Na semana passada, a principal notícia da imprensa leiga a respeito de saúde foi a possível relação entre telefone celular e câncer cerebral. Ao assistir longas reportagens no Jornal Nacional e na CNN, me questionei: qual o embasamento científico a respeito disso? Existem estudos?
Sim, existem vários estudos, portanto precisamos analisar a totalidade das evidências para chegarmos à conclusão. O tipo de estudo que nos fornece evidências a este respeito desse assunto têm o desenho de caso-controle. Sabemos que o ideal para se avaliar fatores de risco são estudos de coorte, mas esses são impraticáveis para doenças de baixa incidência. Como câncer de cérebro não é uma doença muito comum (tal como câncer em geral ou doença cardiovascular), centenas de milhares de pacientes teriam que ser seguidos prospectivamente para que alguns desenvolvessem esse problema. Isso seria impraticável. Nesta situação de raridade do desfecho, se utiliza o desenho de estudo denominado caso-controle. Nesse caso, são identificados pacientes com câncer de cérebro e indivíduos saudáveis. Então se aplica um questionário avaliando como foi nos últimos anos o uso de celular dessas pessoas. Ou seja, os doentes utilizaram mais celular do que os saudáveis?
Então o que dizem esses estudos? A grande maioria não demonstra associação entre câncer e uso de celular. Uma minoria de qualidade metodológica questionável sugere efeito protetor do celular contra câncer. E outra minoria de qualidade metodológica limitada sugere que celular causa câncer. Essas informações estão bem sumarizadas em uma revisão sistemática publicada na respeitada revista Epidemiology em 2009. E para corroborar com o que sugere a maioria das evidências, neste ano foi publicado no respeitado International Journal of Epidemiology o maior dos estudos de caso-controle, denominado INTERPHONE Study. Nesse grande estudo, participaram 13 países, sendo recrutados 2.708 pacientes com glioma, 2.409 pacientes com meningioma e 7.658 controle pareados. Resultado? Não há associação entre celular e câncer na análise primária do estudo. Em outras palavras, celular não causa câncer.
Outra importante evidência a favor da inocência do celular é a ausência de aumento da incidência de câncer de cérebro nos últimos 15 anos, de acordo com estudos de desenho ecológico. No início da década de 90, virtualmente ninguém no mundo usava celular. Na década de 2000, virtualmente todas as pessoas usavam celulares. Viraria uma epidemia de câncer de cérebro. Mas nada foi observado.
Mas porque então surge na imprensa uma notícia como essa? Porque a Organização Mundial de Saúde reconhece a possibilidade do vínculo entre celular e câncer?
Primeiro, os alarmistas, pessoas que vivem de assustar as pessoas. Os alarmistas existem em várias áreas, por todo lado. Existem porque uma notícia ruim gera mais impacto do que uma notícia boa. Quando assistimos ao Jornal Nacional, saímos deprimidos, pois o que vemos são 80% de notícias ruins e 20% de notícias neutras ou boas. Mas isso é um viés, o mundo é melhor do que parece aos olhos dos telejornais. É só olhar ao redor. Mas os alarmistas vivem do incêndio, seja por vocação, seja por interesse. Em nossa prática, vemos médicos alarmistas, também chamados de incendiários. Estes são aqueles que supervalorizam o problema de seu paciente, para também supervalorizar a importância de seu tratamento. Indivíduo assintomático, faz teste ergométrico desnecessário, porém positivo para isquemia miocárdica. Daí faz um cateterismo que mostra obstrução em apenas uma artéria. O médico alarmista diz ao paciente que ele pode ter um infarto ou morrer, portanto precisa fazer uma angioplastia. O médico científico diz que a angioplastia não reduz infarto, nem reduz probabilidade de óbito, então o que o paciente precisa é controlar seus fatores de risco. Qual médico parece mais importante aos olhos de mentes superficiais? O alarmista, é claro. Esse aparentemente resolveu o problema do paciente de forma mais ativa. Este é um simples exemplo do benefício pessoal de ser alarmista.
Segundo, a mente humana tende a ser crédula, por uma questão puramente evolutiva. Isso se explica pela lei da sobrevivência. Há 200.000 anos, o homem vivia em constante perigo. Quando os arbustos na floresta se mexiam, a probabilidade maior era de ser apenas o vento. Mas o homem crédulo achava logo que era um leão se aproximando e saía correndo. Um dia viria a ser um leão de fato. Assim, a mente crédula teve uma maior probabilidade de sobreviver do que a mente cética. Por este motivo, o homem é biologicamente crédulo. É só um alarmista trazer o problema, que logo acreditamos, devido ao medo, ao instinto de preservação. Mas estamos em outra época, não vivemos mais em constante perigo e hoje existe algo denominado ciência. Em ciência, uma idéia só deve ser tornar vigente, quando somos capazes de rejeitar a hipótese nula. Como comentado na postagem anterior, a premissa básica do pensamento científico é a hipótese nula. Só fortes evidências a rejeitam. Não há forte evidência para rejeitar a hipótese nula de que celular não causa câncer.
Terceiro, os politicamente corretos. Essas são pessoas que não têm convicção de que o celular causa câncer, no fundo acham que não causam, mas se posicionam com preocupação, cuidado e falam: ainda não sabemos, por via das dúvidas, devemos aproximar pouco o telefone da cabeça ou usar o viva-voz. Para estes, fico uma frase da Bíblia sempre lembrada por Nizan Guanaes: "Seja quente, ou seja, frio, não seja morno que eu vomito." O certo, sem querer parecer equilibrado é dizer: celular não causa câncer. Até que se prove o contrário, o que é muito improvável.
O telefone celular representou uma das maiores revoluções em comunicação do final do século passado, nos trouxe vários benefícios. Talvez a gente até exagere no uso dessa ferramenta, mas rejeitar a hipótese nula sobre o risco do celular e assumir que este causa câncer com base em estudos de má qualidade metodológica (desprezando os melhores estudos) é um desserviço.
Enfim, não precisamos exagerar no politicamente corretos, nossa mente não precisa funcionar como a dos nossos ancestrais, nem devemos nos influenciar por alarmistas: celular não causa câncer!
De acordo com o dicionário Wikipédia, um dos significados da palavra futilidade é inutilidade, aquilo que não dá resultado. É o que está demonstrado na figura acima: tentar acertar a bolinha de golfe é quase o mesmo que não tentar, pois a probabilidade de acerto é mínima. Então essa tentativa pode ser considerada fútil. Em medicina baseada em evidências, o termo futilidade se aplica quando uma intervenção não produz resultados, ou no máximo produz um resultado desprezível.
É o que foi demonstrado pelo ensaio clínico AMI-HIGH, o qual testou a hipótese de que o uso de niacina (ácido nicotínico, vitamina B3) traz benefício em indivíduos que já fazem uso de estatina, mas têm HDL-colesterol baixo. Esse estudo pretendia randomizar 3.400 pacientes, mas foi interrompido com 1.700, pois não havia nenhum indício de benefício em análise interina. Em outras palavras, foi interrompido porque a Niacina preencheu critério de futilidade: mesmo se o estudo continuasse, iria mostrar ausência de benefício ou na melhor das hipóteses um benefício desprezível.
Já critiquei nesse Blog estudos truncados (interrompidos precocemente) que mostram benefício de uma terapia. Porém no caso presente a crítica não se aplica, pois a interrupção foi por critério de futilidade. Sabemos que o pensamento científico deve partir da premissa de que a hipótese nula é verdadeira. Interromper um estudo e continuar com a hipótese nula está dentro da ordem cientifica. Principalmente se a análise mostra que se houver benefício, este será irrelevante.
Por outro lado, é criticável rejeitar a hipótese nula (premissa básica) com base em estudo truncado. É exatamente devido à violação desse princípio científico da hipótese nula que muitos mitos são criados em medicina e depois precisam ser derrubados.
As pessoas acreditam nas coisas antes da hora. Por exemplo, acreditamos antes da hora que Robinho seria um novo Pelé. Até Pelé falou isso. Rejeitamos a hipótese nula de que Robinho era normal. O tempo mostrou que Robinho é apenas um bom jogador. Foi um entusiasmo precoce. Em futebol, tudo bem. Mas em medicina não podemos fazer isso (a exceção do paradigma do para-queda).
Ao longo da última década a indústria farmacêutica fez uma propaganda entusiástica do uso de niacina para paciente com HDL-baixo. Com isso ressuscitou a utilização de uma droga que após o advento das estatinas havia perdido espaço. O faturamento anual com a venda de Niacina nos Estados Unidos chega a $1 bilhão. O problema é que todo esse faturamento não é baseado em evidências. Os estudos que mostraram algum benefício clínico com Niacina datam mais de 30 anos, época em que estatinas não existiam. Agora com o uso de estatina, precisamos demonstrar benefício clínico nesse cenário.
Todos nos lembramos das visitas dos representantes, que argumentavam plausibilidade biológica, citavam estudos de Niacina em pacientes sem estatina ou citavam estudos de desfechos substitutos. Mas essas propagandas não eram cientificamente convincentes.
HDL-colesterol baixo tem associação independente com eventos cardiovasculares em estudos de coorte prospectiva, inclusive com uma relação dose-resposta. Estes dados epidemiológicos aliados à plausibilidade permitem a conclusão de que HDL-colesterol baixo representa um fator de risco para doença aterosclerótica. Isso é conclusão científica. A partir daí, pode-se criar a hipótese de que se aumentarmos farmacologicamente o HDL-colesterol, reduziremos eventos cardiovasculares. Isso é uma hipótese plausível. Por outro lado, considerar isso uma verdade suficiente para adotar a conduta é pura extrapolação.
Ao tempo em que critico a propaganda não embasada, devo reconhecer o mérito da indústria em ter co-financiado este estudo. Este não foi um estudo conduzido pela indústria, foi conduzido e parcialmente financiado pelo National Institute of Health (NIH), órgão governamental, isento. Mesmo assim, a Abbot aceitou financiar metade das despesas do estudo, sem influência nos resultados. É um mérito e um modelo que deveria ser mais freqüente: estudos financiados pela indústria, porém conduzidos por orgãos independentes.
O AMI-HIGH não está publicado, foi apenas anunciado em forma de conferência no NIH. Estes eram pacientes de alto risco cardiovascular, em uso de estatina, com LDL baixo, porém HDL baixo e triglicérides elevados. Apesar de a Niacina ter aumentado o HDL-colesterol, não houve benefício clínico: a incidência anual do desfecho primário composto foi 5.6% no grupo controle versus 5.8% no grupo niacina. Esse desfecho primário foi o composto de infarto fatal e não fatal, AVC, angina instável ou revascularização.
Precisamos entender que os sistemas biológicos são complexos, o que faz com que eventos sejam decorrentes de uma multiplicidade de fatores, que possuem uma multiplicidade de interações. Impossível prever o resultado de uma intervenção. Embora HDL-colesterol seja uma molécula anti-aterogênica, aumentar sua concentração pode não ter efeito anti-aterogênico, pois qualitativamente essas novas moléculas podem ser diferentes. Lembram do estudo Illuminate, que testou torcetrapib, uma droga muito mais potente do que Niacina para aumentar HDL-colesterol? Aumentou mortalidade! Justificaram pelo aumento dos níveis pressóricos com a droga, mas será que foi por isso mesmo? Recentemente, o estudo ACCORD não mostrou benefício de fibratos em diabéticos sob uso de estatina, que tinham HDL-colesterol médio de 38 mg/dl.
Ou seja, Niacina, torcetrapib, fibratos, todas estas são estratégias que aumentam HDL-colesterol, porém sem resultar em benefício clínico. Será que estamos com a hipótese certa? Será que HDL-colesterol é mesmo fator de risco? Sabemos que a validação final de um fator de risco é quando o controle do fator reduz a incidência de doença. Tratar LDL-colesterol reduz desfecho, tratar hipertensão reduz desfecho, parar de fumar reduz desfecho. Mas ainda não conseguimos provar o mesmo com HDL-colesterol. Os estudos de 30 anos atrás com Niacina aumentavam HDL-colesterol, mas também reduziam LDL-colesterol. De onde veio o benefício?
Essa é mais uma história que nos lembra do paradigma da medicina baseada em evidências. Mais um exemplo de que plausibilidade biológica não é suficiente para garantir benefício clínico. Mais um exemplo de que estudos de desfechos substitutos não garantem benefício clínico. E assim vamos evoluindo cientificamente.
Na postagem anterior, definimos acurácia e mostramos a importância das medidas de sensibilidade, especificidade e razões de probabilidades de métodos diagnósticos. Estes parâmetros não surgem por encanto. O conhecimento da acurácia de um método é proveniente de evidências científicas. Como toda evidência científica, estas também devem passar pelo crivo da análise crítica dos métodos utilizados para chegar às respectivas conclusões. A comunidade médica está mais habituada a avaliar criticamente ensaios clínicos terapêuticos, mas a correta avaliação da acurácia de testes é de igual importância, pois tudo começa pelo diagnóstico.
Estudos de acurácia possuem o caráter transversal, do tipo que avalia uma realidade no momento presente. E diagnóstico é isso mesmo, é a tentativa de retratar o que está ocorrendo no presente. Portanto, não se faz necessário seguimento prospectivo. A metodologia consiste na realização do método em questão e na checagem se este método foi capaz de detectar os doentes (sensibilidade = testes positivos/doentes) e detectar os saudáveis (especificidade = testes negativos/saudáveis). Para avaliar se o método faz essa distinção corretamente, precisamos saber quem é realmente doente ou saudável. Desta forma, é necessário que os pacientes realizem outro exame, teoricamente melhor que o exame em questão, o qual é denominado de padrão-ouro ou padrão de referência. Por exemplo, para avaliar a acurácia da angiotomografia de coronárias, o cateterismo cardíaco será o padrão-ouro.
Muito bem, assim se fazem os estudos de acurácia diagnóstica. Para avaliar criticamente um estudo deste tipo, sugiro os seguintes passos:
1) Verifique se o padrão de referência escolhido é adequado, ou seja, realmente o padrão de referência é um método ouro? Um exemplo, um estudo publicado no New England Journal of Medicine, que avaliou acurácia da angiotomografia para o diagnóstico de embolia pulmonar, utilizou angiografia invasiva (OK) ou cintilografia pulmonar (?) ou ultrassom de membros inferiores (???) como padrões de referência. Claro, essas duas últimas referências podem ser de pior acurácia do que a angiotomografia, então não poderiam ser referências.
2) Verifique se a leitura do padrão de referência foi independente da leitura do método avaliado, ou seja, feita por pessoas diferentes, para que o conhecimento do padrão-ouro não influencie da leitura do exame. Além disso, a leitura do método deve ser cega em relação ao quadro clínico do paciente. Se não, o resultado do método não será apenas proveniente do método, mas da visão clínica do observador. As coisas não podem se confundir.
3) Procure pelo viés de verificação (referral bias): esse é o viés mais comum em estudos de acurácia. Ocorre quando nem todos os pacientes avaliados realizam padrão-ouro. A maioria dos estudos que avaliaram a acurácia da cintilografia miocárdica sofreu desse viés. Isso por que os médicos ficavam menos motivados a solicitar cateterismo cardíaco (padrão-ouro) se a cintilografia fosse negativa. Esse viés superestima a sensibilidade e subestima a especificidade. Imaginem se nenhum paciente com teste negativo fizesse o cateterismo e todos os pacientes com teste positivo fizessem o cateterismo. Isso iria provocar sensibilidade de 100% e especificidade de 0%. É só pensar um pouco que dá para entender: todos os pacientes com cateterismo positivo teriam cintilografia positiva (sensibilidade 100%) e nenhum paciente com cateterismo negativo teriam cintilografia negativa, porque só tinha gente com teste positivo (especificidade 0%). Já estudos mais contemporâneos, a exemplo dos que avaliaram a angiotomografia de coronárias, preveniram esse problema, pois recrutaram pacientes que já tinham indicação de cateterismo.
4) Verifique se o estudo é retrospectivo ou prospectivo. Na situação retrospectiva, o estudo é menos confiável, pois o exame não é realizado com intuito de ser avaliado, na verdade eles são realizados como parte da conduta clínica. Desta forma, sua leitura é menos padronizada e nem sempre cega. Já vi na prática médicos laudando métodos de pesquisa de isquemia miocárdica tendo o laudo do cateterismo para se embasar. Do ponto de vista da geração de conhecimento científico, isso é um grande viés. Os estudos retrospectivos são também muito vulneráveis ao viés de verificação, pois refletem a prática clínica. Diferente de um desenho prospectivo, onde obrigatoriamente o paciente faz o padrão-ouro. Além disso, estudos retrospectivos são mais sujeitos ao viés de publicação, ou seja, têm menos possibilidade de serem publicados se o resultado for negativo. Já o prospectivo não, foi tudo planejado e o autor tem motivação de publicar, independente do resultado. Essa é a explicação para a falácia da avaliação de dissincronia pelo ecocardiograma. Esse método foi tido na década passada como um ótimo exame para predizer resposta à terapia de ressincronização. Porém eram todos estudos pequenos, a maioria retrospectivos, e no máximo deveriam ter gerado hipótese. No entanto, as pessoas se entusiasmaram e começaram a utilizar essa avaliação na prática clínica. Depois ficaram todos perplexos pelo resultado do primeiro estudo prospectivo de grande porte (denominado PROSPECT), que mostrou sensibilidade e especificidade em torno de 50% para a maioria dos parâmetros. Grande lição. Alguns viuvos da avaliação de dissincronia ainda tentam criticar o PROSPECT, mas sem grande repercussão.
5) Finalmente, observem intervalo de confiança das estimativas da sensibilidade e especificidade. Este nos dará a idéia da precisão do que está sendo dito a respeito da acurácia. Há artigos que nem traz esse o intervalo de confiança. Esta omissão é o mesmo que fazer uma comparação entre droga e placebo e não mostrar o valor de P. Lembro-me de um trabalho que encontrou uma especificidade de 85% da tomografia de coronárias. Porém o intervalo de confiança is de 62% a 96%. Ou seja, a precisão da estimativa não era boa, pois o trabalho só tinha 50 pacientes. De acordo com esse trabalho só poderíamos afirmar que a especificidade não é pior que 62%.
Depois de tudo isso, não podemos esquecer de avaliar se as razões de probabilidade são boas, pois tem autor concluindo muita besteira por aí. Além disso, tem gente fazendo conclusões erradas com base apenas no valor preditivo.
Chega a ser divertido ler com atenção artigos de acurácia. Criem esse hábito e vejam com é fácil achar erros. Parece até jogo dos sete erros.