Acidente vascular encefálico na doença falciforme: quais são os fatores determinantes? - PEBMED
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A doença falciforme (DF) é uma das doenças genéticas e hereditárias mais comuns no mundo, sendo mais frequente em indivíduos negros. Decorre de uma mutação no gene que produz a hemoglobina A, originando outra, mutante, denominada hemoglobina S, de herança recessiva. Pode estar combinada a outras hemoglobinopatias hereditárias, como a SC, S/β0, S/β+ talassemia, SD Punjab, SE, entre outras. Em par com a S, integram o grupo denominado DF. A mais conhecida é a SS, que inicialmente se denominou anemia falciforme (SS).
Apesar de algumas diferenças, todas essas combinações têm manifestações clínicas e hematológicas semelhantes, por isso, universalmente, as condutas são iguais para todas, levando-se em consideração apenas o curso mais ou menos agressivo de cada uma delas.
A hemoglobina é composta por um tetrâmero de quatro cadeias (sendo duas α-globina e duas β-globina), é solúvel e não se polimeriza. Já a hemoglobina S (HbS) – resultante da mutação pontual no gene da β-globina que causa uma substituição da valina pelo ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β-globina – é pouco solúvel quando libera oxigênio para os tecidos.
Essa alteração na solubilidade da hemoglobina ocasiona uma polimerização patológica, causando o formato de "foice" que é o símbolo da doença, levando a fenômenos vaso-oclusivos que são responsáveis pelas principais manifestações clinicas da doença falciforme. O grau de polimerização da HbS pode ser maior ou menor dependendo da presença ou ausência de outra hemoglobinopatia, assim como o percentual de hemoglobina fetal (HbF) do indivíduo, já que a HbF apresenta papel protetor na doença.
A fisiopatologia da DF não envolve somente a polimerização da HbS e sim, outros fatores que ocorrem decorrentes dessa alteração estrutural, como: (a) alterações da função e da estrutura da membrana das hemácias; (b) alteração do volume das hemácias; (c) geração de radicais livres de oxigênio e hemoglobina livre no plasma decorrentes da hemólise, sendo importantes determinantes para o (d) aumento da adesão endotelial.
O acidente vascular encefálico (AVE) é uma das manifestações mais graves da doença e pode afetar todas as idades, podendo ser sintomático ou silencioso. A identificação dos grupos de maior risco e a instituição da profilaxia primária e secundária nesses pacientes é fundamental no prognóstico.
Já se sabe que os grupos de maior risco para ocorrência de AVE isquêmico ou hemorrágico são os homozigotos para HbS (HbSS) e os indivíduos HbS/β0-talasssemia. Sem qualquer intervenção, 11% dos pacientes com DF apresentaram AVE aos 20 anos de idade e 25%, aos 40 anos.
O principal método utilizado para a identificação precoce e prevenção do AVE na DF é a mensuração da velocidade sanguínea dos grandes vasos intracraniano através do Doppler transcraniano. Diversas janelas podem ser utilizadas, como a transorbital, transtemporal ou suboccipital. Está recomendada a realização do Doppler transcraniano anual a partir dos 2 anos até os 16-17 anos de idade. O achado no Doppler de velocidade ≥200 cm/segundo está associado a um risco de AVE isquêmico de 40% nas crianças.
Dessa forma, é possível intervir instituindo o regime crônico de transfusão de concentrado de hemácias, diminuindo o risco para 2% em um período de vinte meses. Após um período de dois anos em regime crônico de transfusão, desde que não haja vasculopatia grave cerebral e a velocidade no Doppler esteja normal, esses pacientes podem deixar de receber as transfusões e fazer uso da hidroxiuréia, medicamento que tem como objetivo, aumentar os níveis de hemoglobina fetal (HbF).
Esse cuidado se deve ao risco de recorrência do AVE isquêmico, que pode ser observado em até um terço das crianças com história prévia. Além disso, atualmente, esses pacientes com histórico de AVE recorrente podem ser submetidos ao transplante alogênico de medula óssea.
O estudo publicado por Rodrigues DOW e cols. teve como objetivo verificar os determinantes genéticos envolvidos no AVE em crianças com doença falciforme. Foram avaliadas 110 crianças submetidas à triagem neonatal no período de 1998 a 2007 com o diagnóstico de DF, atendidas no serviço público de referência em hemoglobinopatias na zona da mata mineira e vertentes, em Minas Gerais, Brasil. Dessas crianças atendidas com diagnóstico de DF, foram avaliados os tipos de hemoglobinopatia, sexo, coexistência de α-talassemia, haplótipos do cluster da cadeia β-globina e a ocorrência de AVE.¹
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Dessas 110 crianças, somente 66 foram analisadas no estudo, sendo 60% portadores de anemia falciforme (HbSS). Foi observada uma prevalência da coexistência da α-talassemia em 30,3% dos casos e o haplótipo Bantu (CAR) – de origem africana – em 89,2% das crianças. Como era de se esperar, a ocorrência de AVE foi maior nas crianças com HbSS (27,3% vs 2,3%; p=0,001) e do sexo masculino (24,1% vs 9,6% – p=0,044). Não houve associação estatisticamente significativa entre a presença da α-talassemia, haplótipo CAR e fatores socioeconômicos com a ocorrência de AVE.
Os autores concluem o que já se esperava em relação à incidência do AVE ser maior no grupo com HbSS, porém, não foi possível observar associação com significado estatístico das outras variáveis, possivelmente pela heterogenicidade da população avaliada.
Como mensagem final, vale ressaltar que os pacientes com doença falciforme devem ser sempre acompanhados em serviços especializados e capacitados para a prevenção, diagnóstico e tratamento precoce das complicações da doença, em especial, o AVE, que leva a danos irreversíveis.
1. Doença falciforme: diretrizes básicas da linha de cuidado (Ministério da Saúde, 2015). Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/doenca_falciforme_diretrizes_basicas_linha_cuidado.pdf.
2. Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med. 1997;337(11):762.
3. Verlhac S. Transcranial Doppler in children. Pediatr Radiol. 2011 May;41 Suppl 1:S153-65. Epub 2011 Apr 27.
4. Adams R, McKie V, Nichols F et al. The use of transcranial ultrasonography to predict stroke in sickle cell disease. N Engl J Med. 1992;326(9):605.
5. Rodrigues DOW, Ribeiro LC, Sudário LC et al. Determinantes genéticos e Acidente Vascular Encefálico em crianças com doença falciforme. Pediatr (Rio J) 2016;92:602-8