Санто-Домингоға 1496 йылдың  5 авгусында билдәле диңгеҙсе Христофор Колумбтың ҡустыһы Осама йылғаһы яры буйында  Бартоломео Колумб нигеҙ һала. Тәүҙә ҡаланың исеме Яңы Изабелла тип атала, әммә һуңынан Изге Доминик хөрмәтенә Санто-Доминго тип атала башлай.