Assim, estreou Elis com o show chamado "Sosifor Agora" que foi um sucesso de público no bar, embora sua capacidade não fosse muito grande. No quinto final de semana da temporada, Elis faltou ao show sem avisar os produtores - para realizar outro show em São Paulo - e a briga subsequente encerrou a temporada de shows de Elis no Bottle's.[57] Entretanto, a briga e o fim da temporada naquele bar abriu a oportunidade para os produtores de shows no bar vizinho - o Little Club - buscarem contratar a cantora gaúcha para um show lá. Assim, Miele e Bôscoli produziram, na sequência, um novo show para Elis no Beco, negociando uma participação maior no couvert artístico para a cantora. O show contava com a participação da bailarina Marly Tavares, do pandeirista e humorista Gaguinho, e do conjunto Bossa Três. No repertório estavam "Preciso Aprender a Ser Só", de Marcos Valle e Paulo Sérgio Valle, e "Menino das Laranjas", de Théo de Barros.[58] Mas, assim como no show anterior, a cantora começou a faltar a suas apresentações para fazer shows em outras praças, o que levou a outra briga e, novamente, ao cancelamento da temporada. Elis nunca mais se apresentaria no Beco e o lugar começaria a entrar em declínio nos anos seguintes.[59][60]
Enquanto deveria estar se apresentando no Beco das Garrafas, Elis cumpria atribulada agenda de shows por São Paulo. Iniciou participando de uma temporada de shows a partir de 5 de agosto daquele ano na boate Djalma's, de Djalma Ferreira. No fim do mês, em 31 de agosto, foi convidada para participar do show Boa Bossa, promovido pela Associação de Moças da Colônia Sírio-libanesa no então Teatro Paramount, juntamente com o Sambalanço Trio, Johnny Alf e Agostinho dos Santos. Foi assim que conheceu Walter Silva, o produtor deste show. Na sequência, participa do show Primavera Eduardo É Festival de Bossa Nova, que aconteceu no Teatro de Arena e teve produção de seu então namorado, Solano Ribeiro. Após, participou do espetáculo O Remédio É Bossa, produzido por Walter para os estudantes da Escola Paulista de Medicina, em 26 de outubro. Nesta apresentação, ficou marcada a sua performance junto a Marcos Valle da canção "Terra de Ninguém". O último show foi o Primeiro Denti-Samba, promovido pelos estudantes da Faculdade de Odontologia da USP e produzido, novamente, por Walter Silva. Aqui, Elis cantou acompanhada pelo Copa Trio e, no programa, estavam, também, Walter Santos, Pery Ribeiro, Geraldo Vandré, Oscar Castro-Neves, Paulinho Nogueira, Alaíde Costa e o Zimbo Trio. Com essa guinada paulistana que sua carreira estava dando, em fevereiro de 1965 Elis muda-se para a capital paulista com sua família.[61][62]
Um ano glorioso, que ainda traria a proposta de apresentar o programa O Fino da Bossa, ao lado de Jair Rodrigues. O programa, gravado a partir dos espetáculos e dirigido por Walter Silva, ficou no ar até 1967 (TV Record, Canal 7, SP) e originou três discos de grande sucesso: um deles, Dois na Bossa, foi o primeiro disco brasileiro a vender um milhão de cópias. Seria dela agora o maior cachê do show business.[63]
Em 1965, interpretou a canção Arrastão, de Edu Lobo e Vinícius de Moraes, que venceu o I Festival de Música Popular Brasileira na TV Excelsior, na ocasião também foi premiada com o troféu Berimbau de Ouro de melhor intérprete.[64] Nesta época, compõe sua primeira e única música - "Triste Amor Que Vai Morrer" - em parceria com o jornalista e radialista Walter Silva e que seria gravada, de forma instrumental, apenas por Toquinho, em 1966.[65]
Um dos grandes sucessos dessa época e ao longo de toda a carreira de Elis Regina foi a canção Upa neguinho, de Edu Lobo e Gianfrancesco Guarnieri, que fez parte do musical Arena conta Zumbi, dirigido por Augusto Boal, em 1965. A canção apareceu no LP O Dois na Bossa 2, lançado em 1966 e gravado ao vivo no programa O Fino da Bossa, na TV Record. Sendo uma artista recordista de vendagens pela gravadora Philips cantou no Mercado Internacional de Discos e Edições Musicais (MIDEM), em Cannes, em janeiro de 1968, quando começou a direcionar sua carreira para o reconhecimento também no exterior. Em 1969 gravou e lançou no exterior dois LPs: um com o gaitista belga Toots Thielemans, em Estocolmo, e Elis in London.[66]
Durante os anos 1970, aprimorou constantemente a técnica e domínio vocal, registrando em discos de grande qualidade técnica parte do melhor da sua geração de músicos.[67] Patrocinado pela Philips na mostra Phono 73, com vários outros artistas, deparou-se com uma plateia fria e indiferente, distância quebrada com a calorosa apresentação de Caetano Veloso: Respeitem a maior cantora desta terra. Em julho lançou Elis (1973).[68] Em 1974, gravou com Antônio Carlos Jobim, o álbum Elis & Tom (1974), considerado um dos melhores LP's da história da música popular brasileira.[69]
Em 1975, com o espetáculo Falso Brilhante, dirigido por Myriam Muniz, que mais tarde originou um disco homônimo, atinge enorme sucesso, ficando mais de um ano em cartaz e realizando quase 300 apresentações. Lendário, tornou-se um dos mais bem sucedidos espetáculos da história da música nacional e um marco definitivo da carreira. Ainda teve grande êxito com o espetáculo Transversal do Tempo, em 1978, de um clima extremamente político e tenso; o Essa Mulher em 1979, direção de Oswaldo Mendes, que estreou no Anhembi em São Paulo e excursionou pelo Brasil no lançamento do disco homônimo; o Saudades do Brasil, em 1980, sucesso de crítica e público pela originalidade, tanto nas canções quanto nos números com dançarinos amadores, direção de Ademar Guerra e coreografia de Márika Gidali (Ballet Stagium); e finalmente o último espetáculo, Trem Azul, em 1981, direção de Fernando Faro.[carece de fontes?]
Elis em dezembro de 1979, durante uma entrevista com Claudio Kleiman à Revista Expreso Imaginario, em Buenos Aires.
Elis Regina criticou muitas vezes a ditadura brasileira, nos difíceis Anos de chumbo, quando muitos músicos foram perseguidos e exilados. A crítica tornava-se pública em meio às declarações ou nas canções que interpretava. Em entrevista, no ano de 1969, teria afirmado que o Brasil era governado por gorilas.[70] A popularidade a manteve fora da prisão, mas foi obrigada pelas autoridades a cantar o Hino Nacional durante um espetáculo em um estádio, fato que despertou a ira da esquerda brasileira.[71]
Sempre engajada politicamente, Elis participou de uma série de movimentos de renovação política e cultural brasileira, com voz ativa da campanha pela Anistia de exilados brasileiros. O despertar de uma postura artística engajada e com excelente repercussão acompanharia toda a carreira, sendo enfatizada por interpretações consagradas de O bêbado e a equilibrista (João Bosco e Aldir Blanc), a qual vibrava como o hino da anistia. A canção coroou a volta de personalidades brasileiras do exílio, a partir de 1979. Um deles, citado na canção, era o irmão do Henfil, o Betinho, importante sociólogo brasileiro.[carece de fontes?]
Outra questão importante se refere ao direito dos músicos brasileiros, polêmica que Elis encabeçou, participando de muitas reuniões em Brasília. Além disso, foi presidente da Assim, Associação de Intérpretes e de Músicos.[carece de fontes?]
O estilo musical interpretado ao longo da carreira percorria assim o "fino da bossa nova", firmando-se como uma das maiores referências vocais deste gênero. Aos poucos, o estilo MPB, pautado por um hibridismo ainda mais urbano e 'popularesco' que a bossa nova, distanciando-se das raízes do jazz americano, seria mais um estilo explorado. Já no samba consagrou Tiro ao Álvaro e Iracema (Adoniran Barbosa), entre outros. Notabilizou-se pela uniformidade vocal, primazia técnica e uma afinação a toda prova. Seu registro vocal pode ser definido como meio-soprano.[73]