Atualização. Asma: corticosteróide - PDF
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Bento Teves Bastos
1 Asma: suas origens, seus mecanismos inflamatórios e o papel do corticosteróide Asthma: its origins, inflammatory mechanisms and the role of the corticosteroid Hisbello S. Campos 1 Asma: corticosteróide Atualização Resumo A asma é o resultado da interação entre fatores genéticos e ambientais. A expressão aumentada de genes inflamatórios define as alterações celulares e estruturais do aparelho respiratório enquanto o meio ambiente modula os diferentes fenótipos asmáticos. Exposições ambientais e infecções específicas atuando sobre um genoma predisposto leva a uma propensão sistêmica para respostas celulares do tipo Th2. Tal condição, associada aos eventos imunes locais, gera uma inflamação alérgica das vias aéreas. A interação entre a rede imune no pulmão e as células residentes das vias aéreas, produtoras-chave de citocinas, quimocinas e fatores de crescimento, produz uma doença respiratória inflamatória crônica chamada asma. Nesse cenário, os corticosteróides inalatórios são considerados o pilar terapêutico do manejo da asma crônica persistente. Corticosteróides suprimem a inflamação crônica em asmáticos revertendo a acetilação da histona promovida pelos genes inflamatórios. Na medida em que os mecanismos moleculares de ação dos corticosteróides vão sendo elucidados, novas informações sobre a patogenia da asma ficam disponíveis, ajudando a definir o manejo ideal da asma. Palavras-chave: asma /etiología; corticosteróides /farmacologia Summary Asthma is the result of the interaction of genetic and environmental factors. Increased expression of inflammatory genes defines cellular and structural alterations on the respiratory system while environmental exposures modulate the different asthma phenotypes. Specific ambiental exposures and infections over a predisposed set of genes lead to a systemic propensity for allergic T helper type 2 (Th2) cell cytokine responses. This, associated to local immune events, generates an allergic airways inflammation. The interaction between local immune network and resident airway cell populations, key producers of cytokines, chemokines and growth factors, produces a chronic inflammatory respiratory disease, called asthma. In this scenario, inhaled steroids are considered the cornerstone in the management of chronic persistent asthma. Corticosteroids suppress the chronic inflammation in patients with asthma by reversing histone acetylation of the activated inflammatory genes. As the molecular mechanisms of action of corticosteroids are being elucidated, new information on asthma pathogenesis is becoming available and helping to shape asthma management. Key-words: asthma /etiology; corticosteroids /pharmacology Recebido em 8/02/2007 e aceito, após revisão em 1/03/ Médico do Centro de Referência Professor Hélio Fraga/Secretaria de Vigilância em Saúde/Ministério da Saúde. Trabalho realizado no Centro de Referência Professor Hélio Fraga/Secretaria de Vigilância em Saúde/Ministério da Saúde. Não existe conflito de interesse ou fonte de fomento para este estudo. Correspondência: Estrada de Curicica, CEP: Rio de Janeiro, RJ. Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 47
2 Campos HS INTRODUÇÃO A asma, uma das doenças crônicas mais comuns em todo o mundo, é uma síndrome complexa, com diferentes fenótipos clínicos em adultos e em crianças. A grande variedade de apresentações clínicas e de evolução é um obstáculo para uma classificação única, passo importante para definições diagnósticas e terapêuticas. A asma costuma ser classificada segundo os fatores desencadeadores de sintomas, a gravidade e freqüência dos sintomas, ou mesmo de acordo com a resposta aos tratamentos disponíveis. No entanto, seria ideal se pudesse ser classificada segundo os mecanismos moleculares envolvidos na sua gênese e evolução, o que apontaria diretamente para os alvos diagnósticos e terapêuticos. Dessa forma, fica a dúvida se há diferentes tipos de asma ou se há apenas um mecanismo central com variações na gravidade e nas interações com outros fatores, determinando diferentes fenótipos. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, cuja causa ainda não está completamente compreendida. Como resultado da inflamação, as vias aéreas são hiperresponsivas e contraem-se facilmente em resposta a uma ampla gama de estímulos. Essa alteração pode causar tosse, sibilos, dispnéia e opressão torácica. O estreitamento das vias aéreas é usualmente reversível, mas, em alguns asmáticos, a obstrução ao fluxo aéreo pode ser irreversível. As principais alterações anatomopatológicas incluem a presença de células inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia da musculatura lisa peribrônquica, tampões mucosos e desnudamento do epitélio brônquico. Dessa forma, a lógica e o bom senso dizem que seu tratamento deve antagonizar a inflamação. Os corticosteróides são os mais potentes e fisiológicos dos antiinflamatórios; devem, portanto, ser os melhores remédios para o tratamento da asma. No presente trabalho, apresentam-se e discutemse os possíveis mecanismos moleculares envolvidos na gênese e na progressão da asma. São comentados, também, os principais fundamentos do processo inflamatório característico da asma e suas conseqüências, bem como a participação das citocinas nesse processo e os mecanismos moleculares de ação dos corticosteróides nesse cenário. Finalmente, discutese a corticoterapia na asma. A ASMA COMO UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA A inflamação é o aspecto central de muitas doenças crônicas pulmonares, incluindo a asma. O processo inflamatório característico da asma é complexo e envolve múltiplas células e mediadores. Todas as células do aparelho respiratório, mesmo as constitutivas, tradicionalmente consideradas como não tendo potencial inflamatório (célula epitelial e célula endotelial vascular) participam das alterações típicas da asma. Os produtos dessas células envolvidos na inflamação típica de asma incluem citocinas, como as interleucinas (IL) 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13; fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF); fator de necrose tumoral (TNF-α); fator transformador do crescimentobeta (TGF-β); radicais reativos de oxigênio, tais como anion peróxido, peróxido de hidrogênio, radicais hisdroxilas e peróxidonitrito; produtos granulares pré-formados, tais como proteína básica principal (PBP) do eosinófilo, proteína catiônica eosinofílica (PCE); histamina e triptase do mastócito; mediadores lipídicos, que incluem as prostaglandinas, os leucotrienos e o fator ativador de plaquetas (FAP); moléculas de adesão, tais como a molécula intracelular de adesão-1 (ICAM-1), a molécula de adesão da célula vascular-1 (VCAM-1), e selectinas. As evidências iniciais de que a inflamação era um componente importante da asma foram derivadas de autópsias em doentes com asma fatal. Nessas situações, o estudo das vias aéreas revelava infiltração de neutrófilos e de eosinófilos, mastócitos degranulados, perda da integridade do epitélio brônquico, espessamento da membrana basal, oclusão da luz brônquica por muco, hiperplasia das células caliciformes e hipertrofia/hiperplasia da musculatura lisa peribrônquica. Estudos mais recentes mostram que as alterações inflamatórias estão presentes mesmo nos portadores de formas leves da doença, e que envolvem as vias aéreas centrais e periféricas. 1 Revelam também que o grau da alteração tem relação com a gravidade da doença. Dessa forma, mesmo que não uniformemente, o desnudamento do epitélio brônquico, a degranulação dos mastócitos, a deposição de colágeno sob a membrana basal e a infiltração por eosinófilos e linfócitos foram observados em formas leves e moderadas de asma. A presença de citocinas que mediam a inflamação brônquica característica da asma e de quimocinas quimiotáticas no lavado broncoalveolar e nas secreções brônquicas, produzidas por células residentes e 48 Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 48
3 Asma: corticosteróide inflamatórias nas vias aéreas, confirmam a hipótese de que diversas células do trato respiratório têm papel direto na patogenia da doença. Todas as características observadas da inflamação pulmonar e a desregulação fisiológica observada na asma são o resultado final dos eventos moleculares e celulares envolvidos na sensibilização, no desenvolvimento de células Th2, na elaboração de citocinas Th2 e na ativação dos mecanismos efetores dessas citocinas. A inflamação pulmonar vista na asma envolve o recrutamento e a ativação de células inflamatórias e mudanças nas células estruturais do pulmão. Caracteristicamente, há expressão aumentada de diversos mediadores envolvidos na complexa trama de reações inflamatórias, incluindo citocinas, quimocinas, fatores de crescimento, enzimas, receptores e moléculas de adesão. A transcrição aumentada de genes inflamatórios é regulada por fatores de transcrição (FT) pró-inflamatórios. Algumas das citocinas envolvidas iniciam as reações inflamatórias através da ativação de FT, proteínas que se ligam às regiões promotoras de genes. Os FT identificados como envolvidos na inflamação asmática incluem o fator nuclear-kb (NF-kB), o ativador de proteína-1 (AP-1), o fator nuclear de células T ativadas (NFAT), a proteína de ligação do elemento de resposta ao AMPc, e vários membros da família de fatores de transcrição ativados pela transdução de sinais (STAT). Esses FT agem sobre os genes que codificam as citocinas inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão e outras proteínas que induzem e perpetuam a inflamação. A indução da expressão de moléculas de adesão (tais como a molécula de adesão intercelular 1 e a molécula de adesão endotélio-leucócito) através da ação de citocinas, leva mecanismo de adesão das células inflamatórias ao endotélio e à migração dessas células da circulação para a lâmina própria, o epitélio brônquico e até mesmo para a luz brônquica. 2 A expressão de quimocinas na patogenia da asma está bem estabelecida. 3 Pode ser que cada estágio da asma seja mediado por grupos específicos de quimocinas, cujas fontes celulares dentro das vias aéreas incluem as células epiteliais e os macrófagos alveolares. Dado que essas células são residentes, as quimocinas que elas liberam têm efeito imediato na via aérea e no tecido pulmonar adjacente. Parte delas tem efeito quimiotático para os eosinófilos e para outras células diretamente implicadas na fisiopatologia da asma. Entre essas, pode-se citar os linfócitos T, a RANTES (regulated on ativation, normal T-cell expressed and secreted), a CCL6, a MCP-3, a CCL7 e a MCP-4. Para todas elas, há diversas quimocinas envolvidas no processo de atração/ativação. 4 A ORIGEM DA ASMA Há indícios de que a asma comece a ser definida ainda na fase intra-uterina. Segundo estudos de coorte, a credibilidades para a asma é, em grande parte, determinada durante o desenvolvimento fetal e nos primeiros três a cinco anos de vida. 5 Fatores genéticos e ambientais operam num momento de desenvolvimento/crescimento pulmonar, definindo a estrutura e a função das vias aéreas. Alterações durante esse período crítico tornam as vias aéreas mais susceptíveis a poluentes ambientais e as predispõem à sensibilização com aeroalérgenos. 6 Aparentemente, os genes relacionados à atopia e à asma não são ativados na ausência de fatores ambientais e de exposições específicas a determinados alérgenos. Foi demonstrado que o processo de sensiblização do linfócito T, com conseqüente regulação das respostas proliferativas específicas para antígenos e geração de citocinas, ocorre no útero e que as células T antígeno-específicas circulantes desaparecem nos órgãos que irão manifestar o fenótipo alérgico entre os seis meses e um ano de idade. 7 A demonstração dos mecanismos imunes envolvidos na sensibilização do linfócito T antes do nascimento indica que antígenos ou fragmentos antigênicos tenham atravessado a placenta e feito contato com células imunes fetais. É nessa linha de raciocínio que se apóiam as medidas preventivas da asma durante a gravidez. Dentre elas, aquela que propõe reduzir a exposição ambiental. Dessa forma, aparentemente, indivíduos com predisposição genética para asma e para alergia, quando colocados num ambiente particular no início de suas vidas, desenvolvem um tipo peculiar de inflamação das vias aéreas que resulta na asma. Segundo a concepção atual, a programação fetal intra-uterina determinada pela mãe e a falta relativa de infecções na primeira infância poderiam criar um ambiente biológico no qual células T indiferenciadas (T helper - Th) no neonato seriam direcionadas para o subtipo Th2. 5 Os mecanismos de diferenciação não estão totalmente esclarecidos, mas são modulados por sinalização originada no microambiente local. Na presença de células dendríticas CD8a e/ou IL- 12, IL-18 ou IFN-γ, a célula T helper indiferenciada transforma-se em Th1. Essa evolução é mediada por um mecanismo dependente do transdutor de sinal e ativador da transcrição-1 (STAT-1) e do fator de transcrição T-bet. 8 Por outro lado, na presença de células dendríticas CD8a e/ou IL-4 (que tem origem do mastócito ativado pela IgE ou das células dendríticas), é formado o Th2. Nesse Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 49
4 Campos HS complexo mecanismo de diferenciação, estão envolvidas a transdução de sinal mediada pelo STAT-6 e a ativação de diversos fatores de transcrição (GATA-3, fator nuclear de células T ativadas-c (NFAT c ), e c-maf). Dando ainda mais complexidade a esse mecanismo de diferenciação celular, ele envolve um sistema contra-regulatório no qual cada população celular tem a capacidade de inibir e/ou regular o fenótipo induzido pela outra. As respostas polarizadas Th1, nas quais ocorrem secreção de interferongama (IFN-γ), interleucina-12 (IL-12) e linfotoxina, têm papel chave na ativação do macrófago nas reações de hipersensibilidade retardada. Elas são características na patogenia de doenças como a artrite reumatóide, a sarcoidose e a tuberculose. Diferentemente, a polarização Th2 estimula as respostas mediadas por anticorpos, ativa mastócitos e promove a eosinofilia tecidual. Elas têm papel chave na alergia e nas defesas antiparasitárias e são as respostas predominantes nas vias aéreas asmáticas, onde níveis elevados das principais interleucinas envolvidas no processo inflamatório da asma - IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 - foram detectados. A IL-13 (produto de um gen localizado no cromossomo 5 no loco q31, local repetidamente implicado nos estudos genéticos da asma) é um potente indutor da resposta inflamatória dos eosinófilos, mastócitos e linfócitos, bem como da fibrose das vias aéreas, da metaplasia de muco, e da hiperresponsividade brônquica (HRB). 6 A IL-9 tem seus efeitos mediados pela indução da IL-13, sugerindo que essa última seja o caminho final das respostas inflamatórias do tipo Th2. A secreção de citocinas Th2 nas vias aéreas pode promover um padrão inflamatório eosinofílico e mastocitário, bem como mudanças estruturais típicas do fenótipo asmático. O processo inflamatório crônico, assim originado, pode vir a ser exacerbado por episódios inflamatórios agudos causados por exposições virais e/ ou alergênicas, perpetuando os ciclos inflamatórios que contribuem para o remodelamento brônquico e para a HRB. Se a hipótese acima for verdadeira, a célula CD4+ é um importante orquestrador da inflamação asmática na via aérea, enquanto eosinófilos, mastócitos, basófilos, e leucócitos B são importantes células efetoras. Tornando ainda mais complexo o cenário, os eventos inflamatórios nas vias aéreas asmáticas são dinâmicos, e células locais como as epiteliais, musculares lisas, fibroblastos e células cartilaginosas são também fonte de mediadores quando estimuladas, contribuindo para a imbrincada rede de alterações inflamatórias no trato respiratório. 9 Atualmente, a crescente compreensão da multiplicidade e da superposição das citocinas envolvidas na patogenia da asma vem trazendo à discussão o real valor do paradigma Th1/Th2. Indiscutivelmente, por todo o exposto acima, a estimulação alergênica das vias aéreas asmáticas leva a um aumento dos linfócitos Th, 10 reforçando a base imunológica da asma. As fortes associações com a alergia, aliadas às evidências da participação das citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) 11 no desenvolvimento da inflamação característica da asma e da HRB, constituem fundamentos importantes para o papel do Th2 no desenvolvimento da asma. 12 Nessa linha de raciocínio, desenvolveu-se a teoria exposta anteriormente, conhecida como o paradigma Th1/Th2. Entretanto, a evolução do conhecimento vem trazendo novos fatos que vão de encontro àquela teoria. Mesmo reconhecendo que grande parte dos asmáticos sejam atópicos, numerosos outros fatores, além da alergia, parecem contribuir para a inflamação e para o remodelamento das vias aéreas. Há evidências de que diferentes processos estão envolvidos nas alterações alérgicas e na inflamação asmática. A presença de respostas Th2 na asma atópica pode não representar um simples desvio ou polarização no eixo Th1-Th2, já que estudos recentes demonstram que os indivíduos afetados respondem de modo global aos alérgenos, com aumento da resposta tanto do tipo Th1 como Th2. 13,14 Esse fato sugere que a alteração imune se dê em etapas iniciais do processo regulatório imune, antes da diferenciação Th1/ Th2. Assim, o paradigma Th1/Th2 é adequado para descrever doença alérgica das vias aéreas, mas não explica a totalidade e a complexidade das alterações imunes observadas na asma. A teoria da higiene, que associa o crescimento das doenças Th2 à limpeza ambiental (redução de agentes etiológicos de algumas doenças infecciosas) com conseqüente diminuição dos potentes estímulos pró-th1 necessários para a maturação imune, não consegue explicar a observação paradoxal de que a incidência de doenças Th1 (como diabetes tipo 1) também aumentou no mesmo período. Dessa forma, uma nova teoria vem surgindo para incorporar o conhecimento recente. Nela, as mudanças ambientais devem ter modificado os sistemas regulatórios de modo que eles previnam, inadequadamente, a expressão exagerada de respostas Th1 e Th2 inadequadas em indivíduos predispostos. 15 Baseado nessa hipótese, o papel da IL-10 vem sendo estudado em detalhes. Apesar de ser inicialmente classificada como uma citocina Th2, sabe-se, hoje, que a IL-10 é produzida por uma ampla gama de tipos celulares: 50 Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 50
5 Asma: corticosteróide células dendríticas, monócitos, macrófagos, células T (CD4+, CD8+ e NK; linfócitos T regulatórios CD4+ CD25+), neutrófilos e células epiteliais. Ela tem um papel importante modulando e abafando respostas imunes exageradas em todo o sistema imune, inibindo a ativação de células T, a produção de IgE, o recrutamento de eosinófilos e muitos outros aspectos da inflamação alérgica. 16 Seu papel na patogenia da asma não está claro, mas, como é produzida também por células epiteliais pode ser um importante mediador nas interações entre respostas imunes sistêmicas e doença local na via aérea. 17 Resumindo, ainda há muito a compreender sobre os imbricados e complexos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na patogenia da asma. Provavelmente, nenhuma das teorias atuais é capaz de explicar totalmente os mecanismos envolvidos, mas elas vão sendo modificadas na medida em que novos conhecimentos são agregados. Indiscutivelmente, o pulmão de um asmático é estrutural e funcionalmente diferente. Como resultado da interação entre fatores genéticos, componentes celulares com comportamento diverso do normal e modulação ambiental, mecanismos imunes anormais, modulados por numerosas citocinas, resultam nas alterações e disfunções observadas na asma. CITOCINAS NA ASMA Como comentado acima, na asma há um sistema complexo de interação entre as diversas células que compõem o trato respiratório que se dá, principalmente, através das citocinas. O termo citocina é usado genericamente para um grande grupo de proteínas solúveis que agem como reguladores humorais em concentrações nano ou picomolares. Tanto em condições normais como nas patológicas, elas modulam as atividades funcionais de células e de tecidos através de receptores específicos na superfície das células alvo. As citocinas também têm a capacidade de mediar interações diretas entre células e de regular processos que ocorrem no ambiente extracelular, bem como de atuar como fator de sobrevivência celular, prevenindo a apoptose (morte celular programada). Elas agem em células-alvo modulando uma ampla gama de funções celulares, que incluem ativação, proliferação, quimotaxia, imunomodulação, liberação de outras citocinas ou mediadores, crescimento e diferenciação celular, e apoptose. Em alguns aspectos, as ações biológicas das citocinas lembram aquelas dos hormônios clássicos produzidos em tecidos glandulares especializados. Dessa forma, algumas citocinas agem no nível sistêmico, afetando, por exemplo, fenômenos biológicos como inflamação, síndrome sistêmica de resposta inflamatória, reação imediata e reparação tecidual pós-agressão. De um modo geral, as citocinas agem sobre um espectro maior de células alvo que os hormônios; diferem-se destes últimos principalmente por não serem produzidas por células especializadas que compõem glândulas, ou seja, não há um único órgão fonte para esses mediadores. O fato de as citocinas serem também proteínas secretadas significa que os locais onde são expressas não predizem necessariamente os locais onde exercerão suas funções biológicas. 18 Globalmente, as citocinas compreendem: 1) interleucinas (inicialmente imaginadas como produzidas apenas por leucócitos); 2) linfocinas (inicialmente imaginadas como produzidas apenas por linfócitos); 3) monocinas (inicialmente imaginadas como produzidas apenas por monócitos); 4) interferons (inicialmente imaginados como envolvidos nas respostas antivirais); 5) fatores estimuladores de colônias (inicialmente imaginados como suporte do crescimento celular em meio semisólido); 6) quimocinas (inicialmente imaginadas como envolvidas em quimotaxia) e um grande grupo de outras proteínas. O termo citocina tipo 1 se refere às citocinas produzidas pelos linfócitos Th1 (IL-2, IFN-γ, IL-12 e TNF-β, entre outras), enquanto o termo citocina tipo 2 denota aquelas produzidas pelos linfócitos Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, entre outras). 18 A maior parte das citocinas são glicoproteínas secretadas por células através dos caminhos secretórios clássicos, codificados por diversos genes, o que pode levar a um grande número de variantes. Em muitos casos, os padrões de expressão de diferentes citocinas ou de membros de uma família de citocinas superpõem-se parcialmente, sugerindo um papel específico para cada fator. Partindo dessa suposição, originalmente, as citocinas foram caracterizadas e rotuladas de acordo com alguns aspectos de suas atividades funcionais inicialmente detectadas. Entretanto, os processos de clonagem de genes para as citocinas permitiram maior compreensão da sua classificação e agrupamento, alterando a suposição inicial. Aparentemente, há grande pleiotropia e elementos de redundância na família das citocinas, de modo que cada citocina tem muitas funções superponíveis ao mesmo tempo em que cada função pode ser potencialmente mediada por mais de uma citocina. Dessa forma, pode Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 51
6 Campos HS não ser fácil predizer o efeito de uma determinada citocina no contexto de uma doença, já que ele pode ser influenciado por outra(s) citocina(s) liberada(s) simultaneamente pela mesma célula ou pela célula alvo, como conseqüência da ativação promovida pela citocina 18. Habitualmente, a maior parte das citocinas não se encontra estocada dentro das células (exemplos de exceção: TGF-β e PDGF, que são estocadas nas plaquetas). A expressão da maior parte das citocinas é rigidamente controlada em praticamente todos os níveis: transcrição, translação e síntese protéica. Usualmente, elas são produzidas apenas após a ativação celular em resposta a um sinal de indução. A regulação de sua expressão também é diferenciada segundo o tipo celular e sua fase de desenvolvimento. O processo regulatório coordena tanto a secreção como a liberação pelas células produtoras. Uma vez liberadas, seu comportamento na circulação pode ser regulado por receptores solúveis e por proteínas de ligação específicas ou inespecíficas. A regulação também ocorre no nível do receptor na célula alvo e no processo de sinalização que governa as alterações e o comportamento das células respondentes. Quase todas as citocinas são efetores pleiotrópicos, promovendo múltiplas atividades biológicas. Além disso, muitas citocinas têm ações sobrepostas e uma única célula freqüentemente interage com diversas citocinas e tem respostas aparentemente idênticas (cross-talk). Uma das conseqüências dessa sobreposição funcional é a observação de que um fator pode, freqüentemente, substituir funcionalmente outro fator ou compensar parcialmente sua falta. 18 Dando ainda mais complexidade à ação das citocinas, sabe-se que muitas citocinas têm ação estimulante ou inibitória, e tanto podem agir sinergicamente como antagonizar a ação de outras. Sob determinadas circunstâncias, uma mesma citocina pode promover reações que são o reverso daquelas que ocorrem em outras circunstâncias. O tipo, a duração e mesmo a amplitude das ações celulares induzidas por uma citocina em particular podem ser consideravelmente influenciados pelo microambiente da célula, pela fase celular, pelo tipo de células vizinhas, pela concentração local de citocinas, pela combinação de outras citocinas presentes no mesmo momento, e mesmo pela seqüência temporal de diferentes citocinas atuando sobre a mesma célula. Sob a combinação de tais circunstâncias, uma mesma citocina pode transmitir sinais diferentes para diferentes subgrupos de células. Esse fato pode ser parcialmente explicado pelos diferentes espectros de genes expressos por essas células e pela disponibilidade e concentração de diversos fatores de transcrição que direcionam a expressão genética. 18 Na asma, as citocinas atuam na coordenação e na persistência do processo inflamatório crônico das vias aéreas. Tanto o comportamento alterado como as mudanças estruturais observadas nas células residentes do trato respiratório são conseqüência da ação de citocinas. Sob a perspectiva da asma, uma maneira de agrupá-las pode ser vista abaixo: a) Linfocinas: IL-2. IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IL-15, IL- 16, IL-17. b) Citocinas pró-inflamatórias: IL-1. TNF, IL-6, IL-11, GM-CSF, SCF. c) Citocinas antiinflamatórias: IL-10. IL-1ra, IFN-γ, IL- 12, IL-18. d) Citocinas quimotáticas (quimocinas): RANTES. MCP- 1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5, MIP-1α, eotaxina, IL-8. e) Fatores de crescimento: PDGF, TGF-β, FGF, EGF, IGF. Uma rede imbrincada de interações celulares mediada por citocinas é responsável pelo cenário observado na asma. Não se sabe ainda qual o sinal primário que ativa o linfócitoth2, mas possivelmente ele está relacionado à exposição antigênica na presença das citocinas apropriadas. É possível que as células dendríticas sejam responsáveis pelo primeiro contato entre o sistema imune e o alérgeno externo. A partir daí, segundo o paradigma Th1/Th2, moléculas co-estimuladoras na superfície da célula apresentadora de antígenos devem levar à estimulação e a proliferação das células Th2, 18 tendo início a complexa rede de interações celulares que levam às disfunções e às alterações teciduais observadas na asma. 19 Dentre as principais alterações teciduais, destaca-se o remodelamento das vias aéreas, supostamente responsável pela persistência e gravidade da doença. REMODELAMENTO NA ASMA O remodelamento é um processo dinâmico que interpõe lesão inflamatória e reparo tecidual. Esse processo, passível de acontecer em todos os órgãos, tanto pode levar à reconstrução nos moldes anteriores ( tornar a modelar ) como em moldes anormais ( refazer com modificações profundas ). O termo remodelamento brônquico (RB) foi usado pela primeira vez por Huber e Koessler na década de para descrever as alterações estruturais observadas nas vias aéreas de asmáticos. Posteriormente, em meados de 80, elas foram associadas à gravidade da asma e à 52 Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 52
7 Asma: corticosteróide HRB. 21,22 Embora os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela HRB ainda não estejam totalmente esclarecidos, há evidências de que incluam componentes da inflamação, do RB e amplificação de reflexos neurais. 23 Ainda não se sabe com exatidão quais fatores determinam a gravidade e a progressão da doença, mas certamente o remodelamento é um dos determinantes da gravidade e da irreversibilidade da redução da luz brônquica. A convicção de que haveria um componente irreversível na obstrução ao fluxo aéreo na asma foi reforçada por diversos estudos nos quais foram observados redução da resposta broncodilatadora ao longo do tempo 24 e declínio progressivo do calibre brônquico ao longo do tempo entre os asmáticos. 25 O RB, caracterizado por lesão epitelial, deposição de proteínas da matriz extracelular, metaplasia de células caliciformes, hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa, aumento da vasculatura e da inervação brônquica, entre outras modificações, é a alteração irreversível das vias aéreas asmáticas. Apesar de as alterações anatomopatológicas das vias aéreas dos asmáticos serem conhecidas há bastante tempo, o início do processo de RB e sua progressão ainda não foram elucidados. Inicialmente, o remodelamento brônquico foi interpretado como resultado das lesões teciduais decorrentes do processo inflamatório crônico nas vias aéreas asmáticas. A evolução do conhecimento, entretanto, indicou que ele é também resultado dos determinantes genéticos da asma 26 e dos estímulos mecânicos sobre a via aérea. 27 Conforme comentado anteriormente, há indícios de que a asma comece a ser definida ainda na fase intra-uterina. Fatores genéticos e ambientais interagem gerando alterações estruturais e funcionais no aparelho respiratório. É possível que, no processo de remodelamento brônquico, as características particulares do epitélio brônquico, talvez moduladas geneticamente, participem do processo de remodelamento 28,29 e que sejam mais importantes do que a resposta inflamatória por si só. O epitélio da via aérea do asmático é mais susceptível à lesão por oxidantes do que o do não-asmático, o que pode levar a uma programação de morte celular prematura. Como resultado, encontra-se um cenário de lesão continuada: o epitélio torna-se uma fonte de fatores de crescimento e, interagindo com a bainha do fibroblasto, provoca secreção de outros fatores adicionais capazes de promover a proliferação dos demais componentes das vias aéreas, incluindo músculo liso, vasos sangüíneos e nervos, além de maior deposição de colágeno e de outras proteínas da matriz na lâmina basal subepitelial. 9 Alguns outros fatores vêm sendo estudados buscando a compreensão dos mecanismos relacionados ao RB. Entre eles, as metaloproteinases (MMPs), que participam do processo de expressão das proteases e antiproteases. 30 As MMPs são uma família de proteinases neutras, reconhecidas como coadjuvantes importantes em processos patológicos pulmonares, que têm a capacidade de clivar proteínas estruturais como as das fibras colágenas e elásticas. Nos tecidos, seus inibidores são denominados TIMPs (inibidores teciduais de metaloproteinases). 31 Na asma, os membros potencialmente mais importantes dessas famílias são as MMP-9 e 8 e o TIMP1 e Aparentemente, o RB observado na asma é resultado, também, da interação entre o TIMP-1 e a MMP O equilíbrio entre as MMPs e seus inibidores controla a deposição de colágeno nos tecidos; quantidades reduzidas de MMPs ou aumentadas de TIMPs podem contribuir para a fibrose excessiva. Outro componente da via aérea estudada na gênese do RB é a unidade trófica epitelial-mesenquimal (UTEM), camada de células mesenquimais subepiteliais que apresenta um sofisticado nível de organização entre o epitélio brônquico e a membrana basal, que tem função primordial no desenvolvimento pulmonar na fase fetal. 33 A constatação de que a extensa deposição de fibras colágenas e de outras proteínas da matriz na membrana basal observada na asma não é vista em outras doenças das vias aéreas é um forte indício de que a UTEM esteja reativada na asma. 9 Essa hipótese é consistente por ter sido detectada maior quantidade do TGF-b nas vias aéreas de asmáticos 23, bem como baixo grau de proliferação epitelial nas áreas de lesão do epitélio 34 e concomitante declínio na relação MMP/TIMP, especialmente nas vias aéreas de asmáticos graves, 35 nos quais se nota proeminente acúmulo de matriz. Um dos fatores envolvidos no processo de remodelamento é o estímulo mecânico. As vias aéreas estão expostas a um grande número de estímulos mecânicos, sendo o principal deles a broncoconstrição. Durante a redução aguda do calibre brônquico, a compressão é maior sobre a superfície epitelial interna da parede brônquica. As células epiteliais dessa superfície têm a capacidade de modular o padrão inflamatório da parede da via aérea e de produzir fatores que influenciam o recrutamento, a proliferação e a atividade dos fibroblastos e das células musculares, em resposta aos estímulos mecânicos. Foi demonstrado que células epiteliais das vias aéreas expostas a estresses compressivos equivalentes aos que ocorrem durante a broncoconstrição aumentam a expressão de genes relevantes ao remodelamento brônquico, bem como a síntese de colágeno. 36 Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15(1): Miolo FInal pmd 53