Bula do medicamento: AREDIA
Inibidor da reabsorção óssea/Agente anti- osteolítico
Forma farmacêutica e apresentações - AREDIA
Injetável para infusão intravenosa. Frasco- ampola (liofilizado): 15 mg: caixas com 4 frascos-ampolas; 30 mg: caixas com 2 frascos-ampolas; 60 mg: caixas com 1 frasco-ampola; 90 mg: caixas com 1 frasco-ampola. O liofilizado de 15 mg deve ser reconstituído com 5 ml de água para injeção2 e o de 30, 60 e 90 mg com 10 ml de água para injeção2. As soluções reconstituídas são para infusão intravenosa após diluição.USO ADULTO
Composição - AREDIA
Cada frasco- ampola contém 15, 30, 60 ou 90 mg de pamidronato dissódico liofilizado; excipiente (manitol, ácido fosfórico) q.s.p. 1 frasco-ampola. Cada ampola de diluente contém 5 ou 10 ml de água estéril para injeção2.
Informações ao paciente - AREDIA
Os frascos- ampolas devem ser protegidos do calor (conservar abaixo de 30°C). AREDIA reconstituído com água para injetáveis é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do liofilizado com um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto, quando armazenado à temperatura ambiente. Descartar a porção não utilizada do produto.O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade.
Informe a seu médico se estiver grávida, amamentando ou se ocorrer gravidez1 durante o tratamento.
É importante que o médico reavalie regularmente os resultados do tratamento. As reações adversas de AREDIA são geralmente leves e transitórias. A reação adversa mais comum é o aumento da temperatura (um aumento na temperatura corporal maior que 1°C, que pode durar 2 dias). O aumento da temperatura geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. Podem ocorrer reações adversas tais como: sintomas3 semelhantes aos da gripe4, acompanhados muitas vezes de mal- estar, tremores (calafrios), cansaço e vermelhidão da pele, hipocalcemia5, hipofosfatemia. Caso ocorra qualquer reação desagradável durante o tratamento, avise a seu médico; ele lhe dará a orientação adequada.
Contra- indicações: Alergia6 ao produto ou a outros bifosfonatos.
Precauções: Se for portador de qualquer outra doença, avise a seu médico. Não há até o momento experiência clínica com o uso de AREDIA em crianças.
Informações técnicas - AREDIA
Farmacodinâmica - AREDIA
O pamidronato dissódico, substância ativa de AREDIA, é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Liga- se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco ao mineral ósseo (matriz óssea).O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido7 ósseo e sua subseqüente transformação em osteoclastos maduros com atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti- reabsorção local e direto do bifosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo.
Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor8, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante com células tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de AREDIA na hipercalcemia induzida por tumor8 são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina.
A hipercalcemia pode conduzir a depleção do líquido extracelular e a redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, AREDIA melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina9 na maioria dos pacientes.
Estudos clínicos em pacientes com metástases ósseas predominantemente líticas ou mieloma10 múltiplo demonstraram que AREDIA previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia11, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação com tratamento anticâncer padrão, AREDIA leva ao retardo na progressão das metástases ósseas. Adicionalmente, metástases ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose.
Farmacocinética - AREDIA
Distribuição - As concentrações plasmáticas de pamidronato elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma12 é de cerca de 48 minutos. As concentrações aparentes no steady-state são portanto atingidas com infusões de mais de 2 a 3 horas de duração. Os picos de concentrações plasmáticas de pamidronato dissódico de cerca de 10 nmol/ml são atingidos após infusão endovenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.
A porcentagem de pamidronato circulante ligado a proteínas13 plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.
Eliminação - O pamidronato dissódico não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão endovenosa, cerca de 20% a 55% da dose são recuperados na urina14 em 72 horas como pamidronato inalterado. Durante os períodos de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo. A porcentagem da dose retida no organismo independe das doses administradas (intervalos de 15 a 180 mg) e das velocidades de infusão (intervalo de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do pamidronato na urina14 é biexponencial, com meia-vida aparente de cerca de 1 hora e 36 minutos e 27 horas. O clearance plasmático aparente total é de cerca de 54 ml/min. Há uma tendência para o clearance renal15 de pamidronato se correlacionar ao clearance de creatinina9.
A AUC (área sobre a curva) plasmática média é aproximadamente dobrada em pacientes com insuficiência renal16 grave (clearance de creatinina9 < 30 ml/min). A taxa de excreção urinária se reduz com a redução do clearance de creatinina9, embora a quantidade total excretada na urina14 não seja muito influenciada pela função renal15. A retenção do pamidronato dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal16, não se fazendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de dose recomendados.
Dados de segurança pré-clínica - AREDIA
A toxicidade do pamidronato dissódico é caracterizada por efeito direto (citotóxico) em órgãos com alto suprimento de sangue17, particularmente os rins18 após exposição endovenosa. O composto não é mutagênico e não parece ter potencial carcinogênico.
Indicações - AREDIA
· Hipercalcemia induzida por tumor8;
·· Doença de Paget
Contra-indicações - AREDIA
Advertências - AREDIA
Precauções - AREDIA
Eletrólitos séricos, cálcio e fosfato devem ser monitorizados, após o início da terapia com AREDIA. Pacientes que tenham passado por cirurgia da tireóide podem ser particularmente susceptíveis ao desenvolvimento de hipocalcemia5 causada por hipoparatireoidismo relativo.Pacientes que recebam infusões freqüentes de AREDIA por período de tempo prolongado, especialmente aqueles com doença renal15 prévia ou predisposição à insuficiência renal16 (ex.: pacientes com mieloma10 múltiplo e/ou hipercalcemia induzida por tumor8), devem ter avaliações periódicas dos parâmetros laboratoriais e clínicos- padrões da função renal15, visto que foi relatada deterioração da função renal15 (inclusive insuficiência renal16), após tratamento de longo prazo com AREDIA em pacientes com mieloma10 múltiplo. Entretanto, a progressão da doença de base e/ou as complicações concomitantes estiveram também presentes e, portanto, não está comprovada a relação causal com AREDIA.
Em pacientes com doença cardíaca, especialmente nos idosos, uma sobrecarga salina adicional pode precipitar insuficiência cardíaca19 (insuficiência20 ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva21). A febre22 (sintomas3 similares à gripe4) pode também contribuir para essa deterioração.
Os pacientes com doença óssea de Paget, com risco de deficiência de cálcio ou de vitamina23 D, devem receber suplemento oral adicional de cálcio e vitamina23 D, de modo a minimizar o risco de hipocalcemia5.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas - AREDIA
Os pacientes devem ser alertados de que, em casos raros, pode ocorrer sonolência e/ou tontura24 após a infusão de AREDIA e, nesses casos, eles não devem dirigir veículos, operar máquinas potencialmente perigosas ou exercer atividades que possam se tornar perigosas pela redução do estado de alerta.
Gravidez1 e lactação25 - AREDIA
Em experimentos com animais, o pamidronato dissódico não apresentou potencial teratogênico26 nem afetou o desempenho reprodutivo geral ou a fertilidade. Em ratas, o parto prolongado e a reduzida taxa de sobrevivência dos filhotes foram provavelmente causadas por decréscimo dos níveis séricos maternos de cálcio. Foi demonstrado, em ratas prenhes, que o pamidronato dissódico atravessa a barreira placentária, acumulando- se nos ossos do feto de maneira similar à observada em animais adultos.Não há experiência clínica para dar suporte à utilização de AREDIA em mulheres grávidas. Portanto, AREDIA não deve ser administrado durante a gravidez1, exceto em casos de hipercalcemia com risco de vida.
Um estudo em ratas lactantes27 demonstrou que o pamidronato dissódico passa ao leite materno. As mães em tratamento com AREDIA não devem, portanto, amamentar seus filhos.
Interações medicamentosas - AREDIA
AREDIA tem sido administrado concomitantemente com agentes anti- cancerígenos, utilizados comumente, sem apresentar interação.
Incompatibilidades - AREDIA
Reações adversas - AREDIA
As reações adversas de AREDIA geralmente são leves e transitórias. As reações adversas mais comuns são hipocalcemia5 assintomática e febre22 (um aumento na temperatura corporal de 1C a 2C), que ocorrem tipicamente nas primeiras 48 horas após a infusão. A febre22 geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. A hipocalcemia5 sintomática é rara.
Freqüentes: febre22 e sintomas3 semelhantes aos da gripe4, algumas vezes acompanhados de mal- estar, calafrios, fadiga e rubor.
Ocasionais: reações no local da infusão (dor, vermelhidão, edema28, endurecimento, flebite29 e tromboflebite30).
Ocasionais: dor óssea transitória, artralgia31, mialgia32 e dor generalizada. Rara: cãibra muscular.
Ocasionais: náuseas33 e vômitos34. Raras: anorexia35, dores abdominais, diarréia36, constipação37 e dispepsia38. Casos isolados: gastrite39.
Sistema nervoso40 central (SNC)
Ocasionais: cefaléia41. Raras: hipocalcemia5 sintomática (parestesia42, tetania43, agitação, confusão, tontura24, insônia, sonolência e letargia. Casos isolados: alucinações visuais e convulsão44.
Ocasionais: linfocitopenia. Raras: anemia45 e leucopenia46. Casos isolados: trombocitopenia47.
Raras: hipotensão49 e hipertensão50. Casos isolados: insuficiência20 ventricular esquerda (dispnéia51, edema28 pulmonar), insuficiência cardíaca congestiva21 (edema28) causada por sobrecarga hídrica.
Sistema renal15
Casos isolados: hematúria52, insuficiência renal16 aguda, deterioração de doença renal15 preexistente.
Raras: rash53 cutâneo e prurido54.
Casos isolados: conjuntivite55, uveíte (irite, iridociclite), esclerite, epiesclerite e xantopsia.
Casos isolados: reativação de herpes simples e herpes zóster.
Freqüentes: hipocalcemia5 e hipofosfatemia. Ocasionais: hipomagnesemia. Raras: hiperpotassemia, hipopotassemia e hipernatremia. Casos isolados: testes de função hepática anormais, aumento na creatinina9 e na uréia56 sérica.
Posologia e método de administração - AREDIA
Instruções para uso e manuseio - O liofilizado nos frascos deve ser primeiramente dissolvido com água estéril para injeção2, ou seja, 15 mg devem ser completamente dissolvidos com 5 ml de água, e as dosagens de 30, 60 e 90 mg com 10 ml de água. A água estéril para injeção2 é fornecida juntamente com os frascos de liofilizado. O pH da solução reconstituída é de 6,0 a 7,4. É importante que o pó (liofilizado) seja completamente dissolvido antes que a solução reconstituída seja retirada para diluição.AREDIA reconstituído com água para injetáveis é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do liofilizado com um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto, quando armazenado à temperatura ambiente. Descartar a porção não utilizada do produto.
A solução reconstituída deve ser diluída em solução de infusão livre de cálcio (por exemplo cloreto de sódio a 0,9% ou glicose57 a 5%) antes da administração.
A taxa de infusão não deve exceder a 60 mg/h (1 mg/min) e a concentração de AREDIA na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 ml. Uma dose de 90 mg deve normalmente ser administrada em infusão de 2 horas, em 250 ml de solução de infusão. Entretanto, em pacientes com mieloma10 múltiplo e em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor8, recomenda- se não exceder 90 mg em 500 ml por 4 horas.
Adultos e idosos - AREDIA
Em pacientes com metástases ósseas que recebem quimioterapia58 a intervalos de 3 semanas, AREDIA 90 mg pode também ser administrado a cada 3 semanas.
Hipercalcemia induzida por tumor8
Recomenda- se que os pacientes sejam reidratados com solução salina normal, antes ou durante o tratamento.
A dose total de AREDIA a ser utilizada para um período de tratamento depende dos níveis iniciais de cálcio sérico do paciente. As condutas a seguir são derivadas de dados clínicos de valores de cálcio não corrigidos. Entretanto, doses dentro das variações fornecidas também são aplicáveis para valores de cálcio corrigidos por proteína sérica ou albumina59 em pacientes reidratados.
A dose de AREDIA total recomendada para o curso de tratamento é de 180 a 210 mg. Isto pode ser obtido administrando- se 6 dose unitárias de 30 mg uma vez por semana (dose total 180 mg), ou administrando-se 3 doses unitárias de 60 mg a cada duas semanas. Se a dose unitária utilizada for de 60 mg, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose inicial de 30 mg (dose total 210 mg).
Os estudos farmacocinéticos indicam não ser necessário o ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal16. Entretanto, até que se adquira maior experiência, recomenda- se a velocidade máxima de infusão de 20 mg/h em pacientes com insuficiência renal16.
Cuidados especiais de armazenamento - AREDIA
Superdosagem - AREDIA
Os pacientes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorizados. Na ocorrência de hipocalcemia5 clinicamente significativa com parestesia42, tetania43 e hipotensão49, a reversão do quadro clínico poderá ser obtida por uma infusão de gluconato de cálcio.