Ông cuối cùng đã mất danh hiệu của mình vào năm 1985 với Garry Kasparov, có phong cách chiến thuật hung hăng trái ngược hoàn toàn với phong cách vị trí của Karpov. Hai người họ đã chiến đấu trong năm trận đấu vô cùng chặt chẽ của chức vô địch thế giới, Giải vô địch cờ vua thế giới năm 1984 (có tranh cãi kết thúc mà không có kết quả với Karpov dẫn đầu +5 −3 = 40), Giải vô địch cờ vua thế giới năm 1985
(trong đó Kasparov đã giành được danh hiệu, 13<unk>11), Giải vô địch cờ vua thế giới 1986 (với tỷ số 121⁄2<unk>111⁄2), Giải vô địch cờ vua thế giới 1987 (hòa hòa 12<unk>12, Kasparov giữ danh hiệu) và Giải vô địch cờ vua thế giới 1990 (cũng giành chiến thắng bởi Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).