title: Direttiva tal-Kummissjoni 2009/120/KE tal- 14 ta' Settembru 2009 li temenda d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x'jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem fir-rigward ta' prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata (Test b’relevanza għaż-ŻEE)

text:
                  15.9.2009

                  MT

                  Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

                  L 242/3

            DIRETTIVA TAL-KUMMISSJONI 2009/120/KE
      tal-14 ta' Settembru 2009
      li temenda d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x'jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem fir-rigward ta' prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata
      (Test b’relevanza għaż-ŻEE)
      IL-KUMMISSJONI TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ,
      Wara li kkunsidrat it-Trattat li jistabbilixxi l-Komunità Ewropea,
      Wara li kkunsidrat id-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (1), u b'mod partikolari l-Artikolu 120 tagħha,
      Billi:

                  (1)

                  Prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem jistgħu jitqiegħdu fis-suq biss jekk waslitilhom awtorizzazzjoni ta' kummerċjalizzazzjoni minn awtorità kompetenti abbażi ta' dokument ta' applikazzjoni li fih ir-riżultati tat-testijiet u l-provi mwettqa fuq il-prodotti kkonċernati.

                  (2)

                  L-Anness I għad-Direttiva 2001/83/KE jistipula rekwiżiti xjentifiċi u tekniċi ta' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem li magħhom għandhom jitqabblu biex jiġu vvalutati l-kwalità, is-sikurezza u l-effikaċità tal-prodott mediċinali. Dawk ir-rekwiżiti xjentifiċi u tekniċi għandhom jiġu aġġornati regolarment biex jieħdu inkunsiderazzjoni l-progress xjentifiku u tekniku.

                  (3)

                  Minħabba progress xjentifiku u tekniku fil-qasam tat-terapiji avvanzati, kif rifless fir-Regolament (KE) Nru 1394/2007 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-13 ta' Novembru 2007 dwar prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata u li jemenda d-Direttiva 2001/83/KE u r-Regolament (KE) Nru 726/2004 (2), huwa xieraq li jiġi adattat l-Anness I. Id-definizzjonijiet u r-rekwiżiti xjentifiċi u tekniċi dettaljati għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni u l-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi għandhom jiġu aġġornati. Barra minn dan, għandhom jitwaqqfu rekwiżiti dettaljati xjentifiċi u tekniċi għal prodotti ta' inġinerija tat-tessuti, kif ukoll għal prodott mediċinali terapewtiku avvanzat li fih tagħmir u prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata mħallta.

                  (4)

                  Il-miżuri previsti f’din id-Direttiva huma skont l-opinjoni tal-Kumitat Permanenti għal Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem,

            ADOTTAT DIN ID-DIRETTIVA:
      Artikolu 1
      Il-Parti IV tad-Direttiva 2001/83/KE tibidel bit-test stipulat fl-Anness ta' din id-Deċiżjoni.
      Artikolu 2
      1.   L-Istati Membri għandhom idaħħlu fis-seħħ il-liġijiet, ir-regolamenti u d-dispożizzjonijiet amministrattivi meħtieġa biex jikkonformaw ma’ din id-Direttiva sa mhux aktar tard mill-5 ta’ April 2010. Għandhom jikkomunikaw minnufih lill-Kummissjoni t-test ta’ dawk id-dispożizzjonijiet u t-tabella ta’ korrelazzjoni bejn dawk id-dispożizzjonijiet u din id-Direttiva.
      Meta l-Istati Membri jadottaw dawn id-dispożizzjonijiet, dawn għandu jkun fihom referenza għal din id-Direttiva jew ikunu akkumpanjati b’din ir-referenza meta jiġu ppubblikati uffiċjalment. L-Istati Membri għandhom jistabbilixxu kif għandha ssir din ir-referenza.
      2.   L-Istati Membri għandhom jikkomunikaw lill-Kummissjoni t-test tad-dispożizzjonijiet ewlenin tal-liġi nazzjonali li jadottaw fil-qasam kopert minn din id-Direttiva.
      Artikolu 3
      Din id-Direttiva għandha tidħol fis-seħħ fil-għoxrin jum wara l-pubblikazzjoni tagħha f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.
      Artikolu 4
      Din id-Direttiva hija indirizzata lill-Istati Membri.

         Magħmul fi Brussell, l-14 ta’ Settembru 2009.

               Għall-Kummissjoni

            Günter VERHEUGEN

               Viċi President

         (1)  ĠU L 311, 28.11.2001, p. 67.

         (2)  ĠU L 324, 10.12.2007, p. 121.

         ANNESS

            “PARTI IV

               PRODOTTI MEDIĊINALI TA’ TERAPIJA AVVANZATA

            1.   INTRODUZZJONI
            Applikazzjonijiet tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, kif definita fil-punt (a) tal-Artikolu 2(1) tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007, għandhom isegwu r-rekwiżiti ta' format (Il-Moduli 1, 2, 3, 4 u 5) deskritti fil-Parti I ta' dan l-Anness.
            Ir-rekwiżiti tekniċi għall-Moduli 3, 4 u 5 għall-prodotti mediċinali bijoloġiċi, kif deskritt fil-Parti I ta' dan l-Anness, għandhom japplikaw. Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata deskritti fit-Taqsimiet 3, 4 u 5 ta' din il-Parti jispjegaw il-mod kif japplikaw ir-rekwiżiti fil-Parti I għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Barra minn hekk, fejn xieraq u filwaqt li jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ispeċifiċitajiet tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, ġew stipulati rekwiżiti addizzjonali.
            Minħabba n-natura speċifika tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, tista' tiġi applikata strateġija bbażata fuq ir-riskju biex tiddetermina l-grad tad-dejta tal-kwalità, id-dejta klinika u mhux klinika li għandu jiġi inkluż fl-applikazzjoni tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni, skont il-linji gwida xjentifiċi relatati mal-kwalità, is-sikurezza u l-effikaċità tal-prodotti mediċinali msemmija fil-punt 4 tal-‘Introduzzjoni u prinċipji ġenerali’.
            L-analiżi tar-riskju jistgħu jkopru l-iżvilupp sħiħ. Il-fatturi tar-riskju li jistgħu jitqiesu jinkludu: l-oriġini taċ-ċelloli (awtologi, alloġeniċi, ksenoġeniċi), il-kapaċità ta' propagazzjoni u/jew differenzjar u li jagħtu bidu għal reazzjoni ta' immunità, il-livell ta' manipulazzjoni ċellulari, l-arranġament ta' ċelloli b'mollekoli bijoattivi jew b'materjali strutturali, in-natura tal-prodotti mediċinali tal-ġenoterapija, l-estensjoni tal-kompetenza ta' replikazzjoni ta' vajrusis jew mikroorganiżmi, il-funzjonalità li tifrex fit-tul, ir-riskju ta' onkoġeniċità u l-forma ta' kif jittieħdu jew l-użu.
            Dejta relevanti klinika u mhux klinika disponibbli jew esperjenza ma' prodotti mediċinali oħra ta' terapija avvanzata jistgħu wkoll jiġu kkunsidrati fl-analiżi tar-riskju.
            Kwalunkwe devjazzjoni mir-rekwiżiti ta' dan l-Anness għandha tiġi xjentifikament ġustifikata fil-Modulu 2 tad-dokument tal-applikazzjoni. L-analiżi tar-riskju deskritta hawn fuq, meta applikata, għandha wkoll tiġi inkluża u deskritta fil-Modulu 2. F'dan il-każ, se jiġu diskussi l-metodoloġija segwita, in-natura tar-riskji identifikati u l-implikazzjonijiet tal-istrateġija bbażata fuq ir-riskju għall-iżvilupp u l-valutazzjoni tal-programm u kwalunkwe devjazzjoni mir-rekwiżiti tal-Anness li tirriżulta mill-analiżi tar-riskju għandha tiġi deskritta.
            2.   DEFINIZZJONIJIET
            Għall-għanijiet ta' dan l-Anness, flimkien mad-definizzjonijiet stipulati fir-Regolament (KE) Nru 1394/2007, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet stipulati fit-taqsimiet 2,1 u 2.2.
            2.1.   Prodott mediċinali ta’ terapija tal-ġeni

            Prodott mediċinali ta’ terapija tal-ġeni jfisser prodott mediċinali bijoloġiku li għandu l-karatteristiċi li ġejjin:

                        (a)

                        fih sustanza attiva li fiha jew tikkonsisti minn aċidu nukleiku rikombinanti użat fil-bniedem jew mogħti lilu bil-ħsieb ta' regolamentazzjoni, tiswija, sostituzzjoni, żieda jew tħassir ta' sekwenza ġenetika;

                        (b)

                        l-effett terapewtiku, profilattiku jew dijanjostiku tiegħu jirrelata direttament mas-sekwenza tal-aċidu nukleiku rikombinanti, jew għall-prodott ta' espressjoni ġenetika ta' din is-sekwenza.

                  Prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni ma għandhomx jinkludu tilqim kontra mard infettiv.
            2.2.   Prodott mediċinali ta’ terapija ta’ ċelloli somatiċi

            Prodott mediċinali taċ-ċelloli somatiċi jfisser prodott mediċinali bijoloġiku li għandu l-karatteristiċi li ġejjin:

                        (a)

                        ikollu jew ikun jikkonsisti minn ċelloli jew tessuti li ġew soġġetti għal manipulazzjoni sostanzjali b'tali mod li l-karatteristiċi bijoloġiċi, il-funzjonijiet fiżjoloġiċi jew il-proprjetajiet strutturali relevanti għall-użu kliniku maħsub ikunu nbidlu, jew ta' ċelloli jew tessuti li mhumiex maħsuba biex jintużaw għall-istess funzjoni(jiet) essenzjali fil-benefiċjarju u d-donatur;

                        (b)

                        huwa ppreżentat bħala li għandu proprjetajiet għal, jew jintuża fil-bniedem jew jingħata lill-bniedem bil-ħsieb ta' trattament, prevenzjoni jew dijanjożi ta' marda permezz tal-azzjoni farmakoloġika, immunoloġika jew metabolika taċ-ċelloli jew it-tessuti tiegħu.

                  Għall-iskopijiet tal-punt (a), il-manipulazzjonijiet elenkati fl-Anness I għar-regolament (KE) Nru 1394/2007, b'mod partikolari, ma għandhomx jitqiesu bħala manipulazzjonijiet sostanzjali.
            3.   REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 3
            3.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

            Deskrizzjoni tas-sistema ta' traċċabilità li d-detentur tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni biħsiebu jistabbilixxi jew jippreserva biex jiżgura li prodott individwali u l-materjali ta' tluq u l-materja prima tiegħu, inklużi s-sustanzi kollha li jiġu f’kuntatt maċ-ċelluli jew it-tessuti li jistgħu jkunu fih, jistgħu jiġu ttraċċati mill-provenjenza, manifattura, imballaġġ, ħażna, trasport u konsenja lill-isptar, l-istituzzjoni jew il-prattika privata fejn jintuża l-prodott, għandha tingħata.
            Is-sistema ta' traċċabilità għandha tkun komplementari għal, u kompatibbli ma', ir-rekwiżiti stabbiliti fid-Direttiva 2004/23/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (*), dwar tessuti u ċelloli tal-bniedem u ċelloli oħra tad-demm, u d-Direttiva 2002/98/KE, fir-rigward taċ-ċelloli tad-demm tal-bniedem.
            3.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

            3.2.1.   L-Introduzzjoni: prodott lest, sustanza attiva u materjali ta' tluq

            3.2.1.1.   Prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni li fih sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku rikombinanti jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati.
            Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti minn sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati formolati fil-kontenitur immedjat finali tagħhom għall-użu mediku maħsub. Il-prodott mediċinali lest jista' jiġi kkombinat ma' tagħmir mediku jew tagħmir mediku impjantabbli attiv.
            Sustanza attiva għandha tikkonsisti minn sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati.
            3.2.1.2.   Prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni li fih ċelloli ġenetikament modifikati.
            Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti minn ċelloli ġenetikament modifikati fformulati fil-kontenitur finali immedjat għall-użu mediku maħsub. Il-prodott mediċinali lest jista' jkun kombinat ma' tagħmir mediku jew ma' tagħmir mediku impjantabbli attiv.
            Is-sustanza attiva għandha tikkonsisti minn ċelloli ġenetikament modifikati minn wieħed mill-prodotti deskritti fit-Taqsima 3.2.1.1 hawn fuq.
            3.2.1.3.   Fil-każ ta' prodotti magħmula minn vajrusis jew vectors tal-vajrusis, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu l-komponenti li minnhom jinkisbu l-vectors tal-vajrusis, jiġifieri s-sors tal-vector primarju tal-vajrus jew il-plasmidi użati biex jitransfettaw iċ-ċelloli ta' packaging u tal-bank ċellulari primarju tad-dixxendenza ċellulari ta' packaging.
            3.2.1.4   Fil-każ ta' prodotti magħmula minn plasmidi, vectors li mhumiex tal-vajrusis u mikroorganiżmu/mikroorganiżmi ġenetikament modifikati, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu l-komponenti użati biex jiġġeneraw iċ-ċellola produttriċi, jiġifieri l-plasmidi, il-batterja ospiti u l-bank taċ-ċellola primarja ta' ċelloli mikrobjali rikumbinanti.
            3.2.1.5.   Fil-każ ta' ċelloli ġenetikament modifikati, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu komponenti użati biex jinkisbu ċelloli ġenetikament modifikati, jiġifieri l-materjali ta' tluq għal produzzjoni tal-vector, il-vector u ċ-ċelloli umani jew dawk tal-annimali. Il-prinċipji tal-Prassi t-Tajba tal-Manifattura għandha tapplika u tibda mis-sistema tal-bank użata għall-produzzjoni tal-vector.
            3.2.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi

            Barra r-rekwiżiti stipulati fit-Taqsima 3.2.1 u 3.2.2 tal-Parti I ta' dan l-Anness, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw:

                        (a)

                        Għandha tingħata informazzjoni dwar il-materjali kollha ta' tluq użati għall-manifattura tas-sustanza attiva, inklużi l-prodotti meħtieġa għall-modifika ġenetika taċ-ċelloli tal-bniedem jew tal-annimali u, kif applikabbli, kultura sussegwenti u preservazzjoni taċ-ċelloli ġenetikament modifikati, filwaqt li tittieħed inkunsiderazzjoni n-nuqqas possibbli ta' stadji ta' purifikazzjoni;

                        (b)

                        Għall-prodotti li fihom mikroorganiżmu jew vajrus, għandha tingħata dejta dwar modifika ġenetika, analiżi tas-sekwenza, tnaqqis tal-virulence (il-qawwa tal-mikroorganiżmu biex jipproduċi ħsara), tropiżmu għal tessuti speċifiċi u tipi ta' ċelloli, dipendenza taċ-ċiklu taċ-ċellola tal-mikroorganiżmu jew tal-vajrus, patoġeniċità u karatteristiċi tal-varjetà parentali;

                        (c)

                        Impuritajiet relatati mal-proċess u impuritajiet relatati mal-prodott għandhom jiġu deskritti fit-taqsimiet relevanti tad-dokument, u partikolarment kontaminanti tal-vajrus kompetenti ta' replikazzjoni jekk il-vector huwa mfassal biex ikun nonkompetenti ta' replikazzjoni;

                        (d)

                        Għall-plasmidi, għandha titwettaq kwantifikazzjoni tal-forom differenti ta' plasmidi matul il-perjodu ta' validità tal-prodott;

                        (e)

                        Għal ċelloli ġenetikament modifikati, għandhom jiġu ttestjati l-karatteristiċi taċ-ċelloli qabel u wara l-modifika ġenetika, kif ukoll qabel u wara kwalunkwe proċedura sussegwenti ta' ffriżar/ħażna.

                  Għal ċelloli ġenetikament modifikati, flimkien mar-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni, għandhom japplikaw ir-rekwiżiti għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u l-prodotti ta' inġinerija tat-tessuti (ara t-Taqsima 3.3).
            3.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

            3.3.1.   L-Introduzzjoni: prodott lest, sustanza attiva u materjali ta' tluq

            Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti mis-sustanza attiva fformulata fil-kontenitur immedjat tagħha għall-użu mediku maħsub, u fil-kombinazzjoni finali tagħha għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata.
            Is-sustanza attiva għandha tkun magħmula minn prodotti ta' inġinerija taċ-ċelloli u/jew tat-tessuti.
            Sostanzi addizzjonali (pereżempju tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices, tagħmir, bijomaterjali, bijomollekoli u/jew komponenti oħra) li jiġu kkumbinati ma' ċelloli manipulati li minnhom jiffurmaw parti integrali għandhom jitqiesu bħala materjali ta' tluq, ukoll jekk mhux ta' oriġini bijoloġika.
            Il-materjali użati matul il-manifattura tas-sustanza attiva (pereżempju mezzi ta' koltura, fatturi ta' tkabbir) u li mhumiex maħsuba biex jifformaw parti mis-sustanza attiva għandhom jitqiesu bħala materja prima.
            3.3.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi

            Barra r-rekwiżiti stipulati fit-Taqsima 3.2.1 u 3.2.2 tal-Parti I ta' dan l-Anness, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw:
            3.3.2.1.   Il-materjali ta' tluq:

                        (a)

                        Għandha tingħata taqsira tat-tagħrif malli ssir donazzjoni, kisba u ttestjar tat-tessuti u ċ-ċelloli tal-bniedem użati bħala materjali ta' tluq u magħmula skont id-Direttiva 2004/23/KE. Jekk ċelloli jew tessuti morda (pereżempju tessut tal-kanċer) jintużaw bħala materjali ta' tluq, l-użu tagħhom għandu jkun ġustifikat;

                        (b)

                        Jekk popolazzjonijiet ta' ċelloli alleoġeniċi qed jiġu amalgamatiu, l-istrateġiji u l-miżuri ta' amalgamazzjoni biex jiżguraw traċċabilità għandhom jiġu deskritti;

                        (c)

                        Il-varjabilità potenzjali introdotta permezz tat-tessuti u ċ-ċelloli tal-bniedem jew tal-annimal għandha tiġi indirizzata bħala parti mill-validazzjoni tal-proċess tal-manifattura, karatterizzazzjoni tas-sustanza attiva u l-prodott lest, l-iżvilupp ta' dożaġġ, l-iffissar ta' speċifikazzjonijiet u stabbilità;

                        (d)

                        Għall-prodotti ksenoġeniċi bbażati fuq iċ-ċelloli, għandu jingħata tagħrif dwar is-sors ta' annimali (bħalma huma l-oriġini ġeografika, it-trobbija tal-annimali, l-età), kriterji speċifiċi ta' approvazzjoni, miżuri biex jipprevjenu u jimmonitoraw infezzjonijiet fl-annimali użati bħala sors jew donaturi, l-ittestjar tal-annimali għal aġenti ta' infezzjoni, inklużi mikroorganiżmi u vajrusis trażmessi vertikalemnt, u evidenza tas-sostenibilità tal-annimali;

                        (e)

                        Għall-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli mnissla mill-annimali ġenetikament modifikati, il-karatteristiċi taċ-ċelloli relatati mal-modifika ġenetika għandhom jiġu deskritti. Deskrizzjoni dettaljata tal-metodu ta' ħolqien u l-karatterizzazzjoni tal-annimal transġeniku għanhom jiġu pprovduti;

                        (f)

                        Għall-modifika ġenetika taċ-ċelloli, ir-rekwiżiti tekniċi speċifikati fit-Taqsima 3.2 għandhom japplikaw;

                        (g)

                        Ir-reġim ta' ttestjar ta' kwalunkwe sustanza addizzjonali (tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices, bijomollekoli jew komponenti oħra), li huma kkombinati ma' prodotti ta' inġinerija taċ-ċelloli li minnhom jiffurmaw parti integrali, għandu jiġi deskritt u ġustifikat;

                        (h)

                        Għal tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices u tagħmir li jaqgħu taħt id-definizzjoni ta' tagħmir mediku jew tagħmir mediku impjantabbli attiv, għandu jingħata t-tagħrif meħtieġ skont it-Taqsima 3.4 għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata.

                  3.3.2.2.   Il-proċess ta' manifattura:

                        (a)

                        Il-proċess ta' manifattura għandu jiġi vvalidat biex jiżgura konsistenza ta' raggruppamenti u ta' proċess, integrità funzjonali taċ-ċelloli matul il-manifattura u t-trasport sal-mument ta' applikazzjoni jew ta' teħid, u l-istat xieraq ta' differenzjar;

                        (b)

                        Jekk iċ-ċelloli jitkabbru direttament jew fuq matrix, tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, jew tagħmir, għandu jingħata tagħrif dwar il-validazzjoni tal-proċess tal-koltura taċ-ċelluli fir-rigward tat-tkabbir taċ-ċellola, il-funzjoni u l-integrità tal-kombinazzjoni.

                  3.3.2.3.   Il-karatterizzazzjoni u l-istrateġija ta' kontroll

                        (a)

                        Għandu jingħata tagħrif relevanti dwar il-karatterizzazzjoni tal-produzzjoni taċ-ċellola jew it-taħlita taċ-ċelloli mil-lat ta' identità, purità (pereżempju aġenti mikrobiċi fortuwiti u kontaminanti ċellolari), vijabilità, qawwa, karjoloġija, tumuroġeniċità u adegwatezza għall-użu mediċinali maħsub. Għandha tingħata prova tal-istabilità ġenetika taċ-ċelloli;

                        (b)

                        Tagħrif kwalitattiv u, meta possibbli, kwantitattiv dwar impuritajiet relatati mal-prodott u mal-proċess, kif ukoll dwar kwalunkwe materjal li kapaċi jintroduċu prodotti ta' degradazzjoni matul il-produzzjoni, għandu jingħata. Il-grad tad-determinazzjoni tal-impuritajiet għandu jiġi ġġustifikat;

                        (c)

                        Jekk ċerti testijiet ta' rilaxx ma jistgħux jitwettqu fuq is-sustanza attiva jew il-prodott lest, iżda biss fuq intermedji ewlenin u/jew bħala ttestjar waqt il-fabrikazzjoni, dan għandu jiġi ġġustifikat;

                        (d)

                        Fejn hemm preżenti mollekoli bijoloġikament attivi (bħalma huma fatturi tat-tkabbir, ċitokine) bħala komponenti tal-prodott ibbażat fuq iċ-ċelloli, l-impatt u l-interazzjoni tagħhom ma' komponenti oħra tas-sustanzi attivi għandhom jiġu kkaratterizzati;

                        (e)

                        Fejn struttura tridimensjonali hija parti mill-funzjoni maħsuba, l-istat ta' differenzjar, l-organizzazzjoni strutturali u funzjonali taċ-ċelloli u, fejn applikabbli, il-matrix ekstraċellolari ġġenerata għandha tkun parti mill-karatterizzazzjoni għal dawn il-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli. Fejn meħtieġ, investigazzjonijiet li mhumiex kliniċi għandhom jikkumplementaw il-karatterizzazzjoni fiżjokimika.

                  3.3.2.4.   L-eċċipjenti
            Għal eċċipjent(i) użat(i) fil-prodotti mediċinali bbażati fuq iċ-ċelloli jew fuq it-tessuti (pereżempju l-komponenti tal-mezz ta-trasport), ir-rekwiżiti għal eċċipjenti ġodda, kif stipulat fil-Parti I ta' dan l-Anness, għandhom japplikaw, ħlief jekk teżisti dejta dwar l-interazzjonijiet bejn iċ-ċelloli jew it-tessuti u l-eċċipjenti.
            3.3.2.5.   L-istudji tal-iżvilupp
            Id-deskrizzjoni tal-programm tal-iżvilupp għandha tindirizza l-għażla ta' materjali u proċessi. B'mod partikolari, għandha tiġi diskussa l-integrità tal-popolazzjoni taċ-ċelluli bħal fil-formulazzjoni finali.
            3.3.2.6.   Il-materjali ta' referenza
            Standard ta' referenza, relevanti u speċifiku għas-sustanza attiva u/jew il-prodott lest, għandu jiġi dokumentat u karatterizzat.
            3.4.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għal prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata li jkun fihom tagħmir

            3.4.1.   Prodott mediċinali ta' terapija avvanzata li fih tagħmir kif imsemmi fl-Artikolu 7 tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007

            Għandhom jingħataw deskrizzjoni tal-karatteristiċi fiżiċi u l-prestazzjoni tal-prodott u deskrizzjoni tal-metodi ta' tfassil tal-prodott.
            Għandhom jiġu deskritti l-interazzjoni u l-kompatibilità bejn il-ġeni, iċ-ċelloli u/jew it-tessuti u l-komponenti strutturali.
            3.4.2.   Prodotti mediċinali kkombinati tat-terapija avvanzata kif definiti fl-Artikolu 2(1)(d) tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007

            Għall-parti ċellolari jew dik tat-tessuti tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata, għandhom japplikaw ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali mediċinali ta’ terapija ta’ ċelloli somatiċi u prodotti tal-inġinerija tat-tessuti stipulati fit-Taqsima 3.3 għandhom japplikaw u, fil-każ ta' ċelloli ġenetikament modifikati, ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni stipulata fit-Taqsima 3.2.
            It-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv jista' jkun parti integrali tas-sustanza attiva. Fejn it-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv jiġi kkumbinat maċ-ċelloli fil-mument tal-manifattura jew tal-applikazzjoni jew ta' meta jittieħdu l-prodotti lesti, għandhom jitqiesu bħala part iintegrali tal-prodott lest.
            Għandu jingħata t-tagħrif relatat mat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv (li huwa parti integrali tas-sustanza attiva jew il-prodott lest) li huwa relevanti għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata. Dan it-tagħrif għandu jinkludi:

                        (a)

                        Tagħrif dwar l-għażla u l-funzjoni maħsuba tat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv u prova tal-kompatibilità tat-tagħmir ma' komponenti oħra tal-prodott;

                        (b)

                        Evidenza ta' konformità tal-parti tat-tagħmir mediku mar-rekwiżiti essenzjali mfassla fl-Anness I tad-Direttiva tal-Kunsill 93/42/KEE (**), jew ta' konformità tal-parti tat-tagħmir mediku impjantabbli attiv mar-rekwiżiti essenzjali mfassla fl-Anness 1 tad-Direttiva tal-Kunsill 90/385/KEE (***);

                        (c)

                        Fejn applikabbli, evidenza tal-konformità tat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli mar-rekwiżiti tal-BSE/TSE stipulati fid-Direttiva tal-Kummissjoni 2003/32/KE (****);

                        (d)

                        Meta disponibbli, ir-riżultati ta' kwalunkwe valutazzjoni tal-parti tat-tagħmir mediku jew il-parti tat-tagħmir mediku attiv impjantabbli minn korp notifikat skont id-Direttiva 93/42/KEE jew id-Direttiva 90/385/KEE.

                  Il-korp notifikat li wettaq il-valutazzjoni msemmija fil-punt (d) ta' din it-taqsima għandu fuq talba tal-awtorità kompetenti li tivvaluta l-applikazzjoni, jagħmel kwalunkwe tagħrif relatat mar-riżultati tal-valutazzjoni disponibbli skont id-Direttiva 93/42/KEE jew id-Direttiva 90/385/KEE. Dan jista' jinkludi tagħrif u dokumenti li jinsabu fl-applikazzjoni tal-valutazzjoni tal-konformità kkonċernata, fejn meħtieġ għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avanzata bħala entità sħiħa.
            4.   IR-REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 4
            4.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

            Ir-rekwiżiti tal-Parti I, il-Modulu 4 ta' dan l-Anness dwar ittestjar farmakoloġiku u tossikoloġiku ta' prodotti mediċinali jista' ma jkunx dejjem xieraq minħabba l-proprjetajiet strutturali u bijoloġiċi uniċi u diversi ta' prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Ir-rekwiżi tekniċi fi-Taqsimiet 4.1, 4.2 u 4.3 hawn taħt jispjegaw kif ir-rekwiżiti fil-Parti I ta' dan l-Anness japplikaw għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Fejn xieraq u filwaqt li jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ispeċifiċitajiet tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, ġew stipulati rekwiżiti addizzjonali.
            Il-prinċipju fundamentali għall-iżvilupp mhux kliniku u l-kriterji użati għall-għażla tal-ispeċi u l-mudelli rilevanti (in vitro u in vivo) għandhom jiġu diskussi u ġustifikati fid-deskrizzjoni qasira mhux klinka. Il-mudell(i) magħżul/a tal-annimali jista'/jistgħu jinkludi/jinkludu annimali immunodefiċenti, knockout, umanizzati jew transġeniċi. L-użu ta' mudelli omologi (pereżempju ċelloli tal-ġrieden analizzati fil-ġrieden) jew mudelli li jimitaw il-marda għandhom jitqiesu, speċjalment għal studji ta' immunoġeniċità u immunotossiċità.
            Flimkien mar-rekwiżiti tal-Parti I, għandhom jingħataw is-sikurezza, l-adegwatezza u l-bijokompatibilità tal-komponenti strutturali kollha (bħalma huma matrices, tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti u tagħmir) u kwalunkwe sustanza addizzjonali (bħalma huma prodotti ċellolari, bijomollekoli, u sustanzi kimiċi), li jinsabu fil-prodott lest. Il-proprjetajiet fiżiċi, mekkaniċi, kimiċi u bijoloġiċi għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni.
            4.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

            Biex jiġu determinati l-firxa u t-tip tal-istudji mhux kliniċi biex jiddeterminaw il-livell xieraq tad-dejta tas-sikurezza mhux klinika, għandhom jieħdu inkunsiderazzjoni t-tfassil u t-tip tal-prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni.
            4.2.1.   Il-farmakoloġija

                        (a)

                        Studji in vitro u in vivo relatati mal-użu terapewtiku propost (jiġifieri studji farmakodinamiċi ta' prova tal-validità tal-kunċett jew ‘proof of concept’) għandhom jingħataw bl-użu ta' mudelli u speċi relevanti tal-annimali mfassla biex juru li s-sekwenza tal-aċidu nukleiku tilħaq il-mira maħsuba tagħha (l-organu jew iċ-ċelloli mmirati) u tipprovdi l-funzjoni maħsuba tagħha (livell ta' espressjoni u attività funzjonali). Iż-żmien li se jieħdu l-funzjoni tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku u r-reġim propost ta' dożaġġ fl-istudji kliniċi għandhom jingħataw;

                        (b)

                        Is-selettività tal-mira: Meta l-prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni jkun maħsub li jkollu funzjonalità selettiva jew ristretta għall-mira, għandhom jingħataw studji li jikkonfermaw l-ispeċifiċità u t-tul ta' żmien ta' funzjonalità u l-attività fiċ-ċelloli u t-tessuti mmirati;

                  4.2.2.   Il-farmakokinetika

                        (a)

                        Studji ta' bijodistribuzzjoni għandhom jinkludu investigazzjonijiet dwar persistenza, rimi u mobilizzazzjoni. L-istudji ta' bijodistribuzzjoni addizzjonalment għandhom jindirizzaw ir-riskju ta' trażmissjoni tal-linja ġerminali;

                        (b)

                        L-investigazzjonijiet ta' ekskretazzjoni tal-aġent infettiv u r-riskju ta' trażmissjoni lill-partijiet terzi għandhom jingħataw flimkien mal-valutazzjoni tar-riskju, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat.

                  4.2.3.   It-Tossikoloġija

                        (a)

                        It-tossiċità tal-prodott mediċinali lest tat-terapija tal-ġeni għandha tiġi vvalutata. Barra dan, skont it-tip tal-prodott, se jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ittestjar individwali tas-sustanza attiva u l-eċċipjenti, għandu jiġi vvalutat l-effett in vivo ta' prodotti relatati ma' sekwenza espressa ta' aċidu nukleiku mhux maħsuba għall-funzjoni fiżjoloġika;

                        (b)

                        Studji fuq it-tossiċità ta' doża unika jistgħu jiġu kkombinati ma' studji ta' farmakoloġija u farmakokinetika, pereżempju biex tiġi investigata l-persistenza;

                        (c)

                        Studji fuq it-tossiċità ta' doża ripetuta għandhom jingħataw meta hemm maħsub dożaġġ multiplu ta' soġġetti umani. Il-forma u s-sistema ta' kif tittieħed għandha tirrifletti mill-qrib id-dożaġġ kliniku ppjanat. Għal dawk il-każijiet fejn dożaġġ uniku jista' jirriżulta f'funzjonalità pprologata tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku fil-bniedem, għandhom jitqiesu studji ta' tossiċità ripetuta. L-istudji jistgħu jdumu aktar minn studji ta' tossiċità standard skont il-persistenza tal-prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni u r-riskji potenzjali antiċipati. Għandha tingħata ġustifikazzjoni għat-tul ta' żmien;

                        (d)

                        Għandha tiġi studjata l-ġenotossiċità. Minkejja dan, studji standard ta' tossiċità għandhom jitwettqu biss meta jkunu meħtieġa għall-ittestjar ta' impurità speċifika jew komponent ta' sistema ta' trażmissjoni;

                        (e)

                        Għandha tiġi studjata l-karċinoġenità. Ma għandhomx ikunu obbligati studji standard li jissuktaw matul il-ħajja, ta' karċinoġeniċità fir-rodituri. Minkejja dan, skont it-tip ta' prodott, il-potenzjal tumuroġeniku għandu jiġi vvalutat fil-mudelli relevanti in vivo/in vitro;

                        (f)

                        Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp: Għandhom jingħataw studji dwar l-effetti fuq il-fertilità u l-funzjoni riproduttiva ġenerali. Studji embrijofetali u perinatali tat-tossiċità u studji ta' trażmissjoni tal-linja ġerminali għandhom jingħataw, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat;

                        (g)

                        L-istudji addizzjonali tat-tossiċità

                                    —

                                    Studji ta' integrazzjoni: studji ta' integrazzjoni għandhom jingħataw għal kwalunkwe prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni, ħlief jekk in-nuqqas ta' dawn l-istudji hija xjentifikament ġustifikata, pereżempju sekwenzi tal-aċidu nukleiku mhumiex se jidħlu fin-nukleu taċ-ċellola. Għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni li mhumiex mistennija li jkunu kapaċi ta' integrazzjoni, għandhom isiru studji ta' integrazzjoni, jekk id-dejta tal-bijodistribuzzjoni jindikaw riskju għal trażmissjoni tal-linja ġerminali;

                                    —

                                    Immunoġeniċità u immunotossiċità: għandhom jiġu studjati effetti immunoġeniċi u immunotossiċi potenzjali.

                  4.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

            4.3.1.   Il-farmakoloġija

                        (a)

                        L-istudji farmakoloġiċi primarji għandhom ikunu adattati biex juru l-proof of concept. Għandha tiġi studjata l-interazzjoni tal-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli mat-tessut li jdawwarhom;

                        (b)

                        L-ammont ta' prodott meħtieġ biex jinkiseb l-effett mixtieq/id-doża effettiva, u skont it-tip ta' prodott, il-frekwenza tad-dożaġġ għandhom jiġu determinati;

                        (c)

                        Studji farmakoloġiċi sekondarji għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni biex jivvalutaw l-effetti fiżjoloġiċi potenzjali li mhumiex relatati mal-effett terapewtiku mixtieq tal-prodott mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi, tal-prodott tal-inġinerija tat-tessuti jew ta' sustanzi addizzjonali, minħabba li mollekoli bijoloġikament attivi minbarra l-proteina/proteini ta' interess tista'/jistgħu tnixxi/jnixxu jew il-proteina/proteini ta' interess jista' jkollha/jkollhom lok immirat mhux mixtieq.

                  4.3.2.   Il-farmakokinetika

                        (a)

                        Studji konvenzjonali tal-farmakokinetika għall-investigazzjoni tal-assorbiment, id-distribuzzjoni u metaboliżmu u l-ekskretazzjoni ma għandhomx ikunu obbligati. Minkejja dan, skont it-tip ta' prodott, il-parametri bħalma huma l-vijabilità, it-tul tal-ħajja, id-distribuzzjoni, it-tkabbir, id-differenzjar u l-migrazzjoni għandhom jiġu investigati, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat;

                        (b)

                        Għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti, li jipproduċu bijomollekoli attivi sistematikament, id-distribuzzjoni, it-tul ta' żmien u l-ammont ta' espressjoni ta' dawn il-mollekoli, għandhom jiġu studjati.

                  4.3.3.   It-Tossikoloġija

                        (a)

                        It-tossiċità tal-prodott lest għandha tiġi vvalutata. Għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ittestjar individwali tas-sustanza/sustanzi attiva/attivi, l-eċċipjenti, is-sustanzi addizzjonali, u kwalunkwe impurità relatata mal-proċess;

                        (b)

                        It-tul ta' żmien tal-osservazzjonijiet jista' jkun itwal milli fi studji standard ta' tossiċità u t-tul ta' ħajja antiċipata tal-prodott mediċinali, flimkien mal-profil farmakodinamiku u farmakokineyiku tiegħu, għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni. Għandha tingħata ġustifikazzjoni tat-tul ta' żmien;

                        (c)

                        Studji konvenzjonali ta' karċinoġeniċità u ġenotossiċità ma għandhomx ikunu obbligati, ħlief fir-rigward tal-potenzjal tumuroġeniku tal-prodott;

                        (d)

                        Għandhom jiġu studjati effetti immunoġeniċi u immunotossiċi potenzjali;

                        (e)

                        Fil-każ ta' prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli li fihom ċelloli tal-annimali, it-tħassib speċifiku assoċjat bħalma huma trażmissjoni lill-bniedem ta' patoġeni ksenoġenetiċi għandu jiġi indirizzat.

                  5.   IR-REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 5
            5.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

            5.1.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi f'din it-taqsima tal-Parti IV huma rekwiżiti addizzjonali għal dawk stipulati fil-Modulu 5 fil-Parti I ta' dan l-Anness.
            5.1.2.   Fejn l-applikazzjoni klinika tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata tirrikjedi terapija speċifika konkomitanti u tinvolvi proċeduri kirurġiċi, il-proċedura terapewtika bħala entità sħiħa għandha tiġi investigata u deskritta. Tagħrif dwar l-istandardizzazzjoni u l-ottimizzazzjoni ta' dawk il-proċeduri matul l-iżvilupp kliniku għandu jingħata.
            Fejn tagħmir mediku użat matul il-proċeduri kirurġiċi għal applikazzjoni, impjant jew teħid ta' tal-prodott mediċinali ta' terapija avvanzata jista' jkollu impatt fuq l-effikaċità jew is-sikurezza tal-prodott ta' terapija avvanzata, għandu jingħata tagħrif dwar dawn il-prodotti.
            Għarfien espert speċifiku mitlub biex jitwettqu attivitajiet ta' applikazzjoni, impjant, teħid jew ta' segwitu għandu jiġi definit. Fejn meħtieġ, il-pjan ta' taħriġ ta' professjonisti tal-kura tas-saħħa dwar il-proċeduri ta' użu, applikazzjoni, impjant jew teħid ta' dawn il-prodotti għandu jingħata.
            5.1.3.   Fid-dawl li, minħabba n-natura tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, il-proċess tagħhom ta' manifattura jista' jinbidel matul l-iżvilupp kliniku, jistgħu jiintalbu studji addizzjonali biex juru l-komparabilità.
            5.1.4.   Matul l-iżvilupp kliniku, għandhom jiġu indirizzati r-riskji li jirriżultaw minn aġenti infettivi potenzjali jew l-użu tal-materjal imnissel minn sorsi tal-annimali u l-miżuri meħuda biex inaqqsu dan it-tip ta' riskju.
            5.1.5.   L-għażla tad-doża u s-sistema tal-użu għandhom jiġu definiti mill-istudji ta' sejbien tad-doża.
            5.1.6.   L-effikaċità tal-indikazzjonijiet proposti għandha tiġi appoġġjata minn riżultati rilevanti minn studji kliniċi li jużaw punti ta' limitu klinikament sinifikanti għall-użu maħsub. F'ċerti kundizzjonijiet kliniċi, tista' tintalab evidenza tal-effikaċità li tifrex fit-tul. L-istrateġija għall-valutazzjoni tal-effikaċità li tifrex fit-tul għandha tingħata.
            5.1.7.   Strateġija għas-segwitu li jifrex fit-tul tas-sikurezza u l-effikaċità għandha tiġi inkluża fil-Pjan ta' Ġestjoni tar-Riskju.
            5.1.8.   Għall-prodotti mediċinali kombinati ta' terapija avvanzata, l-istudji ta' sikurezza u effikaċità għandhom jitfasslu għal u jitwettqu fuq il-prodott ikkumbinat bħala entità sħiħa.
            5.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

            5.2.1.   Studji farmakokinetiċi fil-bniedem

            Studji farmakokinetiċi fil-bniedem għandhom jinkludu dawn l-aspetti:

                        (a)

                        studji ta' ekskretazzjoni biex jindirizzaw l-ekskretazzjoni tal-prodotti mediċinali ta' terapija tal-ġeni;

                        (b)

                        studji ta' bijodistribuzzjoni;

                        (c)

                        studji farmakokinetiċi tal-prodott mediċinali u l-gruppi ta' atomi li jagħmlu parti distinta minn mollekola li jesprimu l-ġeni (pereżempju proteini espressi jew firem ġenomiċi).

                  5.2.2.   Studji farmakokinetiċi fil-bniedem

            Studji farmakokinetiċi fil-bniedem għandhom jindirizzaw l-espressjoni u l-funzjoni tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku wara t-teħid tal-prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni.
            5.2.3.   L-istudji tas-sikurezza

            L-istudji ta' sikurezza għandhom jindirizzaw l-aspetti li ġejjin:

                        (a)

                        id-dehra ta' vector kompetenti ta' replikazzjoni;

                        (b)

                        id-dehra ta' varjetajiet ġodda;

                        (c)

                        rikombinazzjoni tas-sekwenzi ġenomiċi attwali;

                        (d)

                        proliferazzjoni neoplastika minħabba mutaġeniċità ta' inserzjoni.

                  5.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi

            5.3.1.   Prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi fejn il-forma ta' azzjoni hija bbażata fuq il-produzzjoni ta' bijomollekola/bijomollekoli attiva/attivi definita/definiti

            Għall-prodotti mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi fejn il-forma ta' azzjoni hija bbażata fuq il-produzzjoni ta' bijomollekola/bijomollekoli attiva/attivi definita/definiti, il-profil farmakokinetiku (partikolarment id-distribuzzjoni, it-tul ta' żmien u l-ammont ta' espressjoni) ta' dawn il-mollekoli għandu jiġi indirizzat, jekk vijabbli.
            5.3.2.   Il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza, u t-tilqim li jifrex fit-tul tal-komponenti tal-prodott mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi

            Il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza, u t-tilqim li jifrex fit-tul tal-komponenti tal-prodott mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi għandhom jiġu indirizzati matul l-iżvilupp kliniku.
            5.3.3.   L-istudji tas-sikurezza

            L-istudji ta' sikurezza għandhom jindirizzaw l-aspetti li ġejjin:

                        (a)

                        distribuzzjoni u tilqim wara t-teħid;

                        (b)

                        tilqim ektopiku;

                        (c)

                        trasformazzjoni onkoġenika u l-fedeltà tal-għeruq taċ-ċelloli jew it-tessut.

                  5.4.   Ir-rekwżiti speċifiċi għall-prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

            5.4.1.   L-istudji farmakokinetiċi

            Fejn studji farmakokinetiċi konvenzjonali mhumiex rilevanti għal prodotti tal-inġinerija tat-tessuti, il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza u d-degradazzjoni tal-komponenti tal-prodott tal-inġinerija tat-tessuti għandhom jiġu indirizzati matul l-iżvilupp kliniku.
            5.4.2.   L-istudji farmakodinamiċi

            Studji farmakodinamiċi għandhom jitfasslu u adattati għal speċifiċitajiet ta' prodotti tal-inġinerija tat-tessuti. Għandhom jingħataw l-evidenza għall-‘proof of concept’ u l-kinetika tal-prodott biex tinkiseb ir-riġenerazzjoni, it-tiswija jew is-sostituzzjoni maħsuba. Għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni indikaturi farmakodinamiċi xierqa, relatati mal-funzjoni(jiet) u l-istruttura maħsuba.
            5.4.3.   L-istudji tas-sikurezza

            Għandha tapplika t-Taqsima 5.3.3.


title: Direttiva tal-Kummissjoni 2009/90/KE tal- 31 ta’ Lulju 2009 li tistipula, skont id-Direttiva 2000/60/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill, speċifikazzjonijiet tekniċi għall-analiżi u l-monitoraġġ kimiċi tal-istat tal-ilma (Test b’relevanza għaż-ŻEE)

text:
               1.8.2009

               MT

               Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

               L 201/36

         DIRETTIVA TAL-KUMMISSJONI 2009/90/KE
   tal-31 ta’ Lulju 2009
   li tistipula, skont id-Direttiva 2000/60/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill, speċifikazzjonijiet tekniċi għall-analiżi u l-monitoraġġ kimiċi tal-istat tal-ilma
   (Test b’relevanza għaż-ŻEE)
   IL-KUMMISSJONI TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ,
   Wara li kkunsidrat it-Trattat li jistabbilixxi l-Komunità Ewropea,
   Wara li kkunsidrat id-Direttiva 2000/60/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-23 ta’ Ottubru 2000 li tistabbilixxi qafas għal azzjoni Komunitarja fil-qasam tal-politika tal-ilma (1), u b’mod partikolari l-Artikolu 8(3) tagħha,
   Billi:

               (1)

               Il-kwalità u l-komparabbiltà tar-riżultati analitiċi ġġenerati minn laboratorji maħturin minn awtoritajiet kompetenti tal-Istati Membri biex iwettqu monitoraġġ kimiku tal-ilma skont l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2000/60/KE għandhom jiġu żgurati. L-istandard EN ISO/IEC-17025 dwar rekwiżiti ġenerali għall-kompetenza fl-ittestjar u fil-kalibrazzjoni tal-laboratorji jistipula standards internazzjonali xierqa għall-validazzjoni tal-metodi ta’ analiżi użati.

               (2)

               Sabiex jiġu ssodisfati r-rekwiżiti ta’ validazzjoni, il-metodi kollha ta’ analiżi applikati mill-Istati Membri għall-għanijiet tal-programmi ta’ monitoraġġ kimiku tal-istat tal-ilma għandhom jissodisfaw ċerti kriterji minimi ta’ prestazzjoni, inklużi regoli dwar l-inċertezza tal-kejl u dwar il-limitu ta’ kwantifikazzjoni tal-metodi. Sabiex tiġi żgurata l-komparabbiltà tar-riżultati tal-monitoraġġ kimiku, il-limitu ta’ kwantifikazzjoni għandu jiġi ddeterminat skont definizzjoni minn ftehim komuni.

               (3)

               Fejn ma hemmx metodi li jikkonformaw mal-kriterji minimi ta’ prestazzjoni l-monitoraġġ għandu jiġi bbażat fuq l-aqwa tekniki disponibbli li ma jinvolvux spejjeż eċċessivi.

               (4)

               Il-kalkolu ta’ valuri medji għandu jqis ir-riżultati tal-kejl li huma taħt il-limitu ta’ kwantifikazzjoni tal-metodi tal-analiżi. Għandhom jiġu pprovduti regoli biex jintużaw f’dan ir-rigward.

               (5)

               Operazzjonijiet tekniċi li jiżguraw il-kwalità u l-komparabbiltà tar-riżultati analitiċi għandhom isegwu prattiki ta’ sistema ta’ ġestjoni ta’ kwalità aċċettati f’livell internazzjonali. Għal dak il-għan, il-prattiki ddefiniti f’EN ISO/IEC-17025 huma xierqa. Huwa xieraq li jiġi żgurat li l-laboratorji li jagħmlu l-analiżi kimika jagħtu prova tal-kompetenza tagħhom permezz ta’ parteċipazzjoni fi programmi ta’ ttestjar tal-ħila rikonoxxuti internazzjonalment jew nazzjonalment u permezz tal-użu ta’ materjali ta’ referenza disponibbli. L-organizzazzjoni tal-programmi tal-ittestjar tal-ħila għandhom jiġu bbażati fuq standards internazzjonali rilevanti, bil-għan li l-prattiki jiġu armonizzati fuq livell Komunitarju. Għal dak il-għan, il-gwida 43-1 ISO/IEC dwar l-ittestjar tal-ħila permezz ta’ paraguni bejn laboratorji – il-Parti 1: L-iżvilupp u l-operat ta’ skemi ta’ ttestjar ta’ ħila, tipprovdi gwida xierqa. Ir-riżultati ta’ dawk il-programmi għandhom jiġu evalwati abbażi ta’ sistemi ta’ punti rikonoxxuti internazzjonalment. F’dan ir-rigward, ISO-13528 dwar il-metodi ta’ statistika għall-użu fl-ittestjar ta’ ħila permezz ta’ paraguni bejn laboratorji jipprovdi standards xierqa.

               (6)

               Il-Kumitat imsemmi fl-Artikolu 21(1) tad-Direttiva 2000/60/KE kien ikkonsultat fil-15 ta’ Mejju 2008 u ta opinjoni pożittiva dwar l-abbozz ta’ Direttiva tal-Kummissjoni li tistipula, skont id-Direttiva 2000/60/KE, speċifikazzjonijiet tekniċi għall-analiżi u l-monitoraġġ kimiċi tal-istat tal-ilma. Fis-6 ta’ Ġunju 2008, il-Kummissjoni ressqet l-abbozz imsemmi għall-iskrutinju mill-Parlament Ewropew u l-Kunsill. Il-Parlament Ewropew ma opponiex l-abbozz ta’ miżuri fi żmien l-iskadenza stabbilita. Il-Kunsill oppona l-adozzjoni mill-Kummissjoni u indika li l-miżuri proposti jmorru lil hinn mis-setgħat ta’ implimentazzjoni pprovduti fid-Direttiva 2000/60/KE. Konsegwentement, il-Kummissjoni ma adottatx l-abbozz ta’ miżuri u ressqet abbozz emendat tad-Direttiva konċernata lill-Kumitat imsemmi fl-Artikolu 21(1) tad-Direttiva 2000/60/KE. Il-Kumitat kien ikkonsultat dwar l-abbozz imsemmi permezz ta’ proċedura bil-miktub li tvarat fit-28 ta’ Jannar 2009 u ta opinjoni pożittiva.

               (7)

               Il-miżuri stipulati f’din id-Direttiva huma skont l-opinjoni tal-Kumitat imsemmi fl-Artikolu 21(1) tad-Direttiva 2000/60/KE,

         ADOTTAT DIN ID-DIRETTIVA:
   Artikolu 1
   Suġġett
   Din id-Direttiva tistipula speċifikazzjonijiet tekniċi għall-analiżi u l-monitoraġġ kimiċi tal-istat tal-ilma skont l-Artikolu 8(3) tad-Direttiva 2000/60/KE. Tistabbilixxi kriterji minimi ta’ prestazzjoni għal metodi ta’ analiżi li għandhom jiġu applikati minn Stati Membri meta jimmonitorjaw l-istat tal-ilma, tas-sediment u tal-bijota, kif ukoll regoli biex jipprovaw il-kwalità tar-riżultati analitiċi.
   Artikolu 2
   Definizzjonijiet
   Għall-għan ta’ din id-Direttiva, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet li ġejjin:

               (1)

               “il-limitu ta’ individwazzjoni” tfisser is-sinjal tal-output jew il-valur tal-konċentrazzjoni li ‘l fuq minnu jista’ jiġi affermat, f’livell ta’ kunfidenza stabbilit, li kampjun huwa differenti minn kampjun null li ma fih l-ebda determinant ta’ interess;

               (2)

               “il-limitu ta’ kwantifikazzjoni” tfisser multiplu tal-limitu ta’ individwazzjoni stabbilit f’konċentrazzjoni tad-determinant li jista’ jiġi ddeterminat b’mod raġonevoli b’livell aċċettabbli ta’ reqqa u preċiżjoni. Il-limitu ta’ kwantifikazzjoni jista’ jiġi kkalkulat bl-użu ta’ standard jew kampjun xieraq, u jista’ jinsab mill-punt ta’ kalibrazzjoni l-aktar baxx fuq il-kurva ta’ kalibrazzjoni, bin-null eskluż;

               (3)

               “inċertezza tal-kejl” tfisser parametru mhux negattiv li jikkaratterizza d-dispersjoni tal-valuri ta’ kwantità attribwiti għal valur li għandu jitkejjel u, ibbażati fuq it-tagħrif li ntuża.

         Artikolu 3
   Metodi ta’ analiżi
   L-Istati Membri għandhom jiżguraw li l-metodi kollha ta’ analiżi, inklużi metodi fil-laboratorji, fil-post u fuq l-Internet, użati għall-finijiet ta’ programmi ta’ monitoraġġ kimiku mwettqa skont id-Direttiva 2000/60/KE huma vvalidati u ddokumentati skont l-istandard EN ISO/IEC-17025 jew standards oħra ekwivalenti aċċettati f’livell internazzjonali.
   Artikolu 4
   Kriterji minimi ta’ prestazzjoni għal metodi ta’ analiżi
   1.   L-Istati Membri għandhom jiżguraw li l-kriterji minimi ta’ prestazzjoni għall-metodi kollha ta’ analiżi huma bbażati fuq inċertezza tal-kejl ta’ 50 % jew taħt il-50 % (k = 2) stmata fil-livell ta’ standards ambjentali rilevanti ta’ kwalità u f’limitu ta’ kwantifikazzjoni daqs jew anqas minn valur ta’ 30 % tal-istandards ambjentali rilevanti ta’ kwalità.
   2.   Fin-nuqqas ta’ standard ambjentali rilevanti ta’ kwalità għal parametru partikolari, jew fin-nuqqas ta’ metodu ta’ analiżi li jissodisfa l-kriterji minimi ta’ prestazzjoni ddefiniti fil-paragrafu 1, l-Istati Membri għandhom jiżguraw li l-monitoraġġ jitwettaq bl-użu tal-aqwa tekniki disponibbli mingħajr ma jinvolvi spejjeż eċċessivi.
   Artikolu 5
   Kalkolu ta’ valuri medji
   1.   Fejn l-ammonti ta’ valuri fiżikokimiċi jew kimiċi li għandhom jitkejlu f’kampjun partikolari jkunu taħt il-limitu ta’ kwantifikazzjoni, ir-riżultati tal-kejl għandhom jiġu ffissati għal nofs il-valur tal-limitu ta’ kwantifikazzjoni konċernat għall-kalkolu tal-valuri medji.
   2.   Fejn valur medju kkalkulat tar-riżultati tal-kejl imsemmija fil-paragrafu 1 ikun taħt il-limiti ta’ kwantifikazzjoni, il-valur għandu jissemma bħala “anqas mil-limitu ta’ kwantifikazzjoni”.
   3.   Il-paragrafu 1 ma għandux japplika għall-valuri li għandhom jitkejlu li huma somom totali ta’ grupp partikolari ta’ parametri fiżikokimiċi jew valuri kimiċi li għandhom jitkejlu, inklużi l-metaboliti u l-prodotti ta’ degradazzjoni u ta’ reazzjoni rilevanti tagħhom. F’dawk il-każijiet, riżultati taħt il-limitu ta’ kwantifikazzjoni tas-sustanzi individwali għandhom jiġu ffissati għal żero.
   Artikolu 6
   Assigurazzjoni ta’ kwalità u kontroll
   1.   L-Istati Membri għandhom jiżguraw li laboratorji jew partijiet b’kuntratt ma’ laboratorji japplikaw prattiki ta’ sistema ta’ ġestjoni ta’ kwalità skont l-EN ISO/IEC-17025 jew standards oħra ekwivalenti aċċettati f’livell internazzjonali.
   2.   L-Istati Membri għandhom jiżguraw li laboratorji jew partijiet b’kuntratt ma’ laboratorji jipprovaw il-kompetenzi tagħhom fl-analiżi ta’ valuri fiżikokimiċi jew kimiċi rilevanti li għandhom jitkejlu billi:

               (a)

               jipparteċipaw fi programmi ta’ ttestjar ta’ ħila li jkopru l-metodi ta’ analiżi msemmija fl-Artikolu 3 ta’ din id-Direttiva ta’ valuri li għandhom jitkejlu f’livelli ta’ konċentrazzjonijiet li jirrappreżentaw programmi ta’ monitoraġġ kimiku mwettqa skont id-Direttiva 2000/60/KE; u

               (b)

               janalizzaw materjali ta’ referenza disponibbli li jirrapreżentaw il-kampjuni miġbura li fihom livelli xierqa ta’ konċentrazzjonijiet relatati mal-istandards ta’ kwalità ambjentali rilevanti msemmija fl-Artikolu 4(1).

         3.   Il-programmi ta’ ttestjar ta’ ħila msemmija fil-punt (a) tal-paragrafu 2 għandhom jiġu organizzati minn organizzazzjonijiet akkreditati jew organizzazzjonijiet rikonoxxuti internazzjonalment jew nazzjonalment li jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-gwida 43-1 ISO/IEC jew ta’ standards oħra ekwivalenti rikonoxxuti f’livell internazzjonali.
   Ir-riżultati ta’ parteċipazzjoni f’dawk il-programmi għandhom jiġu evalwati abbażi ta’ sistemi ta’ punti definiti fil-gwida 43-1 ISO/IEC jew fl-istandard ISO-13528 jew fi standards oħra ekwivalenti aċċettati f’livell internazzjonali.
   Artikolu 7
   Traspożizzjoni
   1.   L-Istati Membri għandhom idaħħlu fis-seħħ il-liġijiet, ir-regolamenti u d-dispożizzjonijiet amministrattivi meħtieġa sabiex jikkonformaw ma’ din id-Direttiva sa mhux aktar tard minn sentejn wara li tkun daħlet fis-seħħ. Għandhom minnufih jikkomunikaw it-test ta’ dawk id-dispożizzjonijiet lill-Kummissjoni.
   Meta l-Istati Membri jadottaw dawk id-dispożizzjonijiet, dawn għandhom jinkludu referenza għal din id-Direttiva jew għandhom ikunu akkumpanjati b’tali referenza fl-okkażjoni tal-pubblikazzjoni uffiċjali tagħhom. L-Istati Membri għandhom jistabbilixxu kif għandha ssir tali referenza.
   2.   L-Istati Membri għandhom jikkomunikaw lill-Kummissjoni t-test tad-dispożizzjonijiet ewlenin tal-liġi nazzjonali li huma jadottaw fil-qasam kopert b’din id-Direttiva.
   Artikolu 8
   Dħul fis-seħħ
   Din id-Direttiva għandha tidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara dak tal-pubblikazzjoni tagħha f’Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.
   Artikolu 9
   Destinatarji
   Din id-Direttiva hija indirizzata lill-Istati Membri.

      Magħmula fi Brussell, il-31 ta’ Lulju 2009.

            Għall-Kummissjoni

         Stavros DIMAS

            Membru tal-Kummissjoni

      (1)  ĠU L 327, 22.12.2000, p. 1.


title: Id-Direttiva tal-Kunsill tas-16 ta’ Frar 1987 li tiffissa linji gwida għall-istima ta’ addittivi fin-nutrizzjoni ta’ l-annimali

text:
Avviż Legali Importanti

|

31987L0153

Official Journal L 064 , 07/03/1987 P. 0019 - 0028 Finnish special edition: Chapter 3 Volume 22 P. 0226  Swedish special edition: Chapter 3 Volume 22 P. 0226

		Id-Direttiva tal-Kunsilltas-16 ta’ Frar 1987li tiffissa linji gwida għall-istima ta’ addittivi fin-nutrizzjoni ta’ l-annimali(87/153/KEE)IL-KUNSILL TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ,Wara li kkunsidra t-Trattat li jistabbilixxi l-Komunità Ekonomika Ewropea,Wara li kkunsidra d-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE tat-23 ta’ Novembru 1970 li tikkonċerna addittivi fl-għalf [1], kif l-aħħar emendata bid-Direttiva tal-Kummissjoni 86/525/KEE [2], u b’mod partikolari Artikolu 9 taghha,Wara li kkunsidra l-proposta tal-Kummissjoni,Billi d-Direttiva 70/524/KEE tipprovdi li l-kontroll ta’ addittivi għandu jitwettaq abbażi ta’ dossier mgħoddi uffiċjalment lill-Istati Membri u lill-Kummissjoni;Billi dawn id-dossiers għandhom jagħmluha possibbli li jiġi verifikat li l-addittivi jikkonformaw, fir-rigward ta’ l-użu propost tagħhom, mal-prinċipji ġenerali stabbiliti fid-Direttiva għall-inklużjoni tagħhom fl-Annessi magħha;Billi nstab neċessarju li jiġi provdut għad-dossiers biex jinġabru skond il-linji gwida komuni li jiddefinixxu d-data xjentifika li tagħmilha possibbli li jiġu identifikati u kkaratterrizzati l-prodotti konċernati u l-istudji neċessarji sabiex jiġu vvalutati, b’mod partikolari, l-effiċjenza u s-sigurtà tagħhom għall-bniedem, għall-annimali u għall-ambjent;Billi l-linji gwida huma maħsuba primarjament bħala gwida ġenerali; billi, jiddependi fuq in-natura ta’ l-addittivi jew il-kondizzjonijiet ta’ l-użu tagħhom, l-estent ta’ l-istudji neċessarji sabiex jiġu vvalutati l-propertajiet jew l-effetti tagħhom jista’ jvarja;Billi huwa indispensabbli li jiġu applikati l-prinċipji ta’ prattika laboratorja tajba meta jiġu żviluppati l-addittivi maħsuba għall-użu fl-għalf sabiex jiġi assigurat li r-riżultati tat-testijiet laboratorji mhumiex disputati; billi rikors għal proċeduri li jinvolvu l-użu ta’ l-annimali tal-laboratorju għal skopijiet sperimentali jew xjentifiċi oħra għandhom jinżammu għal minimu;Billi l-linji gwida tfasslu abbażi tat-tagħrif xjentifiku u tekniku preżenti u jistgħu jiġu adattati jekk neċessarju għal kwalunkwe żviluppi f’din l-isfera,ADOTTA DIN ID-DIRETTIVA:Artikolu 1L-Istati Membri għandhom jippreskrivu li d-dossiers li għandhom jakkumpanjaw kwalunkwe talba għall-inklużjoni ta’ addittiv jew użu ġdid ta’ addittiv fl-Annessi mad-Direttiva 70/524/KEE għandhom jinġabru skond il-linji gwida stabbiliti fl-Anness ma’ din id-Direttiva.Artikolu 2Din id-Direttiva għandha tapplika mingħajr preġudizzju għad-dispożizzjonijiet dwar:(a) prattika laboratorja tajba għall-iskopijiet ta’ l-aċċettazzjoni reċiproka ta’ data għall-valutazzjoni ta’ prodotti kimiċi; u(b) il-protezzjoni ta’ annimali wżati għal skopijiet sperimentali jew xjentifiċi oħra.Artikolu 3L-Istati Membri għandhom iġibu fis-seħħ il-liġijiet, ir-regolamenti jew id-dispożizzjonijiet amministrattivi neċessarji sabiex jikkonformaw ma’ din id-Direttiva sa mhux aktar tard mill-31 ta’ Diċembru 1987. Huma għandhom minnufih jinfurmaw lill-Kummissjoni bihom.Artikolu 4Din id-Direttiva hija indirizzata lill-Istati Membri.Magħmula fi Brussel, fis-16 ta’ Frar 1987.Għall-KunsillIl-PresidentL. Tindemans[1] ĠU L 270, ta’ l-14.12.1970, p. 1.[2] ĠU L 310, tal-5.11.1986, p. 19.--------------------------------------------------ANNESSLINJI GWIDA GĦALL-ISTIMA TA’ ADDITTIVI FL-GĦALFASPETTI ĠENERALIDawn il-linji gwida huma maħsuba bħala gwida biex jiġu stabbiliti d-dossiers dwar sustanzi u preparati sottomessi għall-awtorizzazzjoni bħala addittivi fl-għalf. Dawn id-dossiers għandhom jippermettu li ssir stima dwar l-addittivi bbażata fuq l-istat preżenti tat-tagħrif u jagħmluha possibbli li tiġi assigurata l-konformità tagħhom mal-prinċipji fundamentali stabbiliti għall-ammissjoni tagħhom, li huma s-suġġett tad-dispożizzjonijiet ta’ Artikolu 7(2) tad-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE tat-23 ta’ Novembru 1970 li tikkonċerna l-addittivi fl-għalf [1].L-istudji kollha spjegati f’dawn il-linji gwida jistgħu ikunu meħtieġa u, jekk neċessarju, informazzjoni addizzjonali tintalab. Bħala regola ġenerali, l-istudji sabiex jiġu stabbiliti l-identità, il-kondizzjonijiet ta’ l-użu, il-kwalitajiet fisjo-kimiċi, il-metodi ta’ determinazzjoni u l-effiċjenza ta’ l-addittiv, u wkoll l-effetti tiegħu fuq il-metaboliżmu, bijoloġiċi u tossikoloġiċi fuq speċi mmirati għandhom jiġu pprovduti. L-istudji neċessarji għall-valutazzjoni ta’ riskji għas-saħħa tal-bniedem jew għall-ambjent jiddependu essenzjalment fuq in-natura ta’ l-addittiv u ċ-ċirkostanzi ta’ l-użu tiegħu. F’ dan ir-rigward, l-ebda regola stretta ma hija applikabbli.Ma jkunx dejjem neċessarju li l-addittivi maħsuba esklużivament għall-ikel għall-annimali domestiċi jiġu soġġetti għal programm dettaljat ta’ tossiċità, mutaġeniċità jew karċinoġeniċità kronika bħal dak meħtieġ għal addittivi maħsuba għan-nutrizzjoni tal-bhejjem li minnhom huma derivati l-prodotti għall-konsum mill-bniedem. Sabiex tiġi determinata t-tossiċità kronika, jkun ġeneralment biżżejjed studju ta’ sena fuq żewġ speċi fil-mira jew fuq speċi waħda fil-mira u fuq firien. Studji mutaġenesi u karċinoġenesi jistgħu ma jsirux jekk il-kompożizzjoni kimika, l-esperjenza prattika, jew konsiderazzjonijiet oħra ma jindikawx il-possibiltà ta’ tibdil. Huwa possibbli li ma tkunx meħtieġa l-analiżi ta’ residwi fl-annimali domestiċi.It-Tagħrif dwar il-metaboliżmu ta’ l-addittivi fl-istokk li jipproduċi l-ikel, tar-residwi u l-bio-disponibbilità tagħhom huwa essenzjali. B’mod partikolari għandu jippermetti sa fejn għandhom isiru l-istudji tossikoloġiċi li għandhom isiru fuq annimali tal-laboratorju sabiex jiġu stmati r-riskji, jekk hemm, lill-konsumatur li għandu jiġi determinat. Din il-valutazzjoni ma tistax tkun ibbażata biss fuq data limitata sabiex tistabbilixxi l-effetti diretti ta’ l-addittivi fuq l-annimali tal-laboratorju. Dawn ta’ l-aħħar ma jipprovdux informazzjoni speċifika dwar l-effetti attwali ta’ residwi li jirriżultaw mill-metaboliżmu fl-ispeċi li għalihom huwa maħsub l-addittiv.Kwalunkwe applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni ta’ addittiv jew użu ġdid għal addittiv għandu jkun appoġġat minn dossier li għandu jinkludi rapporti dettaljati ppreżentati fl-ordni u bin-numerazzjoni proposta f’dawn il-linji gwida. Għandhom jingħataw raġunijiet għall-ommissjoni mid-dossier ta’ kwalunkwe data preskritta f’dawn il-linji gwida. Il-pubblikazzjonijiet li għalihom issir referenza għandhom ikunu mehmuża miegħu. Ir-rapporti ta’ esperimenti għandhom jinkludu l-pjan u n-numru ta’ referenza ta’ l-esperiment, deskrizzjoni dettaljata tat-testijiet, riżultati u l-analiżi tagħhom, u wkoll l-isem, l-indirizz u l-firma tal-persuna responsabbli mill-istudju. Dikjarazzjoni mill-persuna responsabbli għal prattika laboratorja tajba fir-rigward ta’ l-osservanza ta’ din il-prattika għandha tiġi mehmuża mar-rapporti.Id-determinazzjoni ta’ propertajiet fisiko-kimiċi, tossikoloġiċi u ekotossikoloġiċi għandha titwettaq skond il-metodi stabbiliti mid-Direttiva tal-Kummissjoni 84/449/KEE tal-25 ta’ April 1984 li tadatta għall-progress tekniku għas-sitt darba d-Direttiva tal-Kunsill 67/548/KEE dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, ir-regolamenti u d-dispożizzjonijiet amministrattivi li jirrelataw għall-klassifika, l-ippakkeġġar u l-ittikkettar ta’ sustanzi perikolużi [2], jew mal-metodi rikonoxxuti internazzjonalment mill-korpi xjentifiċi. L-użu ta’ metodi oħra għandu jiġi ġustifikat.Kull dossier għandu jikkontjeni ġabra adegwata fil qosor. Id-dossiers li jirrelataw għal antibijotiċi, koċċidjostati u sustanzi mediċinali oħra u promoturi tat-tkabbir għandu jkollhom magħhom monografika, li jikkonforma mal-mudell previst fis-Sezzjoni V, li jippermetti li l-addittiv konċernat jiġi identifikat u kkaratterizzat skond Artikolu 8(1) tad-Direttiva 70/524/KEE.L-espressjoni ‘additiv’, kif użata f’dawn il-linji gwida, tirreferi għas-sustanzi attivi jew għall-preparati li jikkontjenu sustanzi attivi fl-istat li fih jiġu nkorporati fit-taħlit minn qabel u fl-għalf.Il-Kummissjoni għandha tiġi notifikata fi żmien raġjonevoli mill-Istat Membru li għaddielha d-dossier bi kwalunkwe modifika għall-proċess tal-fabbrikazzjoni jew għall-kompożizzjoni ta’ addittiv, il-qasam ta’ l-applikazzjoni tiegħu jew il-kondizzjonijiet ta’ l-użu tiegħu, Dan jista’ jinneċeissta s-sottomissjoni ta’ dokumentazzjoni adattata għal stima ġdida. Dawn il-ħtiġiet ikunu speċjalment neċessarji għal prodotti derivati minn mikro-organiżmi, li l-karatteristiċi ġenetiċi tagħhom ġew modifikati jew li jinħolqu bħala mutanti naturali.KONTENUTSEZZJONI I: | Ġabra fil-qosor tad-data fid-dossier |SEZZJONI II: | Identità, karatterizzazzjoni u kondizzjonijiet ta' l-użu |tal-metodi ta' kontroll ta' l-additiv |SEZZJONI III: | Studji li jikkonċernaw l-effettività ta' l-addittiv |1.1. Studji li jikkonċernaw titjib fil-kwalità ta' l-għalf |2.2. Studji li jikkonċernaw l-effetti ta' l-addittivi fuq il-prodotti ta' l-annimali |3.3. Studji li jikkonċernaw il-kwalità tal-prodotti ta' l-annimali: |SEZZJONI IV | Studji li jikkonċernaw is-sigurtà ta' l-użu ta' l-addittiv |1.1. Studji fuq l-ispeċi fil-mira |1.1.1.1. Studji tossikoloġiċi ta' l-additiv |1.2.1.2. Studji mikrobijoloġiċi ta' l-additiv |1.3.1.3. Studju tal-metaboliżmu u r-residwi tas-sustanza attiva |2.2. Studji fuq ir-residwi li tneħħew mill-ġisem |3.3. Studji fuq l-annimali tal-laboratorju |SEZZJONI V: | Il-forma tal-monografika |SEZZJONI IĠABRA FIL QOSOR TAD-DATA FID-DOSSIERSEZZJONI IIIDENTITÀ, KARATTERIZZAZZJONI U KONDIZZJONIJIET TA’ L-UŻU TAL-METODI TA’ KONTROLL TA’ L-ADDITIV1. L-Identità ta’ l-additiv1.1. Ismijiet proprjetari proposti.1.2. It-tip ta’ additiv skond il-funzjoni ewlenija tiegħu (eż, antibijotiku, coccidiostat, histomonostat, preservattiv, eċċ.)1.3. Stat fiżiku, daqs tal-partiċella.1.4. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva (sustanza attiva, komponenti oħra, impuritajiet).1.5. Il-Proċess tal-fabbrikazzjoni inkluża kwalunkwe proċedura speċifika ta’ l-ipproċessar.2. Speċifikazzjonijiet li jikkonċernaw is-sustanza attiva2.1. Isem ġeneriku, isem kimiku skond in-nomenklatura ta’ l-IUPAC, ismijiet ġeneriċi oħra u abbrevjazzjonijiet. Numru tas-Servizz ta’ l-Astratti Kimiċi (CAS).2.2. Formula, piż empiriki u strutturali, u molekulari. Jekk is-sustanza attiva hija prodott ta’ fermentazzjoni, il-kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tal-komponenti ewlenin.2.3. Il-Grad ta’ purità. Il-Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva ta’ l-impuritajiet.2.4. Propertajiet elettrostatiċi, il-punt ta’ tidwib, il-punt tat-togħlija, it-temperatura ta’ dekompożizzjoni, id-densità, il-pressa tal-vapur, is-solubilità fl-ilma u solventi organiċi, il-massa u l-ispettru ta’ assorbiment u kwalunkwe proprjetajiet fisiċi approprjati oħra.2.5. Il-Proċessi ta’ fabbrikazzjoni u ta’ purifikazzjoni. Il-Varjazzjoni fil-kompożizzjoni tal-lottijiet waqt il-produzzjoni.NB:Jekk is-sustanza attiva hija taħlita ta’ komponenti attivi, kull wieħed definit kimikament, il-komponent ewlieni għandu jiġi deskritt separatament u l-proporzjonijiet tal-taħlita għandhom jingħataw.3. Il-Proprjetajiet fisikokimiċi u teknoloġiċi ta’ l-addittiv3.1. L-Istabilità ma’ l-espożizzjoni għal aġenti atmosferiċi (dawl, temperatura, umdit_, ossiġenu, eċċ.).3.2. L-Istabilità matul il-preparazzjoni tat-taħlit minn qabel u ta’ l-għalf, b’mod partikolari, l-istabilità għas-sħana, għall-pressjoni u għall-umdità. Prodotti possibbli ta’ dekompożizzjoni.3.3. L-Istabilità matul il-ħażna tat-taħlit minn qabel u ta’ l-għalf (żmien ta’ ħażna).3.4. Proprjetajiet fisikokimiċi u teknoloġiċi oħra approprjati bħall-abilita li jiġu ottenuti taħlitiet omoġeni fit-taħlit minn qabel u fl-għalf, proprjetajiet li jiffurmaw it-trab.3.5. Interazzjonijiet fisikokimiċi (inkompatibilità ma’ l-għalf, ma’ addittvi oħra jew ma’ prodotti mediċinali, eċċ.).4. Il-Kondizzjonijiet għall-użu ta’ l-additiv4.1. L-Użu propost fin-nutrizzjoni ta’ l-annimali (l-ispeċi jew il-kategorija ta’ l-annimal, il-kategorija ta’ l-għalf, il-perjodu ta’ amministrazzjoni, il-perjodu ta’ rtirar, eċċ.).4.2. Kontra-indikazzjonijiet4.3. Konċentrazzjonijiet proposti fit-taħlit minn qabel u fl-għalf (espressi bħala perċentwali tas-sustanza attiva skond il-piż għal taħlit minn qabel; bħala mg/kg għall-għalf).4.4. Utilitajiet magħrufa oħra tas-sustanza attiva jew tal-preparat (fl-għalf, fil-mediċina tal-bniedem jew veterinarja, fl-agrikoltura, eċċ.). Għal kull użu agħti l-ismijiet proprjetarji, l-indikazzjonijiet u l-kontra-indikazzjonijiet.4.5. Jekk neċessarju, il-miżuri għall-prevenzjoni ta’ riskji u l-mezzi ta’ protezzjoni matul il-fabbrikazzjoni u l-immaniġġar.5. Metodi ta’ kontroll5.1. Deskrizzjoni tal-metodi wżati għad-determinazzjoni tal-kriterji elenkati taħt il-partiti 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 u 4.3.5.2. Deskrizzjoni tal-metodi analitiċi kwalitattivi u kwantitattivi għall-kontroll ta’ rutina ta’ l-addittiv fit-taħlit minn qabel u fl-għalf.5.3. Deskrizzjoni tal-metodi analitiċi kwalitattivi u kwantitattivi biex jiġu determinati residwi ta’ l-addittivi fil-prodotti ta’ l-annimali.NB:Il-metodi speċifikati għandu jkollhom magħhom informazzjoni dwar l-irkupru tal-perċentwali, l-ispeċifiċità, is-sensittività, interferenzi possibbli, limiti ta’ l-intraċċar, riproduċibbiltà u għall-metodu wżat biex jittieħdu l-kampjuni. Standards ta’ referenza għall-preparat u għas-sustanza attiva għandhom ikunu disponibbli.SEZZJONI IIISTUDJI LI JIKKONĊERNAW L-EFFETTIVITÀ TA’ L-ADDITIV1. Studji li jikkonċernaw it-titjib fil-kwalità ta’ l-għalfDawn l-istudji jikkonċernaw addittivi teknoloġiċi bħal antitossiċidanti, priservativi, emulsifikanti, aġenti ta’ gelling, eċċ., li huma maħsuba sabiex itejjbu l-kwalità tat-taħlit minn qabel u ta’ l-għalf jew sabiex itawlu ż-żmien ta’ preservazzjoni tagħhomEvidenza ta’ l-effettività ta’ l-addittiv għandha tintwera permezz ta’ kriterji approprjati taħt il-kondizzjonijiet maħsuba ta’ l-użu b’paragun ma’ l-għalf ta’ kontroll negattiv u, possibilment, għaf li jikkontjeni addittivi teknoloġiċi ta’ effettività magħrufa.In-natura preċiża tas-sustanzi attivi, tal-preparati, tat-taħlit minn qabel u ta’ l-għalf ikkontrollat, in-numru ta’ referenza tal-lottijiet, il-konċentrazzjoni tas-sustanzi attivi fit-taħlit minn qabel u fl-għżlf, il-kondizzjonijiet ta’ kontroll (it-temperatura, l-umdità, eċċ.) u wkoll id-dati u t-tul ta’ l-eżami, l-effetti avversi u aktar effetti negattivi li ġraw matul l-eżami għandhom jiġu speċifikati għal kull esperiment.2. Studji li jikkonċernaw l-effetti ta’ l-addittivi fuq il-prodotti ta’ l-annimaliDawn l-istudji jikkonċernaw l-addittivi żootekniċi bħal antibijotiċi, promoturi ta’ tkabbir, coccodiostats u sustanzi mediċinali oħra, eċċ., li għandhom effetti fuq il-prodotti ta’ l-annimali. L-istudji li ġejjin għandhom jitwettqu fuq kull speċi fil-mira b’paragun mal-gruppi negattivi ta’ kontroll u, possibilment, mal-gruppi li jirċievu l-għalf li jikkontjeni additivi ta’ effettività magħrufa.2.1. Għal antibijotiċi u promoturi tat-tkabbir, l-istudju ta’ l-effett fuq l-effiċjenza tan-nutrizzjoni, it-tkabbir ta’ l-annimal u l-frott ta’ prodotti ta’ l-annimali. Id-Determinazzjoni tar-relazzjoni bejn id-doża u r-reazzjoni.2.2. Għal coccidiostats u sustanzi mediċinali oħra, l-importanza għandha primarjament tkun konnessa ma’ l-evidenza ta’ effetti speċifiċi u partikolarment ma’ proprjetajiet profilattiċi (eż. L-irtubija, l-għadd ta’ oocysti, l-istima tad-difett eċċ.). Informazzjoni dwar l-effett fuq l-effiċjenza tan-nutrizzjoni, it-tkabbir ta’ l-annimal u l-ammont u l-kwalità għat-tqegħid fis-suq tal-prodotti ta’ l-annimali għandha tkun mehmuża.2.3. Kondizzjonijiet esperimentali:Il-kontroll imwettaq għandu jiġi deskritt individwalment fid-dettall. Ir-reġistru tal-kontroll għandu jippermetti li jsiru analiżi statistiċi. Id-data li ġejja għandha tkun provduta:2.3.1. L-Ispeċi, ir-razza, l-età u s-sess ta’ l-annimali, il-proċedura ta’ identifikazzjoni.2.3.2. In-Numru ta’ gruppi ta’ test u ta’ kontroll, in-numru ta’ annimali f’kull grupp. In-numru ta’ l-annimali tat-test taż-żewġ sessi magħżula għandu jkun suffiċjenti għal skopijiet statistiċi.2.3.3. Il-Konċentrazzjoni tas-sustanza attiva fl-għalf stabbilita b’analiżi ta’ kontroll. In-numru ta’ referenza tal-lottijiet. Il-kompożizzjoni nutrizzjonali tar-razzjon ta’ kuljum f’termini ta’ kwalità u kwantità.2.3.4. Il-Post ta’ kull esperiment, il-kondizzjonijiet fisjoloġiċi u tas-saħħa ta’ l-annimali, il-kondizzjonijiet tan-nutrizzjoni u tat-tkabbir skond il-prattika standard fil-Komunità2.3.5. Id-Data u ż-żmien eżatt ta’ kontroll, id-data ta’ l-eżamijiet imwettqa.2.3.6. Effetti kuntrarji u aktar effetti negattivi li ġraw matul l-esperiment u ż-żmien meta dehru.3. L-Istudji dwar il-kwalità tal-prodotti ta’ l-annimaliStudji dwar il-kwalitajiet organolettiċi, ta’ nutrizzjoni, iġeniċi u teknoloġiċi tal-prodotti li jittieklu ta’ l-annimali mitmugħa għalf li jikkontjeni l-additiv.SEZZJONI IVSTUDJI DWAR IS-SIGURTÀ TA’ L-UŻU TA’ L-ADDITIVL-istudji spjegati f’din is-sezzjoni huma maħsuba sabiex jippermettu stima ta’- s-sigurtà ta’ l-użu ta’ l-additiv fl-ispeċi fil-mira,- r-riskji għall-konsumatur li jistgħu jirriżultaw mill-konsum ta’ ikel li jikkontjeni residwi ta’ l-additiv,- r-riskji mill-inalazzjoni jew kuntatt mal-ġilda għal persuni li x’aktarx jiġu f’ kuntatt ma’ l-additiv kif inhu jew inkorporat f’taħlit minn qabel jew fl-għalf,- r-riskji ta’ tniġġiż ta’ l-ambjent minn prodotti derivati mill-additiv u li jintrema mill-ġisem ta’ l-annimali.Dawn l-istudji jkunu meħtieġa fl-intier tagħhom jew parzjalment jiddependi fuq in-natura ta’ l-additiv u l-kondizzjonijiet proposti għall-użu tiegħu. Tagħrif dwar il-metaboliżmu tas-sustanza attiva fl-ispeċi varji fil-mira u wkoll tal-kompożizzjoni u l-biodisponibilità tar-residwi ta’ l-insiġ organiku jkunu essenzjali biex jiġi stabbilit il-limitu ta’ l-istudji fuq l-annimali tal-laboratorji sabiex jiġu stmati r-riskji għall-konsumatur. Barra minn hekk, tagħrif dwar il-kompożizzjoni u tal-proprjetajiet fisiko-kimiċi u bijoloġiċi tar-residwi mneħħija derivati mill-addittiv ikun indispensabbli sabiex jiġi definit l-estent ta’ l-istudji neċessarji għall-istima tar-riskju ta’ tniġġiż ta’ l-ambjent.1. Studji dwar l-ispeċi fil-mira1.1. Studji tossikoloġiċi ta’ l-addittivTestijiet ta’ tolleranza. L-istudju ta’ l-effetti bijoloġiċi, tossikoloġiċi, makroskopiċi u istoloġiċi. Id-Determinazzjoni tal-fattur ta’ sigurtà (il-marġini bejn il-livell massimu propost tad-doża u l-livell li jirriżulta mill-effetti ħżiena). Jista’ jkun suffiċjenti li jiġi ndikat valur minimu jew approssimativ għal dan il-fattur jekk jista’ jintwera li l-livell li jirriżulta fl-effetti ħżiena jaqbeż sew il-livell massimu propost tad-doża.1.2. Investigazzjoni mikrobijoloġika ta’ l-additiv1.2.1. Investigazzjoni ta’ l-ispettru mikrobijoloġiku ta’ l-azzjoni ta’ l-additiv bid-determinazzjoni tal-konċentrazzjoni minima ta’ inibizzjoni (MIC) fi speċi varji patoġeniċi u mhux patoġeniċi gram-negattivi u gram-pożittivi ta’ batterja.1.2.2. Investigazzjoni fil-kontro-resistenza għal antibijotiċi terapewtiċi bid-determinazzjoni tal-MIC f’mutanti prodotti in vitro li juru resistenza kromosomali għall-additiv.1.2.3. Testijiet sabiex jinstab jekk l-additiv huwiex kapaċi li jagħżel fatturi ta’ resistenza. Dawn it-testijiet għandhom jitwettqu taħt kondizzjonijiet tan-natural fl-ispeċi ta’ l-annimali li għalihom l-additiv huwa primarjament maħsub. Sussegwentement, għandu jiġi determinat jekk il-fatturi R li jista’ jkun instabu għandhomx resistenza multipla u jekk jittieħdux.1.2.4. Testijiet sabiex jiddeterminaw l-effett ta’ l-additiv fuq il-flora intestinali normali u dwar il-kolonizzazzjoni tal-medda ta’ l-intestini u t-tneħħija mill-ġisem ta’ mikroorganiżmi patoġeniċi.1.2.5. Studji tal-qasam sabiex tiġi determinata l-perċentwali ta’ batterja resistenti għall-addittiv. Dawn għandhom jitwettqu f’intervalli maġġuri qabel u matul l-użu ta’ l-additiv (monitoraġġ).1.3. Studji tal-metaboliżmu u tar-residwi tas-sustanza attiva [3] [4]1.3.1. Studju tal-bilanċ metaboliku: ir-rata u l-estent ta’ eliminazzjoni tas-sustanza attiva fl-urina u fil-feċi u, jekk possibbli, bl-iskadenza; residwi fl-ispeċi fil-mira.1.3.2. Studju tal-metaboliżmu: assorbizzjoni, distribuzzjoni, biotrasformazzjoni u eliminazzjoni. Jekk approprjat, stima ta’ l-estent tat-tneħħija permezz tal-bili, l-eżistenza taċ-ċiklu enterohepatic, l-influwenza tal-caecotrophy.1.3.3. Studji analitiċi tar-residwi: kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tar-residwi (sustanza attiva, metabolites) fl-organi u l-insiġ varji ta’ l-annimal u fil-prodotti li jittieklu li joriġinaw mill-annimal, meta l-ekwilibriju metaboliku jintlaħaq u taħt kondizzjonijiet prattiċi ta’ l-użu ta’ l-addittiv.1.3.4. Studju pharmacokinetic tar-residwi (wara amministrazzjoni ripetuta ta’ l-additiv skond l-użu propost): il-persistenza tas-sustanza attiva u l-metabolites ewlenija fl-organi u fl-insiġ varji wara l-irtirar ta’ l-għalf issupplimentat.1.3.5. Studju tal-biodisponibilità tar-residwi fl-insiġ u fil-prodotti ta’ l-ispeċi fil-mira (ara 3.8).1.3.6. Metodi ta’ monitoraġġ: metodi kwalitattivi u kwantitattivi tad-determinazzjoni użati fl-istudji msemmija taħt il-partiti 1.3.1 sa 1.3.5 b’informazzjoni dwar il-perċentwali ta’ l-irkupru, l-ispeċifiċità u l-limiti ta’ ntraċċar. Il-metodi tad-determinazzjoni tar-residwi għandhom ikunu sensittivi biżżejjed sabiex jippermettu l-intraċċar ta’ residwi f’livelli li huma tossikoloġikament negliġibbli.2. Studju dwar ir-residwi li tneħħew mill-ġisem2.1. In-Natura u l-konċentrazzjoni tar-residwi derivati mill-addittiv (sustanza attiva, metabolites) fil-feċi.2.2. Il-Persistenza (valur half-life) u l-kinetiċi ta’ l-eliminazzjoni ta’ dawn ir-residwi fit-tajn, fid-demel tar-razzett u fiż-żibbel.2.3. Effetti fuq il-metanoġenesi.2.4. Id-Degradazzjoni, il-persistenza (valur half-life) u l-kinetiċi ta’ l-eliminazzjoni fil-ħamrija (tipi ta’ ħamrija kontrastanti).2.5. Effetti fuq il-fawna tal-ħamrija u fuq il-proċessi ta’ trasformazzjoni tal-mikrobi (dekomposizzjoni tal-pjanti u tar-residwi ta’ l-annimali, transformazzjoni N, eċċ.).2.6. Effetti fuq il-pjanti ta’ l-art (iġ-ġelbin taż-żerriegħa, it-tkabbir tal-pjanti, it-teħid ta’ pjanti eċċ.) Dawn l-istudju għandhom jitwettqu taħt kondizzjonijiet ikkontrollati u kondizzjonijiet naturali, bl-użu ta’ speċi differenti ta’ pjanti.2.7. Is-Solubilità u l-istabilità fl-ilma tal-prodotti derivati mill-addittiv (sustanza attiva, metabolites).2.8. Effetti fuq il-ħajja akwatika.2.8.1. Effetti fuq il-flora (eż. Chlorella).2.8.2. It-Tossiċità f’non-vertebrati (eż. Daphnia magna).2.8.3. It-Tossiċità fil-ħut (mill-anqas żewġ speċi selvaġġi li jinstabu fit-territorju Komunitarju).3. Studji fuq l-annimali tal-laboratorjuDawn l-istudji għandhom jitwettqu bis-sustanza attiva u bil-metabolites maġġuri tagħha, jekk ta’ l-aħħar huma wkoll preżenti fil-prodotti li jittieklu ta’ l-annimali u huma biodisponibbli. Sa fejn huwa possibbli għandhom isiru tentativi sabiex jintagħżlu l-annimali tal-laboratorju li jistgħu ikunu mistennija li jimmetaboliżżaw l-additiv b’mod simili għall-bniedem.Għandhom jiġu provduti deskrizzjonijiet tat-testijiet imwettqa. Dawn għandhom ikopru l-ispeċi ta’ l-annimali u l-metodi wżati, id-daqs u n-numru tal-gruppi tat-test u ta’ kontroll, il-livelli tad-dożi amministrati, il-komposizzjoni tad-dieta u r-riżultati ta’ l-analiżi ta’ l-għalf, il-kondizzjonijiet tat-tkabbir, it-tul eżatt tat-testijiet, id-dati ta’ l-eżamijiet varji mwettqa u l-mortalità. Għandhom jingħataw dettalji kompleti tar-riżultati makroskopiċi patoloġiċi u istopatoloġiċi fl-annimali kollha eżaminati b’indikazzjoni tal-ħin meta dehru l-leżjonijiet patoloġiċi kollha. Ir-riżultati kollha, inkluża l-istima ta’ l-istatistika, għandhom jiġu ppreżentati fid-dettal.3.1. Tossiċità akuta3.1.1. Studji akuti orali tat-tossiċità għandhom jitwettqu fuq żewġ speċi ta’ l-annimali (preferibbilment il-far għandu jkun wieħed minnhom). Id-doża massima m’għandhiex tkun ogħla minn 2000mg/kg piż tal-ġisem. Għandhom jiġu rrapportati osservazzjonijiet dettaljati ta’ l-effetti bijoloġiċi osservati matul perjodu ta’ mill-anqas ġimgħatejn wara li jinbelgħu.3.1.2. Studji dwar it-tossiċità akuta ta’ inalazzjoni, tal-ġilda u, meta neċessarju, ta’ irritazzjoni tal-membrana mukuża u wkoll tal-potenzjal allerġeniku għandhom jitwettqu b’ testijiet approprjati għall-istima tar-riskji possibbli assoċjati ma’ l-użu ta’ l-additiv.3.2. Il-MutaġeniċitàSabiex jiġu identifikati sustanzi attivi jew il-metabolites tagħhom li għandhom proprjetajiet mutaġeniċi għandhom jitwettqu kombinazzjoni magħżula ta’ testijiet ta’ mutaġeniċità, ibbażati fuq il-punti tat-tmiem ġenetiċi differenti. It-testijiet għandhom jitwettqu, fil-presenza u l-assenza ta’ preparazzjoni mikrosomali mammifera għal attivazzjoni metabolika.Il-pakkett li ġej ta’ testijiet huwa rakkomandat:(a) test għal mutazzjonijiet tal-ġene f’sistema prokarijotika;(b) test għal mutazzjonijiet tal-ġene f’sistema ewkarijotika in vitro jew f’ test letali riċessiv konness mas-sess f’Drosphila melanogaster;(ċ) test għall-ħsara kromosomali in vitro u in vivo.Is-serje ta’ testijiet suġġeriti hawn fuq ma timplikax, madankollu, li testijiet oħra huma inapproprjati jew li testijiet oħra, partikolarment testijiet in vivo, ma kienux ikunu aċċettabbli bħala alternattivi.Fil-każijiet kollha r-raġunijiet għall-għażla tat-testijiet għandhhom jingħataw. It-Testijiet għandhom jitwettqu skond il-proċeduri vvalidatati stabbiliti. Skond ir-riżultat tat-testijiet u wara li jiġi kkunsidrat il-profil kollu tat-tossiċità tas-sustanza kif ukoll l-użu maħsub, investigazzjonijiet addizzjonali jistgħu jiġu ndikati.3.3. Aspetti metaboliċi u farmakokinetiċiL-Istudji tal-bilanċ u identifikazzjoni tal-metabolites għandhom jitwettqu bl-użu ta’ molekoli ttabellati sew u għandhom ikopru kemm amministrazzjoni ta’ doża singola kif ukoll multipla tas-sustanza attiva tul perjodi approprjati. L-Istudji tal-metaboliżmu għandhom jinkludu wkoll investigazzjoni tal-farmakokinetiċi tas-sustanza attiva u tal-metabolites maġġuri. Għandha tingħata konsiderazzjoni għad-differenzi fil-mod li l-ispeċi varji jimmetabolizzaw is-sustanza attiva meta jintgħażlu l-ispeċi l-aktar relevanti għall-investigazzjonijiet tossikoloġiċi sussegwenti.3.4. Tossiċità subkronikaDawn l-istudji għandhom jitwettqu ġeneralment fuq żewġ speċi ta’ l-annimali (preferibilment il-far għandu jkun wieħed minnhom). It-tieni speċi jista’ f’xi istanti jkun speċi fil-mira. Is-sustanza tat-test tista’ tiġi amministrata oralment u r-relazzjoni tad-doża mar-reazzjoni għandha tiġi stabbilita. Il-validità fir-rodents għandha tkun mill-anqas 90 jum.F’ċerti każijiet investigazzjonijiet li jestendu fuq sitt xhur sa sentejn fi klieb jew fuq non rodents oħra jistgħu ikunu mixtieqa sabiex tiġi stabbilita l-varjazzjoni fis-sensittività ta’ l-ispeċi differenti ta’ l-annimali għas-sustanza tat-test.3.5. Tossiċità/karċinoġeniċità kronikaStudji tat-tossiċità kronika għandhom jitwettqu fuq speċi waħda (preferibbilment il-far), studji tal-karċinoġeniċità preferibbilment fuq żewġ speċi ta’ rodent. Is-sustanza għandha tiġi amministrata oralment fuq bosta livelli ta’ doża. Studju kombinat tat-tossiċità/tal-karċinoġeniċità kronika b’esposizzjoni in uitero huwa wkoll aċċettabbli. L-esperimenti għandhom jestendu għal minimu ta’ sentejn fil-firien u 80 ġimgħa fil-ġrieden. Jekk ikompli aktar mill-perjodu minimu, it-test għandu jitwaqqaf meta s-sopravivenza fi kwalunkwe grupp ħlief dak ta’ l-ogħla livell ta’ doża jkun waqa’ għal 20 %. Eżamijiet kompleti ta’ kimika klinika, haemaological u ta’ l-urina għandhom jitwettqu f’intervalli approprjati tul l-esperiment. Eżamijiet kompleti makroskopiċi u istoloġiċi għandhom jitwettqu fuq l-annimali kollha li jmutu matul it-test u fuq dawk kollha li jibqgħu ħajjin meta jintemm l-istudju.3.6. It-Tossiċità riproduttivaStudji dwar ir-riproduzzjoni għandhom jitwettqu preferibbilment fuq il-far. Għandhom jestendu fuq mill-anqas żewġ ġenerazzjonijiet filjali u jistgħu jiġu kkombinati b’embrijotossiċità inklużi l-istudji teratoġeniċi. Il-parametri kollha rilevanti tal-fertilità, tal-ġestazzjoni, tax-xiri, ta’ qabel u ta’ wara t-twelid għandhom jiġu osservati u rraportati bir-reqqa. Studji speċifiċi teratoġeniċi għandhom jitwettqu fuq mill-anqas żewġ speċi adattati.3.7. Il-BiodisponibilitàInvestigazzjoni dwar id-destin ta’ residwi tas-sustanza attiva ttikkettata fin-nisġa organika u fil-prodotti ta’ l-ispeċi fil-mira teħtieġ studji tal-biodisponibilità nkluż mill-anqas studju tal-bilanċ tar-residwi meta amministrati lill-annimali tal-laboratorju.3.8. It-Tossikoloġija tal-metabolitesInformazzjoni għall-kalkolu tal-konċentrazzjoni tar-residwi hija meħtieġa bħala bażi għall-istima tar-riskju għall-bniedem.Il-bażi għall-kalkolu tal-perjodu propost ta’ rtirar għandu jkun magħmul disponibbli.3.9. Studji rilevanti oħraKwalunkwe studju ulterjuri li jipprovdi informazzjoni addizzjonali utili għall-istima ta’ sustanza ta’ test jista’ jsir disponibbli, eż. studji dwar tossiċità ta’ rilaxx.SEZZJONI VIL-FORMA TA’ MONOGRAFIKA1. L-Identità ta’ l-additiv1.1. It-Tip ta’ additiv skond il-funzjoni ewlenija tiegħu (antibijotiku, coccidiostat, histomonostat, promotur tat-tkabbir, eċċ.)1.2. L-Istat fisiku, id-daqs tal-partiċella.1.3. Il-Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva (sustanza attiva, komponenti oħra, impuritajiet).1.4. L-Ipproċessar speċifiku possibbli2. Speċifikazzjonijiet li jikkonċernaw is-sustanza attiva2.1. L-Isem ġeneriku, l-isem kimiku skond in-nomenklatura IUPAC, ismijiet ġeneriċi oħra u abbrevjazzjonijiet. In-Numru tas-Servizz ta’ l-Astratti Kimiċi (CAS).2.2. Il-Formola, il-piż empirikali u strutturali, u molekulari. Jekk is-sustanza attiva hija prodott ta’ fermentazzjoni, kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tal-komponenti ewlenin.2.3. Il-Grad ta’ purità. Il-Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva ta’ l-impuritajiet.2.4. Proprjetajiet fisiċi approprjati bħal proprjetajiet elettrostatiċi, il-punt ta’ tidwib, il-punt ta’ togħlija, it-temperatura ta’ dekompożizzjoni, id-densità, il-pressjoni tal-vapur, is-solubilità fl-ilma u solventi organiċi, l-ispettru ta’ assprbizzjoni, eċċ.NB:Jekk is-sustanza attiva hija taħlita ta’ komponenti attivi, kull komponent ewlieni għandu jiġi deskritt kimikament u l-proporzjonijiet tat-taħlita għandhom jingħataw.3. Il-Proprjetajiet fisiko-kimiċi u teknoloġiċi ta’ l-additiv3.1. L-Istabilità dwar l-espożizzjoni għal aġenti atmosferiċi (eż. dawl, temperatura, umdità, ossiġenu).3.2. L-Istabilità matul il-preparazzjoni tat-taħlit minn qabel u għalf, b’mod partikolari, meta esposti għas-sħana, għall-pressjoni u għall-umdità. Prodotti prossibbli ta’ dekompożizzjoni.3.3. L-Istabilità matul il-ħażna tat-taħlit minn qabel u ta’ l-għalf (iż-żmien tal-ħażna).3.4. Prorjetajiet fisikokimiċi u teknoloġiċi oħra approprjati bħall-abilità li jiġu ottenuti taħlitiet omoġenji f’ taħlitiet minn qabel u f’għalf, proprjetajiet li jiffurmaw it-trab.3.5. Interazzjonijiet fisikokimiċi (inkompatibilità ma’ l-għalf, ma’ additivi oħra jew ma’ prodotti mediċinali, eċċ).4. Metodi ta’ kontroll4.1. Id-Deskrizzjoni tal-metodi wżati għad-determinazzjoni tal-kriterji elenkati taħt il-partiti 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 u 3.4 ta’ din is-Sezzjoni.4.2. Id-Deskrizzjoni tal-metodi analitiċi kwalitattivi u kwantitattivi għad-determinazzjoni ta’ residwi ta’ additivi fil-prodotti ta’ l-annimali.4.3. Jekk il-metodi msemmija ġew ippubblikati, jistgħu ikunu suffiċjenti referenzi għal-letteratura.5. Il-Proprjetajiet bijoloġiċi ta’ l-additiv5.1. Dettallji ta’ l-effetti profilattiċi għall-coccidiostats u sustanzi mediċinali oħra (l-irtubija, l-għadd ta’ l-oocyst, eċċ.).5.2. Dettallji ta’ l-effetti fuq l-effiċjenza tan-nutrizzjoni, it-tkabbir u l-kwalità tal-prodotti ta’ l-annimali għal antibijotiċi u l-promoturi tat-tkabbir.5.3. Kwalunkwe kontra-indikazzjonijiet jew twissijiet, inklużi inkompatibilitajiet bijoloġiċi, b’ dettallji għall-ġustifikazzjoni tagħhom.6. Dettalji tar-residwi kwantitattivi u kwalitattivi, jekk hemm, li jinstabu fil-prodotti mill-annimali wara l-użu maħsub ta’ l-additiv7. Karatteristiċi disponibbli oħra adattati għal identifikazzjoni ta’ l-addittiv[1] ĠU L 270, ta’ l-14.12.1970, p. 1ĠU L 319, tat-8.12.1984, p. 13.[2] ĠU L 251, tad-19.9.1984, p. 1.[3] L-istudji msemmija taħt 1.3.1., 1.3.2., 1.3.4. u 1.3.5. għandhom jitwettqu preferibbilment b’molekuli ttikkettati. l-Ittikkettar għandu jkun adattat għall-iskop maħsub.[4] Jekk is-sustanza attiva hija prodott ta’ fermentazzjoni, dawn l-istudji għandhom jiġu estiżi għal sustanzi relatati derivati mill-produzzjoni.--------------------------------------------------