Trong năm 2005, Chad Hurley, Jawed Karim và Chen thành lập YouTube, với Chen có vị trí giám đốc công nghệ. Vào tháng 6 năm 2006, Chen được Business 2.0 đặt tên là một trong "50 người quan trọng hiện nay" trong kinh doanh. Vào ngày 16 tháng 10 năm 2006, Chen và Hurley đã bán YouTube cho Google, Inc. với giá 1,65 tỷ đô la. Chen nhận được 625,366 cổ phiếu của Google và 68,721 cổ phiếu bổ sung trong một quỹ tín thác như một phần của việc bán. Tính đến năm 2018, cổ phiếu Google có giá trị 729 triệu đô la. Ông và Hurley đã thành lập AVOS Systems, được mua lại từ Yahoo!
Chen.