Vào ngày 28 tháng 4 năm 2011, Obama tuyên bố bổ nhiệm Panetta làm Bộ trưởng Quốc phòng, thay thế cho Robert Gates đang nghỉ hưu. Vào tháng 6 năm 2011, Thượng viện đã nhất trí xác nhận Panetta và ông đảm nhận chức vụ vào ngày 1 tháng 7 năm 2011. David Petraeus đã tiếp quản vị trí Giám đốc Cơ quan Tình báo Trung ương vào ngày 6 tháng 9 năm 2011. Kể từ khi nghỉ hưu với tư cách là Bộ trưởng Quốc phòng vào năm 2013, Panetta đã giữ chức Chủ tịch Viện Chính sách Công cộng Panetta, nằm tại Đại học bang California, Monterey, một khuôn viên của Đại học bang California mà ông đã giúp thành lập trong nhiệm kỳ của mình với tư cách là chủ tịch quốc hội. Viện được dành riêng để chuẩn bị cuộc sống và thúc đẩy kiến thức của mọi người về các vấn đề dịch vụ công cộng và giúp họ trở thành người dân chủ. Ông cũng thường xuyên tham gia vào một số hội đồng và giảng dạy và tham gia vào quá trình đề cử của Tổng thống Obama.
Tháng 2 năm 2009