No princípio somente os bandeirantes paulistas oporiam as Missões com o motivo de escravizar os índios. Porém o tratado de Madri em 1750 decidiu a fronteira entre os territórios da Espanha e do Portugal, o Rio Uruguaio sendo a fronteira no sul, com a consequência de deixar sete missões de Guarani, os Sete Povos das Missões, sob a jurisdição portuguesa que eles não aceitaram. Dois anos de guerra pelos portugueses e espanhóis foram necessários para os dominar em 1756. 1.400 Guarani perderam suas vidas na batalha de Caibaté. Os jesuítas foram expulsos em 1759. As terras das Missões foram exploradas, os índios escravizados, pelo avanço dos criadores de gado com vastas manadas de milhares (Hemming 1987.104). Os Sete Povos passou sob o domínio espanhol entre 1777-1801 quando foram capturados de novo para os portugueses. Mas a situação dos Guarani passou de mal para pior, explorados pelos soldados. Os índios espalharam e o gado e cavalos foram perdidos. A independência do Paraguai provocou guerra constante e em 1821 a população indígena foi calculada ser apenas 3.000 (Hemming 1987.151).
Em 1864 começou a guerra entre o Paraguai e o Brasil e no ano seguinte a Argentina e o Uruguai foram aliados do Brasil. A guerra durou seis anos e os Guarani lutaram no lado do ditador Lopéz do Paraguai e foram derrotados. Nos avanço inicial do Paraguai, invadindo Mato Grosso diversas tribos mudaram para o Paraguai e morreram de epidemias. Depois da guerra em 1870 os Brasileiros aumentaram a sua população na região, com soldados desmobilizados (Hemming 1987.423).