Muitas vezes tratado como Big Mike, por causa da altura de 1,96 m, o ator se destacou ainda em Meu Vizinho Mafioso, Planeta dos Macacos, O Escorpião Rei e A Ilha. Participou também de três adaptações dos quadrinhos: O Demolidor, Sin City - A Cidade do Pecado e Lanterna Verde. Robert Rodriguez contava com o retorno dele para Sin City 2: A Dame to Kill For, algo que infelizmente não irá mais acontecer.
Na TV, Clarke Duncan contou com participações em importantes seriados, como Um Maluco no Pedaço, Bones, Chuck e Two and a Half Men. Faleceu em setembro de 2012, aos 54 anos, após passar dois meses hospitalizado em Los Angeles.

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