Viết phần tiếp theo cho đoạn này - Trong khi Charles V chủ trì Diets of Worms, Francis I của Pháp đã gửi tướng Robert de la Marck của mình để xâm lược các quốc gia thấp Burgundy và hỗ trợ Henry II của Navarre trong một chiến dịch để lấy lại Navarre Iberia. Hoàng đế trả lời bằng cách tuyên bố Francis bị tước Milan và thành lập một liên minh chống Pháp với Giáo hoàng Leo X (8 tháng 5 năm 1521), người quan tâm đến việc sáp nhập các lãnh thổ chiến lược của Parma và Piacenza, cả hai đều là một phần của Milan do Pháp nắm giữ. Thế là Chiến tranh Bốn Năm bắt đầu. Trong khi đó, Cortés bao vây (26 tháng 5) và chiếm đóng (13 tháng 8) Tenochtictlan
, hoàn thành cuộc chinh phục của Đế chế Aztec. Tàu chở kho báu chính của hoàng đế Cuauhtémoc đã bị hải tặc người Pháp Jean Fleury bắt giữ, nhưng 120,00 ducats vàng thỏi đã đến kho báu của Hoàng gia trong cuộc xung đột Ý. Thời kỳ Phục hưng Ý được Mercurino di Gattinara mô tả là "nền tảng chính của đế chế" và cả Francis I và Charles V, những người được coi là các vị vua châu Âu quyền lực nhất của thời điểm đó, đều khao khát quyền lực trên bán đảo giàu có. Như nhà sử học thời Phục hưng Francesco Guicciardini giải thích: