Arkeolojik bilgimize göre Bursa ve civarındaki ilk yerleşimler Kalkolitik Dönemde (MÖ 5500-3500) ve onu izleyen İlk Tunç Çağında (MÖ 3000-2500) kurulmuştur.
Bursa il merkezinde özellikle Muradiye semtinde bulunan bazı kalıntıların Frig ve Hititlerin kentimizde yerleşmiş olabileceği ihtimalini akla getirse de bu konu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. MÖ 1200-1000 arasında bölgemize Balkanlardan Trak kavimleri göç etmiş, birkaç asır dağınık boylar halinde yaşamışlardır. Bursa ve çevresi MÖ 600’de Bursa yöresi Lydialıların eline geçti. Kısa süre sonra Persler burada egemenlik kurdular, Daskyleion’da ikamet eden satrap (=eyalet valisi) eliyle bölgeyi yönettiler. Balkanlardan gelen kavimlerden biri olan Bithynler, MÖ 4. yüzyılda İstanbul Boğazı'nın doğu ve güneydoğu kesimlerinde, İzmit, Sakarya, Bilecik, Bursa illerini kapsayan bölgede kendi adlarıyla bilinen krallığı (Bithynia Krallığı) kurdular.
Antik kaynaklara göre Bursa kentinin kurucusu Bithynia kralı I. Prousias’dır (MÖ 232-192). Kartacalı komutan Hannibal, Roma İmparatorluğu ile yaptığı savaşı (II. Pön Savaşı / MÖ 218-201) kaybedince, birlikleriyle beraber I. Prousias’a sığınmıştı. Burada zafer kazanan bir komutan gibi karşılanıp saygı görmüş, buna karşılık olarak emrindeki askerlerle bir kent kurmuş, Prousias’ın adını verip ona armağan etmiştir. İlk Çağ Prousa’sının bulunduğu alanda çok az kalıntı ve mimari parçaya rastlanmıştır. Bunlar arasında en önemlileri, bugün Tophane semtinde, Okçu Baba Türbesi yakınlarında İlk Çağa tarihlenen sur parçaları ile caddenin karşı yanındaki Orta Çağ surlarının yapımında kullanıldığı görülen mimari parçalardır.
MÖ 88’de Pontus kralı VI. Mithridates Bithynia Krallığı'nı kısa bir süre için kontrolü altına almış, Bursa yöresini elinde tutmuştur. MÖ 74 yılında Bithynia kralı IV. Nikomedes ülkesini vasiyet yoluyla Roma Cumhuriyeti'ne bırakmıştır.
Roma imparatoru Traianus (MS 98-117) zamanında Bursa büyük bir gelişim göstermiş, Bursa kaplıcalarının özelliği fark edilmiştir. O dönemde yapılan kaplıca hamamları, saray, kütüphane, gymnasium(=eğitim kurumu) ve agora (=pazar yeri) ile Bursa yeni bir görünüm kazanmıştır. Roma İmparatorluğu’nun ikiye ayrılmasından (MS 395) sonra Bursa Doğu Roma’nın kontrolüne girmiştir. Bizans imparatoru I. Iustinianus zamanında kent yeni baştan imar edilmiştir. MS 8. yüzyılda Arap akınları sırasında zarar görmüş, imparator VII. Konstantinius (919-944)'un çabalarıyla onarılmış, mevcut yapılara yeni kiliseler, manastırlar ve hamamlar eklemiştir.
Malazgirt Savaşı’ndan (1071) sonra Selçuklu sultanı Kutulmuşoğlu Süleyman Şah, İznik’i ele geçirerek (1080) ve Bizans’a karşı büyük bir üstünlük sağlamıştı. Ancak Haçlıların da yardımıyla Bizanslılar Bursa yöresini yeniden ele geçirdiler. Bursa birkaç kez Selçuklular ile Bizanslılar arasında el değiştirdi. Osmanlı Devleti'nin kurulmasını ve güçlenmesini izleyen yıllarda Osmanlılar buraya yoğun akınlar yapmışlar, uzun bir kuşatmanın ardından Orhan Gazi 1326’da Bursa’yı ele geçirmiştir.