克脑文盖尔缩合反应

Knoevenagel缩合反应（脑文格反应；克诺维纳盖尔缩合反应；柯诺瓦诺格缩合反应；克脑文盖尔缩合反应），又称Knoevenagel反应
含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。
Z 基是吸电子基团，一般为CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO₂ 等基团。两个Z 基可以相同，也可以不同。NO₂ 的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。
常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的C-H 键化合物都能发生此反应。
Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，活泼亚甲基化合物的存在，使得弱碱作用下，就能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。
Knoevenagel 反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。

历史

这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel 反应的最早纪录。
1894年，德国化学家Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。
两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或0 °C 时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。 这便是现今所看到的Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了， 只不过Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。
此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

反应机理

Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与碳负离子加成。
这个机理与Knoevenagel 最初提出的机理（下图）有些类似。在 Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。 因此 Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生 β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。
另一种机理（Hann–Lapworth 机理）则认为，首先是丙二酸二乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为 β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。
上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物 和 β-羟基二羰基化合物 都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth 机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

改进法

Doebner改进法，又称Verley–Doebner改进法
用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在吡啶作用下继续脱去一个羧基，生成单羧酸。 例如，丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应，可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。

应用

1、2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel 反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物 (3)。
2、抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。 反应最初产物是E/Z 异构体的50:50 混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的Z 型异构体。
3、微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。