O que precisamos – Imunontologia
blog maio-2014
As duas propriedades mais importantes e definidoras da imunidade são: uma plasticidade ilimitada e uma delicada especificidade. A reatividade imunológica, o pilar básico da imunidade e da imunologia como um todo, concilia estas duas propriedades aparentemente incompatíveis. O organismo parece responder de forma particular, específica, privada a cada elemento de um coleção aparentemente ilimitada de ligantes (epitopos). Acredita-se que isto ocorre porque cada organismo está equipado com uma coleção muito vasta de células reconhecedoras (linfócitos), cada uma das quais exibe cem mil cópias de um único receptor de membrana (um paratopo).
Este receptor é inventado por um processo especial que envolve proteínas (RAG1-RAG2) que embaralham segmentos de DNA, inseridas no organismo de um peixe ancestral na filogênese dos vertebrados por um transposon viral. Dado a este embaralhamento, o receptor é inventado sem ter um alvo definido no organismo, mas, coletivamente, dada a vastidão do repertório de linfócitos, isto torna o organismo capaz de reagir com praticamente "qualquer coisa", prever o imprevisível.
Este é o dogma central da imunologia e ele existe como fruto de observações empíricas muito antes de serem propostas as teorias "seletivas" para a produção de anticorpos ao final dos anos 1950 (Jerne,1955; Burnet, 1957; Talmage, 1959). Na realidade, a primeira teoria "seletiva" da origem dos anticorpos foi proposta por Ehrlich (1900) em sua teoria das "cadeias laterais", segundo a qual os anticorpos seriam "cadeias laterais" da membrana celular originalmente voltadas para a captação de nutrientes, que seriam regeneradas em excesso por células lesadas por toxinas.
Antes das teorias seletivas, acreditava-se que os anticorpos eram formados por "moldagem" sobre as moléculas de antígeno, uma ideia muito mais simples mas infelizmente errada (Mazumdar, 1996). Como Maturana afirma, generalizando: não existem interações instrutivas na natureza; os sistemas não mudam de fora para dentro; mudam como já são estruturalmente capazes de mudar.
A plasticidade e a versatilidade de ações tornadas possíveis, é um aspecto genético, molecular, cellular, que se descreve em um domínio estrutural. Está baseado na descrição de receptores celulares gerados e expressos em linfócitos T (TCR) e B (BCR ou imunoglobulinas). Por sua vez, a especificidade é uma qualidade relacional caracterizada em um domínio de interações, através da visualização de reações entre linfócitos e/ou imunoglobulinas com uma variedade de ligantes. A especificidade é subsidiária da plasticidade, quer dizer, as interações específicas que observamos são possibilitadas pela heterogeneidade estrutural de linfócitos e seus produtos.
Esta maneira usual de ver é contradita frontalmente pela observação de que imunoglobulinas monoclonais são menos específicas que o soro total ou a coleção de linfócitos de onde elas foram purificadas. Como pode uma coleção de unidades específicas diferentes – linfócitos , imunoglobulinas – ser mais específica que cada um de seus elementos isoladamente?
Uma mistura de dois anticorpos (dois paratopos) diferentes pode se ligar ao mesmo antígeno (paratopo) com mais energia (afinidade) que cada um deles isoladamente.se eles não competem por exatamente o mesmo ponto de ligação. Uma grande molécula, um vírus, uma célula – são coloquialmente chamados de "antígenos" e se possuem mais de um epitopo – como é a regra – forças cooperativas entram em operação. Quanto mais heterogêneo (complexo) o antígeno, mais epitopos ele exibirá, mais paratopos se ligarão ao mesmo, mais firmemente ele será ligado. Em circuns†âncias naturais os "antígenos" que invadem o corpo são complexos e são simultaneamente expostos a milhões de linfócitos e imunoglobulinas diferentes. É frequente que estes "antígenos" sejam parte de vírus e micróbios que estão em contínua transformação. Então, a especificidade de receptores isolados não é usualmente importante em circunstâncias naturais.
Este problema se torna importante quando queremos entender as fontes da reatividade imunológica para acomodar estas observações que parecem paradoxais –plastcidade e especificidade. Queremos entender como pode o organismo reagir de forma específica (especial) a uma coleção aparentemente ilimitada de ligantes. E nos surpreendemos ao ver que anticorpos individuais são menos específicos que coleções de anticorpos porque, usualmente, atribuímos a especificidade do sistema total à fina especificidade de seus componentes. Mas o problema pode estar sendo visto pelo avesso.
Usualmente, atribui-se uma qualidade "prometeica" aos sistema imune, como se o organismo fosse capaz de prever o imprevisível. Isto é o que "reconhecer materiais estranhos" significa (Silvertsein, 2009). Mas será que "reconhecemos" realmente algo que nunca vimos antes? A reatividade imunológica realmente lida coma materiais que são "estranhos" ao organismo? Ou está na hora de rever estas perguntas?
A atividade imunológica de linfócitos e imunoglobulinas é parte da construção e manutenção do organismo vertebrado, mais que uma forma de proteção contra invasores externos. A maioria das moléculas "invasoras" provêm de alimentos e da microbiota nativa, não-patogênica e o corpo não faz respostas imunes progressivas a estes materiais. A "memória" não é a regra da atividade normal dos linfócitos. Também não somos "tolerantes"a estes materiais: há muitos infócitos ativados e imunoglobulinas que reagem com eles. Não somos "imunes" nem "tolerantes" à nossa dieta nem à nossa microbiota. Há uma atividade robustamemte estável sempre presente em nossa relação com estes materiais. Precisamos de novos termos, na realidade, de um novo paragdigma.
Cohen, I. R. (2001). "Antigenic Mimicry, Clonal Selection and Autoimmunity." Journal of Autoimmunity 16: 337-340.
Mazumdar, P. (1996). Species and specificity. An interpretation of the history of Immunology. New York, Cambrige University Press.