Haploinsuficiencia de la proteína PUR-a por la mutación 
Se trata de un paciente de siete años y sexo masculino, natural y procedente de Popayán (Cauca). Los padres negaron consanguinidad y exposición a teratógenos. El padre era un hombre sano de 32 años y, la madre, una mujer sana de 23 años, con antecedente de dos gestaciones y dos partos; su primera hija nació sana. El paciente fue producto del segundo embarazo, no planeado, sin historial de atención anterior a la concepción. Recibió atención prenatal temprana desde la cuarta semana, seis controles en total; su ingestión de micronutrientes fue adecuada. Se le practicaron cuatro ecografías obstétricas, sin hallazgos anormales. El paciente nació a las 38 semanas de gestación por parto vaginal atendido en una institución de salud; su peso al nacer fue de 3.340 g, su talla fue de 51 cm y el puntaje de Apgar fue adecuado. Presentó ictericia neonatal no hemolítica con duración de 45 días, con valores de bilirrubinas entre 5,4 y 12,8 mg/dl, por lo cual recibió fototerapia. Sin embargo, presentó hipoglucemia neonatal, cianosis e hipotonía; y, además, dificultad respiratoria por neumonía y sepsis neonatal temprana. Por otra parte, a los 14 días de vida presentó movimientos distónicos en ambas manos, de cuatro a cinco veces al día, sin pérdida del conocimiento, que se diagnosticaron como episodios convulsivos. Al inicio de la lactancia, se observaron episodios graves y frecuentes de apnea del sueño; también, hubo persistencia de la hipotonía generalizada, varios episodios de neumonía por aspiración y trastornos de la deglución. Hallazgos clínicos Durante el examen físico a los 6 años de edad, las medidas antropométricas fueron: peso, 21 kg; talla, 116 cm; relación talla/edad, entre 0 y -1 DE (desviación estándar); relación IMC/edad, 0 + 1 DE; envergadura, 108 cm; puntaje esperado menos total (E-T) = -8; segmento pubis-cabeza, 58 cm; segmento pubis-pie, 59 cm; SS/SI, 0,98; y perímetro cefálico, 52 cm. Como características morfológicas, se observó: braquicefalia, plagiocefalia occipital derecha, pabellones auriculares de implantación baja, cara ovalada, endoforia bilateral, pseudoestrabismo, epicanto bilateral, hipertelorismo ocular, distancia intercántica interna de 40 mm, distancia intercántica externa de 140 mm, pupilas isocóricas fotorreactivas, nariz sin desviación del tabique nasal, puente nasal normal, filtro o surco nasolabial de 20 mm, lengua y úvula sin alteraciones, paladar alto, diastemas dentales y esmalte dental de regular calidad ( ). Además, presentaba: pectus excavatum, abdomen normal y escoliosis lumbar derecha; prepucio redundante y testículos descendidos; extremidades móviles, simétricas e hipotónicas; mano derecha con pliegue único de flexión, y pie plano bilateral. En el examen neurológico se encontró un paciente alerta, con afasia motora (emitía sonidos incomprensibles); no tenía señales de trastornos auditivos y la mayoría de los pares craneales eran normales, a excepción del VI par craneal bilateral. Además, había pseudoestrabismo convergente e hipotonía de predominio axial, con reflejos presentes (++); requería ayuda para la marcha, fuerza de 3/5 en todas las extremidades, sensibilidad conservada y falta de control de esfínteres. En el se presenta el enfoque utilizado para abordar el caso, destacando los posibles diagnósticos diferenciales. Diagnóstico molecular A la edad de cinco años se hizo la secuenciación completa del exoma y se identificó una variante heterocigota, probablemente patógena, en el exón 1 del gen PURA: c.692T>C (p.Phe231Ser). Consideraciones éticas Mediante firma del consentimiento informado, el padre autorizó la revisión de la historia clínica, la toma de registros audiovisuales, y la realización y publicación del reporte de caso. 

Durante el examen físico a los 6 años de edad, las medidas antropométricas fueron: peso, 21 kg; talla, 116 cm; relación talla/edad, entre 0 y -1 DE (desviación estándar); relación IMC/edad, 0 + 1 DE; envergadura, 108 cm; puntaje esperado menos total (E-T) = -8; segmento pubis-cabeza, 58 cm; segmento pubis-pie, 59 cm; SS/SI, 0,98; y perímetro cefálico, 52 cm. Como características morfológicas, se observó: braquicefalia, plagiocefalia occipital derecha, pabellones auriculares de implantación baja, cara ovalada, endoforia bilateral, pseudoestrabismo, epicanto bilateral, hipertelorismo ocular, distancia intercántica interna de 40 mm, distancia intercántica externa de 140 mm, pupilas isocóricas fotorreactivas, nariz sin desviación del tabique nasal, puente nasal normal, filtro o surco nasolabial de 20 mm, lengua y úvula sin alteraciones, paladar alto, diastemas dentales y esmalte dental de regular calidad ( ). Además, presentaba: pectus excavatum, abdomen normal y escoliosis lumbar derecha; prepucio redundante y testículos descendidos; extremidades móviles, simétricas e hipotónicas; mano derecha con pliegue único de flexión, y pie plano bilateral. En el examen neurológico se encontró un paciente alerta, con afasia motora (emitía sonidos incomprensibles); no tenía señales de trastornos auditivos y la mayoría de los pares craneales eran normales, a excepción del VI par craneal bilateral. Además, había pseudoestrabismo convergente e hipotonía de predominio axial, con reflejos presentes (++); requería ayuda para la marcha, fuerza de 3/5 en todas las extremidades, sensibilidad conservada y falta de control de esfínteres. En el se presenta el enfoque utilizado para abordar el caso, destacando los posibles diagnósticos diferenciales. 

A la edad de cinco años se hizo la secuenciación completa del exoma y se identificó una variante heterocigota, probablemente patógena, en el exón 1 del gen PURA: c.692T>C (p.Phe231Ser). 

Mediante firma del consentimiento informado, el padre autorizó la revisión de la historia clínica, la toma de registros audiovisuales, y la realización y publicación del reporte de caso. 

El síndrome PURA es una enfermedad neurológica de origen genético, producto de la mutación del gen PURA, ubicado en el cromosoma 5, locus q31.2-q31.3, cuya secuencia codifica para una proteína activadora de la transcripción: la proteína a de unión a elementos ricos en purinas . Esta proteína participa en el crecimiento y la división neuronal, la maduración de las dendritas y la transmisión de sinapsis . Los primeros reportes del síndrome PURA aparecieron en la literatura médica en el año 2011, con el nombre de síndrome de microdeleción en 5q31.3. Esta enfermedad está clasificada dentro del grupo de las raras o huérfanas debido a su escasa prevalencia, ya que en el mundo afecta aproximadamente a 500 personas entre adultos y niños , . Los defectos asociados con este síndrome son causados por mutaciones del gen del exón único PURA que, como se mencionó, codifica para PUR-α, una proteína multifuncional muy conservada y expresada de manera ubicua, conformada por 322 aminoácidos. Estructuralmente, tiene un dominio N-terminal rico en glicina (6-57 aminoácidos), tres repeticiones centrales conservadas Pur I-II-III (60-279 aa) y un dominio C-terminal rico en glutamina y glutamato (282-303aa) ( ) . La proteína pur a es miembro de la familia proteica PUR y, al actuar como factor de transcripción, puede combinarse directa e indirectamente con el ADN, promoviendo o inhibiendo la transcripción génica. Esta transcripción es esencial para llevar a cabo los procesos relacionados con el desarrollo posnatal normal de las células de la médula ósea, los músculos y el cerebro, ya que la PURA participa en la proliferación neuronal, la maduración de las dendritas, el transporte de ARNm a los sitios de traducción en las neuronas del hipocampo, y la formación y maduración de la mielina. Por lo tanto, las mutaciones relacionadas con el gen PURA son responsables de retrasos moderados a graves del neurodesarrollo - . Los trastornos del desarrollo neurológico relacionados con alteraciones en el gen PURA incluyen el síndrome PURA, causado por una variante de secuencia patogénica heterocigota del gen en 90 % de los casos, y el síndrome de deleción 5q31.3, causado por una deleción del locus 5q31.3 que abarca todo o parte del gen PURA en 10 % de los casos. A la fecha, se conocen 61 variantes diferentes de novo de la secuencia intragénica del gen PURA, que incluyen mutaciones puntuales, cambio de sentido, sin sentido, desplazamiento del marco de lectura e inserciones o deleciones (indels) ( ). Estas variantes llevan a la haploinsuficiencia de PUR-a y a las manifestaciones clínicas descritas . El síndrome PURA como tal es un trastorno monogénico esporádico y se identificó por primera vez mediante la secuenciación completa del exoma, que permitió el diagnóstico de variantes patogénicas heterocigotas de novo en 15 pacientes en el 2014 . Las características de los individuos con síndrome de deleción 5q31.3 se superponen con las de aquellos con una variante patogénica en el gen PURA e incluyen: hipotonía neonatal, trastornos de la deglución y respiratorios, así como discapacidad intelectual grave y episodios convulsivos , , ( ). Cabe destacar que los individuos con deleciones que también incluyen el gen contiguo NRG2 o más grandes (que abarcan múltiples genes además de PURA y NRG2), presentan un fenotipo más grave con distintos dimorfismos faciales que los individuos con una variante patógena intragénica . Mediante el análisis de secuenciación de última generación, se identificó en este caso una variante heterocigota de tipo cambio de sentido, que ocurrió de novo y que consiste en la sustitución de la base nitrogenada timina por citosina en la posición 692, lo cual genera un cambio del aminoácido fenilalanina por serina en la posición 231 de la secuencia proteica de PUR-a ( ), una posición muy conservada a nivel evolutivo. Esta variante aparece descrita como patógena en la base de datos de variantes ClinVar, pero no se menciona en otras bases de datos ni en la literatura científica consultada hasta la fecha. Se sugiere la aparición de novo de esta variante, probablemente patógena, ya que en el análisis completo del exoma en trío de los progenitores no se detectó dicha variante (SYNLAB, Exámenes y valoraciones, 13 de julio de 2020. Los resultados se conservan en el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario San José en Popayán, Colombia). Casi todas las variantes patógenas de la secuencia de PURA reportadas hasta la fecha han sido de novo, el riesgo de que los hermanos la hereden parece ser poco (estimado empíricamente en mayor del 1 %), pero mayor que en la población general, debido a la posibilidad de mosaicismo de la línea germinal de los padres. Se han identificado muy pocos adultos con trastornos del desarrollo neurológico relacionado con PURA y ninguno ha tenido hijos. Sin embargo, el riesgo teórico para la descendencia de un individuo afectado es del 50 %, ya que esta enfermedad se hereda de forma autosómica dominante . Las manifestaciones clínicas en el presente caso se iniciaron en el periodo neonatal y se caracterizaron por hipotonía acentuada de predominio axial, hipoactividad, movimientos distónicos, dificultad respiratoria con episodios de apneas y trastornos de la succión y la deglución. En la mayoría de los reportes, se asegura que la hipotonía, la dificultad para la deglución y la apnea o hipoventilación primaria son los trastornos más comunes en el síndrome PURA, y los principales motivos por los cuales se hospitalizan estos pacientes , . En una serie de 32 casos, se presentó hipotonía en el 97 %, dificultades para la deglución en el 81 % y dificultad para respirar en el 48 %. Se destaca el hecho de que la hipotonía es una de las manifestaciones más comunes en el síndrome PURA; por lo tanto, el abordaje del recién nacido hipotónico debe contemplar un amplio espectro de enfermedades posiblemente asociadas con trastornos genéticos . Durante la edad escolar, se observó retraso en el desarrollo neurológico del paciente que se manifestaba con dificultades en el lenguaje. En la mayoría de los casos (alrededor del 91 %), los niños con el síndrome PURA sufren afasia, aunque tienen un buen lenguaje receptivo y pueden seguir instrucciones simples, pero presentan una falta notable de lenguaje expresivo. Otras manifestaciones que se deben tener en cuenta son epilepsia, estrabismo bilateral y un deterioro neurológico progresivo que eventualmente empeora el cuadro clínico , . 

La mayoría de las enfermedades huérfanas o raras son de origen genético. El avance y la implementación de los métodos de diagnóstico molecular han permitido que los pacientes afectados puedan tener un enfoque terapéutico más claro abren camino para continuar investigando estas enfermedades de tan baja prevalencia. Gracias a métodos como la secuenciación completa del exoma, se han podido caracterizar pacientes con el síndrome PURA en todo el mundo y se han encontrado más variantes de secuencia patogénica de novo. Esto último ha permitido definir la importancia de aminoácidos muy conservados en la proteína alterada, lo cual ha establecido la importancia de las posiciones muy conservadas de los aminoácidos en la proteína afectada. En el enfoque clínico de un paciente pediátrico hipotónico, y para la consideración de diagnósticos diferenciales, es importante elaborar una historia clínica completa con indagación de variables familiares, ambientales y demás, así como un oportuno estudio interdisciplinario. En este informe, el paciente presentaba síntomas asociados con haploinsuficiencia de la proteína PUR-a, causada por una variante heterocigota, de secuencia patogénica de novo, de tipo cambio de sentido. Mediante el enfoque adecuado de los hallazgos clínicos y el reporte molecular, se llegó al diagnóstico del paciente. A nivel mundial, los sistemas de salud han puesto en marcha estrategias para que los escasos pacientes reportados con este síndrome mejoren su calidad de vida, ya que el tratamiento tiene un enfoque de manejo integral para evitar complicaciones causadas por las alteraciones de base descritas. En Colombia, es fundamental que esta enfermedad haga parte del listado de enfermedades huérfanas o raras del Ministerio de Salud y Protección Social. 

