Associação de hipercolesterolomia monogênica vs poligênica com doença cardiovascular aterosclerótica
Nos EUA aproximadamente 7% da população adulta apresenta altos níveis de colesterol (hipercolesteromia severa) e menos de 2% dos indivíduos são portadores de hipercolesterolemia familiar (FH). Segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia, 20% dos brasileiros com idade superior a 45 anos têm taxas elevadas de colesterol no sangue.
A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica codominante com prevalência estimada de 1 em 250 pessoas. Esse distúrbio é causado por alelos patogênicos de mutações dos genes LDLR, APOB e PCSK9, que prejudicam a depuração de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), levando a risco aumentado de aterosclerose prematura.
Apesar de sua prevalência, a HF permanece subdiagnosticada e subtratada. Comparados com pacientes com colesterol LDL elevado (LDL-C) e nenhuma variante associada a HF, indivíduos com variante monogênica associada a HF tem risco 2 a 3,5 vezes maior risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV). Entretanto, alguns estudos relaram que o risco de doença arterial coronariana (DAC) foi seis vezes maior em indivíduos sem mutações nos genes da HF monogênica, mas com nível de LDL-C ≥190 mg/dl.
Além disso, o risco foi 22,3 vezes maior em portadores de uma mutação em um dos três genes da HF monogênica e nível de LDL-C ≥190 mg/dl. Uma das razões para maior risco em portadores de uma mutação FH monogênica, de acordo com os pesquisadores, é o efeito acumulativo da exposição a níveis elevados de LDL-C desde o nascimento.
No entanto, em muitos indivíduos com fenótipo clínico de HF, a variante genética associada a HF não é identificada.
Esses indivíduos podem apresentar hipercolesterolomia poligênica, ambiental ou de causa desconhecida.
Estima-se que a hipercolesterolemia poligênica afete aproximadamente 20% a 30% dos pacientes com quadro clínico de FH. O risco de DCV em indivíduos com HF poligênica depende da população estudada. Estudos de associação genética e randomização mendeliana destacaram a importante contribuição da FH poligênica na população em geral. Devido a isso, Rinder et al. (2020), realizaram um estudo com amostras de 48.741 indivíduos do estudo BIOBANK do Reino Unido, e avaliaram a relevância de FH monogênica vs HF poligênica para doença cardiovascular aterosclerótica (determinada com escore genético realizado com base em 223 variantes de SNP de um estudo coorte anterior).
Esse estudo verificou que 277 indivíduos (0,57%) eram portadores de FH monogênica, 2379 (4,9%) eram portadores de HF poligênica e 2232 de hipercolesterolemia com causa indeterminada, em níveis semelhantes de LDL. Ambas as formas de FH foram associadas a maior risco de DCV quando comparadas a portadores de hipercolesterolomia com causa indeterminada. Entretanto HF monogênica apresentou maior risco – OR: 1,93 e HF poligênica – OR: 1,29. Além disso, portadores de HF monogênica apresentaram significativo maior risco de apresentarem eventos de DCV aterosclerótica aos 55 anos ou menos (17 de 277 [6,1%] vs 988 de 48.446 [2,0%].
Conclusão: Os resultados deste estudo sugerem que entre indivíduos com hipercolesterolemia e níveis semelhantes de LDL, variantes genéticas associadas a maiores níveis de LDL podem levar a risco adicional de DCV.
Portanto, entender a possível causa genética da hipercolesterolemia pode fornecer informações prognósticas importantes para o tratamento dos pacientes.#cardiogenetica#multigene.
Traduzido e adaptado de Trinder et al. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.5954 Published online February 12, 2020.
Minha opinião: Altos níveis de LDL podem ser muito relevantes e levar a aumento de risco de DCV, principalmente em indivíduos portadores de alelos de risco, o que leva a condutas terapêuticas diferenciadas e personalizadas, o que reforça a importância do exame genético.
O processo inflamatório também é muito relevante e precisa ser analisado. Diante de tantas evidências científicas, o profissional de saúde, principalmente o médico, não pode generalizar.