Falcao bắt đầu sự nghiệp chuyên nghiệp của mình ở giải hạng hai Colombia ở tuổi 13 tại Lanceros Boyacá, trước khi chuyển đến câu lạc bộ River Plate của Argentina, nơi anh chơi với học viện trẻ của họ từ năm 2001 đến năm 2005 và sau đó giành chiến thắng giải đấu Clausura 2007-08. Năm 2009, anh gia nhập câu lạc bộ Bồ Đào Nha Porto, nơi anh đã giành được một số danh hiệu, bao gồm Europa League và Primeira Liga gấp đôi vào năm 2011. Falcao trở thành cầu thủ ghi bàn hàng đầu mọi thời đại của họ trong các cuộc thi câu lạc bộ quốc tế và lập kỷ lục về nhiều bàn thắng nhất (17) trong một chiến dịch châu Âu. Ông cũng trở thành người Colombia đầu tiên nhận giải thưởng Quả bóng Vàng của Bồ Đào Nha. Vào tháng 8 năm 2011, Falcao được chuyển đến Atlético Madrid với mức kỷ lục câu lạc bộ 40 triệu euro, dẫn họ đến Europa League và Super Cup.
chiến thắng trong năm 2012. Falcao kết thúc với tư cách là cầu thủ ghi bàn hàng đầu trong năm thứ hai liên tiếp và trở thành cầu thủ đầu tiên giành danh hiệu Europa League liên tiếp với hai đội. Anh được đặt tên trong FIFA FIFPro World XI vào năm 2012, và kết thúc ở vị trí thứ năm cho FIFA Ballon d'Or 2012.