title: 2009 m. rugsėjo 14 d. Komisijos direktyva 2009/120/EB, iš dalies keičianti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų (Tekstas svarbus EEE)

text:
15.9.2009

               LT

               Europos Sąjungos oficialusis leidinys

               L 242/3

      KOMISIJOS DIREKTYVA 2009/120/EB
   2009 m. rugsėjo 14 d.
   iš dalies keičianti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų
   (Tekstas svarbus EEE)
   EUROPOS BENDRIJŲ KOMISIJA,
   atsižvelgdama į Europos bendrijos steigimo sutartį,
   atsižvelgdama į 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (1), ypač į jos 120 straipsnį,
   kadangi:

               (1)

               Žmonėms skirtus vaistus galima pateikti rinkai tik tuo atveju, jeigu kompetentinga institucija suteikė rinkodaros leidimą, remdamasi paraiškos dokumentais, kuriuose pateikiami susijusių vaistų tyrimų ir bandymų rezultatai.

               (2)

               Direktyvos 2001/83/EB I priede nustatyti išsamūs moksliniai ir techniniai žmonėms skirtų vaistų tyrimų reikalavimai, pagal kuriuos turėtų būti vertinama vaistų kokybė, saugumas ir veiksmingumas. Šiuos išsamius mokslinius ir techninius reikalavimus reikėtų reguliariai atnaujinti, siekiant atsižvelgti į mokslo ir technikos pažangą.

               (3)

               Dėl mokslo ir technikos pažangos pažangiosios terapijos srityje, kaip nustatyta 2007 m. lapkričio 13 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiančiu Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 (2), tikslinga pakeisti I priedą. Reikėtų pakeisti apibrėžtis ir išsamius mokslinius ir techninius reikalavimus, taikomus genų terapijos vaistams ir somatinių ląstelių terapijos vaistams Be to, reikėtų nustatyti išsamius mokslinius ir techninius reikalavimus, taikomus audinių inžinerijos preparatams, pažangiosios terapijos vaistams, kuriuose yra prietaisų, ir sudėtiniams pažangiosios terapijos vaistams.

               (4)

               Šioje direktyvoje numatytos priemonės atitinka Žmonėms skirtų vaistų nuolatinio komiteto nuomonę,

         PRIĖMĖ ŠIĄ DIREKTYVĄ:
   1 straipsnis
   Direktyvos 2001/83/EB I priedo IV dalis pakeičiama šios direktyvos priedo tekstu.
   2 straipsnis
   1.   Valstybės narės priima įstatymus ir kitus teisės aktus, kurie, įsigalioję ne vėliau kaip iki 2010 m. balandžio 5 d., įgyvendina šią direktyvą. Jos nedelsdamos pateikia Komisijai tų nuostatų tekstus bei tų nuostatų ir šios direktyvos atitikmenų lentelę.
   Valstybės narės, priimdamos šias nuostatas, daro jose nuorodą į šią direktyvą arba tokia nuoroda daroma jas oficialiai skelbiant. Nuorodos darymo tvarką nustato valstybės narės.
   2.   Valstybės narės pateikia Komisijai šios direktyvos taikymo srityje priimtų pagrindinių nacionalinių teisės aktų nuostatų tekstus.
   3 straipsnis
   Ši direktyva įsigalioja dvidešimtą dieną nuo jos paskelbimo Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje.
   4 straipsnis
   Ši direktyva skirta valstybėms narėms.

      Priimta Briuselyje, 2009 m. rugsėjo 14 d.

            Komisijos vardu

         Günter VERHEUGEN

            Pirmininko pavaduotojas

      (1)  OL L 311, 2001 11 28, p. 67.

      (2)  OL L 324, 2007 12 10, p. 121.

      PRIEDAS

         „IV   DALIS

            PAŽANGIOSIOS TERAPIJOS VAISTAI

         1.   ĮVADAS
         Rinkodaros leidimų paraiškos dėl pažangiosios terapijos vaistų, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies a punkte, turi atitikti formos reikalavimus (1, 2, 3, 4 ir 5 moduliai), aprašytus šio priedo I dalyje.
         Taikomi 3, 4 ir 5 moduliuose nustatyti biologinių vaistų techniniai reikalavimai, aprašyti šio priedo I dalyje. Specialiuosiuose pažangiosios terapijos vaistų reikalavimuose, aprašytuose šios dalies 3, 4 ir 5 skyriuose, paaiškinama, kaip I dalies reikalavimai taikomi pažangiosios terapijos vaistams. Be to, atsižvelgiant į pažangiosios terapijos vaistų specifiškumą tam tikrais atvejais nustatyti papildomi reikalavimai.
         Dėl ypatingo pažangiosios terapijos vaistų pobūdžio gali būti taikomas rizika grindžiamas metodas siekiant nustatyti, kokius kokybinius, neklinikinius ir klinikinius duomenis reikia nurodyti rinkodaros leidimo paraiškoje remiantis „Įvado ir bendrųjų principų“ 4 punkte nurodytomis mokslinėmis rekomendacijomis, susijusiomis su vaistų kokybe, saugumu ir veiksmingumu.
         Rizikos analizė gali apimti visą kūrimo etapą. Svarstytini rizikos veiksniai: ląstelių kilmė (autologinės, alogeninės, ksenogeninės), gebėjimas proliferuoti ir (arba) diferencijuotis ir sukelti imuninį atsaką, manipuliavimo ląstelėmis lygis, ląstelių ir biologiškai aktyvių molekulių ar struktūrinių medžiagų kombinavimas, genų terapijos vaistų pobūdis, in vivo naudojamų virusų arba mikroorganizmų gebėjimo replikuotis lygis, nukleorūgščių sekų arba genų įterpimo į genomą lygis, ilgalaikis funkcionalumas, onkogeniškumo rizika ir vartojimo ar naudojimo metodas.
         Atliekant rizikos analizę taip pat galima atsižvelgti į turimus kitus susijusius neklinikinius ir klinikinius duomenis arba kitų susijusių pažangiosios terapijos vaistų kūrimo patirtį.
         Bet kokie nukrypimai nuo šio priedo reikalavimų turi būti moksliškai pagrįsti paraiškos dokumentų 2 modulyje. Jeigu atliekama minėta rizikos analizė, ji taip pat nurodoma ir aprašoma 2 modulyje. Tokiu atveju aprašoma taikoma metodika, nustatytos rizikos pobūdis ir rizika grindžiamo metodo reikšmė kūrimo ir vertinimo programai bei bet kokie dėl rizikos analizės atsiradę nukrypimai nuo šio priedo reikalavimų.
         2.   SĄVOKŲ APIBRĖŽTYS
         Šiame priede, be Reglamente (EB) Nr. 1394/2007 nustatytųjų, taikomos 2.1 ir 2.2 skirsniuose nustatytos apibrėžtys.
         2.1.   Genų terapijos vaistas

         Genų terapijos vaistas – tai biologinis vaistas, turintis šių savybių:

                     a)

                     jame yra veikliosios medžiagos, kurioje yra arba kurią sudaro rekombinacinė nukleorūgštis, naudojama žmonių organizmuose arba žmonėms skiriama siekiant reguliuoti, ištaisyti, pakeisti, pridėti arba pašalinti genetinę seką;

                     b)

                     jo terapinis, profilaktinis arba diagnostinis poveikis tiesiogiai susijęs su jame esančia rekombinacinės nukleorūgšties seka arba su šios sekos genų ekspresijos produktu.

               Genų terapijos vaistuose neturi būti vakcinų nuo užkrečiamųjų ligų.
         2.2.   Somatinių ląstelių terapijos vaistas

         Somatinių ląstelių terapijos vaistas – tai biologinis vaistas, turintis šių savybių:

                     a)

                     jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, su kuriais buvo atliktos esminės manipuliacijos ir dėl to pasikeitė biologinės savybės, fiziologinės funkcijos ar struktūrinės ypatybės, susijusios su numatoma klinikinio naudojimo paskirtimi, arba jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, kurie neskirti naudoti tai (-oms) pačiai (-ioms) esminei (-ėms) funkcijai (-oms) recipiento ir donoro organizme atlikti;

                     b)

                     jis pateikiamas kaip turintis savybių, reikalingų ligų gydymui, prevencijai ar diagnozei vykstant farmakologiniams, imunologiniams arba metaboliniams procesams jo ląstelėse arba audiniuose, arba jis naudojamas žmonių organizmuose arba skiriamas žmonėms šiuo tikslu.

               Taikant a punktą, Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 I priede išvardytos manipuliacijos nelaikomos esminėmis manipuliacijomis.
         3.   SPECIALIEJI 3 MODULIO REIKALAVIMAI
         3.1.   Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams

         Pateikiamas atsekamumo sistemos, kurią rinkodaros leidimo turėtojas ketina sukurti ir palaikyti norėdamas užtikrinti, kad atskiras vaistas, jo pradinės medžiagos ir žaliavos, įskaitant visas medžiagas, turinčiais sąlytį su ląstelėmis arba audiniais, kurių gali būti jo sudėtyje, gali būti atsektas kilmės, gamybos, pakavimo, saugojimo, transportavimo ir pristatymo į ligoninę, instituciją arba privačios praktikos įstaigą, kur vaistas naudojamas, etapais, aprašymas.
         Atsekamumo sistema turi papildyti ir atitikti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2004/23/EB (1) reikalavimus dėl žmogaus audinių ir ląstelių, išskyrus kraujo ląsteles, ir Direktyvos 2002/98/EB reikalavimus dėl žmogaus kraujo ląstelių.
         3.2.   Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams

         3.2.1.   Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos

         3.2.1.1.   Genų terapijos vaistas, kuriame yra rekombinacinės nukleorūgšties seka (-ų) arba genetiškai modifikuotas (-ų) organizmas (-ų) arba virusas (-ų)
         Gatavą vaistą turi sudaryti nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-ai) arba virusas (-ai), tiesiogiai išfasuoti į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistas gali būti kombinuojamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu.
         Veikliąją medžiagą turi sudaryti nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-i) arba virusas (-ai).
         3.2.1.2.   Genų terapijos vaistas, kuriame yra genetiškai modifikuotų ląstelių
         Gatavą vaistą turi sudaryti genetiškai modifikuotos ląstelės, tiesiogiai išfasuotos į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistas gali būti kombinuojamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu.
         Veikliąją medžiagą turi sudaryti ląstelės, genetiškai modifikuotos naudojant vieną iš 3.2.1.1 punkte aprašytų vaistų.
         3.2.1.3.   Jeigu vaistus sudaro virusai arba virusiniai vektoriai, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, iš kurių gaunamas virusinis vektorius, t. y. virusinio vektoriaus motininis kamienas arba plazmidės, naudojamos pakavimo ląstelių transfekcijai, ir motininių pakavimo ląstelių linijos bankas.
         3.2.1.4.   Jeigu tai vaistai, sudaryti iš plazmidžių, nevirusinių vektorių ir genetiškai modifikuoto (-ų) organizmo (-ų), išskyrus virusus arba virusinius vektorius, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos gamybinei ląstelei sukurti, t. y. plazmidė, bakterija šeimininkė ir motininių rekombinacinių mikrobų ląstelių bankas.
         3.2.1.5.   Jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos genetiškai modifikuotoms ląstelėms gauti, t. y. pradinės medžiagos, naudojamos vektoriui, vektoriui ir žmogaus arba gyvūnų ląstelėms gaminti. Taikomi tie patys geros gamybos principai kaip ir dirbant su banko sistema, kuri toliau naudojama vektoriui gaminti.
         3.2.2.   Specialieji reikalavimai

         Be šio priedo I dalies 3.2.1 ir 3.2.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie reikalavimai.

                     a)

                     Pateikiama informacija apie visas pradines medžiagas, naudojamas gaminti veikliajai medžiagai, įskaitant medžiagas, reikalingas žmogaus ar gyvūnų ląstelėms genetiškai modifikuoti ir vėliau, tam tikrais atvejais, genetiškai modifikuotų ląstelių kultūrai inicijuoti ir palaikyti, atsižvelgiant į tai, kad gali nebūti gryninimo etapų.

                     b)

                     Jeigu tai vaistai, sudaryti iš mikroorganizmo ar viruso, pateikiama informacija apie genetinę modifikaciją, sekų analizę, virulentiškumo sumažėjimą, tropizmą atskiriems audiniams ir ląstelių rūšims, ląstelės ciklo priklausomumą nuo mikroorganizmo arba viruso, motininės padermės patogeniškumą ir savybes.

                     c)

                     Atitinkamuose dokumentų skirsniuose aprašomos su procesu susijusios priemaišos ir su vaistu susijusios priemaišos, o svarbiausia – galintys replikuotis pašaliniai virusai, jeigu vektorius negali replikuotis.

                     d)

                     Jeigu tai plazmidės, įvairios plazmidžių formos vertinamos kiekybiškai visą vaisto galiojimo laikotarpį.

                     e)

                     Jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, turi būti ištirtos ląstelių savybės prieš atliekant genetinę modifikaciją ir ją atlikus, taip pat prieš vėliau atliekant bet kokias užšaldymo / saugojimo procedūras ir po jų.

               Be specialiųjų genų terapijos vaistams nustatytų reikalavimų, genetiškai modifikuotoms ląstelėms taikomi ir somatinių ląstelių terapijos vaistams bei audinių inžinerijos preparatams (žr. 3.3 punktą) nustatyti kokybės reikalavimai.
         3.3.   Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams

         3.3.1.   Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos

         Gatavą vaistą turi sudaryti veiklioji medžiaga, tiesiogiai išfasuota į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį ir galutinai užbaigta, kad būtų naudojama su sudėtiniais pažangiosios terapijos vaistais.
         Veikliąją medžiagą turi sudaryti inžinerijos būdu gautos ląstelės ir (arba) audiniai.
         Papildomos medžiagos (pvz., karkasai, matricos, prietaisai, biologinės medžiagos, biomolekulės ir (arba) kitos sudedamosios dalys), kurios kombinuojamos su ląstelėmis, su kuriomis buvo atlikta manipuliacija, ir kurios yra neatsiejama šių ląstelių dalis, laikomos pradinėmis medžiagomis, net jei jos nėra biologinės kilmės.
         Medžiagos, naudojamos gaminant veikliąją medžiagą (pvz., kultūrų terpės, augimo faktoriai) ir neskirtos būti veikliosios medžiagos dalimi, laikomos žaliavomis.
         3.3.2.   Specialieji reikalavimai

         Be šio priedo I dalies 3.2.1 ir 3.2.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie reikalavimai.
         3.3.2.1.   Pradinės medžiagos

                     a)

                     Pateikiama informacijos apie žmogaus audinių ir ląstelių, naudojamų kaip pradinės medžiagos, donorystę, įsigijimą ir ištyrimą santrauka, parengta pagal Direktyvą 2004/23/EB. Jeigu kaip pradinės medžiagos naudojamos nesveikos ląstelės arba audiniai (pvz., vėžinis audinys), jų naudojimas pagrindžiamas.

                     b)

                     Jeigu sumaišomos alogeninių ląstelių populiacijos, aprašomos sumaišymo strategijos ir atsekamumo užtikrinimo priemonės.

                     c)

                     Į galimą variantiškumą, atsiradusį dėl žmogaus ar gyvūnų ląstelių ir audinių, atsižvelgiama tvirtinant gamybos procesą, nustatant veikliosios medžiagos ir gatavo vaisto savybes, nustatant tyrimo būdus, specifikacijas ir stabilumo lygį.

                     d)

                     Jeigu tai ksenogeninių ląstelių pagrindo vaistai, pateikiama informacija apie gyvūnų kilmę (pvz., geografinė kilmė, gyvūno ūkis, amžius), specialiuosius priimtinumo kriterijus, pirminių gyvūnų/gyvūnų donorų infekcijų prevencijos ir stebėsenos priemones, gyvūnų tyrimus siekiant nustatyti užkrečiamųjų ligų sukėlėjus, įskaitant vertikaliuoju būdu plintančius mikroorganizmus ir virusus, ir dokumentai, pagrindžiantys gyvūnų laikymo patalpų tvarumą.

                     e)

                     Jeigu tai iš genetiškai modifikuotų gyvūnų gauti ląstelių pagrindo vaistai, aprašomos specifinės su genų modifikacija susijusių ląstelių savybės. Pateikiamas išsamus kūrimo metodo ir transgeninių gyvūnų savybių aprašymas.

                     f)

                     Genetiškai modifikuojant ląsteles, taikomi 3.2 skirsnyje nustatyti techniniai reikalavimai.

                     g)

                     Aprašoma ir pagrindžiama papildomų medžiagų (pvz., karkasų, matricų, prietaisų, biologinių medžiagų, biomolekulių ar kitų sudedamųjų dalių), kurios kombinuojamos su inžinerijos būdu gautomis ląstelėmis ir kurios yra neatsiejama jų dalis, tyrimų tvarką.

                     h)

                     Jeigu tai karkasai, matricos ir prietaisai, kurie atitinka medicinos prietaiso arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso apibrėžtį, pateikiama 3.4 skirsnyje reikalaujama informacija, reikalinga sudėtiniams pažangiosios terapijos vaistams įvertinti.

               3.3.2.2.   Gamybos procesai

                     a)

                     Patvirtintas gamybos procesas, kad būtų užtikrintas partijų ir procesų nuoseklumas, ląstelių funkcinis integralumas visais gamybos ir transportavimo etapais iki pat naudojimo ar paskyrimo momento, ir tinkamas diferenciacijos lygis.

                     b)

                     Jeigu ląstelės auginamos tiesiogiai matricos, karkaso ar prietaiso viduje arba ant jų, pateikiama informacija apie ląstelių kultūros auginimo proceso patvirtinimą atsižvelgiant į ląstelių augimą, funkcijas ir gautos kombinacijos integralumą.

               3.3.2.3.   Savybių apibūdinimas ir kontrolės strategija

                     a)

                     Pateikiama reikiama informacija apie šias ląstelių populiacijos ar ląstelių mišinio ypatybes: tapatumą, grynumą (pvz., atsitiktines mikrobines medžiagas ir ląstelių priemaišas), gyvybingumą, aktyvumą, kariologines ypatybes, tumorogeniškumą ir tinkamumą naudoti pagal numatytą medicininę paskirtį. Įrodoma, kad ląstelės yra genetiškai stabilios.

                     b)

                     Pateikiama kokybinė ir, jeigu įmanoma, kiekybinė informacija apie su vaistu bei procesu susijusias priemaišas ir bet kokias medžiagas, dėl kurių gamybos metu gali susidaryti skilimo produktų. Pagrindžiamas priemaišų nustatymo lygio tikslumas.

                     c)

                     Jeigu galima atlikti ne veikliųjų medžiagų ar gatavų vaistų, o tik pagrindinių tarpinių vaistų tam tikrus tyrimus dėl išleidimo į apyvartą ir (arba) jeigu tyrimus galima atlikti tik gamybos metu, tai pagrindžiama.

                     d)

                     Jeigu yra biologiškai aktyvių molekulių (pvz., augimo faktorių, citokinų), kurios veikia kaip ląstelių pagrindo vaisto sudedamosios dalys, apibūdinamas jų poveikis ir sąveika su kitomis veikliosios medžiagos sudedamosiomis dalimis.

                     e)

                     Jeigu trimatė struktūra atlieka dalį numatytos funkcijos, apibūdinant šių ląstelių pagrindo vaistų savybes, pateikiama informacija ir apie diferenciacijos lygį, ląstelių struktūrinę bei funkcinę sandarą ir, jeigu taikoma, sukurtą tarpląstelinę matricą. Prireikus, atliekami neklinikiniai tyrimai, kuriais papildomas fizikinių ir cheminių savybių apibūdinimas.

               3.3.2.4.   Pagalbinės medžiagos
         Jeigu tai pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), naudojama (-os) ląstelių ar audinių pagrindo vaistuose, (pvz., transportavimo terpės sudedamosios dalys), taikomi šio priedo I dalyje naujoms pagalbinėms medžiagoms nustatyti reikalavimai, nebent turima duomenų apie ląstelių arba audinių sąveiką su pagalbinėmis medžiagomis.
         3.3.2.5.   Vaistų kūrimo tyrimai
         Aprašant kūrimo programą pateikiama informacijos apie medžiagų ir procesų pasirinkimą. O svarbiausia, aptariamas ląstelių populiacijos vientisumas galutinės sandaros vaiste.
         3.3.2.6.   Papildoma medžiaga
         Pateikiami dokumentai, kuriuose apibūdinamas pamatinis standartas, konkrečiai susijęs su veikliąja medžiaga ir (arba) gatavu vaistu.
         3.4.   Specialieji reikalavimai, taikomi pažangiosios terapijos vaistams, kuriuose yra prietaisų

         3.4.1.   Pažangiosios terapijos vaistai, kuriuose yra prietaisų, kaip nurodyta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 7 straipsnyje

         Pateikiamas vaisto fizikinių savybių ir veikimo aprašymas bei jo kūrimo metodų aprašymas.
         Aprašoma genų, ląstelių ir (arba) audinių ir struktūrinių sudedamųjų dalių sąveika ir suderinamumas.
         3.4.2.   Sudėtinis pažangiosios terapijos vaistas, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies d punkte

         Jeigu tai sudėtinio pažangiosios terapijos vaisto dalis, sudaryta iš ląstelių arba audinių, taikomi 3.3 punkto specialieji reikalavimai, nustatyti somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams, o jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, taikomi 3.2 punkto specialieji reikalavimai, nustatyti genų terapijos vaistams.
         Medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas gali būti neatsiejama veikliosios medžiagos dalis. Jeigu medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas kombinuojamas su ląstelėmis gatavo vaisto gamybos, naudojimo ar paskyrimo metu, jie laikomi neatsiejama gatavo vaisto dalimi.
         Pateikiama informacija apie medicinos prietaisą arbą aktyvųjį implantuojamąjį medicinos prietaisą (kuris yra neatsiejama veikliosios medžiagos arba gatavo vaisto dalis), reikalinga sudėtiniam pažangiosios terapijos vaistui įvertinti. Pateikiama toliau nurodyta informacija.

                     a)

                     Informacija apie medicinos prietaiso arba implantuojamojo medicinos prietaiso pasirinkimą ir numatytas funkcijas ir apie įrodytą prietaiso suderinamumą su kitomis vaisto sudedamosiomis dalimis.

                     b)

                     Informacija, pagrindžianti medicinos prietaiso kaip dalies atitiktį Tarybos direktyvos 93/42/EEB (2) I priede nustatytiems esminiams reikalavimams arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso kaip dalies atitiktį Tarybos direktyvos 90/385/EEB (3) I priede nustatytiems esminiams reikalavimams.

                     c)

                     Jeigu taikoma, informacija, pagrindžianti medicinos prietaiso arba implantuojamojo medicinos prietaiso atitiktį Komisijos direktyvoje 2003/32/EB (4) nustatytiems reikalavimams.

                     d)

                     Medicinos prietaiso kaip dalies arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso kaip dalies vertinimo, kuri atliko paskelbtoji įstaiga pagal Direktyvą 93/42/EEB arba pagal Direktyvą 90/385/EEB, rezultatai, jeigu jų yra.

               Paraišką vertinančiai kompetentingai institucijai paprašius, šio skirsnio d punkte nurodytą vertinimą atlikusi paskelbtoji įstaiga pateikia bet kokią informaciją apie vertinimo rezultatus pagal Direktyvą 93/42/EEB arba Direktyvą 90/385/EEB. Tai gali būti atitinkamoje atitikties vertinimo paraiškoje esanti informacija ir dokumentai, jeigu jie reikalingi visam sudėtiniam pažangiosios terapijos vaistui įvertinti.
         4.   SPECIALIEJI 4 MODULIO REIKALAVIMAI
         4.1.   Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams

         Dėl išskirtinių ir įvairių struktūrinių ir biologinių pažangiosios terapijos vaistų savybių ne visada gali būti tikslinga laikytis šio priedo 4 modulio I dalyje nustatytų reikalavimų dėl farmakologinių ir toksikologinių vaistų tyrimų. Toliau 4.1, 4.2 ir 4.3 skirsniuose pateikiamuose techniniuose reikalavimuose paaiškinama, kaip šio priedo I dalies reikalavimai taikomi pažangiosios terapijos vaistams. Atsižvelgiant į pažangiosios terapijos vaistų specifiškumą tam tikrais atvejais nustatyti papildomi reikalavimai.
         Ikiklinikinių aspektų apžvalgoje aptariamas vaistų kūrimo ikiklinikiniu etapu loginis pagrindas ir taikomi gyvūnų rūšių bei modelių (in vitro ir in vivo) pasirinkimo kriterijai bei pagrindžiamas jų tinkamumas. Gali būti pasirinktas (-i) modelis (-iai), naudojant šiuos gyvūnus: susilpnėjusio imuniteto gyvūnus, gyvūnus su inaktyvuotu genu, humanizuotus ar transgeninius gyvūnus. Atsižvelgiama į homologinių modelių (pvz., pelių ląstelės tiriamos pelėse) arba ligos imitavimo modelių naudojimą, ypač atliekant imunogeniškumo ir imunotoksiškumo tyrimams.
         Be I dalies reikalavimų, pateikiama informacija apie visų struktūrinių sudedamųjų dalių (pvz., matricų, karkasų ir prietaisų) ir papildomų medžiagų (pvz., ląstelių produktų, biomolekulių, biologinių ir cheminių medžiagų), kurių yra gatavame vaiste, saugumą, tinkamumą ir biologinį suderinamumą. Atsižvelgiama į jų fizikines, mechanines, chemines ir biologines savybes.
         4.2.   Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams

         Siekiant nustatyti ikiklinikinių tyrimų, reikalingų tinkamam ikiklinikinio etapo saugumo duomenų lygiui apibrėžti, apimtį ir rūšį, atsižvelgiama į genų terapijos vaistų tipą ir kūrimo modelį.
         4.2.1.   Farmakologija

                     a)

                     Pateikiami su siūlomu terapiniu naudojimu susijusių veiksmų in vivo ir in vitro tyrimai (pvz., pirminiai farmakodinaminiai veiksmingumo tyrimai), atlikti taikant modelius ir naudojant atitinkamų rūšių gyvūnus ir skirti parodyti, kad nukleorūgšties seka pasiekia numatytą taikinį (tikslinį organą ar ląsteles) ir atlieka numatytą funkciją (ekspresijos ir funkcinio veikimo lygis). Nurodoma nukleorūgšties sekos funkcijos atlikimo trukmė ir siūlomas dozavimo režimas atliekant klinikinius tyrimus.

                     b)

                     Tikslinis atrankumas. Jeigu numatoma, kad genų terapijos vaistas atliks funkcijas selektyviai arba jo funkcijos bus susijusios tik su taikiniu, pateikiami tyrimai, patvirtinantys funkcijų ir veiksmų specifiškumą bei trukmę tikslinėse ląstelėse ir audiniuose.

               4.2.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     Atliekant biologinio pasiskirstymo tyrimus nagrinėjama persistencija, klirensas ir mobilizacija. Atliekant biologinio pasiskirstymo tyrimus taip pat nagrinėjama gonocitų linijos perdavimo rizika.

                     b)

                     Pateikiami patogenų plitimo ir perdavimo trečiosioms šalims rizikos tyrimai ir rizikos aplinkai vertinimas, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.

               4.2.3.   Toksikologija

                     a)

                     Įvertinamas gatavo genų terapijos vaisto toksiškumas. Be to, priklausomai nuo vaisto tipo, atsižvelgiama į atskirus veikliųjų ir pagalbinių medžiagų tyrimus, įvertinamas su ekspresuota nukleorūgšties seka susijusių vaistų, kurie neskirti fiziologinėms funkcijoms atlikti, in vivo poveikis.

                     b)

                     Vienos dozės toksiškumo tyrimai gali būti derinami su farmakologiniais saugumo ir farmakokinetiniais tyrimais, pvz., siekiant ištirti persistenciją.

                     c)

                     Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai pateikiami, kai žmonėms ketinama skirti kartotines dozes. Skyrimo būdas ir planas parenkamas visapusiškai atsižvelgiant į suplanuotą dozavimą gydymo metu. Tais atvejais, kai paskyrus vieną dozę žmonėms nukleorūgšties seka ilgiau išlieka funkcionali, atsižvelgiama į kartotinio toksiškumo tyrimus. Priklausomai nuo genų terapijos vaisto persistencijos ir numatomos galimos rizikos, šie tyrimai gali trukti ilgiau nei standartiniai toksiškumo tyrimai. Pateikiama tyrimų trukmę pagrindžianti informacija.

                     d)

                     Ištiriamas genotoksiškumas. Tačiau standartiniai genotoksiškumo tyrimai atliekami tik kai jie reikalingi specifinėms priemaišoms arba tiekimo sistemos sudedamosioms dalims ištirti.

                     e)

                     Ištiriamas kancerogeniškumas. Standartinių graužikų gyvenimo trukmės kancerogeniškumo tyrimų nereikia atlikti. Tačiau priklausomai nuo vaisto tipo, pagal atitinkamus in vivo/in vitro modelius įvertinamas tumorogeniškumas.

                     f)

                     Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi. Pateikiami poveikio vaisingumui ir bendrai reprodukcinei funkcijai tyrimai. Pateikiami toksinio poveikio gemalui/vaisiui ir toksinio poveikio perinataliniu laikotarpiu bei gonocitų linijos perdavimo tyrimai, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.

                     g)

                     Papildomi toksiškumo tyrimai

                                 —

                                 Integracijos tyrimai. Pateikiami integracijos tyrimai apie kiekvieną genų terapijos vaistą, nebent galima moksliškai pagrįsti, kodėl tokie tyrimai nebuvo atlikti, pvz., todėl, kad nukleorūgščių sekos nepateks į ląstelės branduolį. Kai nesitikima, kad genų terapijos vaistų integracija yra įmanoma, integracijos tyrimai atliekami, jeigu biologinio pasiskirstymo duomenys rodo gonocitų linijos perdavimo riziką.

                                 —

                                 Imunogeniškumas ir imunotoksiškumas. Ištiriamas galimas imunogeninis ir imunotoksinis poveikis.

               4.3.   Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams

         4.3.1.   Farmakologija

                     a)

                     Pirminiais farmakologiniais tyrimais tinkamai įrodomas vaisto veiksmingumas. Ištiriama ląstelių pagrindo vaistų sąveika su gretimu audiniu.

                     b)

                     Nustatomas norimam poveikiui pasiekti reikalingas vaisto kiekis ir (arba) veiksmingoji dozė ir, priklausomai nuo vaisto tipo, dozavimo dažnumas.

                     c)

                     Atsižvelgiama į antrinius farmakologinius tyrimus siekiant įvertinti galimą fiziologinį poveikį, kuris nėra susijęs su somatinių ląstelių terapijos vaisto, audinių inžinerijos preparato arba papildomų medžiagų pageidaujamu terapiniu poveikiu, nes be tiriamo (-ų) baltymo (-ų) sekrecijos gali vykti ir biologiškai aktyvių molekulių sekrecija arba tiriamas (-i) baltymas (-ai) gali veikti nepageidaujamas paskirties vietas.

               4.3.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     Nereikalaujama atlikti įprastinių farmakokinetinių tyrimų, skirtų absorbcijai, pasiskirstymui, metabolizmui ir ekskrecijai ištirti. Tačiau ištiriami šie parametrai: gyvybingumas, ilgaamžiškumas, pasiskirstymas, augimas, diferenciacija ir migracija, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.

                     b)

                     Jeigu tai somatinių ląstelių terapijos vaistai ir audinių inžinerijos preparatai, gaminantys sistemiškai aktyvias biomolekules, tiriamas šių molekulių pasiskirstymas, ekspresijos trukmė ir lygis.

               4.3.3.   Toksikologija

                     a)

                     Įvertinamas gatavo vaisto toksiškumas. Atsižvelgiama į atskiros (-ų) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų), pagalbinių ir papildomų medžiagų bei bet kokių su procesu susijusių priemaišų tyrimus.

                     b)

                     Stebėjimo trukmė gali būti ilgesnė nei atliekant standartinius toksiškumo tyrimus. Atsižvelgiama į vaisto numatomą veikimo trukmę ir farmakodinamines bei farmakokinetines ypatybes. Pagrindžiama stebėjimo trukmė.

                     c)

                     Nereikalaujama atlikti įprastinių kancerogeniškumo ir genotoksiškumo tyrimų, atliekami tik vaisto tumorogeniškumo tyrimai.

                     d)

                     Ištiriamas galimas imunogeninis ir imunotoksinis poveikis.

                     e)

                     Jeigu tai ląstelių pagrindo vaistai, kuriuose yra gyvūninių ląstelių, sprendžiami susiję specifiniai saugumo klausimai, pvz., ksenogeninių patogenų perdavimas žmonėms.

               5.   SPECIALIEJI 5 MODULIO REIKALAVIMAI
         5.1.   Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams

         5.1.1.   Šiame IV dalies skyriuje pateikiami specialieji reikalavimai, papildantys nustatytuosius šio priedo I dalies 5 modulyje.
         5.1.2.   Kai gydymui naudojant pažangiosios terapijos vaistus tuo pačiu metu reikia atlikti specialią terapiją ir chirurgines procedūras, ištiriama ir aprašomos visos terapinės procedūros. Pateikiama informacija apie šių procedūrų standartizavimą ir optimizavimą kuriant vaistus klinikiniu būdu.
         Kai siekiant taikyti, implantuoti ar skirti pažangiosios terapijos vaistą atliekamos chirurginės operacijos, kurių metu naudojami medicinos prietaisai gali turėti poveikio pažangiosios terapijos vaisto veiksmingumui ar saugumui, pateikiama informacija apie šiuos prietaisus.
         Apibrėžiama specifinė kompetencija, reikalinga vaistui taikyti, implantuoti ir skirti bei vėlesniems veiksmams atlikti. Prireikus pateikiamas sveikatos priežiūros specialistų mokymo planas dėl šių vaistų naudojimo, taikymo, implantavimo ar administracinių procedūrų.
         5.1.3.   Atsižvelgiant į tai, kad klinikiniu būdu kuriant pažangiosios terapijos vaistus dėl jų pobūdžio gali pasikeisti jų gamybos procesas, gali prireikti papildomų tyrimų panašumui įrodyti.
         5.1.4.   Klinikiniu būdu kuriant vaistus atsižvelgiama į riziką, kylančią dėl galimų užkrečiamųjų ligų sukėlėjų ar dėl naudojamų gyvūninės kilmės medžiagų ir tokios rizikos mažinimo priemonių.
         5.1.5.   Dozės parenkamos ir naudojimo grafikas sudaromas atliekant dozės nustatymo tyrimus.
         5.1.6.   Vaistų veiksmingumas juos naudojant pagal siūlomas indikacijas pagrindžiamas tinkamais klinikinių tyrimų rezultatais, kai vaistus naudojant pagal numatytą paskirtį vadovaujamasi klinikiniu požiūriu reikšmingomis tyrimo baigtimis. Esant tam tikriems klinikiniams susirgimams gali prireikti įrodyti ilgalaikį veiksmingumą. Pateikiama ilgalaikio veiksmingumo vertinimo strategija.
         5.1.7.   Į rizikos valdymo planą įtraukiama ilgalaikio saugumo ir veiksmingumo užtikrinimo strategija.
         5.1.8.   Jeigu tai sudėtiniai pažangiosios terapijos vaistai, nustatomi ir atliekami viso sudėtinio vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimai.
         5.2.   Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams

         5.2.1.   Žmogaus farmakokinetiniai tyrimai

         Žmogaus farmakokinetiniai tyrimai apima šiuos tyrimus;

                     a)

                     patogenų plitimo tyrimai, kuriais tiriama genų terapijos vaistų ekskrecija;

                     b)

                     biologinio pasiskirstymo tyrimai;

                     c)

                     farmakokinetiniai vaistų ir genų ekspresijos profilio (pvz., ekpresuotų baltymų ir genomų parašų) tyrimai.

               5.2.2.   Žmogaus farmakodinaminiai tyrimai

         Farmakodinaminių žmogaus tyrimų objektas – nukleorūgšties sekos ekspresija ir funkcijos po genų terapijos vaisto paskyrimo.
         5.2.3.   Saugumo tyrimai

         Atliekant saugumo tyrimus, tiriami šie aspektai:

                     a)

                     replikuotis galinčių vektorių atsiradimas;

                     b)

                     naujų padermių atsiradimas;

                     c)

                     esamų genominių sekų pasikeitimas;

                     d)

                     neoplazminė proliferacija dėl įterpiamosios mutagenezės.

               5.3.   Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams

         5.3.1.   Somatinių ląstelių terapijos vaistai, kai veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba

         Jeigu tai somatinių ląstelių terapijos vaistai, kai veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba, atsižvelgiama į farmakokinetines šių molekulių ypatybes (visų pirma, pasiskirstymą, ekspresijos trukmę ir lygį), tais atvejais, kai tai įmanoma.
         5.3.2.   Somatinių ląstelių terapijos vaistų sudedamųjų dalių biologinis pasiskirstymas, persistencija ir ilgalaikis įsitvirtinimas

         Klinikiniu būdu kuriant somatinių ląstelių terapijos vaistus atsižvelgiama į jų sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir ilgalaikį įsitvirtinimą.
         5.3.3.   Saugumo tyrimai

         Atliekant saugumo tyrimus, tiriami šie aspektai:

                     a)

                     pasiskirstymas ir įsitvirtinimas po vaistų vartojimo;

                     b)

                     ektopinis įsitvirtinimas;

                     c)

                     onkogeninė transformacija ir ląstelių / audinių linijos pastovumas.

               5.4.   Specialieji reikalavimai, taikomi audinių inžinerijos preparatams

         5.4.1.   Farmakokinetiniai tyrimai

         Jeigu įprastiniai farmakokinetiniai tyrimai netaikomi audinių inžinerijos preparatams, klinikiniu būdu kuriant audinių inžinerijos preparatus atsižvelgiama į jų sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir skilimą.
         5.4.2.   Farmakokinetiniai tyrimai

         Farmakokinetiniai tyrimai nustatomi ir parengiami atsižvelgiant į audinių inžinerijos preparatų specifiškumą. Pagrindžiamas vaisto veiksmingumas ir kinetika, užtikrinanti regeneraciją, atstatymą arba pakeitimą. Atsižvelgiama į tinkamus farmakodinaminius žymenis, susijusius su numatoma (-omis) funkcija (-omis) ir struktūra.
         5.4.3.   Saugumo tyrimai

         Taikomas 5.3.3 skirsnis.

         (1)  OL L 102, 2004 4 7, p. 48.

         (2)  OL L 169, 1993 7 12, p. 1.

         (3)  OL L 189, 1990 7 20, p. 17.

         (4)  OL L 105, 2003 4 26, p. 18.“


title: 2009 m. liepos 31 d. Komisijos direktyva 2009/90/EB, kuria pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/60/EB nustatomos vandens cheminės analizės ir vandens būklės stebėsenos techninės specifikacijos (Tekstas svarbus EEE)

text:
1.8.2009

               LT

               Europos Sąjungos oficialusis leidinys

               L 201/36

      KOMISIJOS DIREKTYVA 2009/90/EB
   2009 m. liepos 31 d.
   kuria pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/60/EB nustatomos vandens cheminės analizės ir vandens būklės stebėsenos techninės specifikacijos
   (Tekstas svarbus EEE)
   EUROPOS BENDRIJŲ KOMISIJA,
   atsižvelgdama į Europos bendrijos steigimo sutartį,
   atsižvelgdama į 2000 m. spalio 23 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/60/EB, nustatančią Bendrijos veiksmų vandens politikos srityje pagrindus (1), ypač į jos 8 straipsnio 3 dalį,
   kadangi:

               (1)

               Turėtų būti užtikrinta analizės rezultatų, gautų valstybių narių kompetentingų institucijų paskirtose laboratorijose, kurioms pagal Direktyvos 2000/60/EB 8 straipsnį pavesta atlikti cheminę vandens stebėseną, kokybė ir sulyginamumas. Standarte EN ISO/IEC-17025 „Tyrimų ir kalibravimo laboratorijų kompetencijai keliami bendrieji reikalavimai“ nustatyti atitinkami tarptautiniai naudojamų analizės metodų tvirtinimo standartai.

               (2)

               Siekiant užtikrinti atitiktį tvirtinimo reikalavimams, visi analizės metodai, kuriuos valstybės narės naudoja pagal cheminės vandens būklės stebėsenos programas, turėtų atitikti tam tikrus būtiniausius veiksmingumo kriterijus, įskaitant matavimo neapibrėžties ir kiekybinio metodų įvertinimo ribos nustatymo taisykles. Kad būtų užtikrintas cheminės stebėsenos rezultatų sulyginamumas, laikantis bendrai sutartos apibrėžties turėtų būti nustatyta kiekybinio įvertinimo riba.

               (3)

               Jei būtiniausius veiksmingumo kriterijus atitinkančių metodų nėra, stebėsena turėtų būti atliekama taikant geriausius galimus metodus, o su ja susijusios išlaidos neturi būti pernelyg didelės.

               (4)

               Apskaičiuojant vidutines vertes turėtų būti atsižvelgiama į matavimų rezultatus, nesiekia analizės metodų kiekybinio įvertinimo ribos. Šiuo atžvilgiu turėtų būti nustatytos atitinkamos taisyklės.

               (5)

               Techniniai analizės rezultatų kokybės ir sulyginamumo užtikrinimo veiksmai turėtų būti atliekami pagal tarptautiniu lygmeniu pripažintą kokybės valdymo sistemos taikymo tvarką. Šiuo tikslu galima laikytis standarte EN ISO/IEC-17025 nustatytos tvarkos. Tikslinga užtikrinti, kad cheminę analizę atliekančios laboratorijos savo kompetenciją įrodytų dalyvaudamos tarptautiniu arba nacionaliniu lygmeniu pripažintose kvalifikacijos tyrimų programose ir naudodamos esamas etalonines medžiagas. Siekiant suderinti veiksmus Bendrijos lygmeniu, kvalifikacijos tyrimų programos turėtų būti rengiamos remiantis atitinkamais tarptautiniais standartais. Šiam tikslui galima vadovautis ISO/IEC 43–1 vadovu „Tarplaboratoriniai lyginamieji kvalifikacijos tyrimai“. 1 dalis. „Kvalifikacijos tyrimų programų kūrimas ir naudojimas“. Tų programų rezultatai turėtų būti vertinami remiantis tarptautiniu lygmeniu pripažintomis vertinimo balais sistemomis. Šiuo tikslu galima vadovautis standartu ISO-13528 „Atliekant tarplaboratorinius lyginamuosius kvalifikacijos tyrimus taikomi statistiniai metodai“.

               (6)

               2008 m. gegužės 15 d. konsultuotasi su Direktyvos 2000/60/EB 21 straipsnio 1 dalyje nurodytu komitetu, ir jis apie Komisijos direktyvos, kuria pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/60/EB nustatomos vandens cheminės analizės ir vandens būklės stebėsenos techninės specifikacijos, projektą pateikė teigiamą nuomonę. 2008 m. birželio 6 d. Komisija pateikė minėtą projektą nagrinėti Europos Parlamentui ir Tarybai. Iki nustatyto termino Europos Parlamentas priemonių projektui nepaprieštaravo. Taryba paprieštaravo, kad Komisija jas priimtų, nurodydama, kad siūlomos priemonės viršija Direktyvoje 2000/60/EB nustatytus įgyvendinimo įgaliojimus. Todėl numatytų priemonių Komisija nepriėmė ir iš dalies pakeistą minėtos direktyvos projektą pateikė Direktyvos 2000/60/EB 21 straipsnio 1 dalyje nurodytam komitetui. Dėl minėto projekto su komitetu konsultuotasi rašytine procedūra, pradėta 2009 m. sausio 28 d., ir komitetas pateikė teigiamą nuomonę.

               (7)

               Šioje direktyvoje numatytos priemonės atitinka Direktyvos 2000/60/EB 21 straipsnio 1 dalyje nurodyto Komiteto nuomonę,

         PRIĖMĖ ŠIĄ DIREKTYVĄ:
   1 straipsnis
   Dalykas
   Šia direktyva pagal direktyvos 2000/60/EB 8 straipsnio 3 dalį nustatomos vandens cheminės analizės ir vandens būklės stebėsenos techninės specifikacijos. Ja nustatomi būtiniausi analizės metodų, kuriuos valstybės narės turi taikyti stebėdamos vandens būklę, nuosėdas ir biotą, veiksmingumo kriterijai ir analizės rezultatų kokybės įrodymo taisyklės.
   2 straipsnis
   Apibrėžtys
   Šioje direktyvoje vartojamų terminų apibrėžtys:
   1)   aptikimo riba– išvesties signalas arba koncentracijos vertė, kuriuos viršijus, esant tam tikram pasikliovimo lygiui, galima tvirtinti, kad ėminys skiriasi nuo tiriamųjų medžiagų neturinčio tuščiojo ėminio;
   2)   kiekybinio įvertinimo riba– nustatytas aptikimo ribos kartotinis esant tokiai tiriamosios medžiagos koncentracijai, kurią galima tinkamai nustatyti pakankamu tikslumo ir preciziškumo lygiu. Kiekybinio įvertinimo ribą galima skaičiuoti naudojant atitinkamą standartą ar ėminį, ir ji gali būti nustatyta pagal žemiausią kalibravimo kreivės kalibravimo tašką, išskyrus tuščiąjį ėminį;
   3)   matavimo neapibrėžtis– ne neigiamas parametras, pagal naudojamą informaciją apibūdinantis kiekybinių verčių, priskiriamų matuojamajam dydžiui, pasklidimą.
   3 straipsnis
   Analizės metodai
   Valstybės narės užtikrina, kad visi analizės metodai, įskaitant laboratorinį, lauko ir tiesioginį metodus, kurie taikomi pagal Direktyvą 2000/60/EB vykdant cheminės stebėsenos programas, būtų patvirtinti ir įforminti dokumentais pagal standartą EN ISO/IEC-17025 arba kitus lygiaverčius tarptautiniu lygmeniu pripažintus standartus.
   4 straipsnis
   Būtiniausi analizės metodų veiksmingumo kriterijai
   1.   Valstybės narės užtikrina, kad būtiniausi visų taikomų analizės metodų veiksmingumo kriterijai būtų grindžiami 50 % arba mažesne matavimo neapibrėžtimi (k = 2), apskaičiuota pagal atitinkamus aplinkos kokybės standartus, ir kiekybinio įvertinimo riba, kuri yra lygi 30 % atitinkamuose aplinkos kokybės standartuose nurodytos vertės arba už ją mažesnė.
   2.   Jei tam tikram parametrui nėra atitinkamo aplinkos kokybės standarto arba jei nėra 1 dalyje išvardytus būtiniausius veiksmingumo kriterijus atitinkančio analizės metodo, valstybės narės užtikrina, kad stebėsena būtų atliekama taikant geriausius galimus metodus ir kad su ja susijusios išlaidos nebūtų pernelyg didelės.
   5 straipsnis
   Vidutinių verčių apskaičiavimas
   1.   Jei fizinių cheminių arba cheminių matuojamųjų dydžių kiekis ėminyje yra mažesnis už kiekybinio įvertinimo ribą, apskaičiuojant vidutines vertes matavimo rezultatams priskiriama pusė tam tikros kiekybinio įvertinimo ribos vertės.
   2.   Jei 1 dalyje nurodyta apskaičiuota matavimo rezultatų vidutinė vertė yra mažesnė už kiekybinio įvertinimo ribas, vertė vadinama „mažesne už kiekybinio įvertinimo ribą“.
   3.   1 dalis netaikoma matuojamiesiems dydžiams, kurie atitinka tam tikros fizinių cheminių parametrų arba cheminių matuojamųjų dydžių grupės bendrą visumą, įskaitant susijusius metabolitus, skilimo ir reakcijos produktus. Tais atvejais rezultatams, kurie nesiekia atskirų medžiagų kiekybinio įvertinimo ribos, priskiriamas nulis.
   6 straipsnis
   Kokybės užtikrinimas ir kontrolė
   1.   Valstybės narės užtikrina, kad laboratorijos arba laboratorijų pasamdytos šalys taikytų kokybės valdymo sistemas, atitinkančias standartą EN ISO/IEC-17025 arba kitus tarptautiniu lygmeniu pripažintus lygiaverčius standartus.
   2.   Valstybės narės užtikrina, kad laboratorijos arba laboratorijų pasamdytos šalys savo kompetenciją atitinkamų fizinių cheminių arba cheminių matuojamųjų dydžių analizės srityje įrodytų:

               a)

               dalyvaudamos kvalifikacijos tyrimų programose, apimančiose šios direktyvos 3 straipsnyje nurodytus matuojamųjų dydžių analizės metodus, esant tokioms medžiagų koncentracijoms, kurios naudojamos pagal Direktyvą 2000/60/EB įgyvendinant cheminės stebėsenos programas; ir

               b)

               analizuodamos esamas etalonines medžiagas, atitinkančias surinktus ėminius, kurių medžiagų koncentracija atitinka reikiamus 4 straipsnio 1 dalyje nurodytus aplinkos kokybės standartus.

         3.   2 dalies a punkte nurodytas kvalifikacijos tyrimų programas rengia akredituotos organizacijos arba tarptautiniu ar nacionaliniu lygmeniu pripažintos organizacijos, atitinkančios standarto ISO/IEC 43–1 vadovo reikalavimus arba kitus lygiaverčius tarptautiniu lygmeniu pripažintus standartus.
   Dalyvavimo tose programose rezultatai vertinami remiantis vertinimo balais sistema, nurodyta standarto ISO/IEC 43–1 vadove arba standarte ISO-13528, arba kituose lygiaverčiuose tarptautiniu lygmeniu pripažintuose standartuose.
   7 straipsnis
   Perkėlimas į nacionalinę teisę
   1.   Valstybės narės priima įstatymus ir kitus teisės aktus, kurie, įsigalioję ne vėliau kaip per dvejus metus nuo šios direktyvos įsigaliojimo dienos, įgyvendina šią direktyvą. Tų nuostatų tekstą jos nedelsdamos pateikia Komisijai.
   Priimdamos tas nuostatas, valstybės narės daro jose nuorodą į šią direktyvą, arba tokia nuoroda daroma jas oficialiai skelbiant. Valstybės narės nustato tokios nuorodos darymo tvarką.
   2.   Valstybės narės Komisijai pateikia šios direktyvos taikymo srityje priimtų pagrindinių nacionalinių teisės aktų nuostatų tekstus.
   8 straipsnis
   Įsigaliojimas
   Ši direktyva įsigalioja dvidešimtą dieną nuo jos paskelbimo Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje.
   9 straipsnis
   Adresatai
   Ši direktyva skirta valstybėms narėms.

      Priimta Briuselyje, 2009 m. liepos 31 d.

            Komisijos vardu

         Stavros DIMAS

            Komisijos narys

      (1)  OL L 327, 2000 12 22, p. 1.


title: 1987 m. vasario 16 d. Tarybos direktyva, nustatanti gyvūnų mitybos priedų vertinimo rekomendacijas

text:
Svarbus teisinis pranešimas

|

31987L0153

Oficialusis leidinys L 064 , 07/03/1987 p. 0019 - 0028 specialusis leidimas suomių kalba: skyrius 3 tomas 22 p. 0226  specialusis leidimas švedų kalba: skyrius 3 tomas 22 p. 0226

		Tarybos direktyva1987 m. vasario 16 d.nustatanti gyvūnų mitybos priedų vertinimo rekomendacijas(87/153/EEB)EUROPOS BENDRIJŲ TARYBA,atsižvelgdama į Europos ekonominės bendrijos steigimo sutartį,atsižvelgdama į 1970 m. lapkričio 23 d. Tarybos direktyvą 70/524/EEB dėl pašarų priedų [1] su paskutiniais pakeitimais, padarytais Komisijos direktyva 86/525/EEB [2], ypač į jos 9 straipsnį,atsižvelgdama į Komisijos pasiūlymą,kadangi Direktyva 70/524/EEB nustato, kad priedai turi būti tiriami vadovaujantis dokumentų rinkiniu, oficialiai perduotu valstybėms narėms ir Komisijai;kadangi, remiantis tokiais dokumentų rinkiniais, turi būti galima patikrinti, ar rekomenduojami vartoti pašarų priedai atitinka direktyvoje nustatytus bendruosius principus ir gali būti įtraukti į direktyvos priedus;kadangi buvo nuspręsta numatyti, kad dokumentų rinkinius būtina sudaryti pagal bendruosius principus, apibrėžiančius mokslinius duomenis, leidžiančius nustatyti ir apibūdinti atitinkamus gaminius bei atliktus tyrimus, būtinus siekiant įvertinti jų veiksmingumą bei saugumą žmonėms, gyvūnams ir aplinkai;kadangi rekomendacijos visų pirma yra bendros nuorodos; kadangi priedo savybėms ar poveikiui įvertinti būtinų tyrimų kiekis gali keistis atsižvelgiant į jo pobūdį ar naudojimo sąlygas;kadangi, kuriant vartotinus priedus ir siekiant patikimų tyrimų rezultatų, būtina taikyti geros laboratorinės praktikos principus; kadangi, siekiant eksperimentinių ar kitų mokslinių tikslų, reikia kuo rečiau naudoti bandomuosius laboratorinius gyvūnus;kadangi rekomendacijos sudarytos vadovaujantis dabartinėmis mokslo ir technikos žiniomis, prireikus jos gali būti tikslinamos remiantis naujaisiais šios srities laimėjimais,PRIĖMĖ ŠIĄ DIREKTYVĄ:1 straipsnisValstybės narės nustato, kad dokumentų rinkiniai, pateikiami kartu su kiekvienu prašymu įtraukti pašarų priedą ar naują šio priedo naudojimo paskirtį į Direktyvos 70/524/EEB priedus, turi būti sudaromos pagal šios direktyvos priede nustatytas rekomendacijas.2 straipsnisŠi direktyva taikoma nepažeidžiant nuostatų dėl:a) geros laboratorinės praktikos, siekiant duomenų, skirtų cheminiams produktams įvertinti, savitarpio priimtinumo; irb) eksperimentams ar kitais moksliniais tikslais naudojamų gyvūnų apsaugos.3 straipsnisValstybės narės įstatymais ir kitais teisės aktais įtvirtina nuostatas, būtinas, kad šios direktyvos būtų pradėta laikytis ne vėliau kaip nuo 1987 m. gruodžio 31 d. Apie tai jos nedelsdamos praneša Komisijai.4 straipsnisŠi direktyva skirta valstybėms narėms.Priimta Briuselyje, 1987 m. vasario 16 d.Tarybos varduPirmininkasL. Tindemans[1] OL L 270, 1970 12 14, p. 1.[2] OL L 310, 1986 11 5, p. 19.--------------------------------------------------PRIEDASPAŠARŲ PRIEDŲ VERTINIMO REKOMENDACIJOSBENDRIEJI DALYKAIŠios rekomendacijos nurodo, kaip reikia sudaryti dokumentų rinkinius apie medžiagas ir preparatus, siūlomus oficialiai pripažinti pašarų priedais. Šie dokumentų rinkiniai turi padėti įvertinti pašarų priedus pagal dabartines žinias ir užtikrinti jų pripažinimui nustatytų pagrindinių principų, kuriuos reglamentuoja 1970 m. lapkričio 23 d. Tarybos direktyvos 70/524/EEB dėl pašarų priedų [1] 7 straipsnio 2 dalies nuostatos, atitikimą.Gali prireikti ne tik visų šiose rekomendacijose apibrėžtų tyrimų, bet ir papildomos informacijos. Bendra tvarka turi būti atliekami pašarų priedą identifikuojantys tyrimai, nustatytos jo vartojimo sąlygos, fizinės ir cheminės savybės, tyrimo metodai ir veiksmingumas, taip pat jo medžiagų apykaita bei biologinis ir toksinis poveikis tikslinėms gyvūnų rūšims. Būtini žmonių sveikatos ar aplinkos rizikai įvertinti tyrimai iš esmės priklausys nuo pašarų priedo pobūdžio ir jo vartojimo aplinkybių. Šiuo atžvilgiu jokia griežta taisyklė netaikoma.Ne visada reikės atlikti tokius nuodugnius lėtinio toksiškumo, mutageniškumo ir kancerogeniškumo bandymus su pašarų priedais, skirtais tik naminių gyvūnėlių ėdalui, kurie turi būti atliekami pašarų priedams tiems gyvūnams, iš kurių gaminami maisto produktai žmonėms. Norint nustatyti lėtinį toksiškumą, paprastai pakanka vienerius metus tęsti tyrimus su dviejų tikslinių rūšių gyvūnais, arba su vienos tikslinės rūšies gyvūnais ir žiurkėmis. Dažniausiai mutagenezės ir kancerogenezės tyrimai neatliekami, jei cheminė sudėtis, praktinė patirtis ar kitos priežastys nerodo, kad tokie pakitimai įmanomi. Galima neanalizuoti ir likučių naminių gyvūnėlių organizmuose.Svarbiausios yra žinios apie maistui auginamų gyvūnų pašarų priedo medžiagų apykaitą, apie likučius ir jų biologinį tinkamumą. Jos visų pirma turi padėti nustatyti, kokio lygio toksikologinius tyrimus reikia atlikti su bandomaisiais gyvūnais, siekiant įvertinti vartotojo riziką, jei tokia kyla. Šis vertinimas negali būti grindžiamas vien tais duomenimis, kurie gauti tiriant tiesioginį priedų poveikį bandomiesiems gyvūnams. Tokie duomenys nesuteikia specifinės informacijos apie faktinį likučių, atsirandančių dėl tam tikros rūšies gyvūnų, kuriems skirtas pašarų priedas, medžiagų apykaitos, poveikį.Kiekvienas prašymas pripažinti naują pašarų priedą ar leisti jį vartoti pagrindžiamas dokumentų rinkiniu, kuriame turi būti šiose rekomendacijose nustatyta eilės ir numeracijos tvarka pateiktos išsamios ataskaitos. Jei dokumentų rinkinyje trūksta kokių nors šiose rekomendacijose nustatytų duomenų, turi būti nurodyta praleidimo priežastis. Kartu turi būti pateiktos publikacijos, į kurias daromos nuorodos. Tyrimų ataskaitose turi būti pateiktas tyrimo planas ir identifikavimo kodas, išsamus bandymų aprašas, rezultatai ir jų analizė, taip pat už tyrimą atsakingo asmens pavardė, adresas ir parašas. Prie ataskaitos pateikiamas už geros laboratorinės praktikos principų laikymąsi atsakingo asmens pranešimas apie tokios praktikos laikymąsi.Fizinės ir cheminės, toksikologinės ir ekotoksikologinės savybės apibrėžiamos taikant 1984 m. balandžio 25 d. Komisijos direktyvoje 84/449/EEB nustatytus metodus, šeštą kartą dėl techninės pažangos juos patikslinus Tarybos direktyva 67/548/EEB dėl įstatymų ir kitų teisės aktų, reglamentuojančių pavojingų medžiagų klasifikavimą, pakavimą ir ženklinimą etiketėmis, suderinimo [2], arba taikant tarptautiniu mastu mokslo institucijų pripažintus metodus. Kitų metodų taikymas turi būti pagrįstas.Kiekviename dokumentų rinkinyje pateikiama jo santrauka. Dokumentų aplankai apie antibiotikus, kokcidiostatikus ir kitas vaistines medžiagas bei augimą skatinančias medžiagas turi būti pateikti su V skirsnyje nustatytos formos monografija, kuri leidžia pagal Direktyvos 70/524/EEB 8 straipsnio 1 dalį nustatyti ir apibūdinti atitinkamą priedą.Šiose rekomendacijose vartojamas terminas "priedas" įvardija veikliąsias medžiagas ar preparatus, kuriuose yra tokios būsenos veikliosios medžiagos, kokios jos bus dedamos į premiksus ir pašarus.Dokumentų rinkinį pateikusi valstybė narė per atitinkamą laiką privalo pranešti Komisijai apie bet kokius gamybos proceso ar priedo sudėties, jo taikymo srities ar vartojimo sąlygų pakeitimus. Dėl to gali prireikti pateikti naujam įvertinimui būtinų dokumentų. Šie reikalavimai griežčiausiai taikomi produktams, gautiems iš tokių mikroorganizmų, kurių genetinės savybės buvo pakeistos ar savaime pakito.TURINYSI SKIRSNIS. | Dokumentų rinkinio duomenų santrauka |II SKIRSNIS. | Priedo identiškumas, apibūdinimas bei naudojimo sąlygos. |Kontrolės metodai |III SKIRSNIS. | Priedo veiksmingumo tyrimai |1.Pašarų savybių gerinimo tyrimai |2.Priedų poveikio gyvūninės kilmės produktams tyrimai |3.Gyvūninės kilmės produktų kokybės tyrimai |IV SKIRSNIS. | Pašarų priedo saugaus naudojimo tyrimai |1.Tyrimai su tikslinėmis rūšimis |1.1.Toksikologiniai priedo tyrimai |1.2.Mikrobiologiniai priedo tyrimai |1.3.Medžiagų apykaitos ir likučių tyrimas |2.Likučių ekskrementuose tyrimai |3.Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais |V SKIRSNIS. | Monografija ir jos turinys |I SKIRSNISDOKUMENTŲ RINKINIO DUOMENŲ SANTRAUKAII SKIRSNISPRIEDO IDENTIŠKUMAS, APIBŪDINIMAS BEI NAUDOJIMO SĄLYGOS KONTROLĖS METODAI1. Priedo identiškumas1.1. Siūlomi firminiai pavadinimai.1.2. Priedo rūšis pagal jo pagrindinę funkciją (pvz., antibiotikas, kokcidiostatikas, histomonostatas, konservantas ir t. t.).1.3. Fizikinė sandara, dalelės dydis.1.4. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis (veiklioji medžiaga, kitos sudėtinės dalys, priemaišos).1.5. Gamybos procesas, įskaitant visas specifines apdorojimo procedūras.2. Veikliosios medžiagos specifikacija2.1. Bendras pavadinimas, cheminis pavadinimas pagal IUPAC nomenklatūrą, kiti bendri pavadinimai ir santrumpos. Cheminių medžiagų santrumpų tarnybos numeris (CAS).2.2. Empirinė ir struktūrinė formulė bei molekulinė masė. Jeigu veiklioji medžiaga yra fermentacijos produktas, pagrindinių sudėtinių dalių kokybinė ir kiekybinė sudėtis.2.3. Grynumo laipsnis. Priemaišų kokybinė ir kiekybinė sudėtis.2.4. Elektrostatinės savybės, tirpimo, virimo, skilimo temperatūra, tankis, garų slėgis, tirpumas vandenyje ir organiniuose tirpikliuose, masės ir absorbcijos spektras bei kitos atitinkamos fizikinės savybės.2.5. Gamybos ir gryninimo procesai. Skirtingu metu gamintų partijų sudėties skirtumai.NB:jeigu veiklioji medžiaga yra chemiškai nustatomų veikliųjų medžiagų mišinys, pagrindinė sudėtinė dalis turi būti aprašyta atskirai ir pateikta mišinio proporcijų sudėtis.3. Priedo fizinės ir cheminės bei technologinės savybės3.1. Atsparumas atmosferos veiksniams (šviesai, temperatūrai, drėgmei, deguoniui ir t. t.).3.2. Patvarumas ruošiant premiksus ir pašarus, ypač atsparumas karščiui, slėgiui ir drėgmei. Galimi skilimo produktai.3.3. Patvarumas premiksų ir pašarų saugojimo metu (saugojimo laikas).3.4. Kitos atitinkamos fizinės ir cheminės bei technologinės savybės, pvz., gebėjimas sudaryti homogeninius junginius premiksuose ir pašaruose, gebėjimas nedulkėti.3.5. Fizinės ir cheminės sąveikos (nesuderinamumas su pašarais, kitais priedais ar medicinos produktais ir t. t.).4. Priedo naudojimo sąlygos4.1. Gyvūnų mitybai rekomenduojamas naudojimas (gyvūnų rūšis ar kategorija, pašarų rūšis, priedo vartojimo trukmė, karencijos laikas ir t. t.).4.2. Šalutinis poveikis.4.3. Rekomenduojama premiksų ir pašarų koncentracija (išreiškiama veikliosios medžiagos procentinės dalies santykiu ir premikso svorio santykiu: mg/kg pašarams).4.4. Kitos žinomos veikliosios medžiagos ar preparato naudojimo galimybės (pašaruose, žmonėms ar gyvūnams skirtuose vaistuose, žemės ūkyje ir t. t.). Kiekvienu atveju nurodomas firminis pavadinimas, teigiamas ir šalutinį poveikis.4.5. Prireikus apsaugos priemonės gamybos bei naudojimo metu siekiant išvengti rizikos.5. Kontrolės metodai5.1. Metodų, naudojamų 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 ir 4.3 punktuose išvardytiems kriterijams nustatyti, aprašymas.5.2. Kokybinių ir kiekybinių analitinių tyrimo metodų, naudojamų įprastai priedo kontrolei premiksuose ir pašaruose, aprašymas.5.3. Kokybinių ir kiekybinių analitinių tyrimo metodų, kuriuos naudojant aptinkami pašarų priedo likučiai gyvūninės kilmės produktuose, aprašymas.NB:taikant minėtus metodus, turi būti pateikta informacija apie procentinį regeneravimą, specifiškumas, jautrumas, galimos sąveikos, aptikimo ribas, atkuriamumą ir naudotą mėginių ėmimo metodą. Turi būti žinoma informacija apie preparato ir veikliosios medžiagos referencinius standartus.III SKIRSNISPRIEDO VEIKSMINGUMO TYRIMAI1. Pašarų kokybės gerinimo tyrimaiŠių tyrimų metu bandomi technologiniai pašarų priedai, pvz., antioksidantai, konservantai, emulsikliai, standikliai ir t. t., ir siekiama pagerinti premiksų ir pašarų kokybę ar pailginti jų galiojimo laiką.Priedo veiksmingumas turi būti įrodytas numatytomis naudojimo sąlygomis lyginant neigiamos kontrolės pašarų ir, jei įmanoma, pašarų, kuriuose yra žinomo veiksmingumo technologinių pašarų priedų, atitinkamus kriterijus.Kiekvienam eksperimentui nurodomas tikslus tirtų veikliųjų medžiagų, preparatų, premiksų ir pašarų pobūdis, skirtingu metu pagamintų partijų numeris, veikliosios medžiagos koncentracija premiksuose ir pašaruose, bandymo sąlygos (temperatūra, drėgmė ir t. t.), taip pat bandymo data ir trukmė, žalingi ir kiti bandymo metu pastebėti neigiami poveikiai.2. Pašarų priedų poveikio gyvūninės kilmės produktams tyrimaiTokiais tyrimais analizuojami zootechniniai priedai, pvz., antibiotikai, augimą skatinančios medžiagos, kokcidiostatikai, kitos vaistinės medžiagos ir t. t., veikiančios gyvūninės kilmės produktus. Toliau aprašomus tyrimus reikia atlikti su kiekvienos tikslinės rūšies gyvūnais, ir palyginti su neigiamos kontrolės grupėmis bei, jei įmanoma, su tų grupių gyvūnais, kurie šeriami pašarais praturtintais žinomo veiksmingumo pašarų priedais.2.1. Antibiotikams ir augimą skatinančioms medžiagoms būtinas poveikio mitybos veiksmingumui, gyvūnų augimui ir gyvūnų išeigai tyrimas. Dozės/reakcijos ryšio nustatymas.2.2. Kokcidiostatikams ir kitoms vaistinėms medžiagoms daugiausia dėmesio reikia skirti specifinių poveikių įrodymui ir ypač profilaktinėms savybėms (pvz., patologiškumui, oocistų skaičiui, sveikatos pablogėjimo įvertinimas ir t. t.). Turėtų būti pateikta informacija apie poveikį pašarų veiksmingumui, gyvūnų augimui ir kiekiui bei prekinei kokybei.2.3. Eksperimentų sąlygos:atliktas bandymas turi būti aprašytas smulkiai ir atskirai. Remiantis bandymo protokolu turi būti galima atlikti statistinius tyrimus. Turi būti pateikta tokia informacija:2.3.1. gyvūnų rūšis, veislė, amžius ir lytis, identifikavimo tvarka;2.3.2. bandymų ir kontrolinių grupių ir gyvūnų kiekvienoje grupėje skaičius. Pasirinktų abiejų lyčių bandomųjų gyvūnų turi pakakti statistiniams tikslams;2.3.3. kontroliniu tyrimu nustatyta veikliosios medžiagos koncentracija pašaruose. Partijų numeris. Kiekybinė ir kokybinė paros raciono maistinė sudėtis;2.3.4. kiekvieno tyrimo vieta, fiziologinės ir gyvūnų sveikatos sąlygos, šėrimo ir auginimo sąlygos pagal standartinę Bendrijos tvarką;2.3.5. bandymo vykdymo data ir tiksli trukmė, atliktų tyrimų datos;2.3.6. žalingi poveikiai ir kiti tyrimo metu pastebėti neigiami poveikiai bei jų atsiradimo laikas.3. Gyvūninės kilmės produktų kokybės tyrimaiAtliekami iš pašarais su priedu šertų gyvūnų gautų gyvūninės kilmės maisto produktų juslinių, maistinių, higieninių ir technologinių savybių tyrimai.IV SKIRSNISPRIEDO SAUGAUS NAUDOJIMO TYRIMAIŠiame skirsnyje apibūdinti tyrimai leidžia įvertinti:- priedo naudojimo saugumą tikslinėms rūšims,- riziką, galinčią atsirasti vartotojui, suvartojus maisto, kuriame yra priedo likučių,- riziką asmenims, įkvėpusiems ar oda prisilietusiems prie gryno priedo ar šio priedo premiksuose ar pašaruose,- aplinkos taršos riziką dėl iš pašarų priedo susidariusių ir gyvūnų pašalintų medžiagų.Atsižvelgiant į priedo pobūdį ir rekomenduojamas naudojimo sąlygas, turės būti vykdomi arba visi šie tyrimai, arba jų dalis. Žinios apie tai, kaip įvairių tikslinių rūšių gyvūnai įsisavina veikliąją medžiagą, ir apie audinių likučių sudėtį bei biotinkamumą bus esminės nustatant tyrimų su bandomaisiais gyvūnais mastą vartotojų rizikai įvertinti. Be to, žinios apie iš pašarų priedo susidariusių pašalintų likučių sudėtį ir jų fizikochemines bei biologines savybes bus būtinos nustatant aplinkos taršos rizikos vertinimui reikalingų tyrimų mastas.1. Tyrimai su tikslinėmis rūšimis1.1. Toksikologiniai pašarų priedo tyrimaiLeistinumo bandymai. Biologinio, toksinio, makroskopinio ir histologinio poveikio tyrimas. Saugos veiksnio nustatymas (riba tarp didžiausios rekomenduojamos dozės ir žalingą poveikį sukeliančio kiekio). Gali pakakti nurodyti mažiausią ar apytikrę šio veiksnio vertę ir, jei įmanoma, parodyti, jog žalingą poveikį sukeliantis kiekis žymiai viršija didžiausią rekomenduojamą dozę.1.2. Mikrobiologiniai pašarų priedo tyrimai1.2.1. Priedo veikimo mikrobiologinio spektro tyrimas, kuris padeda nustatyti mažiausią slopinimo koncentraciją (MSK) įvairioms patogeninių ir nepatogeninių gramteigiamų ir gramneigiamų rūšių bakterijoms.1.2.2. Kryžminio atsparumo terapiniams antibiotikams tyrimas nustatant MSK in vitro gautuose mutantuose, kuriems būdingas chromosominis atsparumas priedui.1.2.3. Bandymai, nustatantys, ar priedas gali sukelti atsparumo veiksnius. Šie bandymai turi būti atliekami natūraliomis sąlygomis su tų rūšių gyvūnais, kuriems visų pirma priedas yra skiriamas. Po to turėtų būti nustatyta, ar R veiksniai, kurie galėjo būti nustatyti, yra kartotinai atsparūs ir paveldėtini.1.2.4. Bandymai, nustatantys priedo poveikį normaliai žarnyno florai ir žarnyno trakto kolonijų susidarymui bei patogeninių mikroorganizmų pašalinimui.1.2.5. Natūraliomis sąlygomis atliekami priedui atsparių bakterijų procentinę dalį nustatantys tyrimai. Jie turi būti atlikti su didesnėmis pertraukomis priedo naudojimą ir naudojimo metu (stebėjimas).1.3. Medžiagų apykaitos ir veikliosios medžiagos likučių tyrimas [3] [4]1.3.1. Medžiagų apykaitos pusiausvyros tyrimas: veikliosios medžiagos pašalinimo su šlapimu ir ekskrementais ir, jei įmanoma, su iškvepiamu oru, laipsnis ir kiekis; likučiai tikslinių rūšių gyvūnų organizmuose.1.3.2. Medžiagų apykaitos tyrimas: įsisavinimas, paskirstymas, biologinis transformavimas ir šalinimas. Jei reikia, šalinamo per tulžį kiekio įvertinimas, plonųjų žarnų-kepenų ciklas, aklosios žarnos įtaka.1.3.3. Analitiniai likučių tyrimai: kiekybinė ir kokybinė likučių įvairiuose gyvūnų organuose ir audiniuose bei gyvūninės kilmės maisto produktuose sudėtis (veiklioji medžiaga, metabolitai), kai pasiekiama medžiagų apykaitos pusiausvyra praktinėmis priedo naudojimo aplinkybėmis.1.3.4. Farmakokinetinis likučių tyrimas (po pakartotinio priedo naudojimo pagal rekomenduotą naudojimą): veikliosios medžiagos ir pagrindinių metabolitų įvairiuose organuose ir audiniuose išsilaikymas, baigus šerti pašarais su priedais.1.3.5. Pasirinktų rūšių gyvūnų likučių audiniuose ir produktuose biologinio tinkamumo tyrimas (žr. 3.8 punktą).1.3.6. Stebėsenos metodai: kiekybiniai ir kokybiniai tyrimo metodai, naudojami 1.3.1–1.3.5 punktuose minėtuose tyrimuose, pateikiant informaciją apie procentinį regeneravimą, specifiškumą ir aptikimo ribas. Likučių nustatymo metodai turi būti pakankamai tikslūs, kad būtų galima aptikti net toksiškai nereikšmingus likučius.2. Likučių ekskrementuose tyrimai2.1. Ekskrementuose esančių likučių, susidariusių iš pašarų priedo, pobūdis ir koncentracija (veiklioji medžiaga, metabolitai).2.2. Srutose, kiemo mėšle ir šiukšlėse pašalintų likučių išlikimas (pusamžio vertė) ir kinetika.2.3. Poveikis metanogenezei.2.4. Pašarų priedo likučio susiskaidymas, išsilaikymas (pusamžio vertė) ir kinetika dirvožemyje (kontrastinių tipų dirvožemiuose).2.5. Poveikis dirvožemio faunai ir mikrobiniams transformacijos procesams (augalų ir gyvūnų likučių suirimas, N transformavimas ir t. t.).2.6. Poveikis sausumos augalams (sėklų daigumui, augalų augimui, medžiagų įsisavinimui ir t. t.). Šie tyrimai atliekami esant kontroliuojamoms ir natūralioms sąlygoms ir naudojant skirtingas augalų rūšis.2.7. Iš priedo (veikliosios medžiagos, metabolitų) susidariusių produktų tirpumas ir patvarumas vandenyje.2.8. Poveikis vandens gyvūnijai ir augalijai.2.8.1. Poveikis florai (pvz., Chlorella).2.8.2. Toksiškumas bestuburiuose (pvz., Daphnia magna).2.8.3. Toksiškumas žuvyse (ne mažiau kaip dviejose Bendrijos teritorijoje besiveisiančiose nesukultūrintų žuvų rūšyse).3. Tyrimai su laboratoriniais gyvūnaisŠie tyrimai turi būti atliekami su veikliąja medžiaga ir jos pagrindiniais metabolitais, jei jų yra gyvūninės kilmės maisto produktuose ir jie yra įsisavinami. Reikia stengtis pasirinkti tokius laboratorinius gyvūnus, kurie pašarų priedą įsisavintų panašiai kaip žmogus.Atlikti bandymai turi būti išsamiai aprašyti. Turėtų būti nurodytos naudotos gyvūnų rūšys ir veislės, bandomųjų ir kontrolinių grupių dydis ir skaičius, skirtos dozės, raciono sudėtis ir pašarų analizių rezultatai, auginimo sąlygos, tiksli bandymų trukmė, įvairių atliktų tyrimų datos ir mirtingumas.Turi būti pateikti tirtų gyvūnų makroskopinių patologinių ir histopatologinių tyrimų rezultatai ir nurodytas visų patologinių pažeidimų pasireiškimo laikas. Turi būti pateikti išsamūs rezultatai, taip pat ir statistinis įvertinimas.3.1. Ūminis toksiškumas3.1.1. Ūminio oralinio toksiškumo tyrimai turi būti atliekami su dviejų rūšių gyvūnais (pageidautina, kad viena jų būtų žiurkės). Didžiausia norma neturėtų viršyti 2000 mg/kg kūno svorio. Turėtų būti pateiktos išsamios ataskaitos apie biologinį poveikį, stebėtą ne trumpiau nei dvi savaites po tiriamojo produkto nurijimo.3.1.2. Ūminio inhaliacinio toksiškumo, odos ir, jei reikia, gleivinės dirginimo bei alergijos sukėlimo galimybių tyrimai turi būti atliekami atitinkamų bandymų, skirtų įvertintigalimus pavojus tvarkant priedą, metu.3.2. MutageniškumasSiekiant nustatyti veikliąsias medžiagas ar jų metabolitus, kuriems būdingos mutageninės savybės, turi būti atlikti skirtingais genetiniais rodikliais pagrįstų kombinacijų mutageniškumo bandymai. Bandymai turi būti atlikti su mikrosominiu žinduolių preparatu medžiagų apykaitai aktyvinti ir be jo.Rekomenduojama atlikti tokius tyrimus:a) genų mutacijų prokariotinėje sistemoje tyrimą;b) genų mutacijų eukariotinėje sistemoje tyrimą in vitro ar su lytim susijusį recesyvinį mirštamumo tyrimą su Drosophila melanogaster;c) chromosominio pažeidimo tyrimą in vitro ir in vivo.Tačiau tai, kad pirmiau pasiūlyta būtent šių kriterijų grupė, nereiškia, kad kiti tyrimai laikomi netinkamais ar kad kiti tyrimai, ypač in vivo, yra nepriimtini, kaip alternatyvūs.Visais atvejais reikia pateikti tyrimų pasirinkimo argumentus. Tyrimai turi būti atliekami patvirtinta ir nustatyta tvarka. Atsižvelgiant į tyrimų rezultatus ir visas medžiagos toksiškumo savybes bei numatomą naudojimą, gali būti atlikti papildomi tyrimai.3.3. Medžiagų apykaitos ir farmakokinetiniai aspektaiPusiausvyros tyrimai ir metabolitų identifikavimas turi būti atliekami naudojant tinkamas žymėtas molekules ir apimti vienkartinį ir pakartotinį veikliosios medžiagos dozės vartojimo atitinkamą laiką. Medžiagų apykaitos tyrimai taip pat turi apimti veikliosios medžiagos ir pagrindinių metabolitų farmakokinetikos tyrimą. Pasirenkant tinkamiausias gyvūnų rūšis tolesniems toksikologiniams tyrimams, reikia atsižvelgti į tai, jog įvairios gyvūnų rūšys skirtingai įsisavina veikliąją medžiagą.3.4. Pusiau lėtinis toksiškumasŠie tyrimai paprastai turi būti atliekami su dviejų rūšių gyvūnais (pageidautina,kad viena jų būtų žiurkės). Kai kuriais atvejais antroji rūšis gali būti tikslinė. Bandomoji medžiaga gali būti vartojama oraliniu būdu, turi būti nustatytas dozės ir reakcijos ryšys. Graužikai bandomąją medžiagą turi vartoti ne trumpiau nei 90 dienų.Kai kuriais atvejais gali būti pageidautina tęsti tyrimus su šunimis ir kitais negraužikais nuo šešių mėnesių iki dvejų metų, kai siekiama nustatyti skirtingų rūšių gyvūnų reakcijų į bandomąją medžiagą skirtumus.3.5. Lėtinis toksiškumas/kancerogeniškumasLėtinio toksiškumo tyrimai turi būti atliekami su vienos rūšies gyvūnais (pageidautina žiurkėmis), kancerogeniškumo – pageidautina su dviejų rūšių graužikais. Medžiaga turi būti vartojama oraliniu būdu ir skirtingais kiekiais. Priimtinas ir bendras lėtinio toksiškumo/kancerogeniškumo tyrimas in utero neigiamam poveikiui nustatyti. Su žiurkėmis turi būti eksperimentuojama ne trumpiau kaip dvejus metus, o su pelėmis – 80 savaičių. Ilgiau tęsiami tyrimai turi būti sustabdyti, kai išgyvenimas visose grupėse, išskyrus didžiausią dozę gaunančią grupę, sumažėja iki 20 %. Viso eksperimento metu, su atitinkamomis pertraukomis, turi būti atliekami išsamūs klinikiniai chemijos, kraujo ir šlapimo tyrimai. Baigus tyrimą turi būti atlikti nuodugnūs visų bandymo metu nugaišusių ir po tyrimo išlikusių gyvūnų makroskopiniai ir histologiniai tyrimai.3.6. Reprodukcinis toksiškumasReprodukcijos tyrimus pageidautina atlikti su žiurkėmis. Jie turi būti tęsiami su ne mažiau kaip dviem palikuonių kartomis ir gali būti derinami su embriono toksiškumo, taip pat ir apsigimimų, tyrimais. Turi būti stebimi ir aprašomi visi svarbūs vaisingumo, nėštumo, gimdymo rodikliai, priešgimdyminiu ir pogimdyminiu laikotarpiu. Ypatingi apsigimimų tyrimai turi būti atliekami ne mažiau kaip su dviejų tinkamų rūšių gyvūnais.3.7. BiotinkamumasTiriant kas nutinka pažymėtos veikliosios medžiagos likučiams tikslinių rūšių gyvūnų audiniuose ir produktuose, reikia sušėrus priedą bandomiesiems gyvūnams atlikti biologinio tinkamumo tyrimus, bent jau likučių patvarumo tyrimą.3.8. Metabolitų toksikologijaInformacija likučių koncentracijai apskaičiuoti reikalinga kaip rizikos žmonėms vertinimo pagrindimas.Turi būti pateiktas siūlomo karencijos laiko apskaičiavimo pagrindas.3.9. Kiti svarbūs tyrimaiGali būti atliekamas bet koks kitas tyrimas, suteikiantis papildomos informacijos, naudingos vertinant bandomąją medžiagą, pvz., pakaitos toksiškumo tyrimai.V SKIRSNISMONOGRAFIJOS FORMA1. Priedo identiškumas1.1. Priedo tipas pagal jo pagrindinę funkciją (antibiotikas, kokcidiostatikas, histomonostatas, augimą skatinančios medžiagos ir t. t.).1.2. Fizikinė sandara, dalelės dydis.1.3. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis (veiklioji medžiaga, kitos sudėtinės dalys, priemaišos).1.4. Galimas ypatingas apdorojimas.2. Veikliosios medžiagos specifikacijos2.1. Bendrasis pavadinimas, cheminis pavadinimas pagal IUPAC nomenklatūrą, kiti bendrieji pavadinimai ir santrumpos. Cheminių medžiagų santrumpų tarnybos numeris (CAS).2.2. Empirinė ir struktūrinė formulė bei molekulinė masė. Jeigu veiklioji medžiaga yra fermentacijos produktas, pagrindinių sudėtinių dalių kokybinė ir kiekybinė sudėtis.2.3. Grynumo laipsnis. Priemaišų kokybinė ir kiekybinė sudėtis.2.4. Būdingos fizinės savybės, pvz., elektrostatinės savybės, tirpimo, virimo, irimo temperatūra, tankis, garų slėgis, tirpumas vandenyje ir organiniuose tirpikliuose, absorbcijos spektras ir t. t.NB:jeigu veiklioji medžiaga yra chemiškai apibrėžtų veikliųjų sudėtinių dalių mišinys, pagrindinė sudėtinė dalis turi būti aprašyta atskirai ir pateikta mišinio dalių proporcinė sudėtis.3. Priedo fizinės ir cheminės bei technologinės savybės3.1. Atsparumas atmosferos veiksniams (pvz., šviesai, temperatūrai, drėgmei, deguoniui).3.2. Patvarumas ruošiant premiksus ir pašarus, ypač atsparumas karščiui, slėgiui ir drėgmei. Galimi skilimo produktai.3.3. Premiksų ir pašarų patvarumas saugojimo metu (saugojimo laikas).3.4. Kitos tam tikros fizinės ir cheminės bei technologinės savybės, pvz., gebėjimas sudaryti homogeninius mišinius premiksuose ir pašaruose, gebėjimas nedulkėti.3.5. Fizinės ir cheminės sąveikos (nesuderinamumas su pašarais, kitais priedais ar medicinos produktais ir t. t.).4. Kontrolės metodai4.1. Kriterijų, išvardytų, šio skirsnio 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 ir 3.4 punktuose, nustatymo metodų aprašymas.4.2. Pašarų priedų likučiams gyvūninės kilmės produktuose nustatyti kokybinių ir kiekybinių analitinių metodų aprašymas.4.3. Jei minėti metodai buvo publikuoti, pakanka literatūros nuorodų.5. Biologinės priedo savybės5.1. Išsami ataskaita apie profilaktinį kokcidiostatikų ir kitų vaistinių medžiagų poveikį (patologiškumas, oocistų skaičius ir t. t.).5.2. Išsami ataskaita apie antibiotikų ir augimą skatinančių medžiagų poveikį pašaro veiksmingumui, gyvulių augimui ir produktų kokybei.5.3. Bet kokios kontraindikacijos ar apie pavojų įspėjantys ženklai, taip pat ir biologinis nesuderinamumas, su išsamiomis ataskaitomis apie jų pagrindimą.6. Kiekybiniai ir kokybiniai duomenys apie likučius, randamus gyvūninės kilmės produktuose po numatyto priedo vartojimo.7. Kitos priedo identifikavimui tinkamos ypatybės.[1] OL L 270, 1970 12 14, p. 1 irOL L 319, 1984 12 8, p. 13.[2] OL L 251, 1984 9 19, p. 1.[3] 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 ir 1.3.5 punktuose minimi tyrimai turėtų būti atliekami su žymėtomis molekulėmis. Žymėjimas turėtų atitikti tikslą.[4] Jeigu veiklioji medžiaga yra fermentavimo produktas, šie tyrimai turi būti atliekami ir su gamybos metu gautomis susijusiomis medžiagomis.--------------------------------------------------