Insatisfatto di questo status, Depp si rivolse al cinema per ruoli più impegnativi; interpretò il personaggio principale dell'acclamato Edward Scissorhands (1990) e in seguito trovò successo al botteghino in film come Sleepy Hollow (1999), Charlie and the Chocolate Factory (2005), Alice in Wonderland (2010), Rango (2011) e la serie di film Pirati dei Caraibi (2003  presente).