羟醛反应

发现与发展历程

羟醛反应首先由法国化学家查尔斯-阿道夫·武尔茨和俄国化学家亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现。最初的反应为乙醛在氢氧化钠条件下进行加成反应，产物为含有羟基的醛类化合物，羟醛即由此得名。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何合成价值的副产物，除了利用简单醛酮分子的羟醛缩合反应可用于合成共轭不饱和醛酮之外，该反应在发现后的近一个世纪内一直没有良好的应用。
羟醛反应第一个具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）为解释格氏试剂介导的Ivanov反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼-特拉克斯勒模型。 该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行剖析，指出烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间内成为后续研究的关键性指导性理论。以后众多的实验结果也证明这个模型的正确性，依据模型设计的实验大多得到了模型所预期的立体化学结果。
二十世纪六十年代，核磁共振和X单晶衍射技术大力推动了立体化学的发展，也为羟醛反应研究带来了极大便利。通过氢谱中获得的大量积分、化学位移、偶合常数等数据，可方便快捷地分析鉴定产物的立体化学结构；X单晶衍射可以通过晶体衍射来分析化合物的绝对构型，而在此背景下羟醛反应的研究也开始逐步升温。
1973年日本北里大学教授向山光昭发现了使用硅醚形态稳定烯醇以进行羟醛反应的新方法，该发现为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过预先制备烯醇硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下反应得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型之对应关系不再符合齐默曼-特拉克斯勒模型，因此向山开链过渡态理论被提出并用以解释相关反应结果。通过路易斯酸在向山羟醛反应中的研究，羟醛反应立体化学控制技术得以发展，并成为该羟醛反应立体化学三大控制方向之一。
二十世纪六十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，出现了众多不对称合成技术和著名的有机化学家，如：野依良治，巴里·夏普莱斯和威廉·斯坦迪什·诺尔斯。羟醛反应立体控制技术同样在这段期间发生了重大的突破。1981年哈佛大学教授大卫·埃文斯发明了手性𫫇唑烷酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现了高对映选择性的不对称羟醛反应。此外日本的向山光昭、克里明斯等都在这段时间对羟醛反应立体控制技术做出了重大的贡献。
近年来，化学家对于羟醛反应的研究集中在催化剂的发现领域。许多更新颖的催化剂被发现，包括：酶类与抗体型催化剂，手性金属络合物催化剂，以及众多的小分子催化剂。

有机合成中的地位和意义

羟醛结构单元存在于许多分子（包括天然产物和合成分子）中。
例如，通过羟醛反应大规模合成的日用化学品季戊四醇及心脏病药物阿托伐他汀。羟醛反应之所以应用广泛，是因为它将两个相对简单的分子结合成一个较复杂的分子，且通过形成两个新的手性中心（于羟醛产物的α-碳原子上，在下述分子式当中标注）增加了分子复杂性。现代化学方法学不仅可以做到高收率的羟醛反应，而且能够控制反应产物的相对和绝对立体化学构型（见下文的立体选择性一节）。选择性合成特定的手性异构体对于现代药物化学非常重要，因为不同的手性异构体可能具有完全不同的临床药理学特性 。
手性羟醛单元在聚酮化合物中较常见，聚酮是一种在生物有机体中发现的分子。在大自然中，聚酮通过酶进行多重克莱森缩合反应。这些反应产生的1,3-二羰基化合物可衍生出各式各样有趣的结构，其中一些具有强效的生物活性，如强效免疫抑制剂他克莫司、抗癌药物盘皮海绵内酯及抗真菌药物两性霉素B。不对称羟醛反应在合成方法学中的应用，使得许多传统的天然产物分子合成成为可能，且在许多合成中成为关键步骤，如：littoralisone，福司曲星，及callipeltoside的合成。

烯醇机理

在酸催化条件下，反应机理的起始步骤是羰基在酸-催化下异构化为烯醇，并通过质子化活化另一分子羰基，使其具有高度的亲电性。烯醇在α-碳原子上具亲核性，能进攻质子化的羰基化合物，而后去质子化形成羟醛。羟醛产物最后通常还会继续脱水得到不饱和羰基化合物。以下展示了典型的酸-催化下的醛自身缩合反应：

烯醇负离子机理

若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振-稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰基化合物，形成羟醛产物醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰基化合物。反应式展示了碱-催化下的醛自身进行羟醛反应的机理：

加料顺序

另一种常用的选择性控制的解决方案是让其中一个羰基化合物先形成烯醇负离子，然后在动力学控制下加入另一个羰基化合物。 动力学控制决定了正向羟醛加成反应必须明显快于反向羟醛反应。要达成这个目的必须满足其他两个条件：1、量化形成其中一种烯醇负离子；2、正向羟醛反应明显快于烯醇离子的交换过程。常见的动力学控制操作是使用二异丙基氨基锂在−78 °C下和酮反应得到烯醇负离子，而后缓慢加入醛。

互变异构

烯醇是醛或酮的异构体
。在存在少量酸或碱的条件下烯醇和醛酮可以相互转化，属于一种互变异构，或称之为烯醇和醛酮互为互变异构体。酸性或中性条件下烯醇不稳定，互变异构的反应平衡有利于醛酮而不利于烯醇，所以醛酮中只含有微量的烯醇异构体 
。如下图所示：

烯醇化方法

醛酮羰基旁的α氢一般pKa为23左右。为了避免自身发生羟醛加成则需要使用如二异丙基氨基锂的强碱，才可迅速地使整个反应体系完全烯醇化。由于使用强碱，且提高去质子化的选择性，反应通常在丙酮干冰浴的低温下进行。对于反应溶剂，则通常挑选四氢呋喃、二氯甲烷等非质子类极性溶剂。由于二异丙基氨基锂（LDA）这类强碱属于硬碱，所以这种方法属于硬式烯醇化。如果使用路易斯酸先与醛酮羰基络合，则能极大地提高α氢的酸性，就可以使用诸如三乙胺的弱碱进行反应，从而实现脱质子烯醇化，这种方法就属于软式烯醇化。

立体选择性

羟醛反应非常重要，因为其过程能产生两个手性中心。许多相关研究已经了解了反应机理并能通过不同的条件改进反应的选择性。顺式/反式的转化通常使用α- 和β-碳原子上的相对构型来表示。
文献也曾经使用过赤式/苏式来命名一些碳水化合物的立体构型。而有机化学家们一直感兴趣的问题是如何控制羟醛反应，使四种可能产物中的一种成为主要产物，并尽量减少其他异构体的生成。

现代方法与变化

羟醛反应的现代化学方法学发展出了许多不对称羟醛反应，这些不对称反应常使用催化量的手性配体。当反应使用少量的光学纯配体，即可诱导形成光学纯的羟醛反应产物，该反应也属于一种“催化的非对称”反应。根据催化剂的不同可以将非对称反应分类为以下几种羟醛反应类型：

生物的羟醛反应

生物化学中的羟醛反应，如糖酵解反应的第二阶段：1,6-二磷酸果糖分解成3-磷酸甘油醛和二羟基丙酮，该反应是由醛缩酶A催化的逆向羟醛反应。又如：萜类在生物中间体甲瓦龙酸中的合成等。