Lomitapide
{{Composto chimico
|nome = Lomitapide
|immagine1_nome = Lomitapide_skeletal.svg
|nome_IUPAC = ''N''-(2,2,2-Trifluoroethyl)-9-[4-[4-<nowiki>[[[</nowiki>4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9''H''-fluoren-9-carboxamde
|massa_molecolare = 693.719 g/mol
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|prefisso_ATC = C10
|suffisso_ATC = AX12
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{{disclaimer|medico}}

'''Lomitapide''' è un farmaco utilizzato per ridurre la [[colesterolemia]] nei pazienti adulti con [[Ipercolesterolemia]] familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri farmaci ipocolesterolemizzanti, con o senza [[aferesi (medicina)|aferesi]] delle LDL. Lomitapide riduce la sintesi epatica e intestinale delle [[Lipoproteina|lipoproteine plasmatiche]] ([[VLDL]] e [[chilomicroni]]), agendo come inibitore selettivo della proteina microsomiale di trasporto dei N-trigliceridi (MTP). Il farmaco è commercializzato in Italia con il nome di Lojuxta.

== Chimica ==
Lomitapide mesilato è un derivato della fluorene-carbossammide, il cui nome chimico (IUPAC) è N-(2,2,2-trifluoroetil)-9-[4-[4-[ [ [4'(trifluorometil)[ 1,1'-bifenil] -2-il] carbonil] amino]-1-piperidinil]butil]-9H-fluorene-9-carbossammide.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.R. Wetterau|anno=1998|titolo=An MTP Inhibitor That Normalizes Atherogenic Lipoprotein Levels in WHHL Rabbits|rivista=Science|volume=282|pp=751-754|lingua=EN|url=http://science.sciencemag.org/content/282/5389/751.full}}</ref> La molecola è costituita da un nucleo N-eterociclico centrale ([[piperidina]]), ai lati opposti del quale si dispongono i due gruppi trifluorurati: [[fluorene]]-carbossamidico e  bifenil-carbossamidico.

== Farmacocinetica ==
Dopo somministrazione orale, l'[[assorbimento intestinale]] di Lomitapide si svolge con una cinetica di primo ordine: entro l'intervallo del dosaggio terapeutico (5-60 mg/die), l'assorbimento è proporzionale alla dose somministrata. L'assorbimento è favorito dal pasto, soprattutto se ricco di grassi. La concentrazione plasmatica massima (C<sub>max</sub>) è raggiunta in 6 ore (t<sub>max</sub>).<ref name=":0">{{Cita news|url=http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002578/WC500148549.pdf|titolo=Scheda tecnica|pubblicazione=EMA|data=}}</ref><ref name=":1">{{Cita pubblicazione|autore=K.A. Davis|anno=2014|titolo=Lomitapide: A novel agent for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia|rivista=Am. J. Health Syst. Pharm.|volume=71|pp=1001-1008|lingua=EN|abstract=si|url=http://www.ajhp.org/content/71/12/1001.long}}</ref> 

Una volta assorbito, il farmaco subisce un importante effetto di "primo passaggio", viene cioè rimosso dal sangue proveniente dall'[[intestino]] ([[sistema portale|circolo portale]]) ad opera del [[fegato]]. Negli studi sugli animali la concentrazione del farmaco nel fegato è risultata circa 200 volte superiore rispetto a quella plasmatica. Ne consegue che la [[biodisponibilità]] orale (la percentuale di farmaco che raggiunge la [[circolazione sistemica]]) di Lomitapide è soltanto del 7%; il legame alle proteine plasmatiche è >99,8%.<ref name=":0" />

Lomitapide è metabolizzato nel fegato, principalmente ad opera dell'isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4): ossidazione, N-dealchilazione ossidativa, glicuronoconiugazione; i metaboliti sono farmacologicamente inattivi.<ref name=":1" /><ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore=M.D. Panno|anno=2014|titolo=Lomitapide: a novel drug for homozygous familial hypercholesterolemia.|rivista=Clin. Lipidol.|volume=9|pp=19-32|lingua=EN|url=https://iris.unipa.it/retrieve/handle/10447/98662/131768/Averna%20DP_final.pdf}}</ref>

L'eliminazione è sia urinaria (33-35%) che fecale (53-60%).<ref name=":0" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.R. Sirtori|anno=2014|titolo=Microsomal transfer protein (MTP) inhibition-a novel approach to the treatment of homozygous hypercholesterolemia|rivista=Ann. Med.|volume=46|pp=464-474|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/07853890.2014.931100?journalCode=iann20}}</ref><ref name=":3" /> L’emivita di eliminazione (t<sub>1/2</sub>) è di circa 39 ore.<ref name=":1" />

== Farmacodinamica ==
A differenza delle tre principali classi di farmaci ipocolesterolemizzanti ([[statine]], [[ezetimibe]] e [[sequestranti degli acidi biliari]]), Lomitapide agisce indipendentemente dall'espressione dei [[recettore (biochimica)|recettori]] delle [[Lipoproteine a bassa densità|LDL]]: inibisce la proteina MTP (''microsomal triglyceride transfer protein'') legandosi ad essa e disattivandola. 

La proteina MTP riveste un ruolo essenziale nell’assemblaggio e nella secrezione delle [[lipoproteine a densità molto bassa]] (VLDL) e dei [[chilomicroni]], rispettivamente, nelle cellule epatiche ([[epatociti]]) e nelle cellule epiteliali intestinali ([[enterociti]]). L’MTP è una proteina di trasporto dei [[lipidi]] localizzata nel lume del [[reticolo endoplasmatico]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A,J, Hooper|anno=2015|titolo=Contemporary aspects of the biology and therapeutic regulation of the microsomal triglyceride transfer protein.|rivista=Circ. Res.|volume=116|pp=193-205|lingua=EN|url=http://circres.ahajournals.org/content/116/1/193.long}}</ref>  Essa veicola molecole lipidiche ([[trigliceridi]], [[fosfolipidi]] e [[colesteril estere|esteri del colesterolo]]) verso le apoB-lipoproteine nascenti: la proteina apoB viene sintetizzata dai [[ribosomi]] in corrispondenza della membrana del reticolo endoplasmatico e, via via che la neosintetizzata proteina si allunga, essa trasloca nel lume del reticolo, dove MTP ne promuove l’associazione con i lipidi (lipidazione).<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|autore=A. Bakillah|anno=2000|titolo=Decreased secretion of ApoB follows inhibition of ApoB-MTP binding by a novel antagonist|rivista=Biochem.|volume=39|pp=4892-4899|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Decreased+secretion+of+ApoB+follows+inhibition+of+ApoB-MTP+binding+by+a+novel+antagonist.}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Hussain|anno=2012|titolo=Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein|rivista=Nutr. Metab.|volume=9|p=14|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3337244/}}</ref>

Otre a consentire l’incorporazione dei lipidi nelle lipoproteine nascenti, MTP agisce contemporaneamente come [[chaperone]]: interagisce fisicamente con l’apoB e ne guida il corretto ripiegamento tridimensionale, prevenendone la degradazione intracellulare nei [[proteasoma|proteosomi]].<ref name=":2" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Hussain|anno=2003|titolo=Microsomal triglyceride transfer protein and its role in apoB-lipoprotein assembly|rivista=J. Lipid Res.|volume=44|pp=22-32|lingua=EN|url=http://www.jlr.org/content/44/1/22.long}}</ref> Gli studi sulla cinetica delle proteine apoB nei soggetti trattati con Lomitapide (1mg/kg) hanno infatti rilevato una riduzione del 70% nella produzione delle apoB.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Cuchel|anno=2007|titolo=Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial
hypercholesterolemia|rivista=N. Engl. J. Med.|volume=356|pp=148-156|lingua=EN|url=https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa061189}}</ref> L’importanza della funzione di MTP è indicata dal fatto che una sua mutazione è causa di [[ipocolesterolemia|Apobetalipoproteinemia]], una grave malattia del metabolismo lipidico.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.K. Welty|anno=2014|titolo=Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia|rivista=Curr. Opin. Lipidol|volume=25|pp=161–168|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4465983/}}</ref>

Grazie alla inibizione di MTP, dopo 18 mesi di terapia alla dose media 40mg/die, Lomitapide ha abbassato le concentrazioni plasmatiche di [[colesterolo]] totale (-35%%) e LDL (-38%) e di [[trigliceridi]] (-31%); al contrario la produzione delle apoA-proteine non è risultata significativamente interessata e la concentrazione plasmatica delle [[Lipoproteine ad alta densità|HDL]] è rimasta pressoché invariata.<ref name=":3" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Vuorio|anno=2014|titolo=Inhibition of hepatic microsomal triglyceride transfer protein - a novel therapeutic option for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia.|rivista=Vasc. Health Risk Manag.|volume=10|pp=263-270|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018418/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Cuchel|anno=2013|titolo=Efficacy and Safety of a Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibitor in Homozygous Familial Hypercholesterolemia|rivista=Lancet|volume=381|pp=40–46|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587657/}}</ref> In accordo con ciò, la concentrazione di farmaco che inibisce del 50% (IC<sub>50</sub>) la secrezione delle apoB è notevolmente più bassa di quella che inibisce la secrezione delle apoA (0.8 nM vs 6.5 µM).<ref name=":3" />

Quale conseguenza della limitazione della lipidazione delle nuove [[lipoproteina|lipoproteine plasmatiche]], la terapia con Lomitapide si accompagna all'accumulo di lipidi negli epatociti e negli enterociti, accumulo che è responsabile, rispettivamente, di [[steatosi epatica]] e di [[malassorbimento]] dei grassi che vengono così persi nelle feci ([[steatorrea]]).<ref name=":3" />

== Indicazioni e Controindicazioni ==
Lomitapide è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da [[Ipercolesterolemia]] familiare omozigote. Tali pazienti presentano un deficit dell'attività dei [[recettore (biochimica)|recettori]] delle [[Lipoproteine a bassa densità|LDL]] totale (<2% di attività) o parziale (2-25%). La terapia con Lomitapide deve essere associata alla dieta povera di [[lipidi]] (<20% delle calorie totali), ad altri farmaci ipocolesterolemizzanti ed eventualmente ad [[Aferesi (medicina)|aferesi]] delle LDL.<ref name=":0" />

Lomitapide è controindicato nelle seguenti condizioni:<ref name=":0" />

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti;

Disfunzione epatica moderata o grave (categoria Child-Pugh B o C), persistenza di test di funzionalità epatica anormali o malattie epatiche in fase attiva. Queste controindicazioni sono la conseguenza della tendenza del farmaco ad aumentare il contenuto di lipidi nel [[fegato]] ([[steatosi epatica]]), con possibilità di evoluzione verso la steatoepatite ed eventuale progressione in [[cirrosi epatica]];

[[Malattie infiammatorie croniche intestinali]], [[malassorbimento]] o altra malattia intestinale significativa (Lomitapide causa sovraccarico lipidico degli [[enterociti]]);

[[Gravidanza]];

Concomitante terapia con [[simvastatina]] a dosaggio >40mg/die o inibitori forti o moderati di CYP3A4 (vedi interazioni farmacologiche).

== Avvertenze e Precauzioni ==
Per il rischio di effetti negativi sul [[fegato]], è necessario controllare i valori plasmatici degli enzimi epatici (in particolare [[transaminasi]], [[fosfatasi alcalina]], [[gammaglutammiltransferasi]]) prima di iniziare la terapia, poi una volta al mese nel primo anno di trattamento, quindi ogni 3 mesi e comunque ad ogni aumento di dosaggio.<ref name=":0" /> 

In caso di [[emodialisi]] non si devono superare i 40 mg/die di Lomitapide. 

L'uso di bevande alcoliche non è raccomandato, a ragione del loro effetto epatico (steatosi ed epatotossicità). 

Poiché Lomitapide tende a ridurre l’assorbimento intestinale delle sostanze liposolubili, è opportuno integrare la dieta con quantità idonee di [[vitamina E]], [[acido linoleico]] e acidi grassi [[omega-3]] (acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico).<ref name=":0" />

Si deve usare attenzione in caso di pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, poiché l'esperienza in questi soggetti è limitata.

== Effetti collaterali ==
In seguito all'accumulo di lipidi nella [[mucosa intestinale]], nel corso della terapia con Lomitapide compaiono con elevatissima frequenza (>90%) manifestazioni avverse gastrointestinali: [[diarrea]] (80%), [[nausea]] (65%), [[dispepsia]] (38%), [[vomito]] (35%); in oltre il 20% dei casi si possono verificare dolore o gonfiore addominale, [[flatulenza]] o [[stipsi]].<ref name=":0" /> L'adozione di una dieta a basso contenuto lipidico (<20% delle calorie totali) e una graduale definizione del dosaggio di Lomitapide possono migliorare la tollerabilità gastroenterica.

Molto comuni (>10%) sono anche la riduzione dell'appetito e del peso corporeo; comuni (1-10%) [[astenia]] e [[cefalea]].

Fra  gli eventi avversi obiettivi (segni) i più frequenti (1-10%) comprendono [[epatomegalia]] (da [[steatosi epatica]]) e manifestazioni cutanee ([[rash]] eritematoso, [[ecchimosi]]).<ref name=":0" />

Fra le alterazioni dei parametri di laboratorio prevale nettamente (35%) il rialzo delle [[transaminasi]] (ALT e AST) oltre 3 volte i valori normali. Tale evento richiede la riduzione del dosaggio del farmaco o la temporanea interruzione della terapia. Sono comuni (1-10%), e legate all'ostacolo all'[[assorbimento intestinale]], le riduzioni delle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili ([[carotene]] e vitamine [[vitamina E|E]] e [[vitamina K|K]]) e del [[potassio]].<ref name=":0" />

== Interazioni ==
=== Inibitori e induttori di CYP3A4 ===
Poiché Lomitapide è metabolizzato nel fegato ad opera soprattutto di [[taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]], gli inibitori di questo enzima aumentano l'esposizione dell'organismo al farmaco, mentre gli induttori dell'enzima hanno effetto opposto.<ref name=":0" /> 

Gli ''inibitori forti e moderati'' di CYP3A4 (gli [[macrolide|antibiotici macrolidi]] claritromcina ed eritromicina; l'antibiotico chetolide [[telitromicina]]; gli [[antifungini]] azolici itraconazolo, fluconazolo, miconazolo e ketoconazolo; i [[calcioantagonisti]] diltiazem e verapamil; gli antiaritmici [[dronedarone]] e [[amiodarone]]; l'antidepressivo [[nefazodone]]; gli inibitori della proteasi dell’[[HIV]]; il succo di [[pompelmo]]) sono controindicati in associazione con Lomitapide. Se l'impiego degli inibitori forti o moderati è necessario, allora la somministrazione di Lomitapide deve essere interrotta.<ref name=":3" /> Nel caso di ''inibitori deboli'' di CYP3A4 (es. [[atorvastatina]], [[cimetidina]], contraccettivi orali a base di [[estrogeni]]), l'assunzione di Lomitapide deve avvenire a 12 ore di distanza dall'inibitore debole.

Gli ''induttori'' di CYP3A4 ([[aminoglutetimide]], [[nafcillina]], [[HIV|inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa]], [[fenobarbital]], [[rifampicina]], [[carbamazepina]], [[pioglitazone]], [[glucocorticoidi]], [[modafinil]] e [[fenitoina]]) riducono l’effetto di Lomitapide: in caso di co-somministrazione potrebbe essere necessario aumentare la dose di Lomitapide.<ref name=":0" />

=== Altre interazioni ===
''[[Statine]]''. Lomitapide aumenta la concentrazione plasmatica delle statine e può aumentare il rischio di miopatia legato a questi farmaci.<ref name=":0" />

''[[Warfarin]]''. Lomitapide aumenta la concentrazione plasmatica di warfarin e ne può aumentare l'effetto anticoagulante.<ref name=":0" />

''Farmaci potenzialmente epatotossici''. Lomitapide può potenziare l'azione epatotossica di alcuni farmaci (es. [[amiodarone]], [[tetracicline]], [[paracetamolo]] ad alti dosaggi).

''Substrati della [[P-glicoproteina]] (P-pg)''. Lomitapide inibisce la proteina P-pg che è presente soprattutto negli [[epiteli]] della [[mucosa intestinale]], dei [[dotti biliari]] e [[pancreas|pancreatici]], dei [[tubuli renali]], dell'[[endotelio]] e della [[barriera emato-encefalica]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Lutful|anno=2013|titolo=P-glycoprotein Inhibition for Optimal Drug Delivery|rivista=Drug Target Insights|volume=7|pp=27–34|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762612/}}</ref> P-pg o proteina di resistenza multifarmaco interviene nell'eliminazione di sostanze indesiderate, tra le quali numerosi farmaci. La sua inibizione comporta pertanto un aumento dell'esposizione dell'organismo verso i farmaci substrato della P-pg (es. [[digossina]], [[Immunosoppressore|immunosoppressori]]).<ref name=":0" /> Qualora fosse necessaria la co-somministrazione di questi farmaci con Lomitapide può essere opportuno ridurne il dosaggio.

== Note ==
<references/>

== Altri progetti ==
{{interprogetto}}

{{Portale|chimica|medicina}}

[[Categoria:Agenti ipolipemizzanti]]