Chiến tranh bắt đầu vào năm 264 TCN khi người La Mã chiếm được một chỗ đứng trên Sicily tại Messana (Messina hiện đại). Sau đó, người La Mã đã ép Syracuse, cường quốc độc lập quan trọng duy nhất trên đảo, liên minh với họ và bao vây căn cứ chính của Carthage tại Akragas. Một đội quân lớn của Carthage đã cố gắng dỡ bỏ cuộc bao vây vào năm 262 TCN, nhưng đã bị đánh bại nặng nề trong Trận Akragas. Người La Mã sau đó xây dựng một hải quân để thách thức người Carthage, và sử dụng chiến thuật mới gây ra một số thất bại. Một căn cứ của Carthage trên Corsica đã bị chiếm đóng, nhưng một cuộc tấn công vào Sardinia đã bị đẩy lùi; căn cứ trên Corsica sau đó đã bị mất. Tận dụng những chiến thắng trên hải quân của mình, người La Mã đã tiến hành một cuộc xâm lược Bắc Phi, mà người Carthage đã chặn đứng. Tại trận Cape Ecnomus, người Carthage một lần nữa bị đánh bại; đây có lẽ là trận hải chiến lớn nhất trong lịch sử theo số lượng chiến binh tham gia. Cuộc xâm lược ban đầu đã diễn ra tốt đẹp và vào năm 255 TCN, người Carthage đã yêu cầu hòa bình; các điều khoản được đề xuất rất khắc nghiệt, họ đã chiến đấu, đánh bại những kẻ xâm lược
. Người La Mã đã gửi một hạm đội để sơ tán những người sống sót của họ và người Carthage chống lại nó tại Trận chiến Cape Hermaeum ngoài khơi châu Phi; người Carthage đã bị đánh bại nặng nề. Về phần mình, hạm đội La Mã bị tàn phá bởi một cơn bão khi trở về Ý, mất hầu hết các tàu và hơn 100.000 người.