Insatisfait de ce statut, Depp se tourne vers le cinéma pour des rôles plus difficiles; il joue le personnage principal du célèbre Edward Scissorhands (1990) et trouve plus tard le succès au box-office dans des films tels que Sleepy Hollow (1999), Charlie et la Chocolaterie (2005), Alice au pays des merveilles (2010), Rango (2011) et les Pirates des Caraïbes (2003  présent).