Vào tháng 1 năm 2000, ông rời SocialNet và gia nhập PayPal toàn thời gian với tư cách là COO của công ty. Allen Blue, người mà Hoffman thuê tại PayPal, nói rằng "PayPal đã phải gãi và móng vuốt cho mọi lợi thế mà nó có, và Reid trở thành một chuyên gia cạnh tranh hiệu quả trong một môi trường cạnh tranh cực kỳ. "Hoffman chịu trách nhiệm cho tất cả các mối quan hệ bên ngoài cho PayPal, bao gồm cơ sở hạ tầng thanh toán (VISA, MasterCard, ACH, WellsFargo), phát triển kinh doanh (eBay, Intuit và những người khác), chính phủ (quy định, tư pháp), và pháp lý. Peter Thiel, ông chủ của Hoffman tại PayPal, đã nói rằng Hoffman "là lính cứu hỏa chính tại PayPal. Mặc dù vai trò của ông giảm dần vì có nhiều vụ hỏa hoạn không thể tách rời, nhưng tại thời điểm mua lại của eBay vào năm 2002, ông là phó chủ tịch điều hành của PayPal".
PayPal