Viết tiếp cho đoạn này - Messi đã mở mùa giải 2015-16 bằng cách ghi hai bàn từ đá phạt trong chiến thắng 5-4 của Barcelona (sau thời gian bổ sung) trước Sevilla trong UEFA Super Cup
. Vào ngày 16 tháng 9, anh trở thành cầu thủ trẻ nhất có 100 lần ra sân trong UEFA Champions League trong trận hòa 1 x 1 với Roma. Sau chấn thương đầu gối, anh trở lại sân vào ngày 21 tháng 11, xuất hiện thay thế trong chiến thắng 4 - 0 của Barcelona trước đối thủ Real Madrid tại "El Clásico". Messi đã kết thúc năm bằng cách giành chiến thắng trong trận chung kết FIFA Club World Cup 2015 vào ngày 20 tháng 12, thu thập danh hiệu câu lạc bộ thứ năm của mình trong năm 2015 khi Barcelona đánh bại River Plate 3-0 tại Yokohama. Vào ngày 30 tháng 12, Messi đã ghi bàn trong lần xuất hiện thứ 500 của mình cho Barcelona, trong chiến thắng 4 - 0 trên sân nhà trước Real Betis.