Sanctuary gaat over de 157 jaar oude dokter Helen Magnus, een van de eerste vrouwelijke doktoren in de Royal College in de tijd van Victoriaans Engeland. Helen was verloofd met de seriemoordenaar Jack the Ripper en had samen met hem een dochter genaamd Ashley. Ashley weet echter niet dat Jack the Ripper haar vader is. Doktor Magnus' vader startte een vrijplaats (sanctuary) voor bovennatuurlijke wezens, verzameld van plekken over de gehele wereld. In haar werk met deze wezens verwierf de dokter haar grote ouderdom.