Ở điểm Dana, I-5 rẽ vào nội địa và đi thẳng về phía bắc qua Mission Viejo đến giao lộ El Toro Y ở đông nam Irvine. I-5 trở thành đường cao tốc Santa Ana khi chạy từ đông nam đến tây bắc, đi qua các thành phố lớn và vùng ngoại ô ở quận Orange và Nam Los Angeles. Người Nam California gọi nó là "the 5" hoặc là đường cao tốc Santa Ana ở khu vực Los Angeles. Từ điểm này, đường cao tốc San Diego tiếp tục đi về phía bắc là I-405.
I-5 quay vào nội địa và hướng về phía bắc qua Mission Viejo