Doenças Amiloides (Alzheimer, Parkinson etc): O Lado sombrio das Proteínas | Ciência & Matemática - O Globo
Doenças Amiloides (Alzheimer
Doenças Amiloides (Alzheimer, Parkinson etc): O Lado sombrio das Proteínas
Dedicado à Juliana de Meis, que nos deixou essa semana, vítima da COVID
No meu Laboratório, chamado Laboratório de Agregação de Proteínas e Amiloidoses (LAPA), buscamos entender - utilizando experimentos em tubos de ensaio, células e, às vezes, modelos animais-, como determinadas proteínas passam a ser 'mal comportadas' formando agregados ou "maçarocas" proteicas dentro ou fora das células. Esses agregados podem assumir uma estrutura muito bem definida em forma de fibra, como um palito de dente. Nessas fibras, uma determinada proteína, antes solúvel, se empilha uma sobre a outra formando essa estrutura fibrilar, chamada fibra amiloide, que se deposita em órgãos e tecidos. As doenças causadas por depósitos de fibras amiloides são chamadas Doenças Amiloides ou Amiloidogênicas. Estão nesse grupo cerca de 25 patologias, onde as mais conhecidas são a Doenças de Alzheimer (DA), Doença de Parkinson (DP), Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Doenças do Prion, Diabetes tipo 2, Catarata, dentre outras. Em todas essas doenças, há a formação da fibra amiloide, mas, certamente, morte celular, inflamação, dentre outros processos fazem parte do quadro complexo dessas doenças para as quais ainda não há tratamento efetivo, apenas drogas paliativas que aliviam os sintomas.
No caso da DA, duas são as proteínas que formam fibras amiloides: o peptídeo beta amiloide, que se deposita fora dos neurônios, principalmente no hipocampo (uma das regiões do cérebro envolvida na memória), e a proteína tau, que forma fibras dentro dos neurônios. Já na DP, quem forma a fibra é uma proteína chamada alfa-sinucleina, que se acumula também dentro dos neurônios, mas de um tipo muito particular, os chamados neurônios dopaminérgicos, que produzem o neurotransmissor dopamina, que controla nossos movimentos. Em uma parte dos casos de ELA, é uma proteína chamada super-óxido dismutase que forma a fibra e causa a morte dos neurônios que controlam os movimentos dos músculos voluntários, daí os sintomas motores dessa doença. No caso da catarata, a proteína gama-cristalino forma fibras no cristalino do olho, tornando a visão opaca.
Embora a fibras amiloide esteja presente nesse conjunto de doenças, dependendo de onde a fibra se acumula, surgem os sintomas: Ou seja, a DA e a DP, por exemplo, já que comentem as células do sistema nervoso central são ditas neurodegenerativas. E, como na DA são os neurônios envolvidos na memória que degeneram, um dos primeiros sintomas dos pacientes é a perda de memória. Na DP, quem sofre são os neurônios dopaminérgicos da substantia nigra e, com isso, há queda na produção da dopamina, o que faz com os parkinsonianos tenham problemas de controle de movimentos e tremor. Já a catarata, por afetar apenas o olho e a visão, é dita amiloidose localizada, assim como a diabetes tipo 2, onde a proteína amilina agrega e forma fibras comprometendo a função das células beta do pâncreas, justamente as que produzem insulina.
Importante salientar que esse processo que converte uma proteína solúvel das nossas células em uma fibra amiloide é um processo muito lento. É por isso que essas doenças se manifestam mais na velhice. No entanto, quando os primeiros sintomas se manifestam, o processo degenerativo já está bem avançado. Ou seja, a formação da fibra se dá de forma silenciosa por anos, décadas, sem nos dar qualquer indício de que esteja acontecendo! Daí a necessidade de desenvolvermos marcadores biológicos que indiquem que essas doenças estão em curso. Isso é fundamental, pois, mesmo que tenhamos um medicamento para tratar a DA, DP e etc, se o mesmo não for administrado no momento correto, será tarde demais....
Além disso, nessa rota que converte uma proteína solúvel na fibra amiloide, há a formação de agregados de vários tamanhos e formas (redondos, elípticos, tipo biscoito Globo, etc). Para nosso azar, esses agregados são também muito tóxicos para as células, além de se espalharem para outros lugares do tecido ou órgão, levando a doença para outras regiões do organismo. Por isso, essas doenças começam com um sintoma bem definido – perda da memória na DA e dos movimentos na DP, por exemplo -, mas, depois, outras regiões do cérebro são afetadas e outras manifestações surgem.
O que, então, todo mundo precisa saber sobre as Doenças Amiloidogênicas (DoAm): 1. As DoAM não são causadas por um vírus, bactéria ou protozoário, mas, sim, pelo depósito de fibras formados de forma lenta e constituído por proteínas celulares solúveis e que às vezes não se comportam bem. 2. A fibra amiloide é a característica comum das DoAm, mas há também agregados com formas e tamanhos diferentes que se difundem e são também tóxicos; 3. O que distingue uma DoAm da outra é a proteína que agrega e o local onde o depósito fibrilar ocorre.
Mas, a pergunta de 1 milhão de dólares que todos estamos tentando responder em vários laboratórios do mundo é: Por quê, em algumas pessoas, o peptídeo beta amiloide, a tau, a alfa-sinucleina, a super-óxido dismutase, a gama-cristalino formam fibras e em outras pessoas não? Apenas cerca de 5-10% das DoAm estão associadas a mutações nessas proteína, mas não na grande maioria dos casos! Isso é o dever de casa que a pesquisa básica vai nos ajudar a responder nos anos vindouros...
Ou seja, car@s leitor@s, apesar do termo proteína se originar da palavra grega proteios – que significa "a mais importante" – às vezes as coisas não vão bem e as proteínas formam essas fibras tóxicas.
A ordem do dia é não aglomerar para não espalhar a COVID...Para essas proteínas que gostam de forma fibra amiloide, fica a dica: essa é a ordem sempre!
Fiquem bem! Tomem vacina, usem máscara e NÃO aglomerem!
Débora Foguel é Professora do Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)