Pumiliotoxin 251D
புமிலியோடாக்சின் 251டி என்பது ஒரு நச்சு கரிமச் சேர்மமாகும். இது டென்ட்ரோபேட்ஸ், எபிபெடோபேட்ஸ், மினியோபேட்ஸ் மற்றும் ஃபிலோபேட்ஸ் இனத்தைச் சேர்ந்த நச்சு தவளைகளின் தோலிலும், மெலனோஃப்ரினிஸ்கஸ் இனத்தைச் சேர்ந்த டோட்களிலும் காணப்படுகிறது. இதன் பெயர் புமிலியோடாக்சின் குடும்பம் (பி. டி. எக்ஸ்) மற்றும் அதன் மூலக்கூறு நிறை 251 டால்டன்கள் ஆகியவற்றிலிருந்து வருகிறது. தோலில் வெட்டுக்கள் அல்லது உட்கொள்வதன் மூலம் நச்சு இரத்த ஓட்டத்திற்குள் நுழையும்போது, அது ஹைபராக்டிவிட்டி, வலிப்பு, இதய செயலிழப்பு மற்றும் இறுதியில் மரணத்தை ஏற்படுத்தும். இது குறிப்பாக ஆர்த்ரோபாட்களுக்கு நச்சுத்தன்மை வாய்ந்தது (எ. கா. கொசுக்கள்), குறைந்த (இயற்கையாக நிகழும்) செறிவுகளில் கூட. வேதியியல் பண்புகள் அமைப்பு பூமிலியோடாக்சின் 251டி இல் உள்ள சிரல் மையங்கள் சேர்மத்தின் பல ஸ்டீரியோஐசோமர்களைக் கொடுக்க முடியும். நச்சுத்தன்மையின் ஒரே ஒரு வடிவம் மட்டுமே இயற்கையில் உள்ளது மற்றும் நச்சு பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது. புமிலியோடாக்சின் 251டி இன் இரண்டு எனாண்டியோமர்கள். இடதுபுறத்தில் பிளஸ் எனாண்டியோமர் நச்சுத்தன்மை வாய்ந்தது என்று காட்டப்பட்டுள்ளது. வலது பக்கத்தில் நச்சுத்தன்மையற்ற மைனஸ் எனாண்டியோமர் காட்டப்பட்டுள்ளது. சி-2 'நிலையில் மாற்றீடுகளின் பக்க சங்கிலி இணக்கம் கலவையின் நச்சுத்தன்மையில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. குமிலியோடாக்சின் 251டி தொகுப்பு மிகவும் சிக்கலானது மற்றும் பல படிகளைக் கொண்டுள்ளது. தொகுப்பின் தொடக்க பொருட்களில் ஒன்று எல்-புரோலின் மெத்தில் எஸ்டரின் (1) என்-போக் வழித்தோன்றல் ஆகும். பின்னர், ஒரு விட்டிக் வகை எதிர்வினை அதைத் தொடர்ந்து தியோனைல் குளோரைடு மற்றும் பைரிடினுடன் நீரிழப்பு ஆல்க்கீன் 2 ஐ விளைவிக்கிறது. ஆல்கீன் 2 எம்-குளோரோபென்சோயிக் அமிலத்துடன் (எம். சி. பி. பி. ஏ) எபோக்சிடேஷனுக்கு உட்படும் போது, எபோக்சைடு 3 உருவாகிறது. இது பின்னர் டைப்ரோமோஆல்கீனின் (6) லித்தியம் உப்புடன் வினைபுரிந்து 7 என்ற கலவையை வாங்குகிறது. 7 என்ற சேர்மத்தின் சிதைவடைவதைத் தொடர்ந்து சுழற்சி மற்றும் அயோடினேஷன் காரணமாக வினைல் அயோடைடு 8 உருவாகிறது. சுத்திகரிக்கப்பட்ட பிறகு, இது ப்யுமிலியோடாக்சின் (+)-251டி (9) இன் ஹைட்ரோகுளோரைடை உற்பத்தி செய்கிறது. புமிலியோடாக்சின் (−)-251டி ஒட்டுமொத்த தொகுப்பில் சிறிய மாற்றங்களுடன் இதேபோல் ஒருங்கிணைக்கப்படலாம். திரட்டல் பல தவளை விஷங்களைப் போலவே, புமிலியோடாக்சின் 251டி மூட்டுவலிகளிலிருந்து உருவாகிறது. தவளைகள் நச்சுத்தன்மையைக் கொண்டிருக்கக்கூடிய பூச்சிகளின் உணவைக் கொண்டுள்ளன, பின்னர் அது தவளையின் தோலின் சுரக்கும் தடிமனான சுரப்பிகளில் திரட்டப்படுகிறது. டென்ட்ரோபேட்ஸ் இனத்தின் சில தவளை இனங்கள் புமிலியோடாக்சின் 251டி-ஐ அலோபுமிலியோடாக்சின் 267ஏ-ஆக மாற்றலாம், இது புமிலியோடாக்சின் 251டி-ஐ விட ஐந்து மடங்கு அதிக நச்சுத்தன்மை கொண்டது. எனாண்டியோமர்களில் ஒன்றை மட்டுமே நச்சுத்தன்மையின் இந்த மிகவும் சக்திவாய்ந்த வடிவத்திற்கு ஹைட்ராக்சிலேட் செய்ய முடியும். முட்டைகள் மற்றும் டாட்போல்களில் உள்ள புமிலியோடாக்சின் 251டி பற்றாக்குறை, வயதுவந்த தவளைகளிடமிருந்து அவற்றின் சந்ததியினருக்கு நச்சுத்தன்மை கடத்தப்படுவதில்லை என்பதை உறுதிப்படுத்துகிறது. எனவே டாட்போல்கள் வேட்டையாடுபவர்களிடமிருந்து உடனடியாகப் பாதுகாக்கப்படுவதில்லை. நச்சுத்தன்மை செயல்முறை பொதுவாக, பூமிலியோடாக்சின்கள் மின்னழுத்த-கேட்டட் சோடியம் சேனல்களின் (வி. ஜி. எஸ். சி. க்கள், சவ்வு புரதங்கள்) நேர்மறை பண்பேற்றிகள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன. புமிலியோடாக்சின் 251டி அத்தகைய விஷம் அல்ல. இருப்பினும், இது பாலூட்டிகளில் உள்ள வி. ஜி. எஸ். சி. களில் Na + அயனிகளின் வருகையைத் தடுக்கிறது. புமிலியோடாக்சின் 251டி வி1/2 ஐ மாற்ற முடியும். இது சோடியம் திறந்த நிகழ்தகவு அரை அதிகபட்சமாக இருக்கும் ஆற்றல் ஆகும். ஒவ்வொரு பாலூட்டி வி. ஜி. எஸ். சி. களின் நிலையான-நிலை செயல்படுத்தல் மற்றும் செயலிழப்பு வளைவுகள் இரண்டும் மிகவும் எதிர்மறை ஆற்றலுக்கு மாற்றப்படுகின்றன. PTX 251D பாலூட்டி VSGCகளை விட பூச்சி VGSCகளின் V1/2 ஐ மேலும் நகர்த்துகிறது. கொசுக்கள் போன்ற பூச்சிகளுக்கு இது ஏன் குறிப்பாக நச்சுத்தன்மை வாய்ந்தது என்பதை இது விளக்குகிறது. மேலும், PTX 251D இன் இருப்பு K + அயனிகளுக்கான VGSC களின் ஆறு மடங்கு அதிக ஊடுருவக்கூடிய தன்மையை விளைவிக்கிறது. இது நரம்பு மண்டலத்தில் உள்ள மென்மையான சோடியம்-பொட்டாசியம் சமநிலையை கடுமையாகத் தொந்தரவு செய்கிறது. மின்னழுத்த-கேட்டட் பொட்டாசியம் சேனல்கள் (வி. ஜி. பி. சி) நீரோட்டங்களில் புமிலியோடாக்சின் 251டி இன் விளைவு மிகவும் சிறியது. நச்சுத்தன்மை பொட்டாசியம் சேனலின் செயலிழப்பு இயக்கவியலில் ஒரு விளைவை ஏற்படுத்துகிறது. இது அதன் செயலிழப்பைத் தடுக்கிறது. இந்த விளைவு இன்னும் விசாரணையில் உள்ளது. PTX 251D Ca2 +-தூண்டப்பட்ட ATPase இன் செயல்பாட்டை முழுமையாகத் தடுக்கிறது. இதன் விளைவாக Ca2 + இன் மறுபயன்பாடு குறைகிறது, இதனால் உயிரினத்தில் இலவச Ca2 + இன் அதிக செறிவு ஏற்படுகிறது. இது தடுப்பால் ஏற்படும் தசை இழுப்பின் ஆற்றல் மற்றும் நீளம் ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம். PTX 251D இன் உயிரியல் மாற்றத்தின் வழிமுறை இன்னும் தெரியவில்லை. விளைவுகள் புமிலியோடாக்சின் என்பது நச்சு டார்ட் தவளைகளில் (டென்ட்ரோபேட்ஸ் மற்றும் ஃபிலோபேட்ஸ் பேரினம்) காணப்படும் ஒரு நச்சு ஆகும். இது கால்சியம் சேனல்களை பாதிக்கிறது, இதயம் மற்றும் எலும்பு தசையில் உள்ள தசைச் சுருக்கத்தில் தலையிடுகிறது. PTX 251D பல விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளது. இது விரைவாக எலிகள் மற்றும் பூச்சிகளுக்கு வலிப்பு மற்றும் மரணத்தைத் தூண்டுகிறது (LD50 முறையே, 10 மி. கி/கிலோ மற்றும் 150 ng/லார்வா). நரம்பணுக்களில் உள்ள சோடியம்-பொட்டாசியம் சமநிலையின் கட்டுப்பாடற்ற சிதைவின் விளைவாக இந்த வலிப்பு ஏற்படுகிறது. இது வி. ஜி. எஸ். சி. க்களைத் தடுப்பதால் ஏற்படுகிறது. இது இதயக் கோளாறாகவும் செயல்படுகிறது, இதனால் இதய செயலிழப்பு ஏற்படுகிறது. இதயம் VGSC hNav1.5/β1 இல் அதன் எதிர்மறையான விளைவு மூலம் இதை விளக்க முடியும். பிடிஎக்ஸ் 251டி மூளையில் எவ்வளவு நன்றாக ஊடுருவிச் செல்கிறது என்பது பற்றி எதுவும் தெரியவில்லை என்றாலும், வலிப்பு ஏற்படுவதைக் கவனிப்பது வி. ஜி. பி. சி. க்களைத் தடுப்பதன் மூலம் விளக்கப்படலாம். PTX 251D விஷத்தின் அறிகுறி சிகிச்சையில் கார்பமசெபைனைப் பயன்படுத்தி வலிப்புத்தாக்கங்களைக் குறைப்பது அடங்கும். இந்த மருந்து பாதிக்கப்பட்ட வி. ஜி. எஸ். சி. க்களை குறிவைக்கிறது. ஃபெனோபார்பிடல் பாதிக்கப்பட்ட Ca2 + சேனல்களுடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலம் நேர்மறையான விளைவுகளையும் காட்டுகிறது. பயனற்ற மருந்துகளில் டயசெபம் மற்றும் டைசோசில்பைன் ஆகியவை அடங்கும். குறிப்புகள் நீர்வாழ் நச்சுகள் அல்கலாய்டுகள் அயன் சேனல் நச்சுகள் இண்டோலிசிடின்கள் மூன்றாம் நிலை ஆல்கஹால்கள்