Trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale
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|Nome= Trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale
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La '''trombocitopenia alloimmune'''<ref>Il termine alloimmune, al contrario di autoimmune, si riferisce alla risposta immunitaria ad antigeni di membri della stessa specie.</ref> '''fetale e neonatale''' (In sigla dall'inglese '''FNAIT''' o '''NAIT''') è un disturbo del sangue che colpisce le donne in gravidanza e i loro bambini comportando una ridotta e inadeguata quantità di [[Piastrina|piastrine]] circolanti nel feto o nel neonato.<ref>{{Cita web|url=http://www.naitbabies.org/resources/what-is-nait/.|titolo=What id NAIT}}</ref><ref name=":0">{{Cita web|url=http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=IT&Expert=853|titolo=Orphanet: Trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale|autore=INSERM US14 -- TUTTI I DIRITTI RISERVATI|lingua=it|accesso=18 maggio 2018}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2295/index|titolo=Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia             {{!}} Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program|sito=rarediseases.info.nih.gov|lingua=en|accesso=18 maggio 2018|dataarchivio=20 maggio 2018|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20180520055059/https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2295/index|urlmorto=sì}}</ref>  È una malattia causata da una incompatibilità tra le piastrine del feto e della madre che in genere si manifesta come [[Piastrinopenia|trombocitopenia]] isolata grave in neonati altrimenti sani.  La FNAIT è stata riportata per la prima volta in letteratura nel 1953.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=W. J.|cognome=Harrington|data=1953-3|titolo=Immunologic mechanisms in idiopathic and neonatal thrombocytopenic purpura|rivista=Annals of Internal Medicine|volume=38|numero=3|pp=433-469|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13031392|nome2=C. C.|cognome2=Sprague|nome3=V.|cognome3=Minnich}}</ref> È una [[malattia rara]] ma con un'[[Incidenza (epidemiologia)|incidenza]] relativamente alta tra i nati vivi, risultando come una tra le più [[Prevalenza (medicina)|prevalenti]] malattie rare alla nascita in Europa.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=|data=luglio 2017|titolo=Prevalenza e incidenza delle malattie rare:
Dati bibliografici|rivista=I Quaderni di Orphanet|volume=|numero=2|url=https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/IT/Prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_casi.pdf}}</ref>  Alcuni [[Antigene|antigeni]] specifici delle piastrine del feto, si presume ereditati dal padre<ref>{{Cita pubblicazione|nome=NR|cognome=SHULMAN|data=1964|titolo=PLATELET AND LEUKOCYTE ISOANTIGENS AND THEIR ANTIBODIES: SEROLOGIC PHYSIOLOGIC AND CLINICAL STUDIES.|rivista=Progress in hematology|volume=4|lingua=en|accesso=18 maggio 2018|url=https://europepmc.org/abstract/med/14272799|nome2=VJ|cognome2=MARDER|nome3=MC|cognome3=HILLER}}</ref>, sono riconosciuti come estranei dal [[sistema immunitario]] della madre. Quindi il sistema immunitario della madre crea anticorpi che attaccano e distruggono le piastrine del bambino.<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=J P|cognome=Espinoza|data=2013|titolo=Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia|rivista=Reviews in Obstetrics and Gynecology|volume=6|numero=1|pp=e15–e21|accesso=18 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3651544/|nome2=J|cognome2=Caradeux|nome3=Errol R|cognome3=Norwitz}}</ref><ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Julie A.|cognome=Peterson|data=2013-4|titolo=Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management|rivista=British journal of haematology|volume=161|numero=1|pp=3-14|accesso=18 maggio 2018|doi=10.1111/bjh.12235|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3895911/|nome2=Janice G.|cognome2=McFarland|nome3=Brian R.|cognome3=Curtis}}</ref>

== Epidemiologia ==
La trombocitopenia o piastrinopenia quando è moderata (qualunque sia la sua causa) è spesso asintomatica e silente, La FNAIT è la causa più comune di grave piastrinopenia isolata, cioè non associata ad altre condizioni cliniche evidenti, nel feto e nel neonato. Studi prospettici hanno dimostrato che si verifica in circa 1 su 800 o 1200 nati vivi.<ref name=":1" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=MM|cognome=Kamphuis|data=8 luglio 2010|titolo=Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review|rivista=BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology|volume=117|numero=11|pp=1335-1343|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1471-0528.2010.02657.x|url=https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1471-0528.2010.02657.x|nome2=N|cognome2=Paridaans|nome3=L|cognome3=Porcelijn}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Anne|cognome=Husebekk|data=2009-11|titolo=Is it time to implement HPA-1 screening in pregnancy?|rivista=Current Opinion in Hematology|volume=16|numero=6|p=497|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1097/MOH.0b013e3283317be9|url=https://journals.lww.com/co-hematology/Abstract/2009/11000/Is_it_time_to_implement_HPA_1_screening_in.14.aspx|nome2=Mette K.|cognome2=Killie|nome3=Jens|cognome3=Kjeldsen-Kragh}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Julie|cognome=Rousseau|data=2004-6|titolo=HPA-5b (Bra) neonatal alloimmune thrombocytopenia in Quebec: incidence and clinical outcome in 31 cases|rivista=Transfusion|volume=44|numero=6|pp=844-848|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1537-2995.2004.03304.x|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15157249|nome2=Mindy|cognome2=Goldman|nome3=Michèle|cognome3=David}}</ref> Una coorte non selezionata di neonati ha riportato una frequenza dello 0,9% di trombocitopenia neonatale. L'eziologia immunitaria è stata dimostrata in un terzo di questi casi.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|autore=|nome=M.|cognome=Dreyfus|data=15 giugno 1997|titolo=Frequency of immune thrombocytopenia in newborns: a prospective study. Immune Thrombocytopenia Working Group|rivista=Blood|volume=89|numero=12|pp=4402-4406|accesso=19 maggio 2018|url=http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/89/12/4402.full.pdf?sso-checked=true|nome2=C.|cognome2=Kaplan|nome3=E.|cognome3=Verdy}}</ref>  Il campionamento sistematico del sangue neonatale per una conta piastrinica è l'unico modo possibile per rilevare la trombocitopenia neonatale e per fornire una migliore gestione del bambino e delle successive gravidanze.<ref name=":2" /> Le stime sull'incidenza della FNAIT non sono accurate considerando che molte ricerche non distinguono la associazione con una antecedente [[Porpora trombocitopenica idiopatica|Porpora Trombocitopenica Immune]] nella madre.

Su 59425 neonati sottoposti a screening in 6 ricerche<ref name=":2" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Robert F.|cognome=Burrows|data=11 novembre 1993|titolo=Fetal Thrombocytopenia and Its Relation to Maternal Thrombocytopenia|rivista=New England Journal of Medicine|volume=329|numero=20|pp=1463-1466|lingua=EN|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1056/nejm199311113292005|url=https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199311113292005|nome2=John G.|cognome2=Kelton}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=S.|cognome=Panzer|data=1995-7|titolo=Maternal alloimmunization against fetal platelet antigens: a prospective study|rivista=British Journal of Haematology|volume=90|numero=3|pp=655-660|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7647006|nome2=L.|cognome2=Auerbach|nome3=E.|cognome3=Cechova}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=S.|cognome=Sainio|data=2000-3|titolo=Thrombocytopenia in term infants: a population-based study|rivista=Obstetrics and Gynecology|volume=95|numero=3|pp=441-446|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10711560|nome2=A. L.|cognome2=Järvenpää|nome3=M.|cognome3=Renlund}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=M.|cognome=Uhrynowska|data=2000-1|titolo=Neonatal and maternal thrombocytopenia: incidence and immune background|rivista=European Journal of Haematology|volume=64|numero=1|pp=42-46|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10680704|nome2=M.|cognome2=Niznikowska-Marks|nome3=B.|cognome3=Zupańska}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=P.|cognome=de Moerloose|data=1998-3|titolo=Neonatal thrombocytopenia: incidence and characterization of maternal antiplatelet antibodies by MAIPA assay|rivista=British Journal of Haematology|volume=100|numero=4|pp=735-740|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9531342|nome2=F.|cognome2=Boehlen|nome3=P.|cognome3=Extermann}}</ref>, sono stati rilevati con grave trombocitopenia 89 casi (0,15%). La FNAIT è stata diagnosticata in 24 di questi 89 neonati (27%). Nel 25% di questi casi è stata riscontrata un'[[emorragia intracranica]] (in sigla dall'inglese ICH ), tutti probabilmente di origine prenatale.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marije M.|cognome=Kamphuis|data=1º aprile 2014|titolo=Incidence and Consequences of Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia: A Systematic Review|rivista=Pediatrics|volume=133|numero=4|pp=715-721|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1542/peds.2013-3320|url=http://pediatrics.aappublications.org/content/133/4/715|nome2=Noortje P.|cognome2=Paridaans|nome3=Leendert|cognome3=Porcelijn}}</ref>

== Eziologia ==
La FNAIT consegue all'immunizzazione materna contro antigeni piastrinici specifici del feto. L'esatto meccanismo alla base della sensibilizzazione materna rimane sconosciuto.

I tempi e il meccanismo di immunizzazione non sono noti con certezza e si ipotizza che un meccanismo diverso dalla semplice esposizione piastrinica sia necessario per spiegare l'alloimmunizzazione. Come meccanismo di immunizzazione e stato proposto che l'antigene HPA-1a non si trovi solo sulle piastrine fetali, ma anche su altre cellule fetali. Ciò potrebbe spiegare, in parte, il fatto che il numero di piastrine fetali trasferite attraverso la placenta durante la gravidanza potrebbe non essere sufficiente per produrre l'immunizzazione e che gli anticorpi anti-HPA sono raramente rilevati dopo una trasfusione allogenica. La GPIIIa (β3 [[integrina]]), la [[glicoproteina]] piastrinica che porta il polimorfismo HPA-1a/1b, è stata identificata sulla superficie del sinciziotrofoblasto villoso sia nel primo trimestre sia nella placenta a termine e la sua interazione con il sistema immunitario materno attraverso microparticelle subcellulari potrebbe essere una spiegazione plausibile.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Brian R.|cognome=Curtis|data=2015-12|titolo=Recent progress in understanding the pathogenesis of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia|rivista=British Journal of Haematology|volume=171|numero=5|pp=671-682|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/bjh.13639|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344048}}</ref> Nelle donne in gravidanza suscettibili, questa interazione potrebbe determinare una risposta immunitaria all'HPA-1, che porta allo sviluppo di alloanticorpi che attraversano la placenta e producono trombocitopenia fetale.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Belinda M.|cognome=Kumpel|data=2008-10|titolo=Ultrastructural localization of glycoprotein IIIa (GPIIIa, beta 3 integrin) on placental syncytiotrophoblast microvilli: implications for platelet alloimmunization during pregnancy|rivista=Transfusion|volume=48|numero=10|pp=2077-2086|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1537-2995.2008.01832.x|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18673340|nome2=Karin|cognome2=Sibley|nome3=David J.|cognome3=Jackson}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":5" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Julie A.|cognome=Peterson|data=2012-5|titolo=New platelet glycoprotein polymorphisms causing maternal immunization and neonatal alloimmune thrombocytopenia|rivista=Transfusion|volume=52|numero=5|pp=1117-1124|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1537-2995.2011.03428.x|pmc=3564505|nome2=Shannon M.|cognome2=Pechauer|nome3=Maria L.|cognome3=Gitter}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=B.|cognome=Skogen|data=2009-12|titolo=Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia is Not What It was A Lesson Learned from a Large Prospective Screening and Intervention Program|rivista=Scandinavian Journal of Immunology|volume=70|numero=6|pp=531-534|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1365-3083.2009.02339.x|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-3083.2009.02339.x|nome2=A.|cognome2=Husebekk|nome3=M. K.|cognome3=Killie}}</ref>

Uno studio prospettico ha rilevato anticorpi degli HPA a 16 settimane di gestazione in donne primipare e alla prima gravidanza. Gli alloanticorpi delle [[IgG]] materne possono attraversare la placenta già dalla 14ª settimana di gravidanza. Gli alloantigeni fetali sono pienamente espressi fin dalla 18ª settimana di gestazione. In queste circostanze, la trombocitopenia fetale (conta piastrinica inferiore a 150000/μL) può verificarsi molto presto durante la gravidanza e non vi è alcuna correzione spontanea<ref name=":3" /><ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Y.|cognome=Gruel|data=1986-8|titolo=Determination of platelet antigens and glycoproteins in the human fetus|rivista=Blood|volume=68|numero=2|pp=488-492|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2425870?dopt=Abstract|nome2=B.|cognome2=Boizard|nome3=F.|cognome3=Daffos}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=C.|cognome=Kaplan|data=1985-7|titolo=Antenatal PLA1 typing and detection of GP IIb-IIIa complex|rivista=British Journal of Haematology|volume=60|numero=3|pp=586-588|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=3160384|nome2=C.|cognome2=Patereau|nome3=M. N.|cognome3=Reznikoff-Etievant}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Isabelle|cognome=Durand-Zaleski|data=1996-10|titolo=Screening Primiparous Women and Newborns for Fetal/Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia: A Prospective Comparison of Effectiveness and Costs|rivista=American Journal of Perinatology|volume=13|numero=07|pp=423-431|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1055/s-2007-994382|url=https://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-2007-994382|nome2=Nicole|cognome2=Schlegel|nome3=Claudine|cognome3=Blum-Boisgard|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20180606032334/https://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-2007-994382|urlmorto=sì}}</ref>

La FNAIT può essere considerata come una controparte piastrinica della [[Eritroblastosi fetale|eritoblastosi fetale]]. Sebbene le piastrine esprimano [[Antigene leucocitario umano|antigeni del leucocita umano]] (HLA) di Classe I e dei gruppi sanguigni AB0 sulla loro superficie, la FNAIT è principalmente dovuta a alloanticorpi diretti contro gli alloantigeni specifici delle piastrine. Un'analisi di studio prospettica ha mostrato che gli anticorpi HLA non hanno causato trombocitopenia<ref>{{Cita pubblicazione|nome=R.|cognome=Sharon|data=13 giugno 1981|titolo=Maternal anit-HLA antibodies and neonatal thrombocytopenia|rivista=Lancet (London, England)|volume=1|numero=8233|p=1313|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6112624?dopt=Abstract|nome2=A.|cognome2=Amar}}</ref>, a meno che non vi sia un'associazione con una [[neutropenia]].<ref name=":4" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Norihisa|cognome=Koyama|data=1991-02|titolo=Association of Neonatal Thrombocytopenia and Maternal Anti-HLA Antibodies|rivista=Pediatrics International|volume=33|numero=1|pp=71-76|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1442-200x.1991.tb01522.x|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1442-200X.1991.tb01522.x|nome2=Yoichi|cognome2=Ohama|nome3=Koji|cognome3=Kaneko}}</ref>

=== Alloantigeni piastrinici specifici ===
I cosiddetti alloantigeni piastrinici specifici, convenzionalmente definiti dalla loro presenza esclusiva in cellule prodotte dai [[Megacariocita|megacariociti]], hanno una frequenza fenotipica che varia tra i diversi gruppi etnici. A maggio 2018 sono stati individuati 28 diversi HPA.<ref>{{Cita web|url=https://www.ebi.ac.uk/ipd/hpa/|titolo=Immuno Polymorphism Database (IPD)|autore=EBI Web Services|lingua=en|accesso=19 maggio 2018}}</ref> Le variazioni degli HPA sono generate dalla sostituzione di un singolo residuo amminoacidico e dalla eliminazione di un residuo amminoacidico dalle glicoproteine piastriniche. Tra gli alloantigeni specifici alle piastrine, l'antigene HPA-1a è la forma più comunemente coinvolta nella FNAIT nei caucasici, seguita (a una frequenza molto più bassa) da HPA-5b. Negli asiatici, La FNAIT è essenzialmente collegata al sistema HPA-4. Oltre il 95% dei casi di FNAIT confermati sierologicamente nelle familie caucasiche sono causati dall'immunizzazione materna contro antigeni appartenenti a cinque sistemi antigenici (HPA-1, -2, -3, -5 e -15) costituiti da due [[Allele|alleli]], ciascuno dei quali è relativamente comune nella maggior parte delle popolazioni . Gli studi condotti in casi di FNAIT in cui non sono stati rilevati anticorpi materni specifici per uno di questi HPA  "comuni" hanno portato all'identificazione di mutazioni codificanti una serie di antigeni HPA meno comuni definiti in letteratura "rari" a "bassa frequenza" o "privati".<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Julie A.|cognome=Peterson|data=2005-9|titolo=Maternal alloimmunization against the rare platelet-specific antigen HPA-9b (Maxa) is an important cause of neonatal alloimmune thrombocytopenia|rivista=Transfusion|volume=45|numero=9|pp=1487-1495|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1537-2995.2005.00561.x|pmc=1602180|nome2=Stephanie M.|cognome2=Balthazor|nome3=Brian R.|cognome3=Curtis}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hartmut|cognome=Kroll|data=2005-3|titolo=Immunization against a low-frequency human platelet alloantigen in fetal alloimmune thrombocytopenia is not a single event: characterization by the combined use of reference DNA and novel allele-specific cell lines expressing recombinant antigens|rivista=Transfusion|volume=45|numero=3|pp=353-358|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1537-2995.2005.04218.x|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15752152?dopt=Abstract|nome2=Julie|cognome2=Yates|nome3=Sentot|cognome3=Santoso}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Vincent|cognome=Jallu|data=15 giugno 2002|titolo=A new platelet polymorphism Duv(a+), localized within the RGD binding domain of glycoprotein IIIa, is associated with neonatal thrombocytopenia|rivista=Blood|volume=99|numero=12|pp=4449-4456|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12036875?dopt=Abstract|nome2=Marc|cognome2=Meunier|nome3=Maryline|cognome3=Brément}}</ref> Alcuni di questi sono stati descritti solo in un singolo studio. Il più immunogenico di questi sembra essere HPA-9b, trovato in circa uno su 400 individui normali. HPA-4b , HPA-6b e HPA-21b sono significativamente più comuni in Asia che nelle popolazioni caucasiche. È probabile che il numero di antigeni HPA rari identificati aumenti in futuro.<ref name=":4" />

Studi retrospettivi e prospettici hanno evidenziato l'importanza dei fattori immunogenetici nello alloimmunizzazione piastrinica. L'allele HLA di classe II DRB3 * 0101 nelle madri potrebbe essere implicato nell'immunizzazione anti HPA-1a<ref>{{Cita pubblicazione|nome=F.|cognome=Décary|data=1991-3|titolo=The immune response to the HPA-1a antigen: association with HLA-DRw52a|rivista=Transfusion Medicine (Oxford, England)|volume=1|numero=1|pp=55-62|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9259828?dopt=Abstract|nome2=D.|cognome2=L'Abbé|nome3=L.|cognome3=Tremblay}}</ref>, mentre è stato riferito che l'alloimmunizzazione anti HPA-5b è associata a un cluster di molecole HLA DR, condividendo una particolare sequenza amminoacidica nella posizione 69-70 nella catena DR β 1.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=G.|cognome=Semana|data=1996-4|titolo=Genetic susceptibility and anti-human platelet antigen 5b alloimmunization role of HLA class II and TAP genes|rivista=Human Immunology|volume=46|numero=2|pp=114-119|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8727210?dopt=Abstract|nome2=T.|cognome2=Zazoun|nome3=M.|cognome3=Alizadeh}}</ref> Una migliore comprensione della risposta immunitaria agli alloantigeni piastrinici consentirebbe una gestione appropriata delle donne in gravidanza ad alto rischio.

== Clinica ==
I neonati leggermente affetti possono essere asintomatici.

Nel feto, la trombocitopenia alloimmune è considerata la trombocitopenia più grave. Può verificarsi molto presto durante la gravidanza e in diversi studi l'emorragia intracranica è stato documentata prima delle 20 settimane di gestazione.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=L. S.|cognome=de Vries|data=1988-3|titolo=Recurrent intracranial haemorrhages in utero in an infant with alloimmune thrombocytopenia. Case report|rivista=British Journal of Obstetrics and Gynaecology|volume=95|numero=3|pp=299-302|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3285884?dopt=Abstract|nome2=J.|cognome2=Connell|nome3=G. M.|cognome3=Bydder}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Y.|cognome=Giovangrandi|data=4 agosto 1990|titolo=Very early intracranial haemorrhage in alloimmune fetal thrombocytopenia|rivista=Lancet (London, England)|volume=336|numero=8710|p=310|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1973993?dopt=Abstract|nome2=F.|cognome2=Daffos|nome3=C.|cognome3=Kaplan}}</ref> Pertanto, la FNAIT deve essere considerata un potenziale fattore eziologico in tutti i casi in cui la porencefalia, la [[ventricolomegalia]] e, di fatto, qualsiasi tipo di ICH viene scoperto durante la vita fetale.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Cecile|cognome=Kaplan|data=10 ottobre 2006|titolo=Foetal and neonatal alloimmune thrombocytopaenia|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=1|p=39|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1186/1750-1172-1-39|url=https://doi.org/10.1186/1750-1172-1-39}}</ref>

Si sospetta la FNAIT quando un neonato in buona salute, nato dopo una [[gravidanza]] e un [[parto]] senza incidenti, esibisce [[Ematoma|ematomi]], [[Petecchia (medicina)|petecchie]] o [[Porpora (medicina)|porpora]] diffusa alla nascita o poche ore dopo la nascita. Le emorragie viscerali, come sanguinamento gastrointestinale o [[ematuria]], si verificano meno frequentemente. La madre è in genere sana, senza precedenti di trombocitopenia o disturbi autoimmuni. Il neonato non ha segni clinici di [[infezione]] o malformazioni. In circa il 20% di questi bambini affetti si evidenzia una [[emorragia intracranica]] (in sigla dall'inglese ICH) che porta alla morte o sequele neurologiche. La conta piastrinica è bassa alla nascita e può essere associata ad anemia, secondaria al sanguinamento. Le indagini immunologiche piastriniche confermeranno una alloimmunizzazione materna specifica.

L'immunizzazione anti HPA-1a e -3a induce una grave trombocitopenia neonatale. La FNAIT legata all'incompatibilità del HPA-5b sembra essere meno severa rispetto a quella dovuta al HPA-1a. Tuttavia, il bambino può essere asintomatico, con trombocitopenia scoperta casualmente, anche in caso di alloimmunizzazione di HPA-1a. Pertanto, la trombocitopenia neonatale inattesa o inspiegabile o l'insorgenza precoce di trombocitopenia grave sia nei neonati prematuri che in quelli a termine dovrebbe aumentare la possibilità che si tratti di FNAIT.

== Diagnosi ==
Il primo passo nella diagnosi è confermare la trombocitopenia isolata nel neonato e l'assenza di trombocitopenia nella madre. Il numero delle piastrine è variabile, solitamente basso alla nascita con valori inferiori a 50000/μL.<ref>{{Cita web|url=http://www.terapiaintensivaneonatalepediatrica.it/pdf-tesi/2009-2010/la-piastrinopenia-in-terapia-intensiva-neonatale.pdf|titolo=La piastrinopenia in terapia intensiva neonatale|accesso=19 maggio 2018|dataarchivio=20 maggio 2014|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20140520200803/http://www.terapiaintensivaneonatalepediatrica.it/pdf-tesi/2009-2010/la-piastrinopenia-in-terapia-intensiva-neonatale.pdf|urlmorto=sì}}</ref> L'anemia si verifica in seguito a sanguinamento.  La terapia deve essere iniziata non appena è stata fatta una diagnosi provvisoria. Eventuali difficoltà nel confermare la diagnosi non dovrebbero ritardare la terapia.

Il test prevede il rilevamento di anticorpi circolanti materni e l'identificazione dell'antigene piastrinico mirato, con determinazione del [[fenotipo]] piastrinico e del genotipo di entrambi i genitori.<ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=V.|cognome=Kiefel|data=1º dicembre 1987|titolo=Monoclonal antibody--specific immobilization of platelet antigens (MAIPA): a new tool for the identification of platelet-reactive antibodies|rivista=Blood|volume=70|numero=6|pp=1722-1726|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|url=http://www.bloodjournal.org/content/70/6/1722|nome2=S.|cognome2=Santoso|nome3=M.|cognome3=Weisheit}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=H.|cognome=Kroll|data=1998-06|titolo=Clinical Aspects and Typing of Platelet Alloantigens|rivista=Vox Sanguinis|volume=74|numero=S2|pp=345-354|lingua=en|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1111/j.1423-0410.1998.tb05441.x|url=https://doi.org/10.1111/j.1423-0410.1998.tb05441.x|nome2=V.|cognome2=Kiefel|nome3=S.|cognome3=Santoso}}</ref> Se il padre è eterozigote per l'antigene considerato o se la paternità è incerta, la tipizzazione piastrinica del bambino deve essere eseguita per confermare la diagnosi. La diagnosi di FNAIT è confermata quando l'incompatibilità con l'antigene genitoriale viene riscontrata con un corrispondente anticorpo materno. Il rilevamento di anticorpi antiaggregati specifici può essere effettuato utilizzando il test di [[immunofluorescenza]] indiretta piastrinica o il test dell'antigene piastrinico di immobilizzazione dell'anticorpo monoclonale (MAIPA).<ref name=":1" /><ref name=":6" /> La diagnosi biologica non è chiara in assenza dell'anticorpo materno o quando è coinvolto un nuovo antigene raro o privato. La diagnosi deve essere stabilita in modo inequivocabile prima di una gravidanza successiva per una migliore gestione.

La diagnosi di ICH fetale è effettuata mediante [[Ecografia|ultrasonografia]] e [[Imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]] (MRI).

=== Diagnosi differenziale ===
La maggior parte delle altre cause di trombocitopenia neonatale può essere esclusa dopo un attento esame del neonato e della storia materna.

Le principali cause diverse dalla FNAIT sono l'[[infezione]], la trombocitopenia autoimmune, la distruzione delle piastrine correlata ad un farmaco, coagulazione intravascolare disseminata, [[enterocolite necrotizzante]], [[ipersplenismo]], [[sindrome di Kasabach-Merrit]]t e [[trombosi]]. Le cause meno comuni includono anomalie genetiche (ad esempio, trombocitopenia congenita, disturbo piastrinico congenito), malattie infiltrative del midollo osseo (ad es. [[metastasi]] del midollo osseo, [[leucemia]] neonatale) ), o lesione da megacariociti tossici. Altre cause rare sono legate a condizioni quali: [[preeclampsia]], danno ischemico ipossico e lesione da freddo neonatale.<ref name=":1" /><ref name=":3" /><ref name=":7">{{Cita pubblicazione|nome=V. M. L.|cognome=Serrarens-Janssen|data=2008-4|titolo=Fetal/neonatal allo-immune thrombocytopenia (FNAIT): past, present, and future|rivista=Obstetrical & Gynecological Survey|volume=63|numero=4|pp=239-252|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1097/OGX.0b013e31816412d3|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18348738|nome2=B. A.|cognome2=Semmekrot|nome3=V. M. J.|cognome3=Novotny}}</ref>

=== Diagnosi prenatale ===
Nei casi di donne già identificate come a rischio di avere o sviluppare alloimmunizzazione HPA (primo figlio con FNAIT o precedente storia di FNAIT nella famiglia), la genotipizzazione fetale può essere eseguita su [[villi coriali]] o su cellule [[Amnios|amniotiche]]. La genotipizzazione fetale utilizzando DNA fetale privo di cellule sta diventando una scelta più popolare al fine di evitare la procedura invasiva, che (almeno in teoria) può aumentare il livello di anticorpi e potenzialmente la gravità della malattia.<ref name=":1" /><ref name=":7" />

== Trattamento ==
Durante il periodo trombocitopenico, il neonato è a rischio di emorragia. La gestione ottimale deve essere avviata sulla base della situazione clinica, anche prima che la diagnosi sia stata confermata da test immunologici piastrinici.

Esami ultrasuoni cranici seriali possono essere richiesti nei neonati con conta piastrinica persistentemente <50.000/μL.

Nei neonati con emorragie o conte piastriniche inferiori a 30000/μL durante le prime 24 ore di vita, il trattamento di prima scelta è la [[trasfusione]] di piastrine.

Ci sono varie opzioni disponibili per la trasfusione di piastrine. Le piastrine trasfuse devono essere compatibili con la specificità degli anticorpi materni in modo che non vengano distrutte nella circolazione del neonato, motivo per cui la madre è considerata il miglior donatore. Le piastrine devono essere prima lavate e irradiate per rimuovere gli anticorpi antipiastrinici materni e per prevenire la [[Graft-versus-host disease|malattia del trapianto contro l'ospite.]]<ref name=":3" /><ref>{{Cita pubblicazione|cognome=British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force|data=2003-7|titolo=Guidelines for the use of platelet transfusions|rivista=British Journal of Haematology|volume=122|numero=1|pp=10-23|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12823341}}</ref> Lo svantaggio di questo approccio è che occorrono comunemente da 12 a 24 ore per preparare le piastrine per la trasfusione, e quindi non è usato frequentemente nella pratica clinica. Nei casi di emergenza, ad esempio se il neonato ha una grave trombocitopenia ed un'emorragia, può essere iniziata una trasfusione di piastrine da donatori casuali mentre le piastrine materne vengono processate. Un'ulteriore opzione include la somministrazione di concentrati piastrinici che sono HPA-1a-negativi / HPA-5b-negativi, ma questi non sono generalmente disponibili e sono costosi.<ref name=":1" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Volker|cognome=Kiefel|data=1º maggio 2006|titolo=Antigen-positive platelet transfusion in neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT)|rivista=Blood|volume=107|numero=9|pp=3761-3763|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1182/blood-2005-06-2235|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16403916|nome2=Dirk|cognome2=Bassler|nome3=Hartmut|cognome3=Kroll}}</ref> Le immunoglobuline endovenose da sole non devono essere somministrate in questa situazione, a causa del ritardato esordio del loro effetto (18-24 ore dopo l'iniezione).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gita V.|cognome=Massey|data=1987-07|titolo=Intravenous immunoglobulin in treatment of neonatal isoimmune thrombocytopenia|rivista=The Journal of Pediatrics|volume=111|numero=1|pp=133-135|accesso=19 maggio 2018|doi=10.1016/s0022-3476(87)80360-8|url=https://doi.org/10.1016/S0022-3476(87)80360-8|nome2=Nancy B.|cognome2=McWilliams|nome3=Dawn G.|cognome3=Mueller}}</ref>

Nei neonati senza emorragia e con una conta piastrinica superiore a 30000/μL è richiesto un attento monitoraggio fino al raggiungimento di un numero adeguato di piastrine. Di solito, la trasfusione piastrinica non è necessaria, in quanto il conteggio delle piastrine aumenta rapidamente. In alternativa, in caso di grave calo della conta piastrinica, si deve considerare la gestione descritta con conte piastriniche inferiori a 30000/μL. In alcuni casi, è possibile utilizzare [[IgG]] per via endovenosa (1g/kg/ die per 2 giorni) per aumentare il numero delle piastrine.<ref name=":3" />

== Prognosi ==
L'esito dipende dalla gravità della trombocitopenia alla nascita e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. In assenza di gravi sanguinamenti, la prognosi è in genere favorevole e la conta piastrinica generalmente migliora entro 8 o 10 giorni.

Se si è verificata una emorragia intracranica, alcuni studi retrospettivi riportano una mortalità del 10% e un tasso del 20% di sequele neurologiche.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=C.|cognome=Kaplan|data=1992-12|titolo=Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: current trends in diagnosis and therapy|rivista=Transfusion Medicine (Oxford, England)|volume=2|numero=4|pp=265-271|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1339580|nome2=M. C.|cognome2=Morel-Kopp|nome3=S.|cognome3=Clemenceau}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=C.|cognome=Mueller-Eckhardt|data=18 febbraio 1989|titolo=348 cases of suspected neonatal alloimmune thrombocytopenia|rivista=Lancet (London, England)|volume=1|numero=8634|pp=363-366|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2563515|nome2=V.|cognome2=Kiefel|nome3=A.|cognome3=Grubert}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=J. A.|cognome=Spencer|data=2001-2|titolo=Feto-maternal alloimmune thrombocytopenia: a literature review and statistical analysis|rivista=The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology|volume=41|numero=1|pp=45-55|accesso=19 maggio 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11284646|nome2=R. F.|cognome2=Burrows}}</ref>

==Note==
<references />

{{Portale|medicina}}

[[Categoria:Ematologia]]