Viết tiếp cho đoạn này - Sau cuộc tấn công hóa học Ghouta vào tháng 8 năm 2013 trong cuộc nội chiến Syria, Manchin nói, "Không có nghi ngờ rằng một cuộc tấn công đã xảy ra và không có nghi ngờ rằng nó đã được sản xuất dưới chế độ Assad. Không rõ liệu Assad có tự mình ra lệnh hay không. Nó chưa được chứng minh". Ông phản đối bất kỳ cuộc tấn công nào vào Chính phủ Syria để trả đũa cho các cuộc tấn công. Thay vào đó, ông đã đưa ra một nghị quyết chung với Thượng nghị sĩ Heidi Heitkamp (D-ND) yêu cầu Tổng thống Obama đưa ra một chiến lược dài hạn về Syria và làm việc ngoại giao để đảm bảo việc phá hủy vũ khí hóa học của Syria. Vào ngày 16 tháng 9 năm 2014, Manchin tuyên bố rằng ông sẽ bỏ phiếu chống lại một nghị quyết có thể của Thượng viện để trang bị vũ khí cho các chiến binh đối lập Syria. "Cuối cùng, hầu hết những vũ khí mà chúng ta đưa cho người khác sẽ được sử dụng để chống lại chúng ta. Hầu hết những người chúng tôi đào tạo đều chống lại chúng tôi", ông nói. Ông đề cập đến kế hoạch kêu gọi quân bộ binh ở Syria, đã được một số thượng nghị sĩ Cộng hòa đề xuất, bao gồm Lindsey Graham của Nam Carolina, là "điên rồ", nhưng ủng hộ cuộc tấn công tên lửa Shayrat năm 2017
được phát động theo lệnh của Tổng thống Trump để đáp lại một cuộc tấn công vũ khí hóa học được cho là do Chính phủ Syria thực hiện. Manchin nói rằng "cuộc tấn công ngày hôm qua là quan trọng để gửi một thông điệp đến chế độ Syria và những người hỗ trợ Nga của họ rằng những hành động khủng khiếp này sẽ không được dung thứ".