Colesevelam
'''Colesevelam''' '''cloridrato''' è un farmaco impiegato per ridurre la [[colesterolemia]], sia in monoterapia sia in associazione con altri [[Colesterolo|farmaci ipocolesterolemizzanti]] ([[statine]], [[ezetimibe]]), e per migliorare il controllo glicemico nei [[diabete|diabetici]]. Colesevelam appartiene alla classe dei farmaci [[Sequestranti degli acidi biliari|sequestranti gli acidi biliari]] ([[resine a scambio ionico]]) di seconda generazione ed è commercializzato in Italia con il nome di Cholestagel.

== Chimica ==
[[File:Colesevelam.png|miniatura|Unità costitutive del Colesevelam. Dall'alto in basso: decil-allilamina; 6-allilamino-esiltrimetilamina; allilamina; 1-cloro-2,3- epossipropano (epicloridrina); acido cloridrico; ioni cloro. ]]
[[File:Colesevelam structure.svg|miniatura|left|Colesevelam]]
Colesevelam cloridrato è un voluminoso [[polimero]] azotato insolubile in acqua e in qualsiasi altro solvente; in ambiente acquoso assume lo stato di gel.<ref name=":1">{{Cita news|lingua=EN|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000512/WC500025676.pdf|titolo=Scientific discussion  for the approval of Cholestagel|pubblicazione=EMEA|data=2005}}</ref> 

Il nome chimico (IUPAC) del composto è: polimero di allilamina con 1-cloro-2,3- epossipropano,[6-(allilamino)-esil]trimetilammonio cloruro e N-allildecilamina,cloridrato. 

La sua struttura portante è costituita da una poliallilamina, formata da unità di allilamina unite tra loro da [[epicloridrina]]; alla poliallilamina sono legate (alchilate) catene laterali di bromodecano e di bromuro di bromoesil-trimetilammonio.<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|autore=P. Manghat|anno=2008|titolo=Colesevelam hydrochloride: a specifically engineered bile acid sequestrant|rivista=Future lipidol.|volume=3|numero=|pp=237-255|lingua=EN|url=https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.2217/17460875.3.3.237}}</ref> Durante la clorurazione gli ioni cloro sostituiscono gli ioni bromo. 

A differenza dei [[Sequestranti degli acidi biliari|sequestranti gli acidi biliari]] di prima generazione, Colesevelam è stato progettato per contenere catene laterali idrofobiche in grado di potenziare la capacità del composto di legare gli [[acidi biliari]]; il legame con gli acidi biliari avviene anche mediante interazione ionica con i [[ammine|gruppi amminici]] del polimero.<ref name=":0" />

== Farmacocinetica ==
Una volta assunto per via orale, Colesevelam non viene assorbito dall'[[intestino]] ed è eliminato in forma immodificata con le [[feci]].

L'[[assorbimento intestinale]] del composto è pressoché totalmente impedito dallo strato di [[muco]], ricco di cariche negative, che riveste la mucosa enterica e che non si lascia attraversare dal farmaco, la cui superficie espone le cariche positive dei gruppi amminici.<ref name=":1" /> 

La marcatura con radioisotopi ha infatti dimostrato che non vi è significativa eliminazione del farmaco con l'[[urina]] né sua presenza nei tessuti, mentre la radioattività fecale scompare entro 48 ore.<ref name=":0" />

== Farmacodinamica ==
[[File:SINTESI COLESTEROLO e SREBP.jpg|miniatura|Regolazione del metabolismo del colesterolo da parte di SREBP2.]]
Nel [[duodeno]] e nel [[digiuno]] Colesevelam lega gli [[acidi biliari]], ne impedisce il normale riassorbimento a livello dell’[[ileo (intestino)|ileo]] e ne provoca l’eliminazione con le [[feci]]. Gli studi ''in vivo'' nel [[rattus|ratto]] e nel [[criceto]] hanno rilevato che Cosevelam permette l’eliminazione di una quantità doppia di acidi biliari rispetto alla [[colestiramina]].<ref name=":1" />

Come conseguenza dell’interruzione del circolo entero-epatico degli acidi biliari, negli [[epatocita|epatociti]] aumenta la conversione del [[colesterolo]] in acidi biliari per stimolazione dell’attività dell'enzima colesterolo 7α-idrossilasi.<ref name=":2">{{Cita news|lingua=IT|autore=|url=https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170428137755/anx_137755_it.pdf|titolo=Riassunto delle caratteristiche del prodotto|pubblicazione=Scheda tecnica|data=2017}}</ref><ref name=":4">{{Cita pubblicazione|autore=M.J. Zema|anno=2012|titolo=Colesevelam hydrochloride: evidence for its use in the treatment of hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus with insights into mechanism of action|rivista=Core Evid.|volume=7|numero=|pp=61-75|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3426253/}}</ref> &nbsp;Ciò riduce la concentrazione di colesterolo negli epatociti; tale carenza attiva il [[fattore di trascrizione]] SREBP2 (''sterol regulatory element binding protein 2'') che ha due effetti principali: aumenta la sintesi endogena di colesterolo, mediante la [[trascrizione]] dell’[[enzima]] [[idrossimetilglutaril-CoA reduttasi|HMG-CoA reduttasi]]; determina una maggiore captazione epatocitaria delle [[Lipoproteine a bassa densità|LDL]] plasmatiche ([[lipoproteina|lipoproteine]] ricche di colesterolo), mediante la trascrizione di nuovi [[recettore (biochimica)|recettori]] delle LDL (LDL-R). Quest’ultimo meccanismo è quello prevalente e produce la riduzione della [[colesterolemia]] totale del 7-10% e di quella LDL del 15-20%.<ref name=":0" /><ref name=":2" />

Colesevalam causa anche un aumento del colesterolo [[Lipoproteine ad alta densità|HDL]] (+3%) e dei [[trigliceridi]] (+10%).<ref name=":2" /> Studi sperimentali fanno ritenere che entrambi questi effetti del farmaco possano essere attribuiti alla disattivazione del fattore di trascrizione FXR (''Farnesoid X receptor'') conseguente alla deplezione degli acidi biliari.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore=T. Claudel|anno=2005|titolo=The Farnesoid X Receptor|rivista=Arther. Thromb. Vasc. Biol.|volume=25|numero=|pp=2020-2030|lingua=EN|url=http://atvb.ahajournals.org/content/25/10/2020.long}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ding|anno=2015|titolo=Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases|rivista=Acta Pharm. Sin. B.|volume=5|numero=|pp=135-144|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4629217/}}</ref> In condizioni fisiologiche infatti gli acidi biliari legano e attivano FXR, per cui la loro carenza prodotta dall'interruzione del circolo entero-epatico ne determina la disattivazione. FXR regola una varietà di geni coinvolti nel metabolismo delle HDL e dei trigliceridi.<ref name=":3" />

Oltre alle azioni sugli acidi biliari e sul metabolismo lipidico, Colesevelam riduce la [[glicemia]] e la concentrazione di [[emoglobina glicosilata]] (-0.5% HbA1c) nei pazienti diabetici.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=V. Fonseca|anno=2010|titolo=Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence|rivista=Diabetes Obes. Metab.|volume=12|numero=|pp=384–392|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871173/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Y. Handelsman|anno=2011|titolo=Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes|rivista=Diabetes Care|volume=34|numero=Suppl. 2|pp=S244–S250|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3632187/}}</ref> I dati sperimentali suggeriscono che gli effetti di Colesevalam sul metabolismo del glucosio possano essere mediati da alcuni fattori di trascrizione, FXR ''in primis'', e dal recettore TGR5 (''Takeda G-protein-coupled receptor 5''). L’attivazione di TGR5 nelle cellule endocrine L della [[mucosa intestinale]] ([[ileo (intestino)|ileo]] e [[colon]]) stimola la secrezione dell’enterormone GLP-1 (''[[glucagon-like peptide-1]]'') che promuove la secrezione di [[insulina]] e inibisce quella di [[glucagone]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H. Shapiro|anno=2018|titolo=Bile acids in glucose metabolism in health and disease|rivista=J. Exp. Med.|volume=215|numero=|pp=383-396|lingua=EN|url=http://jem.rupress.org/content/215/2/383.long}}</ref>

Due piccoli studi clinici in doppio cieco, randomizzati e placebo-controllati hanno rilevato che Colesevelam riduce in modo statisticamente significativo i livelli plasmatici della [[proteina C-reattiva]] (CRP), senza tuttavia modificare altri ''markers'' dell'[[infiammazione]] ([[IL-6]], [[TNFα]]): il significato clinico di tale effetto del Colesevelam è da definire.<ref name=":0" />

== Indicazioni ==
Colesevelam cloridrato è indicato, insieme con la dieta, per il trattamento di:<ref name=":2" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=H. Bays|anno=2007|titolo=Colesevelam hydrochloride: reducing atherosclerotic coronary heart disease risk factors|rivista=Vasc. Health Risk Manag.|volume=3|numero=|pp=733–742|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2291317/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=K. Sekhri|anno=2011|titolo=Colesevelam hydrochloride: A novel agent in patients with type 2 diabetes|rivista=Int. J. Appl. Basic Med. Res.|volume=1|numero=|pp=113–115|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3657969/}}</ref><ref name=":4" />

[[Ipercolesterolemia|Ipercolesterolemia primaria]], sia in associazione con [[statine]] e/o [[ezetimibe]] sia in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine o con controindicazioni per queste;

[[Ipercolesterolemia|Ipercolesterolemia familiare]] in associazione con ezetimibe o con ezetimibe e statine;

(solo negli USA) [[Diabete mellito]] di tipo 2 in associazione con la terapia ipoglicemizzante, in assenza di [[ipertrigliceridemia]] elevata (> 500 mg/dL).  

== Controindicazioni e avvertenze ==
Colesevelam cloridrato è controindicato in caso di: ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti; [[occlusione intestinale]], a causa dei suoi effetti costipanti; [[occlusione biliare]], in conseguenza dello stato di deficit di acidi biliari nel lume intestinale.<ref name=":2" />

È necessario usare cautela nei pazienti con disturbi della motilità esofagea (turbe della [[deglutizione]] e [[disfagia]]) e gastrointestinale, [[stipsi]], [[insufficienza epatica]] e chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale.<ref name=":2" />

Per i suoi effetti sul metabolismo lipidico è necessaria cautela nei pazienti con valori elevati di [[trigliceridi]]. Per la sua possibile interferenza con l'assorbimento della [[vitamina K]], è opportuno monitorare l'eventuale terapia anticoagulante concomitante. È necessario monitorare un'eventuale terapia concomitante con [[ciclosporina]], per le interferenze con il suo assorbimento da parte di Colesevelam, o con [[metformina]] a rilascio prolungato (aumento dell'esposizione di metformina).<ref name=":2" /> 

== Effetti collaterali  ==
Gli effetti collaterali più frequenti (>10%) sono la [[stipsi]] e la [[flatulenza]].<ref name=":2" /> Questi sintomi sono legati al meccanismo di azione del Colesevelam. Infatti il legame degli acidi biliari al farmaco riduce la loro presenza nel [[colon]], dove essi subiscono la deconiugazione in [[acido desossicolico]] e [[acido litocolico]] da parte della [[flora batterica intestinale]]. Gli acidi biliari deconiugati facilitano l'evacuazione attraverso due meccanismi principali:<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Bajor|anno=2010|titolo=Bile acids: short and long term effects in the intestine|rivista=Scand. J. Gastroenterol.|volume=45|numero=|pp=645-664|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20334475}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=P. Mosińska|anno=2015|titolo=Inhibition of ileal bile acid transporter: An emerging therapeutic strategy for chronic idiopathic constipation|rivista=World J. Gastroenterol.|volume=21|numero=|pp=7436-7442|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4481438/}}</ref> stimolano la secrezione colica di acqua ed [[elettroliti]], aumentando il contenuto idrico delle [[feci]];<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H.S. Mekjian|anno=1971|titolo=Colonic secretion of water and electrolytes induced by bile acids: perfusion studies in man|rivista=J. Clin. Invest.|volume=50|numero=|pp=1569–1577|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC442055/pdf/jcinvest00465-0029.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.H. Thaysen|anno=1976|titolo=Idiopathic bile acid catharsis|rivista=Gut|volume=17|numero=|pp=965-970|lingua=EN|url=http://gut.bmj.com/content/gutjnl/17/12/965.full.pdf}}</ref> esercitano un'azione procinetica, stimolando le contrazioni della muscolatura del colon.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=W.O. Kirwan|anno=1975|titolo=Bile acids and colonic motility in the rabbit and the human|rivista=Gut|volume=16|numero=|pp=894–902|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1413128/pdf/gut00612-0072.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=A.S. Rao|anno=2010|titolo=Chenodeoxycholate in females with irritable bowel syndrome-constipation: a pharmacodynamic and pharmacogenetic analysis|rivista=Gastroenterol.|volume=139|numero=|pp=1549-1558|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3189402/}}</ref>

Effetti collaterali comuni (1-10%) sono la [[cefalea]] e altri disturbi gastrointestinali ([[dispepsia]], [[nausea]], [[vomito]], [[dolore addominale]], [[diarrea]]); non comuni (1%-1‰) [[disfagia]] e [[mialgia]]; molto rara la [[pancreatite]]; non determinata l'incidenza dell'[[occlusione intestinale]]. 

Fra le alterazioni ematochimiche è comune l'innalzamento dei [[trigliceridi]], mentre non è comune quello delle [[transaminasi]].<ref name=":2" />   

== Interazioni ==
In generale Colesevelam cloridrato può ridurre l'assorbimento intestinale di farmaci assunti contemporaneamente, pertanto può essere opportuno somministrare terapie orali concomitanti 4 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di Colesevelam.<ref name=":2" /> Ciò è stato dimostrato in particolare per [[pillola anticoncezionale|contraccettivi orali]], l'anti-ipertensivo [[olmesartan]], [[levotiroxina]], alcuni antidiabetici orali ([[glibenclamide]], [[glimepiride]], [[glipizide]]). 

Colesevelam provoca una riduzione della concentrazione massima (C<sub>max</sub>) e dell'area sotto la curva (AUC) di [[verapamil]] a rilascio prolungato. Per la terapia anticoagulante, ciclosporina e metformina a rilascio prolungato vedi Avvertenze.

Non sono stati rilevati effetti significativi di Colesevelam sull'assorbimento di [[digossina]], [[metoprololo]], [[chinidina]], [[acido valproico]], [[warfarina]], [[pioglitazone]], [[lovastatina]] e [[vitamine]] liposolubili (A, D, E, K), tuttavia è consigliabile cautela nell'impiego di Colesevelam in soggetti con carenza di vitamine liposolubili. Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra Colesevelam e [[acido ursodesossicolico]].

== Dosaggio e posologia ==
Colesevelam cloridrato è assunto per via orale in forma di compresse da 625 mg. Il dosaggio giornaliero consigliato varia da 2,5 g/die a 4,375 g/die.<ref name=":2" /> 

In monoterapia la posologia consigliata è di 6 compresse al giorno, suddivise in due somministrazioni durante i pasti principali oppure in un'unica somministrazione durante un pasto; la monoterapia può essere aumentata fino a un massimo di 7 compresse giornaliere.

Nella terapia di associazione con [[statine]] e/o [[ezetimibe]] la posologia è di 4-6 compresse al dì, in un'unica somministrazione o suddivise in due somministrazioni, sempre ai pasti; le statine e l'ezetimibe possono essere assunti contemporaneamente  o separatamente al Colesevelam. 

== Note ==
<references />

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[[Categoria:Sequestranti degli acidi biliari]]
[[Categoria:Agenti ipolipemizzanti]]