A teoria mais aceita é a de que a enxaqueca seja uma consequência da liberação de substâncias pelas terminações nervosas. As substâncias liberadas, como a serotonina, provocam dilatação dos vasos sanguíneos do cérebro. Essa dilatação vascular acaba por ativar os neurônios de diversos centros cerebrais, causando a dor e as alterações neurológicas características do quadro. As náuseas e os vômitos surgem como consequência da estimulação do sistema nervoso autônomo. A sensibilidade à luz, aos cheiros e ao barulho é resultado de anormalidades nos neurônios que modulam as informações sensoriais.
Apesar de não ter causas claras, existem alguns gatilhos que podem desencadear as crises de enxaqueca.