佐竹義重

继任家督

在天文16年2月16日（1547年3月7日）出生，家中长男。永禄5年（1562年），因为父亲义昭退位，继任家督并成为第18代当主。永禄7年（1564年），与越后国的上杉谦信一同在小田城之战中，令常陆国小田城城主小田氏治败走。永禄8年（1565年），在义昭死后，正式掌握实权（有异说）。此外，因为父亲死去，引起反对势力的反攻。

扩大势力

与在义昭时期就开始合作的上杉谦信加强关系。永禄9年（1566年），进攻小田氏治，并夺取小田大半领地，更进攻下野国那须郡的武茂氏，令其从属。永禄10年（1567年），进攻白河义亲并获得大胜。永禄12年（1569年），在手这坂之战中，大胜小田氏治，并夺取小田城。
另一方面，相模国的北条氏政在关东地方的势力越来越强大，佐竹氏等关东氏族与后北条氏对立。元龟2年（1571年），氏政与芦名盛氏和结城晴朝等人结盟，进攻从属于佐竹氏的多贺谷政经。此时，派出援军并撃退北条军。元龟3年（1572年），令白河结城氏臣属，更进一步利用姻亲关系，吞并岩城氏（因为是岩城重隆的外孙，名字中的“重”字是重隆的偏讳，亦是重隆的犹子），亦与那须氏讲和。天正2年（1573年），与投向北条方的小田氏治再战，兼并氏治的大半所领等，活跃地扩大势力。天正3年（1575年），夺取白河城。天正11年（1583年）5月10日，向大关清增发送起请文，令与佐竹氏争斗的那须氏之下的大关氏与佐竹氏达成和睦。此后，佐竹氏支配一半大关氏，大关氏一时间处于佐竹氏和那须氏之下。
不过因为急速扩大势力，令周边的诸大名感到危机，亦因为要同时应付北条氏政和芦名盛氏等人，需要两面作战，于是陷入困境。为了打破困局，与结城氏和宇都宫氏建立婚姻关系，结为同盟以对抗氏政，以及与畿内的羽柴秀吉结盟等，以增加盟友。天正13年（1585年），因为受攻略下野国的北条军猛烈反攻，失去长沼城，在不利的状况下，被逼与北条方和睦（沼尻之合战）。

与伊达政宗争斗

在这段时期，奥州的芦名氏在芦名盛氏死后，因为当主接二连三早逝，令势力开始衰退，另一股新势力伊达政宗则积极地扩大势力。天正13年（1585年），以救援与伊达氏对立的二本松氏为名，与芦名氏结成连合军，并向奥州出阵，两军在人取桥会战（人取桥之战），在武力和兵力都处于上风，不过因为收到留守在常陆国的江户氏等势力不稳的情报后撤退，连合军亦各自撤退（这次合战成为了后来政宗在江户城向将军德川家光说的生涯中的大战往事）。
天正15年（1587年），次男义广成为芦名氏的养嗣子，继续与政宗对抗。天正16年（1588年），再次与奥州的诸大名连合，与政宗战斗。虽然兵力有压倒性优势，但是诸大名却因为各自的利害关系而对立，以致军中不和，因为不能战胜政宗，经岩城常隆的调停后，被迫达成和睦（郡山合战）。天正17年（1589年），义广在折上原之战中被伊达氏大败，白河结城氏和石川氏等陆奥南部诸大名都投向伊达氏。因此，佐竹氏被南部的北条氏直和北部的伊达政宗这两大势力挟击，面临灭亡的危机。同年，把家督让予长男义宣后隐居，但仍然握有实权。

在丰臣政权下

天正18年（1590年），为表诚意而参加丰臣秀吉的小田原征伐，与义宣一同往小田原参阵，并参与石田三成进攻忍城的战事。之后，服从秀吉的奥州仕置，被秀吉承认常陆国54万石的支配权，成功一口气挽回状况。后来受秀吉的支援，进攻常陆中部的势力江户重通，把重通赶离水户城，并消灭府中的大掾氏。天正19年（1591年）2月，在太田城谋杀于鹿岛郡和行方郡被称为“南方三十三馆”的鹿岛氏等大掾氏一族的国人领主，成功统一常陆国。

关原之战及后

此后，把实权让渡给儿子义宣，在太田城过着悠闲的隐居生活，被称为“北城大人”（北城様）。
庆长5年（1600年），在关原之战中，义宣因为石田三成的恳求而打算加入西军，但是此时因为看到时势，而要加入德川家康的东军，因此父子对立。庆长7年（1602年）5月，因为义宣没有出兵的暧昧态度，令佐竹氏被减封至出羽国久保田20万石（实际是40万石）。因为向以前有交情的家康、秀忠父子请求，于是不用被改易。
在转移到久保田后，为了对付相继爆发的反佐竹一揆，前往与义宣不同的六乡城（现今仙北郡美乡町）的居城，在六乡町进行町割，并建设所领南部（仙北郡、平鹿郡、雄胜郡）。庆长17年（1612年）4月19日，于狩猎中坠马死去。享年66岁。菩提寺是阗信寺（现今秋田市手形字蛇野）。