Viết tiếp cho đoạn này - Vào ngày 19 tháng 6 năm 2012, Di Francesco được bổ nhiệm làm huấn luyện viên trưởng của đội bóng Serie B Sassuolo. Vào cuối mùa giải 2012/13, anh đã hướng dẫn Sassuolo vô địch Serie B và thăng hạng lên mùa giải hàng đầu. Ông đã bị sa thải vào ngày 28 tháng 1 năm 2014 sau một loạt kết quả kém, chỉ được bổ nhiệm lại vào vị trí này vào ngày 3 tháng 3 năm 2014 sau khi kết quả không cải thiện trong thời gian vắng mặt của ông. Từ tháng 3 năm 2014, kết quả đã được cải thiện và Di Francesco đã huấn luyện thành công để cứu Sassuolo khỏi xuống hạng nhờ một loạt kết quả tích cực (13 điểm trong bảy trận cuối cùng của mùa giải). Vào tháng 6 năm 2014, Di Francesco đã ký hợp đồng gia hạn với Sassuolo cho đến tháng 6 năm 2016. Ông đã gia hạn hợp đồng của mình một lần nữa vào tháng 4 năm 2016, kéo dài đến tháng 6 năm 2019. Sassuolo đã kết thúc Serie A 2015/16
mùa giải ở vị trí thứ sáu, niêm phong một vị trí trong vòng loại thứ ba của UEFA Europa League 2016<unk>17. Mùa giải tiếp theo, Sassuolo đã giành được một vị trí trong vòng play-off Europa League dưới sự dẫn dắt của Di Francesco, và cuối cùng đã giành được một vị trí trong vòng bảng Europa League.