Viết phần tiếp theo cho đoạn này - Vào ngày 21 tháng 9 năm 2016, Santana đã ghi được cú home run thứ 150 trong sự nghiệp của mình, làm như vậy trước Kansas City Royals. Trong mùa giải thường xuyên, Santana đã đánh.259, 34 lượt chạy, 87 RBI và.865 OPS. Anh đã tạo ra 30 lượt chạy và 68 RBI khi đánh đòn trái tay. Santana đã ghi bàn hai lần trong Giải vô địch American League 2016 so với Toronto Blue Jays. Anh ấy cũng ghi lại trận chung kết của Series bằng cách bắt một Troy Tulowitzki pop-up trong lãnh thổ xấu, gửi người da đỏ đến World Series
. Chicago Cubs đã đánh bại Cleveland trong World Series trong bảy trận. Người da đỏ đã thực hiện quyền chọn 12 triệu đô la của họ cho năm 2017.