小儿慢性淋巴细胞性甲状腺炎
慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocyticthyroiditis，CLT)又称自身免疫性甲状腺炎，是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大学Hashimoto首先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotosthyroiditis，HT)，为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加，有报道认为已与甲亢的发病率相近。本病是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。
该病为自体免疫性疾病，近来利用各种检查手段，已能早期诊断，关键是临床医生应提高对此病的认识，减少误诊、漏诊，以及时正确治疗，防止不必要的手术，或发生并发症。
遗传因素（30%）：
CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见。徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位点的等位基因多态性，发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易感基因。美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析，鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因；其中，位于第6号染色体上的AITD-1基因与Graves病和CLT有关，位于第13号染色体上的CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发病有关。此后，他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭，发现D1IS4191和D9S175与CLT有关，因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究则显示，决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上，激活途径中必不可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。
免疫学因素（25%）：
免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚，目前多倾向于以下几种机制：
(1)先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。
(2)体液免疫介导的自身免疫机制：HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞；当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应，而杀伤靶细胞。这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白-甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。
(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。
(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。
(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。
环境因素（25%）：
感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。
在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎，但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明。Rose等发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加，甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反应加重，可导致CLT。
细胞凋亡 （5%）：
近年来的研究发现，CLT患者的甲状腺细胞的促凋亡蛋白-Fas表达增加，表明CLT与细胞凋亡有关。Fas蛋白又称作AOP-1或CD95，是Ⅰ型膜蛋白，属于神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴细胞表达。人的Fas基因位于第10对染色体上，Fas-L蛋白是Fas的配体，为Ⅱ型跨膜蛋白，属于TNF家族，Fas-L在激活的T细胞和NK细胞中大量表达，Fas-L与Fas的结合可以启动细胞内一系列信号传导系统而导致细胞死亡；Fas途径是CD8介导的细胞毒性的主要机制，有研究表明CLT时的甲状腺细胞破坏与Fas诱导的细胞凋亡有关。细胞毒性T细胞表达Fas和FasL介导的甲状腺细胞凋亡，可能是CLT甲状腺细胞破坏的启动因素之一。Hammoned等的研究发现，CLT甲状腺内的细胞凋亡程度和凋亡核较Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织显著增加。同时，CLT甲状腺细胞及腺体内浸润的淋巴细胞表达Fas增强；而Graves病，多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织无此表现。Dong(2002)等也在21例CLT患者中，发现38.1%的患者有Fas基因突变，除1例外，其他的Fas基因异常均为移码变异，基因突变导致了细胞质内与凋亡细胞传导有关的一个区域功能丧失。虽然目前关于Fas和FasL在CLT中的作用仍存在许多争议，但它们存在于甲状腺中并且有功能已得到承认。
发病机制
1.病理变化
(1)肉眼观：典型病例双侧甲状腺弥漫性肿大，有些病例表现为一叶腺体增大明显，腺体增大约为正常的2～5倍，表面光滑或细结节状，包膜完整，增厚，与周围组织少有粘连，切面略隆起，质韧如橡皮，呈明显或不明显的分叶状，灰白或灰黄色，由于胶质含量较少而缺乏光泽，类似增生的淋巴结，无出血，钙化或坏死，中后期因广泛纤维化可呈结节状，质地坚硬，部分病例与周围组织粘连。
(2)镜检：主要的组织学特点为甲状腺滤泡破坏，萎缩，腔中胶质含量减少，滤泡上皮嗜酸性变(图1)和间质内淋巴细胞，浆细胞浸润，并有突出生发中心的淋巴滤泡形成和不同程度的纤维化。
淋巴细胞的浸润分布于小叶内，滤泡间及小叶周边较多，小叶间较少，滤泡间的淋巴细胞常形成具有生发中心的淋巴滤泡或弥漫分布，淋巴滤泡主要由小淋巴细胞和生发中心各级转化的淋巴细胞组成，而弥漫分布的淋巴细胞主要围绕着退变的上皮，有时见到少量淋巴细胞侵入到滤泡内，分布于上皮细胞与基底膜之间，甚至侵入到滤泡腔内。除有小淋巴细胞外，还可见多少不等的浆细胞、组织细胞、免疫母细胞和多核巨细胞，淋巴组织与甲状腺组织的比例不等，一般在1/3左右。
甲状腺滤泡萎缩，滤泡腔内含少量胶质或不含胶质，上皮细胞变性和破坏，基底膜崩解，有些滤泡类胶质减少或缺如，上皮细胞增大，柱状或立方形，胞浆丰富，嗜酸性，细颗粒状，细胞核深染，大小不等，退行性变而畸形，这种嗜酸性细胞称为许特莱细胞(Hürthle cell)，滤泡上皮细胞的嗜酸性变是本病的组织学特点；但对嗜酸性变的形成，功能和意义认识不一。组织学上可见滤泡上皮细胞的代偿增生与嗜酸性变存在过渡形式；电镜下胞浆内线粒体增多，免疫组化证明胞浆内合成甲状腺球蛋白的酶活性增强，表明嗜酸性变可能由增生的滤泡上皮细胞逐渐演变而成。这种细胞并非桥本甲状腺炎的特有征象，其他甲状腺疾病，如甲状腺萎缩、多结节性甲状腺肿及甲状腺肿瘤也可见到。青少年患者细胞嗜酸性变和淋巴滤泡不明显，偶有巨噬细胞及异物巨细胞在滤泡内，偶尔也可见被覆鳞状上皮的囊肿，周围常有大量淋巴细胞浸润，其形态与鳃裂囊肿非常相似。
2.组织学类型
根据病变中淋巴细胞浸润与纤维组织增生比例的不同，可分为三种类型：
(1)淋巴样型：以淋巴细胞浸润为主，纤维组织增生不明显，特点为广泛淋巴细胞取代甲状腺实质，仅有少数滤泡残留，退行性变的甲状腺滤泡也比较少，故甲状腺的体积多较大而软，亦表现为甲状腺功能障碍，此型儿童和青年人多见。
(2)纤维型：结缔组织增生为主，由致密结缔组织广泛取代甲状腺实质，纤维组织继发玻璃样变，淋巴细胞浸润不明显，滤泡萎缩或鳞化，此型占所有病例的12.5%，此型主要发生于中年人，有甲状腺功能低下的症状。
(3)纤维-淋巴样型：淋巴组织与结缔组织均增生，典型的桥本甲状腺炎镜下呈弥散性改变，但也有表现为明显结节状生长的病例，结节状的上皮性成分呈增生性改变，桥本甲状腺炎的另一种形态改变是完全由嗜酸性细胞组成的一个或多个明显的增生结节，嗜酸性细胞形成滤泡或呈实性排列。
3.电镜
嗜酸性细胞质内充满线粒体和溶酶体，嗜酸性细胞不能分泌T3、T4或甲状腺球蛋白，滤泡腔内胶质明显减少而红染，间质可呈不同程度的纤维化，可出现滤泡细胞的鳞状化生，这种现象在纤维型中尤为明显。
4.免疫组织化学
桥本甲状腺炎滤泡细胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白，S-100蛋白，HLA-DR以及N-乙酰-α-D半乳糖胺的免疫组化阳性程度较正常细胞高。
甲状腺肿大 甲状腺功能低下 突眼症 耳垂小 甲状腺机能亢进
全身黏液性水肿
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