Auxílio à pesquisa 07/04791-1 - Venenos de escorpião, Tityus serrulatus - BV FAPESP
Isolamento e caracterização bioquímica da fração responsável pelo efeito pirogênico e nociceptivo presente no veneno do escorpião Tityus serrulatus
Processo: 07/04791-1
Assunto(s): Venenos de escorpião Tityus serrulatus Reação de fase aguda Resposta inflamatória
A resposta de fase aguda (RFA) consiste de uma reação sistêmica em resposta a uma lesão tecidual que pode ser de origem bacteriana, tumoral ou autoimune. A reação local é caracterizada pelos sinais cardinais clássicos como a dor, o calor, o rubor, o tumor e a perda de função. Entre estes sinais, a dor e a febre são os sinais clínicos mais evidentes. A dor é um processo debilitante enquanto a febre, um evento da RFA, é capaz de alterar várias reações orgânicas, como por exemplo, a atividade das enzimas que degradam neurotransmissores. Citocinas e outros mediadores gerados no sítio da lesão ou sistemicamente orquestram tanto os eventos da resposta inflamatória local, como a dor e a migração celular como também a RFA e consequentemente a febre. Venenos animais também induzem vários dos eventos da RFA. Magalhães et al. (1999) observaram um aumento de citocinas no soro de pacientes picados pelo escorpião Tityus serrulatus. A aplicação intraperitoneal deste mesmo veneno em ratos induziu resposta inflamatória local com significante infiltrado neutrofílico, aumento das citocinas circulantes (Pessini et al., 2003) e resposta febril dependente de cininas, interleucina-1 e óxido nítrico, mas independente de prostaglandinas e endotelinas (Pessini et al., 2006). Nascimento e colaboradores (2005) observaram respostas nociceptivas, caracterizadas por alodínia térmica e mecânica, após a injeção intraplantar deste mesmo veneno. Portanto, a compreensão dos mecanismos pelos quais o veneno do escorpião Tityus serrulatus (vTs) e suas toxinas desencadeiam a resposta inflamatória local e a de fase aguda permitirá um tratamento direcionado para reduzir a dor, a febre e possivelmente reduzir a mortalidade em humanos, principalmente em crianças. Uma vez que os dados disponíveis na literatura para este veneno ainda são escassos e pouco conclusivos o objetivo do presente estudo é isolar e caracterizar quimicamente a(s) fração(ões) responsável(is) pelas respostas nociceptiva e febril do vTs. Objetivamos ainda investigar se os mediadores envolvidos nestas respostas são os mesmos e, se correspondem ao que observamos anteriormente na febre causada pelo veneno bruto, ou seja, o envolvimento das cininas, do óxido nítrico, da IL-1, mas não das prostaglandinas. Dessa forma, serão utilizadas como ferramentas drogas antiinflamatórias esteroidais (dexametasona), inibidores seletivos e não seletivos das ciclooxigenases (indometacina, ibuprofeno, celecoxib), e inibidores fracos destas enzimas (dipirona e paracetamol), inibidores das enzimas óxido nítrico sintase induzida (1400W) ou neuronal (7-nitroindazol), antagonistas dos receptores de IL-1 (IL-1ra) e de bradicinina (DALBK e Icatibant). Estas abordagens, também facilitarão o entendimento sobre o mecanismo pelo qual as toxinas do veneno exercem seus efeitos e acrescentará evidências sobre o mecanismo de ação destas drogas analgésicas e antipiréticas. (AU)
FRAGA, DANIEL; ZANONI, CRISTIANE I. S.; ZAMPRONIO, ALEKSANDER R.; PARADA, CARLOS A.; RAE, GILES A.; SOUZA, GLORIA E. P. Endocannabinoids, through opioids and prostaglandins, contribute to fever induced by key pyrogenic mediators. BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY, v. 51, p. 204-211, JAN 2016. Citações Web of Science: 5.
MARTINS, JULIANO M.; LONGHI-BALBINOT, DANIELA T.; SOARES, DENIS M.; FIGUEIREDO, MARIA JOSE; MALVAR, DAVID DO C.; DE MELO, MIRIAM C. C.; RAE, GILES A.; SOUZA, GLORIA E. P. Involvement of PGE(2) and RANTES in Staphylococcus aureus-induced fever in rats. Journal of Applied Physiology, v. 113, n. 9, p. 1456-1465, NOV 2012. Citações Web of Science: 3.
MALVAR, DAVID DO C.; SOARES, DENIS M.; FABRICIO, ALINE S. C.; KANASHIRO, ALEXANDRE; MACHADO, RENES R.; FIGUEIREDO, MARIA J.; RAE, GILES A.; DE SOUZA, GLORIA E. P. The antipyretic effect of dipyrone is unrelated to inhibition of PGE(2) synthesis in the hypothalamus. British Journal of Pharmacology, v. 162, n. 6, p. 1401-1409, MAR 2011. Citações Web of Science: 21.
FRAGA, D.; ZANONI, C. I. S.; RAE, G. A.; PARADA, C. A.; SOUZA, G. E. P. Endogenous cannabinoids induce fever through the activation of CB1 receptors. British Journal of Pharmacology, v. 157, n. 8, p. 1494-1501, AUG 2009. Citações Web of Science: 22.