title: Kommissionens direktiv 2009/120/EG av den 14 september 2009 om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel när det gäller läkemedel för avancerad terapi (Text av betydelse för EES)

text:
               15.9.2009

               SV

               Europeiska unionens officiella tidning

               L 242/3

      KOMMISSIONENS DIREKTIV 2009/120/EG
   av den 14 september 2009
   om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel när det gäller läkemedel för avancerad terapi
   (Text av betydelse för EES)
   EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV
   med beaktande av fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,
   med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (1), särskilt artikel 120, och
   av följande skäl:

               (1)

               Humanläkemedel får endast släppas ut på marknaden om ett godkännande för försäljning har meddelats av en behörig myndighet på grundval av en ansökan innehållande resultaten av undersökningar och prövningar av de berörda produkterna.

               (2)

               Bilaga I till direktiv 2001/83/EG innehåller detaljerade vetenskapliga och tekniska krav för undersökningar av humanläkemedel som bör iakttas vid bedömning av läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt. Dessa detaljerade vetenskapliga och tekniska krav bör anpassas regelbundet till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen.

               (3)

               Med anledning av den vetenskapliga och tekniska utvecklingen på området för avancerade terapier, som även beskrivs i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 av den 13 november 2007 om läkemedel för avancerad terapi och om ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (2), bör bilaga I anpassas. Definitionerna och de detaljerade vetenskapliga och tekniska kraven för läkemedel för genterapi och läkemedel för somatisk cellterapi bör uppdateras. Dessutom bör det fastställas detaljerade vetenskapliga och tekniska krav för vävnadstekniska produkter, för läkemedel för avancerad terapi som innehåller andra produkter och för kombinationsläkemedel för avancerad terapi.

               (4)

               De åtgärder som föreskrivs i detta beslut är förenliga med yttrandet från ständiga kommittén för humanläkemedel.

         HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
   Artikel 1
   Del IV i bilaga I till direktiv 2001/83/EG ska ersättas med texten i bilagan till det här direktivet.
   Artikel 2
   1.   Medlemsstaterna ska senast den 5 april 2010 sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De ska till kommissionen genast överlämna texten till dessa bestämmelser tillsammans med en jämförelsetabell över dessa bestämmelser och detta direktiv.
   När en medlemsstat antar dessa bestämmelser ska de innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen ska göras ska varje medlemsstat själv utfärda.
   2.   Medlemsstaterna ska till kommissionen överlämna texten till de centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv.
   Artikel 3
   Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
   Artikel 4
   Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

      Utfärdat i Bryssel den 14 september 2009.

            På kommissionens vägnar

         Günter VERHEUGEN

            Vice ordförande

      (1)  EGT L 311, 28.11.2001, s. 67.

      (2)  EUT L 324, 10.12.2007, s. 121.

      BILAGA

         ”DEL IV

            LÄKEMEDEL FÖR AVANCERAD TERAPI

         1.   INLEDNING
         Ansökningar om godkännande för försäljning av läkemedel för avancerad terapi, enligt definitionen i artikel 2.1 a i förordning (EG) nr 1394/2007, ska uppfylla formkraven (modulerna 1, 2, 3, 4 och 5) i del I i denna bilaga.
         De tekniska kraven i modulerna 3, 4 och 5 för biologiska läkemedel, enligt beskrivningen i del I i denna bilaga, ska gälla. I de särskilda krav för läkemedel för avancerad terapi som beskrivs i avsnitten 3, 4 och 5 i denna del förklaras det hur kraven i del I ska tillämpas på läkemedel för avancerad terapi. Dessutom har det när så är lämpligt och med beaktande av de specifika egenskaperna hos läkemedel för avancerad terapi fastställts ytterligare krav.
         På grund av den särskilda karaktären hos läkemedel för avancerad terapi kan en riskbaserad metod användas för att avgöra i vilken omfattning kvalitetsdata, icke-kliniska och kliniska data ska ingå i ansökan om godkännande för försäljning, i enlighet med de vetenskapliga riktlinjer om läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt som avses i led 4 i ’Inledning och allmänna principer’.
         Riskanalysen kan omfatta hela utvecklingsprocessen. Riskfaktorer som bör övervägas är bl.a. cellernas ursprung (autologa, allogena eller xenogena celler), deras förmåga att dela sig och/eller differentiera och sätta igång en immunrespons, graden av cellmanipulation, cellernas kombination med bioaktiva molekyler eller strukturella material, genterapiläkemedlets beskaffenhet, graden av replikationsförmåga hos virus eller mikroorganismer i människa, graden av nukleinsyresekvensers eller geners integrering i genomet, funktionaliteten på lång sikt, risken för onkogenitet samt administreringssättet eller användningssättet.
         Relevanta icke-kliniska och kliniska data eller erfarenheter med andra relaterade läkemedel för avancerad terapi kan också beaktas i riskanalysen.
         Eventuella avvikelser från kraven i denna bilaga ska motiveras vetenskapligt i modul 2 i ansökningshandlingarna. Ovan beskrivna riskanalys ska, när den används, också ingå och beskrivas i modul 2. I detta fall ska den använda metoden, arten av identifierade risker och den riskbaserade metodens inverkan på utvecklings- och utvärderingsprogrammet diskuteras, och eventuella avvikelser från kraven i denna bilaga till följd av riskanalysen ska beskrivas.
         2.   DEFINITIONER
         Utöver de definitioner som anges i förordning (EG) nr 1394/2007 gäller definitionerna i avsnitten 2.1 och 2.2.
         2.1   Läkemedel för genterapi

            läkemedel för genterapi: biologiskt läkemedel

                     a)

                     vars aktiva substans innehåller eller består av rekombinant nukleinsyra som administreras till människor för att reglera, återställa, ersätta, lägga till eller avlägsna en gensekvens,

                     b)

                     vars terapeutiska, profylaktiska eller diagnostiska effekt är direkt knuten till dess rekombinanta nukleinsyresekvens eller till produkten av denna sekvens genetiska uttryck.

               Läkemedel för genterapi ska inte omfatta vaccin mot infektionssjukdomar.
         2.2   Läkemedel för somatisk cellterapi

            läkemedel för somatisk cellterapi: biologiskt läkemedel

                     a)

                     som innehåller eller består av celler eller vävnader som har utsatts för så väsentlig modifiering att deras biologiska egenskaper, fysiologiska funktioner eller strukturegenskaper, av relevans för den avsedda kliniska användningen, har ändrats, eller av celler eller vävnader som inte är avsedda att ha samma väsentliga funktion eller funktioner hos mottagaren som hos givaren,

                     b)

                     som tillhandahålls med uppgift om att det har förmåga att, eller administreras till människor för att behandla, förebygga eller diagnosticera sjukdom genom att dess celler eller vävnader har en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan.

               Vid tillämpning av led a ska i synnerhet de modifieringar som förtecknas i bilaga I till förordning (EG) nr 1394/2007 inte anses vara väsentliga modifieringar.
         3.   SÄRSKILDA KRAV MED HÄNSYN TILL MODUL 3
         3.1   Särskilda krav för samtliga läkemedel för avancerad terapi

         En beskrivning ska ges av det spårbarhetssystem som innehavaren av ett godkännande för försäljning avser att inrätta och upprätthålla för att säkerställa att den enskilda produkten och dess utgångs- och råmaterial, inklusive alla ämnen som kommer i kontakt med de vävnader eller celler som den kan innehålla, kan spåras med avseende på ursprung, tillverkning, förpackning, lagring, transport och leverans till det sjukhus eller den institution eller privatpraktik där produkten används.
         Spårbarhetssystemet ska komplettera och uppfylla kraven i Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/23/EG (1) när det gäller mänskliga celler och vävnader utom blodceller, och i direktiv 2002/98/EG när det gäller mänskliga blodceller.
         3.2   Särskilda krav för läkemedel för genterapi

         3.2.1   Inledning: slutprodukt, aktiv substans och utgångsmaterial

         3.2.1.1   Läkemedel för genterapi som innehåller rekombinanta nukleinsyresekvenser eller genetiskt modifierade mikroorganismer eller virus
         Det färdiga läkemedlet för genterapi ska bestå av en eller flera nukleinsyresekvenser eller genetiskt modifierade mikroorganismer eller virus i slutgiltig behållare för avsett medicinskt bruk. Det färdiga läkemedlet får kombineras med en medicinteknisk produkt eller en aktiv medicinteknisk produkt för implantation.
         Den aktiva substansen ska bestå av en eller flera nukleinsyresekvenser eller genetiskt modifierade mikroorganismer eller virus.
         3.2.1.2   Läkemedel för genterapi som innehåller genetiskt modifierade celler
         Det färdiga läkemedlet ska bestå av genetiskt modifierade celler i slutgiltig behållare för avsett medicinskt bruk. Det färdiga läkemedlet får kombineras med en medicinteknisk produkt eller en aktiv medicinteknisk produkt för implantation.
         Den aktiva substansen ska bestå av celler som modifierats genetiskt av en av de produkter som beskrivs i avsnitt 3.2.1.1 ovan.
         3.2.1.3   När det gäller produkter som består av virus eller virala vektorer ska utgångsmaterialet vara de beståndsdelar som den virala vektorn framställs av, dvs. mastervirusvektorympmaterialet eller de plasmider som används för transfektion av packningsceller, och packningscellinjens mastercellbank.
         3.2.1.4   När det gäller produkter som består av plasmider, icke-virala vektorer och genetiskt modifierade mikroorganismer utom virus och virala vektorer, ska utgångsmaterialen vara de beståndsdelar som används för att generera den producerande cellen, dvs. plasmiden, värdbakterien och de rekombinanta mikrobiella cellernas mastercellbank.
         3.2.1.5   I fråga om genetiskt modifierade celler ska utgångsmaterialet vara de beståndsdelar som används för att framställa de genetiskt modifierade cellerna, dvs. utgångsmaterialen för att framställa vektorn, vektorcellerna och mänskliga celler eller djurceller. Principerna för god tillverkningssed ska tillämpas med början i det banksystem som används för att framställa vektorn.
         3.2.2   Särskilda krav

         Utöver de krav som anges i avsnitten 3.2.1 och 3.2.2 i del I i denna bilaga gäller följande krav:

                     a)

                     Det ska lämnas information om alla utgångsmaterial som används för tillverkning av den aktiva substansen, inklusive de produkter som behövs för genetisk modifiering av mänskliga celler eller djurceller och i förekommande fall för odling och konservering av de genetiskt modifierade cellerna, med beaktande av att rening eventuellt inte förekommer.

                     b)

                     För produkter som innehåller en mikroorganism eller ett virus ska det lämnas data om genetisk modifiering, sekvensanalys, försvagad virulens, tropism för särskilda cell- och vävnadstyper, mikroorganismens eller virusets avhängighet av cellcykeln, patogenicitet och moderstammens egenskaper.

                     c)

                     Processrelaterade föroreningar och produktrelaterade föroreningar ska beskrivas i relevant del av dokumentationen, särskilt kontaminering med replikationskompetenta virus om vektorn är utformad för att vara replikationsinkompetent.

                     d)

                     För plasmider ska det göras en kvantifiering av de olika plasmidformerna under produktens hela hållbarhetstid.

                     e)

                     För genetiskt modifierade celler ska cellens egenskaper före och efter den genetiska modifieringen undersökas, både före och efter eventuell frysning/förvaring.

               För genetiskt modifierade celler gäller, förutom de särskilda kraven för läkemedel för genterapi, även kvalitetskraven för läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter (se avsnitt 3.3).
         3.3   Särskilda krav för läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter

         3.3.1   Inledning: slutprodukt, aktiv substans och utgångsmaterial

         Det färdiga läkemedlet ska bestå av den aktiva substansen i slutgiltig behållare för avsett medicinskt bruk och i slutgiltig form för kombinationsläkemedel för avancerad terapi.
         Den aktiva substansen ska bestå av bearbetade celler och/eller vävnader.
         Andra ämnen (t.ex. stödstrukturer, matrixer, andra produkter, biomaterial, biomolekyler och/eller andra beståndsdelar) som kombineras med modifierade celler som de är en integrerad del av ska anses vara utgångsmaterial, även om de inte har biologiskt ursprung.
         Material som används vid framställning av den aktiva substansen (odlingssubstrat, tillväxtfaktorer) och som inte är avsedda att utgöra en del av den aktiva substansen ska anses vara råmaterial.
         3.3.2   Särskilda krav

         Utöver de krav som anges i avsnitten 3.2.1 och 3.2.2 i del I i denna bilaga gäller följande krav:
         3.3.2.1   Utgångsmaterial

                     a)

                     Det ska lämnas kortfattad information om donation, tillvaratagande och kontroll av mänskliga celler och celler som används som utgångsmaterial och som görs i enlighet med direktiv 2004/23/EG. Om sjuka celler eller vävnader (t.ex. cancervävnad) används som utgångsmaterial ska detta motiveras.

                     b)

                     Om allogena cellpopulationer poolas ska poolningstrategierna och åtgärderna för att garantera spårbarheten beskrivas.

                     c)

                     Den potentiella variabilitet som införs via vävnader och/eller celler från människor eller djur ska beaktas vid valideringen av tillverkningsprocessen, beskrivningen av den aktiva substansen och slutprodukten, utvecklingen av testmetoder samt fastställandet av specifikationer och av stabilitet.

                     d)

                     När det gäller produkter baserade på xenogena celler ska det lämnas information om djurens ursprung (t.ex. geografiskt ursprung, djurhållning och ålder), specifika acceptanskriterier, åtgärder för att förebygga och övervaka infektioner i källdjuret/givardjuret och testning av djuren med avseende på infektiösa agens, däribland vertikalt överförda mikroorganismer och virus, samt dokumentation om djuranläggningarnas lämplighet.

                     e)

                     När det gäller cellbaserade produkter som härrör från genetiskt modifierade djur ska det ges en beskrivning av de specifika egenskaper hos cellerna som rör den genetiska modifieringen. En detaljerad beskrivning ska lämnas av utvecklingsmetoden och karakteriseringen av det transgena djuret.

                     f)

                     För genetisk modifiering av cellerna gäller de tekniska kraven i avsnitt 3.2.

                     g)

                     Det ska ges en beskrivning och motivering av testprogrammen för eventuella ytterligare ämnen (t.ex. stödstrukturer, matrixer, andra produkter, biomaterial, biomolekyler och/eller andra beståndsdelar) som kombineras med bearbetade celler som de är en integrerad del av.

                     h)

                     I fråga om stödstrukturer, matrixer och andra produkter som omfattas av definitionen av medicintekniska produkter eller av aktiva medicintekniska produkter för implantation ska sådan information lämnas som enligt avsnitt 3.4 krävs för utvärdering av kombinationsläkemedel för avancerad terapi.

               3.3.2.2   Tillverkningsprocess

                     a)

                     Tillverkningsprocessen ska valideras för att garantera oföränderliga tillverkningssatser och processer, cellernas funktionella integritet under tillverkning och transport fram till applikation eller administrering samt korrekt differentieringsnivå.

                     b)

                     Om cellerna odlas direkt inne i eller på en matrix, stödstruktur eller annan produkt ska det lämnas information om valideringen av cellodlingsprocessen med avseende på celltillväxt, funktion och kombinationens integritet.

               3.3.2.3   Karakterisering och kontrollstrategi

                     a)

                     Dokumentation om den utvalda cellpopulationen eller cellblandningen ska lämnas, med all information som är relevant för karakteriseringen av dess identitet, renhet (t.ex. främmande mikrobiella agens och cellkontaminanter), viabilitet, styrka, karyologi, tumorigenicitet och ändamålsenlighet för avsett medicinskt bruk. Cellernas genetiska stabilitet ska styrkas.

                     b)

                     Det ska lämnas kvalitativ och om möjligt kvantitativ information om produktrelaterade och processrelaterade föroreningar och om alla material som kan föra med sig nedbrytningsprodukter under produktionen. Omfattningen för bestämning av föroreningar ska motiveras.

                     c)

                     Om vissa tester för frisläppande inte kan utföras på den aktiva substansen eller slutprodukten, utan bara på viktiga intermediat och/eller i form av processkontroller, ska det motiveras.

                     d)

                     Om biologiskt aktiva molekyler (som tillväxtfaktorer och cytokiner) ingår som beståndsdelar i den cellbaserade produkten ska deras inverkan och interaktion med andra beståndsdelar i den aktiva substansen beskrivas.

                     e)

                     Om en tredimensionell struktur ingår i den avsedda funktionen, ska differentieringsnivån, cellernas strukturella och funktionella organisation och i förekommande fall den genererade extracellulära matrixen vara en del av karakteriseringen av dessa cellbaserade produkter. Vid behov ska icke-kliniska undersökningar komplettera den fysikalisk-kemiska karakteriseringen.

               3.3.2.4   Hjälpämnen
         För hjälpämnen som används i produkter baserade på celler eller vävnader (t.ex. transportmediets beståndsdelar) gäller kraven för nya hjälpämnen enligt del I i denna bilaga, om det inte finns uppgifter om att cellerna eller vävnaderna interagerar med hjälpämnena.
         3.3.2.5   Utvecklingsstudier
         I beskrivningen av utvecklingsprogrammet ska valet av material och processer tas upp. Särskilt ska cellpopulationens integritet i den slutliga formuleringen diskuteras.
         3.3.2.6   Referensmaterial
         En relevant standard som är specifik för den aktiva substansen och/eller slutprodukten ska dokumenteras och beskrivas.
         3.4   Särskilda krav för läkemedel för avancerad terapi som innehåller andra produkter

         3.4.1   Läkemedel för avancerad terapi som innehåller sådana produkter som avses i artikel 7 i förordning (EG) nr 1394/2007

         Det ska ges en beskrivning av produktens fysikaliska egenskaper och verkan samt en beskrivning av den metod som använts för utveckling av produkten.
         Interaktionen och kompatibiliteten mellan gener, celler och/eller vävnader och de strukturella komponenterna ska beskrivas.
         3.4.2   Kombinationsläkemedel för avancerad terapi enligt definitionen i artikel 2.1 d i förordning (EG) nr 1394/2007

         För cell- eller vävnadsdelen i kombinationsläkemedel för avancerad terapi gäller de särskilda kraven på läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter enligt avsnitt 3.3, och för genetiskt modifierade celler gäller de särskilda kraven för läkemedel för genterapi enligt avsnitt 3.2.
         Den medicintekniska produkten eller aktiva medicintekniska produkten för implantation kan utgöra en integrerad del av den aktiva substansen. Om den medicintekniska produkten eller aktiva medicintekniska produkten för implantation kombineras med cellerna vid tidpunkten för tillverkning, applikation eller administrering av slutprodukterna, ska den anses utgöra en integrerad del av slutprodukten.
         Det ska lämnas sådan information rörande den medicintekniska produkten eller aktiva medicintekniska produkten för implantation (som utgör en integrerad del av den aktiva substansen eller slutprodukten) som är relevant för utvärderingen av kombinationsläkemedlet för avancerad terapi. Denna information ska omfatta följande:

                     a)

                     Information om val av och avsedd funktion för den medicintekniska produkten eller aktiva medicintekniska produkten för implantation, och styrkande av att produkten är kompatibel med produktens andra beståndsdelar.

                     b)

                     Uppgifter som styrker att den medicintekniska produkten uppfyller de väsentliga kraven i bilaga I till rådets direktiv 93/42/EEG (2), eller att den aktiva medicintekniska produkten för implantation uppfyller de väsentliga kraven i bilaga I till rådets direktiv 90/385/EEG (3).

                     c)

                     I tillämpliga fall uppgifter som styrker att den medicintekniska produkten eller den aktiva medicintekniska produkten för implantation uppfyller BSE-/TSE-kraven i kommissionens direktiv 2003/32/EG (4).

                     d)

                     I förekommande fall resultaten av varje utvärdering som ett anmält organ i enlighet med direktiv 93/42/EEG eller direktiv 90/385/EEG gjort av den medicintekniska produkten eller den aktiva medicintekniska produkten för implantation.

               Det anmälda organ som har gjort den utvärdering som avses i led d ska på begäran av den behöriga myndighet som bedömer ansökan tillhandahålla alla uppgifter som rör resultaten av utvärderingen enligt direktiv 93/42/EEG eller direktiv 90/385/EEG. Detta kan omfatta information och dokumentation i den berörda ansökan om bedömning av överensstämmelse, om det behövs för utvärderingen av kombinationsläkemedlet för avancerad terapi i sin helhet.
         4.   SÄRSKILDA KRAV MED HÄNSYN TILL MODUL 4
         4.1   Särskilda krav för samtliga läkemedel för avancerad terapi

         Kraven i modul 4 i del I i denna bilaga rörande farmakologiska och toxikologiska undersökningar av läkemedel är kanske inte alltid lämpliga, eftersom läkemedel för avancerad terapi har unika och olikartade strukturella och biologiska egenskaper. I de tekniska kraven i avsnitten 4.1, 4.2 och 4.3 nedan redogörs det för hur kraven i del I i denna bilaga ska tillämpas på läkemedel för avancerad terapi. När det är relevant och med hänsyn till de specifika egenskaperna hos läkemedel för avancerad terapi har det fastställts ytterligare krav.
         Motiveringen till det icke-kliniska utvecklingsarbetet och de bedömningsgrunder som använts för att välja arter och modeller (in vitro och in vivo) ska diskuteras och motiveras i den icke-kliniska sammanfattningen. De valda djurmodellerna kan omfatta djur med nedsatt immunförsvar, knockout-djur, humaniserade djur eller transgena djur. Användning av homologa modeller (t.ex. musceller som analyseras i möss) eller sjukdomsmodeller ska övervägas, särskilt för studier av immunogenicitet och immunotoxicitet.
         Utöver kraven i del I ska det styrkas att alla strukturella komponenter (som matrixer, stödstrukturer och andra produkter) och alla andra ämnen (som cellprodukter, biomolekyler, biomaterial och kemiska ämnen) som förekommer i slutprodukten är säkra, lämpliga och biokompatibla. Deras fysikaliska, mekaniska, kemiska och biologiska egenskaper ska beaktas.
         4.2   Särskilda krav för läkemedel för genterapi

         När omfattningen och typen av icke-kliniska studier för att bestämma lämplig nivå för icke-kliniska säkerhetsdata fastställs ska hänsyn tas till utformningen och typen av läkemedel för genterapi.
         4.2.1   Farmakologi

                     a)

                     Det ska tillhandahållas in vitro- och in vivo-studier av verkningar i samband med den föreslagna terapeutiska användningen, dvs. farmakodynamiska studier om läkemedlets effekt (proof of concept), med användning av modeller och relevanta djurarter för att visa att nukleinsyresekvensen når sitt tilltänkta mål (målorgan eller målceller) och har avsedd funktion (uttrycksnivå och funktionell aktivitet). Varaktigheten av nukleinsyresekvensens funktion och den föreslagna doseringen i de kliniska studierna ska anges.

                     b)

                     Selektivitet: När ett läkemedel för genterapi är avsett att ha en selektiv eller målbegränsad funktionalitet ska det utföras studier som bekräftar specificiteten och varaktigheten hos funktionaliteten och aktiviteten i målceller och målvävnader.

               4.2.2   Farmakokinetik

                     a)

                     Biodistributionsstudierna ska omfatta undersökningar av varaktighet, clearance och mobilisering. Biodistributionsstudier ska dessutom behandla risken för överföring till könsceller.

                     b)

                     Undersökningar om utsöndring och risken för överföring till tredje part ska tillhandahållas tillsammans med miljöriskbedömningen, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.

               4.2.3   Toxikologi

                     a)

                     Toxiciteten hos det färdiga läkemedlet för genterapi ska bedömas. Dessutom ska det beroende på typ av produkt tas hänsyn till individuell testning av aktiva substanser och hjälpämnen, och det ska göras en utvärdering av in vivo-effekten av genetiska sekvenser i vektorn som inte är avsedda för den fysiologiska funktionen.

                     b)

                     Studier av toxicitet vid engångsdos kan kombineras med farmakologiska och farmakokinetiska säkerhetsstudier t.ex. för att undersöka beständighet.

                     c)

                     Studier av toxicitet vid upprepad dosering ska göras vid multipel dosering hos människor. Administreringssätt och administreringsplan ska nära följa den planerade kliniska doseringen. I de fall där engångsdosering kan förlänga nukleinsyresekvensens funktionalitet hos människor ska studier av toxicitet vid upprepad dosering övervägas. Studierna kan pågå längre än standardstudier av toxicitet beroende på beständigheten hos läkemedlet för genterapi och de förväntade potentiella riskerna. Studiens varaktighet ska motiveras.

                     d)

                     Det ska göras en studie av genotoxiciteten. Standardstudier av genotoxicitet ska dock endast utföras när de är nödvändiga för att testa en specifik förorening eller en komponent i överföringssystemet.

                     e)

                     Det ska göras en studie av carcinogeniciteten. Det ska inte krävas standardstudier av carcinogenicitet hos gnagare under hela deras livstid. Beroende på typ av produkt ska dock den tumorogena potentialen utvärderas på relevanta in vivo-/in vitro-modeller.

                     f)

                     Reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet: Det ska göras studier av effekterna på fertiliteten och den allmänna fortplantningsförmågan. Det ska göras studier av toxicitet hos embryon och foster och av perinatal toxicitet samt studier av överföring till könsceller, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.

                     g)

                     Kompletterande toxicitetsstudier

                                 —

                                 Integreringsstudier: Det ska göras integreringsstudier av alla läkemedel för genterapi, utom när det är vetenskapligt motiverat att inte göra sådana studier, t.ex. därför att nukleinsyresekvenserna inte kommer att ta sig in i cellkärnan. I fråga om läkemedel för genterapi som inte anses kapabla till genomisk integrering ska integreringsstudier utföras om biodistributionsdata visar på en risk för överföring till könsceller.

                                 —

                                 Immunogenicitet och immunotoxicitet: Potentiella immunogena och immunotoxiska effekter ska undersökas.

               4.3   Särskilda krav för läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter

         4.3.1   Farmakologi

                     a)

                     De primära farmakologiska studierna ska vara lämpliga för att påvisa att läkemedlet har avsedd effekt (proof of concept). De cellbaserade produkternas interaktion med den omgivande vävnaden ska undersökas.

                     b)

                     Den mängd av produkten som krävs för att uppnå den önskade effekten/den effektiva dosen ska fastställas, och dessutom, beroende på produkttyp, doseringsfrekvensen.

                     c)

                     Sekundära farmakologiska studier ska beaktas vid utvärdering av potentiella fysiologiska effekter som inte är relaterade till den önskade terapeutiska effekten av läkemedlet för somatisk cellterapi, av den vävnadstekniska produkten eller av andra ämnen, eftersom biologiskt aktiva molekyler förutom de berörda proteinerna skulle kunna utsöndras eller de berörda proteinerna skulle kunna ha verkan på oönskade ställen.

               4.3.2   Farmakokinetik

                     a)

                     Det ska inte krävas konventionella farmakokinetiska studier för att undersöka absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Parametrar som viabilitet, livslängd, distribution, tillväxt, differentiering och migration ska dock undersökas, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.

                     b)

                     I fråga om läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter, som producerar systemiskt aktiva biomolekyler, ska dessa molekylers distribution, varaktighet och uttrycksnivå undersökas.

               4.3.3   Toxikologi

                     a)

                     Slutproduktens toxicitet ska fastställas. Individuell testning av aktiva substanser, hjälpämnen, andra ämnen och eventuella processrelaterade föroreningar ska övervägas.

                     b)

                     Observationstiden kan vara längre än i standardstudier av toxicitet, och läkemedlets förväntade livslängd tillsammans med dess farmakodynamiska och farmakokinetiska profil ska beaktas. Studiens varaktighet ska motiveras.

                     c)

                     Det ska inte krävas konventionella studier av carcinogenicitet och genotoxicitet, utom när det gäller produktens tumorogena potential.

                     d)

                     Potentiella immunogena och immunotoxiska effekter ska undersökas.

                     e)

                     I fråga om cellbaserade produkter som innehåller djurceller ska de särskilda säkerhetsproblemen hanteras, t.ex. överföring av xenogena patogener till människor.

               5.   SÄRSKILDA KRAV MED HÄNSYN TILL MODUL 5
         5.1   Särskilda krav för samtliga läkemedel för avancerad terapi

         5.1.1   De särskilda kraven i detta avsnitt av del IV kompletterar kraven i modul 5 i del I i denna bilaga.
         5.1.2   Om den kliniska användningen av läkemedel för avancerad terapi kräver att annan terapi ges samtidigt och omfattar kirurgiska ingrepp ska den terapeutiska processen i sin helhet undersökas och beskrivas. Det ska lämnas information om standardisering och optimering av dessa processer under den kliniska utvecklingen.
         Om de medicintekniska produkter som under kirurgiska ingrepp används för applikation, administrering eller implantation av läkemedlet för avancerad terapi kan inverka på läkemedlets effekt eller säkerhet, ska det lämnas information om dessa medicintekniska produkter.
         Det ska anges vilken särskild sakkunskap som krävs för applikation, implantation, administrering eller uppföljning. Vid behov ska det lämnas en utbildningsplan för hälso- och sjukvårdspersonal avseende användning, applikation, implantation eller administrering av dessa produkter.
         5.1.3   Eftersom tillverkningsprocessen avseende läkemedel för avancerad terapi kan förändras under den kliniska utvecklingen på grund av läkemedlens karaktär, kan det bli nödvändigt med kompletterande studier för att styrka jämförbarheten.
         5.1.4   Under den kliniska utvecklingen ska risker till följd av potentiella infektiösa agens eller användningen av material av animaliskt ursprung hanteras och åtgärder för att minska dessa risker ska behandlas.
         5.1.5   Dosval och användningsfrekvens ska fastställas genom doseringsstudier.
         5.1.6   Läkemedlets effekt vid de föreslagna indikationerna ska stödjas med relevanta resultat av kliniska studier där kliniskt meningsfulla resultatmått för den avsedda användningen har använts. Under vissa kliniska betingelser kan det krävas bevis på långtidseffekt. En strategi för utvärdering av långtidseffekten ska tillhandahållas.
         5.1.7   En strategi för långtidsuppföljning av säkerhet och effekt ska ingå i riskhanteringsplanen.
         5.1.8   När det gäller kombinationsläkemedel för avancerad terapi ska studierna av säkerhet och effekt utformas för och genomföras med kombinationsläkemedlet i sin helhet.
         5.2   Särskilda krav för läkemedel för genterapi

         5.2.1   Farmakokinetiska studier på människa

         Följande ska ingå i farmakokinetiska studier på människa:

                     a)

                     Spridningsstudier för att belysa problemet med utsöndring av läkemedel för genterapi.

                     b)

                     Biodistributionsstudier.

                     c)

                     Farmakokinetiska studier av läkemedlet och vektorns DNA-sekvenser (t.ex. uttryckta proteiner eller genomsignaturer).

               5.2.2   Farmakodynamiska studier på människa

         Farmakodynamiska studier på människa ska inriktas på nukleinsyresekvensens uttryck och funktion efter administrering av läkemedlet för genterapi.
         5.2.3   Säkerhetsstudier

         Säkerhetsstudier ska behandla följande aspekter:

                     a)

                     Uppkomst av replikationskompetenta vektorer.

                     b)

                     Uppkomst av nya stammar.

                     c)

                     Omsortering av befintliga genomsekvenser.

                     d)

                     Neoplastisk proliferation till följd av insertionsmutagenes.

               5.3   Särskilda krav för läkemedel för somatisk cellterapi

         5.3.1   Läkemedel för somatisk cellterapi där verkningsmekanismen baseras på produktion av definierade aktiva biomolekyler

         För läkemedel för somatisk cellterapi där verkningsmekanismen baseras på produktion av definierade aktiva biomolekyler ska om möjligt den farmakokinetiska profilen (särskilt distribution, varaktighet och uttrycksnivå) för dessa molekyler undersökas.
         5.3.2   Biodistribution, överlevnad och implantation på lång sikt för beståndsdelar i läkemedel för somatisk cellterapi

         Biodistribution, beständighet och implantation på lång sikt för beståndsdelar i läkemedel för somatisk cellterapi ska undersökas under det kliniska utvecklingsarbetet.
         5.3.3   Säkerhetsstudier

         Säkerhetsstudier ska behandla följande aspekter:

                     a)

                     Distribution och implantation efter administrering.

                     b)

                     Ektopisk implantation.

                     c)

                     Onkogen transformation och att cellerna inte förändrar sin fenotyp.

               5.4   Särskilda krav för vävnadstekniska produkter

         5.4.1   Farmakokinetiska studier

         Om konventionella farmakokinetiska studier inte är relevanta för vävnadstekniska produkter ska biodistribution, beständighet och nedbrytning av beståndsdelarna i den vävnadstekniska produkten undersökas under den kliniska utvecklingen.
         5.4.2   Farmakodynamiska studier

         Farmakodynamiska studier ska utformas och anpassas till de vävnadstekniska produkternas specifika egenskaper. En vetenskaplig motivering till stöd för läkemedlets effekt (proof of concept) när det gäller avsedd regenerering, återställande eller ersättning ska tillhandahållas. Det ska tas hänsyn till lämpliga farmakodynamiska markörer med koppling till den avsedda funktionen och strukturen.
         5.4.3   Säkerhetsstudier

         Avsnitt 5.3.3 ska tillämpas.

         (1)  EUT L 102, 7.4.2004, s. 48.

         (2)  EGT L 169, 12.7.1993, s. 1.

         (3)  EGT L 189, 20.7.1990, s. 17.

         (4)  EUT L 105, 26.4.2003, s. 18.”


title: Kommissionens direktiv 2009/90/EG av den 31 juli 2009 om bestämmelser, i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG, om tekniska specifikationer och standardmetoder för kemisk analys och övervakning av vattenstatus (Text av betydelse för EES)

text:
               1.8.2009

               SV

               Europeiska unionens officiella tidning

               L 201/36

      KOMMISSIONENS DIREKTIV 2009/90/EG
   av den 31 juli 2009
   om bestämmelser, i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG, om tekniska specifikationer och standardmetoder för kemisk analys och övervakning av vattenstatus
   (Text av betydelse för EES)
   EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV
   med beaktande av fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,
   med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG av den 23 oktober 2000 om upprättande av en ram för gemenskapens åtgärder på vattenpolitikens område (1), särskilt artikel 8.3, och
   av följande skäl:

               (1)

               Kvaliteten och jämförbarheten bör garanteras för analysresultat från laboratorier som utses av medlemsstaternas behöriga myndigheter för att utföra kemisk övervakning av vatten i enlighet med artikel 8 i direktiv 2000/60/EG. Standarden EN ISO/IEC-17025 om allmänna kompetenskrav för provnings- och kalibreringslaboratorier innehåller lämpliga internationella standarder för validering av de analysmetoder som används.

               (2)

               För att uppfylla valideringskraven bör alla analysmetoder som medlemsstaterna använder i program för kemisk övervakning av vattenstatus uppfylla vissa minimikrav, som bland annat omfattar metodernas mätosäkerhet och kvantifieringsgräns. För att säkerställa jämförbarheten bör kvantifieringsgränsen för kemiska övervakningsresultat fastställas i enlighet med en gemensam definition.

               (3)

               I de fall då det inte finns några metoder som uppfyller minimikraven bör övervakningen baseras på bästa tillgängliga teknik som inte medför orimligt höga kostnader.

               (4)

               Beräkningen av medelvärden bör beakta mätresultat som ligger under kvantifieringsgränsen för analysmetoderna. Det bör finnas bestämmelser för detta.

               (5)

               Tekniska åtgärder för att garantera kvaliteten och jämförbarheten för analysresultat bör följa kvalitetsstyrningssystem som godtas på internationell nivå. De metoder som fastställs i EN ISO/IEC-17025 är lämpliga för detta syfte. Det bör säkerställas att de laboratorier som utför kemiska analyser styrker sin kompetens genom deltagande i internationellt eller nationellt erkända kvalifikationsprövningsprogram och genom användning av tillgängligt referensmaterial. Med sikte på en harmonisering av metoder på gemenskapsnivå bör kvalifikationsprövningsprogrammen baseras på relevanta internationella standarder. ISO/IEC guide 43-1, Proficiency testing by interlaboratory comparisons – Part 1: Development and operation of proficiency testing schemes (kvalifikationsprövning genom jämförelse mellan laboratorier – del 1: Utveckling och genomförande av kvalifikationsprövningssystem), är lämplig som vägledning för detta. Resultaten av dessa program bör utvärderas på grundval av internationellt erkända poängsystem. ISO-13528, Statistical methods for use in proficiency testing by interlaboratory comparisons (statistiska metoder för kvalifikationsprövning genom jämförelse mellan laboratorier), innehåller lämpliga standarder för detta.

               (6)

               Samråd ägde rum den 15 maj 2008 med den kommitté som avses i artikel 21.1 i direktiv 2000/60/EG och kommittén avgav ett positivt yttrande om utkastet till kommissionens direktiv om bestämmelser, i enlighet med direktiv 2000/60/EG, om tekniska specifikationer och standardmetoder för kemisk analys och övervakning av vattenstatus. Den 6 juni 2008 överlämnade kommissionen nämnda utkast för granskning av Europaparlamentet och rådet. Europaparlamentet motsatte sig inte utkastet till åtgärder inom tidsfristen. Rådet motsatte sig dock kommissionens antagande och menade att de föreslagna åtgärderna överskred de genomförandebefogenheter som fastställs i direktiv 2000/60/EG. Kommissionen antog därför inte utkastet till åtgärder utan överlämnade ett ändrat utkast till direktivet i fråga till den kommitté som avses i artikel 21.1 i direktiv 2000/60/EG. Samråd ägde rum med kommittén om det utkastet genom ett skriftligt förfarande som inleddes den 28 januari 2009 och den avgav ett positivt yttrande.

               (7)

               De åtgärder som föreskrivs i detta direktiv är förenliga med yttrandet från den kommitté som avses i artikel 21.1 i direktiv 2000/60/EG.

         HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
   Artikel 1
   Syfte
   Genom det här direktivet fastställs tekniska specifikationer för kemisk analys och övervakning av vattenstatus i enlighet med artikel 8.3 i direktiv 2000/60/EG. Det omfattar minimikriterier för sådana analysmetoder som medlemsstater använder för att övervaka vattenstatus, sediment och biota, samt bestämmelser för att påvisa analysresultatens kvalitet.
   Artikel 2
   Definitioner
   I detta direktiv gäller följande definitioner:
   1.   detektionsgräns: det utslag eller koncentrationsvärde över vilket det med angiven konfidensgrad kan bekräftas att ett prov är annorlunda än ett blankprov som inte innehåller det ämne som ska bestämmas.
   2.   kvantifieringsgräns: en angiven multipel av detektionsgränsen vid en koncentration av ämnet som rimligen kan bestämmas med godtagbar noggrannhet och precision. Kvantifieringsgränsen kan beräknas med användning av lämplig standard eller lämpligt prov och kan erhållas från den lägsta kalibreringspunkten på kalibreringskurvan, exklusive blankprovet.
   3.   mätosäkerhet: en icke-negativ parameter som karakteriserar spridningen av de storhetsvärden som tilldelas en mätstorhet, på grundval av den information som används.
   Artikel 3
   Analysmetoder
   Medlemsstaterna ska se till att alla analysmetoder – hit hör laboratorieanalys, fältanalys och onlinemetoder – som används för kemiska övervakningsprogram som utförs enligt direktiv 2000/60/EG valideras och dokumenteras i enlighet med standarden EN ISO/IEC-17025 eller annan motsvarande standard som är internationellt accepterad.
   Artikel 4
   Minimikriterier för analysmetoder
   1.   Medlemsstaterna ska säkerställa att minimikriterierna för alla analysmetoder som används är baserade på en mätosäkerhet på högst 50 % (k = 2) beräknad på nivån för relevanta miljökvalitetsstandarder och en kvantifieringsgräns som är lika med eller under ett värde på 30 % av de relevanta miljökvalitetsstandarderna.
   2.   Om det inte finns någon relevant miljökvalitetsstandard för en viss parameter, eller om det inte finns någon analysmetod som uppfyller minimikraven enligt punkt 1, ska medlemsstaterna se till att övervakningen utförs med bästa tillgängliga teknik som inte medför orimliga kostnader.
   Artikel 5
   Beräkning av medelvärden
   1.   När mängderna av fysikalisk-kemiska eller kemiska mätstorheter i ett visst prov ligger under kvantifieringsgränsen, ska mätresultaten fastställas till halva värdet av den berörda kvantifieringsgränsen för beräkningen av medelvärden.
   2.   När ett beräknat medelvärde av mätresultaten enligt punkt 1 ligger under kvantifieringsgränserna ska värdet anges som ”under kvantifieringsgränsen”.
   3.   Punkt 1 ska inte tillämpas på mätstorheter som består av den sammanlagda summan för en viss grupp fysikalisk-kemiska parametrar eller kemiska mätstorheter, inklusive deras relevanta metaboliter, nedbrytningsprodukter och reaktionsprodukter. I sådana fall ska resultat under kvantifieringsgränsen för det enskilda ämnet fastställas till noll.
   Artikel 6
   Kvalitetssäkring och kvalitetskontroll
   1.   Medlemsstaterna ska se till att laboratorier eller parter som kontrakteras av laboratorier tillämpar kvalitetsstyrningssystem i enlighet med EN ISO/IEC-17025 eller annan motsvarande standard som är internationellt accepterad.
   2.   Medlemsstaterna ska se till att laboratorier eller parter som kontrakteras av laboratorier bevisar sin kompetens för analys av relevanta fysikalisk-kemiska eller kemiska mätstorheter genom

               a)

               deltagande i kvalifikationsprövningsprogram som omfattar de analysmetoder som avses i artikel 3 i det här direktivet för mätstorheter vid koncentrationsnivåer som är representativa för kemiska övervakningsprogram som utförs i enlighet med direktiv 2000/60/EG, och

               b)

               analys av tillgängligt referensmaterial som är representativt för insamlade prov som innehåller lämpliga koncentrationsnivåer i förhållande till relevanta miljökvalitetsstandarder enligt artikel 4.1.

         3.   Kvalifikationsprövningsprogrammen enligt punkt 2 a ska organiseras av ackrediterade organisationer eller internationellt eller nationellt erkända organisationer som uppfyller kraven i ISO/IEC guide 43-1 eller annan motsvarande standard som är internationellt accepterad.
   Resultaten av deltagandet i dessa program ska utvärderas på grundval av de poängsystem som fastställs i ISO/IEC guide 43-1 eller i standarden ISO-13528 eller i annan motsvarande standard som är internationellt accepterad.
   Artikel 7
   Införlivande
   1.   Medlemsstaterna ska sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast två år efter dess ikraftträdande. De ska till kommissionen genast överlämna texten till dessa bestämmelser.
   När en medlemsstat antar dessa bestämmelser ska de innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen ska göras ska varje medlemsstat själv utfärda.
   2.   Medlemsstaterna ska till kommissionen överlämna texten till de centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv.
   Artikel 8
   Ikraftträdande
   Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
   Artikel 9
   Adressater
   Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

      Utfärdat i Bryssel den 31 juli 2009.

            På kommissionens vägnar

         Stavros DIMAS

            Ledamot av kommissionen

      (1)  EGT L 327, 22.12.2000, s. 1.


Avis juridique important

|

31987L0153

Rådets direktiv 87/153/EEG av den 16 februari 1987 om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djurfoder

Europeiska gemenskapernas officiella tidning nr L 064 , 07/03/1987 s. 0019 - 0028 Finsk specialutgåva Område 3 Volym 22 s. 0226  Svensk specialutgåva Område 3 Volym 22 s. 0226

RÅDETS DIREKTIV av den 16 februari 1987 om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djurfoder (87/153/EEG)EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIVmed beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen,med beaktande av rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november 1970 om fodertillsatser(1), senast ändrat genom kommissionens direktiv 86/525/EEG(2), särskilt artikel 9 i detta,med beaktande av kommissionens förslag, ochmed beaktande av följande:Direktiv 70/524/EEG föreskriver att undersökningen av tillsatserna skall utföras på grundval av dokumentation som officiellt överlämnas till medlemsstaterna och till kommissionen.Sådan dokumentation skall göra det möjligt att kontrollera att tillsatserna, med avseende på rekommenderad användning, uppfyller direktivets allmänna principer för upptagande i direktivets bilagor.Det har ansetts nödvändigt att föreskriva att dokumentationen skall sammanställas enligt gemensamma riktlinjer som definierar de vetenskapliga uppgifter som gör det möjligt att identifiera och karakterisera de berörda produkterna samt de undersökningar som behövs för att uppskatta i synnerhet deras effektivitet och oskadlighet för människor, djur och miljö.Riktlinjerna är främst avsedda som en allmän vägledning. Beroende på tillsatsens art eller användningsvillkor får omfattningen variera på de undersökningar som behövs för att värdera dess egenskaper eller verkningar.Det är absolut nödvändigt att tillämpa principerna för god laboratoriesed vid utveckling av tillsatser som är avsedda för användning i foder för att säkerställa att resultaten från laboratorieförsök inte kan ifrågasättas. Metoder som innebär användning av laboratoriedjur för experimentella eller vetenskapliga syften bör i möjligaste mån undvikas.Riktlinjerna har utformats på grundval av nuvarande kunskaper inom vetenskap och teknik och får vid behov anpassas till utvecklingen på området.HÄRMED FÖRESKRIVS FÖLJANDE.Artikel 1Medlemsstaterna skall föreskriva att den dokumentation som skall åtfölja varje begäran om registrering av en tillsats eller av ett nytt användningsområde för en tillsats i bilagorna till direktiv 70/524/EEG skall sammanställas enligt de riktlinjer som anges i bilagan till detta direktiv.Artikel 2Detta direktiv skall beakta bestämmelserna oma) god laboratoriesed i fråga om ömsesidigt godkännande av uppgifter för bedömning av kemiska produkter samtb) skydd för djur som används för experimentella eller andra vetenskapliga syften.Artikel 3Medlemsstaterna skall senast den 31 december 1987 sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De skall genast underrätta kommissionen om detta.Artikel 4Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.Utfärdat i Bryssel den 16 februari 1987.På rådets vägnarL. TINDEMANSOrdförande(1) EGT nr L 270, 14.12.1970, s. 1.(2) EGT nr L 310, 5.11.1986, s. 19.BILAGARIKTLINJER FÖR BEDÖMNING AV FODERTILLSATSER ALLMÄNT Riktlinjerna är avsedda som en vägledning vid insamling av dokumentation om ämnen och preparat som begärs registrerade som fodertillsatser. Dokumentationen skall möjliggöra en bedömning av tillsatserna på grundval av nuvarande kunskaper samt säkerställa att de följer de grundläggande principer som fastställts för registreringen, enligt bestämmelserna i artikel 7.2 i rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november 1970 om fodertillsatser(1),Alla undersökningar som anges i dessa riktlinjer kan krävas och vid behov kan ytterligare upplysningar efterfrågas. Obligatoriska är i allmänhet undersökningar som fastställer identiteten, användningsvillkor, fysikalisk-kemiska egenskaper, metoder för bestämning av tillsatsen, dess effektivitet samt dess metabolism, biologiska och toxikologiska verkningar på den djurart som tillsatsen är avsedd att användas till. De undersökningar som är nödvändiga för riskbedömning i fråga om människors hälsa eller miljön beror främst på tillsatsens art och under vilka omständigheter den används. På detta område är det inte möjligt att tillämpa strikta regler.Tillsatser som enbart är avsedda för foder till sällskapsdjur behöver inte alltid genomgå lika omfattande program för prövning av kronisk toxicitet, mutagenicitet och cancerogenicitet som tillsatser som är avsedda för utfodring av livsmedelsproducerande djur. För att bestämma kronisk toxicitet är det i allmänhet tillräckligt att undersöka två djurarter eller en djurart samt råttor under en tid av ett år. I allmänhet går det att avstå från undersökningar av mutagenicitet och cancerogenicitet om den kemiska sammansättningen, praktisk erfarenhet eller andra överväganden inte talar för att det skulle finnas någon tendens till förändring. Analys av resthalter i sällskapsdjur är inte obligatorisk.Kunskap om tillsatsens metabolism i livsmedelsproducerande djur, om resthalter och deras biotillgänglighet är väsentlig. Den skall framför allt göra det möjligt att bestämma omfattningen av de toxikologiska undersökningar som behöver göras på laboratoriedjur för att bedöma eventuella risker för konsumenten. Denna bedömning får inte uteslutande grunda sig på uppgifter som enbart rör tillsatsernas direkta effekter på laboratoriedjur. De senare ger ingen specifik information om de faktiska effekterna av rester från metabolismen hos den djurart som tillsatsen är avsedd för.Varje ansökan om registrering av en tillsats eller av ett nytt användningsområde för en tillsats skall åtföljas av en dokumentation som skall innefatta detaljerade rapporter, presenterade i den ordning och med den numrering som anges i dessa riktlinjer. Om någon uppgift som föreskrivs i riktlinjerna saknas skall skäl för detta uppges. Publikationer som det finns hänvisningar till skall bifogas. Rapporter från försök skall ange försökets uppläggning och referensnummer, detaljerad beskrivning av testerna, resultaten och analys därav samt namn, adress och signatur för den som är ansvarig för undersökningen. Den som ansvarar för iakttagande av "god laboratoriesed" skall bifoga ett uttalande till rapporten om att sådan praxis har iakttagits.Bestämningen av de fysikalisk-kemiska, toxikologiska och ekotoxikologiska egenskaperna skall ske enligt de metoder som fastlagts i kommissionens direktiv 84/449/EEG av den 25 april 1984, som för sjätte gången anpassar rådets direktiv 67/548/EEG om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen(2) eller enligt metoder som erkänts internationellt av vetenskapliga organ. Om andra metoder används skall skäl till detta anges.Varje dokumentation skall innehålla en korrekt sammanfattning. Dokumentation som avser antibiotika, koccidiostatika och andra läkemedel och tillväxtbefrämjande medel skall åtföljas av en monografi, utformad i enlighet med avsnitt V, som möjliggör identifiering och karakterisering av tillsatsen i fråga, i enlighet med artikel 8.1 i direktiv 70/524/EEG.Termen "tillsats", så som den används i dessa riktlinjer, avser aktiva ämnen eller preparat som innehåller aktiva ämnen i det tillstånd de har då de blandas i premixer och foder.Om det sker någon ändring i tillverkningsprocessen eller i tillsatsens sammansättning, användningsområde eller användningsvillkor skall den medlemsstat som överlämnat dokumentationen inom rimlig tid underrätta kommissionen. Det kan då bli nödvändigt att framlägga lämplig dokumentation för ny bedömning. Dessa krav kommer särskilt att behövas för produkter som härrör från mikroorganismer, vilkas genetiska särdrag har förändrats eller som uppstår som naturliga mutanter.INNEHÅLL AVSNITT I: Sammanställning av uppgifterna i dokumentationenAVSNITT II: Tillsatsens identitet, karakterisering och användningsvillkorKontrollmetoderAVSNITT III: Undersökningar av tillsatsens effektivitet1. Undersökningar om förbättringar av fodrets kvalitet2. Undersökningar av tillsatsernas effekter på animalieprodukter3. Undersökningar av animalieprodukternas kvalitetAVSNITT IV: Undersökningar av säkerheten vid användning av tillsatsen1. Undersökningar på de djurarter som tillsatsen är avsedd för1.1 Toxikologiska undersökningar av tillsatsen1.2 Mikrobiologiska undersökningar av tillsatsen1.3 Undersökningar av metabolismen och rester av den aktiva substansen2. Undersökningar av utsöndrade rester3. Undersökningar av laboratoriedjurAVSNITT V: Utformning av monografinAVSNITT I SAMMANSTÄLLNING AV UPPGIFTERNA I DOKUMENTATIONEN AVSNITT II TILLSATSENS IDENTITET, KARAKTERISERING OCH ANVÄNDNINGSVILLKOR KONTROLLMETODER 1. Tillsatsens identitet1.1 Varumärken, förslag.1.2 Typ av tillsats med avseende på dess viktigaste funktion (t.ex. antibiotika, koccidiostatika, histomonostatika, konserveringsmedel etc.)1.3 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorlek.1.4 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga beståndsdelar, föroreningar).1.5 Framställningsmetod inklusive särskilda processmetoder.2. Särskilda uppgifter om den aktiva substansen2.1 Generiskt namn, kemiskt namn enligt IUPAC:s nomenklatur, övriga generiska namn och förkortningar. Nummer i Chemical Abstracts Service (CAS).2.2 Empirisk formel och strukturformel samt molekylvikt. Om den aktiva substansen är en fermentationsprodukt: de viktigaste beståndsdelarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.2.3 Renhetsgrad. Föroreningarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.2.4 Elektrostatiska egenskaper, smältpunkt, kokpunkt, nedbrytningstemperatur, densitet, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, mass- och absorptionsspektrum samt övriga fysikaliska egenskaper av betydelse.2.5 Framställnings- och reningsmetoder. Variation i tillverkningssatsernas sammansättning under produktionsförloppet.OBS! Om den aktiva substansen utgörs av en blandning av aktiva beståndsdelar, skall varje kemiskt definierbar huvudkomponent beskrivas separat med uppgift om med vilken mängd den ingår i blandningen.3. Tillsatsens fysikalisk-kemiska och teknologiska egenskaper3.1 Stabilitet vid påverkan av luft (ljus, temperatur, fukt, syre, etc.)3.2 Stabilitet vid framställningen av premixer och foder, i synnerhet mot värme, tryck och fuktighet. Eventuella nedbrytningsprodukter.3.3 Stabilitet vid lagring av premixer och foder (lagringstid).3.4 Övriga fysikalisk-kemiska och teknologiska egenskaper av betydelse, såsom förmåga att framkalla homogen blandning i premixer och foder och dammbildande egenskaper.3.5 Fysikalisk-kemisk interaktion (oförenlighet med foder, andra tillsatser eller med läkemedel, etc.).4. Tillsatsens användningsvillkor4.1 Rekommenderad användning vid utfodring av djur (djurart eller -grupp, typ av foder, period för administrering, karenstid, etc.).4.2 Kontraindikationer.4.3 Rekommenderad koncentration i premixer och foder (uttryckt i procent av den aktiva substansen efter vikt för premixer och i mg/kg för foder).4.4 Övriga kända användningsområden för den aktiva substansen eller preparatet (foder, humanmedicin eller veterinärmedicin, jordbruk, etc.). Ange varumärke, indikationer och kontraindikationer för varje användningsområde.4.5 Ange vid behov riskförebyggande åtgärder och skyddsutrustning vid tillverkning och hantering.5. Kontrollmetoder5.1 Beskrivning av de metoder som använts för att bestämma de kriterier som förtecknas i 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 och 4.3.5.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna vid rutinkontroll av tillsatsen i premixer och foder.5.3 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för bestämning av tillsatsrester i animalieprodukter.OBS! De angivna metoderna bör kompletteras med upplysningar om utbyte i procent, specificitet, känslighet, möjlig interferens, detektionsgräns, reproducerbarhet och använd provtagningsmetod. Referensstandarder för preparatet och för den aktiva substansen skall kunna lämnas.AVSNITT III UNDERSÖKNINGAR AV TILLSATSENS EFFEKTIVITET 1. Undersökningar om förbättringar av fodrets kvalitetDessa undersökningar berör teknologiska tillsatser som antioxidanter, konserveringsmedel, emulgeringsmedel, förtjockningsmedel etc., som är avsedda att förbättra premix- och foderkvaliteten eller att förlänga hållbarheten.Tillsatsens effektivitet vid avsedd användning bör styrkas med hjälp av lämpliga kriterier och jämföras med en negativ kontrollgrupp samt eventuellt foder som innehåller teknologiska tillsatser med känd effektivitet.För varje försök skall i detalj anges art av undersökt aktiv substans, preparat, premix eller foder, satsernas referensnummer, den aktiva substansens koncentration i premixer och foder, försöksbetingelser (temperatur, fuktighet etc.), datum och varaktighet för försöket samt negativa effekter som inträffat under försöksperioden.2. Undersökningar av tillsatsernas effekter på animalieprodukterDessa undersökningar berör tillsatser som påverkar aveln såsom antibiotika, tillväxtbefrämjande medel, koccidiostatika samt andra läkemedel som dessutom har effekt på animalieproduktionen. Följande undersökningar bör göras på varje djurart som tillsatsen är avsedd för och jämföras med negativa kontrollgrupper samt, om möjligt, grupper som får foder som innehåller tillsatser med känd effektivitet.2.1 För antibiotika och tillväxtbefrämjande medel: undersökning av effekterna på näringsupptagning, djurets tillväxt och animalieproduktionens storlek. Bestämning av förhållandet mellan dos och verkan.2.2 I fråga om koccidiostatika och andra läkemedel skall vikten i första hand läggas vid att styrka särskilda effekter och framför allt profylaktiska egenskaper (t.ex. sjuklighet, antalet oocyster, bedömning av försämrad verkan etc). Upplysningar skall bifogas om effekten på foderutnyttjande, djurens tillväxt samt mängd och kvalitet i fråga om animalieprodukter.2.3 Försöksbetingelser:Försöket skall beskrivas individuellt och i detalj. Testprotokollet skall möjliggöra statistisk analys. Följande uppgifter är obligatoriska:2.3.1 Djurart, ras, ålder och kön för djuren, metod för identifikation.2.3.2 Antal försöks- och kontrollgrupper, antal djur i varje grupp. Antalet utvalda försöksdjur av båda könen skall vara tillräckligt för statistiska ändamål.2.3.3 Koncentration av aktiv substans i fodret, fastställd genom kontrollanalys. Satsernas referensnummer. Näringsmässig sammansättning av dagsbehovet, kvalitativt och kvantitativt uttryckt.2.3.4 Plats där försöket utförts, djurens fysiologiska och hälsomässiga tillstånd, utfodrings- och uppfödningsförhållanden enligt gällande praxis i gemenskapen.2.3.5 Datum och exakt varaktighet för försöket, datum för utförda undersökningar.2.3.6 Negativa effekter som inträffat under försöket samt uppgift om när dessa visat sig.3. Undersökningar av animalieprodukternas kvalitetUndersökningar av den organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och teknologiska kvaliteten på ätliga produkter från djur som utfodrats med foder som innehåller tillsatsen i fråga.AVSNITT IV UNDERSÖKNINGAR AV SÄKERHETEN VID ANVÄNDNING AV TILLSATSEN De undersökningar som anges i detta avsnitt är avsedda att möjliggöra bedömning av- säkerheten vid användning av tillsatsen till den djurart som den är avsedd för,- risker som konsumenten kan utsättas för genom att konsumera föda som innehåller rester av tillsatsen,- risker vid inandning eller hudkontakt för personer som kan tänkas hantera tillsatsen som sådan eller då den ingår i premixer eller i foder,- risker för förorening av omgivningen genom tillsatsens omvandling i djurens avföring.Dessa undersökningar kommer att krävas, i sin helhet eller delvis, beroende på tillsatsens art och avsedda användningssätt. Kunskap om den aktiva substansens metabolism hos de olika djurarter som den är avsedd för samt om sammansättning och biotillgänglighet för rester i vävnad kommer att vara väsentlig för att bestämma omfattningen av de undersökningar på laboratoriedjur som är nödvändiga för att bedöma riskerna för konsumenten. Dessutom är kunskap om sammansättningen och de fysikalisk-kemiska och biologiska egenskaperna hos utsöndrade rester som härrör från tillsatsen absolut nödvändig för att ange omfattningen av de undersökningar som är nödvändiga för bedömning av riskerna för miljöförorening.1. Undersökningar på de djurarter som tillsatsen är avsedd för1.1 Toxikologiska undersökningar av tillsatsenToleranstester. Undersökning av de biologiska, toxikologiska, makroskopiska och histologiska effekterna. Bestämning av säkerhetsfaktorn (marginal mellan den högsta rekommenderade dosen och den dos som ger negativa effekter). Det kan vara tillräckligt att ange ett minimivärde eller ett ungefärligt värde för denna faktor om det kan visas att den nivå som ger negativa effekter ligger mycket högre än högsta rekommenderade dos.1.2 Mikrobiologiska undersökningar av tillsatsen1.2.1 Undersökning av tillsatsens mikrobiologiska verkningsområde genom bestämning av minsta inhiberande koncentration (MIC) hos olika patogena och inte patogena gramnegativa och grampositiva bakteriearter.1.2.2 Undersökning av korsresistens mot terapeutisk antibiotika genom bestämning av minsta inhiberande koncentration (MIC) i mutanter som framställts in vitro och som uppvisar kromosomal resistens mot tillsatsen.1.2.3 Försök för att utröna om tillsatsen förmår selektera resistensfaktorer. Dessa försök skall utföras under fältförhållanden på den djurart som tillsatsen främst är avsedd för. Därefter bör undersökas om eventuellt påvisade resistensfaktorer är multiresistenta och överförbara.1.2.4 Försök för att bestämma tillsatsens effekt på den normala tarmfloran och på koloniseringen av tarmkanalen samt utsöndringen av sjukdomsframkallande mikroorganismer.1.2.5 Fältstudier för att bestämma procentsatsen för bakterier som är resistenta mot tillsatsen. Studierna skall utföras med längre mellanrum före och efter användning av tillsatsen (övervakning).1.3 Undersökningar av metabolismen och rester av den aktiva substansen(3)(4)1.3.1 Studium av den metaboliska balansen: den aktiva substansens elimination via urin och avföring och eventuellt genom utandning - hastighet och omfattning. Resthalter hos den djurart som tillsatsen är avsedd för.1.3.2 Studium av metabolismen: absorption, distribution, biotransformation och elimination. I tillämpliga fall, uppskattning av omfattningen av utsöndringen via gallan, förekomst av entero-hepatiskt kretslopp, påverkan från blindtarm.1.3.3 Analytiska studier av rester: resternas kvalitativa och kvantitativa sammansättning (aktiv substans, metaboliter) i djurets olika organ och vävnader och i ätliga produkter som härrör från djuret, när metabolisk jämvikt har uppnåtts och under praktiska förhållanden för användning av tillsatsen.1.3.4 Farmakokinetisk undersökning av resterna (efter upprepad administrering av tillsatsen enligt rekommendation): den aktiva substansens och huvudmetaboliternas persistens i de olika organen och vävnaderna efter det att utfodringen med tillskottsfodret upphört.1.3.5 Studium av resters biotillgänglighet i vävnad och produkter från den djurart tillsatsen är avsedd för (se 3.8).1.3.6 Övervakningsmetoder: kvalitativa och kvantitativa bestämningsmetoder som använts vid de undersökningar som anges i 1.3.1 till 1.3.5 med uppgifter om utbyte i procent, specificitet och detektionsgräns. Bestämningsmetoderna för resterna skall vara så känsliga att det är möjligt att påvisa toxikologiskt försumbara resthalter.2. Undersökningar av utsöndrade rester2.1 Art och koncentration av rester som härrör från tillsatsen (aktiv substans, metaboliter) i avföringen.2.2 Persistens (halveringstid) och eliminationskinetik för dessa rester i flytgödsel, fastgödsel och strö.2.3 Effekter på metanbildningen.2.4 Nedbrytning, persistens (halveringstid) och eliminationskinetik i mark (kontrasterande marktyper).2.5 Effekter på jordfaunan och mikrobiella omvandlingsprocesser (nedbrytning av växt- och djurrester, kväveomvandling, etc.).2.6 Effekter på markväxter (grobarhet hos fröer, planttillväxt, upptag i växter, etc.). Dessa undersökningar bör utföras både under kontrollerade förhållanden och under fältförhållanden, med användning av olika växtarter.2.7 Löslighet och stabilitet i vatten för produkter som härrör från tillsatsen (aktiv substans, metaboliter).2.8 Effekter på levande organismer i vatten.2.8.1 Effekter på floran (t.ex. Chlorella).2.8.2 Toxicitet hos ryggradslösa djur (t.ex. Daphnia magna).2.8.3 Toxicitet hos fisk (minst två vilda arter som förekommer på gemenskapens territorium).3. Undersökningar av laboratoriedjurDessa studier skall utföras med den aktiva substansen och dess huvudmetaboliter, om de senare också förekommer i ätliga animalieprodukter och är biotillgängliga. I möjligaste mån bör sådana laboratoriedjur väljas som kan förväntas metabolisera tillsatsen på ett likartat sätt som människan.Noggranna beskrivningar skall lämnas av de försök som gjorts. Dessa skall omfatta använda djurarter och djurstammar, storlek och antal för försöks- och kontrollgrupper, administrerade doser, dietsammansättning och resultat av foderanalyser, uppfödningsvillkor, exakt varaktighet för försöken, datum för de olika undersökningar som gjorts samt dödlighet. Alla detaljer skall uppges beträffande de makroskopiska patologiska och histopatologiska fenomen som observerats hos försöksdjuren, med angivande av tidpunkt för uppträdande för alla patologiska förändringar. Resultaten, inklusive statistisk bedömning, skall presenteras utförligt.3.1 Akut toxicitet3.1.1 Undersökningar av akut oral toxicitet skall utföras på två djurarter (varav råtta bör vara den ena). Den högsta doseringen bör inte vara högre än 2 000 mg/kg kroppsvikt. Noggranna observationer bör lämnas om de biologiska effekter som konstaterats under en period på minst två veckor efter intagandet.3.1.2 Undersökningar av akut toxicitet vid inandning, hudirritation och, vid behov, slemhinneirritation samt allergena egenskaper skall utföras genom lämpliga provningar för riskbedömning med avseende på hantering av tillsatsen.3.2 MutagenicitetFör att kunna identifiera aktiva substanser eller sådana metaboliter som har mutagena egenskaper skall en utvald kombination av mutagenicitetstester utföras, baserade på olika genetiska mekanismer ("endpoints"). Testerna skall utföras både med och utan förekomst av ett mikrosomalt däggdjurspreparat för aktivering av metabolismen.Följande försöksgrupp rekommenderas:a) Test för genmutationer i ett prokaryotiskt system.b) Test för genmutationer i ett in vitro evkaryotiskt system eller en könsbunden recessiv letal test på Drosophila melanogaster.c) Test för kromosomskador in vitro och in vivo.Att dessa tester föreslås betyder emellertid inte att andra tester är olämpliga eller att andra tester, i synnerhet in vivo-tester, inte skulle godtas som alternativ.I samtliga fall skall skäl anges till valet av tester. Testerna skall utföras enligt etablerade och validerade tillvägagångssätt. Beroende på resultaten av testerna och med hänsyn till substansens generella toxicitetsprofil samt avsedda användning kan ytterligare undersökningar vara påkallade.3.3 Metaboliska och farmakokinetiska aspekterBalansundersökningar och identifiering av metaboliter skall utföras med lämpliga märkta molekyler och bör omfatta både engångs- och flergångsdosering av den aktiva substansen under lämpliga perioder. Studier av metabolismen skall också innefatta undersökning av farmakokinetiken för den aktiva substansen och huvudmetaboliterna. Då de djurarter väljs ut som bäst lämpar sig för efterföljande toxikologiska undersökningar skall hänsyn tas till artbestämda skillnader i fråga om metabolism av den aktiva substansen.3.4 Subkronisk toxicitetDessa undersökningar skall i allmänhet utföras på två djurarter (varav råtta bör vara den ena). Den andra djurarten kan i vissa fall vara en djurart som tillsatsen är avsedd för.Testsubstansen får ges oralt och ett förhållande mellan dos och resultat skall fastställas. Försöksperioden skall för gnagare vara minst 90 dagar.I vissa fall kan det vara önskvärt att undersökningarna pågår i sex månader till två år, på hundar eller andra icke-gnagare, för att fastställa variationen i olika djurarters känslighet mot testsubstansen.3.5 Kronisk toxicitet/cancerogenicitetKroniska toxicitetsundersökningar skall utföras på en djurart (helst råtta), cancerogenicitetsundersökningar företrädesvis på två arter av gnagare. Substansen skall ges oralt med flera olika doser. En kombinerad kronisk toxicitets-/cancerogenicitetsundersökning med exponering in utero kan också godtas. Försöksperioden skall sträcka sig över minst två år för råttor och 80 veckor för möss. Om försöken fortsätter under längre tid skall de avbrytas när överlevnaden sjunkit till 20 procent i alla utom de grupper som fått den högsta dosen. Fullständiga klinisk-kemiska och hematologiska undersökningar samt urinundersökningar skall utföras med lämpliga mellanrum under hela försöksperioden. Fullständiga makroskopiska och histologiska undersökningar skall utföras på alla djur som dör under försöket och på alla djur som fortfarande lever vid undersökningens slut.3.6 ReproduktionstoxicitetReproduktionsundersökningar skall utföras företrädesvis på råtta. De skall sträcka sig över minst två filialgenerationer och kan kombineras med undersökningar av embryonal toxicitet som innefattar teratogenicitet. Alla parametrar av betydelse som rör fertilitet, dräktighet, nedkomst samt den peri- och postnatala situationen skall observeras noggrant och rapporteras. Specifika undersökningar av teratogenicitet skall företas på minst två lämpliga djurarter.3.7 BiotillgänglighetFör att undersöka vad som händer med rester av den märkta aktiva substansen i vävnad och produkter från den djurart substansen är avsedd för, krävs undersökningar av biotillgänglighet som minst skall omfatta en balansundersökning av resthalter vid administrering till laboratoriedjur.3.8 Metaboliternas toxikologiUppgifter för beräkning av restkoncentrationen skall lämnas som underlag för en bedömning av riskerna för människor.Beräkningsunderlaget för den föreslagna perioden för tillbakadragande skall anges.3.9 Övriga relevanta undersökningarAlla andra undersökningar som ger ytterligare upplysningar av betydelse för bedömningen av testsubstansen får lämnas, t.ex. undersökningar av foticitet vid förändringar av testsubstansen ("relay toxicity").AVSNITT V UTFORMNING AV MONOGRAFIN 1. Tillsatsens identitet1.1 Typ av tillsats med avseende på huvudfunktion (antibiotika, koccidiostatika, histomonostatika, tillväxtbefrämjande medel etc.).1.2 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorlek.1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga beståndsdelar, föroreningar).1.4 Eventuell särskild framställningsmetod.2. Särskilda uppgifter om den aktiva substansen2.1 Generiskt namn, kemiskt namn enligt IUPAC:s nomenklatur, övriga generiska namn och förkortningar. Nummer i Chemical Abstracts Service (CAS).2.2 Empirisk formel och strukturformel samt molekylvikt. Om den aktiva substansen är en fermentationsprodukt - de viktigaste beståndsdelarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.2.3 Renhetsgrad. Föroreningarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.2.4 Relevanta fysikaliska egenskaper såsom elektrostatiska egenskaper, smältpunkt, kokpunkt, nedbrytningstemperatur, densitet, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, absorptionsspektrum etc.OBS! Om den aktiva substansen utgörs av en blandning av aktiva beståndsdelar skall varje kemiskt definierbar huvudkomponent beskrivas separat och med uppgift om med vilken mängd den ingår i blandningen.3. Tillsatsens fysikalisk-kemiska och teknologiska egenskaper3.1 Stabilitet vid påverkan av luft (ljus, temperatur, fukt, syre, etc.).3.2 Stabilitet vid framställning av premixer och foder, i synnerhet stabilitet mot värme, tryck och fukt. Eventuella nedbrytningsprodukter.3.3 Stabilitet vid lagring av premixer och foder (lagringstid).3.4 Övriga relevanta fysikalisk-kemiska och teknologiska egenskaper såsom förmåga att framkalla homogena blandningar i premixer och foder, dammbildande egenskaper.3.5 Fysikalisk-kemisk interaktion (oförenlighet med foder, andra tillsatser eller läkemedel etc.).4. Kontrollmetoder4.1 Beskrivning av de metoder som använts för bestämningen av de kriterier som anges i 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 och 3.4 i detta avsnitt.4.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för bestämning av tillsatsrester i animalieprodukter.4.3 Om ovanstående metoder varit föremål för publicering kan referenser vara tillräckliga.5. Tillsatsens biologiska egenskaper5.1 Uppgifter om profylaktisk effekt för koccidiostatika och andra läkemedel (sjuklighet, antal oocyster etc.).5.2 Uppgifter om effekterna på foderutnyttjande, tillväxt och kvaliteten på animalieprodukter för antibiotika och tillväxtbefrämjande medel.5.3 Kontraindikationer eller varningar, inklusive biologisk inkompatibilitet tillsammans med uppgifter som styrker detta.6. Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om de rester som kan återfinnas i animalieprodukter efter avsedd användning av tillsatsen.7. Övriga karakteristika som har betydelse för identifiering av tillsatsen.(1) EGT nr L 270, 14.12.1970, s. 1 ochEGT nr L 319, 8.12.1984, s. 13.(2) EGT nr L 251, 19.9.1984, s. 1.(3) De undersökningar som avses i 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 och 1.3.5 bör helst utföras med märkta molekyler. Märkningen bör vara anpassad till ändamålet.(4) Om den aktiva substansen är en fermentationsprodukt bör dessa undersökningar utvidgas till biprodukter från tillverkningen.


Avis juridique important

|

31989L0359

Rådets direktiv 89/359/EEG av den 29 maj 1989 om ändring av direktiv 77/93/EEG om skyddsåtgärder mot att skadegörare på växter eller växtprodukter förs in till medlemsstaterna

Europeiska gemenskapernas officiella tidning nr L 153 , 06/06/1989 s. 0028 - 0028 Finsk specialutgåva Område 3 Volym 29 s. 0105  Svensk specialutgåva Område 3 Volym 29 s. 0105

RÅDETS DIREKTIV av den 29 maj 1989 om ändring av direktiv 77/93/EEG om skyddsåtgärder mot att skadegörare på växter eller växtprodukter förs in till medlemsstaterna (89/359/EEG) EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIVmed beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen, särskilt artikel 43 i detta,med beaktande av kommissionens förslag(1),med beaktande av Europaparlamentets yttrande(2), ochmed beaktande av följande:I direktiv 77/93/EEG(3), senast ändrat genom direktiv 88/572/EEG(4), fastställer rådet skyddsåtgärder mot att skadegörare på växter eller växtprodukter förs in till medlemsstaterna. Det är absolut nödvändigt att skydda växterna mot skadegörare för att höja produktiviteten inom jordbruket, vilket är ett av den gemensamma jordbrukspolitikens mål.Fröer hör inte till de växter, växtprodukter och andra föremål som anges i bilaga 5 till direktiv 77/93/EEG, och som måste underkastas en växtskyddskontroll i ursprungslandet eller i avsändarlandet före de tillåts komma in i någon av medlemsstaterna.I fråga om fröer bör emellertid de åtgärder som skall säkerställa efterlevnaden av att bestämmelsen om en officiell undersökning, för att säkra att de uppfyller de särskilda krav som anges i bilaga 4 del A till det direktivet, bestämmas på gemenskapsnivå.Efter det att direktiv 77/93/EEG antogs har särskilda krav vad gäller import av vissa fröer till vissa medlemsstater införts i det direktivet genom ändringar av bilaga 4 del B. Medlemsstaterna förpliktas genom artikel 6.2 att fastställa kontrollåtgärder för att säkerställa att de krav som avses i bilagorna till det direktivet följs. De åtgärder som skall säkerställa att de krav vad gäller införsel av fröer till medlemsstaterna som avses i del B följs, liksom de som anges i bilaga 4 del A, bör bestämmas på gemenskapsnivå.Den tidsperiod som har fastslagits för att fastställa nödvändiga åtgärder på gemenskapsnivå har inte varit tillräcklig och bör därför förlängas.HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.Artikel 1 I artikel 7.3 i direktiv 77/93/EEG skall- "artikel 6.3" ersättas med "artikel 6.2, i den mån det gäller de fröer som anges i bilaga 4 del B, och artikel 6.3", och- "den 31 december 1986" skall ersättas med "den 31 december 1991".Artikel 2 Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.Utfärdat i Bryssel den 29 maj 1989.På rådets vägnarC. ROMERO HERRERAOrdförande(1) EGT nr C 254, 30.9.1988, s. 4.(2) EGT nr C 326, 19.12.1988, s. 288.(3) EGT nr L 26, 31.1.1977, s. 20.(4) EGT nr L 313, 19.11.1988, s. 39.