Reazione di accoppiamento di Hiyama
La '''reazione di accoppiamento di Hiyama''' è una [[Accoppiamento ossidativo|reazione di accoppiamento]] (''cross-coupling'') degli organosilani con gli [[Alogenuro|alogenuri organici]], catalizzata da [[palladio (elemento chimico)|palladio]]. Viene impiegata in [[chimica organica]] per formare nuovi legami carbonio-carboni e fu scoperta nel 1988 da [[Tamejiro Hiyama]] e Yasuo Hatanaka.<ref name="Hiyama Discovery">{{Cita pubblicazione|autore1=Hatanaka, Y.|autore2=Hiyama, T.|rivista=[[Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Cross-coupling of organosilanes with organic halides mediated by a palladium catalyst and tris(diethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate|anno=1988|volume=53|numero=4|pp=918-920|doi=10.1021/jo00239a056}}</ref> Oggi è una tecnica molto utile per la sintesi di vari prodotti naturali.<ref name="Denmark Review">{{Cita pubblicazione|autore1=Denmark, S. E.|autore2=Regens, C. S.|rivista=[[Accounts of Chemical Research]]|titolo=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organosilanols and Their Salts: Practical Alternatives to Boron- and Tin-Based Methods|url=https://archive.org/details/sim_accounts-of-chemical-research_2008-11_41_11/page/1486|anno=2008|volume=41|numero=11|pp=1486-1499|doi=10.1021/ar800037p}}</ref>

: <chem title="The General Scheme for the Hiyama Coupling">
R-SiR''_3 + R'-X ->[\mathrm{F^-}][\text{Pd cat.}] R-R'</chem>
:* <chem>R</chem>: arilico, alchenilico o alchinilico
:* <chem>R'</chem>: arilico, alchenilico, alchinilico o alchilico
:* <chem>R''</chem>: Cl, F or alchile
:* <chem>X</chem>: Cl, Br, I oppure OTf

A differenza della [[reazione di Stille]], quella di Hiyama ha il vantaggio di non adoperare composti tossici a base di [[Stagno (elemento chimico)|stagno]].<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|autore=Roberto Buscemi|anno=2013|titolo=Sali di imidazolio polimerizzati o supportati come scavengers di Palladio
da soluzioni acquose e soluzioni organiche|città=Palermo|p=8|url=https://core.ac.uk/download/pdf/53287588.pdf}}</ref><ref name=":0">{{Cita libro|autore=J. Tsuji|titolo=Palladium Reagents and Catalysts: new
perspectives for the 21st century|url=https://archive.org/details/palladiumreagent00tsuj_215|anno=2003|editore=Wiley|città=New York|pp=[https://archive.org/details/palladiumreagent00tsuj_215/page/n349 338]-347}}</ref>

== Storia ==
La reazione di Hiyama fu sviluppata per aggirare gli ostacoli incontrati nell'impiego di altri reagenti organometallici. A rendersi conto della reattività dell'[[Reattivi di organo-silicio|organo-silicio]] non fu per primo Hiyama, come si potrebbe pensare, bensì Kumada, che aveva riportato una reazione di accoppiamento in cui si impiegavano reattivi organo-fluoro-silicati.<ref name="Kumada Fluorate">{{Cita pubblicazione|autore1=Yoshida, J.|autore2=Tamao, K.|autore3=Yamamoto, H.|autore4=Kakui, T.|autore5=Uchida, T.|autore6=Kumada, M.|rivista=[[Organometallics]]|titolo=Organofluorosilicates in organic synthesis. 14. Carbon-carbon bond formation promoted by palladium salts|anno=1982|volume=1|p=542|doi=10.1021/om00063a025}}</ref>
[[File:Kumada_Silicate.svg|centro|miniatura|750x750px|La reazione con composti di organo-silicio che fu studiata prima della scoperta fatta da Hiyama.<ref name="Kumada Fluorate" />]]
In seguito Hiyama, approfondendo questi studi, scoprì che gli organosilani hanno una certa reattività quando attivati da atomi di [[fluoro]].<ref name="fluoride activation">{{Cita pubblicazione|autore1=Hiyama, T.|autore2=Obayashi, M.|autore3=Mori, I.|autore4=Nozaki, H.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Generation of metal-free silyl anions from disilanes and fluoride catalyst. Synthetic reactions with aldehydes and 1,3-dienes|anno=1983|volume=48|p=912|doi=10.1021/jo00154a043}}</ref><ref name="Hiyama JOC">{{Cita pubblicazione|autore1=Fujita, M.|autore2=Hiyama, T.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Erythro-directive reduction of .alpha.-substituted alkanones by means of hydrosilanes in acidic media|anno=1988|volume=53|p=5415|doi=10.1021/jo00258a004}}</ref> Questa reattività, combinata con sali di palladio, portava alla formazione di un legame carbonio-carbonio con un carbonio [[elettrofilo]], tipo quello di un alogenuro organico. I composti di organo-silicio sono inattivi, specie se paragonati ad altri comuni [[Composti organometallici|reattivi organometallici]], quali i reattivi magnesiaci ([[Reattivi di Grignard|di Grignard]]) e quelli di [[Reattivi di organo-rame|organo-rame]], che sono poco [[Chemoselettività|chemoselettivi]] e noti per l'eccessiva reattività che può distruggere i [[Gruppo funzionale|gruppi funzionali]] su entrambi i partner della reazione.

Altri composti organometallici a base di [[zinco]], [[Stagno (elemento chimico)|stagno]] e [[boro]] presentano problematiche minori riguardo alla reattività, ma hanno altri problemi. Per esempio, gli [[Reattivi di organo-zinco|organo-zinco]] sono sensibili all'[[umidità]], gli [[Reattivi di organo-stagno|organo-stagno]] sono tossici mentre i composti di [[Reattivi di organo-boro|organo-boro]] non si preparano facilmente, motivo per cui sono costosi e poco stabili. Gli organosilani, invece, sono composti che si preparano agilmente e che, per attivazione con fluoro o una base, possono reagire con gli alogenuri organici per formare nuovi C-C in una maniera chemoselettiva e [[Regioselettività|regioselettiva]].

Il primo esempio di utilizzo di questa reazione riguardava l'accoppiamento tra [[Nucleofilo|nucleofili]] di organo-silicio ed elettrofili (alogenuri organici) in presenza di palladio.<ref name="Hiyama Discovery" />

Fin dalla sua diffusione, la reazione ha attirato l'attenzione dei [[Chimico|chimici]] organici, volti a trovare nuovi metodi per non impiegare fluoro nel processo.

Per velocizzare la reazione, oltre al fluoro sono state impiegate anche tecniche a base di [[microonde]].<ref name=":1" />

== Meccanismo ==
L'organo-silano è attivato con fluoro (in forma di un sale come TBAF o TASF) oppure una base per formare un centro silicico pentavalente che è abbastanza labile da permettere la rottura di un legame C-Si durante la fase di transmetallazione.<ref name="Hiyama miniaccount">{{Cita pubblicazione|autore=Hiyama, T.|rivista=[[Journal of Organometallic Chemistry]]|titolo=How I came across the silicon-based cross-coupling reaction|anno=2002|volume=653|p=58|doi=10.1016/s0022-328x(02)01157-9}}</ref> Lo schema generale di formazione di questo intermedio è mostrato qua sotto ed è un passaggio che avviene ''in-situ''.

[[File:Hiyama_intermediate.svg|centro|750x750px]]

Il meccanismo dell'accoppiamento di Hiyama segue un [[ciclo catalitico]], in cui abbiamo:<ref name="Catalytic Cycle">{{Cita pubblicazione|autore1=Miyaura, N.|autore2=Suzuki, A.|rivista=[[Chemical Reviews]]|titolo=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds|anno=1995|volume=95|p=2457|doi=10.1021/cr00039a007}}</ref>

* '''A)''' [[Addizione ossidativa]], in cui un alogenuro si addiziona al palladio ossidando il metallo da Pd (0) a Pd (II);
* '''B)''' [[Transmetallazione]], in cui il C-Si si rompe e un secondo frammento di carbonio si lega al Pd;
* '''C)''' [[Eliminazione riduttiva]] in cui si forma il legame C-C desiderato e il palladio ritorna al suo [[stato di ossidazione]] zero per far ripartire il ciclo daccapo.

[[File:Hiyama_Catalytic_Cycle.svg|centro|678x678px|The Catalytic Cycle of the Hiyama coupling]]

== Obiettivo e limiti ==
=== Obiettivo ===
La reazione di accoppiamento di Hiyama può essere applicata per formare legami C<sub>sp</sub><small>2</small>-C<sub>sp</sub><small>2</small> (tipo arile-arile) così come legami C<sub>sp</sub><small>2</small>-C<sub>sp</sub><small>3</small> (ad esempio arile-alchile).

Rese di reazione buone si ottengono per accoppiamenti di alogenuri arilici, vinilici e allilici con organo-ioduri.

Ulteriori studi sono stati condotti da [[Scott E. Denmark]].<ref name="Ring Closing">{{Cita pubblicazione|autore1=Denmark, S. E.|autore2=Yang, S.-M.|rivista=[[Journal of the American Chemical Society]]|titolo=Intramolecular Silicon-Assisted Cross-Coupling Reactions:  General Synthesis of Medium-Sized Rings Containing a 1,3-cis-cis Diene Unit|anno=2002|volume=124|p=2102|doi=10.1021/ja0178158}}</ref>
[[File:Hiyama_Ring_Closing.svg|alt=Hiyama coupling as a ring-closing reaction. Note, that there will be an 8 Carbonatom ring instead the shown 10-Carbon ring. (See the Paper)|sinistra|miniatura|750x750px|L'accoppiamento di Hiyama in forma di reazione di accoppiamento e ciclizzazione.<ref name="Ring Closing" />]]

L'accoppiamento di alogenuri alchilici con organo-alogeno-silani come alternativa ai semplici organosilani è un'altra variante della reazione classica.

Gli organo-cloro-silani consento accoppiamenti con i cloruri arilici, che sono abbondanti ed in genere più economici degli ioduri arilici.<ref name="Chlorosilanes">{{Cita pubblicazione|autore1=Gouda, K.-i.|autore2=Hagiwara, E.|autore3=Hatanaka, Y.|autore4=Hiyama, T.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Cross-Coupling Reactions of Aryl Chlorides with Organochlorosilanes:  Highly Effective Methods for Arylation or Alkenylation of Aryl Chlorides|anno=1996|volume=61|p=7232|doi=10.1021/jo9611172}}</ref> Un catalizzatore di nichel consente l'accesso a nuove reattività degli organotrifluorosilani, come riportato da GC Fu ed altri autori.<ref name="Fu Nickel 1">{{Cita pubblicazione|autore1=Powell, D. A.|autore2=Fu, G. C.|rivista=[[Journal of the American Chemical Society]]|titolo=Nickel-Catalyzed Cross-Couplings of Organosilicon Reagents with Unactivated Secondary Alkyl Bromides|anno=2004|volume=126|p=7788|doi=10.1021/ja047433c}}</ref> Gli alogenuri alchilici secondari funzionano bene in questo modo, dando buone rese.<ref name="Fu Nickel 2">{{Cita pubblicazione|autore1=Strotman, N. A.|autore2=Sommer, S.|autore3=Fu, G. C.|rivista=[[Angewandte Chemie International Edition]]|titolo=Hiyama Reactions of Activated and Unactivated Secondary Alkyl Halides Catalyzed by a Nickel/Norephedrine Complex|anno=2007|volume=46|p=3556|doi=10.1002/anie.200700440}}</ref>

[[File:GC_Fu_Hiyama-coupling.svg|centro|750x750px|The Nickel-catalyzed Hiyama coupling as discovered by GC Fu ''et al.'']]

=== Limiti ===
La reazione di Hiyama è limitata dalla richiesta di fluoro per attivare il reagente di organo-silicio. L'addizione di fluoro rompe un qualsiasi gruppo protettore a base di silicio (come i silil-eteri<ref>Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed.;
John Wiley & Sons:  New York, 1991. {{ISBN|0471160199}}</ref>) che sono spesso impiegati nella sintesi organica. Il fluoro è inoltre basico, per cui i gruppi protettori sensibili alle basi, i protoni acidi e i gruppi funzionali in generale potrebbero risentire della presenza di questo ione. La maggior parte della ricerca attuale è concentrata sul trovare una reazione che aggiri il problema.

== Varianti ==
Un'alternativa prevede l'impiego di silaciclobutano e fluoro.<ref name="Denmark Cyclo">{{Cita pubblicazione|autore1=Denmark, S. E.|autore2=Wehrli, D.|autore3=Choi, J. Y.|rivista=[[Organic Letters]]|titolo=Convergence of Mechanistic Pathways in the Palladium(0)-Catalyzed Cross-Coupling of Alkenylsilacyclobutanes and Alkenylsilanols|anno=2000|volume=2|p=2491|doi=10.1021/ol006170y}}</ref>
[[File:Denmark_Cyclosilylbutane.svg|centro|miniatura|750x750px|<ref name="Denmark Cyclo" />]]

=== Accoppiamenti senza il fluoro ===
Usando organoclorosilani, Hiyama trovò che un accoppiamento può avvenire usando [[Idrossido di sodio|NaOH]] come attivatore basico.<ref name="Hiyama Hydroxide">{{Cita pubblicazione|autore1=Hagiwara, E.|autore2=Gouda, K.-i.|autore3=Hatanaka, Y.|autore4=Hiyama, T.|rivista=[[Tetrahedron Letters]]|titolo=NaOH-Promoted cross-coupling reactions of organosilicon compounds with organic halides: Practical routes to biaryls, alkenylarenes and conjugated dienes|anno=1997|volume=38|p=439|doi=10.1016/s0040-4039(96)02320-9}}</ref> In altri studi si è usata persino l'[[acqua]]<ref name="Alkoxy silane">{{Cita pubblicazione|autore1=Shi, S.|autore2=Zhang, Y.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Pd(OAc)2-Catalyzed Fluoride-Free Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Bromides in Aqueous Medium|anno=2007|volume=72|p=5927|doi=10.1021/jo070855v}}</ref><ref name="Wolf">{{Cita pubblicazione|autore1=Wolf, C.|autore2=Lerebours, R.|rivista=[[Organic Letters]]|titolo=Palladium−Phosphinous Acid-Catalyzed NaOH-Promoted Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Chlorides and Bromides in Water|anno=2004|volume=6|p=1147|doi=10.1021/ol049851s}}</ref>
[[File:Hiyama_NaOH.svg|centro|miniatura|750x750px|Reazione promossa da NaOH<ref name="Hiyama Hydroxide" />]]

Un'altra classe di reazioni senza fluoro vede l'uso di un acido di Lewis che richiede poi l'uso di basi come [[Fosfato di tripotassio|K<small>3</small>PO<small>4</small>]]<ref name="Hiyama Milder">{{Cita pubblicazione|autore1=Nakao, Y.|autore2=Takeda, M.|autore3=Matsumoto, T.|autore4=Hiyama, T.|rivista=[[Angewandte Chemie]]|titolo=Cross-Coupling Reactions through the Intramolecular Activation of Alkyl(triorgano)silanes|anno=2010|volume=122|p=4549|doi=10.1002/ange.201000816}}</ref><ref name="Hiyama Silver">{{Cita pubblicazione|autore1=Hirabayashi, K.|autore2=Mori, A.|autore3=Kawashima, J.|autore4=Suguro, M.|autore5=Nishihara, Y.|autore6=Hiyama, T.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Silanols, Silanediols, and Silanetriols Promoted by Silver(I) Oxide|anno=2000|volume=65|p=5342|doi=10.1021/jo000679p}}</ref><ref name="Hiyama Alkyne">{{Cita pubblicazione|autore1=Nishihara, Y.|autore2=Ikegashira, K.|autore3=Hirabayashi, K.|autore4=Ando, J.-i.|autore5=Mori, A.|autore6=Hiyama, T.|rivista=[[The Journal of Organic Chemistry]]|titolo=Coupling Reactions of Alkynylsilanes Mediated by a Cu(I) Salt:  Novel Syntheses of Conjugate Diynes and Disubstituted Ethynes|anno=2000|volume=65|p=1780|doi=10.1021/jo991686k}}</ref> Sono stati studiati anche esempi in cui si ha l'addizione di [[rame]] come co-catalizzatore insieme al palladio.<ref name="Hiyama Silver" /><ref name="Hiyama Alkyne" />
[[File:Hiyama_Copper.svg|centro|miniatura|750x750px|Accoppiamento di Hiyama con rame come co-catalizzatore<ref name="Hiyama Milder" />]]

=== Reazione di accoppiamento di Hiyama-Denmark ===
La '''reazione di Hiyama-Denmark''' è una modifica apportata alla reazione originale e non richiede l'uso di fluoro. Lo schema generale è riportato di seguito, dove si vede l'impiego di una [[Base di Brønsted]] come agente attivante (al poso del fluoro).<ref name="Denmark Review" />

[[File:Hiyama-Denmark_General.svg|centro|500x500px|General scheme of the Hiyama–Denmark coupling]]

Questo è un esempio specifico di quanto detto sopra. Se avessimo usato il fluoro, il terz-butildimetilsilil-etere (TBS) si sarebbe probabilmente rotto.<ref name="Denmark Paper">{{Cita pubblicazione|autore1=Denmark, S. E.|autore2=Smith, R. C.|autore3=Chang, W.-T. T.|autore4=Muhuhi, J. M.|rivista=[[Journal of the American Chemical Society]]|titolo=Cross-Coupling Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Silanolates with Aromatic and Heteroaromatic Halides|anno=2009|volume=131|p=3104|doi=10.1021/ja8091449}}</ref>

[[File:Hiyama-Denmark_Coupling_Example_with_(-OTBS).png|centro|miniatura|750x750px|Esempio di reazione senza additivi al fluoro<ref name="Denmark Paper" />]]

==== Meccanismo della reazione di Hiyama-Denmark ====
<ref name="Denmark Review" />
[[File:Hiyama-Denmark_Cycle_Equation.svg|centro|750x750px]]

[[File:Hiyama-Denmark_Cat._Cycle.svg|centro|500x500px|Catalytic cycle of the Hiyama–Denmark coupling]]

== Note ==
<references />

=== Approfondimenti ===

* {{Cita libro|autore=J. Tsuji|titolo=Palladium Reagents and Catalysts: new
perspectives for the 21st century|url=https://archive.org/details/palladiumreagent00tsuj_215|anno=2003|editore=Wiley|città=New York|pp=[https://archive.org/details/palladiumreagent00tsuj_215/page/n349 338]-347}}

== Voci correlate ==
* [[Accoppiamento ossidativo]]
* [[Reazione di Heck]]
* [[Reazione di accoppiamento di Negishi]]
* [[Reazione di accoppiamento di Sonogashira]]
* [[Reazione di Suzuki]]
* [[Reazione di Stille]]
* [[Reazione di accoppiamento di Kumada]]
* [[Reazioni di accoppiamento catalizzate da palladio]]

== Altri progetti ==
{{interprogetto}}

== Collegamenti esterni ==
* {{En}}[https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/hiyama-coupling.shtm Information about Hiyama couplings]
* {{En}}[https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/hiyama-denmark-coupling.shtm Information about Hiyama–Denmark couplings]

{{Portale|chimica}}

[[Categoria:Chimica metallorganica]]
[[Categoria:Reazioni chimiche per scopritore]]
[[Categoria:Reazioni di accoppiamento]]