Este mês inauguramos um novo formato da coluna - um artigo de alguma revista em psiquiatria é escolhido, resumido e em seguida são tecidos comentários tanto da parte metodológica como das implicações destes resultados para o conhecimento e prática da área estudada.
Positive and Negative Symptom Response to Clozapine in Schizophrenic Patients with and without the Deficit Sindrome
Autores: Robert W. Buchanan; Alan Breier; Brian Kirkpatrick; Patricia Ball & William T. Carpenter
Revista: American Journal of Psychiatry, 155:751-760, June, 1998.
Questão: A clozapina é mais eficaz, tanto a curto como a longo prazo, no tratamento dos sintomas negativos e positivos em pacientes ambulatoriais esquizofrênicos com resposta parcial aos neurolépticos convencionais?
Desenho do estudo: Ensaio clínico randomizado controlado com duração de 10 semanas, seguido de um estudo descritivo aberto com clozapina com a duração de um ano.
Local do estudo: Centro de Pesquisa Psiquiátrico de Maryland - Programa de Pesquisa Ambulatorial, Departamento de Psiquiatria da Universidade de Maryland em Baltimore, EUA.
75 pacientes ambulatoriais com diagnóstico de transtorno esquizofrênico ou esquizoafetivo pelo critério do DSM-III-R , que preenchessem critério de resposta parcial aos neurolépticos convencionais. Pacientes com abuso de drogas ou álcool, distúrbio cerebral orgânico, retardo mental e condições clínicas que impossibilitassem o uso de clozapina foram excluídos. A idade média foi em torno de 40 anos e 69% dos pacientes eram do sexo masculino. Os pacientes foram classificados em forma deficitária, isto é que tivessem sintomas negativos primários e não deficitário, que não tivessem sintomas negativos primários, de acordo com o critério de Carpenter e cols. (1988).
75 pacientes foram alocados aleatoriamente para tratamento com clozapina (n=38) e haloperidol (n=37). Nas primeiras quatro semanas do estudo as doses de clozapina e haloperidol foram aumentadas progressivamente até 400 mg/dia e 20 mg/dia respectivamente. Nas duas próximas semanas as doses de ambos os neurolépticos podiam ser ajustadas ? clozapina 200 a 600 mg/dia e haloperidol 10 a 30 mg/dia ? para aumentar a eficácia ou diminuir efeitos colaterais. Posteriormente a este período as doses ficavam fixas até o término das dez semanas do estudo. Após o período de duplo cego os pacientes que desejassem poderiam continuar a receber clozapina e entrar para o estudo descritivo aberto. Os pacientes que estavam recebendo haloperidol eram convidados para entrar num estudo de 6 semanas com clozapina e entravam posteriormente para o estudo descritivo de 1 ano.
Principais Medidas de Desfecho Clínico:
Sintomas positivos (soma do total dos sintomas positivos da BPRS) e negativos (escore total da SANS, mas com a exclusão dos seguintes sintomas ? afeto inapropriado e transtorno da atenção); funcionamento social e ocupacional; qualidade de vida; sintomas extrapiramidais e discinesia tardia. O critério para melhora clínica foi definido antes do início do estudo.
Dos 75 pacientes, 64 (85%) completaram as 10 semanas de duplo-cego ( sairam 8 do grupo da clozapina e 3 do haloperidol). Em relação aos sintomas positivos não houve diferenças entre os dois grupos na análise de intenção de tratar. Contudo, quando se considerava os pacientes que completaram o estudo a clozapina foi superior ao haloperidol tanto no grupo total como no grupo deficitário e não deficitário. Em relação aos sintomas negativos não houve diferenças entre a clozapina e haloperidol , tanto na análise por intenção de tratar como no grupo que completou o estudo. Clozapina estava associada a diminuição dos efeitos extrapiramidais, mas não houve diferenças em relação à discinesia tardia. A frequência de tontura, salivação e náusea foi maior no grupo da clozapina. A diferença entre a média de peso na entrada e a média de peso na saída foi maior no grupo da clozapina.
61 dos 64 pacientes entraram no estudo aberto de clozapina e destes 58 completaram o seguimento de um ano. Somente os sintomas positivos melhoraram com o tempo de uso da clozapina. O efeito do tempo não foi importante para os sintomas negativos. Os pacientes que responderam tinham uma idade de início menor (média de 18,3) do que os que não responderam (média 22,3). Houve um declínio no escore total da BPRS durante os primeiros 6 meses de tratamento e reduções significativas nos fatores depressão/ansiedade, hostilidade e ativação.
O funcionamento social melhorou com o tempo, mas não houve diferença em relação à qualidade de vida. A melhora do funcionamento social não estava associada a melhora dos sintomas negativos, positivos ou afetivos. Os sintomas extrapiramidais diminuíram com o tempo, mas não houve diferença em relação à discinesia tardia. Houve um aumento significativo de peso nos 6 primeiros meses de estudo.
Clozapina foi mais efetiva que o haloperidol no tratamento de sintomas positivos num grupo de pacientes estáveis ambulatoriais com resposta parcial aos neurolépticos convencionais. Este efeito foi observado em pacientes tanto com ou sem a síndrome deficitária, e a maioria dos pacientes atingiu a melhor resposta nos 4 primeiros meses de tratamento. Não houve evidência de qualquer benefício da clozapina tanto no grupo de sintomas primários e secundários, o que sugere que ainda falta tratamento efetivo para os sintomas negativos primários.
Este é um estudo muito interessante por vários motivos:
É um ensaio clínico bem feito e não foi financiado pela indústria farmacêutica.
Reacende a discussão sobre a eficácia da clozapina nos sintomas negativos e sobre a afirmação corrente de que é necessário um período mais longo de tratamento com a clozapina devido ao seu suposto atraso na resposta.
Permite repensar o uso da clozapina em esquizofrenia, isto é , mostra que é eficaz e seguro usar a clozapina em pacientes com resposta parcial aos neurolépticos convencionais em regime ambulatorial.
Estas duas últimas questões já tinham sido levantadas por Carpenter e cols. em 1995 num artigo de revisão sobre a clozapina, mas não havia dados empíricos que pudessem comprovar estas hipóteses (Chaves & Shirakawa, 1997). Carpenter é um dos pesquisadores deste estudo atual e sempre questionou a definição de sintomas negativos das principais escalas de psicopatologia porque, para ele os sintomas negativos deveriam ser divididos em primários e secundários, sendo que somente os últimos seriam possíveis de serem tratados (Carpenter e cols., 1988). Para estes autores, os sintomas negativos que estão presentes como traços duradouros e que não são considerados secundários devem ser chamados de sintomas deficitários. Estes estarão presentes durante e entre episódios de exacerbação dos sintomas positivos, não têm relação com a medicação do paciente e não respondem a drogas anticolinérgicas e retirada da medicação anti-psicótica. Os sintomas considerados deficitários são os seguintes - afeto restrito ou embotado, anedonia, pobreza da linguagem com restrição do campo ideacional, ausência de senso de propósito e diminuição do impulso social e deveriam apresentar persistência e estabilidade no tempo.
Este estudo mostra que os sintomas negativos não melhoraram com o uso da clozapina, dado que já havia sido evidenciado em outros estudos (Chaves & Shirakawa, 1997). Contudo, o estudo de um ano mostra que pacientes estáveis com neurolépticos convencionais, mas que continuam com sintomas positivos poderiam se beneficiar do uso da clozapina. Outro fator importante é a melhora da hostilidade. Este é um sintoma que acaba sendo muito incapacitante para o paciente porque acaba impedindo o paciente de se relacionar com as outras pessoas, podendo levá-lo a praticar atos de violência, e este é um resultado que foi relatado em outros estudos abertos com a clozapina (Shirakawa & Chaves, 1996). A melhora do funcionamento social não estava associada a melhora dos sintomas negativos, positivos e afetivos, mas talvez os autores pudessem ter explorado se estava relacionada com a diminuição da hostilidade.
Finalizando, considero este um estudo importante, mas teria sido mais esclarecedor se o período duplo-cego tivesse sido pelo menos de 4 a 6 meses, já que foi o período no estudo aberto, em que ocorreram as maiores modificações nos estados dos pacientes.
Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AMI ? Deficit and non deficit forms of schizophrenia: the concept. American Journal of Psychiatry, 145:578-583, 1988.
Carpenter WT Jr, Conley RR, Buchanan RW, Breier A, Tamminga CA ? Patient response and resource management: another view of clozapine treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 152: 827-832, 1995.
Chaves,A.C. & Shirakawa,I. - Diretrizes clínicas para o uso da Clozapina. Psychiatry On-line Brazil (2):10.(publicações eletrônicas) Disponível em http://www.polbr.med.br/portaria.doc ,1997.
Shirakawa, I & Chaves, A.C. - Um ano de experiência com clozapina no tratamento de pacientes esquizofrênicos crônicos. Jornal Brasileiro de Psiquiatria, 45(1), 1996.