薗頭耦合反應

薗头耦合反应（英语：Sonogashira coupling，日语：薗頭カップリング Sonogashira Kappuringu，“薗”普通话音“园”），又称Sonogashira偶联反应、薗头反应或薗头-萩原耦合反应，是一种有机合成中用到的形成碳- 碳键的交叉偶联反应。
它使用钯催化剂在末端炔和芳基或乙烯基卤化物之间形成碳- 碳键。由于其有用的形成碳- 碳键的性质，薗头耦合反应被广泛应用在各种领域。该反应可以在温和的条件下进行，例如室温、水相以及在弱碱的存在之下，这使得薗头耦合反应可以被应用在复杂分子的合成中。在制药、天然产物合成等之中都有所应用。其在合成中的应用包括tazarotene，一种治疗银屑病和粉刺的药物，以及 altinicline，一种潜在的可以治疗帕金森病、阿兹海默病、图雷特氏综合症、精神分裂症和注意缺陷障碍的物质。

历史

薗头耦合反应最早于1975年由三位在大阪大学的日本化学家薗头健吉（日语：薗頭 健吉／そのがしら けんきち Sonogashira Kenkichi）、任田康夫和萩原信卫所发表。它是Cassar 偶联和可得到同样产物，但需要高温等较剧烈条件的赫克反应的扩充。薗头耦合反应和赫克反应都用到了钯催化剂促进偶联，其中薗头耦合反应同时使用了钯催化剂和铜催化剂，提升了反应活性，使得反应可以在室温进行，让薗头耦合反应十分有用，尤其是芳基和烯基卤化物的炔化上 。其出色的应用价值从现在仍在进行的对其反应条件的进一步优化和理解的研究中就可见一斑。经常有在钯(0)催化剂催化下末端炔和sp²，甚至 sp³ - 卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联反应，不论有没有同时使用铜催化剂，都被称作“薗头耦合反应”，尽管它们实际上不是在薗头耦合反应的条件下进行的。

机理

该反应的机理尚不明确，但有的研究认为它涉及到钯循环和铜循环。

催化剂

一般情况下，该反应需要两种催化剂：一种钯(0) 错合物和一种铜(I) 卤化物。钯催化剂的例子有钯- 膦错合物，例如 Pd(PPh₃)₄，其衍生物Pd(PPh₃)₂Cl₂ 也较常用。也有使用双齿配体错合物Pd(dppe)Cl₂、Pd(dppp)Cl₂ 和 Pd(dppf)Cl₂ 的情况。使用这些催化剂的缺点是需要较大量的钯（可达5% 化学当量）和更大量的铜催化剂。钯(II) 经常作为被用作预催化剂，因为它比钯(0) 更加稳定，而且可以在实验室条件下稳定保存数月之久。若使用钯(II) 催化剂时，钯(II)在反应中会被胺、膦配体或反应物还原至钯(0)，使反应继续进行。当使用类似Pd(PPh₃)₂Cl₂ 的催化剂时，三苯基膦被氧化生成三苯基氧化膦也可以促进钯(0)的形成。
铜(I) 盐，例如碘化亚铜，会和末端炔反应形成铜(I) 炔化物，作为偶联反应中的活性物质。铜(I) 盐作为反应的副催化剂，可以提高反应速率。

反应条件

薗头耦合反应通常在较温和的条件下进行。交叉偶联在碱，通常为同时作为溶剂的胺的存在下进行。反应介质必须为碱性，以中和反应中产生的卤化氢，所以三乙胺、二乙胺等胺类物质通常被作为溶剂使用，二甲基甲酰胺和乙醚也可作为溶剂。偶尔也会使用碳酸钾、碳酸铯等其他碱。此反应必须在隔绝空气的条件下进行，因为钯(0) 错合物在空气中不稳定，且氧气的存在会促进炔二聚体的产生。
根据 sp² 卤化物或三氟甲磺酸酯底物的不同，在这些反应条件下会得到不同的结果。

应用

同大多数钯介导的偶合反应一样，该反应一般只适用于不饱和碳原子之间的偶合。在传统有机合成中，乙烯基卤素都是惰性化合物，很难发生取代反应，但在现代有机合成中这种观念发生了彻底的变化。在钯催化下乙烯基卤素化合物变得相当活泼，能发生一系列取代反应。而薗头反应就是其中一个反应代表。烯炔结构是天然产物中常见的结构，特别是菊科植物的次生代谢产物富含这种结构。在全合成研究中薗头反应无疑是一种有力的合成手段。