Parmi ses films les plus connus, on trouve The Quiet Man (1952), qui le suit en tant que boxeur irlandais-américain et sa liaison amoureuse avec une vieille fille enflammée jouée par Maureen O'Hara; The Searchers (1956), dans lequel il joue un vétéran de la guerre civile qui cherche sa nièce enlevée; Rio Bravo (1959), jouant un shérif avec Dean Martin; True Grit (1969), un marshal américain humoristique qui se lance à venger la mort d'un homme dans le rôle qui a valu à Wayne un Oscar; et The Shootist (1976), sa dernière performance à l'écran dans laquelle il incarne un pistoleur vieillissant luttant contre le cancer.