A técnica do afresco exige muita perícia do artista, pois a secagem é rápida. Antes de receber a tinta, a superfície é preparada com uma argamassa de cal queimada e areia umedecida, fresca (daí a origem do nome). As pinceladas devem ser precisas e bem planejadas.
Michelangelo recusou ajuda na pintura e só aceitou alguns aprendizes que faziam a parte braçal do trabalho: montar andaimes, preparar pigmentos, limpar pincéis e ampliar os originais que o artista desenhava em menor escala.
O afresco mais famoso do teto da capela sistina é A Criação de Adão, medindo 5,80 m por 2,80 m. As figuras têm tamanhos maiores do que o natural. Deus, representado como um ancião barbudo, aparece envolto em um manto que divide com alguns anjos. Seu braço esquerdo abraça uma figura feminina, normalmente interpretada como sendo Eva – que ainda não foi criada e aguarda no céu para ganhar uma forma humana.
Deus estende o braço direito para tocar o dedo de Adão e lhe dar vida. Adão é representado por um homem jovem, cujo corpo forte e harmonioso concretiza magnificamente o ideal da beleza do Renascimento.
O mundo ocidental sofria, então, a crise espiritual e política da Reforma. O papa Paulo III (1534-1549) convocou o Concílio de Trento, dando início à chamada Contra-Reforma, e reativou o Tribunal do Santo Ofício da Inquisição para perseguir hereges, vigiar os fiéis e censurar a produção cultural.
O clima pessimista transparece na visão sombria de O Juízo Final (1534-41) onde Michelangelo expressou o conceito de Justiça Divina, implacável em relação aos condenados. Cristo na parte central da composição, é uma figura vigorosa e severa que contrasta com a figura delicada da Virgem Maria ao seu lado.
A humanidade, tantos os justos como os pecadores, amontoada em grupos compactos, suplica a clemência divina. Abaixo de Cristo, sentado em uma nuvem, o apóstolo Bartolomeu segura uma pele humana, em alusão ao seu martírio (fora esfolado). A face representada na pele não é a do santo, mas sim a do próprio Michelangelo. No sarcasmo impiedoso deste autorretrato (tão bem escondido que só foi reconhecido recentemente) o artista deixou a sua confissão pessoal de culpa e desmerecimento.
Mais abaixo, a composição é completada com um grupo de anjos tocando trombetas, a ressurreição dos mortos (à esquerda) e a condução dos condenados para o inferno (à direita) em um bote guiado por Caronte, figura mitológica grega que levava as almas.