Cytochrom P450 3A4
Cytochrom P450 3A4 (abgekürzt: CYP 3A4) ist ein Isoenzym der Cytochrom P450-Superfamilie. Es ist im menschlichen Körper einer der zentralen Bestandteile der Verstoffwechselung (Biotransformation) insbesondere körperfremder Stoffe (Xenobiotika). Cytochrom P450 3A4 kommt mengenmäßig am meisten in der Leber vor. Es hat die meisten Substrate aller Cytochrome. Da auch viele Arzneistoffe über Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden, ist es das Zentrum vieler Arzneimittelinteraktionen. Es ist das am meisten gebildete Cytochrom P450 und verstoffwechselt etwa die Hälfte aller Arzneistoffe.

Genetik 
Bei Menschen ist Cytochrom P450 3A4 auf dem CYP3A4-Gen codiert. Dieses Gen liegt neben vielen anderen Cytochromgenen auf Chromosom 7q21.1.

Funktion 
Cytochrom P450-Enzyme sind fast ausschließlich Monooxygenasen, die eine Hydroxylierung katalysieren. Neben der Synthese von Steroiden und Steroidhormonen ist diese Reaktion in der Biotransformation wichtig um hydrophobe Stoffe wasserlöslich und damit ausscheidbar zu machen. Zusätzlich spielt es eine große Rolle bei Medikamenten, die als Prodrug verabreicht werden. Hierbei wird durch die Enzymkatalyse die aktive Form gebildet. Bei einer Inhibition von CYP 3A4 wird demnach das aktive Medikament nicht, oder nur vermindert gebildet.

Dadurch, dass viele Medikamente über dasselbe Isoenzym abgebaut werden, treten dort besonders viele Arzneimittelinteraktionen auf. Einige Stoffe induzieren das Enzym, andere hemmen es. Durch eine Enzymhemmung können die von ihm abgebauten Stoffe kumulieren, das kann so weit gehen, dass dadurch die toxische Schwelle überschritten wird. Bei einer Enzyminduktion kann ein Substrat soweit abgebaut werden, dass der Blutplasma-Wirkspiegel nicht mehr erreicht wird.

Substrate 
 Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus
 Chemotherapeutika: Cyclophosphamid, Erlotinib, Gefitinib, Doxorubicin, Etoposid, Vindesin, Vinblastin, Tamoxifen
 Antimykotika: Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol
 Antibiotika: Metronidazol
 Makrolide: Clarithromycin, Erythromycin
 Antiarrhythmika: Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Amiodaron (auch CYP2C8-Substrat)
 trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin
 SSRIs: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin und Norfluoxetin, Sertralin
 Buspiron (Anxiolytikum)
 Antiemetika: Aprepitant, Granisetron
 Bisoprolol (Betablocker)
 Venlafaxin (SNRI)
 Antipsychotika: Aripiprazol, Haloperidol, Pimozid, Risperidon, Ziprasidon
 Opioide: Alfentanil, Codein, Fentanyl, Methadon
 Benzodiazepine: Alprazolam, Clonazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Triazolam
 Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
 Kalziumkanalblocker: Amlodipin, Diltiazem (auch Substrat von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19), Felodipin, Nifedipin, Verapamil (auch Substrat von CYP3A5, CYP2C8)
 PDE-5-Hemmer: Sildenafil, Tadalafil

Induktoren 
 Hyperforin im Johanniskraut
 Ingwer
 Knoblauch
 Lakritze
 Rifampicin (Antibiotikum)
 Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin
 Phenobarbital
 Modafinil

Hemmer 
 6',7'-Dihydroxybergamottin, Bergamottin und Naringin in Grapefruitsaft
 Gelbwurzel
 Ginseng
 viele Antibiotika: Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin), Metronidazol, Chloramphenicol, Fluorchinolone
 Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol)
 Proteasehemmer aus der HIV-Therapie (Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir)
 Aprepitant (Antiemetikum)
 Verapamil (Calciumkanal-Blocker)
 Nefazodon (Antidepressivum)

Beispiele für Interaktionen 
Eine Organtransplantation verlangt nach Immunsuppression um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Die meisten Immunsuppressiva werden durch CYP3A4 verstoffwechselt, was dazu führt, dass die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut, z. B. im Rahmen einer leichten depressiven Episode, zu einer Plasmaspiegelabnahme des Immunsuppressivums führt und ggf. bis zu einer Abstoßungsreaktion mit Organversagen führen kann.

Besonders gefährlich ist der Verzehr von Grapefruits und Bergamotten bei Einnahme von Medikamenten, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, da die darin enthaltenen Inhaltsstoffe Naringin, 6',7′-Dihydroxybergamottin und Bergamottin das CYP3A4 hemmen und somit zu einer höheren Wirkstoffbelastung und zu einer Überdosierung führen können.

Weblinks 
 Die Cytochrom-P450-Superfamilie auf KEGG
 Indiana University - School of Medicine: Liste mit verstoffwechselten Arzneimitteln, Enzyminduktoren und Enzymhemmern für die einzelnen Isoenzyme
 Arzneimittelinteraktionen (englisch)

Einzelnachweise 

Cytochrom P450
Codiert auf Chromosom 7 (Mensch)