Resposta inflamatória na doença pulmonar obstrutiva crônica
Respuesta inflamatoria en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Response inflammatory in chronic obstructive pulmonary disease
*Fisioterapeuta, Mestre em Ciências da Saúde – PUCRS
****Fisioterapeuta, Mestre em Engenharia Biomédica – PUCRS
Sandra Magali Gomboski*
Michele dos Santos Gomes da Rosa**
milkasg@gmail.com
Objetivos: Revisar os conceitos da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e suas implicações clínicas, promovendo o entendimento da sua patogênese. Fonte de Dados: Revisão bibliográfica não sistemática sobre o tema abordado, utilizando-se a base de dados do Medline e revisão de literatura. Síntese de Dados: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica é um problema importante de saúde pública e é a quarta causa principal de morbidade e mortalidade no mundo, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS). A inflamação na DPOC é caracterizada por aumento da infiltração de neutrófilos, linfócitos e macrófagos nas vias aéreas. Conclusões: A DPOC é uma importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Nesta revisão bibliográfica observou-se que ela é uma doença de relevante impacto global, pois modifica o estilo de vida do doente, prejudicando sua qualidade de vida. Trata-se de uma doença caracterizada por inflamação crônica ao longo das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar, que é causada, principalmente, pela exposição a partículas e gases nocivos inalados, sendo o tabagismo o maior responsável pelas alterações obstrutivas encontradas nessas vias.
Unitermos: DPOC. Sistema imune. Resposta Inflamatória.
Objectives: review concepts related to Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and its clinic implications, promoting the understanding of its pathogenesis. Source of information: non-systematic revision of bibliography about the studied subject, using Medline data bank and literature data. Synthesis of information: Chronic Obstructive Pulmonary Disease is an important public health problem, being the fourth in the rank of the main morbidity and death causes in the world, according to the Health World Organization. Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is characterized by the increasing of neutrophilic, lymphocytes and macrophages infiltration into the aerial ways. Conclusions: COPD is an important cause of morbidity and death all over the world. This revision of bibliography showed that it is a disease of relevant global impact, since it changes the life style of the patients, prejudicing the quality of their life. It is a disease characterized by chronic inflammation into the aerial ways, parenchyma and pulmonary vasculature, that is mainly caused by the exposure to inhaled harmful particles and gases, being tobacco addiction the most responsible for the obstructive changes found in the aerial ways.
Keywords: COPD. Imune system. Inflammatory response.
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma importante causa de morbidade e mortalidade crônicas em todo o mundo. É, atualmente, a quarta causa principal de morte no mundo e, além disso, o aumento da prevalência da doença e o da mortalidade ocasionada por ela é relatado em muitos estudos (1).
A prevalência, a morbidade e a mortalidade apresentam-se, em cada país, de modo muito variado, porém, em todos aqueles onde os dados estão disponíveis, tem-se verificado que a DPOC é um significativo problema de saúde pública, tanto em homens quanto em mulheres.
O impacto global da DPOC aumentará em futuro próximo, na medida em que o número de vítimas, nos países em desenvolvimento, tornar-se aparente. Assim, impõem-se esforços unificados para reverter tais tendências, o que implica intensificarmos os conhecimentos sobre esta doença com o objetivo de diminuir a morbidade e a mortalidade. Torna-se, pois, necessária a realização de pesquisas renovadas sobre a doença e suas conseqüências(1).
Este estudo tem como objetivo o entendimento da ocorrência da reação inflamatória nas vias aéreas dos pacientes com DPOC. Desta forma, será definido o conceito da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, descrevendo-se a ocorrência da infecção respiratória e, também, a patogenia da doença, demonstrando os processos que atuam na migração dos leucócitos, as diversas moléculas que medeiam a inflamação e as alterações fisiológicas características que acompanham as respostas inflamatórias.
2. Doença pulmonar obstrutiva crônica
A DPOC é um estado de doença caracterizado pela limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. Essa limitação do fluxo aéreo é, geralmente, progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos. A origem dessas alterações é a combinação de bronquite crônica e enfisema pulmonar, sendo a definição de predominância de um ou de outro componente extremamente variável e difícil de quantificar in vivo (1,2).
A bronquite crônica é definida pela obstrução das vias aéreas periféricas resultante de uma resposta inflamatória. Enfisema caracteriza-se pela destruição das paredes dos alvéolos, ocasionando um aumento anormal dos espaços aéreos e perda da elasticidade pulmonar com conseqüente obstrução das vias aéreas periféricas (3).
O diagnóstico da DPOC, que se baseia em elementos obtidos da história clínica, do exame físico e dos exames complementares, deve sempre ser considerado em pacientes que apresentarem os seguintes sintomas: tosse crônica (intermitente ou diária); qualquer padrão de produção aumentada de escarro; dispnéia (progressiva, persistente, com piora aos esforços e infecções respiratórias) e história de exposição a fatores de risco (tabagismo, agentes químicos, fumaças, gases tóxicos) (4).
Geralmente, os pacientes são fumantes e apresentam graus variados de bronquite crônica e enfisema. Já está comprovado que em torno de 15% dos fumantes desenvolvem DPOC (5-7).
Esta doença está associada tanto com enfisema quanto com obstrução de pequenas vias aéreas, embora seja provável que, na maioria dos pacientes, o enfisema seja o mecanismo mais importante de obstrução ao fluxo aéreo com a perda das ligações alvéolo-peribronquiolares(2,3).
2.1. Infecção respiratória e DPOC
A literatura atual é unânime em afirmar que o tabagismo constitui o fator etiológico mais importante da bronquite crônica. A infecção bacteriana recorrente representa, por outro lado, a condição desencadeante das exacerbações que lhe conferem parte de sua definição(8).
As bactérias mais comumente encontradas nas vias aéreas e no escarro de pacientes são o Haemophilus influenzae (hemófilo) e o Streptococcus pneumoniae (pneumococo). Há várias razões para considerar o hemófilo como sendo o agente mais importante nas infecções da bronquite crônica, Esse organismo invade o epitélio respiratório e mantém a cronicidade da infecção por meio de surtos subclínicos. Em contraste com o hemófilo, cultivado numa média de 71% dos casos de bronquite crônica com catarro purulento e somente em 16% dos casos em que o escarro é mucóide, o pneumococo é cultivado numa freqüência igual nas duas circunstâncias. O pneumococo é usualmente associado a surtos agudos e não à infecção crônica(3,8).
A infecção respiratória é a intercorrência mais freqüente nos pacientes com DPOC, sendo responsável pelos períodos de agravamento sintomático. A intensidade do processo é variável, desde um simples aumento no número de infecções, principalmente no inverno, até um estado em que o escarro se apresenta continuadamente purulento e abundante (infecção permanente das vias aéreas).
2.2. Exacerbação aguda
A exacerbação aguda das doenças pulmonares obstrutivas crônicas se expressa, clinicamente, de diferentes formas e em diversos graus de gravidade. O quadro clínico mais comum é o de aumento da dispnéia. A presença de tosse com mudança na quantidade e no aspecto da secreção, que aumenta de quantidade e se torna de aspecto purulento, é, freqüentemente, observada em associação com o aumento da dispnéia(9).
Nos casos mais graves, podem existir sintomas relacionados ao sistema nervoso central que se manifestam com irritabilidade, tremores finos, confusão mental e sonolência. Os sinais clínicos de dificuldade respiratória ocorrem em grau variável, dependendo da intensidade do quadro e da gravidade da DPOC. Sinais de fadiga muscular, como respiração paradoxal, indicam gravidade extrema. Pode haver surgimento de cianose ou, simplesmente, uma piora do quadro de base. Coma e convulsões podem sobrevir nos casos de hipoxemia grave e narcose.
A principal característica das infecções agudas, em geral restrita à mucosa brônquica, é uma alteração no aspecto e/ou na quantidade de secreção eliminada, que passa de mucóide para purulenta e tem seu volume aumentado. Um paciente típico de DPOC bem estabelecida apresenta todas ou, pelo menos, algumas das seguintes características: tórax grande em forma de tonel; músculos respiratórios acessórios do pescoço proeminentes; diafragma baixo, achatado, causando retração costal inferior na inspiração; diminuição dos sons pulmonares, abafamento das bulhas cardíacas e fígado palpável, mas não aumentado.
O paciente de DPOC do tipo bronquítico crônico (blue bloater) pode, também, apresentar edema dos tornozelos, estertores nas bases pulmonares e cianose no repouso ou ao esforço leve. O paciente de DPOC do tipo enfisematoso (pink puffer) pode, ainda, apresentar expiração com lábios semi-cerrados (auto-PEEP), constituição física do tipo magro e tendência a fletir o corpo para frente para auxiliar na respiração(3,9).
2.3. Patogênese
A inflamação é uma resposta complexa ao dano local ou trauma e envolve várias células do sistema imune e numerosos mediadores. A montagem e a regulação da resposta inflamatória não se tornam possíveis sem a migração controlada das populações dos leucócitos(10). Nos brônquios, ela constitui o mais importante fator fisiopatogênico da DPOC. É resultante de interações complexas entre células inflamatórias, mediadores e células estruturais das vias aéreas.
O processo flogístico é definido como uma reação complexa do sistema imune inato nos tecidos vascularizados, envolvendo o acúmulo e a ativação dos leucócitos e de proteínas plasmáticas nos sítios da infecção, da exposição a toxinas ou de lesão celular, e é iniciado por alterações dos vasos sangüíneos que promovem o recrutamento dos leucócitos(11,12).
Quando ocorre uma resposta inflamatória, uma variedade de mediadores é liberada pelas células do sistema imune inato e adquirido. Esses mediadores servem para deflagrar ou para aumentar as características específicas da resposta inflamatória. Eles são liberados pelos mastócitos tissulares, plaquetas sangüíneas e uma variedade de leucócitos, incluindo os neutrófilos, monócitos/macrófagos, eosinófilos, basófilos e linfócitos(10).
As respostas imunes locais adquiridas podem promover inflamação e, embora a inflamação tenha função protetora no controle das infecções e na promoção do reparo tecidual, poderá também causar dano e doença naquele tecido. A inflamação possui três componentes importantes:
aumento do suprimento sangüíneo, carregando leucócitos e moléculas séricas para as áreas afetadas;
aumento da permeabilidade capilar, permitindo a exsudação das proteínas séricas (anticorpos, complemento, cininogênios, etc.) necessárias para o controle da infecção;
aumento da migração dos leucócitos para o tecido(13).
Durante uma resposta inflamatória, as citocinas e os outros mediadores agem no endotélio local, induzindo a expressão das moléculas de adesão da família das selectinas. As selectinas são as glicoproteínas das membranas e se tornam responsáveis pela aderência inicial dos leucócitos ao endotélio vascular. Uma outra molécula semelhante às mucinas (PSGL1) encontradas nos neutrófilos interage com as selectinas (E e P) expressas no endotélio inflamado(10).
Com o desenvolvimento da resposta inflamatória, diversas citocinas e outros mediadores atuam nos vasos sangüíneos locais, induzindo o aumento da expressão das moléculas de adesão celular (CAMs) endoteliais. O endotélio vascular é, então, considerado ativado ou inflamado(7,10).
Em geral, os neutrófilos são as primeiras células a chegar aos locais de inflamação aguda causada por uma infecção. Essas células representam o principal tipo celular por vários dias. Do primeiro dia em diante, começam a chegar os fagócitos mononucleares e os linfócitos. As células T CD8 e pequeno número de linfócitos B, geralmente, chegam mais tarde. O resultado de uma reação aguda depende da eliminação do antígeno ou agente infeccioso; se o agente não é eliminado, desenvolve-se uma reação inflamatória crônica. Nesse caso, são poucos os neutrófilos encontrados, superados por grande número de linfócitos T CD4 e fagócitos mononucleares(13).
A resposta inflamatória tem características especiais que incluem infiltração eosinofílica, degranulação de mastócitos, lesão intersticial das paredes das vias aéreas e ativação de linfócitos Th2 que produzem citocinas, como as interleucinas IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, responsáveis pelo início e manutenção do processo inflamatório (14,15). A IL-4 tem papel importante tanto no aumento da produção de IgE específica como no da expressão de receptores de alta e de baixa afinidade à IgE por muitas células inflamatórias(15).
Vários mediadores inflamatórios são liberados pelos mastócitos brônquicos (histamina, leucotrienos, triptase e prostaglandinas), pelos macrófagos (fator de necrose tumoral - TNFa, IL-6, óxido nítrico), pelos linfócitos T (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5), fator alfa de crescimento de colônia de granulócitos (GM-CSF), pelos eosinófilos (MBP, ECP, EPO, mediadores lipídicos e citocinas), pelos neutrófilos (elastase) e pelas células epiteliais (endotelina-1, mediadores lipídicos, óxido nítrico).
Por meio de seus mediadores, as células causam lesões e alterações na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonômico (substância P, neurocinina A) e no tônus da via aérea, alterações na permeabilidade vascular, hipersecreção de muco, mudanças na função mucociliar e aumento da reatividade do músculo liso da via aérea(10,15). Ainda podem atingir o epitélio ciliado, causando-lhe dano e ruptura. Como conseqüência, células epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitélio, proliferam e iniciam o depósito intersticial de colágeno na lâmina reticular da membrana basal, o que explica o aparente espessamento da membrana basal e as lesões irreversíveis que podem aparecer em alguns pacientes.
Outras alterações — incluindo hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, elevação do número de células caliciformes, aumento das glândulas submucosas e alteração no depósito/degradação dos componentes da matriz extracelular — são constituintes do remodelamento que interfere na arquitetura da via aérea, ocasionando a irreversibilidade de obstrução que se observa em alguns pacientes. No caso da DPOC, existe uma inflamação crônica ao longo das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar (2). Macrófagos, linfócitos T (predominantemente CD8) e neutrófilos estão aumentados em várias partes do pulmão. As células inflamatórias ativadas liberam uma variedade de mediadores — incluindo leucotrieno B4 (LTB4), interleucina 8 (IL-8), fator de necrose tumoral (TNF-a) e outros capazes de lesarem as estruturas pulmonares e/ou sustentarem uma inflamação neutrofílica(13,15-17).
Além da inflamação, outros dois processos que parecem ser importantes na patogênese da DPOC são um desequilíbrio de proteinases e antiproteinases no pulmão e estresse oxidativo. Isso é causado pela exposição a partículas e gases nocivos inalados(17).
Quanto ao mecanismo de desenvolvimento da DPOC, o tabagismo é o maior causador das alterações obstrutivas encontradas nas vias aéreas(8). Por outro lado, em relação ao mecanismo enzimático, não há dúvidas de que o cigarro é o mais importante e o mais freqüente causador exógeno do desequilíbrio enzimático do pulmão através dos seguintes processos:
aumento do número de macrófagos alveolares e sua ativação, produzindo o fator quimiotáxico que atrai os polimorfonucleares neutrófilos;
aumento da produção de elastase pelos neutrófilos e de proteases pelos macrófagos;
oxidação e inativação das antiproteases que, assim, não podem neutralizar a ação das enzimas;
aumento da ação da elastase e demais proteases que, pela proteólise, destroem a elastina e a histo-arquitetura do pulmão;
oxidação da lisiloxídase, bloqueando a ressíntese da elastina(7,8,16) .
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica — DPOC — é um significativo problema de saúde pública, visto que é uma importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Nesta revisão bibliográfica, observou-se que ela é uma doença de relevante impacto global, pois modifica o estilo de vida do doente, prejudicando sua qualidade de vida.
Trata-se de uma doença caracterizada por inflamação crônica ao longo das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar, que é causada, principalmente, pela exposição a partículas e gases nocivos inalados, sendo o tabagismo o maior responsável pelas alterações obstrutivas encontradas nessas vias. Nesse caso, a inflamação é uma reação complexa do sistema imune inato nos tecidos vascularizados, envolvendo o acúmulo e a ativação dos leucócitos e de proteínas plasmáticas nos sítios de infecção, de exposição a toxinas ou de lesão celular, e é iniciada por alterações dos vasos sangüíneos que promovem o recrutamento dos leucócitos. Neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e linfócitos participam desse processo inflamatório.
Assim, é de suma importância a compreensão da patogenia que explica todo o desenvolvimento da resposta inflamatória, as células e os mediadores envolvidos na doença.
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