Vào tháng 11 năm 2004, Clinton tuyên bố rằng bà sẽ tìm kiếm một nhiệm kỳ thứ hai tại Thượng viện. Clinton dễ dàng giành được đề cử của đảng Dân chủ trong sự phản đối từ nhà hoạt động chống chiến tranh Jonathan Tasini. Người dẫn đầu đầu tiên cho đề cử của đảng Cộng hòa, Công tố viên quận Westchester Jeanine Pirro, đã rút khỏi cuộc thi sau vài tháng hoạt động chiến dịch kém. Đối thủ cuối cùng của Clinton trong cuộc tổng tuyển cử là ứng cử viên đảng Cộng hòa John Spencer, cựu Thị trưởng Yonkers. Clinton đã giành chiến thắng trong cuộc bầu cử vào ngày 7 tháng 11 năm 2006, với 67% phiếu bầu so với 31% của Spencer, mang tất cả trừ bốn trong số sáu mươi hai quận của New York. Chiến dịch của bà đã chi 36 triệu đô la cho việc tái tranh cử, nhiều hơn bất kỳ ứng cử viên Thượng viện nào khác trong cuộc bầu cử năm 2006. Một số đảng Dân chủ đã chỉ trích bà vì đã chi tiêu quá nhiều trong một cuộc tranh cử một bên, trong khi một số người ủng hộ quan tâm, bà đã không chuyển khoản tài trợ tiềm năng của mình cho một ứng cử viên tổng thống nhiều hơn?
Năm 2008