Em 13 de março de 1933, a tranquilidade da família chegou ao fim. Foram realizadas eleições em Frankfurt para o conselho municipal, com o Partido Nazista de Adolf Hitler saindo vitorioso.[5] Manifestações antissemitas iniciaram-se de imediato, fazendo com que os Frank começassem a temer o que aconteceria a eles caso continuassem na Alemanha.[5] Mais tarde, naquele ano, Edith e as filhas foram para Aachen, morando com a avó materna das meninas, Rosa Holländer. Otto, entretanto, permaneceu em Frankfurt, mas depois de receber uma oferta para iniciar uma empresa em Amsterdã, ele se mudou para lá, organizando o negócio e providenciando acomodações para sua família.[6] Os Frank fazem parte do grupo de mais de 300 mil judeus que deixaram a Alemanha entre 1933 e 1939.[7]
Otto Frank iniciou um comércio em Amsterdã, chamado Opekta Works, que vendia extrato de frutas para fazer geleia.[8] Lá, ele também encontrou um apartamento no bairro de Rivierenbuurt, aos arredores de Amsterdã.[9] Em fevereiro de 1934, Edith e as filhas chegaram à cidade, e as duas foram matriculadas em escolas. Margot em uma pública e Anne em uma de método Montessori.[10] Margot tinha habilidades em aritmética, enquanto Anne mostrava aptidão para ler e escrever.[10] Mais tarde, sua amiga pessoal, Hanneli Goslar, lembrou que desde a infância Anne escrevia frequentemente, embora ela protegesse seu trabalho e se recusasse a discutir sobre o conteúdo de sua escrita.[11] As irmãs Frank tinham personalidades distintas; Margot era educada, reservada e estudiosa,[12] Anne era sincera, energética e extrovertida.[11]
Em 1938, Otto teve a oportunidade de abrir a sua segunda empresa, Pectacon, que comercializava ervas, sais e temperos usados para a produção de salsichas.[13][14] Hermann van Pels era um dos empregados do negócio. Na Alemanha, ele morava em Osnabrück, onde atuava como açougueiro, mas teve que se mudar do país junto a sua família por ser judeu.[14] Em 1939, a avó das meninas foi morar com elas, permanecendo até sua morte em janeiro de 1942.[15]
Em maio de 1940, a Alemanha Nazi invadiu os Países Baixos, e o governo da ocupação começou a perseguir a população judaica, implementando leis restritivas e discriminatórias; o registro obrigatório e a segregação aconteceram logo em seguida.[16] Apesar de as irmãs Frank serem excelentes alunas e possuírem muitos amigos nas escolas que frequentavam, elas foram proibidas de estudar nelas, tendo direito apenas a instituições próprias para judeus.[15] Em abril de 1941, como medidas para evitar que suas empresas fossem confiscadas por serem propriedades de judeus, Otto Frank transferiu suas ações, e as empresas foram liquidadas, com todos os ativos transferidos para Jan Gies, esposo de Miep Gies.[17] Os lucros dos negócios continuaram com pouca mudança, e apesar de ganhar uma renda mínima, era suficiente para os sustentar.[17]
No seu aniversário de treze anos, Anne ganhou um livro de seu pai, pelo qual ela já havia mostrado interesse enquanto passava por uma vitrine.[18] Embora fosse um livro de autógrafos, com uma estampa vermelha e branca, além de um pequeno cadeado na parte da frente,[19] Frank decidiu que iria usá-lo como diário, e começou a escrever quase que imediatamente.[20] Apesar de suas primeiras escritas se relacionar aos aspectos mundanos de sua vida, ela também discute algumas mudanças no lugar onde morava, como a ocupação alemã nos Países Baixos.[21] Em 20 de junho de 1942, ela enumera muitas das restrições que haviam sido colocadas sobre a vida da população judaica neerlandesa, e também descreve sua tristeza com a morte de sua avó no início do ano.[22] Anne sonhava em se tornar atriz,[23] ela adorava assistir filmes, mas os judeus foram proibidos de ter acesso a salas de cinema a partir do dia 8 de janeiro de 1941.[24]