Fare omuriliğinin iki farklı şekilde boyanmış enine kesit görüntüsünde durdurucu nöronlardaki KCC2 ekspresyonun (ekspresyon, bir genin uygun şartlar sağlanması durumunda okunarak içeriğindeki bilginin aminoasit ve protein sentezinde kullanılmasıdır) yükseldiği gözlemlenmektedir. Ekspresyondaki artış, gelişen motor fonksiyonlarıyla ilişkilidir. Bu motor fonksiyonlara ayak bileği hareketleri ve adım atma yetileri de dahildir. © Zhigang He Laboratoruvarı, Boston Çocuk Hastanesi.
Omurilik hasarı olan birçok insanın, hasarın bulunduğu bölgenin altında kalan kısımlar da felç olmaktadır. Hatta omurilik tam bir hasara uğramamış bile olsa. Peki, neden omuriliğin ayrı bölgeleri işlevini sürdürmeye devam edemiyor? Boston Çocuk Hastanesi’ndeki araştırmacılar, sinir yollarının bu şekilde işlevsiz kalmasına neden olan etkenlere ışık tutmuş gibi görünüyor. Araştırmacılar ayrıca küçük moleküllü bir bileşiğin sistematik bir şekilde felç olmuş fareye verilmesi durumunda, bu sinir devrelerinin canlandığını ve farenin yürüme yetisini tekrar kazandığını gözlemledi.
Bu çalışma, Boston Çocuk Hastanesi Nörobiyoloji Merkezi’nde çalışan (Boston Children’s F.M. Kirby Neurobiology Center) Dr. Zhigang He tarafından yönetildi ve 19 Temmuz’da Cell dergisinde yayımlandı.
He, “Bu önemli fonksiyonel iyileşme, gerçekten de yüksek seviyede olan omurilik hasarları için, bildiğimiz tedavi yöntemleri arasında en anlamlı olanı. Bu bileşiğe maruz bırakılmış farelerin yüzde sekseninde adım atma yetisinin geri kazanıldığını gördük” diyor.
Uyku halinde olan omurilik sinir devrelerini uyandırmak
Omurilik hasarlarını iyileştirme üzerine yapılan birçok hayvan çalışması, genelde sinir liflerini veya aksonları yeniden oluşturmaya, sağlıklı aksonlardan yeni aksonlar üretmeye odaklandı. He’nin ve diğer biliminsanlarının laboratuvarında akson iyileştirmesi ve üretilmesi etkileyici bir şekilde başarılmasına rağmen, aksonların ağır hasar almış hayvanların motor fonksiyonları üzerindeki etkisi hâlâ belirsiz görünmekte. Bazı çalışmalar, serotonerjik ilaçlar gibi nöromodülatörleri kullanarak omurilik devrelerini uyarmaya çalıştı, fakat elde edilen tek şey kısa süreli, kontrol dışı bacak hareketleri oldu.
He ve çalışma arkadaşları farklı bir yaklaşımla, omurilik hasarı olan hastalar için en etkili tedavi yöntemi olarak bilinen epidural elektriksel uyarıma dayanan stratejilerden esinlendi. Bu tedavi yöntemi, omuriliğin alt bölgelerine uygulanan akımla birlikte, rehabilitasyon egzersizleri ile birlikte kullanılmaktadır. Bu yöntem sayesinde bazı hastalar hareket yetisini tekrar kazandı.
He, “Epidural uyarım nöronların uyarılabilirliğini etkiliyor. Bununla birlikte, çalışmalarda uyarımı kestiğinizde, etkinin yok olduğu gözlemlenmekteydi. Bizler ise, bu uyarımı taklit edebilmek ve nasıl çalıştığını daha iyi anlayabilmek için probleme farmakolojik bir şekilde yaklaşmayı düşündük.” dedi.
He ve çalışma arkadaşları, nöronların uyarılabilirliğini değiştirdiği ve kan-beyin bariyerini geçtiği bilinen az miktarda bileşikleri seçti. Her bir bileşiği periton (bacağın vücuda bağlandığı bölge/ bölgeler) içi enjeksiyon yöntemiyle onar felçli fareden oluşan gruplara enjekte etti. Bütün fareler ağır omurilik hasarlarına sahipti, fakat bazı nöronları bozulmamış halde bulunmaktaydı. Her grup (ek olarak placebo verilen kontrol grubu) bu tedaviye 8-10 hafta maruz bırakıldı.
KCC2’nın yeniden aktivasyonu ile durdurmanın engellenmesi
CLP290 adı verilen, en güçlü etkiye sahip olan bileşik, 4-5 haftalık bir tedaviden sonra felçli farelerin adım atma yetisini tekrar kazanmasını sağladı. Elektromyografi sonuçlarına göre, birbirleriyle ilişkili olan iki arka bacak kasları aktif hale geçti. Hayvanların adım sayılarının, tedaviyi durdurulduktan sonraki iki hafta boyunca, kontrol grubundaki hayvanlardan daha fazla sayıda olduğu görüldü. Ayrıca, yan etkilerinin de en düşük seviyede olduğu kaydedildi.
CLP290’nın, hücre zarında bulunan ve nöronlardaki klorür iyonunun dışarı taşınmasında rol aldığı bilinen KCC2 proteinini aktif hale getirdiği bilinmektedir. Yeni araştırma göstermektedir ki, hasar görmüş omurilikteki durdurucu nöronlar motor fonksiyonun iyileştirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Omurilik hasarından sonra, bu nöronların KCC2 üretiminde önemli bir düşüş gözlemlenmektedir. Sonuç olarak, He ve çalışma arkadaşları bu nöronların beyinden gelen sinyallere cevap veremediğini keşfetti.
He: “Engellenmenin yeniden iyileştirilmesi, tüm sistemin daha kolay bir şekilde uyarılmasını sağladı. Fazla uyarım iyi olmamakla birlikte, gerekenden fazla engelleme de iyi bir şey değildir. Aralarında tam anlamıyla bir denge olması lazım. Omurilik hasarlarında bu durum daha önce hiç bu kadar titiz bir şekilde ele alınmamıştı.” diyor.
Birleşik tedavi?
He ve çalışma arkadaşları, şu an KCC2’ya agonisti (hücre reseptörlerine bağlanarak hücrede bir tepki oluşturan bileşikler) olabilecek başka bir bileşik keşfetme üzerinde çalışıyorlar. Bu tarz ilaçların veya KCC2’yi iyileştirmede kullanılacak gen terapilerinin epidural uyarımla birlikte omurilik hasarından sonra hastanın fonksiyonlarının en yüksek seviyede kullanılabileceği savunuluyor.
He, “Şu anki gidişattan çok heyecanlıyız. Bu tarz bir tedaviyi klinik açıdan birbirleriyle ilişkili olan omurilik hasarlarında denemek ve KCC2 agonistlerinin nasıl çalıştığını daha iyi anlamak istiyoruz” diye ekliyor.