xadnas hacia paisajes adaptativos m\xc3\xa1s precarios o regiones \xc3\xa1speras.\xe2\x80\x8b Estos cambios en el "territorio de aptitud" pueden desacelerar la evoluci\xc3\xb3n y presentar compensaciones para caracteres adaptativos._NEWLINE_Paisajes adaptativos \xc3\xa1speros epist\xc3\xa1ticos tambi\xc3\xa9n pueden afectar la previsibilidad de la evoluci\xc3\xb3n. Cuando una mutaci\xc3\xb3n tiene un gran n\xc3\xbamero de efectos epist\xc3\xa1ticos, cada mutaci\xc3\xb3n acumulada cambia de manera dr\xc3\xa1stica el conjunto de mutaciones ben\xc3\xa9ficas al alcance. Por lo tanto, la trayectoria evolutiva seguida depende en gran parte de qu\xc3\xa9 mutaciones fueron aceptadas. As\xc3\xad, repeticiones en la evoluci\xc3\xb3n que parten del mismo punto tienden a divergir hacia diferente m\xc3\xa1ximos locales en vez de converger en un m\xc3\xa1ximo global como ocurrir\xc3\xada en un paisaje liso aditivo.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEvoluci\xc3\xb3n del sexo\n_START_PARAGRAPH_\nLa epistasis negativa y el sexo se creen que est\xc3\xa1n \xc3\xadntimamente relacionadas. Experimentalmente, esta idea ha sido probada utilizando simulaciones digitales de poblaciones sexuales y asexuales. A lo largo del tiempo, poblaciones sexuales tienden m\xc3\xa1s hacia epistasis negativa o a disminuir la aptitud de dos alelos que interact\xc3\xbaan. Se piensa que la epistasis negativa permite a los individuos con mutaciones interactivas perjudiciales sean removidos eficazmente de la poblaci\xc3\xb3n. Esto elimina a esos alelos de la poblaci\xc3\xb3n resultando en una poblaci\xc3\xb3n en general m\xc3\xa1s apta. Esta hip\xc3\xb3tesis fue propuesta por Alexey Kondrashov, y es a veces conocida como la hip\xc3\xb3tesis de mutaci\xc3\xb3n determin\xc3\xadstica\xe2\x80\x8b y ha sido puesta a prueba utilizando redes de genes artificiales.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Sin embargo, la evidencia de esta hip\xc3\xb3tesis no ha sido siempre sencilla y el modelo propuesto por Kondrashov ha sido criticado por asumir par\xc3\xa1metros de mutaciones lejanos de observaciones del mundo real.\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s, en estas pruebas que utilizan redes de genes artificiales, solo se ha encontrado epistasis negativa en redes conectadas m\xc3\xa1s densamente.\xe2\x80\x8b Mientras, la evidencia emp\xc3\xadrica indica que redes de genes naturales est\xc3\xa1n escasamente conectadas,\xe2\x80\x8b y la teor\xc3\xada demuestra que la selecci\xc3\xb3n por m\xc3\xa1s fuerza favorece conexiones m\xc3\xa1s escasas y redes m\xc3\xadnimamente complejas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nAn\xc3\xa1lisis de regresi\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nGen\xc3\xa9tica cuantitativa se enfoca en varianza gen\xc3\xa9tica debida a interacciones gen\xc3\xa9ticas. Dos loci cualesquiera, a una frecuencia gen\xc3\xa9tica particular, pueden ser descompuestos en ocho efectos gen\xc3\xa9ticos independientes utilizando una regresi\xc3\xb3n pesada. En esta regresi\xc3\xb3n, los efectos gen\xc3\xa9ticos observados de los dos loci son tratados como variables dependientes y los efectos gen\xc3\xa9ticos "puros" son utilizados como variables independientes. Como la regresi\xc3\xb3n es pesada, la partici\xc3\xb3n de los componentes de la varianza cambia en funci\xc3\xb3n de la frecuencia gen\xc3\xa9tica. An\xc3\xa1logamente, es posible expandir este sistema a tres o m\xc3\xa1s loci a interacciones citonucleares.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nCiclos de dobles mutantes\n_START_PARAGRAPH_\nCuando se analiza la epistasis de un gen, mutag\xc3\xa9nesis de sitio dirigido puede ser usada para generar diferentes genes y sus prote\xc3\xadnas producidas pueden ser examinadas (ej. su estabilidad o su actividad catal\xc3\xadtica). A esto a veces se le llama un ciclo de doble mutante e involucra la producci\xc3\xb3n y an\xc3\xa1lisis de una prote\xc3\xadna wild type, las dos mutaciones individuales y el doble mutante. La epistasis se mide como la diferencia entre las mutaciones juntas contra la suma de sus efectos individuales.\xe2\x80\x8b Esto puede ser expresado como una interacci\xc3\xb3n de energ\xc3\xada libre. El mismo m\xc3\xa9todo puede ser utilizado para investigar las interacciones entre conjuntos de mutaciones grandes pero todas las combinaciones deben de ser producidas y analizadas. Por ejemplo, hay 120 diferentes combinaciones de 5 mutaciones de las cuales algunas o todas pueden ser epist\xc3\xa1ticas.'