Au fil du temps, plusieurs personnages secondaires ont été promus dans des rôles principaux: Leslie Winkle (saison 1 récurrente; saison 2 régulière; invitée de la saision 3), une collègue physicienne et, à différents moments, une amante de Leonard et Howard; Bernadette Rostenkowski-Wolowitz (récurrent de saason 3; régulier de Saison 4), microbiologiste, fiancée et épouse ultérieure de Howard, et ancienne serveuse à temps partiel aux côtés de Penny; la neuroscientifique Amy Farrah Fowler (invitée, saisons 3 et 4 régular), qui rejoint le groupe après avoir été jumelée à Sheldon sur un site de rencontres; et le propriétaire du magasin de bandes dessinées, Stuart Bloom (sessions 25 récrétive; Saison 6), le remplaçant régalement du meilleur ami de Raj Howard quand Howard est dans l'espace.