title: Smernica Komisie 2009/120/ES zo 14. septembra 2009 , ktorou sa mení a dopĺňa smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch, pokiaľ ide o lieky na inovatívnu liečbu (Text s významom pre EHP)

text:
               15.9.2009

               SK

               Úradný vestník Európskej únie

               L 242/3

      SMERNICA KOMISIE 2009/120/ES
   zo 14. septembra 2009,
   ktorou sa mení a dopĺňa smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch, pokiaľ ide o lieky na inovatívnu liečbu
   (Text s významom pre EHP)
   KOMISIA EURÓPSKYCH SPOLOČENSTIEV,
   so zreteľom na Zmluvu o založení Európskeho spoločenstva,
   so zreteľom na smernicu Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch (1), a najmä na jej článok 120,
   keďže:

               (1)

               Humánne lieky sa môžu uvádzať na trh iba v prípade, že príslušný orgán vydal na základe dokumentácie k žiadosti, ktorá obsahuje výsledky testov a skúšok vykonaných na príslušných výrobkoch, rozhodnutie o registrácii.

               (2)

               V prílohe I k smernici 2001/83/ES sa stanovujú podrobné vedecké a technické požiadavky týkajúce sa skúšania humánnych liekov, na základe ktorých by sa mala hodnotiť ich kvalita, bezpečnosť a účinnosť. Tieto podrobné vedecké a technické požiadavky by sa mali pravidelne prispôsobovať s ohľadom na vedecko-technický pokrok.

               (3)

               Vzhľadom na vedecko-technický pokrok v oblasti inovatívnej liečby, ako sa uvádza v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 z 13. novembra 2007 o liekoch na inovatívnu liečbu, ktorým sa mení a dopĺňa smernica 2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004 (2), je vhodné prispôsobiť prílohu I. Mali by sa aktualizovať vymedzenia pojmov a podrobné vedecké a technické požiadavky na lieky na génovú terapiu a lieky na somatickú bunkovú terapiu. Okrem toho by sa mali stanoviť podrobné vedecké a technické požiadavky na výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva, ako aj na lieky na inovatívnu liečbu obsahujúce pomôcky a kombinované lieky na inovatívnu liečbu.

               (4)

               Opatrenia stanovené v tejto smernici sú v súlade so stanoviskom Stáleho výboru pre humánne lieky,

         PRIJALA TÚTO SMERNICU:
   Článok 1
   Časť IV prílohy I k smernici 2001/83/ES sa nahrádza znením uvedeným v prílohe k tejto smernici.
   Článok 2
   1.   Členské štáty uvedú do účinnosti zákony, iné právne predpisy a správne opatrenia, ktoré sú potrebné na dosiahnutie súladu s touto smernicou najneskôr do 5. apríla 2010. Komisii bezodkladne oznámia znenie týchto ustanovení a tabuľku zhody medzi týmito ustanoveniami a touto smernicou.
   Členské štáty uvedú priamo v prijatých opatreniach alebo pri ich úradnom uverejnení odkaz na túto smernicu. Podrobnosti o odkaze upravia členské štáty.
   2.   Členské štáty oznámia Komisii znenie hlavných ustanovení vnútroštátnych právnych predpisov, ktoré prijmú v oblasti pôsobnosti tejto smernice.
   Článok 3
   Táto smernica nadobúda účinnosť dvadsiatym dňom po jej uverejnení v Úradnom vestníku Európskej únie.
   Článok 4
   Táto smernica je určená členským štátom.

      V Bruseli 14. septembra 2009

            Za Komisiu

         Günter VERHEUGEN

            podpredseda

      (1)  Ú. v. ES L 311, 28.11.2001, s. 67.

      (2)  Ú. v. EÚ L 324, 10.12.2007, s. 121.

      PRÍLOHA

         „ČASŤ IV

            LIEKY NA INOVATÍVNU LIEČBU

         1.   ÚVOD
         Žiadosti o registráciu liekov na inovatívnu liečbu vymedzených v článku 2 ods. 1 písm. a) nariadenia (ES) č. 1394/2007 musia byť v súlade s požiadavkami na formát (moduly 1, 2, 3, 4 a 5) opísanými v časti I tejto prílohy.
         Uplatňujú sa technické požiadavky na biologické lieky stanovené v moduloch 3, 4 a 5 v časti I tejto prílohy. Osobitné požiadavky na lieky na inovatívnu liečbu opísané v oddieloch 3, 4 a 5 tejto časti vysvetľujú, ako sa požiadavky uvedené v časti I uplatňujú na lieky na inovatívnu liečbu. Okrem toho boli v prípade potreby a so zohľadnením osobitných aspektov liekov na inovatívnu liečbu stanovené dodatočné požiadavky.
         Vzhľadom na osobitný charakter liekov na inovatívnu liečbu je možné na určenie rozsahu kvalitných predklinických a klinických údajov, ktoré sa majú uviesť v žiadosti o registráciu, v súlade s vedeckými usmerneniami týkajúcimi sa kvality, bezpečnosti a účinnosti liekov podľa bodu 4 kapitoly Úvod a všeobecné zásady, uplatniť prístup založený na hodnotení rizík.
         Analýza rizík sa môže vzťahovať na celý vývoj. Medzi rizikové faktory, ktoré sa môžu zohľadniť, patria: pôvod buniek (autológový, alogénny, xenogénny), schopnosť proliferácie a (alebo) diferenciácie a vyvolania imunitnej odpovede, úroveň manipulácie buniek, kombinácia buniek s bioaktívnymi molekulami alebo štrukturálnymi materiálmi, charakter liekov na génovú terapiu, úroveň schopnosti replikácie vírusov alebo mikroorganizmov používaných in vivo, úroveň integrácie sekvencií nukleových kyselín alebo génov do genómu, dlhodobá funkčnosť, riziko onkogenity a spôsob podávania alebo užívania.
         Pri analýze rizík sa môžu zohľadniť aj relevantné dostupné predklinické a klinické údaje alebo skúsenosti s inými príbuznými liekmi na inovatívnu liečbu.
         Všetky odchýlky od požiadaviek tejto prílohy musia byť vedecky odôvodnené v module 2 dokumentácie k žiadosti. V module 2 musí byť v prípade použitia zahrnutá a opísaná aj uvedená analýza rizík. V tomto prípade je potrebné prediskutovať použitú metodiku, charakter zistených rizík a dôsledky vyplývajúce z prístupu založeného na hodnotení rizík pre program vývoja a hodnotenia a je potrebné opísať všetky odchýlky od požiadaviek tejto prílohy vyplývajúce z analýzy rizík.
         2.   VYMEDZENIE POJMOV
         Na účely tejto prílohy sa okrem vymedzení pojmov uvedených v nariadení (ES) č. 1394/2007 uplatňujú vymedzenia pojmov uvedené v oddieloch 2.1 a 2.2.
         2.1.   Liek na génovú terapiu

         Liek na génovú terapiu je biologický liek, ktorý má tieto vlastnosti:

                     a)

                     obsahuje účinnú látku, ktorá obsahuje rekombinantnú nukleovú kyselinu používanú u ľudí alebo podávanú ľuďom na reguláciu, opravu, výmenu, doplnenie alebo odstránenie génovej sekvencie, alebo z takejto rekombinantnej nukleovej kyseliny pozostáva;

                     b)

                     jeho terapeutický, profylaktický alebo diagnostický účinok sa vzťahuje priamo na sekvenciu rekombinantnej nukleovej kyseliny, ktorú obsahuje, alebo na produkt génovej expresie tejto sekvencie.

               Lieky na génovú terapiu nezahŕňajú vakcíny proti infekčným ochoreniam.
         2.2.   Liek na somatickú bunkovú terapiu

         Liek na somatickú bunkovú terapiu je biologický liek, ktorý má tieto vlastnosti:

                     a)

                     obsahuje bunky alebo tkanivá, ktoré boli predmetom zásadnej manipulácie, v dôsledku ktorej sa zmenili biologické vlastnosti, fyziologické funkcie alebo štruktúrne vlastnosti relevantné pre zamýšľané klinické použitie, alebo z takýchto buniek alebo tkanív pozostáva, alebo z buniek alebo tkanív, ktoré nemajú plniť rovnakú(-é) základnú(-é) funkciu(-e) u príjemcu a darcu;

                     b)

                     prezentuje sa tak, že má vlastnosti vhodné na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku ochorení ľudí na základe farmakologického, imunologického alebo metabolického účinku ich buniek alebo tkanív, alebo sa na tento účel používa u ľudí alebo sa ľuďom podáva.

               Na účely písmena a) sa za zásadné manipulácie nepovažujú najmä manipulácie uvedené v prílohe I k nariadeniu (ES) č. 1394/2007.
         3.   OSOBITNÉ POŽIADAVKY TÝKAJÚCE SA MODULU 3
         3.1.   Osobitné požiadavky na všetky lieky na inovatívnu liečbu

         Uvedie sa opis systému sledovateľnosti, ktorý chce držiteľ rozhodnutia o registrácii zriadiť a viesť, aby sa zabezpečilo, že každý výrobok a jeho vstupné materiály a suroviny vrátane všetkých látok, ktoré prichádzajú do kontaktu s bunkami alebo tkanivami, ktoré môže obsahovať, je možné vysledovať od zdroja cez výrobu, balenie, uskladňovanie, dopravu a dodávku do nemocnice, zariadenia alebo súkromnej ambulancie, kde sa výrobok používa.
         Systém sledovateľnosti musí byť komplementárny a zlučiteľný s požiadavkami stanovenými v smernici Európskeho parlamentu a Rady 2004/23/ES (1), pokiaľ ide o ľudské bunky a tkanivá iné ako krvné bunky, a v smernici 2002/98/ES, pokiaľ ide o ľudské krvné bunky.
         3.2.   Osobitné požiadavky na lieky na génovú terapiu

         3.2.1.   Úvod: hotový výrobok, účinná látka a východiskové materiály

         3.2.1.1.   Liek na génovú terapiu obsahujúci sekvenciu(-ie) rekombinantnej nukleovej kyseliny alebo geneticky modifikovaný(-é) mikroorganizmus(-y) alebo vírus(-y).
         Hotový liek pozostáva zo sekvencie(-í) nukleovej kyseliny alebo geneticky modifikovaného(-ých) mikroorganizmu(-ov) alebo vírusu(-ov) v konečnom bezprostrednom obale v úprave na zamýšľané lekárske použitie. Hotový liek sa môže kombinovať so zdravotníckou pomôckou alebo aktívnou implantovateľnou zdravotníckou pomôckou.
         Účinná látka pozostáva zo sekvencie(-í) nukleovej kyseliny alebo modifikovaného(-ých) mikroorganizmu(-ov) alebo vírusu(-ov).
         3.2.1.2.   Liek na génovú terapiu obsahujúci geneticky modifikované bunky
         Hotový liek pozostáva z geneticky modifikovaných buniek v konečnom bezprostrednom obale v úprave na zamýšľané lekárske použitie. Hotový liek sa môže kombinovať so zdravotníckou pomôckou alebo aktívnou implantovateľnou zdravotníckou pomôckou.
         Účinná látka pozostáva z buniek geneticky modifikovaných jedným z výrobkov uvedených v oddiele 3.2.1.1.
         3.2.1.3.   V prípade výrobkov pozostávajúcich z vírusov alebo vírusových vektorov sú východiskovými materiálmi zložky, z ktorých sa vírusový vektor získava, t. j. východisková kultúra vírusového vektoru alebo plazmidy použité na transfekciu obalových buniek a materská bunková banka obalovej bunkovej línie.
         3.2.1.4.   V prípade výrobkov pozostávajúcich z plazmidov, nevírusových vektorov a geneticky modifikovaného(-ých) mikroorganizmu(-ov) iných ako vírusy alebo vírusové vektory sú východiskovými materiálmi zložky používané na tvorbu produkčnej bunky, t. j. plazmid, hostiteľská baktéria a materská bunková banka rekombinantných mikrobiálnych buniek.
         3.2.1.5.   V prípade geneticky modifikovaných buniek sú východiskovými materiálmi zložky používané na získanie geneticky modifikovaných buniek, t. j. východiskové materiály na tvorbu vektora, vektorových a ľudských alebo zvieracích buniek. Uplatnia sa zásady správnej výrobnej praxe zo systému banky použitého na produkciu vektoru.
         3.2.2.   Osobitné požiadavky

         Okrem požiadaviek stanovených v oddiele 3.2.1 a 3.2.2 v časti I tejto prílohy sa uplatňujú tieto požiadavky:

                     a)

                     Poskytnú sa informácie o všetkých východiskových materiáloch použitých na výrobu účinnej látky vrátane výrobkov potrebných na genetickú modifikáciu ľudských alebo zvieracích buniek a podľa potreby na následnú kultiváciu a konzerváciu geneticky modifikovaných buniek, s ohľadom na prípadnú absenciu purifikačných krokov.

                     b)

                     V prípade výrobkov obsahujúcich mikroorganizmus alebo vírus sa poskytnú údaje o genetickej modifikácii, sekvenčnej analýze, oslabení virulencie, tropizme v prípade osobitných tkanív a typov buniek, závislosti mikroorganizmu alebo vírusu od bunkového cyklu, o patogenite a vlastnostiach rodičovského kmeňa.

                     c)

                     V príslušných oddieloch dokumentácie musia byť opísané nečistoty súvisiace s procesmi a výrobkami a najmä vírusové kontaminanty schopné replikácie, ak daný vektor nemá byť schopný replikácie.

                     d)

                     V prípade plazmidov sa kvantifikujú rôzne formy plazmidov počas celého obdobia použiteľnosti výrobku.

                     e)

                     V prípade geneticky modifikovaných buniek sa testujú vlastnosti buniek pred genetickou modifikáciou a po nej a pred prípadnými následnými postupmi zmrazenia/skladovania a po nich.

               V prípade geneticky modifikovaných buniek sa okrem osobitných požiadaviek na lieky na génovú terapiu použijú požiadavky na kvalitu liekov na somatickú bunkovú terapiu a výrobkov pripravených metódou tkanivového inžinierstva (pozri oddiel 3.3).
         3.3.   Osobitné požiadavky na lieky na somatickú bunkovú terapiu a na výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva

         3.3.1.   Úvod: hotový výrobok, účinná látka a východiskové materiály

         Hotový liek pozostáva z účinnej látky v bezprostrednom obale v úprave na zamýšľané lekárske použitie a v konečnej kombinácii v prípade kombinovaných liekov na inovatívnu liečbu.
         Účinná látka sa skladá z upravených buniek a (alebo) tkanív.
         Za východiskové materiály sa považujú ďalšie látky [napr. nosné skelety, matrice, zdravotnícke pomôcky, biomateriály, biomolekuly a (alebo) iné zložky] v kombinácii s manipulovanými bunkami, ktorých sú integrálnou súčasťou, aj keď nemusia mať biologický pôvod.
         Materiály použité pri výrobe účinnej látky (napr. kultivačné médiá, rastové faktory), ktoré nemajú byť súčasťou účinnej látky, sa považujú za suroviny.
         3.3.2.   Osobitné požiadavky

         Okrem požiadaviek stanovených v oddieloch 3.2.1 a 3.2.2 v časti I tejto prílohy sa uplatňujú tieto požiadavky:
         3.3.2.1.   Východiskové materiály

                     a)

                     Poskytnú sa súhrnné informácie o darcovstve, odbere a testovaní ľudských tkanív a buniek použitých ako východiskové materiály a uskutočnených v súlade so smernicou 2004/23/ES. Ak sa ako východiskové materiály použijú nezdravé bunky alebo tkanivá (napr. rakovinové tkanivo), musí sa ich použitie zdôvodniť.

                     b)

                     Ak sa vytvárajú zmesi alogénnych bunkových populácií, opíšu sa spôsoby vytvárania zmesí a opatrenia na zabezpečenie sledovateľnosti.

                     c)

                     V rámci validácie výrobného procesu, charakterizácie účinnej látky a hotového výrobku, vývoja skúšok, stanovenia špecifikácií a stability je potrebné zohľadniť potenciálnu variabilitu spôsobenú ľudskými alebo zvieracími tkanivami a bunkami.

                     d)

                     V prípade xenogénnych výrobkov na báze buniek sa poskytnú informácie o pôvode zvierat (ako napr. zemepisný pôvod, chov zvierat, vek), osobitných kritériách prijateľnosti, opatreniach na prevenciu a sledovanie infekcií v prípade zvieracích zdrojov/darcov, skúškach zvierat na prítomnosť infekčných agensov vrátane vertikálne prenášaných mikroorganizmov a vírusov, a dôkazy o vhodnosti chovných zariadení.

                     e)

                     V prípade výrobkov na báze buniek pochádzajúcich z geneticky modifikovaných zvierat sa opíšu osobitné vlastnosti buniek súvisiace s genetickou modifikáciou. Uvedie sa podrobný opis spôsobu, akým bolo transgénne zviera vytvorené, a jeho charakterizácia.

                     f)

                     V prípade genetickej modifikácie buniek sa uplatňujú technické požiadavky uvedené v oddiele 3.2.

                     g)

                     V prípade skúšania akejkoľvek ďalšej látky (nosných skeletov, matríc, zdravotníckych pomôcok, biomateriálov, biomolekúl alebo iných zložiek) kombinovanej s upravenými bunkami, ktorých je integrálnou súčasťou, sa uvedie opis a odôvodnenie.

                     h)

                     V prípade nosných skeletov, matríc a zdravotníckych pomôcok, na ktoré sa vzťahuje definícia zdravotníckej pomôcky alebo aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky, sa uvedú informácie požadované v rámci oddielu 3.4 na hodnotenie kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu.

               3.3.2.2.   Výrobný proces

                     a)

                     Výrobný proces musí byť validovaný, aby sa zabezpečila zhoda medzi jednotlivými šaržami a procesmi, funkčná integrita buniek počas celej výroby a prepravy až do okamihu aplikácie alebo podania a správna úroveň diferenciácie.

                     b)

                     Ak sa bunky kultivujú priamo vnútri matrice, nosného skeletu alebo zdravotníckej pomôcky, alebo na matrici, nosnom skelete alebo zdravotníckej pomôcke, uvedú sa informácie o validácii procesu kultivácie buniek, pokiaľ ide o rast buniek, funkciu a integritu kombinácie.

               3.3.2.3.   Charakterizácia a stratégia kontroly

                     a)

                     Uvedú sa podstatné informácie o charakterizácii bunkovej populácie alebo zmesi buniek, pokiaľ ide o identitu, čistotu (napr. cudzí mikrobiálny agens a bunkové kontaminanty), životaschopnosť, účinnosť, karyológiu a tumorogenitu a vhodnosť na zamýšľané liečebné použitie. Je potrebné preukázať genetickú stabilitu buniek.

                     b)

                     Uvedú sa kvalitatívne a podľa možnosti kvantitatívne údaje o nečistotách súvisiacich s výrobkami a procesmi a o všetkých materiáloch, ktoré by mohli počas výroby spôsobiť vznik rozkladných produktov. Je potrebné odôvodniť rozsah stanovenia nečistôt.

                     c)

                     Ak určité skúšky uvoľňovania nie je možné realizovať na účinnej látke alebo na hotovom výrobku, ale len na hlavných medziproduktoch a (alebo) ako skúšky v priebehu výrobného procesu, je potrebné uviesť odôvodnenie.

                     d)

                     Ak sú ako zložky výrobku na báze buniek prítomné biologicky aktívne molekuly (ako napr. rastové faktory, cytokíny), je potrebné charakterizovať ich vplyv a interakciu s inými zložkami účinnej látky.

                     e)

                     Ak je súčasťou zamýšľanej funkcie trojrozmerná štruktúra, musí charakterizácia týchto výrobkov na báze buniek obsahovať úroveň diferenciácie, štruktúrne a funkčné usporiadanie buniek a prípadne vytvorenú extracelulárnu matricu. Podľa potreby sa fyzikálno-chemická charakterizácia doplní o predklinické hodnotenia.

               3.3.2.4.   Pomocné látky
         V prípade pomocnej(ých) látky(-ok) používanej(-ých) v bunkových alebo tkanivových liekoch (napr. zložky transportného média) sa uplatňujú požiadavky na nové pomocné látky stanovené v časti I tejto prílohy, ak neexistujú údaje o interakciách medzi bunkami alebo tkanivami a pomocnými látkami.
         3.3.2.5.   Vývojové štúdie
         Opis vývojového programu sa týka výberu materiálov a procesov. Prediskutuje sa najmä integrita bunkovej populácie v konečnom zložení.
         3.3.2.6.   Referenčné materiály
         Musí byť doložený a charakterizovaný referenčný štandard, relevantný a špecifický pre danú účinnú látku a (alebo) hotový výrobok.
         3.4.   Osobitné požiadavky na lieky na inovatívnu liečbu obsahujúce pomôcky

         3.4.1.   Liek na inovatívnu liečbu obsahujúci pomôcky uvedené v článku 7 nariadenia (ES) č. 1394/2007

         Uvedie sa opis fyzikálnych vlastností a účinku výrobku a opis metód vývoja výrobku.
         Opíše sa interakcia a kompatibilita medzi génmi, bunkami a (alebo) tkanivami a štruktúrnymi zložkami.
         3.4.2.   Kombinované lieky na inovatívnu liečbu vymedzené v článku 2 ods. 1 písm. d) nariadenia (ES) č. 1394/2007

         V prípade bunkovej alebo tkanivovej časti kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu sa uplatňujú osobitné požiadavky na lieky na somatickú bunkovú terapiu a na výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva uvedené v oddiele 3.3 a v prípade geneticky modifikovaných buniek sa uplatňujú osobitné požiadavky na lieky na génovú terapiu uvedené v oddiele 3.2.
         Zdravotnícka pomôcka alebo aktívna implantovateľná zdravotnícka pomôcka môže byť integrálnou súčasťou účinnej látky. V prípade, že je zdravotnícka pomôcka alebo aktívna implantovateľná zdravotnícka pomôcka počas výroby, aplikácie alebo podania hotového výrobku kombinovaná s bunkami, považuje sa za integrálnu súčasť hotového výrobku.
         Uvedú sa informácie týkajúce sa zdravotníckej pomôcky alebo aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky (ktorá je integrálnou súčasťou účinnej látky alebo hotového výrobku), ktoré sú relevantné na hodnotenie kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu. Tieto informácie zahŕňajú:

                     a)

                     Informácie o výbere a zamýšľanej funkcii zdravotníckej pomôcky alebo aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky a o preukázaní kompatibility pomôcky s inými zložkami výrobku.

                     b)

                     Preukázanie zhody časti pozostávajúcej zo zdravotníckej pomôcky so základnými požiadavkami stanovenými v prílohe I k smernici 93/42/EHS (2) alebo zhody časti pozostávajúcej z aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky so základnými požiadavkami stanovenými v prílohe I k smernici 90/385/EHS (3).

                     c)

                     Prípadné preukázanie súladu zdravotníckej pomôcky alebo implantovateľnej zdravotníckej pomôcky s požiadavkami týkajúcimi sa BSE/TSE stanovenými v smernici Komisie 2003/32/ES (4).

                     d)

                     Ak sú dispozícii, výsledky akéhokoľvek posúdenia časti pozostávajúcej zo zdravotníckej pomôcky alebo časti pozostávajúcej z aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky, ktoré vykonal notifikovaný orgán v súlade so smernicou 93/42/EHS alebo smernicou 90/385/EHS.

               Notifikovaný orgán, ktorý vykonal posúdenie uvedené v písm. d) tohto oddielu, poskytne na požiadanie príslušného orgánu, ktorý danú žiadosť posudzuje, všetky informácie týkajúce sa výsledkov tohto posúdenia v súlade so smernicou 93/42/EHS alebo so smernicou 90/385/EHS. Môžu sem patriť informácie a dokumenty zahrnuté v príslušnej žiadosti o posúdenie zhody, ak je to potrebné na hodnotenie kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu ako celku.
         4.   OSOBITNÉ POŽIADAVKY TÝKAJÚCE SA MODULU 4
         4.1.   Osobitné požiadavky na všetky lieky na inovatívnu liečbu

         Z dôvodu jedinečných a rozmanitých štruktúrnych a biologických vlastností liekov na inovatívnu liečbu nemusia byť požiadavky časti I modulu 4 tejto prílohy o farmakologických a toxikologických skúškach liekov vždy vhodné. Technické požiadavky uvedené v oddieloch 4.1, 4.2 a 4.3 slúžia na vysvetlenie toho, ako sa požiadavky uvedené v časti I tejto prílohy uplatňujú na lieky na inovatívnu liečbu. V prípade potreby a so zohľadnením osobitných aspektov liekov na inovatívnu liečbu boli stanovené dodatočné požiadavky.
         V predklinickom súhrne sa prediskutuje a odôvodní predklinický vývoj a kritériá výberu príslušných druhov a modelov (in vitro a in vivo). Zvolený(-é) zvierací(-ie) model(-y) môže(-u) zahŕňať zvieratá so zníženou imunitou, zvieratá s vyradeným (knock-out) génom, humanizované alebo transgénne zvieratá. Najmä v prípade štúdií imunogenity a imunotoxicity sa zváži použitie homologických modelov (napr. bunky myši analyzované u myší) alebo modelov imitujúcich ochorenia.
         Okrem požiadaviek uvedených v časti I sa musia poskytnúť údaje o bezpečnosti, vhodnosti a biokompatibilite všetkých štruktúrnych zložiek (ako sú matrice, nosné skelety a zdravotnícke pomôcky) a prípadných ďalších látok (ako sú výrobky na báze buniek, biomolekuly, biomateriály a chemické látky), ktoré sú prítomné v hotovom výrobku. Zohľadnia sa ich fyzikálne, mechanické, chemické a biologické vlastnosti.
         4.2.   Osobitné požiadavky na lieky na génovú terapiu

         Aby sa určil rozsah a typ predklinických štúdií potrebných na stanovenie vhodnej úrovne predklinických údajov o bezpečnosti, musí sa zohľadniť koncepcia a typ lieku na génovú terapiu.
         4.2.1.   Farmakológia

                     a)

                     Poskytnú sa štúdie pôsobenia in vitro a in vivo týkajúce sa navrhnutého terapeutického použitia (t. j. farmakodynamické štúdie na ‚overenie koncepcie‘), s použitím modelov a príslušných druhov zvierat, s cieľom preukázať, že sekvencia nukleovej kyseliny dosiahne svoj zamýšľaný cieľ (cieľový orgán alebo bunky) a splní svoju zamýšľanú funkciu (úroveň expresie a funkčnú aktivitu). Poskytnú sa údaje o trvaní funkcie sekvencie nukleovej kyseliny a o navrhnutých schémach dávkovania v klinických štúdiách.

                     b)

                     Cielená selektívnosť: ak má mať liek na génovú terapiu selektívnu funkčnosť alebo funkčnosť s obmedzeným zacielením, poskytnú sa štúdie na potvrdenie špecifickosti a trvania funkčnosti a účinnosti v cieľových bunkách a tkanivách.

               4.2.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     Štúdie biodistribúcie musia zahŕňať hodnotenie perzistencie, klírensu a mobilizácie. Štúdie biodistribúcie sa okrem toho musia zamerať na riziko prenosu v zárodočnej línii.

                     b)

                     Spolu s posúdením rizika pre životné prostredie sa poskytnú údaje o hodnotení exkrécie a rizika prenosu na tretie strany, ak ich neposkytnutie nie je v žiadosti s ohľadom na typ príslušného výrobku náležite odôvodnené.

               4.2.3.   Toxikológia

                     a)

                     Posúdi sa toxicita hotového lieku na génovú terapiu. Okrem toho sa v závislosti od typu výrobku zohľadnia jednotlivé skúšky účinnej látky a pomocných látok a zhodnotí sa in vivo účinok výrobkov odvodených od exprimovanej sekvencie nukleovej kyseliny, ktoré nemajú mať fyziologickú funkciu.

                     b)

                     Štúdie toxicity po jednej dávke môžu byť kombinované s farmakologickými a farmakokinetickými štúdiami bezpečnosti, napr. na hodnotenie perzistencie.

                     c)

                     Štúdie toxicity po opakovaných dávkach sa poskytnú v prípadoch, že sa plánuje viacnásobné dávkovanie u ľudí. Spôsob a schéma podávania musí presne zodpovedať plánovanému klinickému dávkovaniu. V prípadoch, že jednorazové dávkovanie môže u ľudí spôsobiť predĺženú funkčnosť sekvencie nukleovej kyseliny, sa zváži štúdia toxicity po opakovaných dávkach. Trvanie štúdií môže byť dlhšie ako v prípade štandardných štúdií toxicity v závislosti od perzistencie lieku na génovú terapiu a očakávaných potenciálnych rizík. Poskytne sa odôvodnenie trvania.

                     d)

                     Preskúma sa genotoxicita. Štandardné štúdie genotoxicity sa však vykonajú iba v prípadoch, ak sú potrebné pre skúšky určitej nečistoty alebo zložky prenášača.

                     e)

                     Preskúma sa karcinogenita. Nepožadujú sa štandardné celoživotné štúdie karcinogenity u hlodavcov. V závislosti od typu výrobku sa však v príslušných modeloch in vivo/in vitro musí zhodnotiť tumorogénny potenciál.

                     f)

                     Reprodukčná a vývojová toxicita: poskytnú sa štúdie účinkov na fertilitu a všeobecnú reprodukčnú funkciu. Poskytnú sa štúdie embryonálnej/fetálnej a perinatálnej toxicity a štúdie prenosu v zárodočnej línii, ak ich neposkytnutie nie je v žiadosti s ohľadom na typ príslušného výrobku náležite odôvodnené.

                     g)

                     Doplnkové štúdie toxicity

                                 —

                                 Integračné štúdie: na každý liek na génovú terapiu sa poskytnú integračné štúdie, ak nie je neposkytnutie týchto štúdií vedecky odôvodnené, napr. pretože sekvencie nukleovej kyseliny nepreniknú do bunkového jadra. Integračné štúdie sa vykonajú v prípade liekov na génovú terapiu, pri ktorých sa neočakáva schopnosť integrácie, avšak údaje o biodistribúcii svedčia o riziku prenosu v zárodočnej línii.

                                 —

                                 Imunogenita a imunotoxicita: preskúmajú sa potenciálne imunogénne a imunotoxické účinky.

               4.3.   Osobitné požiadavky na lieky na somatickú bunkovú terapiu a na výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva

         4.3.1.   Farmakológia

                     a)

                     Primárne farmakologické štúdie musia byť vhodné na overenie koncepcie. Skúma sa interakcia výrobkov na báze buniek s okolitým tkanivom.

                     b)

                     Stanoví sa množstvo výrobku potrebné na dosiahnutie predpokladaného účinku/účinná dávka a v závislosti od typu výrobku frekvencia podávania.

                     c)

                     Zohľadnia sa sekundárne farmakologické štúdie na zhodnotenie potenciálnych fyziologických účinkov, ktoré nesúvisia s očakávaným terapeutickým účinkom lieku na somatickú bunkovú terapiu, výrobku pripraveného metódou tkanivového inžinierstva alebo ďalších látok, keďže okrem sledovanej(-ých) bielkoviny(-ín) môže dôjsť k vylúčeniu biologicky aktívnych molekúl alebo sledovaná(-é) bielkovina(-y) by mohla(-li) pôsobiť na neželané cieľové miesta.

               4.3.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     Nepožadujú sa konvenčné farmakokinetické štúdie na hodnotenie absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania. Preskúmajú sa však parametre ako životaschopnosť, dĺžka života, distribúcia, kultivácia, diferenciácia a migrácia, ak ich nepreskúmanie nie je v žiadosti s ohľadom na typ príslušného výrobku náležite odôvodnené.

                     b)

                     V prípade liekov na somatickú bunkovú terapiu a výrobkov pripravených metódou tkanivového inžinierstva, ktoré systematicky produkujú aktívne biomolekuly, sa preskúma distribúcia, trvanie a úroveň expresie týchto molekúl.

               4.3.3.   Toxikológia

                     a)

                     Posúdi sa toxicita hotového výrobku. Zohľadnia sa jednotlivé skúšky účinnej(-ých) látky(-ok), pomocných látok, ďalších látok a všetkých nečistôt súvisiacich s procesmi.

                     b)

                     Trvanie pozorovania môže byť dlhšie ako v prípade štandardných štúdií toxicity a zohľadní sa aj očakávaná životnosť lieku spolu s jeho farmakodynamickým a farmakokinetickým profilom. Poskytne sa odôvodnenie trvania.

                     c)

                     Nepožadujú sa konvenčné štúdie karcinogenity a genotoxicity okrem štúdií tumorogénneho potenciálu výrobku.

                     d)

                     Preskúmajú sa potenciálne imunogénne a imunotoxické účinky.

                     e)

                     V prípade výrobkov na báze buniek obsahujúcich zvieracie bunky sa treba zamerať na súvisiace špecifické obavy týkajúce sa bezpečnosti, ako je prenos xenogénnych patogénov na človeka.

               5.   OSOBITNÉ POŽIADAVKY TÝKAJÚCE SA MODULU 5
         5.1.   Osobitné požiadavky na všetky lieky na inovatívnu liečbu

         5.1.1.   Osobitné požiadavky uvedené v tomto oddiele časti IV sú doplnkovými požiadavkami k požiadavkám stanoveným v module 5 v časti I tejto prílohy.
         5.1.2.   Ak si klinická aplikácia liekov na inovatívnu liečbu vyžaduje osobitnú sprievodnú liečbu a sú s ňou spojené chirurgické zákroky, preskúma a opíše sa celý liečebný postup. Poskytnú sa informácie o štandardizácii a optimalizácii týchto zákrokov v priebehu klinického vývoja.
         Ak môžu mať zdravotnícke pomôcky použité v priebehu chirurgických zákrokov na aplikáciu, implantáciu alebo podanie lieku na inovatívnu liečbu vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť lieku na inovatívnu liečbu, poskytnú sa informácie o týchto pomôckach.
         Stanoví sa, aká odborná spôsobilosť je potrebná na aplikáciu, implantáciu, podávanie alebo nadväzné činnosti. Podľa potreby sa poskytne plán odbornej prípravy zdravotníckeho personálu, pokiaľ ide o postupy užívania, aplikácie, implantácie alebo podávania týchto výrobkov.
         5.1.3.   Keďže vzhľadom na povahu liekov na inovatívnu liečbu sa môže ich výrobný proces v priebehu klinického vývoja zmeniť, môžu sa na preukázanie porovnateľnosti požadovať ďalšie štúdie.
         5.1.4.   V priebehu klinického vývoja sa treba zamerať na riziká vyplývajúce z potenciálnych infekčných agensov alebo použitia materiálu živočíšneho pôvodu a na opatrenia prijaté na zníženie takéhoto rizika.
         5.1.5.   Voľba dávok a rozvrh použitia sa určia na základe štúdií na stanovenie dávky.
         5.1.6.   Účinnosť navrhnutých indikácií musí byť podložená príslušnými výsledkami klinických štúdií s využitím klinicky významných parametrov na zamýšľané použitie. V určitých klinických podmienkach sa môže požadovať dôkaz o dlhodobej účinnosti. Poskytne sa stratégia hodnotenia dlhodobej účinnosti.
         5.1.7.   Plán riadenia rizík musí obsahovať stratégiu dlhodobého sledovania bezpečnosti a účinnosti.
         5.1.8.   V prípade kombinovaných liekov na inovatívnu liečbu sa štúdie bezpečnosti a účinnosti navrhujú a vykonávajú tak, aby sa vzťahovali na kombinovaný výrobok ako celok.
         5.2.   Osobitné požiadavky na lieky na génovú terapiu

         5.2.1.   Farmakokinetické štúdie u ľudí

         Farmakokinetické štúdie u ľudí zahŕňajú tieto aspekty:

                     a)

                     štúdie exkrécie na riešenie exkrécie liekov na génovú terapiu;

                     b)

                     štúdie biodistribúcie;

                     c)

                     farmakokinetické štúdie lieku a funkčných skupín zodpovedných za expresiu génov (napr. exprimované bielkoviny alebo genomické podpisy).

               5.2.2.   Farmakodynamické štúdie u ľudí

         Farmakodynamické štúdie u ľudí sa musia zamerať na expresiu a funkciu sekvencie nukleovej kyseliny po podaní lieku na génovú terapiu.
         5.2.3.   Štúdie bezpečnosti

         Štúdie bezpečnosti sa musia zamerať na tieto aspekty:

                     a)

                     výskyt vektoru schopného replikácie;

                     b)

                     výskyt nových kmeňov;

                     c)

                     výmena existujúcich sekvencií genómu;

                     d)

                     neoplastická proliferácia spôsobená mutagenitou po inzercii.

               5.3.   Osobitné požiadavky na lieky na somatickú bunkovú terapiu

         5.3.1.   Lieky na somatickú bunkovú terapiu, pri ktorých je spôsob účinku založený na produkcii určitej(-ých) aktívnej(-ych) biomolekuly(-úl)

         V prípade liekov na somatickú bunkovú terapiu, pri ktorých je spôsob účinku založený na produkcii určitej(-ých) aktívnej(-ych) biomolekuly(-úl), je podľa možnosti potrebné zaoberať sa farmakokinetickým profilom (najmä distribúciou, trvaním a úrovňou expresie) týchto molekúl.
         5.3.2.   Biodistribúcia, perzistencia a dlhodobý engraftment (uchytenie) zložiek lieku na somatickú bunkovú terapiu

         V priebehu klinického vývoja je potrebné zamerať sa na biodistribúciu, perzistenciu a dlhodobý engraftment zložiek lieku na somatickú bunkovú terapiu.
         5.3.3.   Štúdie bezpečnosti

         Štúdie bezpečnosti sa musia zamerať na tieto aspekty:

                     a)

                     distribúcia a engraftment po podaní;

                     b)

                     ektopický engraftment;

                     c)

                     onkogénna transformácia a stálosť buniek/tkanív.

               5.4.   Osobitné požiadavky na výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva

         5.4.1.   Farmakokinetické štúdie

         Ak pre výrobky pripravené metódou tkanivového inžinierstva nie sú relevantné konvenčné farmakokinetické štúdie, je potrebné sa v priebehu klinického vývoja zamerať na biodistribúciu, perzistenciu a odbúravanie zložiek výrobku pripraveného metódou tkanivového inžinierstva.
         5.4.2.   Farmakodynamické štúdie

         Farmakodynamické štúdie musia byť navrhnuté a prispôsobené s ohľadom na osobitné aspekty výrobkov pripravených metódou tkanivového inžinierstva. Poskytne sa dôkaz o overení koncepcie a kinetike výrobku na dosiahnutie zamýšľanej regenerácie, opravy alebo výmeny. Zohľadnia sa vhodné farmakodynamické markery súvisiace so zamýšľanou(-ými) funkciou(-ami) a štruktúrou.
         5.4.3.   Štúdie bezpečnosti

         Použije sa oddiel 5.3.3 písm. c).

         (1)  Ú. v. EÚ L 102, 7.4.2004, s. 48.

         (2)  Ú. v. ES L 169, 12.7.1993, s. 1.

         (3)  Ú. v. ES L 189, 20.7.1990, s. 17.

         (4)  Ú. v. EÚ L 105, 26.4.2003, s. 18.“


title: Smernica Komisie 2009/90/ES z  31. júla 2009 , ktorou sa v súlade so smernicou Európskeho parlamentu a Rady 2000/60/ES ustanovujú technické špecifikácie pre chemickú analýzu a sledovanie stavu vôd (Text s významom pre EHP)

text:
               1.8.2009

               SK

               Úradný vestník Európskej únie

               L 201/36

      SMERNICA KOMISIE 2009/90/ES
   z 31. júla 2009,
   ktorou sa v súlade so smernicou Európskeho parlamentu a Rady 2000/60/ES ustanovujú technické špecifikácie pre chemickú analýzu a sledovanie stavu vôd
   (Text s významom pre EHP)
   KOMISIA EURÓPSKYCH SPOLOČENSTIEV,
   so zreteľom na Zmluvu o založení Európskeho spoločenstva,
   so zreteľom na smernicu Európskeho parlamentu a Rady 2000/60/ES z 23. októbra 2000, ktorou sa stanovuje rámec pôsobnosti pre opatrenia Spoločenstva v oblasti vodného hospodárstva (1), a najmä na jej článok 8 ods. 3,
   keďže:

               (1)

               Je potrebné zabezpečiť kvalitu a porovnateľnosť výsledkov analýz z laboratórií, ktoré príslušné orgány členských štátov určili na vykonávanie sledovania stavu vôd a chemického stavu v súlade s článkom 8 smernice 2000/60/ES. V norme EN ISO/IEC-17025 o všeobecných požiadavkách na kompetencie skúšobných a kalibračných laboratórií sú uvedené príslušné medzinárodné normy na overovanie použitých analytických metód.

               (2)

               S cieľom splniť požiadavky na overenie musia všetky analytické metódy, ktoré členské štáty uplatňujú na účely programov chemického sledovania stavu vôd, spĺňať určité minimálne pracovné kritériá vrátane pravidiel neistoty meraní a limitov kvantifikácie metód. S cieľom zabezpečiť porovnateľnosť výsledkov chemického sledovania sa musí limit kvantifikácie určiť v súlade so spoločne odsúhlasenou definíciou.

               (3)

               V prípadoch, kde neexistujú metódy, ktoré spĺňajú minimálne pracovné kritériá, by sa malo sledovanie opierať o najlepšie dostupné techniky, ktoré nespôsobujú prílišné zvyšovanie nákladov.

               (4)

               Pri kalkulácii stredných hodnôt by sa mali zohľadniť výsledky meraní, ktoré nepresahujú limit kvantifikácie analytických metód. K dispozícii by mali byť pravidlá, ktoré sa v tejto súvislosti majú uplatňovať.

               (5)

               Technické opatrenia na zabezpečenie kvality a porovnateľnosti výsledkov analýz by sa mali pridržiavať postupov v rámci systému riadenia kvality prijatých na medzinárodnej úrovni. Na uvedené účely sú vhodné postupy stanovené v norme EN ISO/IEC-17025. Je vhodné zabezpečiť, aby laboratóriá vykonávajúce chemické analýzy preukázali svoju spôsobilosť účasťou v programoch testovania odbornosti uznaných na medzinárodnej alebo vnútroštátnej úrovni a používaním dostupných referenčných materiálov. S cieľom harmonizácie postupov na úrovni Spoločenstva by sa mala organizácia programov testovania odbornosti opierať o príslušné medzinárodné normy. Vhodným usmernením na tieto účely je pokyn ISO/IEC 43-1 o testovaní odbornosti prostredníctvom medzilaboratórnych porovnávacích testov – Časť 1: vypracovanie a prevádzka systémov testovania odbornosti. Výsledky týchto programov by sa mali vyhodnotiť na základe systémov bodovania uznaných na medzinárodnej úrovni. V tejto súvislosti sú vhodné normy uvedené v norme ISO-13528 o štatistických metódach používaných pri testovaní odbornosti prostredníctvom medzilaboratórnych porovnávacích testov.

               (6)

               Dňa 15. mája 2008 sa uskutočnili konzultácie s výborom uvedeným v článku 21 ods. 1 smernice 2000/60/ES, ktorý poskytol kladné stanovisko k návrhu smernice Komisie, ktorou sa v súlade so smernicou 2000/60/ES ustanovujú technické špecifikácie pre chemickú analýzu a sledovanie stavu vôd. Komisia 6. júna 2008 predložila uvedený návrh na preskúmanie Európskemu parlamentu a Rade. Európsky parlament v rámci stanoveného termínu nenamietal proti navrhnutým opatreniam. Rada bola proti prijatiu tohto návrhu Komisiou, pričom uviedla, že navrhované opatrenia presahujú realizačné kompetencie ustanovené v smernici 2000/60/ES. V dôsledku toho Komisia neprijala navrhované opatrenia a predložila výboru uvedenému v článku 21 ods. 1 smernice 2000/60/ES zmeny a doplnenia návrhu príslušnej smernice. Uskutočnili sa konzultácie s výborom, ktoré sa začali písomným postupom 28. januára 2009 a skončili sa predložením kladného stanoviska.

               (7)

               Opatrenia ustanovené v tejto smernici sú v súlade so stanoviskom výboru uvedeného v článku 21 ods. 1 smernice 2000/60/ES,

         PRIJALA TÚTO SMERNICU:
   Článok 1
   Predmet úpravy
   V tejto smernici sa stanovujú technické špecifikácie pre chemickú analýzu a sledovanie stavu vôd v súlade s článkom 8 ods. 3 smernice 2000/60/ES. V uvedenej smernici sa stanovujú minimálne pracovné kritériá analytických metód uplatňovaných členskými štátmi pri sledovaní stavu vôd, sedimentov a živých organizmov, ako aj pravidlá preukazovania kvality výsledkov analýz.
   Článok 2
   Vymedzenie pojmov
   Na účely tejto smernice:

               1.

               „limit detekcie“ znamená takú hodnotu výstupného signálu alebo koncentrácie, nad ktorou sa dá so stanovenou úrovňou spoľahlivosti potvrdiť, že vzorka sa líši od slepej vzorky, ktorá neobsahuje činitele záujmu;

               2.

               „limit kvantifikácie“ znamená stanovený násobok limitu detekcie pri hodnote koncentrácie determinantu, ktorý sa dá primerane určiť s prijateľnou presnosťou a precíznosťou. Limit kvantifikácie sa dá vypočítať s použitím príslušnej normy alebo vzorky a dá sa získať na základe najnižšieho kalibračného bodu na kalibračnej krivke s výnimkou slepej vzorky;

               3.

               „neistota merania“ znamená nezáporný parameter, ktorý charakterizuje rozptyl kvantitatívnych hodnôt prisudzovaných meranej veličine na základe použitých informácií.

         Článok 3
   Metódy analýzy
   Členské štáty zabezpečia, aby všetky metódy analýzy vrátane laboratórnych, terénnych a on-line testov používaných na účely programov sledovania chemických látok, uskutočňovaných v súlade so smernicou 2000/60/ES, boli overené a dokumentované v súlade s normou EN ISO/IEC-17025 alebo inými zodpovedajúcimi normami uznanými na medzinárodnej úrovni.
   Článok 4
   Minimálne pracovné kritériá analytických metód
   1.   Členské štáty zabezpečia, aby sa minimálne pracovné kritériá všetkých používaných analytických metód opierali o hodnotu neistoty merania 50 % alebo nižšiu (k = 2) odhadovanej na úrovni príslušných noriem kvality životného prostredia a limit kvantifikácie rovný alebo nižší ako 30 % v príslušných normách kvality životného prostredia.
   2.   Ak v prípade daného parametra neexistuje príslušná norma kvality životného prostredia alebo ak neexistuje analytická metóda spĺňajúca minimálne pracovné kritériá stanovené v odseku 1, zabezpečia členské štáty, aby sa sledovanie uskutočňovalo s použitím najlepších dostupných techník, ktoré nespôsobujú prílišné zvyšovanie nákladov.
   Článok 5
   Kalkulácia stredných hodnôt
   1.   V prípade, že množstvá fyzikálno-chemických alebo chemických meraných veličín v danej vzorke sú menšie ako limit kvantifikácie, výsledky merania sa majú nastaviť na polovicu hodnoty príslušného limitu kvantifikácie na kalkuláciu stredných hodnôt.
   2.   V prípade, že vypočítaná stredná hodnota výsledkov merania uvedená v odseku 1 je nižšia ako limity kvantifikácie, táto hodnota sa bude označovať ako hodnota „nižšia ako limit kvantifikácie“.
   3.   Odsek 1 sa nevzťahuje na merané veličiny, ktoré predstavujú celkové sumy danej skupiny fyzikálno-chemických parametrov alebo chemických meraných veličín vrátane ich príslušných metabolitov, produktov degradácie a reakcie. V uvedených prípadoch sa výsledky menšie ako limit kvantifikácie jednotlivých látok nastavia na nulu.
   Článok 6
   Zabezpečovanie a kontrola kvality
   1.   Členské štáty zabezpečia, aby laboratóriá alebo zmluvné strany, s ktorými laboratóriá na tento účel uzavreli zmluvu, uplatňovali postupy na základe systému riadenia kvality v súlade s normou EN ISO/IEC-17025 alebo inými zodpovedajúcimi normami uznanými na medzinárodnej úrovni.
   2.   Členské štáty zabezpečia, aby laboratóriá alebo zmluvné strany, s ktorými laboratóriá na tento účel uzavreli zmluvu, preukázali nasledujúcim spôsobom svoju spôsobilosť na analyzovanie príslušných fyzikálno-chemických alebo chemických meraných veličín:

               a)

               účasť na programoch testovania odbornosti, ktoré zahŕňajú analytické metódy uvedené v článku 3 tejto smernice v súvislosti s meranými veličinami na úrovni koncentrácií, ktoré reprezentujú programy sledovania chemických látok uskutočňované podľa smernice 2000/60/ES, a

               b)

               analýza dostupných referenčných materiálov, ktoré reprezentujú zozbierané vzorky obsahujúce príslušné úrovne koncentrácií vzhľadom na príslušné normy kvality životného prostredia uvedené v článku 4 ods. 1.

         3.   Programy testovania odbornosti uvedené v odseku 2 písm. a) musia organizovať akreditované organizácie alebo organizácie uznané na medzinárodnej alebo vnútroštátnej úrovni, ktoré spĺňajú požiadavky pokynu ISO/IEC 43-1 alebo iných zodpovedajúcich noriem uznaných na medzinárodnej úrovni.
   Výsledky účasti na týchto programoch by sa mali vyhodnotiť na základe systémov bodovania stanovených v pokyne ISO/IEC 43-1 alebo v norme ISO-13528 alebo v iných zodpovedajúcich normách uznaných na medzinárodnej úrovni.
   Článok 7
   Transpozícia
   1.   Členské štáty uvedú do účinnosti zákony, iné právne predpisy a správne opatrenia potrebné na dosiahnutie súladu s touto smernicou najneskôr do dvoch rokov po jej nadobudnutí účinnosti. Komisii bezodkladne oznámia znenie týchto ustanovení.
   Členské štáty uvedú priamo v prijatých opatreniach alebo pri ich úradnom uverejnení odkaz na túto smernicu. Podrobnosti o odkaze upravia členské štáty.
   2.   Členské štáty oznámia Komisii znenia hlavných ustanovení zákonov, iných právnych predpisov a správnych opatrení, ktoré prijmú v oblasti pôsobnosti tejto smernice.
   Článok 8
   Nadobudnutie účinnosti
   Táto smernica nadobúda účinnosť dvadsiatym dňom po jej uverejnení v Úradnom vestníku Európskej únie.
   Článok 9
   Adresáti
   Táto smernica je určená členským štátom.

      V Bruseli 31. júla 2009

            Za Komisiu

         Stavros DIMAS

            člen Komisie

      (1)  Ú. v. ES L 327, 22.12.2000, s. 1.


title: Smernica Rady zo 16. februára 1987 určujúca pokyny na posudzovanie doplnkových látok vo výžive zvierat

text:
Dôležité právne oznámenie

|

31987L0153

Úradný vestník L 064 , 07/03/1987 S. 0019 - 0028 Fínske špeciálne vydanie: Kapitola 3 Zväzok 22 S. 0226  Švédske špeciálne vydanie: Kapitola 3 Zväzok 22 S. 0226

		Smernica Radyzo 16. februára 1987určujúca pokyny na posudzovanie doplnkových látok vo výžive zvierat(87/153/EHS)RADA EURÓPSKYCH SPOLOČENSTIEV,so zreteľom na Zmluvu o založení Európskeho hospodárskeho spoločenstva,so zreteľom na smernicu Rady 70/524/EHS z 23. novembra 1970 týkajúcu sa doplnkových látok v krmivách [1], naposledy zmenenú a doplnenú smernicou Komisie 86/525/EHS [2], a najmä na jej článok 9,so zreteľom na návrh Komisie,keďže smernica 70/524/EHS ustanovuje, že skúmanie doplnkových látok sa musí uskutočňovať na základe dokumentácie úradne doručenej členským štátom a Komisii;keďže takáto dokumentácia musí umožniť preverenie, že doplnkové látky sú, pokiaľ ide o ich navrhované použitie, v súlade so všeobecnými zásadami ustanovenými v smernici na ich zaradenie do prílohy k tejto smernici;keďže sa zistilo, že je potrebné ustanoviť, že dokumentáciu je potrebné zostaviť v súlade so spoločnými pokynmi definujúcimi vedecké údaje, ktoré umožňujú identifikovať a charakterizovať príslušné produkty, a s overovaniami potrebnými na posudzovanie ich efektívnosti a bezpečnosti pre človeka, zvieratá a životné prostredie;keďže pokyny majú prvoradý účel ako všeobecná príručka; keďže podľa povahy doplnkovej látky alebo jej podmienok použitia môže sa meniť rozsah overovaní potrebných na posudzovanie jej vlastností alebo jej účinkov;keďže je nevyhnutné, aby sa uplatnili zásady dobrej laboratórnej praxe pri vývoji doplnkových látok určených na použitie do krmív, aby sa zabezpečilo, že výsledky laboratórnych testov nebudú spochybniteľné; keďže odvolávanie sa na postupy zahŕňajúce použitie laboratórnych zvierat na experimentálne alebo vedecké účely by sa malo minimalizovať;keďže pokyny boli vypracované na základe súčasných vedeckých a technických poznatkov a, ak je to potrebné, môžu sa prispôsobiť akémukoľvek vývinu v tejto oblasti,PRIJALA TÚTO SMERNICU:Článok 1Členské štáty nariadia, aby dokumentácia, ktorá sa musí priložiť ku každej žiadosti o zaradenie doplnkovej látky do prílohy k smernici 70/524/EHS alebo o nové použitie doplnkovej látky, bola zostavená v súlade s pokynmi uvedenými v tejto smernici.Článok 2Táto smernica sa bude uplatňovať bez toho, aby boli dotknuté ustanovenia:a) o dobrej laboratórnej praxi na účely vzájomného uznávania údajov na posudzovanie chemických výrobkov ab) o ochrane zvierat používaných na pokusné alebo iné vedecké účely.Článok 3Členské štáty prijmú zákony, iné právne predpisy a administratívne opatrenia potrebné na dosiahnutie súladu s touto smernicou najneskôr do 31. decembra 1987. Bezodkladne o tom budú informovať Komisiu.Článok 4Táto smernica je adresovaná členským štátom.V Bruseli 16. februára 1987Za RadupredsedaL. Tindemans[1] Ú. v. ES L 270, 14.12.1970, s. 1.[2] Ú. v. ES L 310, 5.11.1986, s. 19.--------------------------------------------------PRÍLOHAPOKYNY NA HODNOTENIE DOPLNKOVÝCH LÁTOK V KRMIVÁCHVŠEOBECNÉ HĽADISKÁTieto pokyny sú určené ako návod pri zostavovaní dokumentácie o látkach a prípravkoch, ktoré sa predkladajú na schválenie ako doplnkové látky do krmív. Táto dokumentácia musí umožňovať vypracovanie hodnotenia doplnkových látok na základe súčasného stavu poznatkov a musí umožniť zabezpečenie ich súladu so základnými zásadami ustanovenými na ich povolenie, ktoré sú predmetom ustanovení článku 7 (2) smernice Rady 70/524/EHS z 23. novembra 1970, týkajúcich sa doplnkových látok v krmivách [1].Môžu sa požadovať všetky overovania navrhnuté v týchto pokynoch, a ak je to potrebné, budú sa požadovať ďalšie informácie. Vo všeobecnosti sa musia zabezpečiť overovania potvrdzujúce identitu, podmienky použitia, fyzikálno-chemické vlastnosti, metódy stanovenia doplnkovej látky a metódy overovania účinnosti doplnkovej látky a taktiež jej metabolizmus, biologické a toxikologické účinky na cieľové druhy. Overovania potrebné na vyhodnotenie rizík pre ľudské zdravie alebo životné prostredie budú závisieť hlavne na druhu doplnkovej látky a okolností jej použitia. Z tohto hľadiska neplatí žiadne presne vymedzené pravidlo.Nebude vždy potrebné, aby doplnkové látky určené výlučne do krmív pre spoločenské zvieratá podliehali náročnému programu overovania chronickej toxicity, mutagenecity a karcinogenecity, ako sa požaduje pre doplnkové látky určené na kŕmenie hospodárskych zvierat, z ktorých pochádzajú produkty pre ľudskú spotrebu. Na určenie chronickej toxicity budú vo všeobecnosti postačovať overovania na dvoch cieľových druhoch alebo na jednom cieľovom druhu a potkanoch počas doby jedného roka. Overovania mutagenity a karcinogenity sa vo všeobecnosti nemusia požadovať, ak chemické zloženie, praktické skúsenosti alebo iné dôvody nenaznačujú pravdepodobnosť zmien. Je možné nepožadovať analýzu zvyškov u spoločenských zvierat.Podstatné sú poznatky o metabolizme doplnkovej látky v tele hospodárskych zvierat, ich rezíduí a ich biovyužiteľnosti pri hospodárskych zvieratách, z ktorých sa vyrábajú potraviny. Musia umožňovať najmä stanovenie rozsahu toxikologických overovaní, ktoré sa majú vykonať na laboratórnych zvieratách, aby sa posúdili riziká pre spotrebiteľa, ak existujú. Základom tohto hodnotenia nemôžu byť iba údaje obmedzené na stanovenie priamych účinkov doplnkových látok na laboratórných zvieratách, pretože neposkytujú špecifické informácie o skutočných účinkoch rezíduí vznikajúcich pri metabolizme pri druhoch zvierat, pre ktoré je doplnková látka určená.Každá žiadosť o povolenie doplnkovej látky alebo o nové použitie doplnkovej látky musí byť doplnená dokumentáciou, ktorá musí zahŕňať podrobné správy predkladané v takom poradí a s takým označením, ktoré je navrhnuté v týchto pokynoch. Pre akékoľvek vynechanie údajov v dokumentácii predpísaných v týchto pokynoch sa musia uviesť dôvody. K dokumentácii sa musia pripojiť publikácie, na ktoré sú odkazy v dokumentácii. Správy o pokusoch musia obsahovať plán a referenčné číslo pokusu, detailné opisy pokusov, výsledky a ich analýzu a taktiež meno, adresu a podpis osoby zodpovednej za overovanie. K správam sa musí pripojiť vyhlásenie osoby zodpovednej za správne vykonané laboratórne postupy, pokiaľ ide o dodržiavanie takýchto postupov.Určenie fyzikálno-chemických, toxikologických a ekotoxikologických vlastností sa uskutoční v súlade s metódami určenými smernicou Komisie 84/449/EHS z 25. apríla 1984, ktorá po šiesty raz prispôsobuje k technickému pokroku smernicu Rady 67/548/EHS o aproximácii zákonov, nariadení a administratívnych opatrení vo vzťahu ku klasifikácii, baleniu a označovaniu nebezpečných látok [2] alebo v súlade s metódami medzinárodne uznanými vedeckými orgánmi. Použitie iných metód sa musí odôvodniť.Každá dokumentácia musí obsahovať primerané zhrnutie. K dokumentácii týkajúcej sa antibiotík, kokcidiostatík a iných liečivých látok a stimulátorov rastu sa musí doložiť monografia v súlade so vzorom uvedeným v oddiele V, ktorá umožní, aby sa príslušná doplnková látka identifikovala a charakterizovala v súlade s článkom 8 (1) smernice 70/524/EHS.Pojem "doplnková látka" použitý v týchto pokynoch sa vzťahuje na aktívne látky alebo prípravky obsahujúce aktívne látky v stave, v ktorom budú zapracované do premixov a krmív.Členský štát, ktorý predložil Komisii dokumentáciu, jej musí v rámci dostatočnej lehoty oznámiť akúkoľvek zmenu výrobného procesu alebo zloženia doplnkovej látky, jej oblasti použitia alebo podmienok jej použitia. Toto by malo vyžadovať predloženie dokumentácie pre nové hodnotenie doplnkovej látky. Tieto požiadavky budú potrebné najmä pre produkty mikrobiálneho pôvodu, ktorých genetické vlastnosti sa modifikovali alebo ktoré vzniknú ako prírodzené mutanty.OBSAHODDIEL I: | Súhrn údajov v dokumentácii |ODDIEL II: | Identita, charakteristika a podmienky používania doplnkovej látky |Metódy jej kontroly |ODDIEL III: | Overovanie účinnosti doplnkovej látky |1.Overovanie zlepšení kvality krmív |2.Overovanie účinkov doplnkových látok na živočíšnu produkciu |3.Overovanie kvality živočíšnej produkcie |ODDIEL IV: | Overovania bezpečnosti použitia doplnkovej látky |1.Overovanie na cieľových druhoch zvierat |1.1.Toxikologické testy doplnkovej látky |1.2.Mikrobiologické overovanie doplnkovej látky |1.3.Overovanie metabolizmu a rezíduí aktívnej látky |2.Overovanie vylučovaných rezíduí |3.Overovanie na laboratórnych zvieratách |ODDIEL V: | Forma monografie |ODDIEL ISÚHRN ÚDAJOV V DOKUMENTÁCIIODDIEL IIIDENTITA, CHARAKTERISTIKA A PODMIENKY POUŽITIA DOPLNKOVEJ LÁTKY METÓDY KONTROLY1. Identita doplnkovej látky1.1. Navrhované obchodné názvy.1.2. Označenie doplnkovej látky podľa jej hlavnej funkcie (napr. antibiotikum, kokcidiostatikum, antihistomonikum, konzervačná látka atď.).1.3. Fyzikálny stav, veľkosť častíc.1.4. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (aktívna látka, iné zložky, nečistoty).1.5. Výrobný proces vrátane všetkých špecifických výrobných postupov.2. Špecifikácie týkajúce sa aktívnej doplnkovej látky2.1. Generický názov, chemický názov podľa nomenklatúry IUPAC, iné generické názvy a skratky. Servisné číslo chemických skratiek (CAS).2.2. Vzorec empirický a štrukturálny a molekulová hmotnosť. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie hlavných komponentov, ak je aktívnou zložkou produkt fermentácie.2.3. Stupeň čistoty. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie nečistôt.2.4. Elektrostatické vlastnosti, bod topenia, bod varu, teplota rozkladu, hustota, tlak pary, rozpustnosť vo vode a v organických rozpúšťadlách, hmotnostné a absorpčné spektrum a akékoľvek iné príslušné fyzikálne vlastnosti.2.5. Postup výroby a čistenia. Zmena v zložení výrobných šarží v priebehu výroby.Poznámka:Ak aktívna látka je zmesou aktívnych zložiek, každá chemicky definovateľná hlavná zložka sa musí opísať oddelene a musí sa uviesť pomerné zloženie zastúpenia v zmesi.3. Fyzikálno-chemické a technologické vlastnosti doplnkovej látky3.1. Stabilita pri vystavení atmosferickým vplyvom (svetlo, teplota, vlhkosť, kyslík atď.).3.2. Stabilita počas výroby premixov a krmív, najmä odolnosť voči teplu, tlaku a vlhkosti. Možné produkty rozkladu.3.3. Stabilita počas skladovania premixov a krmív (doba použiteľnosti).3.4. Iné vhodné fyzikálno-chemické a technologické vlastnosti, ako sú homogénna zamiešateľnosť do premixov a krmív a vplyv na tvorbu prachových častíc.3.5. Vzájomné fyzikálno-chemické interakcie (nezlučiteľnosť s krmivami, s inými doplnkovými látkami alebo s liečivami atď.).4. Podmienky použitia doplnkovej látky4.1. Navrhované použitie vo výžive zvierat (druh alebo kategória zvieraťa, kategória krmiva, doba podávania, ochranná doba atď.).4.2. Kontraindikácie.4.3. Navrhované koncentrácie v premixoch a krmivách (vyjadrené ako percento aktívnej látky z hmotnosti premixov; v mg/kg pre krmivá).4.4. Iné známe použitia aktívnej latky alebo prípravku (v potravinách, v humánnej alebo veterinárnej medicíne, v poľnohospodárstve atď.). Pre každé použitie uveďte obchodné názvy, indikácie a kontraindikácie.4.5. V prípade potreby, opatrenia na predchádzanie rizík a spôsoby ochrany počas výroby a zaobchádzania s nimi.5. Metódy kontroly5.1. Popis metód použitých na zistenie ukazovateľov vymenovaných v bodoch 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 a 4.3.5.2. Popis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na pravidelnú kontrolu doplnkovej látky v premixoch a krmivách.5.3. Popis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na stanovenie rezíduí doplnkových látok v živočíšnych produktoch.Poznámka:Bližšie určené metódy by mali byť doplnené informáciami týkajúcimi sa percentuálneho podielu návratnosti, špecifičnosti, citlivosti, možných interferencií, medze dokázateľnosti, opakovateľnosti a použitej metódy odberu vzorky. K dispozícii musia byť referenčné štandardy prípravku a účinnej látky.ODDIEL IIIOVEROVANIE TÝKAJÚCE SA ÚČINNOSTI DOPLNKOVEJ LÁTKY1. Overovanie doplnkových látok, ktoré zlepšujú kvalitu krmívTieto overovania sa týkajú technologických doplnkových látok, ako sú antioxidanty, konzervačné látky, emulgačné látky, želírovacie látky atď., ktoré sú určené na zvyšovanie kvality premixov a krmív alebo na predlžovanie ich konzervačnej doby.Dôkaz o účinnosti doplnkovej látky musí byť preukázaný vhodnými kritériami pri určených podmienkach použitia v porovnaní s negatívnou kontrolou – krmivami bez doplnkovej látky a prípadne s krmivami obsahujúcimi technologické doplnkové látky už so známym účinkom.Pre každý pokus sa musí špecifikovať presná povaha preverovaných aktívnych látok, prípravkov, premixov a krmív, referenčné číslo šarží, koncentrácia aktívnej látky v premixoch a v krmivách, podmienky overovania (teplota, vlhkosť atď.) a taktiež dátumy a doba trvania overovania, škodlivé účinky a ďalšie záporné účinky, ktoré sa vyskytli počas overovania.2. Overovania týkajúce sa účinkov doplnkových látok na živočíšnu produkciuOverovania zootechnických doplnkových látok, ako sú antibiotiká, stimulátory rastu kokcidiostatiká a iné liečivé látky, atď., ktoré majú účinky na živočíšnu produkciu. Na všetkých cieľových druhoch by sa mali vykonať nasledujúce overovania v porovnaní s negatívnymi kontrolnými skupinami a prípadne so skupinami, pri ktorých sa používajú krmivá obsahujúce doplnkové látky známej účinnosti.2.1. Pre antibiotiká a stimulátory rastu, overovanie vplyvov produkčnej účinnosti živín, na rast zvieraťa a výšku živočíšnej produkcie. Určenie vzťahu medzi účinkami a množstvom podávanej látky.2.2. Pri kokcidiostatikách a iných liečivých látkach by sa dôraz mal klásť predovšetkým na dôkaz špecifických účinkov a najmä na profylaktické vlastnosti (napr. chorobnosť, počet oocýst, posúdenie poškodenia atď.). Musia sa priložiť informácie o produkčnej účinnosti krmiva, prírastkov zvieraťa a o kvantite a trhovej kvalite živočíšnej produkcie.2.3. Podmienky overovania:Overovanie sa musí popísať v jednotlivých detailoch. Záznam o overovaní by mal umožňovať vypracovanie štatistickej analýzy. Musia sa uviesť nasledujúce údaje:2.3.1. Druh, plemeno, vek a pohlavie zvierat, spôsob označenia.2.3.2. Počet pokusných a kontrolných skupín, počet zvierat v každej skupine. Vybraný počet testovaných zvierat obidvoch pohlaví musí postačovať na štatistické účely.2.3.3. Koncentrácia aktívnej látky v krmivách potvrdená kontrolnou analýzou. Referenčné číslo výrobných šarží. Nutričné zloženie dennej kŕmnej dávky a údaje o kvalite a kvantite.2.3.4. Miesto konania a umiestnenie každého pokusu, fyziologický stav a zdravotný stav zvierat, podmienky kŕmenia a ustajnenia zvierat v súlade s bežnou praxou v spoločenstve.2.3.5. Dátum a presná doba trvania pokusu, dátum vykonaných skúšok.2.3.6. Nepriaznivé účinky a iné negatívne účinky, ktoré sa vyskytli počas pokusu a čas ich výskytu.3. Overovania kvality živočíšnych produktovOverovania organoleptickej, nutričnej, hygienickej a technologickej kvality produktov zo zvierat kŕmených krmivami obsahujúcimi doplnkovú látku.ODDIEL IVOVEROVANIE BEZPEČNÉHO POUŽÍVANIA DOPLNKOVÝCH LÁTOKOverovania uvedené v tomto oddiele sú zamerané na umožnenie vyhodnotenia- bezpečnosti použitia doplnkovej látky na cieľovom druhu,- rizík pre spotrebiteľa, ktoré by mohli vzniknúť z požitia potravín obsahujúcich rezíduá doplnkovej látky,- rizík z vdýchnutia alebo dotyku s pokožkou osôb, ktoré pravdepodobne narábajú s doplnkovou látkou ako takou alebo po jej zapracovaní do premixov alebo krmív,- riziká znečistenia životného prostredia z produktov obsahujúcich doplnkovú látku a jej rozkladných produktov vylučovaných zvieratami.Tieto overovania sa budú vyžadovať všetky alebo len niektoré, a to podľa povahy doplnkovej látky a podmienok navrhovaných na ich použitie. Základom pre určenie rozsahu overovaní na laboratórnych zvieratách na posúdenie rizika pre spotrebiteľa budú poznatky o metabolizme aktívnej látky na rôznych cieľových druhoch a tiež o zložení a biologickej využiteľnosti rezíduí doplnkovej látky v tkanivách. Okrem toho na určenie rozsahu overovaní na zistenie rizika znečistenia životného prostredia budú nevyhnutné poznatky o zložení a o fyzikálno-chemických a biologických vlastnostiach vylúčených rezíduí doplnkovej látky.1. Overovania na cieľových druhoch1.1. Toxikologické testy doplnkovej látkyTesty znášanlivosti. Overovanie biologických, toxikologických, makroskopických a histologických účinkov. Určenie stupňa bezpečnosti (hranica medzi maximálnou odporúčanou úrovňou dávky a úrovňou, pri ktorej sa už prejavujú škodlivé účinky). Stupeň bezpečnosti možno určiť približnou hodnotou pre tento faktor, ak je možné preukázať, že množstvo vyvolávajúce škodlivé účinky veľmi prevyšuje maximálnu navrhovanú úroveň dávky.1.2. Mikrobiologické overovanie doplnkovej látky1.2.1. Overovanie antibakteriálneho spektra účinku doplnkovej látky pomocou určenia minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) v rôznych patogénnych a nepatogénnych gram-negatívnych a gram-pozitívnych druhoch baktérií.1.2.2. Overovanie krížovej rezistencie liečebných antibiotík pomocou určenia MIC na mutantoch produkovaných in vitro, ktoré preukazujú chromozomálnu rezistenciu na doplnkovú látku.1.2.3. Testy na zistenie toho, či je doplnková látka schopná vyselektovať rezistentné faktory. Tieto testy sa musia vykonať v prevádzkových podmienkach na farme pri druhoch zvierat, pre ktoré je doplnková látka prioritne určená. Následne sa musí určiť, či R faktory, ktoré sa dali zistiť, prenášajú mnohonásobnú rezistenciu a sú prenosné.1.2.4. Overovanie účinku doplnkovej látky na normálnu črevnú mikroflóru a na kolonizáciu črevného traktu a na vylučovanie patogénnych mikroorganizmov.1.2.5. Výskumy v teréne na určenie percentuálneho podielu baktérií rezistentných na doplnkovú látku. Tieto sa musia robiť vo veľkých intervaloch pred a počas použitia doplnkovej látky (monitorovanie).1.3. Overovanie metabolizmu a rezíduí aktívnej látky [3] [4]1.3.1. Overovanie metabolickej rovnováhy: podiel a rozsah vylúčenia aktívnej látky v moči a výkaloch, a pokiaľ je to možné, dýchacími orgánmi; rezíduá na cieľových druhoch.1.3.2. Overovanie metabolizmu: absorpcia, distribúcia, biotransformácia a eliminácia. Ak je to vhodné, odhad rozsahu vylučovania žlčou, existencia enterohepatického cyklu, vplyv na zakrpatenie slepého čreva.1.3.3. Analytické overovanie rezíduí: kvalitatívne a kvantitatívne zloženie rezíduí (aktívna látka, metabolity) v rôznych orgánoch a tkanivách zvieraťa a v potravinovom produkte pochádzajúcom zo zvieraťa po ustálení metabolickej rovnováhy a pri prevádzkových podmienkach použitia doplnkovej látky.1.3.4. Farmako-kinetické overovanie rezíduí (po opakovanom podávaní doplnkovej látky podľa odporúčaného použitia): odolnosť aktívnej látky a hlavných metabolitov v rôznych orgánoch a tkanivách po vynechaní krmiva s obsahom doplnkovej látky.1.3.5. Overovanie biologickej využiteľnosti rezíduí v tkanivách a v produktoch cieľových druhov (pozri 3.8).1.3.6. Metódy monitorovania: kvalitatívne a kvantitatívne metódy určovania používané pri overovaniach uvedených v bodoch 1.3.1. až 1.3.5. s informáciami týkajúcimi sa návratnosti, špecificity a medzí dokázateľnosti. Metódy stanovovania rezíduí musia byť dostatočne citlivé na zistenie množstva rezíduí pri úrovniach, ktoré sú toxikologicky zanedbateľné.2. Overovanie vylúčených rezíduí2.1. Druh a koncentrácia rezíduí doplnkových látok (aktívna látka, metabolity) v exkrementoch.2.2. Pretrvávanie (polčas rozpadu rezíduí) a kinetika znižovania týchto rezíduí v hnoji, močovke na farme a v podstielke.2.3. Účinky na tvorbu metánu.2.4. Degradácia, pretrvávanie (polčas rozpadu) a kinetika znižovania v pôde (rôzne pôdne druhy).2.5. Účinky na pôdnu faunu a mikrobiologické procesy premeny (rozklad rastlinných a živočíšnych zvyškov, premena N atď.).2.6. Účinky na rastliny (klíčivosť semena, rast rastliny, príjem živín atď.). Overovania sa musia vykonávať v pokusných podmienkach a v poľných podmienkach na rôznych druhoch rastlín.2.7. Rozpustnosť a stabilita vo vode rezíduí doplnkovej látky (aktívna látka, metabolity).2.8. Účinky na vodnú flóru a faunu.2.8.1. Účinky na rastliny (napr. na Chlorellu).2.8.2. Toxicita u bezstavovcov (napr. na Daphnia magna).2.8.3. Toxicita u rýb (aspoň dva voľne žijúce druhy nachádzajúce sa na území spoločenstva).3. Overovanie na laboratórnych zvieratáchTieto overovania sa musia uskutočniť s aktívnou látkou a jej hlavnými metabolitmi, ak sú metabolity tiež prítomné v potravinách živočíšného pôvodu a ak sú biologicky využiteľné. Ak je to možné, na pokusy sa vyberajú také laboratórne zvieratá, u ktorých je možné predpokladať, že podobným spôsobom metabolizujú doplnkovú látku ako človek.Z vykonaných testov sa musia poskytnúť úplne podrobné popisy. Tieto musia zahŕňať druhy a kmene použitých zvierat, veľkosť a počet kontrolných a pokusných skupín, použitú dávku, zloženie kŕmnej dávky a výsledky analýz krmiva, podmienky ustajnenia, presné trvanie testov, dátumy rôznych vykonaných skúšok a úhyn. Musia sa uviesť všetky podrobnosti o makroskopických patologických a histopatologických zisteniach u všetkých pokusných zvierat s uvedením času objavenia sa všetkých patologických poškodení. Podrobne sa musia predkladať všetky výsledky vrátane štatistického vyhodnotenia.3.1. Akútna toxicita3.1.1. Musia sa vykonať overenia akútnej orálnej toxicity na dvoch druhoch zvierat (prednostne by jedným mal byť potkan). Maximálna dávka by nemala byť vyššia ako 2000 mg/kg živej hmotnosti. Musia sa oznamovať podrobné pozorovania biologických účinkov pozorované počas doby najmenej posledných dvoch týždňov po ukončení podávania.3.1.2. Musia sa vykonať overenia akútnej inhalačnej toxicity, podráždení kože a ak je to potrebné, podráždenia sliznicových membrán a o alergenickom potenciáli vhodnými testami na hodnotenie možných rizík spojených s manipuláciou s doplnkovou látkou.3.2. MutagenicitaNa účel identifikácie aktívnych látok alebo ich metabolitov, ktoré majú mutagénne vlastnosti, sa musí vykonať kombinácia testov mutagenicity založených na rôznych genetických koncových bodoch. Testy sa musia robiť v prítomnosti, ako aj bez prítomnosti, mikrosomálneho preparátu z cicavca na metabolickú aktiváciu.Odporúča sa nasledujúci súbor testov:a) test génovej mutácie v prokaryotickom systéme;b) test génovej mutácie v eukariotickom systéme in vitro alebo test letality pomocou pohlavne viazaných recesívnych génov na Drosophile melanogaster;c) test chromozomálnej aberácie in vitro a in vivo.Skupina navrhovaných testov však neznamená, že iné testy by boli nevhodné alebo že iné testy, najmä testy in vivo, nemožno uznať ako alternatívu.Vo všetkých prípadoch sa musia uviesť dôvody pre výber testov. Testy sa musia vykonať podľa všeobecne uznaných schválených postupov. V závislosti na výsledku testov a berúc do úvahy celkový profil toxicity látky, ako aj predpokladané využitie, môže sa ukázať potreba dodatočných testov.3.3. Metabolické a farmako-kinetické hľadiskáOverovanie rovnováhy a identifikácie metabolitov sa musí uskutočniť pri použití vhodne značkovaných molekúl a mali by zahŕňať tak jednorazové ako aj viacnásobné podanie dávky aktívnej látky počas určených dôb. Overenie látkovej výmeny musí zahŕňať aj skúmanie farmako-kinetiky aktívnej látky a hlavných metabolitov. Musia sa zohľadňovať rozdiely v metabolizme aktívnej látky u rôznych druhov zvierat pri výbere najvhodnejšieho druhu pre následné toxikologické testy.3.4. Subchronická toxicitaTieto overovania sa vo všeobecnosti musia vykonať na dvoch druhoch zvierat (prednostne by jedným mal byť potkan). Druhým druhom môže byť v niektorých prípadoch cieľový druh. Testovaná látka sa môže podať perorálne a musí sa potvrdiť vzťah medzi účinkami a množstvom podávanej doplnkovej látky. Doba trvania pokusu u hlodavcov musí byť aspoň 90 dní.V určitých prípadoch sa môžu vyžadovať overovania na psoch alebo nehlodavcoch trvajúce vyše šesť mesiacov až dva roky, aby sa potvrdila rôznosť citlivosti rozličných druhov zvierat na overovanú látku.3.5. Chronická toxicicita/karcinogenitaOverovania chronickej toxicity sa musia vykonávať na jednom druhu (prednostne na potkanoch), overovania karcinogenity prednostne na dvoch druhoch hlodavcov. Látka sa musí podávať perorálne v niekoľkých hladinách dávky. Prijateľné je aj kombinované overovanie chronickej toxicity/karcinogenity metódou in utero. Pokusy sa musia uskutočňovať minimálne počas dvoch rokov u potkanov a počas 80 týždňov u myší. Ak overovanie pokračuje po tejto minimálnej dobe, musí sa ukončiť, keď prežitie v ktorejkoľvek zo skupín kleslo na 20 %, okrem skupiny s najvyššou dávkou látky. Počas celého pokusu sa musia robiť úplné klinické chemické, hematologické vyšetrenia a vyšetrenia moču. Po skončení pokusu sa musia robiť úplné makroskopické a histologické kontroly na všetkých zvieratách, ktoré uhynú počas pokusu a na všetkých, ktoré prežijú.3.6. Vplyv toxicity na reprodukciuOverovania reprodukcie sa musia robiť hlavne na potkanoch. Musia trvať aspoň počas dvoch filiálnych generácií a môžu sa kombinovať s testami embryotoxicity vrátane teratogenity. Dôsledne sa musia sledovať a nahlasovať dôležité parametre o plodnosti, gravidite, pôrode, a o stave počas pôrodu a po narodení. Najmä na dvoch vhodných druhoch sa musia urobiť špecifické teratogenické overovania.3.7. BiovyužiteľnosťOverovanie metabolizmu rezíduí označkovaných aktívnych látok v tkanive a v produktoch z cieľových druhov bude vyžadovať aspoň overovania o biologickej využiteľnosti, vrátane bilančného overenia rezíduí aktívnej látky podávanej laboratórnym zvieratám.3.8. Toxikológia metabolitovZáklad odhadu rizika pre človeka sú informácie o výpočte koncentrácie rezíduí.Musí byť k dispozícii základ pre vypočítanie navrhovanej ochrannej doby.3.9. Ostatné dôležité výskumyNa získanie ďalších informácií je možné využiť ďalšie výskumy užitočné pre hodnotenie overovanej látky, napr. výskum prenesenej toxicity.ODDIEL VFORMA MONOGRAFIE1. Identifikácia doplnkovej látky1.1. Druh doplnkovej látky podľa jej hlavnej funkcie (antibiotikum, kokcidiostatikum antihistomonikum, stimulátor rastu atď.).1.2. Fyzikálny stav, veľkosť častíc.1.3. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (aktívna látka, iné zložky, nečistoty).1.4. Prípadné možné špecifické výrobné postupy.2. Špecifikácie týkajúce sa aktívnej látky2.1. Generický názov, chemický názov podľa nomenklatúry IUPAC, iné generické názvy a skratky. Servisné číslo chemických skratiek (CAS).2.2. Vzorec, empirický a štrukturálny, a molekulová hmotnosť. Ak aktívna látka je produktom fermentácie, kvalitatívne a kvantitatívne zloženie hlavných komponentov.2.3. Stupeň čistoty. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie nečistôt.2.4. Príslušné fyzikálne vlastnosti ako sú elektrostatické vlastnosti, bod topenia, bod varu, teplota rozkladu, hustota, tlak pár, rozpustnosť vo vode a v organických rozpúšťadlách, absorpčné spektrum atď.Poznámka:Ak aktívna látka je zmesou aktívnych zložiek, každá chemicky definovateľná hlavná zložka sa musí popísať oddelene a musí sa uviesť jej pomerné zastúpenie v zmesi.3. Fyzikálno chemické a technologické vlastnosti doplnkovej látky3.1. Stabilita pri vystavení atmosferickým vplyvom (napr. svetlo, teplota, vlhkosť, kyslík)3.2. Stabilita počas výroby premixov a krmív, najmä stabilita voči teplu, tlaku a vlhkosti. Možné produkty rozkladu.3.3. Stabilita počas skladovania premixov a krmív (doba použiteľnosti)3.4. Iné fyzikálno-chemické a technologické vlastnosti, ako sú homogénna zamiešateľnosť do premixov a krmivív, vplyv na tvorbu prachových častíc.3.5. Vzájomné fyzikálno-chemické interakcie (neznášanlivosť s krmivami, s inými doplnkovými látkami alebo s liečivami atď.).4. Kontrolné metódy4.1. Popis metód použitých na stanovenie kritérií vymenovaných v bodoch 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, a 3.4 tohto oddielu.4.2. Popis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na stanovenie rezíduí doplnkových látok v živočíšnych produktoch.4.3. Ak vyššie uvedené metódy boli uverejnené, postačia odkazy na literatúru.5. Biologické vlastnosti doplnkovej látky5.1. Podrobné údaje o profylaktických účinkoch kokcidiostatík a iných liečivých látok (chorobnosť, počet oocýst atď.).5.2. Podrobné údaje o účinkoch na produkčnú účinnosť krmiva, rast a kvalitu živočíšnych produktov, ak ide o antibiotiká a stimulátory rastu.5.3. Akékoľvek kontraindikácie alebo upozornenia, vrátane biologickej neznášanlivosti, s predložením dôkazov o ich oprávnenosti.6. Podrobné údaje o kvantite a kvalite rezíduí, ak existujú, zistených v živočíšnych výrobkoch po predpokladanom použití doplnkovej látky.7. Iné charakteristiky i vhodné na identifikáciu doplnkovej látky.[1] Ú. v. ES L 270, 14.12.1970, s. 1a Ú. v. ES L 319, 8.12.1984, s. 13.[2] Ú. v. ES L 251, 19.9.1984, s. 1.[3] Overovania uvedené v bodoch 1.3.1., 1.3.2., 1.3.4. a 1.3.5 sa musia uskutočniť prednostne so značkovými označenými molekulami. Značkovanie musí vyhovovať odporúčaným účelom.[4] Ak aktívna látka je produktom fermentačného procesu, tieto overovania sa musia rozšíriť na sprievodné látky použité pri výrobe.--------------------------------------------------