Orto-metallazione
{{O|chimica|maggio 2018}}
Una reazione di '''orto-metallazione''' (nota più comunemente con la dicitura inglese di '''''directed ortho metalation''''', in breve '''DoM''' o '''DOM''') è un adattamento della [[sostituzione elettrofila aromatica]] in cui l'[[elettrofilo]] si attacca esclusivamente in posizione orto riguardo ad un [[Composti aromatici|anello aromatico]], solitamente [[Benzene|benzenico]], generando un composto di aril-metallo come intermedio. Affinché si possa parlare di orto-metallazione è necessario che l'attacco del [[metallo]] (generalmente il [[litio]]) sia coordinato da un gruppo contenente un [[Eteroatomi|eteroatomo]] in grado di donare [[Elettrone|elettroni]] (come O e N). Il sostituente coordinatore prende il nome di gruppo di metallazione diretta (''direct metalation group'', '''DMG''') ed esempi sono [[ammidi]], [[ammine]] (specie terziarie) e [[Alcossido|alcossidi]] come il gruppo [[metossi]] (OCH<sub>3</sub>).

Questo tipo di reazione fu riportato per la prima volta, indipendentemente, dai chimici [[Henry Gilman]] e [[Georg Wittig]] negli [[Anni 1940|anni Quaranta]]<ref>''Relative Reactivities of Organometallic Compounds. XX.* Metalation'' [[Henry Gilman]], Robert L. Bebb [[J. Am. Chem. Soc.]]; '''1939'''; 61(1); 109-112. {{DOI|10.1021/ja01870a037}}</ref><ref>[[Georg Wittig|G. Wittig]] et al. [[Chem. Ber.]] '''1940''', 73, 1197</ref> e si può inquadrare nella famiglia delle [[Ciclometallazione|ciclometallazioni]].

Di seguito è riportato lo schema generale di funzionamento, impiegando [[Reattivi di organo-litio|composti di organo-litio]].

[[File:Directedorthometalation.png|centro|600x600px|Scheme 1. Directed ortho metalation]]

Un sistema benzenico [[Composti aromatici|aromatico]] porta un DMG, il quale interagisce con un alchil-litio (per esempio il [[N-butillitio|normal butil litio]], ''n''-BuLi) per formare l'intermedio 2. Dal momento che l'[[Eteroatomi|eteroatomo]] del DMG si comporta, donando elettroni, da [[base di Lewis]], abbiamo che il metallo (in questo caso il Li) fa da [[acido di Lewis]]. L'alchillitio dunque deprotona l'anello nella posizione adiacente al DMG, detta ''orto'', formando l'aril-litio (3). Si ha ancora il complesso acido-base. A questo punto un elettrofilo (essenzialmente uno qualunque) reagisce nella posizione orto tramite sostituzione elettrofila aromatica (S<sub>E</sub>Ar), rimpiazzando l'atomo di litio.

I gruppi attivanti orientano i sostituenti nelle posizioni orto e para, tuttavia con questo metodo si ottiene solo l'attacco in orto per cui la reazione si definisce 100% [[Regioselettività|regioselettiva]].

[[File:DoM_Reactions.svg|centro|500x500px|Scheme 2. Scope of DoM reactions (ref. Snieckus 1990)]]
Quando il metallo in gioco è il litio si parla di '''ortolitiazione'''.
[[File:Directed-ortho-metalation-methoxy.png|centro|senza_cornice|485x485px]]
[[File:Ortholithiation with an amine DMG.png|centro|senza_cornice|517x517px]]
La sintesi della ''fredericamicina'', un antibiotico e antitumorale, è ottenibile attraverso una sintesi che coinvolge diverse litiazioni.<ref>Clayden, p.564</ref>

== Esempi ==
La DoM tradizionalmente si applica ad [[Anilina|aniline]] terziarie e ammine benziliche.<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=Directed lithiation of simple aromatics and heterocycles for synthesis of substituted derivatives|rivista=ARKIVOC: Online Journal of Organic Chemistry|anno=2015|volume=2015|pp=19–48|coautori=El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali|doi=10.3998/ark.5550190.p008.744}}</ref><ref>J. V. Hay And T. M. Harris "Dimethylamino-5-methylphenyl)diphenylcarbinol" Org. Synth. 1973, volume 53, 56. {{DOI|10.15227/orgsyn.053.0056}}</ref>

Il metodo è stato inoltre applicato nella sintesi di ammine benziliche enantio-pure<ref>''ortho-Metalation of Enantiopure Aromatic Sulfoxides and Stereocontrolled Addition to Imines'' Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul, and Patrick Metzner [[J. Org. Chem.]]; '''2006'''; 71(7) pp 2609 - 2616; [https://dx.doi.org/10.1021/jo052358p Abstract]</ref>, come mostra lo schema successivo,<ref>Schema 3. Reazione dello [[iodiobenzene]] con [[N-Butillitio|''n''-butillitio]] e lo (S)-terz-butil terz-butantiosolfinato seguita da DOM iniziata di nuovo da ''n''-butillitio con la N-tosilammina. Il gruppo solfossido è rimosso per [[idrogenazione]] con [[Nichel Raney|Nichel-Raney]]</ref> il quale richiede una orto-litiazione del terz-butil-fenilsolfossido.

[[File:DOMapplication.png|centro|600x600px|Scheme 3. DOM application ref. Fur 2006]]

In un'altra applicazione<ref>''Contra-Friedel–Crafts tert-butylation of substituted aromatic rings via directed metallation and sulfinylation'' Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson and Martine Keenan [[Chemical Communications]], '''2006''', 1393 - 1394 [https://dx.doi.org/10.1039/b600181e Abstract]</ref> la DOM viene in aiuto nel piazzare un ingombrante gruppo terz-butilico in posizione orto. La litiazione è una [[sostituzione nucleofila aromatica]] (S<sub>N</sub>Ar) e la successiva reazione al [[Solfossidi|solfossido]] è invece una S<sub>E</sub>Ar. Nel passaggio conclusivo, il [[terz-butillitio]] agisce da nucleofilo in un'altra S<sub>N</sub>Ar attraverso un intermedio [[Anione|anionico]].

[[File:DOMapplicationII.png|centro|600x600px|Scheme 4. DOM application ref. Clayden 2006]]

La DoM funziona anche in combinazione con una [[Condensazione di Suzuki|reazione di Suzuki]] in una [[Sintesi one-pot|sintesi ''one-pot'']]:<ref>Directed ortho Metalation-Boronation and Suzuki-Miyaura Cross Coupling of Pyridine Derivatives: A One-Pot Protocol to Substituted Azabiaryls Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez, and Victor Snieckus [[J. Org. Chem.]]; '''2007'''; 72(5) pp 1588 - 1594. {{DOI|10.1021/jo0620359}}</ref><ref>In quests sequenza la [[nicotinammide]] viene litiata, il composto reagisce quindi con triisopropossiborano a formare un [[estere boronico]], fatto poi reagire dapprima con [[pinacolo]] e infine con [[iodobenzene]] usando [[tetracis(trifenilfosfina)palladio(0)]] come catalizzatore.</ref>

[[File:DOMsuzuki.png|centro|400x400px|Directed ortho Metalation-Boronation and Suzuki-Miyaura Cross Coupling of Pyridine Derivatives]]

=== Derivati del tiofenolo ===
La DoM è stata applicata ai [[Tiofenolo|tiofenoli]] per preparare composti che sono utili in veste di [[Ligando|ligandi]] [[Ingombro sterico|ingombrati]].<ref>Directed ortho-lithiation of lithium thiophenolate. New methodology for the preparation of ortho-substituted thiophenols and related compounds Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, J. C. Martin [[J. Am. Chem. Soc.]]; '''1989'''; 111 pp 654-658 {{DOI|10.1021/ja00184a038}}. Ortho-Lithiothiophenol Equivalents: Generation, Reactions and Applications in Synthesis of Hindered Thiolate Ligands Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta [[J. Am. Chem. Soc.]]; '''1989'''; 111 pp 658-665. {{doi|10.1021/ja00184a039}}.</ref><ref> Directed lithiation of arenethiols Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard [[J. Am. Chem. Soc.]]; '''1989'''; 111 pp 665-669; {{DOI|10.1021/ja00184a040}}.</ref><ref>2-Phosphino- and 2-Phosphinyl-benzenethiols: New Ligand Types Eric Block, Gabriel Ofori-Okai and Jon Zubieta [[J. Am. Chem. Soc.]]; '''1989'''; 111 pp 2327-2329; {{DOI|10.1021/ja00188a071}}.</ref><ref>Co-complexes of ortho-dilithiated thiophenol or 2-trimethylsilylthiophenol with lithiated TMEDA molecules: synthesis, crystal structures and theoretical studies (TMEDA = N,N,N′,N′-tetramethylethylenediamine) Alexandra Hildebrand,  Peter Lönnecke,  Luminita Silaghi-Dumitrescu,  Ioan Silaghi-Dumitrescu and Evamarie Hey-Hawkins  [[Dalton Transactions]]; '''2006'''; 967-974; {{DOI|10.1039/B511827A}}</ref>

== Reazione correlata ==
La metallazione diretta non si limita agli intermedi di litio o ad una preferenza per la posizione orto. In questo studio<ref>''Directed meta-Metalation Using Alkali-Metal-Mediated Zincation '' David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey [[Angewandte Chemie International Edition]] Volume 45, Issue 23, Pages 3775 - 3778 2006 {{DOI|10.1002/anie.200600720}}
</ref> si dimostra che il prodotto di reazione della N,N-dimetilanilina con un complesso di TMEDA, sale di sodio della TMP e di-terz-butilzinco è, in realtà, un complesso zincato in posizione meta ed è un composto cristallino stabile, che può reagire con l'elettrofilo ioduro per dare la N,N-dimetil-3-iodoanilina.<ref>a) Solvent [[hexane]] reaction at [[room temperature]]. Selected bond lengths in 2: Zn-C bond 203.5 pm in plane with aryl plane, Na-C bond 269 pm at 76° to aryl plane</ref>

[[File:DirectedMetaMetallation.png|centro|400x400px|Directed Meta Metallation]]

== Note ==
<references />

== Bibliografia ==
* {{Cita libro|nome=John A.|cognome=Joule|nome2=Keith|cognome2=Mills|titolo=Heterocyclic Chemistry|url=https://books.google.it/books/about/Heterocyclic_Chemistry.html?id=cwe-Ebc64bkC&redir_esc=y|data=15 giugno 2010|editore=John Wiley & Sons|lingua=en|ISBN=978-1-4051-9365-8}}
* {{Cita libro|nome=Jonathan|cognome=Clayden|nome2=Nick|cognome2=Greeves|nome3=Stuart|cognome3=Warren|titolo=Organic Chemistry|url=https://books.google.it/books?id=kQgu2j_ber0C&printsec=frontcover&dq=clayden&hl=it&sa=X&ved=0ahUKEwiE0IPRibjaAhWL1hQKHQqODzUQ6AEIKDAA#v=onepage&q=clayden&f=false|data=15 marzo 2012|editore=OUP Oxford|lingua=en|ISBN=978-0-19-927029-3}}
* {{Cita libro|autore=P. Wyatt|autore2=S. Warren|titolo=Organic Synthesis: Strategy and Control|anno=2007|editore=Wiley|città=Chichester}}
* {{Cita libro|nome=Jonathan|cognome=Clayden|titolo=Organolithiums: Selectivity for Synthesis|url=https://books.google.it/books/about/Organolithiums.html?id=4d58jpyx1AgC&redir_esc=y|data=2002|editore=Elsevier|lingua=en|ISBN=978-0-08-043262-5}}

== Voci correlate ==
* [[Chimica metallorganica]]
* [[Reattivi di organo-litio]]
* [[Sostituzione elettrofila aromatica]]
* [[Sostituzione nucleofila aromatica]]

== Altri progetti ==
{{interprogetto}}

== Collegamenti esterni ==
* {{It}}[http://files.ccdchim.unimi.it/docenza/materiale/materiale015531.pdf Ciclometallazione, pp. 8-10] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20170517085823/http://files.ccdchim.unimi.it/docenza/materiale/materiale015531.pdf |date=17 maggio 2017 }}
* {{En}}[https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/directed-ortho-metalation.shtm Approfondimento e recenti sviluppi]

{{Portale|chimica}}

[[Categoria:Reazioni di sostituzione|Orto-metallazione]]
[[Categoria:Chimica metallorganica]]