Sự can thiệp có thể xảy ra ở mức độ của con đường tín hiệu tế bào bên ngoài thụ thể insulin. Vì insulin thúc đẩy sự xâm nhập của glucose vào hầu hết các tế bào, kháng insulin ngăn chặn glucose xâm nhập vào các tế bào. Kết quả là, glucose vẫn còn trong máu, nơi nồng độ glucose tăng. Cần nhiều insulin hơn để vượt qua kháng insulin này; khoảng 1,5 2,5 lần nhiều insulin được sản xuất trong thai kỳ bình thường. Kháng insulin là một hiện tượng bình thường xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ hai của thai kỳ, trong đó, trong quá trình tiến triển của GDM có thể thấy mức độ kháng insulin ở người không mang thai với bệnh tiểu đường loại 2.
Kháng insulin