Tuy nhiên, Liên minh đã tạo ra sự kháng cự giữa một số nhóm ở cả hai quốc gia, những người phản đối sự pha loãng bản sắc quốc gia và các nước láng giềng. Nhiều chính trị gia Peru phản đối ý tưởng về Liên minh đã trốn sang Chile, nơi họ nhận được sự ủng hộ và điều này dẫn đến Chiến tranh Liên minh
Chile tuyên bố chiến tranh vào ngày 28 tháng 12 năm 1836, và Argentina đã làm theo vào ngày 9 tháng 5 năm 1837. Cuộc viễn chinh quân sự của Chile chống lại Santa Cruz, do Đô đốc Manuel Blanco Encalada lãnh đạo, đã thất bại và phải tuân theo việc ký kết Hiệp ước Paucarpata, vào ngày 17 tháng 11 năm 1837.