Posttraumatic stress disorder and bipolar mood disorder
http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462003000500013
Transtorno de estresse pós-traumático e transtorno de humor bipolar
Rodrigo Machado VieiraI; Gabriel J C GauerII
IPrograma de Transtorno de Humor Bipolar do Hospital de Clínicas de Porto Alegre-UFRGS. Porto Alegre, RS, Brasil
IIDepartamento de Psiquiatria e Medicina Legal e do Programa de Mestrado em Ciências Criminais da PUCRS, RS, Brasil
O Transtorno Bipolar (THB) não é somente uma condição endógena. Severos eventos negativos durante a vida influenciam o desenvolvimento do primeiro episódio e alteram o curso do THB durante a vida. O Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) é uma severa e incapacitante doença mental que afeta uma significativa parcela da população, em algum momento de suas vidas. A presença concomitante de TEPT e THB parece mais freqüente que anteriormente sugerido, e pacientes psicóticos com história de trauma tem sintomas mais severos e maior tendência a abusar de substância psicoativas ilícitas. Pensamentos intrusivos e pesadelos ocorrem com freqüência nos pacientes com TEPT e têm sido associados aos transtornos de humor. O tratamento farmacológico dessa comorbidade ainda está relacionado a estudo empíricos ou não-controlados. Neste artigo, são revisados aspectos atuais relacionados a essa comorbidade e enfatizados aspectos referentes à epidemiologia, etiologia, curso e tratamento farmacológico da comorbidade entre TEPT e THB. Especialmente, este estudo enfatiza a importância de avaliar sistematicamente a história de trauma em pacientes com THB.
Descritores: Transtorno de estresse pós-traumático. Transtorno de humor bipolar. Comorbidade. Tratamento farmacológico. Diagnóstico. Neurobiologia.
Bipolar disorder (BD) is not only an endogenous condition. Severe negative life events have been shown to influence the development of the first episode and lifetime course of BD. Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a severe and incapacitating mental condition that affect a significant proportion of the general population at some time in their lives. The concomitant presence of BD and PTSD has been shown to be more frequent than previously suggested and psychotic patients with trauma histories have a tendency to present more severe symptoms and are more proned to present substance use disorders. Trauma-related intrusive memories and nightmares of PTSD have been associated with mood changes. Also, kindling and behavioral sensitization have been proposed to explain the etiology and course of both disorders. Pharmacological approaches for this comorbidity are still based on empirical or not controlled approaches. In this article, we critically review the current literature regarding this co morbid condition, and highlight some aspects related to epidemiology, etiology, course and pharmacological treatment of both disorders. Overall, our review emphasizes the importance of systematically evaluate trauma histories in patients with BD.
Keywords: Posttraumatic stress disorder. Bipolar disorder. Comorbidity. Pharmacological treatment. Diagnostics. Neurobiology.
O Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) tem sido descrito há mais de 100 anos atrás, porém sua categorização como entidade diagnóstica ocorreu somente em 1980 na 3a. Edição da DSM. O TEPT tem por definição diagnóstica a ocorrência de um grave estresse traumático como fator etiológico desencadeante, sendo que após a exposição a esse evento traumático inicia-se uma série variável de sintomas característicos e perturbações de natureza psicológicas, sociais e biológicas.
O TEPT é classificado dentro dos transtornos de ansiedade e seus sintomas resultantes incluem: revivência persistente do evento traumático, evitação continuada dos estímulos, vivências associados ao trauma, embotamento da responsividade geral e ansiedade aumentada. É necessário que o quadro sintomático esteja presente por mais de um mês e que cause sofrimento e prejuízo no funcionamento de áreas importantes da vida da pessoa acometida.
Estudos epidemiológicos recentes indicam que o TEPT afeta aproximadamente 15% a 24% dos indivíduos expostos a eventos traumáticos. São considerados fatores de risco para o desenvolvimento de TEPT, a exposição a situações traumáticas prévias como abusos, ser do sexo feminino (proporção 2:1 a prevalência mulheres-homens), ter história pessoal e familiar de outros transtornos mentais, bem como separações precoces e eventos traumáticos na infância. O entendimento do TEPT aumentou substancialmente através do atendimento aos sobreviventes de guerras. Estudos com indivíduos em situação de risco apresentaram resultados variáveis, sendo que as prevalências maiores foram encontradas entre sobreviventes de estupro, cativeiro, combates militares, confinamento ou genocídio com motivações políticas ou étnicas (entre um terço e mais da metade dos expostos).3 Os indivíduos com esse transtorno apresentam risco aumentado para apresentarem comorbidade com transtorno do pânico (TP), agorafobia, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), fobia social (FS), depressão maior (DM), transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e transtorno do humor bipolar (THB). Esses transtornos podem preceder, seguir ou surgir concomitantemente ao início do TEPT.
O THB é uma doença severa, freqüente e associada com alta morbidade. A prevalência da doença varia entre 1,3% a 1,6% na população geral, com prevalência igual entre homens e mulheres. As manifestações da doença são diversas, oscilando entre casos leves até formas severas de mania e depressão. Devido ao alto índice de suicido e recaídas, o tratamento farmacológico continuado é indicado nesta patologia. Embora eventos de vida negativos pareçam influenciar as recaídas no THB, poucos trabalhos têm estudado a relação de eventos de vida e recaídas no THB. Também, ainda que os sintomas de ansiedade, bem como os transtornos de ansiedade, tais como o TEPT, ocorram freqüentemente em pacientes com THB, a significância clínica e fisiopatológica dessa comorbidade não está bem elucidada. Porém, sabe-se que pacientes com história de trauma tendem a apresentar sintomas mais severos, são mais propensos a fazer uso de substâncias psicoativas e tendem a apresentar maior número de hospitalizações.5 Devido a evitação de relacionamentos interpessoais, pacientes com o trauma tendem a apresentar maior isolamento e maior perda do suporte social, aumentando a tendência a recaídas em pacientes com quadros psiquiátricos graves.6
Comorbidade entre TEPT e THB: aspectos epidemiológicos
Em relação a comorbidade com THB, os dados do National Comorbidity Survey demonstraram que a prevalência de TEPT ao longo da vida foi de 38,8% em indivíduos com THB do tipo I. Esses achados têm sido replicados em estudos clínicos.7 Mueser et al6 (1998), avaliando a prevalência de TEPT em 275 pacientes psiquiátricos (THB e esquizofrenia), encontrou taxa de 43% de comorbidade com TEPT, apesar do dado que somente 3% destes pacientes apresentavam o diagnóstico descrito no prontuário. Além disso, 98% dos pacientes nesse grupo descreveram ao menos um evento traumático de grande relevância no curso de suas vidas. Neria et al8 (2002), em estudo que avaliava a prevalência de TEPT em 426 pacientes com primeira internação por quadro psicótico agudo, encontraram 68,5% de prevalência de exposição a trauma, sendo mais comum em indivíduos do sexo feminino, com abuso de substâncias psicoativas e com história de vitimização infantil. Da mesma forma, estudos indicam que entre 34% e 53% de pacientes com quadros psiquiátricos e psicóticos apresentam história prévia de abuso físico ou sexual,9 sendo que estas taxas excedem os níveis apresentados na população em geral.7 Corroborando esses achados, Johnson & Miller10 (1997), em estudo prospectivo realizado durante um ano, descrevem que indivíduos com graves situações negativas ou estresses severos levam cerca de três vezes mais tempo para apresentarem melhora clínica dos sintomas, quando comparados com aqueles que não apresentavam esses eventos negativos. Outro dado interessante do estudo, é a conclusão que o impacto desses eventos de vida não se relaciona à aderência ao tratamento farmacológico.
Fatores de vida relacionados ao estresse têm demonstrado influenciar o curso de inúmeras doenças com base biológica causal. No THB, o estresse apresenta influência no ritmo circadiano11 e na interação social, através da modulação de vias dopaminérgicas.12 Inserido no modelo biológico dessa comorbidade, tem sido proposto que nos modelos de kindling e behavioral sensitization de transtorno de humor recorrente,13 o primeiro episódio no THB – independente de ser maníaco ou depressivo – está mais fortemente relacionado com estressores psicossociais, quando comparado a episódios futuros no curso do transtorno de humor.14 De acordo com Hammen & Gitlin14 (1997), os episódios de humor em pacientes com THB tipo I apresentam associação significativa entre graves traumas anteriores ao surgimento do primeiro episódio, com níveis aumentados de estresse total, quando comparados aos pacientes que não apresentaram recaídas. Ainda que possa explicar o início e o curso da doença, esse modelo proposto por Post não tem sido amplamente aceito no meio científico para o estudo prospectivo dessa correlação e tem sido questionado em trabalhos que avaliam o curso e epidemiologia dessa comorbidade.
Correlações neurobiológicas entre TEPT e THB
Pesquisas recentes têm evidenciado que situações traumáticas, de ameaça e medo ativam alterações biológicas no organismo que visam preparar o individuo para o enfrentamento desta situação de "ameaça". Além disso, as implicações clínicas dos achados neurobiológicos podem contribuir na busca de respostas para a seguinte questão: por que algumas pessoas submetidas ao mesmo tipo de evento traumático desenvolvem TEPT, enquanto outras não? Os sintomas de TEPT têm sido atribuídos ao que se denomina "cascata de respostas biológicas e psicológicas", resultantes da ativação de sistemas cerebrais de respostas neuroquímicas perante ameaças diversas.
Parece haver uma predisposição biológica individual que facilitaria o surgimento ou a cronicidade dos sintomas da doença. A amígdala é descrita como a primeira área do cérebro a estimular as respostas neurobiológicas frente ao medo e ameaças da integridade do indivíduo. Essa predisposição ao estresse também envolveria respostas neuroendócrinas, do sistema nervoso simpático (SNS) e parassimpático, bem como alterações do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA).15 Algumas dessas alterações encontradas no TEPT são semelhantes às alterações que ocorrem no THB. Para exemplificar a correlação biológica entre TEPT e THB, descreve-se, a seguir, os mecanismos comuns às duas patologias, relacionados a alguns sistemas de neurotransmissão.
Vários estudos têm demonstrado um aumento da atividade noradrenérgica na mania e em transtornos de ansiedade como o TP e TEPT.16 No THB, a atividade noradrenérgica apresenta-se maior na mania do que na depressão.17 Além disso, estudos mostram que pacientes maníacos agudos não medicados apresentam elevação nas concentrações de noradrenalina no líquido céfalo raquidiano (LCR) e de seus metabólitos na urina.18,19 Estudos pós-mortem sugerem que a elevação da atividade noradrenérgica pode estar subjacente em todas as fases do THB, e não somente na mania.20 Uma hiperatividade noradrenérgica crônica também é associada ao TP e TEPT.21,22 No TEPT esse achado tem sido atribuído à diminuição no número e sensibilidade dos receptores µ-2 adrenérgicos, bem como à elevação da tensão arterial e da pulsação cardíaca basal. Assim, o THB e alguns transtornos de ansiedade apresentam em comum uma hiperatividade noradrenérgica subjacente, que pode estar presente mesmo na ausência de um quadro sintomatológico completo (ex. mania e sintomas de revivescência).
Apesar de existirem poucos estudos que correlacionem mecanismos dopaminérgicos comuns entre o THB e transtornos de ansiedade, achados descrevem um aumento da atividade dopaminérgica na mania e TEPT.23,24 Em relação à fase maníaca do THB, é descrito um aumento nos níveis liquórico, plasmáticos e urinários do ácido homovanílico (HVA), um metabólito da dopamina.25 O aumento nos níveis urinários de dopamina parece predizer quadro de hipomania.26 As anfetaminas (indutoras de mania) aumentam a liberação de dopamina27 e os antipsicóticos, que antagonizam os receptores dopaminérgicos, agem como eficazes agentes antimaníacos.28 Correlacionando os quadros clínicos, observa-se que pacientes com TEPT excretam grandes quantidades de dopamina urinária e essa quantidade está relacionada com a severidade dos sintomas.29 Evidências adicionais do envolvimento dopaminérgico no TEPT baseiam-se em estudos que demonstram um risco aumentado para o desenvolvimento desse transtorno associado ao alelo de dopamina D2A1.30
A neurotransmissão serotonérgica parece também estar envolvida na biologia tanto do THB, como do TEPT. O valproato tem se mostrado eficaz no tratamento de ambos. A ação psicofarmacológica do valproato de sódio é devida a sua capacidade de potencializar a função serotonérgica. Em um estudo realizado por Maes et al31 (1997), foi observado que o uso subcrônico (três semanas) do ácido valpróico aumentava a neurotransmissão serotoninérgica central em pacientes maníacos. Também o lítio, por sua similaridade com outros elementos (sódio, potássio, cálcio e magnésio), eleva os níveis de serotonina.32,33 Existem relatos de uma diminuição dos níveis do metabólito da serotonina, o ácido 5-hidroxidolacético (5-HIAA) em regiões cerebrais de pacientes com THB. Também uma diminuição da responsividade serotonérgica foi demonstrada em pacientes agudamente maníacos com THB.34 Já em relação ao TEPT, existem estudos evidenciando que os ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina) são eficazes no tratamento deste transtorno, sugerindo o envolvimento de vias serotonérgicas na fisiopatologia do transtorno.35
Tratamento farmacológico do transtorno de estresse pós-traumático com transtorno do humor bipolar
Desde sua introdução em 1949, o lítio tem permanecido escolha para os estados de mania aguda.36 A monoterapia com lítio é geralmente efetiva na mania de média ou de moderada severidade, e é mais efetivo na mania eufórica, com taxas de eficácia variando de 59% a 91%.37 Apesar dessa relação entre sintomas de ansiedade e pior resposta clínica, o lítio não foi bem estudado no tratamento dos transtornos de ansiedade. Porém, um estudo aberto38 e relatos de casos39,40 sugerem que o lítio possa ser útil no TEPT e em outros transtornos de ansiedade como TP41 e TOC.42,43
O valproato também é eficaz no tratamento da mania aguda44,45 e estados mistos.46 Como os sintomas de ansiedade são encontrados com freqüência nos estados mistos e também podem estar relacionados com depressão e mania, a ansiedade como manifestação clínica pode representar um preditor de resposta terapêutica positiva ao valproato e outros agentes. Em relação aos transtornos de ansiedade, dados demonstram a eficácia do valproato no TP.47-50 Além disso, vários relatos de casos51-53 sugerem que o valproato representa um fármaco promissor no tratamento do TEPT.
Inúmeros estudos demonstram a eficácia da carbamazepina no tratamento da mania aguda.54 Por outro lado, os dados ainda são inconsistentes com relação à eficácia dela nos transtornos de ansiedade. O efeito terapêutico da carbamazepina no TEPT é descrito em poucos estudos.5,5 Um aspecto a ser considerado quando a utilizar em pacientes com comorbidade entre transtornos de ansiedade e bipolar, é que ela pode reduzir os níveis plasmáticos do alprazolam.57
Antipscóticos
Os antipsicóticos exercem um rápido e poderoso efeito e são, freqüentemente, usados para controlar a hiperatividade e sintomas psicóticos nos estados maníacos severos.58 A dose de haloperidol necessária para controlar sintomas maníacos pode ser reduzida pela co-administração de ácido valpróico.59 Também os antipsicóticos atípicos, tais como a risperidona, clozapina ou olanzapina, apresentam propriedades antimaníacas com menos risco de efeito colateral extrapiramidal do que as drogas típicas.60
Os antipsicóticos também são eventualmente utilizados nos transtornos de ansiedade. Por exemplo, Schuster et al61 (1972) descreve uma melhor resposta terapêutica contra a ansiedade, quando comparada ao diazepam, com o uso da tioridazina. Ainda que os novos antipsicóticos tenham recebido menos estudos sistemáticos nos transtornos de ansiedade que as drogas clássicas, estudos controlados sugerem que estas drogas apresentam efeito ansiolítico,62 apesar da olanzapina ter sido associada ao desenvolvimento de TOC em pacientes com esquizofrenia.63-65 Um dos mecanismos que esses fármacos apresentam é o antagonismo de receptores serotonérgicos. Como os ISRS são eficazes na maioria dos transtornos de ansiedade, uma hipótese seria que os novos antipsicóticos exacerbariam alguns desses transtornos. Entretanto, segundo Baker et al66 (1996), a olanzapina não aumenta a ocorrência de sintomas de TOC em pacientes com esquizofrenia.
O uso concomitante de benzodiazepínicos pode ser feito no controle da inicial hiperatividade da mania aguda, especialmente o clonazepam e lorazepam, reduzindo a necessidade de antipsicóticos. São também úteis no tratamento da insônia e da ansiedade associada à mania aguda e depressão,67,68 como também eficazes no tratamento dos transtornos de ansiedade.69-71 Esses agentes são relativamente seguros e bem tolerados quando utilizados em combinação com antipsicóticos, antidepressivos ou estabilizadores do humor (EH). Também se deve considerar que a utilização em longo prazo pode ser problemática para alguns pacientes, devido ao potencial desenvolvimento de tolerância, dependência, abstinência e toxicidade crônica.72
Os antidepressivos são freqüentemente usados no tratamento dos transtornos de ansiedade73,74 e podem ser muito úteis no TEPT. Três ensaios controlados indicaram que os tricíclicos apresentam melhora dos sintomas clínicos, especialmente da excitabilidade e sintomas intrusivos. Os ISRS são o grupo de compostos mais avaliado para TEPT.
A sertralina foi a primeira desse grupo a ser aprovada pela Food and Drug Administration para ser utilizada no TEPT.75 A dose inicial deve ser pequena, especialmente para pacientes que apresentem instabilidade autonômica. A dose deve ser aumentada gradualmente por um período de seis a doze semanas e, posteriormente, mantida por um período mínimo de 12 meses. Entretanto, o uso de antidepressivos em pacientes com THB pode ser problemático. Esses fármacos podem piorar o curso do transtorno, induzindo a quadros de mania, hipomania, estados mistos e ciclagem rápida.
Comparativamente, o tratamento da depressão bipolar é menos estudado do que o da depressão unipolar. Infelizmente, a maior parte da literatura sobre o tratamento da depressão bipolar compreende estudos abertos e série de casos. Apenas para exemplificar alguns destes estudos, Himmelhoch et al, comparando a tranilcipromina com a imipramina no manejo da depressão bipolar ao longo de 16 semanas, descrevem maior taxa de viradas hipomaníacas/maníacas no grupo de pacientes utilizando a imipramina.76 Assim, de acordo com este exemplo, deve-se atentar ao fato que, além da possibilidade de virada para mania e hipomania no THB, as "viradas de humor" também se relacionam ao curso dos tratamentos farmacológicos nos transtornos de ansiedade.77-79
Normas gerais de tratamento
A comorbidade entre THB e TEPT ou outros transtornos de ansiedade é uma questão clínica importante, que afeta um grande número de pacientes. Um diagnóstico preciso é um aspecto muito importante na abordagem dos pacientes. Deve-se, sobretudo, sempre investigar a presença de quaisquer transtornos de ansiedade em pacientes com THB e vice-versa. A suspeita de comorbidade parece ser mais prevalente em pacientes refratários ao tratamento, que apresentam diversos transtornos de ansiedade ou uso de álcool e outras drogas., No tratamento de pacientes com comorbidade entre THB e transtornos de ansiedade, deve-se optar inicialmente pelo uso ou manutenção de um EH, mesmo que ainda não existam estudos que clarifiquem a utilidade do uso de EH nos transtorno de ansiedade. O uso de antidepressivos previamente a estabilização do humor podem levar à piora dos sintomas de ansiedade e humor, devido à exacerbação do transtorno bipolar. Além disso, ainda não existem estudos controlados que comparem a efetividade de diferentes EH em pacientes bipolares com e sem comorbidade de transtornos de ansiedade, não existindo assim dados suficientes para saber qual o melhor EH a ser utilizado em pacientes bipolares com transtornos de ansiedade. Todavia, alguns conceitos para abordagem farmacológica têm sido propostos.
Com relação ao TEPT, dados sugerem que três EH possam ser efetivos (Tabela). O lítio parece ser a melhor opção para pacientes com TEPT e THB clássico, que apresentem mania eufórica. Já o valproato e a carbamazepina são opções no TEPT com THB misto ou ciclador rápido. Os antipsicóticos atípicos apresentam efeito estabilizador do humor, bem como eficácia como ansiolítico e antidepressivo na esquizofrenia. Assim, eventualmente os atípicos podem ser uma alternativa útil, ou como tratamento adjuntivo no THB com TEPT, que não respondem aos EH. Se o uso de antidepressivos for necessário nesses pacientes, deve-se alcançar uma adequada estabilização do humor antes de iniciar o uso, observando também possíveis mudanças de humor e exacerbação ansiosa. Os benzodiazepínicos podem ser úteis para tratar os sintomas de ansiedade e controlar sintomas agudos de mania. Porém, o alprazolam deve ser evitado pela possibilidade de induzir sintomas maníacos.
Inúmeras descrições clínico-teóricas sugerem que eventos traumáticos de vida apresentam um papel fundamental no início e curso dos episódios de humor no THB. Porém, com exceção dos estudos que associam a influência da aderência ao tratamento e ao risco de recaída no THB, outros achados sobre parâmetros alternativos de avaliação dessa comorbidade ainda são inconsistentes.
O curso prévio da doença e a história familiar parecem ser pontos alternativos importantes relacionados a esse aspecto. Adicionalmente, os modelos biológicos propostos para o estudo do THB têm incorporado pouco o papel de fatores psicossociais e eventos traumáticos de vida no curso e prognóstico da doença. Devido a isso, a identificação de situações de estresse graves, ligadas ao surgimento de sintomas, e os mecanismos biológicos envolvidos nessa correlação, podem auxiliar no estudo futuro da comorbidade entre TEPT e THB.
Sobretudo, com relação à avaliação epidemiológica da comorbidade, pode-se concluir que a maioria dos estudos de trauma em populações psiquiátricas específicas apresenta foco limitado aos tipos específicos de exposição a eventos traumáticos e sua prevalência. Outro aspecto que pode comprometer a real avaliação dos resultados é que os dados obtidos nesses estudos foram realizados retrospectivamente, na maioria das vezes através de consulta em prontuários, o que pode comprometer a sua validade. Com isso, a perspectiva de realização de estudos longitudinais que utilizem a aplicação de escalas quantitativas parece um aspecto promissor para futuros estudos que busquem avaliar a relação de THB e TEPT. Também devem controlar de forma convincente, se o evento traumático ou estresse grave precedeu o início da doença, ou se já foi conseqüência da manifestação de sintomas do humor que levam ao estresse e trauma, objetivando avaliar a real relação temporal entre o episódio de humor e o grave estresse.
Finalmente, novos estudos farmacológicos nos quadros de THB devem avaliar a presença e quantificar a remissão de sintomas do "cluster ansiedade", antes e depois do uso de determinado fármaco. A identificação de situações traumáticas prévias que possam estar relacionadas com a manifestação dos sintomas no presente poderá facilitar o diagnóstico e o tratamento dessa comorbidade potencialmente muito importante e ainda tão pouco estudada.
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