Le spectacle est centré sur cinq personnages: les colocataires Sheldon Cooper et Leonard Hofstadter, deux physiciens de Caltech; Penny, une serveuse et actrice en herbe qui vit de l'autre côté du couloir; et les amis et collègues de Leonard et Sheldon, l 'ingénieur aérospatial Howard Wolowitz et l " astrophysicien Rajesh Koothrappali.