Con el tiempo, varios personajes secundarios han sido promovidos a papeles principales: Leslie Winkle (temporada 1 recurrente; temporada 2 regular; invitado de la temporada 3), una colega física, y, en diferentes momentos, una amante de Leonard y Howard; Bernadette Rostenkowski-Wolowitz (temática recorrente de temporada 3; temática regular de cuarta temporada), microbióloga, prometida y posterior esposa de Howard, ex camarera a tiempo parcial junto a Penny; la neurocientífica Amy Farrah Fowler (tema invitada de serie 3; tema recurriente, cuarta serie; temático de tercera temporada) que se une al grupo después de haber sido emparejada con Sheldon en un sitio web de citas; y el dueño de una tienda de cómics, Stuart Bloom (series 25 recorriente y temporada 6), que reemplaza a Raj como el mejor amigo de los regulares de las temporadas cuando Howard está en el espacio.