Β-Lactamase inhibitor
பீட்டா-லாக்டமேஸ்கள் என்பது பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு பாக்டீரியா எதிர்ப்பில் ஈடுபட்டுள்ள நொதிகளின் குடும்பமாகும். பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு பாக்டீரியா எதிர்ப்பில், பாக்டீரியா பீட்டா-லாக்டமேஸைக் கொண்டுள்ளது, இது பீட்டா-லாக்டம் வளையங்களை சீரழித்து, நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பியை பயனற்றதாக ஆக்குகிறது. இருப்பினும், பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்களுடன், பாக்டீரியாவில் உள்ள இந்த என்சைம்கள் தடுக்கப்படுகின்றன, இதனால் ஆண்டிபயாடிக் செயல்பட அனுமதிக்கிறது. இந்த வகையான எதிர்ப்பை எதிர்த்துப் போராடுவதற்கான உத்திகளில் பிளவுக்கு அதிக எதிர்ப்புத் திறன் கொண்ட புதிய பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் வளர்ச்சி மற்றும் பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் எனப்படும் நொதி தடுப்பான்களின் வகுப்பின் வளர்ச்சி ஆகியவை அடங்கும். β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் அவற்றின் சொந்த ஆண்டிபயாடிக் செயல்பாட்டைக் கொண்டிருக்கவில்லை என்றாலும், அவை பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் பாக்டீரியா சீரழிவைத் தடுக்கின்றன, இதனால் மருந்துகள் பயனுள்ள பாக்டீரியாவின் வரம்பை விரிவுபடுத்துகின்றன. மருத்துவ பயன்பாடுகள் பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்களின் மிக முக்கியமான பயன்பாடு கிராம்-நெகட்டிவ் பாக்டீரியாவால் ஏற்படும் என்று அறியப்பட்ட அல்லது நம்பப்படும் நோய்த்தொற்றுகளின் சிகிச்சையில் உள்ளது, ஏனெனில் பீட்டா-லாக்டமேஸ் உற்பத்தி இந்த நோய்க்கிருமிகளில் பீட்டா-லாக்டம் எதிர்ப்புக்கு முக்கிய பங்களிப்பாகும். இதற்கு மாறாக, கிராம்-பாசிட்டிவ் பாக்டீரியாவில் உள்ள பெரும்பாலான பீட்டா-லாக்டம் எதிர்ப்பு பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதங்களில் உள்ள மாறுபாடுகளால் ஏற்படுகிறது, இது பீட்டா-லாக்டமுடன் பிணைப்பைக் குறைக்க வழிவகுக்கிறது. கிராம்-பாசிட்டிவ் நோய்க்கிருமி ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் பீட்டா-லாக்டமேஸ்களை உருவாக்குகிறது, ஆனால் பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் இந்த நோய்த்தொற்றுகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் குறைந்த பங்கு வகிக்கின்றன, ஏனெனில் மிகவும் எதிர்ப்பு விகாரங்கள் (மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ்) மாறுபட்ட பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதங்களையும் பயன்படுத்துகின்றன. செயல்பாட்டின் வழிமுறை ஆம்ப்லர் வகைப்பாடு அமைப்பு குழுக்கள் பீட்டா-லாக்டமேஸ் என்சைம்களை நான்கு குழுக்களாக வரிசை ஒத்த தன்மை மற்றும் கருதப்பட்ட பைலோஜெனெடிக் உறவுகளின்படி அறியப்படுகின்றன. ஏ, சி மற்றும் டி வகுப்புகள் பீட்டா-லாக்டம்களை செரின் புரோட்டீஸ்களின் பொறிமுறையுடன் ஒத்த பல படி பொறிமுறையால் பிளவுபடுத்துகின்றன. பிணைப்பின் போது, பீட்டா-லாக்டமேஸ் செயலில் உள்ள தளத்தில் உள்ள ஒரு செரின் ஹைட்ராக்சில் குழு பீட்டா-லாக்டம் வளைய கார்பனைல் குழுவுடன் ஒரு நிலையற்ற சகப்பிணைப்பை உருவாக்குகிறது, இது செயல்பாட்டில் பீட்டா-லாக்டம் வளையத்தை பிளவுபடுத்துகிறது. இரண்டாவது கட்டத்தில், ஒரு நீர் மூலக்கூறின் நியூக்ளியோஃபிலிக் தாக்குதல் முந்தைய பீட்டா-லாக்டமின் நொதிக்கும் கார்போனைல் குழுவிற்கும் இடையிலான சகப்பிணைப்பை பிளவுபடுத்துகிறது. இது சீரழிந்த பீட்டா-லாக்டம் பரவ அனுமதிக்கிறது மற்றும் கூடுதல் பீட்டா-லாக்டம் மூலக்கூறுகளை செயலாக்க நொதியை விடுவிக்கிறது. தற்போது கிடைக்கும் பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் அம்ப்லர் கிளாஸ் ஏ பீட்டா-லாக்டமேஸ்களுக்கு (டாஸோபாக்டம், கிளாவுலனேட் மற்றும் சல்பாக்டம்) எதிராக அல்லது அம்ப்லர் கிளாஸ் ஏ, சி மற்றும் சில கிளாஸ் டி பீட்டா-லாக்டமேஸ்களுக்கு (அவிபாக்டம்) எதிராக பயனுள்ளதாக இருக்கும். பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளைப் போலவே, அவை பீட்டா-லாக்டமேஸ்களால் செயலாக்கப்பட்டு ஆரம்ப சகப்பிணைப்பு இடைநிலையை உருவாக்குகின்றன. பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளைப் போலல்லாமல், தடுப்பான்கள் தற்கொலை அடி மூலக்கூறுகளாக (டஸோபாக்டம் மற்றும் சல்பாக்டம்) செயல்படுகின்றன, இது இறுதியில் பீட்டா-லாக்டமேஸின் சீரழிவுக்கு வழிவகுக்கிறது. மறுபுறம் அவிபாக்டம் ஒரு பீட்டா-லாக்டம் வளையத்தைக் கொண்டிருக்கவில்லை (பீட்டா-லாக்டம் அல்லாத பீட்டா-லாக்டமேஸ் இன்ஹிபிட்டர்), அதற்கு பதிலாக தலைகீழாக பிணைக்கிறது. அம்ப்லர் கிளாஸ் பி பீட்டா-லாக்டமேஸ்கள் பீட்டா-லாக்டம்களை மெட்டலோபுரோட்டீஸ்களைப் போன்ற ஒரு பொறிமுறையால் பிளவுபடுத்துகின்றன. சகப்பிணைப்பு இடைநிலை எதுவும் உருவாகாததால், சந்தைப்படுத்தப்பட்ட பீட்டா-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்களின் செயல்பாட்டு வழிமுறை பொருந்தாது. இவ்வாறு புது தில்லி மெட்டலோ-பீட்டா-லாக்டமேஸ் 1 போன்ற மெட்டலோ பீட்டா-லாக்டமேஸ்களை வெளிப்படுத்தும் பாக்டீரியா விகாரங்களின் பரவல் கணிசமான கவலையை ஏற்படுத்தியுள்ளது. தற்போது சந்தைப்படுத்தப்படும் β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் தனிப்பட்ட மருந்துகளாக விற்கப்படுவதில்லை. அதற்கு பதிலாக அவை இதே போன்ற சீரம் அரை ஆயுள் கொண்ட β-லாக்டம் ஆண்டிபயாடிக்குடன் இணைந்து உருவாக்கப்படுகின்றன. இது டோஸ் வசதிக்காக மட்டுமல்லாமல், ஒன்று அல்லது மற்ற மருந்துக்கு மாறுபட்ட வெளிப்பாட்டின் விளைவாக ஏற்படக்கூடிய எதிர்ப்பு வளர்ச்சியைக் குறைப்பதற்கும் செய்யப்படுகிறது. கிராம்-நெகட்டிவ் பாக்டீரியா நோய்த்தொற்றுகளுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படும் β-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் முக்கிய வகுப்புகள் (β-லாக்டமேஸ்களால் பிளவுபடுவதற்கு உள்ளார்ந்த எதிர்ப்பின் தோராயமான வரிசையில்) பென்சிலின்கள் (குறிப்பாக அமினோபென்சிலின்கள் மற்றும் யூரிடோபென்சிலின்கள்), 3 வது தலைமுறை செஃபலோஸ்போரின்கள் மற்றும் கார்பாப்பெனெம்கள் ஆகியவை அடங்கும். தனிப்பட்ட β-லாக்டமேஸ் மாறுபாடுகள் இந்த மருந்து வகுப்புகளில் ஒன்று அல்லது பலவற்றை குறிவைக்கலாம், மேலும் கொடுக்கப்பட்ட β-லாக்டமேஸ் தடுப்பானால் ஒரு துணைக்குழு மட்டுமே தடுக்கப்படும். β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள் பாக்டீரியாவால் உற்பத்தி செய்யப்படும் β-லாக்டமேஸ் என்சைம்களை செயலிழக்கச் செய்வதைத் தடுப்பதன் மூலம் இந்த β-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் பயனுள்ள நிறமாலையை விரிவுபடுத்துகின்றன. β-லாக்டம் மையத்துடன் β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள்ஃ டெபிபெனெம்-பிவோக்ஸில் வடிவத்தில் வாய்வழியாக நிர்வகிக்கப்படும் முதல் கார்பபெனெம் டெபிபெனெம் ஆகும். டெபிபெனெமின் கட்டமைப்பு மற்றும் இயக்க ஆய்வுகள் எம். காசநோய் பீட்டா-லாக்டமேஸ் (பி. எல். ஏ. சி) உடன் கிடைக்கின்றன. கிளாவுலானிக் அமிலம் அல்லது கிளாவுலனேட், பொதுவாக அமோக்ஸிசிலின் (ஆக்மென்டின்) அல்லது டிகார்ஸிலின் (டிமென்டின்) சல்பாக்டமுடன் இணைந்து, பொதுவாக ஆம்பிசிலின் (யுனாசின்) அல்லது செஃபோபெராசோன் (சல்பெராசோன்) டஸோபாக்டமுடன் இணைந்து, பொதுவாக பைபராசிலின் (ஜோசின், டாஸோசின்) β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்களுடன் ஒரு டயசாபிசைக்ளோக்டோன் மையத்துடன் இணைக்கப்படுகிறதுஃ அவிபாக்டம், செஃப்டாசிடைம் (அவைகாஸ், ஜாவிசெஃப்டா) உடன் இணைந்து அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது, தற்போது செஃப்டாரோலின் டர்லோபாக்டமுடன் இணைப்பதற்கான மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு உட்பட்டுள்ளது, இதில் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது பிற வகையான β-லாக்டம் அல்லாத கோர்களுடன் β-லாக்டமேஸ் தடுப்பான்கள்ஃ வாபோர்பாக்டம், மெரோபெனெம் (வபோமெர்) உடன் இணைந்து பயன்படுத்தப்படுகிறது. இது போரோனிக் அமில மையத்தைக் கொண்டுள்ளது. பீட்டா-லாக்டமேஸ் உற்பத்தி செய்யும் பாக்டீரியாக்கள் பின்வருவன அடங்கும், ஆனால் அவை இவற்றுடன் மட்டுப்படுத்தப்படவில்லைஃ ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் எம்ஆர்எஸ்ஏ (மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ்) என்டரோபாக்டீரியேசிஃ கிளெப்சியெல்லா நிமோனியா சிட்ரோபாக்டர் புரோட்டியஸ் வல்காரிஸ் மோர்கனெல்லா சால்மோனெல்லா ஷிகெல்லா எஸ்செரிச்சியா கோலி ஹீமோஃபிலஸ் இன்ஃப்ளூயன்ஸா மொராக்ஸெல்லா கேடராலிஸ் நீசெரியா கோனோரியா சூடோமோனாஸ் எருகினோசா மைக்கோபாக்டீரியம் காசநோய் ஆராய்ச்சி சில பாக்டீரியாக்கள் நீட்டிக்கப்பட்ட ஸ்பெக்ட்ரம் β-லாக்டமேஸ்களை (ஈஎஸ்பிஎல்) உருவாக்கலாம், இது தொற்றுநோயை சிகிச்சையளிப்பதற்கும் கூடுதல் எதிர்ப்பை வழங்குவதற்கும் மிகவும் கடினமாக உள்ளது. போரோனிக் அமில வழித்தோன்றல்கள் தற்போது பீட்டா-லாக்டமேஸ்களுக்கான புதுமையான செயலில் உள்ள தள தடுப்பான்களாக பரந்த மற்றும் விரிவான ஆராய்ச்சியின் கீழ் உள்ளன, ஏனெனில் அவை பீட்டா-லாக்டமேஸ்கள் வழியாக நீராற்பகுப்புக்கு உட்படும் போது பீட்டா-லாக்டம்கள் செல்லும் மாற்ற நிலையைப் பிரதிபலிக்கும் ஒரு தளத்தைக் கொண்டுள்ளன. அவை பொதுவாக பல பீட்டா-லாக்டமேஸ்களின் செயலில் உள்ள தளத்திற்குள் நன்கு பொருந்துவதாகக் கண்டறியப்பட்டுள்ளன, மேலும் ஹைட்ரோலைஸ் செய்ய முடியாத வசதியான பண்பைக் கொண்டுள்ளன, எனவே அவை பயனற்றவை. மருத்துவ ரீதியாகப் பயன்படுத்தப்படும் பல போட்டி முகவர்களை விட இது ஒரு சாதகமான மருந்து வடிவமைப்பாகும், ஏனென்றால் அவற்றில் பெரும்பாலானவை, கிளாவுலானிக் அமிலம் போன்றவை, நீராற்பகுப்பாக மாறுகின்றன, எனவே அவை ஒரு வரையறுக்கப்பட்ட காலத்திற்கு மட்டுமே பயனுள்ளதாக இருக்கும். இது பொதுவாக ஒரு நீரிலையாக்க முடியாத தடுப்பானில் தேவைப்படுவதை விட போட்டி தடுப்பானின் அதிக செறிவு தேவைப்படுகிறது. வெவ்வேறு போரோனிக் அமில வழித்தோன்றல்கள் பீட்டா-லாக்டமேஸ்களின் பல்வேறு ஐசோஃபார்ம்களுக்கு ஏற்ப வடிவமைக்கப்படும் ஆற்றலைக் கொண்டுள்ளன, எனவே பீட்டா-லாக்டம் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் ஆற்றலை மீண்டும் நிறுவும் திறனைக் கொண்டுள்ளன. குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள்