Tiếp tục cho đoạn này - Mùa giải tiếp theo thấy Milan thống trị giải đấu. Milan đã chơi chủ nhà với Genoa vào ngày 25 tháng 9 năm 2010, với Pirlo cung cấp một quả bóng nâng lên trên đỉnh phòng ngự để đặt tiền đạo Zlatan Ibrahimović tự do ghi bàn thắng đơn độc của trò chơi. Vào ngày 2 tháng 10, Pirlo ghi một bàn thắng 40 yard trước Parma để mang lại cho Milan chiến thắng đầu tiên của mùa giải 2010-11. Vào ngày 14 tháng 5 năm 2011, Pirlo xuất hiện trong trận đấu cuối cùng của mình cho Milan, vào sân thay thế Ambrosini khi câu lạc bộ ăn mừng danh hiệu Serie A của họ.
với chiến thắng 4-1 trước Cagliari. Bốn ngày sau, Pirlo xác nhận rằng anh sẽ rời Milan vào cuối mùa giải 2010-11, sau một quyết định chung không gia hạn hợp đồng của mình. Trong mùa giải cuối cùng của mình tại Milan, Pirlo xuất hiện trong giải đấu chỉ 17 lần dưới sự quản lý của huấn luyện viên Massimiliano Allegri, ghi chỉ một bàn thắng và ba pha hỗ trợ, giành được danh hiệu Serie A thứ hai của mình với Milan trong mùa giải đó, cũng lọt vào vòng 16 ở UEFA Champions League và ở bán kết Coppa Italia.