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abstract
Anamnesis
Se trata de un varón de 59 años intervenido en 2008 mediante una lobectomía inferior izquierda con linfadenectomía mediastínica por un carcinoma epidermoide bien diferenciado (nódulo de 3,5 cm) y un tumor carcinoide atípico (2,5 cm) sincrónicos. Se apreció infiltración por tumor carcinoide atípico en una adenopatía de las 19 aisladas. Se encontraba en seguimiento por Cirugía Torácica desde entonces.
A parte de este antecedente, el paciente estaba diagnosticado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en seguimiento por Neumología, con buen control de síntomas y un único ingreso por Neumonía en 2011. Padece también una diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con buen control glucémico con antidiabéticos orales y dislipemia con medidas higiénico-dietéticas.
El paciente se mantiene libre de enfermedad hasta 2016. En enero de ese año, refiere en una visita de control un cuadro de dolor en hipocondrio derecho. Se decide realizar una ecografía abdominal con hallazgo de lesiones sugestivas de metástasis hepáticas, por lo que ingresa para completar estudio.

Exploración física
Respecto a la exploración física del paciente, en ese momento destacaba una hepatomegalia de 2 traveses de dedo, sin otros hallazgos. No se palpaban adenopatías. Presentaba un performance status (PS) de 0 y hasta entonces hacía vida activa e independiente.

Pruebas complementarias
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS AL DIAGNÓSTICO
» TC-TAP 02/01/2008. Carcinoma epidermoide en segmento apical LII (lóbulo inferior izquierdo), y tumor carcinoide parcialmente calcificado en segmento anterobasal LII yuxtacisural.
» Ecografía abdominal 2/01/2016: se aprecian múltiples lesiones sólidas distribuidas por ambos lóbulos hepáticos con efecto masa. Como primera opción diagnóstica, se proponen múltiples metástasis hepáticas, probablemente progresión con origen en una de sus lesiones pulmonares
» Tomografía computarizada toracoabdominopélvica (TC-TAP) 5/01/2016: se describe infiltración hepática de predominio en lóbulo hepático izquierdo de probable origen metastásico. Característicamente, las metástasis hepáticas por TNE se muestran hipercaptantes en fase arterial con centro hipodenso necrótico.
» Biopsia hepática 11/01/2016: se constata proliferación epitelial de estirpe neuroendocrina. Con las técnicas de inmunohistoquimia, las células hepáticas desvelan positividad frente a marcadores neuroendocrinos (cromogranina, sinaptofisina y CD56) con un índice de proliferación nuclear Ki67 de menos del 2 %.
» Octreoscan 20/01/2016: no se advierten acúmulos anormales de actividad que indiquen la existencia de lesiones que expresen receptores de somatostatina.
PRUEBAS A DESTACAR DURANTE LA EVOLUCIÓN
» Ecocardiograma 23/12/2016: síndrome carcinoide con afectación grave de válvula tricúspide con regurgitación severa y de válvula pulmonar con regurgitación moderada.
» TC-TAP 23/06/2017: progresión de enfermedad con metástasis hepáticas extensas que afectan a lóbulo hepático izquierdo (LHI) y segmento medial de lóbulo hepático derecho (LHD).
TC-TAP 08/04/2018: enfermedad estable. Tras radioembolización, no se identifican nuevas lesiones y persisten sin cambios múltiples metástasis en LHI.

Diagnóstico
Por tanto, se confirman metástasis hepáticas por tumor neuroendocrino carcinoide pulmonar.

Tratamiento
Ante estos hallazgos y una vez confirmada mediante biopsia hepática el origen neuroendocrino de las lesiones, en febrero de 2017 iniciamos tratamiento con everolimus a dosis de 10 mg cada 24 horas (basándonos en el ensayo RADIANT 3). En la siguiente visita, se añadió lanreótide 120 mg subcutáneos cada 28 días (basándonos en el ensayo CLARINET).

Evolución
Desde el inicio del tratamiento, el paciente refiere deposiciones diarreicas acuosas explosivas que van aumentando en número alcanzando las 10 deposiciones diarias, sin aparentes productos patológicos. No asocia fiebre ni otra sintomatología infecciosa. La clínica persiste pese a un aumento de lanreótido que se comienza a administrar cada 14 días y una reducción de dosis de everolimus a 5 mg cada 24 horas, por lo que finalmente a finales del mes de marzo optamos por suspender dicho fármaco. El paciente llega a precisar un ingreso hospitalario por cuadro de deshidratación e insuficiencia renal aguda prerrenal en este contexto. Durante dicho ingreso, se detecta toxina de Clostridium difficile positiva en heces, por lo que se inicia tratamiento con metronidazol oral 500 mg cada 8 horas durante 10 días, con mejoría clínica evidente. Al mismo tiempo, se realizan determinaciones hormonales para descartar síndrome carcinoide, siendo todos los valores normales excepto cromogranina sérica: 4.589 ng/ml y 5-HIAA (5-hidroxiindolacético) en orina 24 h: 46,0 μg/ml. Nos quedamos con la duda de si el cuadro está relacionado únicamente con la infección o si realmente se trata de un síndrome carcinoide (dado que las alteraciones hormonales no eran tan llamativas y había sido confirmado el proceso infeccioso).
Una vez recuperado y con confirmación de toxina negativa en heces, en mayo reintroducimos el tratamiento con everolimus a dosis de 5 mg cada 24 horas. Dos semanas después, en su visita de control el paciente cuenta reaparición de las deposiciones líquidas: intentamos manejo con nueva retirada del everolimus, aumento de dosis de lanreótido y dieta astringente junto con loperamida. Pese a esto, en su siguiente visita refiere diarrea acuosa explosiva persistente, unas 7-8 deposiciones diarias, que impiden incluso el descanso nocturno. Ante esto, iniciamos octreótido de acción corta cada 8 horas y solicitamos nueva toxina de Clostridium difficile, que resulta positiva. Se trata de una primera recidiva de la infección, por lo que optamos por retratamiento con metronidazol oral 500 mg cada 8 horas durante 14 días, con mejoría evidente de los síntomas en las siguientes 48 horas. Dada la buena evolución, se reintroduce el everolimus y el lanreótido, y el paciente se mantiene asintomático y con deposiciones de características normales durante las siguientes visitas. Tras 3 meses de tratamiento con estos dos fármacos, se realiza TC-TAP de control donde se aprecia enfermedad estable.
Sin embargo, en agosto comienza de nuevo con diarrea acuosa con más de 7 deposiciones diarias. Por otra parte, refiere aparición progresiva de edema en miembros inferiores, junto con disnea leve y taquicardia regular bien toleradas. Ante sospecha de síndrome carcinoide, ingresa en Endocrinología y comienza tratamiento con análogos de la somatostatina de acción corta (octreótido 50 mcg cada 12 horas). Durante dicho ingreso, se solicitan nuevos niveles de cromogranina A y 5-HIAA que resultan elevados, confirmando nuestra sospecha clínica. Además, por la clínica de insuficiencia cardiaca decidimos solicitar un ecocardiograma que informa de: síndrome carcinoide con afectación severa de válvula tricúspide con regurgitación grave y de válvula pulmonar con regurgitación moderada. Con este tratamiento, se consigue un adecuado control sintomático, de modo que se decide mantener los análogos de acción corta y el everolimus, detectándose de nuevo enfermedad estable en TC-TAP de control a los 3 meses (6 meses con enfermedad estable y beneficio clínico).
En junio de 2017, el paciente acude a nuestra consulta tras 12 meses con EE, tratado con everolimus a dosis completa. Refiere de nuevo aparición de síntomas de síndrome carcinoide, coincidiendo con nuevo aumento de los valores de 5-HIAA en orina 24 h: 2.276 mg/dl y TC-TAP de control en el que se aprecia progresión de enfermedad con múltiples metástasis hepáticas que afectan a lóbulo hepático izquierdo y segmento medial de lóbulo hepático derecho.
La clínica persiste pese a dosis de octreótido de 200 mcg cada 12 horas. Por ello, dada la clínica resistente a tratamiento médico a altas dosis, se decide suspender everolimus y se opta por tratamiento local con radioembolización hepática para disminuir parte del componente de hiperproducción hormonal. En septiembre de 2017, se realiza la primera radioembolización, sin incidencias. Se pauta prednisona en pauta descendente como profilaxis del síndrome posembolización. En la primera visita de control, se observa un descenso de los niveles de 5-HIAA en orina 24 h a 623 mg/dl y enfermedad estable en TC-TAP. En noviembre se realiza una segunda radioembolización, de nuevo con buena tolerancia y descenso de la producción hormonal. Con este tratamiento, se consigue mantener al paciente completamente asintomático y permite un descenso progresivo de la dosis de octreótido hasta 100 mcg cada 24 horas.
En su última visita de control, en abril de 2018, el paciente se mantenía con enfermedad estable según criterios RECIST en TC-TAP de evaluación y con niveles de 5-HIAA en orina 24 h de 315 mg/dl.
Actualmente se encuentra completamente asintomático.
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MORFOLOGIA_NEOPLASIA
Carcinoma epidermoide
eCIE-O-3.1
8070/3
cc_onco712_T2
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T3
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T4
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T5
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T6
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
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MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T8
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T9
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metastásico
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T10
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T11
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T12
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T13
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T14
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T15
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
tumor carcinoide
eCIE-O-3.1
8240/3
cc_onco712_T16
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
tumor carcinoide atípico
eCIE-O-3.1
8249/3
cc_onco712_T17
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
tumor carcinoide atípico
eCIE-O-3.1
8249/3
cc_onco712_T18
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
carcinoma epidermoide bien diferenciado
eCIE-O-3.1
8070/31
cc_onco712_T19
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
lesiones sólidas distribuidas por ambos lóbulos hepáticos
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T20
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
infiltración hepática
eCIE-O-3.1
8000/6
cc_onco712_T21
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis hepáticas por TNE
eCIE-O-3.1
8240/6
cc_onco712_T22
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
metástasis hepáticas por tumor neuroendocrino
eCIE-O-3.1
8240/6