Pharmacological treatment of posttraumatic stress disorder
http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462003000500011
Márcio BernikI; Marcionilo LaranjeirasI; Fábio CorregiariI
IDepartamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
IIDepartamento de Psiquiatria da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Descritores: Transtorno de estresse pós-traumático. Tratamento farmacológico. Antidepressivos. Lítio. Anticonvulsivantes.
The authors present a review of pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder (PTSD). Only a few controlled clinical trials have been carried out on PTSD, but there is a growing interest on this topic. Antidepressants, specially those with serotonergic activity, appear to provide effective pharmacotherapy for PTSD, as having either a primary therapeutic effect or in association with psychotherapy.
Keywords: Posttraumatic stress disorder. Pharmacological treatment. Antidepressants. Lithium. Anticonvulsants.
Nossa sociedade tem assistido a uma exposição crescente a eventos que podem se associar a trauma psicológico. Embora uma parte dessa exposição advenha do aumento da violência urbana e de acidentes, não pode ser menosprezado o papel da mídia, pois ela pode amplificar o número de sujeitos sintomáticos entre as chamadas vítimas secundárias. Mesmo sem estar fisicamente presente, é possível que a reexposição repetida a imagens violentas possa levar aos mesmos sintomas, em pessoas vulneráveis.
Desde os primeiros relatos entre veteranos de guerra, e da sua introdução como categoria diagnóstica independente em 1980, os estudos sobre a prevalência, fenomenologia, neurobiologia e tratamento do Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) têm crescido, principalmente na última década, com ênfase na chamada população não-militar. Estudos mostraram que a prevalência do transtorno ao longo da vida na população civil urbana, é de 10 % nos homens e de 18% nas mulheres.1
O DSM-IV descreve o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) como uma resposta anormal a um evento traumático significativo, no qual a vítima passa a sofrer com pensamentos intrusivos e/ou pesadelos relacionados ao evento, passando a evitar situações que lembrem o trauma e mostrando persistente hiperexcitação. Esses sintomas deverão permanecer por pelo menos um mês após a ocorrência do evento traumático e causar significativo sofrimento psíquico e disfunção ocupacional, vocacional e social ao sujeito.2
O fato de que o TEPT é basicamente definido no contexto de uma reação a um evento vivencial especial torna-o heterogêneo e complexo, mesmo dentre os demais transtornos de ansiedade e requere um tratamento multifacetado focado no perfil sintomático do cliente. O tratamento deve incluir, além da psicofarmacoterapia, psicoeducação, suporte e mudanças em estilo de vida.
A história dos tratamentos físicos nas fobias traumáticas, fobias de guerra ou neurose de guerra mostra que foram usados vários agentes psicofarmacológos testados nos últimos cem anos, incluindo desde ópio, barbitúricos, insulina até psicoestimulantes, eletroconvulsoterapia, entre outros.
Felizmente, crescentes evidências têm mostrado o papel das mudanças na neurobiologia cerebral após um trauma significativo,3 provendo uma base racional para intervenções psicofarmacológicas.
Metas da farmacoterapia do transtorno de estresse pós-traumático
Os sintomas de TEPT representam respostas biológicas e psicológicas a um específico agente estressor. As diversas apresentações de sintomas de TEPT e a grande quantidade de sistemas neurobiológicos que podem ser afetados representam um intenso desafio para as pesquisas de um efetivo tratamento psicofarmacológico.
Duas categorias de sintomas alvo respondem aos medicamentos: sintomas nucleares e sintomas secundários.4 Os sintomas nucleares são os sintomas que definem o transtorno: reexperimentação intrusiva do trauma; esquiva de estímulos eliciadores de reexperimentação; e ansiedade generalizada e hiperexcitação. Os sintomas secundários incluem disfunção ocupacional, vocacional e social; baixa resistência ao estresse; e condições comórbidas como depressão ou alcoolismo.
As medicações podem ter diferentes papéis no tratamento: regular a resposta ao estresse e permitir ao indivíduo um retorno às sua atividades de vida normal; permitir uma melhor resolução da experiência traumática, em conjunto com o tratamento psicoterápico; controlar sintomas de ansiedade generalizada, hiperexcitação autonômica, psicoses breves, descontrole de impulsos e insônia; e evitar recaídas de condições comórbidas.
Revisão da literatura no tratamento farmacológico do TEPT
A partir da década de 80 várias medicações têm sido testadas em estudos controlados com metodologia apropriada. Vários medicamentos interessantes foram testados apenas em estudos abertos e relatos de caso – mas não podem ser descartados, assim como medicamentos mais antigos que, por serem de domínio público há muitos anos, não atraem esforço de pesquisa por parte de empresas farmacêuticas. Assim, nas populações não-militares, os ISRS tem sido o único grupo de medicamentos largamente testado em estudos clínicos controlados.
A desipramina, a imipramina e a amitriptilina foram estudadas em três estudos controlados com placebo em veteranos de guerra.5-7
Analisada com desenho crossover7 em 18 sujeitos, em um período de quatro semanas, a desipramina não mostrou diferença em relação ao placebo. A curta duração do estudo, o pequeno poder estatístico da amostra e as doses relativamente baixas empregadas (100-200 mg/dia) podem ter contribuído para o resultado negativo.
A imipramina foi comparada com fenelniza e placebo.6 As duas drogas ativas foram superiores ao placebo, mas a fenelzina se mostrou superior a imipramina em medidas importantes de eficácia como na subescala de sintomas intrusivos.
Já a amitriptilina foi estudada em uma amostra de 46 pacientes,8 posteriormente ampliada com mais 16 pacientes.5 As doses variaram de 50 a 300 mg por dia e os resultados mostraram-se superiores ao placebo tanto nos sintomas depressivos e ansiosos, como nos sintomas nucleares. Entretanto, muitos pacientes permaneceram com sintomas residuais ao fim das oito semanas do estudo, sendo que 45% do grupo tratado com amitriptilina e 74% do grupo placebo ainda preenchiam critério para TEPT.
Em uma avaliação retrospectiva, a desipramina e a nortriptilina foram comparadas com sertralina, fluoxetina e fenelzina em 72 veteranos de guerra com TEPT e depressão.9 Os antidepressivos predominantemente serotoninérgicos (sertralina e fluoxetina) foram associados com resultado melhor do que os antidepressivos predominantemente noradrenérgicos (nortriptilina e desipramina).
Inibidores seletivos de recaptura de serotonina
Os ISRS são amplamente utilizados nos transtornos de ansiedade, incluindo o TEPT, tendo sido avaliados em estudos abertos e controlados. É o grupo de medicamentos mais estudado em pacientes civis.
Dois estudos abertos e cinco controlados foram publicados sobre o assunto. Em um dos abertos, com 19 pacientes sem história de combate, a fluoxetina foi administrada em doses de 20 a 80 mg/dia10, sendo eficaz em reduzir sintomas nucleares do TEPT, como reexperimentação e esquiva. O mesmo grupo, posteriormente,11 relatou resultados negativos em estudo duplo-cego realizado com veteranos de guerra, sendo que os autores sugerem ser essa a população mais resistente ao tratamento.
Confirmando essa hipótese, Van der Kolk et al,12 em um estudo duplo-cego comparando fluoxetina e placebo, observaram uma resposta melhor entre não-veteranos do que em veteranos de guerra. Na analise "intent-to-treat", a fluoxetina se mostrou superior ao placebo a partir da quinta semana entre os não-veteranos, principalmente a respeito de sintomas nucleares como hipervigilância e anestesia afetiva.
Esses resultados se confirmaram posteriormente. Connor et al13 compararam fluoxetina e placebo em 53 civis com TEPT em um estudo com 12 semanas de duração. A fluoxetina se mostrou superior ao placebo na maioria das medidas de gravidade. Em outro estudo controlado com veteranos de guerra,14 a fluoxetina não se mostrou superior ao placebo.
São discrepantes os resultados de Martenyi et al15 em estudo multicêntrico com civis e veteranos de guerra. Ele encontrou efetividade e boa tolerância em pacientes, utilizando-se de altas doses de fluoxetina.
Brady et al16 estudaram 187 pacientes com TEPT em um estudo multicêntrico, duplo-cego de 12 semanas de duração. Compararam sertralina (50-200 mg/dia) e placebo. A sertralina se mostrou superior ao placebo em uma ampla gama de medidas de eficácia.
Davidson et al17 encontrou uma ação de largo espectro em sintomas de TEPT, com efeitos precoces sobre sintomas emocionais, como modulação de raiva e tristeza.
Rapaport et al18 em um estudo de qualidade de vida e disfunção, associado aos 359 pacientes com TEPT usando Sertralina ou placebo, encontraram taxas de remissão de em torno de 50%, com remissão posterior em mais 10% dos pacientes após seis meses de tratamento. A descontinuação da medicação antes de um ano levou a uma recidiva dos sintomas e da disfunção social.
Mais uma vez em veteranos de guerra, Zohar et al,19 em um estudo controlado com placebo, encontrou melhora em 53% dos sujeitos tratados com sertralina e 20% com placebo. Nessa população, mais uma vez, a medicação é menos eficaz do que na população civil.
Marshall et al20 conduziram um estudo aberto que avaliou o uso de paroxetina no TEPT com resultados bastante interessantes. Trata-se de um estudo de 12 semanas de duração, com 17 sujeitos. A paroxetina foi eficaz nos três grupamentos de sintomas nucleares (reexperimentação, esquiva e hiperexcitação). Onze dos 17 pacientes (65%) foram classificados como melhor ou muito melhor na escala de impressão clinica global (CGI).
Existem quatro estudos abertos com fluvoxamina na literatura. Dois deles21,22 mostraram boa resposta e boa tolerabilidade, enquanto De Bôer et al23 mostraram benefícios pequenos.
Em resumo, os ISRS parecem ser, de fato, os medicamentos de primeira escolha no TEPT em civis. Possíveis diferenças entre esses medicamentos precisariam ser avaliadas em estudos duplo-cegos comparativos entre eles – que não existem e, provavelmente, não vão ser realizados, uma vez que nos próximos anos, diversos desses fármacos terão sua patente expirada. Fato que diminuirá o interesse em se realizar pesquisas dispendiosas nessa classe de medicamentos.
Hertzberg et al24 avaliou a eficácia da nefazodona no TEPT em um estudo de seguimento com cinco anos de duração. Os resultados sugeriram que os benefícios obtidos no tratamento de curto prazo se mantém no tratamento de manutenção – o que é sumamente importante em patologias crônicas como o TEPT. Além disso, a medicação foi bem tolerada, a adesão ao tratamento foi alta e os pacientes apresentaram benefícios adicionais com o passar dos anos.
Inibidores na monoamino oxidase
Existem apenas três estudos com fenelzina publicados. Apesar da grande expectativa de eficácia, devido ao seu efeito em outros transtornos de ansiedade, os resultados foram negativos.
Em um estudo aberto,25 feito com ex-combatentes israelenses com TEPT de longa duração, 23 dos pacientes ainda preenchiam critério para TEPT após as 18 semanas do trabalho.
O estudo conduzido por Kosten et al6 comparando fenelzina, imipramina e placebo já foi comentado acima com resultados superiores para a fenelzina.
Shestatzky et al26 acompanharam 13 pacientes que receberam fenelzina ou placebo por cinco semanas em um estudo crossover. Não foram observadas diferenças entre a droga ativa e o placebo. No entanto, o curto período de tratamento e o tamanho extremamente reduzido da amostra podem ter influenciado os resultados.
Três estudos abertos com alprazolam ou clonazepam foram conduzidos em TEPT.27-29 O único estudo controlado30 comparou placebo e alprazolam em um grupo de ex-combatentes. Embora tenha ocorrido alguma redução na ansiedade, não houve alteração dos sintomas nucleares.
Na pratica clínica, os benzodiazepinicos são comumente utilizados como adjuvantes. No entanto, devem ser usados com muito cuidado em pacientes com TEPT, especialmente naqueles que apresentarem pouco controle de impulsos.
A buspirona mostrou alguma eficácia em estudos abertos.31,32 Entretanto, foi utilizada, muitas vezes, em associação com outros psicotrópicos.
Este é um grupo de medicamentos muito útil em manifestações comportamentais comuns em pacientes com crises de ira, irritabilidade e agressividade, além de sintomas dissociativos e comportamento desorganizado.
Observações de estudos abertos e relatos de caso33-34 sugerem que o lítio é útil no tratamento de pacientes com irritabilidade, crises de ira e episódios de agressividade.
Dois estudos abertos com veteranos de guerra com TEPT e abuso de substâncias mostraram melhora com a carbamazepina.35,36 Observou-se atenuação dos sintomas intrusivos e da agitação psicomotora.
Um estudo aberto37 mostrou melhora dos sintomas de hipervigilância, porém todos os pacientes receberam outras medicações concomitantemente.
Hertzberg et al38 conduziram um pequeno estudo controlado com esse medicamento. Em relação ao placebo, houve melhora nos sintomas nucleares do TEPT, como de reexperimentação e evitação, além dos já referidos sintomas comportamentais. Dessa forma, a lamotrigina parece ser uma droga especialmente promissora, aguardando avaliação em estudos controlados.
Antipsicóticos tradicionais e atípicos
Embora possam ser utilizados sintomaticamente, não há estudos com neurolépticos tradicinais. Apenas dois estudos abertos avaliaram a utilização de antipisicoticos atípicos no TEPT.
Hamner et al39 mostraram benefícios da associação de quetiapina em ex-combatentes com TEPT, usando outros medicamentos.
Hamner et al40 também avaliaram a risperidona como tratamento coadjuvante, em um estudo controlado, e mostraram melhora significativa em diversos sintomas.
A olanzapina, em um estudo controlado com 15 pacientes, não se mostrou superior ao placebo.41
Tendências futuras da farmacoterapia do transtorno de estresse pós-traumático
Diversos fatores afetam o desfecho do tratamento farmacoterápico no TEPT, com muitos aspectos que merecem ser melhores estudados:
Há uma alta freqüência de diagnósticos comorbidos. Kessler et al42 encontraram 79% a 88% de outros diagnósticos em indivíduos com TEPT.
Grande parte dos estudos de farmacoterapia do TEPT envolveu veteranos de guerras, em sua imensa maioria homens. Porém, as mulheres são mais afetadas pelo transtorno.43
Não há estudos transculturais, pois a maioria deles foi realizada nos EUA, em poucos países europeus ou em Israel – quando sabemos que países emergentes não são privados de sua cota de violência.
Ainda boa parte da literatura se refere a veteranos, enquanto pacientes civis, que são mais afetados, têm respostas clínicas diferentes dos primeiros.
Sabe-se que adultos com traumas infantis não responderam bem à paroxetina (Marshal et al, 1998), como também outras formas de trauma mais graves estão relacionados à má resposta à amitriptilina.5
Os antidepressivos parecem prover a mais efetiva farmacoterapia no TEPT, sendo a medicação de primeira escolha neste momento – embora anticonvulsivantes como a lamotrigina e mesmo neurolépticos atípicos deverão ser mais utilizados nos futuro. Infelizmente, existem poucas evidências sobre a magnitude de sua eficácia, ou seja, sobre a capacidade de levar a mudanças reais de qualidade de vida. Portanto, a psicofarmacoterapia deve ser complementada por abordagens psicossociais. Desse modo, a relação entre a melhora dos sintomas e a melhora no funcionamento social, ocupacional e vocacional, além de fatores preditivos de prognóstico, precisam ser mais estudados.
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