Ông cuối cùng đã mất danh hiệu của mình vào năm 1985 với Garry Kasparov, có phong cách chiến thuật hung hăng trái ngược hoàn toàn với phong cách vị trí của Karpov. Hai người họ đã chiến đấu 5 trận vô cùng chặt chẽ trong chức vô địch thế giới, Giải vô địch cờ vua thế giới 1984.
(bắt đầu gây tranh cãi mà không có kết quả với Karpov dẫn đầu +5 −3 = 40), Giải vô địch cờ vua thế giới 1985 (trong đó Kasparov giành được danh hiệu, 13<unk>11), Giải vô địch cờ vua thế giới 1986 (với sự thắng lợi hẹp của Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), Giải vô địch cờ vua thế giới 1987 (hòa hòa 12<unk>12, Kasparov giữ danh hiệu), và Giải vô địch cờ vua thế giới 1990 (một lần nữa giành chiến thắng hẹp của Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).