Isorokko
Isorokko on yleisvaarallinen, vuonna 1980 luonnosta hävitetyksi julistettu, virusperäinen tartuntatauti. Sen aiheuttaja on Variola-niminen DNA-virus. Isorokko on hävitetty maailmasta Maailman terveysjärjestön rokotuskampanjalla. Ainoat tunnetut virusnäytteet ovat tiettävästi Yhdysvaltojen Atlantassa sijaitsevan CDC:n toimitiloissa ja Venäjällä Moskovan virustutkimusinstituutin (Moscow Research Institute for Viral Preparations) tarkoin vartioiduissa laboratorioissa.
Mustajalat
Kuolettavin uudisasutuksen mukana tulleista vitsauksista oli isorokko. Kesällä 1781 kulkutautiepidemiat olivat ensimmäisen kerran saavuttaneet luoteiset tasangot. Aikalaisten mukaan taudit olivat kulkeneet New Mexicosta palaavien shoshonien mukana ja tarttuneet mustajalkojen lisäksi kaikkiin luoteisiin tasankokansoihin. Mustajalat olivat tuolloin kokeneet raskaita menetyksiä. Kesällä 1836 jokilaiva toi isorokon pohjoisille tasangoille tuhoisin seurauksin. Hidatsat ja mandanit, jotka asustivat jokivarsilla Pohjois-Dakotassa, menettivät likimain koko kansansa. Myös mustajalkojen menetykset olivat suuret. He menettivät noin 6 000 intiaania, joka oli kaksi kolmasosaa koko kansasta. 1840-luvun puolivälissä tautiepidemioiden joukossa oli myös kolera. Samalla vuosikymmenellä biisonikanta väheni siirtolaisasutuksen tieltä kaikkialla tasangoilla. Kamppailu nälkää vastaan lisääntyi. Mustajalkojen lukumäärä väheni nopeasti. He vetäytyivät syrjemmäksi muiden ja vähemmin menetyksin selvinneiden heimojen tieltä, ja heidän yhteytensä repesi. Creet ja assiniboinet ajoivat heikentyneet siksikat etelään. Myös pieganit ja kainahit menettivät tautien seurauksena suurimman osan voimistaan.