Хәҙерге Санто-Доминго урынында беренсе европа биләмәһе 1496 йылда Бартоломео Колумб  тарафынан Осама йылғаһының көнсығыш өлөшөндә төҙөлә, ә ойошторолоуының рәсми иғлан ителеүе  1498 йылда 4 авгусында була; ауыл шул саҡта Санто-Доминго-де-Гусман тип атала. 1502 йылда, башҡалар иҫәбендә  ауылдың башлығы Франсиско де Бобадильяның ғүмерен алып киткән  ғәрәсәттән һуң, ауыл Николас де Овандо етәкселеге аҫтында  көнбайыш ярға күсерелә. Овандо һәм уның алмашсыһы Диего Колон колониаль ҡаланың беренсе ҡоролмалары төҙөлөшө менән етәкселек итә, күптәре уларҙың бөгөнгө көнгә тиклем һаҡланып ҡалған. Санто-Доминго нығытмалары ҡала пейзажының мөһим үҙенсәлеге була. Оборона стенаһы Осама йылғаһынан алып Пуэрта-дель Кондеға тиклем һуҙыла, ул  XIX  быуат аҙағына тиклем ҡала үҙәгенә һәм көнбайыш сигенә инеү урыны була.  1509 йылда, Фердинанд  II ауылды  «Һиндостандың беренсе ҡалаһы»  тип атай, шунан һуң ҡалала Примада-де-Америка кафедраль соборы, Сан-Николас-де-Бари дауаханаһы, таможня һәм Изге Франциск монастыры төҙөлә; биналарҙың һәр береһен Көнбайыш ярымшарҙа беренсе тип иҫәпләргә була. 1538 йылда ҡалала Санто-Томас-де-Акино университеты асыла, ул да шулай уҡ Яңы Донъяла иң боронғоһо һанала.