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31981L0852

Direttiva 81/852/CEE del Consiglio, del 28 settembre 1981, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati Membri relative alle norme e ai protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicinali veterinari

Gazzetta ufficiale n. L 317 del 06/11/1981 pag. 0016 - 0028 edizione speciale finlandese: capitolo 13 tomo 11 pag. 0197  edizione speciale spagnola: capitolo 13 tomo 12 pag. 0018  edizione speciale svedese/ capitolo 13 tomo 11 pag. 0197  edizione speciale portoghese: capitolo 13 tomo 12 pag. 0018

++++DIRETTIVA DEL CONSIGLIO  del 28 settembre 1981  per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle norme e ai protocolli analitici , tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicimali veterinari  ( 81/852/CEE )  IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE ,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea , in particolare l ' articolo 100 ,  vista la proposta della Commissione ( 1 ) ,  considerando che occorre sia proseguire il ravvicinamento iniziato con la direttiva 81/851/CEE del Consiglio , del 28 settembre 1981 , per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari ( 2 ) , sia garantire l ' applicazione dei principi enunciati dalla presente direttiva ;  considerando che , tra le disparità che ancora sussistono , quelle relative al controllo dei medicinali veterinari sono di fondamentale importanza e che , inoltre , l ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE prevede la presentazione di informazioni e documenti riguardanti i risultati di prove effettuate sul medicinale veterinario che forma oggetto di una domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio ;  considerando che norme e protocolli per l ' esecuzione delle prove sui medicinali veterinari , che costituiscono un mezzo efficace per il controllo di questi ultimi e quindi per la salvaguardia della salute pubblica , sono tali da facilitare la circolazione dei medicinali veterinari in quanto fissano norme comuni per l ' esecuzione delle prove e per la costituzione dei fascicoli ;  considerando che l ' adozione delle stesse norme e degli stessi protocolli da parte di tutti gli Stati membri consentirà alle competenti autorità di pronunciarsi sulla base di prove uniformate e secondo criteri comuni , contribuendo così a prevenire le divergenze di valutazione ;  considerando che le prove fisico-chimiche , biologiche o microbiologiche di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 della direttiva 81/851/CEE sono strettamente connesse coi punti 3 , 4 , 6 e 9 dello stesso comma e che è dunque necessario precisare anche i dati che dovranno essere forniti a norma di tali punti ;  considerando che il tempo d ' attesa di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 8 , della direttiva 81/851/CEE dev ' essere fissato in funzione dei risultati delle prove di cui al punto 10 dello stesso articolo ;  considerando che i concetti di nocività e di effetto terapeutico di cui all ' articolo 11 della direttiva 81/851/CEE possono essere esaminati solo in relazione reciproca e hanno unicamente un significato relativo , da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale ; che i documenti e le informazioni da presentare a corredo della domanda d ' autorizzazione all ' immissione in commercio devono mettere in risalto l ' aspetto favorevole dell ' equilibrio tra efficacia e rischi potenziali ; che , in caso negativo , la domanda deve essere respinta ;  considerando che la qualità delle prove è essenziale e che , pertanto , le prove effettuate conformemente alle presenti disposizioni devono essere prese in considerazione a prescindere dalla cittadinanza degli esperti che le hanno effettuate e dal paese in cui sono state eseguite ,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA :  Articolo 1  Gli Stati membri adottano ogni disposizione utile affinchù le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio di un medicinale veterinario , a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 3 , 4 , 6 , 8 , 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE siano forniti dagli interessati conformemente all ' allegato della presente direttiva .  Qualora , a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , lettera a ) o b ) , della direttiva succitata , sia presentata una documentazione bibliografica , si applicano per analogia le disposizioni della presente direttiva .  Articolo 2  Il comitato per i medicinali veterinari , di cui all ' articolo 16 della direttiva 81/851/CEE , può esaminare ogni questione relativa all ' applicazione della presente direttiva .  Articolo 3  Gli Stati membri adottano le disposizioni necessarie per conformarsi alla presente direttiva nel termine di 24 mesi dalla sua notifica e ne informano immediatamente la Commissione .  Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno da essi adottate nel settore disciplinato dalla presente direttiva .  Articolo 4  Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva .  Fatto a Bruxelles , addì 28 settembre 1981 .  Per il Consiglio  Il Presidente  P . WALKER  ( 1 ) GU n . C 152 del 5 . 7 . 1976 , pag . 11 .  ( 2 ) Vedi pagina 1 della presente Gazzetta ufficiale .  ALLEGATO  PARTE PRIMA  PROVE ANALITICHE ( FISICO-CHIMICHE , BIOLOGICHE O MICROBIOLOGICHE ) DEI MEDICINALI VETERINARI  A . COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI  Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 3 , della direttiva 81/851/CEE devono essere presentati in conformità delle seguenti prescrizioni , fornendo tutte le giustificazioni necessarie in caso di modifiche rispetto a dette prescrizioni per motivi connessi con i progressi della scienza .  1 . Per « composizione qualitativa » di tutti i componenti del medicinale , si intende la designazione o la descrizione :  - del principio o dei principi attivi ;  - del costituente o dei costituenti dell ' eccipiente , qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato , compresi i coloranti , i conservativi , gli stabilizzanti , gli ispessenti , gli emulsionanti , gli antiagglutinanti , i correttori del gusto , gli aromatizzanti , i fluidi propellenti , ecc . ;  - dei costituenti della forma farmaceutica destinati ad essere ingeriti o , in generale , somministrati all ' animale .  Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e , se del caso , circa il suo tipo di chiusura .  2 . Per « termini usuali » impiegati per designare i componenti del medicinale , fatta salva l ' applicazione delle altre precisazioni di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 3 , della direttiva 81/851/CEE , si deve intendere quanto segue :  - per i prodotti elencati nella farmacopea europea o , in mancanza di essa , nella farmacopea nazionale di uno Stato membro , soltanto la denominazione principale usata nella relativa monografia , con riferimento alla farmacopea in questione ;  - per gli altri prodotti , la denominazione comune internazionale raccomandata dall ' Organizzazione mondiale della sanità , che può essere accompagnata da un ' altra denominazione comune , o , in mancanza di essa , la denominazione scientifica esatta ; per i prodotti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta , si dovrà indicare l ' origine ed il metodo di produzione , fornendo all ' occorrenza ogni altra utile precisazione ;  - per le sostanze coloranti , la designazione mediante il numero « E » loro attribuito nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio , del 12 dicembre 1977 , per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione ( 1 ) , modificata dalla direttiva 81/464/CEE ( 2 ) .  3 . Per indicare la « composizione quantitativa » di tutti i componenti del medicinale , si deve precisare , secondo la forma farmaceutica , per i principi attivi il peso o il numero di unità internazionali mediante unità di dose o unità di peso o di volume e per i costituenti dell ' eccipiente il peso o il volume di ciascuno di essi , tenendo conto delle precisazioni indicate al punto B .  Queste indicazioni vanno integrate :  - per i medicinali che devono essere somministrati a gocce , col peso di ciascun principio attivo contenuto nel numero di gocce corrispondente alla dose raccomandata ;  - per gli sciroppi , per le emulsioni , per i granulati e per le altre forme farmaceutiche che devono essere somministrati in misure determinate , col peso di ciascun principio attivo per unità di misura .  I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono designati quantitativamente mediante il loro peso globale e , qualora ciò sia necessario o importante , mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola ( ad esempio , nel caso del palmitato di cloramfenicolo devono essere precisati il peso corrispondente dell ' estere e del cloramfenicolo ) .  Le unità biologiche di prodotti non chimicamente definiti , per le quali non esiste una sufficiente documentazione bibliografica , devono essere espresse in maniera tale da informare , senza possibilità di equivoci , circa l ' attività della sostanza , ad esempio descrivendo l ' effetto fisiologico sul quale si fonda il metodo di dosaggio .  B . DESCRIZIONE DEL METODO DI PREPARAZIONE  La descrizione sommaria del metodo di preparazione , da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 4 , della direttiva 81/851/CEE deve essere redatta in maniera tale da dare un ' idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute .  A tal fine essa deve contenere almeno :  - un ' indicazione delle varie fasi della fabbricazione che consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceutica non abbiano potuto dar luogo ad alterazione dei componenti ;  - in caso di fabbricazione continua , ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del prodotto finito ;  - la formula effettiva di fabbricazione , con l ' indicazione quantitativa di tutte le sostanze impiegate , mentre le quantità degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo , qualora la forma farmaceutica lo esiga ; sarà fatta menzione delle sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione ;  - l ' indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei quali sono stati effettuati i prelievi di campioni al fine di effettuare prove nel corso della fabbricazione , qualora queste ultime , in base agli altri elementi della documentazione , appaiano necessarie per il controllo di qualità del medicinale .  C . CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME  Ai fini dell ' applicazione del presente punto , per « materie prime » si debbono intendere tutti i componenti del medicinale e , se necessario , il recipiente , quali sono citati al paragrafo A , punto 1 .  Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare i risultati delle prove che si riferiscono al controllo di qualità di tutti gli ingredienti impiegati . Tali informazioni e documenti sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni .  1 . Materie prime iscritte nelle farmacopee  L ' osservanza delle monografie della faramcopea europea è obbligatorio per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea stessa .  Per gli altri prodotti , ogni Stato membro può imporre , per le fabbricazioni eseguite nel suo territorio , il rispetto della farmacopea nazionale .  La conformità dei componenti alle prescrizioni della farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l ' applicazione dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 9 , della direttiva 81/851/CEE . In tal caso , la descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi .  Tuttavia , se una materia prima iscritta nella farmacopea europea o nella farmacopea di uno degli Stati membri è stata preparata secondo un metodo che può lasciare impurità non menzionate nella monografia di detta farmacopea , tali impurità devono essere segnalate con l ' indicazione del tasso massimo ammesso e deve essere proposto un metodo di ricerca appropriato .  Il riferimento ad una qualsiasi farmacopea dei paesi terzi può essere autorizzato se la sostanza non è descritta nù nella farmacopea europea , nù nella farmacopea nazionale dello Stato interessato ; in tal caso viene presentata la monografia utilizzata , accompagnata all ' occorrenza da una traduzione eseguita sotto la responsabilità del richiedente .  In ogni caso le sostanze coloranti devono soddisfare ai requisiti fissati nella direttiva 78/25/CEE .  Le prove correnti da effettuare su ciascuna partita di materia prima debbono essere dichiarate nella domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio . Esse debbono consentire di provare che ciascuna partita di materia prima soddisfa ai requisiti di qualità della monografia della farmacopea di cui trattasi .  Qualora la specificazione di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del prodotto , le autorità competenti possono esigere dal responsabile dell ' immissione in commercio specificazioni più appropriate .  2 . Materie prime non iscritte in una farmacopea  I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono essere oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti :  a ) le denominazione della sostanza , conforme ai requisiti fissati al paragrafo A , punto 2 , verrà integrata con i sinonimi commerciali o scientifici ;  b ) la descrizione della sostanza , conforme a quella prescelta per la redazione di un articolo della farmacopea europea , deve essere corredata di tutte le giustificazioni necessarie , particolarmente per quanto riguarda la struttura molecolare , se necessario ; questa deve pertanto essere corredata di una descrizione sommaria del procedimento di sintesi . Per quanto riguarda i prodotti che si possono definire soltanto attraverso il loro metodo di preparazione , quest ' ultimo dovrà essere sufficientemente particolareggiato per caratterizzare un prodotto avente composizione ed effetti costanti ;  c ) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete , quali sono state applicate in occasione della messa a punto del medicinale , e in prove che devono essere effettuate usualmente ;  d ) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del complesso delle impurità prevedibili e in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e , se necessario , di quelle che potrebbero , tenuto conto dell ' associazione medicamentosa che è all ' origine della domanda , esercitare un ' influenza negativa sulla stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici .  e ) la tecnica o le tecniche di dosaggio vengono descritte in maniera particolareggiata , affinchù sia possibile riprodurle in sede di controllo , su richiesta delle competenti autorità ; il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente , con eventuale schema in appoggio ; all ' occorrenza , la formula dei reattivi di laboratorio deve essere integrata dall ' indicazione del metodo di preparazione .  La precisione del metodo , la sua accuratezza ed i limiti di accettazione dei risultati devono essere specificati e , se necessario , motivati , tenendo conto delle possibilità e dell ' evoluzione delle conoscenze scientifiche .  Per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale , si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple esigono un controllo chimico , fisico o biologico dei principali costituenti dal caso dei prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga , per i quali si può ammettere un metodo di dosaggio globale ;  f ) sono indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e , se necessario , il periodo di validità della materia prima .  D . CONTROLLI DURANTE LA FABBRICAZIONE  Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione , allo scopo di accertare la costanza delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della fabbricazione .  Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità del medicinale alla formula , quando il richiedente ha presentato , in via eccezionale , una tecnica di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutti i principi attivi ( o dei costituenti dell ' eccipiente che devono possedere gli stessi requisiti fissati per i principi attivi ) .  Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito , soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo di preparazione .  E . CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO  Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli effettuati sul prodotto finito . Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescrizioni .  1 . Caratteri generali delle diverse forme farmaceutiche  Alcuni controlli dei caratteri generali che possono essere effettuati nel corso della fabbricazione devono figurare obbligatoriamente fra le prove del prodotto finito .  A titolo indicativo e salvo eventuali prescrizioni della farmacopea europea o delle farmacopee nazionali degli Stati membri , i caratteri generali che devono essere verificati per le diverse forme farmaceutiche sono indicati al punto 5 .  Tali controlli riguardano , ogniqualvolta necessario , la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi , le prove fisico-chimiche o microbiologiche , i caratteri organolettici come limpidità , colore , sapore , i caratteri fisici come densità , pH , indice di rifrazione , ecc . Per ciascuno di tali caratteri il richiedente deve definire , in ciascun caso particolare , norme e limiti .  2 . Identificazione e dosaggio del principo o dei principi attivi  La descrizione della tecnica analitica del prodotto finito deve indicare , con precisione sufficiente per renderli direttamente riproducibili , i procedimenti applicati per l ' identificazione e per il dosaggio del principo o dei principi attivi ad un campione medio rappresentativo della partita di fabbricazione o ad un certo numero di unità di dosi considerate separatamente .  In ogni caso i procedimenti devono esere conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e fornire indicazioni e giustificazioni in merito tanto alla precisione , quanto all ' accuratezza del metodo analitico e agli scarti massimi tollerabili .  In alcuni casi eccezionali , riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali , ai fini del dosaggio dei principi attivi , numerosi o in piccole proporzioni , sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di fabbricazione , si tollera che uno o più principi attivi non siano dosati nel prodotto finito , all ' espressa condizione che questi dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione . Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze . Questa tecnica semplificata deve essere allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula del medicinale posto in commercio .  Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto , è obbligatoria una titolazione dell ' attività biologica .  Quando dalle indicazioni fornite al punto B risulta un notevole eccesso di dosaggio del principo attivo per la fabbricazione del medicinale , la descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito comprende , all ' occorrenza , lo studio chimico ovvero tossico-farmacologico dell ' alterazione subita da detta sostanza , con eventuale caratterizzazione o dosaggio dei prodotti di degradazione .  3 . Identificazione e dosaggio dei costituenti dell ' eccipiente  Devono essere obbligatoriamente sottoposti a una prova limite superiore i costituenti dell ' eccipiente cui si applicano le norme in materia di sostanze tossiche o che sono usati come conservativi ; si devono invece sottoporre a dosaggio quelli che possono influire sulle funzioni organiche .  La tecnica presentata per l ' identificazione dei coloranti deve consentire di verificare se sono ammessi ai sensi della direttiva 78/25/CEE .  Nella misura in cui ciò sia necessario , gli altri costituenti dell ' eccipiente devono essere almeno oggetto di una caratterizzazione .  4 . Prove di innocuità  Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche , i cui risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione per l ' immissione in commercio , nel fascicolo analitico devono figurare i controlli di innocuità ( tossicità anormale ) o di tolleranza locale sull ' animale , in tutti i casi in cui detti controlli devono essere effettuati abitualmente per verificare la qualità del medicinale .  5 . Caratteri generali che devono formare oggetto di verifica sistematica sui prodotti finiti secondo la forma farmaceutica  Questi requisiti vengono citati a titolo indicativo e salvo eventuali prescrizioni della farmacopea europea o delle farmacopee nazionali degli Stati membri .  - Compresse e pillole ; colore , peso e scarti di peso unitario tollerati ; se necessario , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione .  - Compresse ricoperte : colore , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione ; peso delle compresse ricoperte ; peso del nucleo e scarti di peso unitario tollerati .  - Capsule e capsule gelatinose : colore , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione ; aspetto e peso del contenuto con scarti di peso unitario tollerati .  - Preparazioni acido-resistenti ( compresse , capsule o capsule gelatinose , granuli ) : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , le indicazioni concernenti il tempo di resistenza ed il tempo di disgregazione alle condizioni di acidità variabili ( a diversi pH ) , con indicazione del metodo di determinazione .  - Preparazioni con rivestimento protettivo speciale ( compresse , capsule o capsule gelatinose , granuli ) : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , verifica dell ' efficacia del rivestimento per il raggiungimento del fine perseguito .  - Preparazioni a liberazione graduale del principio attivo : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , requisiti relativi alla liberazione graduale con indicazione del metodo di determinazione .  - Cachets , bustine e sacchetti : natura e peso del contenuto e scarti di peso unitario tollerati .  - Preparazioni iniettabili : colore , volume del contenuto e relative tolleranze : pH , limpidità dei soluti , dimensioni limite delle particelle per le sospensioni ; controllo della sterilità con descrizione del metodo e , se necessario , prova di apirogenicità , con descrizione del metodo .  - Fiale con contenuto solido : quantitativo di medicinale per fiala e limiti di variazione di peso ammessi ; prove e requisiti di sterilità .  - Fiale per somministrazione orale : colore , aspetto , volume del contenuto e relative tolleranze .  - Pomate , creme , ecc . : colore e consistenza ; peso e relative tolleranze ; natura del contenitore ; controllo microbiologico in determinati casi .  - Sospensioni : colore ; quando vi sia formazione di un deposito , facilità di riportare in sospensione il materiale depositato .  - Emulsioni : colore ; tipo ; stabilità .  - Supposte , candelette e preparazioni da introdurre nella cavità uterina : colore , peso e scarti di peso unitario tollerati ; temperatura di fusione o tempo di disgregazione , con descrizione del metodo .  - Aerosol : descrizione del recipiente e della valvola , con precisazioni circa il getto ; dimensioni limite delle particelle se il prodotto è destinato all ' inalazione .  - Colliri , pomate oftalmiche , bagni oculari : colore ; aspetto ; controllo di sterilità con descrizione del metodo ; eventualmente limpidità o dimensioni limite delle particelle per le sospensioni , determinazione del pH .  - Sciroppi , soluzioni , ecc . : colore , aspetto .  - Premiscele per alimenti medicamentosi : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , ogni utile indicazione sulle caratteristiche della premiscela che possono consentire la preparazione di un alimento medicamentoso sufficientemente omogeneo e stabile .  - Prodotti per via intramammaria : colore , consistenza ; peso del contenuto e , per i prodotti presentati in dose unitaria iniettabile , peso utilizzabile con scarto tollerabile ; controllo di sterilità ; determinazione del pH .  F . PROVE DI STABILITÀ  Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 6 e 9 , della direttiva 81/851/CEE devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni .  Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di determinare il periodo di validità proposto ; nel caso delle premiscele per alimenti medicamentosi , occorre anche fornire , se necessario , indicazioni sul periodo di validità degli alimenti medicamentosi ottenuti da tali premiscele , conformemente alle prescrizioni per l ' uso .  Allorchù un prodotto finito può dar luogo a prodotti tossici di degradazione , il richiedente ha il dovere di segnalarli , fornendo i metodi di caratterizzazione o di dosaggio .  Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto in condizioni normali o , eventualmente , in condizioni particolari di conservazione .  Uno studio sull ' interazione fra medicinale e recipiente deve essere presentato in tutti i casi in cui si possa prevedere il rischio di una siffatta interazione e specialmente quando si tratti di preparati da iniettare o di aerosol per uso interno .  PARTE SECONDA  PROVE TOSSICOLOGICHE E FARMACOLOGICHE  La protezione dell ' animale stesso , in quanto essere vivente , deve essere presa in considerazione ; tuttavia si riconosce che per i medicinali veterinari una certa tossicità e un certo rischio per l ' animale sono accettabili a condizione che tale tossicità non abbia conseguenze per l ' uomo e quando il trattamento dell ' animale è giustificato dall ' effetto terapeutico e/o economico .  Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE sono forniti in conformità delle prescrizioni dei seguenti capitoli I e II .  CAPITOLO I  ESECUZIONE DELLE PROVE  A . INTRODUZIONE  Le prove tossicologiche e farmacologiche debbono mettere in evidenza :  1 . I limiti di tossicità del medicinale e i suoi eventuali effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste nell ' animale , effetti che devono essere valutati in funzione della gravità dello stato patologico .  2 . Le sue proprietà farmacologiche , in rapporto qualitativo e quantitativo con l ' impiego prescritto per l ' animale .  3 . In quale misura e per quanto tempo dopo l ' uso del suddetto medicinale nell ' animale , si trovano residui nei prodotti alimentari ottenuti dallo stesso animale , quali sono i loro eventuali effetti nefasti per l ' uomo ed i loro inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari .  Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati . A questo scopo , sempre che ciò sia opportuno , saranno applicati procedimenti matematici e statistici tanto nell ' elaborazione dei metodi sperimentali , quanto nella valutazione dei risultati . Inoltre è necessario che al clinico venga illustrata la possibilità di usare il prodotto in terapia e rischi connessi con il suo uso .  B . STUDIO DELLA TOSSICITÀ  1 . Tossicità per somministrazione unica  Per « prova di tossicità per somministrazione unica » si intende lo studio qualitativo e quantitativo dei fenomeni tossici che si possono riscontrare dopo somministrazione unica della sotanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale , nelle proporzioni in cui dette sostanze sono presenti nel medicinale stesso .  Ogniqualvolta necessario , il prodotto nella sua forma farmaceutica sarà sottoposto ad una prova di tossicità acuta .  Le prove di tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate su almeno due specie di mammiferi di ceppo definito e , normalmente , per almeno due vie di somministrazione . Lo studio su due specie di mammiferi potrà essere sostituito con lo studio su una specie di mammifero ed una specie animale di altra classe , alla quale il medicinale è destinato . Una delle forme di somministrazione deve essere identica o simile a quella raccomandata per l ' animale di destinazione e l ' altra idonea ad assicurare l ' assorbimento del prodotto . Lo studio deve essere effettuato su animali , maschi e femmine , in numero uguale fra loro .  Questo studio descriverà la sintomatologia osservata , compresi i fenomeni locali e fornirà , ove possibile , l ' indicazione della DL50 con i suoi limiti di fiducia ( 95 % ) . La durata dell ' osservazione degli animali sarà precisata dallo sperimentatore e non sarà inferiore ad una settimana .  Nel caso di associazioni di principi attivi , lo studio verrà eseguito in modo da accertare che vi siano o meno fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici .  2 . Tossicità per somministrazioni ripetute  Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza o dell ' associazione di sostanze attive esaminate ed a stabilire le condizioni della comparsa di tali alterazioni in funzione della posologia .  In linea generale , è utile che venga eseguita almeno una prova , la cui durata dipende dalle condizioni di applicazione clinica e che serve a stabilire i limiti di innocuità sperimentale del prodotto esaminato durante la prova . Lo sperimentatore deve giustificare l ' estensione e la durata delle prove , nonchù le dosi scelte .  Se tuttavia , tenendo conto soprattutto del modo di impiego del medicinale , lo sperimentatore responsabile riterrà opportuno non effettuare questa prova , esso sarà tenuto a fornire adeguata motivazione .  Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute dovranno essere effettuate su due specie di mammiferi una delle quali non deve appartenere all ' ordine dei roditori . Lo studio su due specie di mammiferi può essere sostituito con lo studio su una specie di mammifero ed un ' altra specie animale alla quale il medicinale è destinato . La scelta della via o delle vie di somministrazione dovrà tener conto di quelle stabilite per l ' impiego terapeutico e delle possibilità di assorbimento . Le modalità ed il ritmo delle somministrazioni dovranno essere chiaramente indicati .  È utile che venga scelta la dose più alta in modo da far comparire effetti tossici , giacchù così le dosi più piccole permetteranno di fissare il margine di tolleranza del nuovo prodotto nell ' animale .  La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base all ' esame del comportamento , dell ' accrescimento , della crasi ematica e delle prove funzionali , specie quelle relative agli organi emuntori , nonchù eventualmente in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici . Il tipo e l ' estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale utilizzata e allo stato delle conoscenze scientifiche .  Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva , le prove per somministrazioni ripetute possono , su giustificazione dello sperimentatore , essere semplificate in modo adeguato , salvo nel caso in cui l ' esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici . A queste sostanze , conosciute ed esaminate secondo le presenti norme , sono equiparate quelle che si sono rivelate innocue , nel corso di un uso molto vasto in terapia umana o animale , da almeno tre anni e in seguito ad esami controllati .  3 . Tolleranza nell ' animale di destinazione  Questo studio deve essere effettuato in tutte le specie animali alle quali il medicinale è destinato . Esso ha l ' obiettivo di realizzazione , sulla specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato , prove di tolleranza locale e generale che fissano una dose tollerata con sufficiente larghezza cosi da stabilire un adeguato margine di sicurezza , nonchù i sintomi clinici d ' intolleranza attraverso la via o le vie raccomandate , a condizione che sia possibile ottenere questo risultato aumentando la dose terapeutica . Il protocollo delle sperimentazioni deve contenere un massimo di precisazioni sugli effetti farmacologici attesi e sugli effetti collaterali indesiderabili : questi ultimi devono essere valutati tenendo conto dell ' eventuale costo molto elevato degli animali da esperimento .  Il medicinale viene somministrato attraverso le vie idonee a mettere in evidenza gli effetti farmacologici ricercati .  Qualora le prove debbano essere realizzate su animali il cu prezzo unitario è elevato , la sperimentazione può essere effettuata facendo uso del metodo sequenziale , descritto in appendice .  4 . Tossicità fetale  Questo studio consiste nell ' esame dei fenomeni tossici e abortivi osservabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale esaminato è destinato ad essere somministrato alla femmina durante la gravidanza . Quando gli studi sperimentali realizzati nell ' ambito degli effetti dei residui abbiano posto in evidenza segni di tossicità fetale o quando altre osservazioni , effettuate in ambito diverso da quello degli studi suddetti , diano luogo a dubbi in tal senso , potranno essere richieste prove da effettuarsi sull ' animale di destinazione . Le prove in questione potranno essere effettuate nell ' ambito delle prove cliniche .  5 . Esame della funzione riproduttiva  Se dai risultati delle altre sperimentazioni effettuate emergono elementi atti a far sospettare alterazioni della fecondità maschile o femminile , o effetti nocivi per la prole , la funzione riproduttiva dovrà essere adeguatamente controllata .  Un eccipiente usato per la prima volta nel campo farmaceutico è considerato principio attivo .  C . STUDIO DELLE PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE  1 . Farmacodinamia  Per « farmacodinamia » si intende lo studio delle variazioni provocate dal medicinale nelle funzioni dell ' organismo , siano esse normali o sperimentalmente alterate .  Tale studio deve essere condotto in base a due principi distinti .  In primo luogo si devono descrivere adeguatamente le azioni che stanno alla base delle applicazioni pratiche raccomandate , esprimendo i risultati sotto forma quantitativa ( curve dose-effetto , tempo-effetto o altre ) e possibilmente in confronto con sostanze ad attività ben nota . Se un prodotto viene presentato come dotato di un coefficiente terapeutico migliore , la differenza deve essere dimostrata in base ai limiti di fiducia .  In secondo luogo lo sperimentatore deve dare una caratterizzazione farmacologica generale della sostanza , tenendo in speciale considerazione le possibilità di effetti collaterali . In genere , è opportuno esplorare le principali funzioni , e questa esplorazione deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci di provocare gli effetti collaterali si avvicinano a quelle che determinano le azioni terapeutiche per le quali la sostanza viene proposta .  Le tecniche sperimentali , ove non siano quelle abitualmente impiegate , devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione del loro valore euristico . I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata anche l ' attendibilità statistica .  Salvo adeguata motivazione , si deve esaminare anche l ' eventuale variazione quantitativa degli effetti al ripetersi delle dosi .  Le associazioni di medicinali possono derivare da premesse farmacologiche o da indicazioni cliniche . Nel primo caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni che rendono l ' associazione stessa raccomandabile per l ' uso clinico . Nel secondo caso , poichù la giustificazione scientifica dell ' associazione di medicinali deve essere fornita dall ' esperimento clinico , si deve verificare se gli effetti che si attendono dall ' associazione siano evidenziabili nell ' animale e controllare almeno la portata degli effetti collaterali . Quando in un ' associazione entra una nuova sostanza attiva , quest ' ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza .  2 . Farmacocinetica  Per « farmacocinetica » si intende la sorte che le sostanze subiscono nell ' organismo . La farmacocinetica comprende lo studio dell ' assorbimento , della distribuzione , della biotrasformazione ( o metabolismo ) e dell ' eliminazione .  Lo studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con metodi fisici , chimici o biologici , nonchù mediante la rilevazione dell ' attività farmacodinamica stessa del medicinale .  Le informazioni relative alla distribuzione e all ' eliminazione sono necessarie per i prodotti chemioterapici ( antibiotici , ecc . ) e per quei farmaci il cui uso è basato su effetti non farmacodinamici , nonchù in tutti quei casi in cui le indicazioni ottenute sono indispensabili per la loro applicazione nell ' animale o per la conoscenza dei residui nei prodotti alimentari .  Nel caso di associazioni nuove di sostanze già note e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva , le indagini farmacocinetiche non sono richieste qualora le prove tossicologiche e gli esami clinici lo giustifichino . A queste sostanze già conosciute ed esaminate secondo le presenti norme sono equiparate quelle che , usate ampiamente per almeno tre anni in terapia umana o animale , o in seguito ad esami controllati , sono apparse efficaci e non dannose .  D . STUDIO DEI RESIDUI  Ai fini dell ' applicazione della presente direttiva , per « residui » si intendono tutti i principi attivi o i loro metaboliti presenti nelle carni o negli altri prodotti alimentari che provengono dall ' animale al quale il medicinale in questione è stato somministrato .  La ricerca dei residui si prefigge di accertare la presenza di residui nei prodotti alimentari ricavati da animali precedentemente trattati , nonchù di determinare eventualmente a quali condizioni e in quale entità i residui compaiono ; inoltre , quali tempi di attesa devono essere rispettati per poter escludere un pericolo per la salute dell ' uomo e/o inconvenienti della trasformazione industriale dei prodotti alimentari .  La valutazione del pericolo presentato dai residui implica l ' accertamento dell ' eventuale presenza dei residui negli animali trattati alle condizioni normali d ' impiego e lo studio degli effetti di questi residui .  1 . Determinazione dei residui  La determinazione dei residui viene effettuata soprattutto tenendo conto dei risultati degli esami farmacocinetici . A periodi variabili dopo l ' ultima somministrazione del medicinale all ' animale sottoposto all ' esperimento , si procede alla determinazione dei residui presenti con l ' ausilio di adeguati metodi fisici , chimici o biologici ; devono essere precisate le modalità tecniche , l ' attendibilità e la sensibilità dei metodi usati . I risultati debbono essere verificati per quanto possibile , se ciò ha un valore pratico , almeno mediante sondaggio su animali malati per i quali il medicinale in questione è stato raccomandato .  È indispensabile proporre modalità di controllo applicabili negli esami abituali e il cui limite di sensibilità consenta di determinare con certezza , nei prodotti commestibili di origine animale , concentrazioni di residui tali da suscitare preoccupazioni per quanto riguarda le loro conseguenze sulla salute dell ' uomo .  2 . Studio degli effetti  a ) Tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale  Lo studio della tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale viene effettuato con metodi diversi a seconda che si tratti di un medicinale eliminato senza trasformazione oppure di un medicinale metabolizzato . Nel primo caso , si può agire direttamente sul medicinale ; nel secondo caso , sarà necessario agire anche sui principali metaboliti che si troveranno soprattutto nei prodotti alimentari . Se questi ultimi non possono essere isolati o sintetizzati , lo studio della tossicità deve essere effettuato in un altro modo , per esempio si può ricorrere allo studio della « tossicità di sostituzione » .  Le sperimentazioni devono essere effettuate per via orale su due specie di mammiferi una delle quali non deve appartenere all ' ordine dei roditori . La durata abituale è di 3-6 mesi . Se si lavora direttamente col medicinale o con un metabolita , le dosi devono essere fissate tenendo conto dei residui effettivamente presenti e scelte in modo che la dose più elevata provochi possibilmente effetti novici , mentre le dosi più piccole consentiranno di stabilire il margine di tolleranza nell ' animale . Se si fa ricorso allo studio della « tossicità di sostituzione » , gradazione delle dosi verso l ' alto viene limitata dalla quantità dei residui effettivamente presenti .  La valutazione degli effetti tossici si basa sull ' esame del comportamento , dell ' accrescimento , della crasi ematica e delle prove funzionali , specialmente quelle relative agli organi emuntori , nonchù in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici . Il tipo e l ' estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale studiata ed allo stato delle conoscenze scientifiche .  b ) altri effetti dei residui dopo somministrazione per via orale  Gli effetti dei residui sulle funzioni riproduttive devono essere controllati sui roditori di entrambi i sessi .  Sperimentazioni atte a rivelare fenomeni cancerogeni sono indispensabili :  1 . per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con i composti riconosciuti cancerogeni o cocancerogeni ;  2 . per le sostanze che , nel corso dello studio di tossicità per somministrazioni ripetute , hanno provocato manifestazioni sospette ;  3 . quando i risultati dello studio degli effetti mutageni fanno temere un effetto carcinogeno .  Sperimentazioni atte a rivelare effetti teratogenici sono indispensabili :  1 . per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con prodotti già riconosciuti teratogenici ;  2 . per le sostanze che , nel corso dello studio degli effetti sulle funzioni riproduttive , hanno provocato manifestazioni sospette ;  3 . per le molecole nuove la cui struttura chimica non presenta analogia con i prodotti noti .  Lo studio degli effetti teratogenici deve essere effettuato su almeno due specie di animali : il coniglio ( di razza sensibile a sostanze riconosciute dotate di tossicità fetale ) ed il ratto o il topo ( di cui deve essere precisato il ceppo ) . Le modalità dell ' esperimento ( numero di animali , dosi , momento della somministrazione e criteri di valutazione dei risultati ) verranno determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la pratica viene presentata e del significato statistico che i risultati devono raggiungere .  È inoltre necessario effettuare uno studio degli effetti mutageni mediante una prova appropriata ( per esempio il test di Ames ) per la valutazione dei rischi .  È auspicabile lo studio dei fenomeni di allergia .  c ) Inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari  In taluni casi , possono essere necessarie sperimentazioni che consentano di determinare se i residui presentano inconvenienti per i processi tecnologici al momento della trasformazione industriale dei prodotti alimentari .  3 . Deroghe  Lo studio degli effetti dei residui conformemente alle lettere a ) , b ) e c ) non è necessario se si è stabilito che il medicinale viene eliminato rapidamente e completamente , oppure se viene somministrato soltanto occasionalmente . In questi casi , il periodo di attesa sarà fissato in funzione delle informazioni disponibili , in modo che non ci sia da temere alcun pericolo per i consumatori dei prodotti alimentari .  E . MEDICINALI AD USO TOPICO  Nei casi in cui un medicinale sia destinato ad uso topico , si deve studiarne l ' assorbimento nell ' animale di destinazione . Se si è dimostrato che l ' assorbimento è trascurabile , si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni repetute , le prove di tossicità fetale ed il controllo della funzione riproduttiva di cui ai punti B.2 , B.4 e B.5 .  Se il medicinale viene assorbito in quantità significativa dal punto di vista residuologico o da quello farmacodinamico ( concentrazione ) o se è da prevedere , alle condizioni di utilizzazione previste , un ' assunzione orale del medicinale da parte dell ' animale , il medicinale deve essere studiato conformemente alle prescrizioni dei punti B , C e D .  Comunque , le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute devono essere effettuate e comportare esami istologici . Quando un medicinale che non viene assorbito può passare in un prodotto alimentare proveniente dall ' animale trattato ( stiloidi per capezzoli , ecc . ) , è necessario effettuare ogni volta la ricerca dei residui conformemente al punto D .  F . RESISTENZA  Quando si tratti di medicinali ( in particolare di antimicrobici ) utilizzati per la prevenzione o il trattamento di malattie degli animali , occorre fornire i dati relativi all ' apparizione di organismi resistenti .  CAPITOLO II  PRESENTAZIONE DELLE INFORMAZIONI E DEI DOCUMENTI  Come in ogni lavoro scientifico , il fascicolo relativo alle sperimentazioni tossicologiche e farmacologiche deve comprendere :  a ) una introduzione che permetta di inquadrare l ' argomento , accompagnata eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili ;  b ) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l ' eventuale omissione di prove di cui ai paragrafi precedenti e la descrizione dei metodi seguiti , dell ' apparecchiatura e del materiale usato ; della specie della razza o del ceppo degli animali ; della loro origine , del loro numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate precisando , tra l ' altro , se sono esenti da germi patogeni specifici ( SPF ) o tradizionali ;  c ) tutti i risultati ottenuti , favorevoli o sfavoreli , e tutti i valori originali forniti in modo da permettere una valutazione critica dei risultati stessi , indipendentemente dall ' interpretazione datane dall ' autore ; a scopo illustrativo ed esemplificativo , i risultati potranno essere corredati di materiale iconografico che riproduca tracciati chimografici , microfotografie , ecc . ;  d ) una valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alla programmazione delle prove , e la variabilità ;  e ) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulle proprietà tossicologiche e farmacologiche del prodotto , sul suo margine di sicurezza nell ' animale di sperimentazione e di destinazione e sui suoi eventuali effetti secondari , sui campi di applicazione , sulle dosi attive e sulle possibili incompatibilità ;  f ) dati che indichino se le sostanze contenute nel medicinale sono usate come farmaci in medicina umana ; in tal caso è opportuno riferire tutti gli effetti constatati ( ivi compresi quelli collaterali ) per l ' uomo e la loro causa , quando possono aver rilevanza per la valutazione del medicinale veterinario , se del caso alla luce di risultati di prove o di documenti bibliografici ; quando le sostanze contenute nel medicinale non sono o non sono più usate come farmaci in medicina umana , è opportuno indicarne i motivi ;  g ) una descrizione dettagliata ed una discussione approfondita dei risultati dello studio sull ' eventuale presenza di residui nei prodotti alimentari , e la valutazione dei pericoli che essi presentano per l ' uomo . È opportuno prendere in considerazione tutti gli elementi che possono avere importanza , soprattutto tenendo conto delle abitudini alimentari e del tasso di contaminazione in sostanze estranee che provengono dall ' ambiente . Questa descrizione deve portare , per ciascuna applicazione raccomandata , alla formulazione di proposte in merito ai periodi di attesa che , tenendo conto di un adeguato margine di sicurezza , devono essere fissati in maniera che non resti più alcun residuo nei prodotti o , se ciò è impossibile , in modo che ogni rischio per l ' uomo sia eliminato attraverso l ' applicazione di criteri di valutazione riconosciuti sul piano internazionale ; dose senza effetto nell ' animale , dose giornaliera accettabile ( DGA ) , margine di sicurezza 1 : 100 oppure </> 1 : 100 secondo i dati disponibili , ecc .  ;  h ) quei ragguagli che possono illuminare il clinico sull ' utilità del prodotto proposto ed i consigli relativi agli effetti collaterali e sulle possibilità di trattamento delle intossicazioni acute nell ' animale di destinazione ;  i ) un riassunto ed indicazioni bibliografiche esatte .  PARTE TERZA  PROVE CLINICHE  Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE sono forniti in conformità delle disposizioni dei seguenti capitoli I e II .  CAPITOLO I  ESECUZIONE DELLE PROVE  Le prove cliniche si prefiggono di mettere in evidenza o di verificare l ' effetto terapeutico del medicinale , di precisarne le indicazioni e le controindicazioni per specie , età , le modalità di impiego , gli eventuali effetti collaterali e la sua innocuità alle condizioni normali di impiego .  Le prove cliniche devono essere precedute da prove tossicologiche e farmacologiche sufficienti , effettuate secondo le disposizioni della presente direttiva e , quando sono realizzabili , da prove effettuate di preferenza sulla specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato . Lo sperimentatore deve prendere conoscenza delle conclusioni di queste prove preliminari .Nella misura del possibile , le prove cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali testimoni ( prove controllate ) ; se ciò si giustifica economicamente  , è opportuno confrontare l ' effetto terapeutico ottenuto tanto con quello di un « placebo » , quanto con un ' assenza di trattamento e/o con quello di un medicinale già applicato di cui sia noto l ' effetto terapeutico . Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti , tanto positivi , quanto negativi .  Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la diagnosi . I risultati dovranno essere presentati ricorrendo a criteri quantitativi o a criteri convenzionali ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc . ) .  CAPITOLO II  INFORMAZIONI E DOCUMENTI  Le informazioni fornite sulle prove cliniche devono essere sufficientemente dettagliate per consentire una valutazione obiettiva .  1 . Cartelle cliniche  Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore per mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali , collettive per i trattamenti collettivi .  I dati dei quali si dispone sono presentati con la seguente suddivisione :  a ) nome , indirizzo , funzione , qualifica universitaria dello sperimentatore ;  b ) luogo e data del trattamento effettuato , nonchù nome e indirizzo del proprietario degli animali ;  c ) per i trattamenti individuali e , se vengono realizzati , per i trattamenti collettivi , identificazione completa degli animali che formano oggetto della prova , cioè nome o numero di matricola , specie , razza o ceppo , età , peso , sesso ( per le femmine , precisare lo stato di gestazione , di allattamento , l ' epoca della deposizione delle uova , ecc . ) ;  d ) condizioni di stabulazione e di alimentazione , indicando la natura e la quantità degli additivi eventualmente contenuti negli alimenti ;  e ) anamnesi quanto più completa possibile , insorgenza e decorso di malattie eventualmente intercorrenti ;  f ) diagnosi e mezzi usati per effettuarla ;  g ) sintomi e gravità della malattia , se possibile secondo i criteri usuali ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc . ) ;  h ) posologia del medicinale , modalità di somministrazione , frequenza di somministrazione ed eventualmente precauzioni prese al momento della somministrazione ( durata dell ' iniezione , ecc . ) ;  i ) durata del trattamento o successivo periodo di osservazione ;  j ) tutte le precisazioni sui medicinali diversi da quello sottoposto alla prova , somministrati nel periodo della ricerca , precedentemente o contemporaneamente , e , in quest ' ultimo caso , tutte le indicazioni sulle interazioni rilevate ;  k ) tutti i risultati delle prove cliniche ( compresi i risultati sfavorevoli o negativi ) con annotazione completa delle osservazioni cliniche e dei risultati ottenuti con i metodi di indagine obiettiva ( analisi di laboratorio , prove funzionali ) necessari ai fini della valutazione della domanda ; devono essere indicati i metodi applicati , nonchù il significato da attribuire ai vari scarti accertati ( varianza del metodo , varianza individuale , influenza del trattamento ) ; la messa in luce dell ' effetto farmacodinamico nell ' animale non è sufficiente , da sola , a giustificare conclusioni quanto a un eventuale effetto terapeutico ;  l ) tutte le informazioni relative agli effetti collaterali constatati , nocivi o non nocivi , e le misure prese in conseguenza ; se possibile , deve essere studiata la relazione di causa a effetto ;  m ) incidenza sulla resa utile degli animali ( ad esempio resa nella ovodeposizione , nella produzione di latte , nella fecondità ) ;  n ) conclusione su ogni caso particolare o , per i trattamenti collettivi , su ciascun caso collettivo .  In caso di mancanza di uno o più degli elementi di cui ai punti a ) - n ) , deve essere presentata una dichiarazione che giustifichi questa mancanza .  Quando per talune indicazioni terapeutiche , il richiedente può dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete sull ' effetto terapeutico per i seguenti motivi :  a ) le indicazioni prospettate per i medicinali in questione si presentano così raramente che il richiedente non può ragionevolmente essere tenuto a fornire i dati completi ;  b ) lo stadio di avanzamento della scienza non consente di fornire le informazioni complete ,  l ' autorizzazione per l ' immissione in commercio può essere rilasciata con le seguenti riserve :  a ) il medicinale di cui trattasi deve poter essere dispensato unicamente su prescrizione veterinaria o , se del caso , la sua somministrazione può avvenire soltanto sotto stretto controllo veterinario ;  b ) il foglietto illustrativo e ogni dato devono richiamare l ' attenzione del veterinario sul fatto che , sotto taluni aspetti espressamente indicati , non esistono ancora dati sufficienti sul medicinale in questione .  Il responsabile dell ' immissione in commercio del medicinale veterinario prende tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno 5 anni a decorrere dal giorno della trasmissione della documentazione all ' autorità competente .  2 . Sommario e conclusioni  Le osservazioni cliniche di cui al punto 1 devono essere riassunte ricapitolando le prove e i relativi risultati e indicando , in particolare , quanto segue :  a ) il numero di animali trattati individualmente o collettivamente , ripartiti per specie , razza o ceppo , età e sesso ;  b ) il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte prima del termine , nonchù i motivi dell ' interruzione ;  c ) per gli animali di controllo , precisare  - se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico ,  - se hanno ricevuto un « placebo » ,  - se hanno ricevuto un medicinale a effetto noto ;  d ) la frequenza degli effetti collaterali constatati ;  e ) osservazioni relative all ' incidenza sulla resa utile degli animali ( per esempio : resa nella ovodeposizione , nella produzione di latte , nella fecondità ) quando un medicinale è destinato ad essere impiegato su animali il cui rendimento ha importanza ;  f ) precisazioni sui oggetti che presentano sensibilità particolari a causa della loro età , del loro modo di stabulazione o di alimentazione , della loro destinazione o soggetti nei quali deve essere tenuto in considerazione il particolare stato fisiologico o patologico ;  g ) la valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alla programmazione delle prove , e la variabilità .  Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali pronunciandosi , nel quadro della sperimentazione , sulla innocuità alle condizioni normali di impiego , sulla efficacia terapeutica del medicinale con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni , alla posologia e alla durata media del trattamento ed eventualmente alle interazioni constatate con altri medicinali o additivi alimentari , alle particolari precauzioni d ' impiego e ai sintomi clinici da sovraddosaggio .  ( 1 ) GU n . L 11 del 14 . 1 . 1978 , pag . 18 .  ( 2 ) GU n . L 183 del 4 . 7 . 1981 , pag . 33 .  Appendice  METODO SEQUENZIALE  Questo metodo consiste nel calcolare una dose teorica non mortale per l ' animale considerato , in base a dosi farmacologicamente attive determinate nelle prove sperimentali del medicinale e tenendo conto delle dosi massime tollerate , osservate in occasione dello studio di tossicità per somministrazione unica , conformemente al punto B.1 . Questa dose viene quindi somministrata ad un animale che dovrà essere attentamente osservato per ricavarne il massimo numero possibile di dati sugli effetti del medicinale . Se l ' animale non manifesta sintomi di intolleranza , l ' esperienza viene ripetuta su un altro animale con una dose più forte , il cui livello viene lasciato alla dicrezione del ricercatore . Se l ' animale sopporta bene questa nuova dose , l ' esperimento viene continuato con una nuova dose più forte . Lo scatenarsi , a un dato momento , di sintomi di tossicità lascia dedurre l ' entità della dose che non deve essere superata . Se l ' animale muore , la prova viene ripetuta con una dose inferiore e così via . In ogni caso , dovrà essere determinata una posologia unica che consenta di ottenere un effetto farmacologico favorevole senza essere nociva per l ' animale .


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31978L0511

Direttiva 78/511/CEE della Commissione, del 24 maggio 1978, che modifica la direttiva 74/268/CEE che fissa le condizioni particolari sulla presenza di Avena fatua nelle sementi di piante foraggere e di cereali

Gazzetta ufficiale n. L 157 del 15/06/1978 pag. 0034 - 0034 edizione speciale finlandese: capitolo 3 tomo 10 pag. 0004  edizione speciale greca: capitolo 03 tomo 21 pag. 0150  edizione speciale svedese/ capitolo 3 tomo 10 pag. 0004  edizione speciale spagnola: capitolo 03 tomo 14 pag. 0118  edizione speciale portoghese: capitolo 03 tomo 14 pag. 0118

++++DIRETTIVA DELLA COMMISSIONE  del 24 maggio 1978  che modifica la direttiva 74/268/CEE che fissa le condizioni particolari sulla presenza di Avena fatua nelle sementi di piante foraggere e di cereali  ( 78/511/CEE )  LA COMMISSIONE DELLE COMUNITA EUROPEE ,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea ,  vista la direttiva 66/401/CEE del Consiglio , del 14 giugno 1966 , relativa alla commercializzazione delle sementi di piante foraggere ( 1 ) , modificata da ultimo dalla direttiva 78/55/CEE del Consiglio ( 2 ) , in particolare l ' articolo 11 ,  considerando che la direttiva suddetta ha fissato delle tolleranze per quanto riguarda la presenza di Avena fatua nelle sementi di piante foraggere ;  considerando che queste tolleranze sembrano troppo elévate rispetto ad alcune esigenze ;  considerando che la direttiva 74/268/CEE della Commissione , del 2 maggio 1974 ( 3 ) , ha fissato conseguentemente condizioni particolari per quanto riguarda la presenza di Avena fatua nelle sementi di piante foraggere ;  considerando che la prima direttiva 78/386/CEE della Commissione , del 18 aprile 1978 , che modifica gli allegati della direttiva 66/401/CEE del Consiglio , relativa alla commercializzazione di sementi di piante foraggere ( 4 ) , fissa , su scala comunitaria , nuove condizioni per quanto riguarda la presenza di Avena fatua nelle sementi di piante foraggere ;  considerando che a causa di dette modifiche le condizioni particolari elencate nella direttiva 74/268/CEE non sono più necessarie ;  considerando che è quindi necessario sopprimere queste condizioni particolari almeno per quanto riguarda le sementi di piante foraggere ;  considerando che le misure previste dalla presente direttiva sono conformi al parere de comitato permanente per le sementi e piante agricole , orticole e forestali ,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA :  Articolo 1  L ' articolo 1 della direttiva 74/268/CEE è soppresso .  Articolo 2  Gli Stati membri pongono in vigore , a decorrere al più tardi dal 1 * luglio 1980 , le disposizioni legislative , regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alle disposizioni della presente direttiva . Essi ne informano immediatamente la Commissione , che informa gli altri Stati membri .  Articolo 3  Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva .  Fatto a Bruxelles , il 24 maggio 1978 .  Per la Commissione  Il Vicepresidente  Finn GUNDELACH  ( 1 ) GU n . 125 dell ' 11 . 7 . 1966 , pag . 2298/66 .  ( 2 ) GU n . L 16 del 20 . 1 . 1978 , pag . 23 .  ( 3 ) GU n . L 141 del 24 . 5 . 1974 , pag . 19 .  ( 4 ) GU n . L 113 del 25 . 4 . 1978 , pag . 1 .


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31990L0269

Direttiva 90/269/CEE del Consiglio, del 29 maggio 1990, relativa alle prescrizioni minime di sicurezza e di salute concernenti la movimentazione manuale di carichi che comporta tra l'altro rischi dorso-lombari per i lavoratori (quarta direttiva particolare ai sensi dell'articolo 16, paragrafo 1 della direttiva 89/391/CEE)

Gazzetta ufficiale n. L 156 del 21/06/1990 pag. 0009 - 0013 edizione speciale finlandese: capitolo 5 tomo 4 pag. 0198  edizione speciale svedese/ capitolo 5 tomo 4 pag. 0198

DIRETTIVA DEL CONSIGLIO del 29 maggio 1990 relativa alla prescrizioni minime di sicurezza e di salute concernenti la movimentazione manuale di carichi che comporta tra l'altro rischi dorso-lombari per i lavoratori (quarta direttiva particolare ai  sensi dell'articolo 16, paragrafo 1 della direttiva 89/391/CEE) (90/269/CEE) IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea, in particolare l'articolo 118 A,  vista la proposta della Commissione (1), presentata previa consultazione del comitato consultivo per la sicurezza, l'igiene e la tutela della salute sul luogo di lavoro,  in cooperazione con il Parlamento europeo (2),  visto il parere del Comitato economico e sociale (3),  considerando che l'articolo 118 A del trattato prevede che il Consiglio adotti, mediante direttiva, prescrizioni minime per promuovere il miglioramento in particolare dell'ambiente di lavoro, per garantire un più elevato livello di protezione della  sicurezza e della salute dei lavoratori;  considerando che, a norma dell'articolo precitato, le direttive evitano di imporre vincoli amministrativi, finanziari e giuri- dici di natura tale da ostacolare la creazione e lo sviluppo di piccole e medie imprese;  considerando che la comunicazione della Commissione relativa al suo programma in materia di sicurezza, di igiene e di salute sul luogo di lavoro (4) prevede l'adozione di direttive volte a garantire la sicurezza e la salute dei lavoratori;  considerando che il Consiglio, nella risoluzione del 21 dicembre 1987, relativa alla sicurezza, all'igiene e alla tutela della salute sul luogo di lavoro (5), ha preso atto dell'intenzione della Commissione di presentargli a breve termine una direttiva  sulla protezione contro i rischi derivanti dal trasporto manuale di carichi pesanti;  considerando che il rispetto delle prescrizioni minime atte a garantire un miglior livello di sicurezza e di salute sui luoghi di lavoro costituisce un imperativo per garantire la sicurezza e la salute dei lavoratori;  considerando che la presente direttiva è una direttiva particolare ai sensi dell'articolo 16, paragrafo 1 della direttiva  GU n. C 96 del 17. 4. 1990, pag. 82.   89/391/CEE del Consiglio, del 12 giugno 1989, concernente l'attuazione di misure volte a promuovere il miglioramento della sicurezza e della salute dei lavoratori durante il lavoro (6); che di conseguenza le disposizioni di quest'ultima direttiva si  applicano pienamente al settore della movimentazione manuale di carichi che comporta tra l'altro rischi dorso-lombari per i lavoratori, fatte salve le disposizioni più vincolanti e/o specifiche contenute nella presente direttiva;  considerando che la presente direttiva costituisce un elemento concreto nell'ambito della realizzazione della dimensione sociale del mercato interno;  considerando che, a norma della decisione 74/325/CEE (7), la Commissione consulta il comitato consultivo per la sicurezza, l'igiene e la tutela della salute sul luogo di lavoro, ai fini dell'elaborazione di proposte in questo settore,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:    SEZIONE I DISPOSIZIONI GENERALI  Articolo 1 Oggetto 1.  La presente direttiva, che è la quarta direttiva particolare ai sensi dell'articolo 16, paragrafo 1 della direttiva 89/391/CEE, stabilisce prescrizioni minime di sicurezza e di salute relative alla movimentazione manuale di carichi che comporta tra  l'altro rischi dorso-lombari per i lavoratori.  2.  Le disposizioni della direttiva 89/391/CEE si applicano interamente a tutto il settore di cui al paragrafo 1, fatte salve le disposizioni più vincolanti e/o specifiche contenute nella presente direttiva.   Articolo 2 Definizione Ai sensi della presente direttiva, per movimentazione manuale di carichi si intendono le operazioni di trasporto o di  sostegno di un carico ad opera di uno o più lavoratori, comprese le azioni del sollevare, deporre, spingere, tirare, portare o spostare un carico, che per le loro caratteristiche o in conseguenza delle condizioni ergonomiche sfavorevoli comportano tra  l'altro rischi dorso-lombari per i lavoratori.   SEZIONE II OBBLIGHI DEI DATORI DI LAVORO  Articolo 3 Disposizione generale 1.  Il datore di lavoro adotta le misure organizzative necessarie o ricorre ai mezzi appropriati, in particolare attrezzature meccaniche, per evitare la necessità di una movimentazione manuale dei carichi da parte dei lavoratori.  2.  Qualora non sia possibile evitare la movimentazione manuale dei carichi ad opera dei lavoratori, il datore di lavoro adotta le misure organizzative necessarie, ricorre ai mezzi appropriati o fornisce ai lavoratori stessi i mezzi adeguati, allo scopo  di ridurre il rischio che comporta la movimentazione manuale di detti carichi, in base all'allegato I.   Articolo 4 Organizzazione dei posti di lavoro Nel caso in cui la necessità di una movimentazione manuale di un carico ad opera del lavoratore non possa essere evitata, il datore di lavoro organizza i posti di lavoro in modo che detta movimentazione sia quanto più possibile sicura e sana e:  a)  valuta, se possibile in anticipo, le condizioni di sicurezza e di salute presentate dal lavoro in questione e tiene conto in particolare delle caratteristiche del carico, in base all'allegato I;  b)  si preoccupa di evitare o ridurre tra l'altro i rischi dorso-lombari del lavoratore adottando le misure adeguate e tenendo conto in particolare delle caratteristiche dell'ambiente di lavoro e delle esigenze che tale attività comporta, in base  all'allegato I.   Articolo 5 Presa in considerazione dell'allegato II Ai fini dell'attuazione dell'articolo 6, paragrafo 3, lettera b) e degli articoli 14 e 15 della direttiva 89/391/CEE, occorre tener conto dell'allegato II.   Articolo 6 Informazione e formazione dei lavoratori 1.  Fatto salvo l'articolo 10 della direttiva 89/391/CEE, i lavoratori e/o i loro rappresentanti vengono informati di tutte le misure da attuare in applicazione della presente direttiva per la protezione della sicurezza e della salute.  I datori di lavoro provvedono affinché i lavoratori e/o i loro rappresentanti ricevano indicazioni generali e, ogniqualvolta sia possibile, informazioni precise:  - sul peso di un carico;  - sul centro di gravità o sul lato più pesante nel caso in cui il contenuto di un imballaggio abbia una collocazione eccentrica.  2.  Fatto salvo l'articolo 12 della direttiva 89/391/CEE, i datori di lavoro provvedono affinché i lavoratori abbiano, inoltre, una formazione adeguata e informazioni precise relative alla movimentazione corretta dei carichi e ai rischi che corrono in  particolare se queste attività non vengono eseguite in maniera tecnicamente corretta, tenuto conto degli allegati I e II.   Articolo 7 Consultazione e partecipazione dei lavoratori La consultazione e la partecipazione dei lavoratori e/o dei loro rappresentanti si svolge conformemente all'articolo 11 della direttiva 89/391/CEE su tutte le questioni che rientrano nell'ambito della presente direttiva, compresi i suoi allegati.   SEZIONE III DISPOSIZIONI VARIE  Articolo 8 Adattamento degli allegati Gli adattamenti di carattere prettamente tecnico degli allegati I e II in funzione del progresso tecnico, dell'evoluzione delle normative o specifiche internazionali oppure delle conoscenze nel settore della movimentazione manuale dei carichi sono  adottati secondo la procedura prevista all'articolo 17 della direttiva 89/391/CEE.   Articolo 9 Disposizioni finali 1.  Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva al più tardi il 31 dicembre 1992.  Essi ne informano immediatamente la Commissione.  2.  Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni di diritto interno che hanno già adottato o che adottano nel settore disciplinato dalla presente direttiva.  3.  Ogni quattro anni gli Stati membri presentano alla Commissione una relazione sull'attuazione pratica delle disposizioni della presente direttiva, indicando i punti di vista delle parti sociali.  La Commissione ne informa il Parlamento europeo, il Consiglio, il Comitato economico e sociale ed il comitato consultivo per la sicurezza, l'igiene e la tutela della salute sul luogo di lavoro.  4.  La Commissione presenta periodicamente al Parlamento europeo, al Consiglio ed al Comitato economico e sociale una relazione sull'attuazione della presente direttiva, tenendo conto dei paragrafi 1, 2 e 3.   Articolo 10 Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.    Fatto a Bruxelles, addì 29 maggio 1990.  Per il Consiglio Il Presidente B. AHERN   (1) GU n. C 117 del 4. 5. 1988, pag. 8. (2) GU n. C 326 del 19. 12. 1988, pag. 137, e(3) GU n. C 318 del 12. 12. 1988, pag. 37. (4) GU n. C 28 del 3. 2. 1988, pag. 3. (5) GU n. C 28 del 3. 2. 1988, pag. 1.(6) GU n. L 183 del 29. 6. 1989, pag. 1. (7) GU n. L 185 del 9. 7. 1974, pag. 15.   ALLEGATO I (*)   ELEMENTI DI RIFERIMENTO (Articolo 3, paragrafo 2, articolo 4, lettere a) e b) e articolo 6, paragrafo 2)  1.  Caratteristiche del carico La movimentazione manuale di un carico può costituire un rischio tra l'altro dorso-lombare nei casi seguenti:  - il carico è troppo pesante o troppo grande;  - è ingombrante o difficile da afferrare;  - è in equilibrio instabile o il suo contenuto rischia di spostarsi;  - è collocato in una posizione tale per cui deve essere tenuto o maneggiato a una certa distanza dal tronco o con una torsione o inclinazione del tronco;  - può, a motivo della struttura esterna e/o della consistenza, comportare lesioni per il lavoratore, in particolare in caso di urto.  2.  Sforzo fisico richiesto Lo sforzo fisico può presentare un rischio tra l'altro dorso-lombare nei seguenti casi:  - è eccessivo;  - può essere effettuato soltanto con un movimento di torsione del tronco;  - può comportare un movimento brusco del carico;  - è compiuto con il corpo in posizione instabile.  3.  Caratteristiche dell'ambiente di lavoro Le caratteristiche dell'ambiente di lavoro possono aumentare le possibilità di rischio tra l'altro dorso-lombare nei seguenti casi:  - lo spazio libero, in particolare verticale, è insufficiente per lo svolgimento dell'attività richiesta;  - il pavimento è ineguale, quindi presenta rischi di inciampo o di scivolamento per le scarpe calzate dal lavoratore;  - il posto o l'ambiente di lavoro non consentono al lavoratore la movimentazione manuale di carichi a un'altezza di sicurezza o in buona posizione;  - il pavimento o il piano di lavoro presenta dislivelli che implicano la manipolazione del carico a livelli diversi;  - il pavimento o il punto d'appoggio sono instabili;  - la temperatura, l'umidità o la circolazione dell'aria sono inadeguate.  4.  Esigenze connesse all'attività L'attività può comportare un rischio tra l'altro dorso-lombare se comporta una o più delle seguenti esigenze:  - sforzi fisici che sollecitano in particolare la colonna vertebrale, troppo frequenti o troppo prolungati;  - periodo di riposo fisiologico o di recupero insufficiente;  - distanze troppo grandi di sollevamento, di abbassamento o di trasporto;  - un ritmo imposto da un processo che non può essere modulato dal lavoratore.  (*) Nella prospettiva di un'analisi plurifattoriale possono essere presi contemporaneamente in considerazione vari elementi che figurano negli allegati I e II.     ALLEGATO II (*)   FATTORI INDIVIDUALI DI RISCHIO (Articolo 5 e articolo 6, paragrafo 2)  Il lavoratore può correre un rischio nei seguenti casi:  - inidoneità fisica a svolgere il compito in questione;  - indumenti, calzature o altri effetti personali inadeguati portati dal lavoratore;  - insufficienza o inadeguatezza delle conoscenze o della formazione.  (*) Nella prospettiva di un'analisi plurifattoriale possono essere presi contemporaneamente in considerazione vari elementi che figurano negli allegati I e II.