Nel corso del tempo, diversi personaggi secondari sono stati promossi a ruoli da protagonista: Leslie Winkle (ricurrente nella prima stagione; ospite regolare della seconda stagio; invitato della terza stagion), un collega fisico e, in momenti diversi, amante di Leonard e Howard; Bernadette Rostenkowski-Wolowitz (recurrent nella terza Stagioni; assistente regolaire della quarta stazione), una microbiologa, fidanzata e successiva moglie di Howard, ed ex cameriera part-time insieme a Penny; la neuroscienziata Amy Farrah Fowler (ospite della terza stazione, ospitante regolari della quinta stajione), che si unisce al gruppo dopo essere stata abbinata a Sheldon su un sito di incontri; e il proprietario del negozio di fumetti, Stuart Bloom (ricorrente nelle due stazioni; frequentante nella quarta e sesta stagone) che sostituisce Raj come migliore amico di Howarth quando Howard è nello spazio.