De inboorlingen van Hispaniola werden systematisch onderworpen via het encomienda- systeem dat Columbus implementeerde. Aangepast vanuit Spanje, leek het op het feodale systeem in middeleeuws Europa, aangezien het gebaseerd was op een heer die "bescherming" bood aan een klasse van mensen die arbeid verschuldigd waren . Bovendien begonnen Spaanse kolonisten onder het bewind van Columbus inboorlingen te kopen en te verkopen als slaven, inclusief kinderen. Het dwangarbeidssysteem van Columbus werd beschreven door zijn zoon Ferdinand: 'In de Cibao, waar de goudmijnen lagen, moest elke persoon van veertien jaar of ouder een grote haviksklok van goudstof betalen; alle anderen moesten elk twintig- vijf pond katoen. Telkens wanneer een indiaan zijn eerbetoon bracht, moest hij een koperen of koperen penning ontvangen die hij om zijn nek moest dragen als bewijs dat hij zijn betaling had verricht; elke indiaan die zonder zo'n penning werd gevonden, moest worden gestraft. ' De vorsten, die de penningen voorstelden, riepen op tot een lichte straf, maar elke Indiaan die zonder koperen penning werd gevonden, moest zijn handen afhakken, wat waarschijnlijk een doodvonnis was. Omdat er geen overvloed aan goud op het eiland was, hadden de inboorlingen geen kans om de quota van Columbus te halen en duizenden zouden zelfmoord hebben gepleegd.
Columbus werd ziek in 1495, en, zoals David Stannard schrijft, 'het weinige terughoudendheid dat hij tegenover zijn mannen had gehandhaafd, verdween toen hij door een lange periode van herstel ging. De troepen werden wild, stelen, doodden, verkrachtten en martelden inboorlingen, terwijl ze probeerden om hen te dwingen de verblijfplaats van de denkbeeldige goudschatten bekend te maken. ' Volgens Las Casas zijn in deze periode 50.000 inboorlingen omgekomen (hoewel zijn verhaal door moderne historici is bekritiseerd omdat het gebrek aan objectiviteit ontbeert en zijn schattingen van de bevolking vaak worden verworpen). Na zijn herstel organiseerde Columbus de inspanningen van zijn troepen en vormde een squadron van enkele honderden zwaarbewapende mannen en meer dan twintig aanvalshonden. Columbus 'mannen en honden jaagden en doodden inboorlingen die probeerden te vluchten, evenals duizenden die ziek en ongewapend waren. Las Casas vertelt dat de handen van hun gevangenen zouden worden afgesneden en "bungelend aan een stukje huid" als waarschuwing voor hun stam zouden worden achtergelaten; verder zetten de soldaten weddenschappen op hun vermogen om hun zwaard te gebruiken om hen te onthoofden of ze met een enkele slag doormidden te snijden. De Arawaks probeerden terug te vechten tegen de mannen van Columbus, maar misten hun pantser, geweren, zwaarden en paarden. Toen ze gevangen werden genomen, werden ze opgehangen of verbrand. Volgens Bartolomé de Las Casas werden inboorlingen in groepen van dertien opgehangen "ter nagedachtenis aan onze Verlosser en zijn twaalf apostelen ." Toen inboorlingen op Hispaniola begonnen terug te vechten tegen hun onderdrukkers, namen de mannen van Columbus 1.500 Arawak-mannen, -vrouwen en -kinderen gevangen in één enkele aanval. De sterkste 500 werden naar Spanje gestuurd om als slaven te worden verkocht, waarvan 40% onderweg stierf.
Een belangrijk doel van de derde reis was om het bestaan ​​te verifiëren van een continent waarvan koning John II van Portugal suggereerde dat het zich ten zuidwesten van Kaapverdië bevond . Op 30 mei 1498 vertrok Columbus met zes schepen vanuit Sanlúcar, Spanje , voor zijn derde reis naar de Nieuwe Wereld. Drie van de schepen gingen rechtstreeks naar Hispaniola met de broodnodige voorraden, terwijl Columbus de andere drie meenam op een verkenning van wat er zou kunnen liggen ten zuiden van de Caribische eilanden die hij al had bezocht, inclusief een gehoopte doorvaart naar continentaal Azië. Columbus leidde zijn vloot naar het Portugese eiland Porto Santo , het geboorteland van zijn vrouw. Vervolgens zeilde hij naar Madeira en bracht daar enige tijd door voordat hij naar de Canarische Eilanden en Kaapverdië zeilde .
Na enkele dagen tot rust te zijn gekomen in het slop van het midden van de Atlantische Oceaan, herwon de vloot van Columbus de wind en draaide laag op het water naar het noorden in de richting van Dominica. De mannen zagen op 31 juli het land Trinidad naderen vanuit het zuidoosten. De vloot zeilde langs de zuidkust en ging Dragon's Mouth binnen , voor anker nabij Soldado Rock (ten westen van Icacos Point , het meest zuidwestelijke punt van Trinidad) waar ze contact maakten met een groep indianen in kano's. Op 1 augustus kwamen Columbus en zijn mannen aan op een landmassa nabij de monding van de Orinoco- rivier in Zuid-Amerika . Columbus erkende dat dit het vasteland van het continent moest zijn, maar geloofde nog steeds dat het Azië was. Hoewel hij op dat moment niet aan land ging, plantte een van zijn mannen daar de Spaanse vlag . Op 2 augustus landden Columbus en zijn mannen op Icacos Point. Van 4 tot 12 augustus verkenden ze de Golf van Paria , die Trinidad scheidt van wat nu Venezuela is , nabij de delta van de Orinoco. Op 5 augustus landden ze op het vasteland van Zuid-Amerika op het schiereiland Paria . Columbus zeilde vervolgens naar de eilanden Chacachacare en Margarita (die op 14 augustus bereikten) en zag Tobago en Grenada .
In slechte gezondheid keerde Columbus op 19 augustus terug naar Hispaniola, maar ontdekte dat veel van de Spaanse kolonisten van de nieuwe kolonie in opstand kwamen tegen zijn heerschappij, bewerend dat Columbus hen had misleid over de zogenaamd overvloedige rijkdom van de Nieuwe Wereld. Een aantal terugkerende kolonisten en matrozen lobbyde tegen Columbus aan het Spaanse hof en beschuldigde hem en zijn broers van ernstig wanbeheer. Columbus had een deel van zijn bemanning opgehangen wegens ongehoorzaamheid. Hij had een economisch belang bij de slavernij van de Hispaniola-inboorlingen en om die reden was hij niet enthousiast om hen te dopen, wat kritiek kreeg van sommige kerkelijken. Een notitie in zijn dagboek van september 1498 luidt: "Van hieruit zou men, in naam van de Heilige Drie-eenheid, zoveel slaven kunnen sturen als er verkocht konden worden ..."
In oktober 1499 stuurde Columbus twee schepen naar Spanje, met het verzoek aan het hof van Spanje een koninklijke commissaris te benoemen om hem te helpen regeren. Tegen die tijd waren ook beschuldigingen van tirannie en incompetentie van de kant van Columbus bij het Hof binnengekomen. In 1500 liet de Kroon hem afzetten als gouverneur, arresteren en met kettingen naar Spanje vervoeren. De vorsten vervingen hem door Francisco de Bobadilla , een lid van de Orde van Calatrava . Bobadilla had van de rechtbank ook de taak gekregen om de beschuldigingen van brutaliteit tegen Columbus te onderzoeken. Aangekomen in Santo Domingo terwijl Columbus weg was tijdens de verkenningen van zijn derde reis, kreeg Bobadilla onmiddellijk klachten over alle drie de broers Columbus: Christopher, Bartolomeo en Diego. Bobadilla meldde aan Spanje dat Columbus regelmatig marteling en verminking gebruikte om Hispaniola te besturen.
Volgens het rapport strafte Columbus ooit een man die schuldig was bevonden aan het stelen van maïs door zijn oren en neus af te snijden en hem vervolgens als slaaf te verkopen. De getuigenis in het rapport vermeldde dat Columbus zijn broer Bartolomeo feliciteerde met 'het verdedigen van de familie' toen laatstgenoemde opdracht gaf tot een vrouw naakt door de straten paradeerde en vervolgens haar tong uitgesneden had omdat ze suggereerde dat Columbus van een lage geboorte was. Het document beschrijft ook hoe Columbus de inheemse onrust en opstand neerhaalde: hij beval eerst een brutale onderdrukking waarbij veel inboorlingen werden vermoord, en paradeerde vervolgens met hun uiteengereten lichamen door de straten in een poging verdere rebellie te ontmoedigen.
Begin oktober 1500 presenteerden Columbus en Diego zich bij Bobadilla en werden ze aan boord van La Gorda , het eigen schip van Columbus, met kettingen vastgemaakt . Ze werden teruggestuurd naar Spanje en bleven zes weken in de gevangenis voordat koning Ferdinand hun vrijlating beval. Niet lang daarna riepen de koning en de koningin de gebroeders Columbus naar het Alhambra- paleis in Granada . Daar hoorde het koninklijk paar de smeekbeden van de broers; herstelden hun vrijheid en rijkdom; en, na veel overreding, stemde hij ermee in om de vierde reis van Columbus te financieren. Maar de deur was stevig gesloten voor de rol van Columbus als gouverneur. Voortaan zou Nicolás de Ovando y Cáceres de nieuwe gouverneur van West-Indië worden .
Wapenschild verleend aan Christoffel Columbus en het Huis van Colon door paus Alexander VI motu proprio in 1502
Columbus maakte een vierde reis nominaal op zoek naar de Straat van Malakka naar de Indische Oceaan. Vergezeld door zijn broer Bartolomeo en zijn 13-jarige zoon Fernando, verliet hij Cádiz op 11 mei 1502, met zijn vlaggenschip Santa María en de schepen Gallega , Vizcaína en Santiago de Palos . Hij zeilde naar Arzila aan de Marokkaanse kust om Portugese soldaten te redden van wie hij had gehoord dat ze belegerd werden door de Moren .