b'\n_START_ARTICLE_\nQuerat\xc3\xa1n sulfato\n_START_PARAGRAPH_\nQuerat\xc3\xa1n sulfato (KS), tambi\xc3\xa9n llamado queratosulfato es un glicosaminoglicano (carbohidratos estructurales) sulfatado encontrado especialmente en el hombre en la c\xc3\xb3rnea, cart\xc3\xadlago y hueso. Se sintetiza en el sistema nervioso central donde participa en el desarrollo y en la formaci\xc3\xb3n de la cicatriz glial tras una lesi\xc3\xb3n. Las mol\xc3\xa9culas de querat\xc3\xa1n sulfato son grandes, mol\xc3\xa9culas altamente hidratadas que pueden actuar en las articulaciones como amortiguador para absorber el shock mec\xc3\xa1nico._NEWLINE_En los \xc3\xbaltimos 5 a\xc3\xb1os se ha visto un marcado incremento en la investigaci\xc3\xb3n de querat\xc3\xa1n sulfato (KS) y un incremento en nuestro entendimiento acerca del rango de mol\xc3\xa9culas que llevan este polisac\xc3\xa1rido adaptable. M\xc3\xa1s de 15 KS unidos a prote\xc3\xadnas se han identificado y diversos de los genes codificantes de estas se han clonado. Las mol\xc3\xa9culas que contienen KS se han identificado en numerosos tejidos epiteliales y neurol\xc3\xb3gicos en los cuales la expresi\xc3\xb3n de KS responde a un desarrollo embrional, variaciones fisiol\xc3\xb3gicas y para minimizar una herida. Un cultivo de c\xc3\xa9lulas de la cornea ha desarrollado un sistema en el cual la bios\xc3\xadntesis de KS se mantiene. Se ha hecho progreso hacia la identificaci\xc3\xb3n de glicosil i sulfotranserasas responsables de la bios\xc3\xadntesis de KS. Un rat\xc3\xb3n knock-out del KS-proteoglicano en c\xc3\xb3rnea ha supuesto el primer soporte experimental de la funci\xc3\xb3n de la KS en la transparencia de la cornea. Esta evidencia tambi\xc3\xa9n se ha presentado apoyando a roles funcionales del KS en el reconocimiento celular de ligandos proteicos, de gu\xc3\xada axonal, motilidad celular y en la implantaci\xc3\xb3n del embri\xc3\xb3n. Estos descubrimientos han servido para expandir el concepto de qu\xc3\xa9 es el querat\xc3\xa1n sulfato y los roles potenciales que puede jugar en los diversos tejidos celulares.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nQuerat\xc3\xa1n sulfato fue identificado en 1939 por Suzuki en extractos de cornea (Suzuki, 1939), y en la d\xc3\xa9cada de los 50 gracias a los esfuerzos de Karl Meyer (quien introdujo el nombre de queratosulfato) y otros, caracterizaron este material como un pol\xc3\xadmero lineal de lactosamina, 3Gal\xce\xb21-4GlcNAc\xce\xb21, sulfatado en el carbono 6 de las dos hexosas.\xe2\x80\x8b Tras d\xc3\xa9cadas desde su inicial caracterizaci\xc3\xb3n, el inter\xc3\xa9s sobre el querat\xc3\xa1n sulfato no ha menguado nunca. De hecho, desde 1970 hasta la mitad de los 90, la publicaci\xc3\xb3n anual de art\xc3\xadculos con querat\xc3\xa1n sulfato como tema principal ha crecido casi 5 veces m\xc3\xa1s.\xe2\x80\x8b Diversas revisiones previas han examinado la estructura y bios\xc3\xadntesis de KS desde 1991.\n_START_SECTION_\nClases de KS\n_START_PARAGRAPH_\nOriginalmente, las designaciones de KSI y KSII se basaban en las diferencias entre el KS de la cornea y el de cart\xc3\xadlago. El KS de la cornea presenta enlaces N con los residuos de Asn en el n\xc3\xbacleo de la prote\xc3\xadna, mientras que el KS del cart\xc3\xadlago presenta enlaces O con residuos de Ser y Thr. Estas estructuras de uni\xc3\xb3n, sin embargo, no son espec\xc3\xadficas del tejido en su localizaci\xc3\xb3n. Las designaciones cl\xc3\xa1sicas se utilizan actualmente respecto a la estructura de uni\xc3\xb3n, no a la localizaci\xc3\xb3n del tejido. As\xc3\xad, el t\xc3\xa9rmino KSI incluye todas las mol\xc3\xa9culas de KS unidas a Asn, y KSII se utiliza para referirse a todas las KS unidas a una prote\xc3\xadna mediante GalNAc-O-Ser/Thr. Un tercer tipo de uni\xc3\xb3n de KS (Man-O-Ser) se ha identificado que puede ser considerado como KSIII.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nKSI de c\xc3\xb3rnea\n_START_PARAGRAPH_\nKS de la c\xc3\xb3rnea es el prototipo de KSI y es el m\xc3\xa1s caracterizado. La cantidad de KS en la cornea es m\xc3\xa1s de 10 veces que en el cart\xc3\xadlago y es de 2 a 4 \xc3\xb3rdenes de magnitud m\xc3\xa1s grande que el KS encontrado en otros tejidos. La uni\xc3\xb3n de KS de la cornea a prote\xc3\xadnas suponte un tipo de complejo bicatenario de oligosac\xc3\xa1ridos con enlaces N a asparraguina en el n\xc3\xbacleo de la prote\xc3\xadna. An\xc3\xa1lisis de una subreaccion de KS de la cornea porcina altamente purificada encontr\xc3\xb3 que la cadena de KS solo s extiende en la rama C3 acabando con una \xc3\xbanica lactosamina unida a \xc3\xa1cido si\xc3\xa1lico._NEWLINE_Otras citaciones sugieren que las ramas C3 de la uni\xc3\xb3n de oligsac\xc3\xa1ridos se pueden extender con cadenas de KS adem\xc3\xa1s de las ramas de C6. An\xc3\xa1lisis estructurales de las uniones de KS de la cornea de mono no encontraron evidencia que el C3 acababa con \xc3\xa1cido si\xc3\xa1lico.\xe2\x80\x8bEvidencias para la extensi\xc3\xb3n de dos cadenas (bicatenarias) de la uni\xc3\xb3n del oligosac\xc3\xa1rido tambi\xc3\xa9n se aport\xc3\xb3 a partir de la comparaci\xc3\xb3n del peso molecular de KS bovino secretado por N-glicanasa (por ejemplo con una uni\xc3\xb3n de oligosac\xc3\xa1ridos intacta) con la largada de la cadena. Adem\xc3\xa1s, ni la s\xc3\xadntesis de KS de la cornea ni de KS de la fibromdulina, un proteoglicano del cart\xc3\xadlago unido de forma N a la KSI, se bloquean completamente con swainsonina, un inhibidor del procesamiento del brazo C6 del oligosac\xc3\xa1rido precursor, implicando que KS se ha de extender en el brazo C3 del n\xc3\xbacleo de manosa._NEWLINE_Esta evidencia para la extensi\xc3\xb3n bicatenaria de la uni\xc3\xb3n de KSI tambi\xc3\xa9n est\xc3\xa1 apoyada por experimentos que sugieren que tanto las extensiones mono/bicatenarias de la uni\xc3\xb3n pueden suceder en KSI y que la localizaci\xc3\xb3n del sitio en el n\xc3\xbacleo de la prote\xc3\xadna puede influir el tipo de extensi\xc3\xb3n. Heterogeneidad tambi\xc3\xa9n se ha visto en la modificaci\xc3\xb3n de la regi\xc3\xb3n de uni\xc3\xb3n de ZP3, una prote\xc3\xadna de la zona pel\xc3\xbacida sustituida por KS con uniones N. en estas prote\xc3\xadnas KS puede modificar tanto el brazo C3, el C6 o ambos de la uni\xc3\xb3n bicatenaria del oligosac\xc3\xa1rido._NEWLINE_Oeben encontr\xc3\xb3 que la sulfataci\xc3\xb3n de una fracci\xc3\xb3n purificada de KS de la cornea porcina estaba distribuida seg\xc3\xban un patr\xc3\xb3n no aleatorio distinto. Los disac\xc3\xa1ridos m\xc3\xa1s pr\xc3\xb3ximos a la terminaci\xc3\xb3n reducida se encontr\xc3\xb3 que no estaban sulfatados, a continuaci\xc3\xb3n una serie se encuentra de dominios donde los disac\xc3\xa1ridos solo se sulfatan en la mitad de GlcNAc.\xe2\x80\x8b El extremo no reducido de la cadena de KS de cornea de porcino consiste en un dominio de longitud variable (8-34) de solamente disac\xc3\xa1ridos disulfatados. Este dominio altamente sulfatado es responsable de la heterogeneidad en la carga y tama\xc3\xb1o caracter\xc3\xadsticos de la KS de la cornea. Tambi\xc3\xa9n existe la idea de que la N-sulfataci\xc3\xb3n de GlcN puede ocurrir en el dominio altamente sulfatado de KS de la cornea. El extremo no reductor de cada cadena est\xc3\xa1 envuelto de una variedad de estructuras. En la KS de cornea de bovino, aproximadamente el 70% de las cadenas de la cornea acaban con \xc3\xa1cido neuram\xc3\xadnico, el resto con \xce\xb2GalNAc o \xce\xb1-Gal.\n_START_SECTION_\nKSI no c\xc3\xb3rnica\n_START_PARAGRAPH_\nFibromodulia, PRELP, y osteoadherina son prote\xc3\xadnas de cart\xc3\xadlago y de hueso modificadas con una cadena de KS unida en la forma N. Diversas prote\xc3\xadnas de la zona pel\xc3\xbacida del ovario llevan carbohidratos considerados KS. El proteoglicano agrecano del cart\xc3\xadlago tambi\xc3\xa9n contiene 2-3 cadenas de KS unidas de forma N adem\xc3\xa1s de 20 o m\xc3\xa1s unidas de forma O. La KS unida en forma N tambi\xc3\xa9n se ha aislado de la dermis de caballo. Adem\xc3\xa1s de estos ejemplos de KSI no c\xc3\xb3rnica, lactosamina sulfatada aparece ser un componente com\xc3\xban de la superficie celular y de las glicoprote\xc3\xadnas extracelulares. Alguna de esta sulfataci\xc3\xb3n incluye la uni\xc3\xb3n O de estructuras x de Lewis, que difieren de la KS en que son sulfatadas solo en el t\xc3\xa9rmino no reducido y son fucosiladas en el extremo GlcNAc.\xe2\x80\x8b Estructuras de otros lactosaminoglicanos sulfatados a\xc3\xban est\xc3\xa1n por caracterizarse, y parece probable que alguno se encuentre que sea KS._NEWLINE_Aunque la uni\xc3\xb3n de KSI no es espec\xc3\xadfico de tejido, otras caracter\xc3\xadsticas de KS en tejidos no c\xc3\xb3rnicos difieren del modelo c\xc3\xb3rnicos. Las cadenas de KS en fibromodulina y osteoadherina son relativamente cortas (8-9 disac\xc3\xa1ridos) y est\xc3\xa1n m\xc3\xa1s sulfatadas que el KS en la cornea. KS en fibromodulina carece de la clara estructura de dominio de KS c\xc3\xb3rnica, pero como el KS de la cornea interviene en la sulfataci\xc3\xb3n de Gal reducida cerca el extremo reductor. Grupos unidos al extremo no reductor de la fibromodulina del KS son m\xc3\xa1s t\xc3\xadpicos que aquellos en el KS del cart\xc3\xadlago que los de la c\xc3\xb3rnea. La estructura del KS puede ser redactada primeramente por factores espec\xc3\xadficos del tejido, como glicosiltransferasas m\xc3\xa1s que el tipo de uni\xc3\xb3n al n\xc3\xbacleo proteico.\n_START_SECTION_\nKSII\n_START_PARAGRAPH_\nLas cadenas son m\xc3\xa1s cortas que el KS de la cornea (5-11 disac\xc3\xa1ridos) y carecen de la estructura dominio caracter\xc3\xadstica. El KSII del cart\xc3\xadlago esta altamente sulfatado, consistiendo casi por completa de mon\xc3\xb3meros disulfatados interrumpidos ocasionalmente por un mon\xc3\xb3mero de lactosamina monosulfatado. La uni\xc3\xb3n a la prote\xc3\xadna es mediante serina o treonina y requiere un tipo de mucina \xe2\x80\x9cn\xc3\xbacleo 2\xe2\x80\x9d oligosac\xc3\xa1rido. La sialilaci\xc3\xb3n de Gal est\xc3\xa1 unida al C3 de la uni\xc3\xb3n de GalNAc es solo parcial._NEWLINE_Las cadenas de KSII est\xc3\xa1n unidas por \xc3\xa1cido si\xc3\xa1lico en el C3 y C6 del GlcNAc terminal. La fucosa unida \xce\xb1 tambi\xc3\xa9n es presente en el C3 del GlcNAc sulfatado a trav\xc3\xa9s de la cadena pero no en las cuatro mitades de hexosas en el extremo no reductor. Esta caracter\xc3\xadstica distingue mol\xc3\xa9culas de KS de las de Lewis X (Lex) ant\xc3\xadgenos los cuales son fucosilados en el pen\xc3\xbaltimo GlcNAc del extremo no reducido. Estas glicoformas parecidas al KS est\xc3\xa1n presentes en la superficie endotelial de c\xc3\xa9lulas y sirven como ligandos de selectinas.\xe2\x80\x8b El KS del cart\xc3\xadlago traqueal no presenta fucosilaci\xc3\xb3n del GlcNAc interno, y presenta solo (2\xe2\x86\x923) \xc3\xa1cido si\xc3\xa1lico unido al final de la cadena. As\xc3\xad, las actividades de las glicotransferasas espec\xc3\xadficas de tejido y no la secuencia primaria de la prote\xc3\xadna parecen ser grandes determinantes de la estructura de la cadena de KSII y de sus mol\xc3\xa9culas asociadas.\n_START_SECTION_\nUniones O entre KS y Man (KSIII)\n_START_PARAGRAPH_\nUn tercer tipo de uni\xc3\xb3n entre KS y prote\xc3\xadnas se ha descrito en proteoglicanos de cerebro.\xe2\x80\x8b Estas cadenas de KS est\xc3\xa1n unidas a Ser/Thr en el n\xc3\xbacleo de la prote\xc3\xadna mediante manosa, por ejemplo KS-Man-O-Ser. Esta uni\xc3\xb3n parece estar presente en KS fosf\xc3\xb3rica, en cambio, la caracterizaci\xc3\xb3n completa de las prote\xc3\xadnas en las cuales Man-O-Ser unidas a KS est\xc3\xa1 pendiente.\n_START_SECTION_\nEnzimas biosint\xc3\xa9ticos\n_START_PARAGRAPH_\nKS es elongada mediante la acci\xc3\xb3n de glicosil transferasas que alternativamente a\xc3\xb1aden Gal y GlcNAc en el pol\xc3\xadmero creciente. La actividad de la Gal-transferasa en c\xc3\xa9lulas de la cornea se parece a la actividad de la \xce\xb2-1,4-glicosiltransferasa abundante en el suero y en la leche. En a\xc3\xb1os recientes una familia de al menos siete genes \xce\xb24Gal-T se han identificado, y los roles de cada uno se est\xc3\xa1n actualmente definiendo. Durante el desarrollo corneal de un polluelo se encontr\xc3\xb3 que la transcripci\xc3\xb3n \xce\xb24Gal-T aumentaba durante el desarrollo de la s\xc3\xadntesis de KS. La actividad de esta enzima se mantuvo en un inusual alto nivel en las c\xc3\xa9lulas de la cornea de los adultos. La comparaci\xc3\xb3n con las secuencias de cDNA conocidas indica que la \xce\xb24Gal-T de la c\xc3\xb3rnea uprerregulada es id\xc3\xa9ntica a la \xce\xb24Gal-T1. Interesantemente, la actividad de \xce\xb24Gal-T1 contin\xc3\xbaa en niveles elevados en c\xc3\xa9lulas cultivadas que han perdido la s\xc3\xadntesis de KS. Aunque \xce\xb24Gal-T1 parece ser el enzima involucrado en la s\xc3\xadntesis de KS de la cornea, esta enzima espec\xc3\xadfica no se ha relacionado con la bios\xc3\xadntesis de KS en otros tejidos._NEWLINE_La N-acetilglucosaminosiltransferasa (GnT) responsable de la s\xc3\xadntesis de KS no se ha identificado. Un n\xc3\xbamero de enzimas GnT son conocidos, de los cuales parecen ser candidatos potenciales. Se ha demostrado que una enzima (iGnT) ampliamente distribuida participa en la s\xc3\xadntesis lineal de polilactosamina (conocidos como ant\xc3\xadgenos \xe2\x80\x9ci\xe2\x80\x9d).\xe2\x80\x8b Los RNA\xe2\x80\x99s transcritos para esta enzima est\xc3\xa1n enriquecidos en el cerebro, un tejido en el cual el KS es sintetizado activamente. Recientemente una segunda enzima GnT (\xce\xb23GnT) activo en la s\xc3\xadntesis de polilactosamina lineal se ha identificado y clonado. Hoy por hoy, sin embargo, no se ha presentado evidencia entre la relaci\xc3\xb3n de GnT con la s\xc3\xadntesis de KS._NEWLINE_El KS est\xc3\xa1 tambi\xc3\xa9n sulfatado en las mitades de GlcNAc y una enzima espec\xc3\xadfica es responsable de esta actividad. Nakazawa demostr\xc3\xb3 que la actividad de la GlcNAc-6-sulfotransferasa (Gn6ST) en extractos de querocita sulfata espec\xc3\xadficamente la GlcNAc (\xce\xb21-3)Gal-R terminal no reductor. Solo el KS parcialmente desulfatado reciben sulfataci\xc3\xb3n solo en las mitades de Gal por estos extractos. Los cDNAs para dos enzimas Gn6ST con la especificidad para el GlcNAc terminal no reductor se han identificado y se han clonado; sin embargo, a\xc3\xban queda la pregunta es si alguno de \xc3\xa9stos representa las enzimas involucradas en la s\xc3\xadntesis de KS. Pacientes con distrofia macular de la cornea, una enfermedad que el KS carece de la sulfataci\xc3\xb3n de GlcNAc a trav\xc3\xa9s del cuerpo, han inalterado los niveles de esta enzima en su suero. La implicaci\xc3\xb3n de estos descubrimientos es que una enzima de especificidad similar con la restricci\xc3\xb3n espec\xc3\xadfica de la localizaci\xc3\xb3n en el tejido pueden ser responsables de la s\xc3\xadntesis de KS._NEWLINE_La especificidad de la enzima Gn6ST sugiere que la sulfataci\xc3\xb3n del GlcNAc del KS puede ocurrir simult\xc3\xa1neamente con la elongaci\xc3\xb3n y solo en el extremo donde la cadena crece. La idea de la elongaci\xc3\xb3n coordinada y de la sulfataci\xc3\xb3n de KS est\xc3\xa1 apoyada por estudios biosint\xc3\xa9ticos con c\xc3\xa9lulas libres de extractos de la cornea que mostraron un cambio coordinado en la Vmax de tanto la elongaci\xc3\xb3n como la sulfataci\xc3\xb3n con respecto a la largaria de la cadena de KS.\n_START_SECTION_\nProte\xc3\xadnas asociadas al KS\n_START_PARAGRAPH_\nKS puede ser identificado en un amplio conjunto de tejidos, indicando que la maquinaria enzim\xc3\xa1tica para producir este pol\xc3\xadmero no est\xc3\xa1 severamente restringida en la localizaci\xc3\xb3n en el tejido. Solo un n\xc3\xbamero limitado de prote\xc3\xadnas se conocen que est\xc3\xa1n asociadas al KS como una modificaci\xc3\xb3n postraduccional. La conclusi\xc3\xb3n l\xc3\xb3gica que surge de estas dos observaciones es que la expresi\xc3\xb3n de estas prote\xc3\xadnas nucleares es un determinante importante de la bios\xc3\xadntesis de KS. Entendiendo los genes y los patrones de la expresi\xc3\xb3n g\xc3\xa9nica para las prote\xc3\xadnas nucleares de KS, adem\xc3\xa1s, es esencial para un completo entendimiento de la bios\xc3\xadntesis del KS. Sobre la \xc3\xbaltima d\xc3\xa9cada un n\xc3\xbamero de prote\xc3\xadnas modificadas con KS y los genes que codifican para estas se han identificado. Estudios de immunolocalizacion de KS sugiere que hay m\xc3\xa1s prote\xc3\xadnas asociadas al KS que a\xc3\xban no se han caracterizado.\n_START_SECTION_\nPeque\xc3\xb1os proteoglicanos ricos en leucina (SLRPs)\n_START_PARAGRAPH_\nEste es un extenso grupo de prote\xc3\xadnas asociadas que son t\xc3\xadpicamente componentes de la matriz intersticial. Miembros de esta familia comparten series de 24 repeticiones de amino\xc3\xa1cidos de leucina (LRRs) que forman la porci\xc3\xb3n central de cada prote\xc3\xadna. Estudios de modelaje y observaci\xc3\xb3n directa sugiere que las LRRs pliegan la prote\xc3\xadna en series de l\xc3\xa1minas \xce\xb2, creando una estructura tridimensional en forma de arco con la uni\xc3\xb3n a KS en determinados sitios para que las cadenas de KS se extiendan desde el sitio convexo del arco. En la cornea, KS est\xc3\xa1 presente en tres SLRP prote\xc3\xadnas, lumicano, queratocano y mimecano. La fibromodulina y el PRELP en el cart\xc3\xadlago y la osteoadherina en el hueso son tambi\xc3\xa9n prote\xc3\xadnas de la familia de las SLRP modificadas con KS. P\xc3\xa9ptidos tr\xc3\xadpticos unidos al KS de la fibromodulina contienen todos los cuatro sitios potenciales de la N-glucosilaci\xc3\xb3n en la prote\xc3\xadna, sin embargo el tama\xc3\xb1o de la mol\xc3\xa9cula intacta sugiere que solo un sitio de cada prote\xc3\xadna es alargada con KS. Una aproximaci\xc3\xb3n similar identific\xc3\xb3 los sitios de uni\xc3\xb3n del KS en el lumicano y queratocano de cornea de gallina.\xe2\x80\x8b El sitio de uni\xc3\xb3n del KS en cada caso fue N-terminal en la primera leucina de un LRR indicando una localizaci\xc3\xb3n superficial para cada cadena. La mayor\xc3\xada de los sitios fueron caracterizados por tres amino\xc3\xa1cidos arom\xc3\xa1ticos N-terminales en el lugar de uni\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nAgrecano\n_START_PARAGRAPH_\nEl mayor proteoglicano del cart\xc3\xadlago es el agrecano una prote\xc3\xadna muy grande en la cual se encuentra KS en dos dominios separados. La mayor\xc3\xada de KS se une mediante enlaces O al agrecano entre las regiones G2 y G3 caracterizadas por una secuencia de seis amino\xc3\xa1cidos repetidos. Esta secuencia est\xc3\xa1 altamente conservada en las diferentes especies vertebradas, pero el n\xc3\xbamero de unidades repetidas var\xc3\xada. Esta variaci\xc3\xb3n puede suponer las diferencias de contenido de KS en el agrecano de diferentes especies. Esta secuencia no se conserva en los roedores, y en estas especies el KS esquel\xc3\xa9tico est\xc3\xa1 altamente reducido o ausente. KS tambi\xc3\xa9n est\xc3\xa1 unido a agrecano cerca del extremo N de la prote\xc3\xadna en el dominio de uni\xc3\xb3n HA tanto en las formas de uni\xc3\xb3n N- y O-.\xe2\x80\x8b Las cadenas de KS en la regi\xc3\xb3n de uni\xc3\xb3n HA pueden tener diferente largaria y sulfataci\xc3\xb3n comparado con las cadena de la regi\xc3\xb3n de uni\xc3\xb3n GAG de la mol\xc3\xa9cula. Esto sugiere que la conformaci\xc3\xb3n de la prote\xc3\xadna en esta gran mol\xc3\xa9cula puede controlar el acceso de glicosil o sulfotranserasa durante el paso a trav\xc3\xa9s de Golgi.\n_START_SECTION_\nProteoglicanos asociados a c\xc3\xa9lulas\n_START_PARAGRAPH_\nSe ha demostrado recientemente que el KS est\xc3\xa1 asociado a un n\xc3\xbamero de tejidos epiteliales. Queratinocitos, c\xc3\xa9lulas uterinas del endometrio, endotelio de la cornea, gl\xc3\xa1ndula seb\xc3\xa1sica , gl\xc3\xa1ndula salivar y gl\xc3\xa1ndulas sudor\xc3\xadparas del epitelio presentan inmunoreactividad al KS en tejidos adultos. Tambi\xc3\xa9n se encuentra KS en una variedad de c\xc3\xa9lulas de carcinoma del epitelio. La prote\xc3\xadna endometrial MUC1 se ha presentado recientemente que est\xc3\xa1 modificada con KS. MUC1 es un componente com\xc3\xban en la capa de la mucina asociada con superficies apicales del epitelio secretor. Esta \xc3\xbanica mol\xc3\xa9cula puede demostrarse de ser la responsable de la presencia de KS en algunas de las numerosas superficies glandulares de las que se han mencionado. Otra mol\xc3\xa9cula de la superficie celular CD44 contiene KS.\xe2\x80\x8b CD44 y SV2 son las primeras prote\xc3\xadnas de membrana que se han identificado con KS. Un tercer tipo KS asociado a las c\xc3\xa9lula se describi\xc3\xb3 como una modificaci\xc3\xb3n del las mol\xc3\xa9culas intracelulares de queratina con KS en queratinocitos. Estos ejemplos de KS asociadas a la c\xc3\xa9lula demuestran que, como la condroitina y tejidos conectivos modifican una variedad de prote\xc3\xadnas con variedad considerable en su localizaci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nProteoglicanos cerebrales\n_START_PARAGRAPH_\nUna de las \xc3\xa1reas m\xc3\xa1s activas de la investigaci\xc3\xb3n sobre KS incluye a proteoglicanos del sistema nervioso central. Despu\xc3\xa9s de la cornea y tejidos del hueso, el cerebro parece que presenta la cantidad de KS m\xc3\xa1s abundante y es uno de los tejidos m\xc3\xa1s ricos en enzimas responsables de la bios\xc3\xadntesis de KS. El proteoglicano as abundante en el cart\xc3\xadlago, el agrecano, est\xc3\xa1 presente en tejidos neurol\xc3\xb3gicos, pero el agrecano en el SNC no contiene KS. Diversos proteoglicanos que parecen ser \xc3\xbanicos en el tejido nervioso se han descrito, incluyendo ABAKAN, SV2, PG-1000,\xe2\x80\x8b claustrina y fosfoquerat\xc3\xa1n sulfato. Cada una parece unirse de forma \xc3\xbanica al KS con una localizaci\xc3\xb3n altamente espec\xc3\xadfica, producida por una poblaci\xc3\xb3n limitada de c\xc3\xa9lulas. Otras prote\xc3\xadnas unidas a KS en el tejido nervioso pero a\xc3\xban se han de caracterizar completamente.\n_START_SECTION_\nControl de la s\xc3\xadntesis de KS\n_START_PARAGRAPH_\nLa bios\xc3\xadntesis de KS est\xc3\xa1 generalmente alterada en respuesta cambios metab\xc3\xb3licos, patol\xc3\xb3gicos o desarrollo en tejidos. Este fen\xc3\xb3meno fue descrito por primera vez en la c\xc3\xb3rnea. En embriones de pollo, el KS sulfatado no se detecta hasta aproximadamente 12 horas despu\xc3\xa9s de la invasi\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas neurales migratorias en el estroma primario. Despu\xc3\xa9s de esto, el KS se acumula r\xc3\xa1pidamente en el estroma. Esta acumulaci\xc3\xb3n contin\xc3\xbaa despu\xc3\xa9s del nacimiento y en el adulto tambi\xc3\xa9n. Similarmente, en la cornea de ratones neonatales, lumicano se encuentra primariamente como una glicoprote\xc3\xadna no sulfatada per empieza a ser modificada con KS en 10-14 d\xc3\xadas, cuando se abren los ojos. El tama\xc3\xb1o y carga de esta KS c\xc3\xb3rnica aumenta por al menos un a\xc3\xb1o. Estudios de la cantidad de KS en corneas humanas sugieren un crecimiento similar de KS en la vida._NEWLINE_El KS del cart\xc3\xadlago parece presentar cambios desarrolladores similares a los de la cornea. El contenido KS en agrecano en el cart\xc3\xadlago sufre un incremento en la largada de la cadena de KS y de sulfataci\xc3\xb3n relacionados con la edad. El cerebro de rata, tambi\xc3\xa9n, presenta un poco de KS embri\xc3\xb3nica, desarrollando la mayor\xc3\xada de la actividad de KS despu\xc3\xa9s del nacimiento. Por otro lado, la mayor parte de la KS en el cerebro es \xc3\xbanica, compleja y con patrones de desarrollo regulados. Este nivel regulaci\xc3\xb3n tan precisa sugiere una funci\xc3\xb3n desarrolladora especializada de las mol\xc3\xa9culas unidas a KS del SNC._NEWLINE_Una segunda propiedad de la bios\xc3\xadntesis KS observada ampliamente es su volatilidad en la reparaci\xc3\xb3n de heridas e in vitro. Tipos celulares que secretan KS (c\xc3\xa9lulas neurol\xc3\xb3gicas, condrocitos y queratocitos) son quiescentes in vivo, pero cuando se mantienen in vitro, condrocitos y queratocitos, dependiendo de las condiciones del cultivo, generalmente asumen una morfolog\xc3\xada fibrobl\xc3\xa1stica y pierden la s\xc3\xadntesis de KS. En reparaciones c\xc3\xb3rnicas los queratocitos son activados para dividirse, adoptan un fenotipo fibrobl\xc3\xa1stico similar a los fibroblastos de cultivo, y sintetizan peque\xc3\xb1as cantidades de KS. Condiciones patol\xc3\xb3gicas cr\xc3\xb3nicas o subagudas que afectan a la cornea tambi\xc3\xa9n conllevan a perder KS en el estroma. En el cerebro, el KS microglial es reducido durante la inflamaci\xc3\xb3n y el KS cerebral es reducido como un resultado de la enfermedad de Alzheimer.\xe2\x80\x8b La reducci\xc3\xb3n de KS en tanto cerebro como cornea parece estar en asociaci\xc3\xb3n con la inflamaci\xc3\xb3n, sugiriendo un rol en las citoquinas proinflamatorias en la regulaci\xc3\xb3n negativa de la bios\xc3\xadntesis de KS._NEWLINE_Numerosos estudios han documentado el poco parecido de KS en fibroblastos de cornea en cultivo. Un detallado an\xc3\xa1lisis de los productos sintetizados por estos cultivos demostraron la expresi\xc3\xb3n de todas las tres prote\xc3\xadnas unidas al KS pero encontraron que estaban modificadas con oligolactosamina truncada con poca o sin sulfataci\xc3\xb3n. Estos resultados sugieren que la regulaci\xc3\xb3n negativa de la bios\xc3\xadntesis de KS in vitro (y por la implicaci\xc3\xb3n en la curaci\xc3\xb3n de heridas) corta la regulaci\xc3\xb3n negativa de glicosil o sulfotransferasas espec\xc3\xadficas de KS. Un estudio utilizando queratocitos aislados mostr\xc3\xb3 una marcada reducci\xc3\xb3n en la sulfataci\xc3\xb3n de los residuos de GlcNAc de KS despu\xc3\xa9s de un corto periodo de cultivo de estas c\xc3\xa9lulas en suero. Las enzimas espec\xc3\xadficas para la polimerizaci\xc3\xb3n y sulfataci\xc3\xb3n de KS pueden ser reguladores claves de la bios\xc3\xadntesis de KS in vitro y posiblemente tambi\xc3\xa9n in vitro._NEWLINE_Desarrollos recientes de m\xc3\xa9todos de cultivo para queratocitos que mantienen la bios\xc3\xadntesis de KS macromolecular y completamente sulfatada en periodos extensos in vitro resulta una estrategia \xc3\xbatil para la identificaci\xc3\xb3n de enzimas biosint\xc3\xa9ticos espec\xc3\xadficos para KS. La bios\xc3\xadntesis de KS por los queratocitos cultivados utilizando este m\xc3\xa9todo fue regulada negativamente por suero fetal de bovino y por la transformaci\xc3\xb3n del factor de crecimiento \xce\xb2 (TGF\xce\xb2), pero el factor de crecimiento 2 de los fibroblastos (FGF) actuaron para mantener la s\xc3\xadntesis in vitro de KS. Este sistema experimental produce la oportunidad de examinar el efecto de varios est\xc3\xadmulos (por ejemplo, nutrientes, citoquinas inflamatorias, interacciones c\xc3\xa9lula) en la s\xc3\xadntesis de KS.\n_START_SECTION_\nHidrataci\xc3\xb3n de tejidos\n_START_PARAGRAPH_\nEn al cornea, la gran abundancia de KS parece estar relacionada con el mantenimiento del nivel de hidrataci\xc3\xb3n del tejido, cr\xc3\xadtico para la transparencia de la cornea. Los proteoglicanos unidos a KS y dermat\xc3\xa1n sulfato de la cornea presentan distintas propiedades de uni\xc3\xb3n al agua. A niveles de hidrataci\xc3\xb3n normales en el estroma de la cornea, dermat\xc3\xa1n sulfato est\xc3\xa1 completamente hidratado mientras que querat\xc3\xa1n sulfato solo est\xc3\xa1 parcialmente hidratado, sugiriendo que el KS proporciona un almac\xc3\xa9n din\xc3\xa1mico para la hidrataci\xc3\xb3n de la cornea. La importancia de KS en el estroma est\xc3\xa1 apoyada por los datos de enfermedades como la distrofia macular de la cornea en la cual el balance de glicosaminoglicanos est\xc3\xa1 alterado. Recientemente una mutaci\xc3\xb3n para el lumicano en ratones present\xc3\xb3 una reducci\xc3\xb3n del 25% en el querat\xc3\xa1n sulfato de la cornea y presenta una p\xc3\xa9rdida similar en la hidrataci\xc3\xb3n estromal.\xe2\x80\x8b Estos ratones desarrollaron cataratas despu\xc3\xa9s de 3-6 meses de vida, un periodo de tiempo consistente en la acumulaci\xc3\xb3n de KS sulfatado en la cornea de rat\xc3\xb3n. Estos resultados apoyan la hip\xc3\xb3tesis que la transferencia de la cornea depende de la presencia abundante de querat\xc3\xa1n sulfato.\n_START_SECTION_\nBiolog\xc3\xada celular de KS\n_START_PARAGRAPH_\nLa funci\xc3\xb3n de KS en la hidrataci\xc3\xb3n de la cornea no explica la presencia de peque\xc3\xb1as cantidades de KS en otros tantos tejidos. Numerosas funciones biol\xc3\xb3gicas se han documentado para hialuronan, hepar\xc3\xa1n sulfato y condroit\xc3\xadn sulfato. Estudios recientes sobre el KS presentan informaci\xc3\xb3n sugiriendo que el KS tambi\xc3\xa9n es un participante activo en la biolog\xc3\xada celular de tejidos en los cuales est\xc3\xa1 localizado. Macr\xc3\xb3fagos de rat\xc3\xb3n expresan una alta afinidad en la superficie celular para lumicanos y lumicanos modificados con oligolactosaminano sulfatada. Estas c\xc3\xa9lulas no unen el lumicano que lleva cadenas de KS sulfatadas, tampoco se unir\xc3\xa1n y se repartir\xc3\xa1n a trav\xc3\xa9s de superficies pl\xc3\xa1sticas recubiertas con KS-lumicano. La extracci\xc3\xb3n de KS con endo-\xce\xb2galactosidasa almacenada en c\xc3\xa9lulas in vitro. Este car\xc3\xa1cter anti-adhesivo de KS se ha observado en otros estudios. Mol\xc3\xa9culas que contienen KS constituyen una barrera del crecimiento neuronal in vitro y parece ser que dirige los patrones del crecimiento axonal durante el desarrollo o la regeneraci\xc3\xb3n in vivo. El car\xc3\xa1cter de \xe2\x80\x9cbarrera\xe2\x80\x9d de KS tambi\xc3\xa9n est\xc3\xa1 implicado en los descubrimientos de que las cadenas de KS en el bloque de agrecanos desarrollan una respuesta inmune in vivo e in vitro al dominio G1 de esta prote\xc3\xadna, bloqueando el desarrollo de la osteoartritis inducida por ant\xc3\xadgeno.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_La abundancia de KS asociado a c\xc3\xa9lulas en el endometrio uterino var\xc3\xada durante el ciclo menstrual, alcanzando un pico en el momento en el cual ocurre la implantaci\xc3\xb3n del embri\xc3\xb3n. En este momento las mol\xc3\xa9culas sensibles a la queratanasa bloquean el acceso de anticuerpos anti MUC1 ectodominio ep\xc3\xadtopos, normalmente accesibles en el ciclo. Estos descubrimientos sugieren una funci\xc3\xb3n potencial de la KS en el proceso de la implantaci\xc3\xb3n. El KS tambi\xc3\xa9n ha sido implicado en la motilidad celular del epitelio de la cornea, una \xc3\xbanica membrana que recubre la superficie posterior de la cornea. Estas c\xc3\xa9lulas normalmente presentan una distribuci\xc3\xb3n de mosaico de KS en su superficie apical, pero despu\xc3\xa9s de la curaci\xc3\xb3n el KS es reducido o ausente en c\xc3\xa9lulas migratorias. El KS vuelve en abundancia en la superficie celular cuando las c\xc3\xa9lulas paran de migrar. La funci\xc3\xb3n de mol\xc3\xa9culas antiadhesivas en complejos y a veces con roles parad\xc3\xb3jicos durante uniones celulares y motilidad. Las propiedades antiadhesivas del KS pueden jugar roles significativos en la implantaci\xc3\xb3n y en la migraci\xc3\xb3n epitelial, as\xc3\xad como en otros procesos biol\xc3\xb3gicos. Estudios correlativos como aquellos sugieren que sistemas experimentales en los cuales el mecanismo molecular de estos efectos biol\xc3\xb3gicos pueden ser determinados.'