Je begint in 1582, tien jaar na de gebeurtenissen van Onimusha 2: Samurai's Destiny. In de brandende Honnoji Tempel vecht de beroemde Onimusha krijger Samanosuke Akechi (Takeshi Kaneshiro) tegen demonen. Op het moment dat Samanosuke tegenover zijn ware vijand, de onsterfelijke Nobunaga Oda staat, wordt Samanosuke plotseling door een draaikolk van licht meegenomen. Opeens bevindt de speler zich in Frankrijk in 2004. Een metropool wordt aangevallen door aliens en de vredige stad verandert in een zee van bloed doordat Genma demonen inwoners en soldaten één voor één afslachten....