b'\n_START_ARTICLE_\nMdm2\n_START_SECTION_\nDescubrimiento y expresi\xc3\xb3n en c\xc3\xa9lulas tumorales\n_START_PARAGRAPH_\nEl gen mdm2 (doble minuto murino) es un oncog\xc3\xa9n que codifica la prote\xc3\xadna Mdm2, y fue originalmente clonado junto con otros dos genes, mdm1 y mdm3, en la l\xc3\xadnea 3T3-DM de c\xc3\xa9lulas transformadas de rat\xc3\xb3n. La sobre-expresi\xc3\xb3n de Mdm2, en cooperaci\xc3\xb3n con la prote\xc3\xadna oncog\xc3\xa9nica Ras, promueve la transformaci\xc3\xb3n de fibroblastos primarios en roedores, y la expresi\xc3\xb3n del gen mdm2 conduce a la formaci\xc3\xb3n de tumores en ratones desnudos. El ort\xc3\xb3logo de esta prote\xc3\xadna en humanos fue identificado m\xc3\xa1s tarde y bautizado con el nombre de Hdm2. Apoyando el papel de mdm2 como un oncog\xc3\xa9n, se pudo observar que en diversos tipos de tumores humanos un incremento de los niveles de Mdm2, incluyendo sarcomas de tejido blando y osteosarcomas, as\xc3\xad como c\xc3\xa1ncer de mama. Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, denominado Mdm4 o MdmX, que act\xc3\xbaa como un importante regulador negativo de p53.\n_START_SECTION_\nDiana de ubiquitinaci\xc3\xb3n: p53\n_START_PARAGRAPH_\nLa diana clave de Mdm2 es el supresor tumoral p53. Mdm2 se ha identificado como una prote\xc3\xadna de interacci\xc3\xb3n con p53, que reprime su actividad transcripcional. Mdm2 lleva a cabo esta represi\xc3\xb3n mediante la uni\xc3\xb3n y bloqueo del dominio de trans-activaci\xc3\xb3n N-terminal de p53. El gen mdm2 es un gen de respuesta a p53, es decir, su transcripci\xc3\xb3n puede ser activada por p53. Por ello, cuando p53 est\xc3\xa1 estabilizado, la transcripci\xc3\xb3n de Mdm2 es inducida, con lo que aumentan los niveles de prote\xc3\xadna Mdm2 en la c\xc3\xa9lula.\n_START_SECTION_\nActividad ligasa E3\n_START_PARAGRAPH_\nMdm2 tambi\xc3\xa9n act\xc3\xbaa como una ubiquitina ligasa E3, marcando tanto a s\xc3\xad misma como a p53 para ser degradadas por el proteasoma. Varios residuos de lisina en el dominio C-terminal de p53 han sido identificados como sitios de ubiquitinaci\xc3\xb3n y se ha demostrado que los niveles de p53 son disminuidos por Mdm2 de un modo dependiente de proteasoma. Mdm2 es capaz de auto-poliubiquitinarse y, acomplejado con p300 (una ubiquitina ligasa cooperante), presenta la capacidad de poliubiquitinar a p53. De este modo, Mdm2 y p53 son los responsables de un bucle de control por feedback negativo que mantiene bajos los niveles de p53 en ausencia de se\xc3\xb1ales estabilizadoras de p53. Este bucle puede ser interferido con quinasas y genes como p14arf cuando las se\xc3\xb1ales de activaci\xc3\xb3n de p53, como es el hecho de sufrir da\xc3\xb1o en el ADN, son numerosas.\n_START_SECTION_\nEstructura y funci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nEl transcrito complejo del gen mdm2 codifica una prote\xc3\xadna de 491 amino\xc3\xa1cidos con un peso molecular de 56 kDa. Esta prote\xc3\xadna contiene varios dominios estructurales conservados, incluyendo el dominio de interacci\xc3\xb3n con p53 en el extremo N-terminal, cuya estructura ha sido resuelta mediante cristalograf\xc3\xada de rayos X. La prote\xc3\xadna Mdm2 tambi\xc3\xa9n contiene un dominio central \xc3\xa1cido (residuos 230-300). La fosforilaci\xc3\xb3n de residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulaci\xc3\xb3n de la funci\xc3\xb3n de Mdm2. Adem\xc3\xa1s, esta regi\xc3\xb3n contiene se\xc3\xb1ales de importe y exporte nuclear que son esenciales para el correcto tr\xc3\xa1fico n\xc3\xbacleo-citoplasma de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de Mdm2 es un dominio de dedos de zinc, cuya funci\xc3\xb3n es poco conocida a\xc3\xban._NEWLINE_Mdm2 tambi\xc3\xa9n contiene un dominio RING en el extremo C-terminal (residuos 430-480), que contiene una secuencia Cis3-His2-Cis3 consenso que coordina dos \xc3\xa1tomos de zinc. Estos residuos son requeridos para la uni\xc3\xb3n de zinc, que es esencial para el correcto plegamiento del dominio RING. Este dominio confiere a Mdm2 la actividad ubiquitina ligasa y es suficiente para la actividad E3 ligasa en el proceso de auto-poliubiquitinaci\xc3\xb3n. El dominio RING de Mdm2 es \xc3\xbanico en cuanto a que incorpora un motivo Walker A o P-loop caracter\xc3\xadstico de prote\xc3\xadnas que unen nucle\xc3\xb3tidos, as\xc3\xad como una secuencia de localizaci\xc3\xb3n nucleolar. El dominio RING tambi\xc3\xa9n une espec\xc3\xadficamente ARN, aunque la funci\xc3\xb3n que pueda poseer a\xc3\xban es desconocida.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nExisten varios mecanismos conocidos para la regulaci\xc3\xb3n de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilaci\xc3\xb3n de la prote\xc3\xadna Mdm2. Mdm2 es fosforilada en multitud de sitios en las c\xc3\xa9lulas. A continuaci\xc3\xb3n de sufrir da\xc3\xb1o en el ADN, la fosforilaci\xc3\xb3n de Mdm2 conduce a cambios en la funci\xc3\xb3n y estabilidad de p53. Adem\xc3\xa1s, la fosforilaci\xc3\xb3n de ciertos residuos del dominio central \xc3\xa1cido de Mdm2 pueden estimular su capacidad de marcar a p53 para que sea degradado. La inducci\xc3\xb3n de la prote\xc3\xadna p14arf, el marco de lectura alternativo del locus p16INK4a, es tambi\xc3\xa9n un mecanismo de regulaci\xc3\xb3n negativa de la interacci\xc3\xb3n p53-Mdm2. p14arf interacciona directamente con Mdm2 y da lugar a activaci\xc3\xb3n de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucleolo, resultando una inhibici\xc3\xb3n de la exportaci\xc3\xb3n nuclear y una activaci\xc3\xb3n de p53, debido a que el transporte al n\xc3\xbacleo es esencial para la correcta degradaci\xc3\xb3n de p53._NEWLINE_Entre los inhibidores de la interacci\xc3\xb3n Mdm2-p53 cabe destacar un an\xc3\xa1logo de la cis-imidazolina, la nutlina.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Los niveles y estabilida de Mdm2 tambi\xc3\xa9n son modulados por ubiquitinaci\xc3\xb3n. Mdm2 se auto-ubiquitina, lo que permite que sea degradada por el proteasoma. Mdm2 interacciona tambi\xc3\xa9n con una proteasa espec\xc3\xadfica de ubiquitina, USP7, que puede revertir la ubiquitinaci\xc3\xb3n de Mdm2 y as\xc3\xad evitar que sea degradada por el proteasoma. Es interesante resaltar que USP7 tambi\xc3\xa9n protege de la degradaci\xc3\xb3n a p53, que es la principal diana de Mdm2. Por ello, Mdm2 y USP7 forman un intrincado circuito para regular finamente la estabilidad y actividad de p53, cuyos niveles son cr\xc3\xadticos para su funci\xc3\xb3n.'