title: Direttiva 2009/120/CE della Commissione, del 14 settembre 2009 , che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate (Testo rilevante ai fini del SEE)

text:
               15.9.2009

               IT

               Gazzetta ufficiale dell'Unione europea

               L 242/3

      DIRETTIVA 2009/120/CE DELLA COMMISSIONE

   del 14 settembre 2009
   che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate
   (Testo rilevante ai fini del SEE)
   LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
   visto il trattato che istituisce la Comunità europea,
   vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 120,
   considerando quanto segue:

               (1)

               I medicinali per uso umano possono essere immessi in commercio solamente se l'autorità competente ha rilasciato un'autorizzazione all'immissione in commercio in base a un dossier di domanda contenente i risultati delle prove effettuate sui medicinali in questione.

               (2)

               L'allegato I della direttiva 2001/83/CE fissa i requisiti scientifici e tecnici particolareggiati relativi alle prove dei medicinali per uso umano in rapporto ai quali vanno valutate la qualità, la sicurezza e l'efficacia del medicinale. Tali requisiti scientifici e tecnici particolareggiati devono essere regolarmente adeguati al progresso scientifico e tecnico.

               (3)

               Considerando i progressi scientifici e tecnici nel campo delle terapie avanzate, oggetto del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 (2), occorre assicurare l'adeguamento dell'allegato I. È necessario aggiornare le definizioni nonché i requisiti scientifici e tecnici particolareggiati per i medicinali di terapia genica e per quelli di terapia cellulare somatica. È inoltre opportuno stabilire requisiti scientifici e tecnici particolareggiati per i prodotti di ingegneria tessutale nonché per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi e medicinali per terapie avanzate combinate.

               (4)

               Le misure di cui alla presente direttiva sono conformi al parere del comitato permanente per i medicinali per uso umano,

         HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
   Articolo 1
   L'allegato I, parte IV, della direttiva 2001/83/CE è sostituito dall'allegato della presente direttiva.
   Articolo 2
   1.   Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 5 aprile 2010. Essi comunicano immediatamente alla Commissione il testo di tali disposizioni nonché una tavola di concordanza tra queste ultime e la presente direttiva.
   Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate di un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.
   2.   Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno adottate nella materia disciplinata dalla presente direttiva.
   Articolo 3
   La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
   Articolo 4
   Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

      Fatto a Bruxelles, il 14 settembre 2009.

            Per la Commissione

         Günter VERHEUGEN

            Vicepresidente

      (1)  GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67.

      (2)  GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121.

      ALLEGATO

         «PARTE IV

            MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE

         1.   INTRODUZIONE
         Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate, di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007, devono attenersi ai requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte I del presente allegato.
         Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per i medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del presente allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie avanzate di cui alle sezioni 3, 4 e 5 della presente parte illustrano le modalità di applicazione dei requisiti della parte I a tali medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.
         Data la natura specifica dei medicinali per terapie avanzate, può essere applicato un approccio basato sul rischio per determinare il volume dei dati sulla qualità e dei dati non clinici e clinici da includere nella domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, conformemente agli orientamenti scientifici relativi alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali di cui al punto 4 dell'introduzione dal titolo “Introduzione e principi generali”.
         L'analisi dei rischi può riguardare l'intero sviluppo. I fattori di rischio che possono essere considerati comprendono: l'origine delle cellule (autologhe, allogeniche, xenogeniche), la capacità di proliferare e/o differenziarsi e indurre una risposta immunitaria, il livello di manipolazione cellulare, la combinazione delle cellule con molecole bioattive o materiali strutturali, la natura dei medicinali di terapia genica, la capacità di replicazione dei virus o microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione delle sequenze di acidi nucleici o dei geni nel genoma, la funzionalità a lungo termine, il rischio di oncogenicità e le modalità di somministrazione o uso.
         Nell'analisi dei rischi è possibile considerare anche, ove pertinenti e disponibili, i dati non clinici e clinici e l'esperienza con altri medicinali correlati per terapie avanzate.
         Qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato deve essere scientificamente giustificato nel modulo 2 del dossier di domanda. L'analisi dei rischi sopra descritta, ove applicata, deve inoltre essere inclusa e descritta nel modulo 2. In tal caso, vanno esaminate la metodologia seguita, la natura dei rischi identificati e le implicazioni dell'approccio basato sul rischio per il programma di sviluppo e valutazione; occorre descrivere anche qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato derivante dall'analisi dei rischi.
         2.   DEFINIZIONI
         Ai fini del presente allegato, oltre alle definizioni di cui al regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano le definizioni di cui alle sezioni 2.1 e 2.2.
         2.1.   Medicinale di terapia genica

         Per medicinale di terapia genica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

                     a)

                     contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica;

                     b)

                     il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante in esso contenuta o al prodotto dell'espressione genetica di tale sequenza.

               I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro le malattie infettive.
         2.2.   Medicinale di terapia cellulare somatica

         Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

                     a)

                     contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una rilevante manipolazione così da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure contiene o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore;

                     b)

                     è presentato come atto a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti, oppure è usato sugli esseri umani o è loro somministrato a tal fine.

               Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate in particolare nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007 non sono da considerare manipolazioni rilevanti.
         3.   REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3
         3.1.   Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

         È necessario fornire una descrizione del sistema di tracciabilità che il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio intende istituire e gestire al fine di garantire la tracciabilità del singolo prodotto, delle materie prime e dei materiali sussidiari in esso contenuti, incluse tutte le sostanze che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso le fasi di approvvigionamento, fabbricazione, imballaggio, magazzinaggio, trasporto, fino alla consegna all'ospedale, all'istituto o all'ambulatorio privato in cui il prodotto è utilizzato.
         Il sistema di tracciabilità deve essere complementare e compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (1), relativamente a cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche, e alla direttiva 2002/98/CE, relativamente alle cellule ematiche di origine umana.
         3.2.   Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

         3.2.1.   Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

         3.2.1.1.   Medicinale di terapia genica contenente una o più sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati
         Il medicinale finito consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati formulati nel loro contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.
         La sostanza attiva consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati.
         3.2.1.2.   Medicinale di terapia genica contenente cellule geneticamente modificate
         Il medicinale finito consiste di cellule geneticamente modificate formulate nel contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.
         La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate da uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1.
         3.2.1.3.   Nel caso di prodotti che consistono di virus o vettori virali, le materie prime devono essere i componenti da cui è ottenuto il vettore virale, cioè il virus primario/la semenza del vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione delle cellule di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank) della linea cellulare di packaging.
         3.2.1.4.   Nel caso di prodotti che consistono di plasmidi, vettori non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus o dai vettori virali, le materie prime devono essere i componenti usati per generare la cellula produttrice (il plasmide), i batteri ospite e la banca cellulare primaria delle cellule microbiche ricombinanti.
         3.2.1.5.   Nel caso di cellule geneticamente modificate, le materie prime devono essere i componenti usati per ottenere le cellule geneticamente modificate, cioè le materie prime per la produzione del vettore, il vettore e le cellule animali o umane. I principi delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca cellulare usato per produrre il vettore in poi.
         3.2.2.   Requisiti specifici

         Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.

                     a)

                     Occorre presentare informazioni concernenti tutte le materie prime usate per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane o animali nonché, se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione.

                     b)

                     Per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus è necessario fornire dati relativi alla modificazione genetica, all'analisi di sequenza, all'attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e alle caratteristiche del ceppo parentale.

                     c)

                     Nelle sezioni pertinenti del dossier vanno descritte le impurità relative al processo e quelle relative al prodotto, in particolare i contaminanti virali competenti per la replicazione (Replication Competent Virus) se il vettore è destinato a essere non competente per la replicazione.

                     d)

                     Si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutta la durata di validità del prodotto.

                     e)

                     Per le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente e successivamente alla modificazione genetica nonché prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione.

               Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3).
         3.3.   Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale

         3.3.1.   Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

         Il medicinale finito consiste della sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario per l'uso medico previsto e nella sua combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate.
         La sostanza attiva è composta di cellule e/o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tessutale.
         Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti) combinate con le cellule manipolate di cui formano parte integrante si considerano materie prime, anche se non di origine biologica.
         I materiali usati nella fabbricazione della sostanza attiva (ad esempio terreni di coltura, fattori di crescita) non destinati a costituire parte della medesima sono considerati materiali sussidiari.
         3.3.2.   Requisiti specifici

         Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.
         3.3.2.1.   Materie prime

                     a)

                     Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione, all'approvvigionamento e al controllo, conformemente alla direttiva 2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come materie prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad esempio tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso.

                     b)

                     Se si riuniscono popolazioni di cellule allogeniche, occorre descrivere le strategie di pooling e le misure per garantire la tracciabilità.

                     c)

                     La potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilità.

                     d)

                     Per i prodotti cellulari xenogenici, vanno fornite informazioni sull'origine degli animali (tra cui provenienza geografica, tipo di allevamento ed età), sui criteri specifici di accettabilità, sulle misure atte a prevenire e monitorare le infezioni negli animali fonte/donatori, sulle prove condotte sugli animali per verificare la presenza di agenti infettivi, compresi i microrganismi e i virus trasmessi verticalmente, nonché le prove dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali.

                     e)

                     Per i prodotti cellulari derivati da animali geneticamente modificati, vanno descritte le specifiche caratteristiche delle cellule relative alla modificazione genetica. Va fornita una descrizione dettagliata del metodo di creazione e di caratterizzazione dell'animale transgenico.

                     f)

                     Per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2.

                     g)

                     Occorre descrivere e giustificare il protocollo delle prove effettuate su ogni altra sostanza supplementare (supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che viene associata a cellule prodotte dall'ingegneria cellulare di cui costituisce parte integrante.

                     h)

                     Per supporti, matrici e dispositivi che rientrano nella definizione di dispositivo medico o di dispositivo medico impiantabile attivo, vanno fornite le informazioni di cui alla sezione 3.4 per la valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate.

               3.3.2.2.   Processo di fabbricazione

                     a)

                     Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per garantire la corrispondenza dei lotti e dei processi, l'integrità funzionale delle cellule durante la fabbricazione e il trasporto, fino al momento dell'applicazione o della somministrazione, nonché il corretto stato di differenziazione.

                     b)

                     Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o su una matrice, un supporto o un dispositivo, vanno fornite informazioni sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne la crescita cellulare, la funzione e l'integrità dell'associazione.

               3.3.2.3.   Strategia di controllo e caratterizzazione

                     a)

                     Vanno comunicate le informazioni relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio la presenza di agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità e adeguatezza per l'uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle cellule.

                     b)

                     Si forniscono informazioni qualitative e, ove possibile, quantitative relative alle impurità legate al prodotto e al processo nonché relative a qualsiasi materiale in grado di dar luogo a prodotti di degradazione. Il livello di impurità determinato va giustificato.

                     c)

                     Se determinate prove ai fini del rilascio non possono essere effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto finito ma soltanto sugli intermedi principali e/o come controlli in corso di fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni.

                     d)

                     Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno caratterizzati l'impatto e l'interazione che esse hanno con altri componenti della sostanza attiva.

                     e)

                     Se una struttura tridimensionale è parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata rientrano nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari. Ove necessario, studi non clinici completano la caratterizzazione fisico-chimica.

               3.3.2.4.   Eccipienti
         Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a base di cellule o tessuti (ad esempio i componenti del terreno di trasporto), si applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I del presente allegato, a meno che non esistano dati relativi alle interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti.
         3.3.2.5.   Studi di sviluppo del prodotto
         La descrizione del programma di sviluppo del prodotto deve comprendere la scelta dei materiali e dei processi. In particolare, va analizzata l'integrità della popolazione cellulare nella formulazione finale.
         3.3.2.6.   Materiali di riferimento
         Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la sostanza attiva e/o il prodotto finito, va documentato e caratterizzato.
         3.4.   Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi

         3.4.1.   Medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi medici, biomateriali, supporti o matrici di cui all'articolo 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007

         Va fornita una descrizione delle caratteristiche fisiche e dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione dei metodi di progettazione del prodotto.
         Vanno descritte l'interazione e la compatibilità tra geni, cellule e/o tessuti e i componenti strutturali.
         3.4.2.   Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007

         Per la parte cellulare o tessutale del medicinale per terapie avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di cellule geneticamente modificate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2.
         Il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo può costituire parte integrante della sostanza attiva. Se il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo è associato alle cellule al momento della fabbricazione, dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito, esso si considera parte integrante del prodotto finito.
         Vanno fornite informazioni relative al dispositivo medico o al dispositivo medico impiantabile attivo (il quale costituisce parte integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate. Tali informazioni comprendono quanto segue:

                     a)

                     informazioni sulla scelta e sulla funzione prevista del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonché una dimostrazione della compatibilità del dispositivo con altri componenti del prodotto;

                     b)

                     prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I della direttiva 93/42/CEE del Consiglio (2) oppure prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico impiantabile attivo ai requisiti essenziali di cui all'allegato 1 della direttiva 90/385/CEE del Consiglio (3);

                     c)

                     se del caso, prove della conformità del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi all'EST/ESB di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione (4);

                     d)

                     se disponibili, i risultati di qualsiasi valutazione della parte costituita dal dispositivo medico o dal dispositivo medico impiantabile attivo effettuata da un organismo notificato conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE.

               L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui alla lettera d) della presente sezione presenta, su richiesta dell'autorità competente che valuta la domanda, le informazioni relative ai risultati della valutazione a norma della direttiva 93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con ciò si intendono tra l'altro le informazioni e i documenti contenuti nella domanda di valutazione della conformità in questione, se necessari ai fini della valutazione complessiva del medicinale per terapie avanzate combinate.
         4.   REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4
         4.1.   Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

         I requisiti di cui alla parte I, modulo 4 del presente allegato relativi alle prove farmacologiche e tossicologiche dei medicinali possono non essere sempre appropriati a causa delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per terapie avanzate. I requisiti tecnici di cui alle sezioni 4.1, 4.2 e 4.3 indicano le modalità di applicazione dei requisiti di cui alla parte I del presente allegato ai medicinali per terapie avanzate. Se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.
         La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati per la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in vivo) vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I modelli animali scelti possono comprendere animali immunodeficienti, knockout, umanizzati o transgenici. Va preso in considerazione l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo analizzate nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in particolare per gli studi di immunogenicità e immunotossicità.
         Oltre all'ottemperanza ai requisiti di cui alla parte I, vanno garantiti la sicurezza, l'idoneità e la biocompatibilità di tutti i componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi) e di ogni sostanza supplementare (quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel prodotto finito. Si devono tenere in considerazione le relative proprietà fisiche, meccaniche, chimiche e biologiche.
         4.2.   Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

         Al fine di definire le dimensioni e la tipologia degli studi non clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del tipo di medicinale di terapia genica.
         4.2.1.   Farmacologia

                     a)

                     Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni connesse all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della prova del concetto, vale a dire della “proof of concept”) impiegando modelli nelle specie animali appropriate al fine di dimostrare che la sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o organo bersaglio) ed espleta la funzione prevista (livello di espressione e attività funzionale). Negli studi clinici si indicano la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime posologico proposto.

                     b)

                     Selettività del bersaglio: quando un medicinale di terapia genica è destinato ad avere una funzionalità selettiva o limitata al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificità e la durata della funzionalità e dell'attività nei tessuti e nelle cellule bersaglio.

               4.2.2.   Farmacocinetica

                     a)

                     Gli studi di biodistribuzione comprendono ricerche sulla persistenza, sulla clearance e sulla mobilizzazione. Gli studi di biodistribuzione valutano inoltre il rischio di trasmissione nella linea germinale.

                     b)

                     Si effettuano studi sulla disseminazione e sul rischio di trasmissione a terzi nell'ambito della valutazione del rischio ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

               4.2.3.   Tossicologia

                     a)

                     Si valuta la tossicità del medicinale di terapia genica come prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di prodotto, va considerata la possibilità di effettuare singole prove sulla sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo di prodotti legati a una sequenza espressa di acido nucleico non destinati alla funzione fisiologica.

                     b)

                     Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono essere combinati a studi farmacocinetici e farmacologici di sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza.

                     c)

                     Si effettuano studi di tossicità per somministrazione ripetuta se si prevede una somministrazione multipla all'uomo. La modalità e il programma di somministrazione devono riflettere precisamente il dosaggio clinico previsto. Nei casi in cui la somministrazione unica può portare a una funzionalità prolungata della sequenza di acido nucleico nell'uomo, va presa in considerazione la possibilità di effettuare studi di tossicità ripetuta. La durata degli studi può essere maggiore rispetto a normali studi di tossicità, a seconda della persistenza del medicinale di terapia genica e dei potenziali rischi previsti. Va fornita una giustificazione della durata dello studio.

                     d)

                     Si effettuano studi sulla genotossicità. Tuttavia, normali studi di genotossicità devono essere condotti solo se necessari per valutare un'impurità specifica o un componente del sistema di trasmissione.

                     e)

                     Si effettuano studi di cancerogenicità. Non sono richiesti normali studi di cancerogenicità nei roditori per tutto l'arco della vita. Tuttavia, a seconda del tipo di prodotto, si valuta il potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo.

                     f)

                     Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano studi relativi agli effetti sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva in generale. Si conducono studi di tossicità embrio-fetale e perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

                     g)

                     Ulteriori studi di tossicità

                                 —

                                 Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per ogni medicinale di terapia genica a meno che non esista una giustificazione scientifica per l'esclusione di tali studi, ad esempio se le sequenze di acido nucleico non entrano nel nucleo cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non si prevede una capacità di integrazione, si effettuano studi di integrazione se i dati relativi alla biodistribuzione indicano un rischio di trasmissione nella linea germinale.

                                 —

                                 Immunogenicità e immunotossicità: si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

               4.3.   Requisiti specifici per medicinali di terapia cellulare somatica e prodotti di ingegneria tessutale

         4.3.1.   Farmacologia

                     a)

                     Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare la proof of concept. Si effettuano studi sull'interazione dei prodotti cellulari con il tessuto circostante.

                     b)

                     Si determina la quantità di prodotto necessaria a ottenere l'effetto desiderato/la dose efficace nonché, a seconda del tipo di prodotto, la frequenza di somministrazione.

                     c)

                     Si effettuano studi farmacologici secondari al fine di valutare potenziali effetti fisiologici non collegati all'effetto terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare somatica, del prodotto di ingegneria tessutale oppure delle sostanze supplementari, poiché potrebbe verificarsi la secrezione di molecole biologicamente attive diverse dalle proteine di interesse o queste ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati.

               4.3.2.   Farmacocinetica

                     a)

                     Non sono richiesti studi farmacocinetici convenzionali per analizzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri quali vitalità, sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

                     b)

                     Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale che producono biomolecole attive a livello sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livello di espressione di tali molecole.

               4.3.3.   Tossicologia

                     a)

                     Occorre valutare la tossicità del prodotto finito. Va presa in considerazione la possibilità di effettuare singole prove sulle sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e su tutte le impurità correlate al processo.

                     b)

                     La durata delle osservazioni può essere maggiore rispetto ai normali studi di tossicità e deve prendere in considerazione la durata di vita attesa del medicinale insieme al suo profilo farmacodinamico e farmacocinetico. Va fornita una giustificazione della durata delle osservazioni.

                     c)

                     Non sono richiesti studi convenzionali di cancerogenicità e genotossicità, salvo per quanto riguarda il potenziale tumorigenico del prodotto.

                     d)

                     Si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

                     e)

                     Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali, si valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo.

               5.   REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5
         5.1.   Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

         5.1.1.   I requisiti specifici indicati nella presente sezione della parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli stabiliti nel modulo 5 della parte I del presente allegato.
         5.1.2.   Se l'impiego clinico di medicinali per terapie avanzate richiede una terapia concomitante specifica e procedure chirurgiche, va studiata e descritta la procedura terapeutica nel suo complesso. Vanno fornite informazioni relative alla standardizzazione e all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico.
         Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche per l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del medicinale per terapie avanzate possono avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza del prodotto per terapie avanzate, vanno fornite informazioni relative a tali dispositivi.
         Si definiscono le competenze specifiche necessarie a effettuare l'applicazione, l'impianto, la somministrazione o le attività di follow-up. Se necessario, si fornisce il piano di formazione degli operatori sanitari in merito alle procedure d'uso, applicazione, impianto o somministrazione di tali prodotti.
         5.1.3.   Poiché, a causa della natura dei medicinali per terapie avanzate, il loro processo di fabbricazione può cambiare durante lo sviluppo clinico, può essere necessario effettuare studi supplementari per dimostrare la comparabilità.
         5.1.4.   Durante lo sviluppo clinico, si valutano i rischi emersi derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso di materiale di origine animale nonché i provvedimenti presi per ridurre tali rischi.
         5.1.5.   Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il dosaggio e il programma di impiego.
         5.1.6.   L'efficacia delle indicazioni proposte va supportata da risultati pertinenti di studi clinici su end point clinicamente significativi rispetto all'impiego previsto. In determinate condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia a lungo termine. Si indica la strategia applicata per la valutazione dell'efficacia a lungo termine.
         5.1.7.   Il piano di gestione del rischio deve comprendere una strategia per garantire un follow-up a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia.
         5.1.8.   Per i medicinali per terapie avanzate combinate, gli studi di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il prodotto combinato nel suo complesso.
         5.2.   Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

         5.2.1.   Studi di farmacocinetica nell'uomo

         Gli studi di farmacocinetica nell'uomo comprendono i seguenti aspetti:

                     a)

                     studi di disseminazione per valutare l'escrezione dei medicinali di terapia genica;

                     b)

                     studi di biodistribuzione;

                     c)

                     studi farmacocinetici del medicinale e delle frazioni di espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche).

               5.2.2.   Studi di farmacodinamica nell'uomo

         Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e la funzione della sequenza di acido nucleico successivamente alla somministrazione del medicinale di terapia genica.
         5.2.3.   Studi sulla sicurezza

         Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

                     a)

                     la comparsa del vettore competente per la replicazione;

                     b)

                     la comparsa di nuovi ceppi;

                     c)

                     la ricombinazione delle sequenze genomiche esistenti;

                     d)

                     la proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicità inserzionale.

               5.3.   Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica

         5.3.1.   Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite

         Per i medicinali di terapia cellulare somatica la cui modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite, ove possibile si esamina il profilo farmacocinetico (in particolare la distribuzione, la durata e il livello di espressione) di tali molecole.
         5.3.2.   Biodistribuzione, persistenza e attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica

         La biodistribuzione, la persistenza e l'attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico.
         5.3.3.   Studi sulla sicurezza

         Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

                     a)

                     la distribuzione e l'attecchimento successivi alla somministrazione;

                     b)

                     l'attecchimento ectopico;

                     c)

                     la trasformazione oncogenica e la fedeltà delle linee cellulari/tessutali.

               5.4.   Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale

         5.4.1.   Studi farmacocinetici

         Qualora studi farmacocinetici convenzionali non siano pertinenti per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo sviluppo clinico si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei componenti dei prodotti di ingegneria tessutale.
         5.4.2.   Studi farmacodinamici

         Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti appositamente in funzione delle specificità dei prodotti di ingegneria tessutale. Vanno documentate la proof of concept e la cinetica del prodotto per ottenere la rigenerazione, la riparazione o la sostituzione previste. Vanno presi in considerazione adeguati marcatori farmacodinamici, relativi alle funzioni e alla struttura previste.
         5.4.3.   Studi sulla sicurezza

         Si applica la sezione 5.3.3.

         (1)  GU L 102 del 7.4.2004, pag. 48.

         (2)  GU L 169 del 12.7.1993, pag. 1.

         (3)  GU L 189 del 20.7.1990, pag. 17.

         (4)  GU L 105 del 26.4.2003, pag. 18.»


Avis juridique important

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31986L0467

Direttiva 86/467/CEE del Consiglio del 14 luglio 1986relativa all'elenco comunitario delle zone agricole svantaggiate ai sensi della direttiva 75/268/CEE (Portogallo)

Gazzetta ufficiale n. L 273 del 24/09/1986 pag. 0173 - 0180

DIRETTIVA DEL CONSIGLIO del 14 luglio 1986 relativa all'elenco comunitario delle zone agricole svantaggiate ai sensi della direttiva 75/268/CEE (Portogallo) (86/467/CEE)  IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,  vista la direttiva 75/268/CEE del Consiglio, del 28 aprile 1975, sull'agricoltura di montagna e di talune zone svantaggiate (1), modificata, da ultimo, dal regolamento (CEE) n. 797/85 (2), in particolare l'articolo 2, paragrafo 2,  vista la proposta della Commissione,  visto il parere del Parlamento europeo (3),  considerando che il governo della Repubblica portoghese ha comunicato alla Commissione, conformemente all'articolo 2, paragrafo 1 della direttiva 75/268/CEE, le zone che possono figurare nell'elenco comunitario delle zone agricole svantaggiate, nonché le informazioni relative alle caratteristiche di tali zone;  considerando che per la definizione delle zone di montagna ai sensi dell'articolo 3, paragrafo 3 della direttiva 75/268/CEE sono stati applicati i seguenti criteri : nella regione a nord del Tago, altitudine minima di 700 metri, nella regione a sud del Tago, altitudine minima di 800 metri ovvero, qualora esistano pendenze, una pendenza superiore al 25 % ; che in caso di combinazione del fattore altitudine e del fattore pendenza, possono essere definite zone di montagna ai sensi dell'articolo 3, paragrafo 3 della direttiva 75/268/CEE le zone in cui, nella regione a nord del Tago, l'altitudine è compresa tra i 400 e i 700 metri e la pendenza è almeno del 20 % e nella regione a sud del Tago, l'altitudine è compresa tra i 600 e gli 800 metri e la pendenza è almeno del 15 %;  considerando che l'esistenza di terre poco produttive di cui all'articolo 3, paragrafo 4, lettera a) della direttiva 75/268/CEE, è caratterizzata da un suolo con potenzialità molto scarse di superficie non inferiore al 50 % della superficie agricola utilizzata del «Concelho»;  considerando che i risultati economici dell'attività agricola notevolmente inferiori alla media, di cui all'articolo 3, paragrafo 4, lettera b) della direttiva 75/268/CEE, sono stati calcolati utilizzando quale indice una densità del bestiame, nel «Concelho» o nella regione, inferiore a 0,2 unità di bestiame adulto per ettaro di superficie foraggera;  considerando che, per quanto riguarda la scarsa densità o la diminuzione della popolazione dipendente in modo preponderante dall'attività agricola, di cui all'articolo 3, paragrafo 4, lettera c) della direttiva 75/268/CEE, sono stati utilizzati i seguenti indici : densità demografica inferiore a 56 abitanti per km2 (media nazionale : 111) o tasso annuo di regressione superiore a 0,5 %, nonché quota minima della popolazione attiva occupata in agricoltura pari almeno al 30 %;  considerando che, per definire le zone in cui ricorrono svantaggi specifici e che possono essere assimilate alle zone svantaggiate di cui all'articolo 3, paragrafo 5 della direttiva 75/268/CEE, sono stati presi in considerazione i seguenti criteri : l'isolamento che determina gravi costi di trasporto sia con la terraferma sia tra singole isole e la parcelizzazione dei piccoli mercati locali ; nelle Azzorre, altitudine superiore ai 300 metri in più del 50 % delle isole, rilievo accidentato, forti venti, elevato tasso di umidità, ma scarsa ritenzione idrica ; a Porto Santo, salinità del suolo, precipitazioni scarsissime (meno di 380 mm/anno), carenza di riserve idriche che, unitamente all'irregolarità del rilievo, provoca fenomeni di erosione dei suoli ; sul territorio metropolitano, suoli calcarei con rilevanti affioramenti rocciosi ; che, inoltre, la superficie complessiva di tali zone non supera il 4,0 % della superficie di questo Stato membro (3,91 %);  considerando che la natura ed il livello dei suddetti indici, applicati dal Governo della Repubblica portoghese per definire i tre tipi di zone comunicate alla Commissione, corrispondono rispettivamente alle caratteristiche delle zone di montagna, delle zone svantaggiate e delle zone in cui ricorrono svantaggi specifici, di cui all'articolo 3, paragrafi 3, 4 e 5 della direttiva 75/268/CEE;  considerando che il governo della Repubblica portoghese ha fornito informazioni circa la presenza di strutture pubbliche disponibili in queste zone e che queste ultime risultano in genere carenti ; che, con il regolamento (CEE) n. 3828/85 del Consiglio, del 20 dicembre 1985, che istituisce un programma specifico di sviluppo dell'agricoltura in Portogallo (4), la Comunità sta contribuendo ad affrontare i problemi più urgenti ; che risulta pertanto opportuno includere le zone in  (1) GU n. L 128 del 19.5.1975, pag. 1. (2) GU n. L 93 del 30.3.1985, pag. 1. (3) GU n. C 176 del 14.7.1986. (4) GU n. L 372 del 31.12.1985, pag. 5.  causa nell'elenco comunitario delle zone agricole svantaggiate,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:    Articolo 1 Le zone del Portogallo figuranti nell'allegato sono incluse nell'elenco comunitario delle zone agricole svantaggiate ai sensi dell'articolo 3, paragrafi 3, 4 e 5 della direttiva 75/268/CEE.   Articolo 2 La Repubblica portoghese è destinataria della presente direttiva.     Fatto a Bruxelles, addì 14 luglio 1986.  Per il Consiglio  Il Presidente  M. JOPLING ALLEGATO >PIC FILE= "T0028414">    >PIC FILE= "T0028415">    >PIC FILE= "T0028416">      >PIC FILE= "T0028417">    >PIC FILE= "T0028418">    >PIC FILE= "T0028419">


title: Direttiva 2009/90/CE della Commissione, del 31 luglio 2009 , che stabilisce, conformemente alla direttiva 2000/60/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, specifiche tecniche per l’analisi chimica e il monitoraggio dello stato delle acque (Testo rilevante ai fini del SEE)

text:
               1.8.2009

               IT

               Gazzetta ufficiale dell'Unione europea

               L 201/36

      DIRETTIVA 2009/90/CE DELLA COMMISSIONE

   del 31 luglio 2009
   che stabilisce, conformemente alla direttiva 2000/60/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, specifiche tecniche per l’analisi chimica e il monitoraggio dello stato delle acque
   (Testo rilevante ai fini del SEE)
   LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
   visto il trattato che istituisce la Comunità europea,
   vista la direttiva 2000/60/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 23 ottobre 2000, che istituisce un quadro per l’azione comunitaria in materia di acque (1), in particolare l’articolo 8, paragrafo 3,
   considerando quanto segue:

               (1)

               Occorre garantire la qualità e la comparabilità dei risultati analitici ottenuti dai laboratori incaricati dalle autorità nazionali competenti di effettuare il monitoraggio chimico delle acque, come previsto dall’articolo 8 della direttiva 2000/60/CE. La norma EN ISO/IEC-17025 sui requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura stabilisce adeguati standard internazionali per la convalida dei metodi di analisi utilizzati.

               (2)

               Per essere convalidati, i metodi di analisi impiegati dai laboratori degli Stati membri ai fini dei programmi di monitoraggio chimico dello stato delle acque devono rispettare alcuni criteri minimi di efficienza, comprese norme relative all’incertezza delle misure e al limite di quantificazione dei metodi. Per garantire la comparabilità dei risultati del monitoraggio chimico è opportuno attribuire al limite di quantificazione una definizione comunemente accettata.

               (3)

               Qualora non vi siano metodi che rispettino i criteri minimi di efficienza, il monitoraggio deve essere svolto basandosi sulle migliori tecniche che non comportino costi eccessivi.

               (4)

               Il calcolo dei valori medi deve tenere conto dei risultati delle misure che si trovano al di sotto del limite di quantificazione dei metodi di analisi. È necessario stabilire regole da seguire in questi casi.

               (5)

               Le operazioni tecniche volte a garantire la qualità e la comparabilità dei risultati analitici devono essere conformi alle pratiche dei sistemi di gestione della qualità riconosciuti a livello internazionale. A tal fine risultano adeguate le pratiche definite nella norma EN ISO/IEC-17025. È opportuno assicurare che i laboratori che svolgono analisi chimiche dimostrino la propria competenza partecipando a programmi di prove valutative (proficiency tests) riconosciuti a livello nazionale o internazionale e avvalendosi della documentazione di riferimento disponibile. Alla luce dell’armonizzazione delle pratiche a livello comunitario, occorre che i programmi di prove valutative delle competenze siano organizzati sulla base di norme internazionali pertinenti. È adeguata a tal fine la guida ISO/IEC 43-1 «Proficiency testing by interlaboratory comparisons – Part 1: Development and operation of proficiency testing schemes». È opportuno che i risultati di questi programmi siano valutati applicando i sistemi di punteggio internazionalmente riconosciuti. La norma ISO-13528 «Statistical methods for use in proficiency testing by interlaboratory comparisons», ad esempio, contiene indicazioni adeguate.

               (6)

               Il comitato di cui all’articolo 21, paragrafo 1, della direttiva 2000/60/CE, consultato il 15 maggio 2008, ha espresso parere favorevole sul progetto di direttiva della Commissione che stabilisce, conformemente alla direttiva 2000/60/CE, specifiche tecniche per l’analisi chimica e il monitoraggio dello stato delle acque. Il 6 giugno 2008 la Commissione ha sottoposto il precitato progetto all’esame del Parlamento europeo e del Consiglio. Il Parlamento europeo non si è opposto al progetto di misure entro il termine fissato. Il Consiglio ne ha bloccato l’adozione da parte della Commissione, adducendo a motivo della sua opposizione il fatto che le misure proposte eccedevano le competenze di esecuzione previste nella direttiva 2000/60/CE. Di conseguenza, la Commissione non ha adottato le misure e ha sottoposto al comitato di cui all’articolo 21, paragrafo 1, della direttiva 2000/60/CE, un progetto di direttiva modificato. A seguito di consultazione avviata con procedura scritta il 28 gennaio 2009, il comitato ha espresso parere favorevole sul suddetto progetto di direttiva.

               (7)

               Le misure previste dalla presente direttiva sono conformi al parere del comitato di cui all’articolo 21, paragrafo 1, della direttiva 2000/60/CE,

         HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
   Articolo 1
   Oggetto
   La presente direttiva stabilisce specifiche tecniche per le analisi chimiche e il monitoraggio dello stato delle acque conformemente all’articolo 8, paragrafo 3, della direttiva 2000/60/CE. La direttiva fissa criteri minimi di efficienza per i metodi di analisi utilizzati dagli Stati membri per monitorare lo stato delle acque, dei sedimenti e del biota e contiene regole per comprovare la qualità dei risultati delle analisi.
   Articolo 2
   Definizioni
   Ai fini della presente direttiva si intende per:
   1)   «limite di rivelabilità»: il segnale in uscita o il valore di concentrazione al di sopra del quale si può affermare, con un livello di confidenza dichiarato, che un dato campione è diverso da un bianco che non contiene l’analita;
   2)   «limite di quantificazione»: un multiplo dichiarato del limite di rivelabilità a una concentrazione dell’analita che può ragionevolmente essere determinata con accettabile accuratezza e precisione. Il limite di quantificazione può essere calcolato servendosi di una norma o di un campione adeguati e può essere ottenuto dal punto di calibrazione più basso sulla curva di calibrazione, ad esclusione del bianco;
   3)   «incertezza della misura»: un parametro non negativo che caratterizza la dispersione dei valori quantitativi attribuiti a un misurando sulla base delle informazioni utilizzate.
   Articolo 3
   Metodi di analisi
   Gli Stati membri garantiscono che tutti i metodi di analisi, compresi i metodi di laboratorio, sul campo e on line, utilizzati ai fini dei programmi di monitoraggio chimico svolti a norma della direttiva 2000/60/CE, siano convalidati e documentati ai sensi della norma EN ISO/IEC -17025 o di altre norme equivalenti internazionalmente accettate.
   Articolo 4
   Criteri minimi di efficienza per i metodi di analisi
   1.   Gli Stati membri verificano che i criteri minimi di efficienza per tutti i metodi di analisi siano basati su un’incertezza di misura pari o inferiore al 50 % (k = 2) stimata al livello degli standard di qualità ambientale pertinenti e su un limite di quantificazione pari o inferiore al 30 % rispetto agli standard di qualità ambientale pertinenti.
   2.   In mancanza di standard di qualità ambientale per un dato parametro o di un metodo di analisi che rispetti i criteri minimi di efficienza stabiliti al paragrafo 1, gli Stati membri assicurano che il monitoraggio sia svolto applicando le migliori tecniche disponibili che non comportino costi eccessivi.
   Articolo 5
   Calcolo dei valori medi
   1.   Quando le quantità dei misurandi fisico-chimici o chimici presenti in un dato campione sono inferiori al limite di quantificazione, ai fini del calcolo dei valori medi i risultati della misura vengono fissati alla metà del valore del rispettivo limite di quantificazione.
   2.   Quando il valore medio calcolato di un risultato di misura di cui al paragrafo 1 è inferiore ai limiti di quantificazione, il valore viene indicato come «inferiore al limite di quantificazione».
   3.   Il paragrafo 1 non si applica ai misurandi che sono somme di un dato gruppo di parametri fisico-chimici o di misurandi chimici, compresi i rispettivi metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione. In questi casi i risultati al di sotto del limite di quantificazione delle singole sostanze devono essere fissati a zero.
   Articolo 6
   Garanzia e controllo della qualità
   1.   Gli Stati membri assicurano che i laboratori, o i terzi che ottengono appalti dai laboratori, applichino pratiche di gestione della qualità conformi a quanto previsto dalla norma EN ISO/IEC-17025 o da altre norme equivalenti internazionalmente riconosciute.
   2.   Gli Stati membri garantiscono che i laboratori, o i terzi che ottengono appalti dai laboratori, dimostrino di essere competenti a svolgere analisi dei misurandi fisico-chimici o chimici:

               a)

               partecipando a programmi di prove valutative delle competenze che comprendono i metodi di analisi di cui all’articolo 3 della presente direttiva per i misurandi a livelli di concentrazione rappresentativi dei programmi di monitoraggio delle sostanze chimiche svolti ai sensi della direttiva 2000/60/CE; e

               b)

               analizzando la documentazione di riferimento rappresentativa di campioni raccolti che contengono livelli adeguati di concentrazioni rispetto agli standard di qualità ambientale pertinenti di cui all’articolo 4, paragrafo 1.

         3.   I programmi di prove valutative di cui al paragrafo 2, lettera a), vengono organizzati da organismi accreditati o riconosciuti a livello nazionale o internazionale che rispettano i criteri stabiliti dalla guida ISO/IEC 43-1 o da altre norme equivalenti accettate a livello internazionale.
   L’esito della partecipazione a tali programmi viene valutato sulla base dei sistemi di punteggio definiti nella guida ISO/IEC 43-1, nella norma ISO-13528 o in altre norme equivalenti internazionalmente accettate.
   Articolo 7
   Recepimento
   1.   Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro due anni dalla sua entrata in vigore. Essi comunicano immediatamente alla Commissione il testo di tali disposizioni.
   Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate di un siffatto riferimento all’atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.
   2.   Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno adottate nella materia disciplinata dalla presente direttiva.
   Articolo 8
   Entrata in vigore
   La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.
   Articolo 9
   Destinatari
   Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

      Fatto a Bruxelles, il 31 luglio 2009.

            Per la Commissione

         Stavros DIMAS

            Membro della Commissione

      (1)  GU L 327 del 22.12.2000, pag. 1.


Avis juridique important

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31987L0153

Direttiva 87/153/CEE del Consiglio del 16 febbraio 1987 che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali

Gazzetta ufficiale n. L 064 del 07/03/1987 pag. 0019 - 0028 edizione speciale finlandese: capitolo 3 tomo 22 pag. 0226  edizione speciale svedese/ capitolo 3 tomo 22 pag. 0226

*****DIRETTIVA  DEL CONSIGLIO  del 16 febbraio 1987  che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali  (87/153/CEE)  IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,  vista la direttiva 70/524/CEE del Consiglio, del 23 novembre 1970, relativa agli additivi nell'alimentazione degli animali (1), modificata da ultimo dalla direttiva 86/525/CEE della Commissione (2), in particolare l'articolo 9,  vista la proposta della Commissione,  considerando che la direttiva 70/524/CEE prevede che l'esame degli additivi venga effettuato in base alla documentazione inviata ufficialmente agli Stati membri e alla Commissione;  considerando che tali documentazioni devono consentire di accertare che gli additivi siano conformi, per l'uso proposto, ai principi generali istituiti dalla direttiva ai fini della loro iscrizione negli allegati;  considerando che è parso necessario prevedere che tali documentazioni siano preparate conformemente a linee direttrici comuni che stabiliscono i dati scientifici che consentono di identificare e caratterizzare i prodotti interessati, nonché gli esami necessari per valutarne l'efficacia, nonché l'assenza di effetti nocivi nei confronti degli uomini, degli animali e dell'ambiente;  considerando che tali linee direttrici devono costituire innanzitutto una guida di portata generale; che l'entità degli esami necessari per valutare le proprietà o gli effetti degli additivi potrà variare in funzione della natura o delle condizioni di impiego di detti additivi;  considerando che nell'elaborazione degli additivi destinati all'alimentazione degli animali, per garantire che i risultati delle prove sperimentali non vengano contestati, è necessario applicare i principi di buona prassi di laboratorio; che, inoltre è opportuno limitare quanto possibile il ricorso ai procedimenti per i quali vengono utilizzati animali da laboratorio a fini sperimentali o per altri scopi scientifici;  considerando che le suddette linee direttrici sono state fissate in base alle conoscenze scientifiche e tecniche attuali e che, se del caso, potranno essere modificate per tener conto di eventuali progressi nel settore,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:  Articolo 1  Gli Stati membri prescrivono che la documentazione da allegare ad ogni domanda di iscrizione di un additivo o di un nuovo impiego di additivi negli allegati della direttiva 70/524/CEE sia preparata conformemente alle linee direttrici che figurano nell'allegato della presente direttiva.  Articolo 2  La presente direttiva si applica nel rispetto delle disposizioni concernenti:  a) le buone prassi di laboratorio in materia di reciproca accettazione dei dati per la valutazione dei prodotti chimici e  b) la protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o per altri scopi scientifici.  Articolo 3  Gli Stati membri adottano le disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 31 dicembre 1987. Essi ne informano immediatamente la Commissione.  Articolo 4  Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.  Fatto a Bruxelles, addì 16 febbraio 1987.  Per il Consiglio  Il Presidente  L. TINDEMANS  (1) GU n. L 270 del 14. 12. 1970, pag. 1.  (2) GU n. L 310 del 5. 11. 1986, pag. 19.  ALLEGATO  LINEE DIRETTRICI PER LA VALUTAZIONE DEGLI ADDITIVI NELL'ALIMENTAZIONE DEGLI ANIMALI  CONSIDERAZIONI GENERALI  Le presenti linee direttrici rappresentano una guida per la costituzione dei fascicoli concernenti le sostanze potenzialmente ammissibili come additivi negli alimenti per animali. Tali fascicoli devono permettere di valutare gli additivi in base alle conoscenze del momento e di accertare che essi rispondano ai principi fondamentali cui è subordinata la loro ammissione, a norma dell'articolo 7, paragrafo 2, della direttiva 70/524/CEE del Consiglio, del 23 novembre 1970, relativa agli additivi nell'alimentazione degli animali (1).  Tutti gli studi indicati in questo documento concernente le linee direttrici e, se del caso, anche informazioni supplementari potranno essere richiesti. In linea di massima, dovranno essere forniti i risultati degli studi intesi a stabilire l'identità, le condizioni di impiego, le proprietà fisico-chimiche, i metodi di controllo e l'efficacia dell'additivo nonché il suo metabolismo e i suoi effetti biologici e tossicologici sulle specie bersaglio. Gli studi necessari alla valutazione dei rischi per la salute umana e per l'ambiente dipenderanno essenzialmente dalla natura dell'additivo e dalle circostanze del suo impiego. Sotto questo profilo, non prevarrà alcuna regola rigorosa.  Non sarebbe sempre giustificato sottoporre gli additivi destinati esclusivamente agli alimenti per animali domestici ad un complesso di prove sulla tossicità cronica, sulle proprietà mutageniche e cancerogene quanto quelle imposte per gli additivi destinati all'alimentazione degli animali da reddito, i cui prodotti vengono consumati dall'uomo. Per determinare la tossicità cronica sono generalmente sufficienti studi della durata di una anno effettuati su due specie bersaglio oppure su una specie bersaglio e il ratto. In genere si può fare a meno di procedere a studi sulle proprietà mutageniche e cancerogene quando non via sia alcuna indicazione di mutazioni in base alla composizione chimica, alle esperienze nell'utilizzazione o altro. Si può rinunciare a determinare i residui nel caso degli animali familiari.  È di fondamentale importanza conoscere il metabolismo dell'additivo nell'organismo degli animali da reddito nonché i residui e la relativa biodisponibilità. Questa conoscenza deve consentire di stabilire in special modo la portata degli studi tossicologici da effettuare sugli animali da laboratorio al fine di valutare gli eventuali rischi per il consumatore. Questa valutazione non potrà in alcun caso basarsi su dati limitati all'azione diretta dell'additivo sull'animale da laboratorio. Questi non permetterebbero di ottenere alcuna informazione specifica sugli effetti reali dei residui derivanti del metabolismo nelle specie alle quali è destinato l'additivo.  Qualsiasi richiesta di ammissione di un additivo o di nuovo impiego di un additivo dovrà essere accompagnata da un fascicolo nel quale devono figurare relazioni particolareggiate, presentate nell'ordine e secondo la numerazione proposta nelle presenti linee direttrici. La mancanza nel fascicolo di uno qualsiasi degli esami previsti dovrà essere motivata. Le pubblicazioni citate a titolo di riferimento saranno allegate al fascicolo. Le relazioni concernenti le sperimentazioni devono includere il programma e il numero di riferimento della sperimentazione, la descrizione particolareggiata delle prove, i loro risultati e effetti nonché il nome, l'indirizzo e la firma del responsabile dello studio. Le relazioni devono essere corredate di una dichiarazione del responsabile per le buone prassi di laboratorio relativa all'osservanza di queste ultime.  Per la determinazione della proprietà fisico-chimiche, tossicologiche ed ecotossicologiche dovranno essere utilizzati i metodi stabiliti dalla direttiva 84/449/CEE della Commissione, del 25 aprile 1984, relativa al sesto adeguamento al progresso tecnico della direttiva 67/548/CEE del Consiglio, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle sostanze pericolose (2), o altri metodi internazionalmente riconosciuti negli ambienti scientifici. L'impiego di altri metodi dovrà essere giustificato.  In ogni fascicolo figurerà un riassunto adeguato. Ai fascicoli concernenti gli antibiotici, i coccidiostatici e le altre sostanze medicamentose nonché a quelli relativi ai fattori di crescita, sarà inoltre necessario allegare una monografia conforme al modello che figura nel capitolo V e tale da consentire di identificare e caratterizzare l'additivo considerato in funzione delle disposizioni di cui all'articolo 8, paragrafo 1, della direttiva 70/524/CEE.  Nel presente documento, il termine « additivo » si riferisce ai principi attivi o alle preparazioni contenenti principi attivi, nello stato in cui questi ultimi saranno incorporati nelle premiscele e negli alimenti per animali.  Qualsiasi modifica nel procedimento di fabbricazione, nella composizione di un additivo, nelle condizioni e nei settori d'impiego del medesimo dovrà essere notificata in tempo debito alla Commissione dallo Stato membro che le ha presentato il fascicolo. Potrà inoltre essere richiesta la presentazione di una documentazione idonea ad una nuova valutazione. Queste condizioni dovranno essere rispettate in special modo per i prodotti ricavati da microrganismi di cui sia stato modificato il patrimonio genetico o da mutanti naturali.  (1) GU n. L 270 del 14. 12. 1970, pag. 1.  GU n. L 319 dell'8. 12. 1984, pag. 13.  (2) GU n. L 251 del 19. 9. 1984, pag. 1.  SOMMARIO  1.2 // CAPITOLO I:   // Riepilogo dei dati del fascicolo  // CAPITOLO II:   // Identità, caratteristiche e condizioni d'impiego dell'additivo Metodi di controllo   // CAPITOLO III:  // Studi concernenti l'efficacia dell'additivo   //   // 1. Studi concernenti il miglioramento della qualità degli alimenti per animali   //   // 2. Studi concernenti gli effetti sui prodotti animali   //   // 3. Controlli della qualità dei prodotti di origine animale   // CAPITOLO IV:   // Studi concernenti la sicurezza dell'impiego dell'additivo   //  // 1. Studi sulle specie bersaglio   //   // 1.1. Studi tossicologici dell'additivo   //   // 1.2. Studi microbiologici dell'additivo   //   // 1.3. Studio del metabolismo e dei residui del principio attivo   //   // 2. Studio dei residui escreti   //   // 3. Studi su animali da laboratorio  // CAPITOLO V:   // Modello di una monografia  CAPITOLO I  RIEPILOGO DEI DATI DEL FASCICOLO,  CAPITOLO II  IDENTITÀ, CARATTERISTICHE E CONDIZIONI D'IMPIEGO DELL'ADDITIVO  METODI DI CONTROLLO  1. Identità dell'additivo  1.1. Denominazioni commerciali previste per la commercializzazione.  1.2. Tipo di additivo in base all'azione principale (ad esempio antibiotico, coccidiostatico, istomonostatico, conservativo, ecc.).  1.3. Stato fisico, dimensione delle particelle.  1.4. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri componenti, impurità).  1.5. Procedimento di fabbricazione. Eventuali trattamenti specifici.  2. Specificazioni concernenti il principio attivo  2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomenclatura UICPA, altre denominazioni generiche e abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number).  2.2. Formula grezza e formula di struttura, peso molecolare. Se si tratta di prodotti di fermentazione, composizione qualitativa e quantitativa dei principali elementi.  2.3. Grado di purezza. Composizione qualitativa e quantitativa delle impurità.  2.4. Proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto di ebollizione, temperatura di decomposizione, densità, tensione di vapore, solubilità nell'acqua e nei solventi organici, spettri di massa e di assorbimento e qualsiasi altra proprietà fisica pertinente.  2.5. Procedimenti di fabbricazione e di purificazione. Variazioni della composizione delle partite nel corso della produzione.  NB: Se il principio attivo è una miscela di componenti attivi, ciascuno dei componenti principali definibile chimicamente sarà descritto separatamente. Saranno altresì indicate le rispettive percentuali nella miscela.  3. Proprietà fisico-chimiche e tecnologie dell'additivo  3.1. Stabilità rispetto agli agenti atmosferici (luce, temperatura, umidità, ossigeno, ecc.).  3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti, in particolare stabilità nel confronti del calore, della pressione e dell'umidità. Eventuali prodotti di decomposizione.  3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli alimenti (durata di conservazione).  3.4. Altre proprietà fisico-chimiche e tecnologiche appropriate, in particolare attitudine all'omogeneizzazione nelle premiscele e negli alimenti, proprietà relative alla formazione di polveri.  3.5. Interazioni fisico-chimiche (incompatibilità con gli alimenti, altri additivi o medicamenti, ecc.).  4. Condizioni di impiego dell'additivo  4.1. Impieghi previsti nel campo dell'alimentazione animale (specie o categoria animale, categoria dell'alimento per animali, periodi di utilizzazione e di sospensione della somministrazione, ecc.).  4.2. Controindicazioni.  4.3. Concentrazioni previste nelle premiscele e negli alimenti (tenori di principio attivo, in percentuale ponderale per le premiscele, in mg/kg per gli alimenti).  4.4. Altri impieghi noti del principio attivo o della preparazione (nelle derrate alimentari, in medicina umana o veterinaria, in agricoltura, ecc.). Per ogni impiego occorre indicare le denominazioni commerciali, le indicazioni e le controindicazioni del prodotto.  4.5. Se necessario, misure di prevenzione dai rischi e mezzi di protezione nella produzione e nella manipolazione.  5. Metodi di controllo  5.1. Descrizione dei metodi utilizzati per stabilire i criteri enunciati nei punti 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 e 4.3.  5.2. Descrizione dei metodi di analisi qualitativa e quantitativa destinati al controllo ordinario dell'additivo nelle premiscele e negli alimenti. 5.3. Descrizione dei metodi di analisi qualitativa e quantitativa destinati all'individuazione dei residui degli obiettivi nei prodotti di origine animale.  NB: La descrizione di questi metodi sarà accompagnata da indicazioni sui tassi di recupero, sulla specificità, la sensibilità, le eventuali interferenze, i limiti di rilevamento, la riproducibilità e i metodi di prelievo dei campioni. Dovranno inoltre essere disponibili campioni di riferimento del preparato e del principio attivo.  CAPITOLO III  STUDI CONCERNENTI L'EFFICACIA DELL'ADDITIVO  1. Studi concernenti il miglioramento della qualità degli alimenti per animali  Questi studi riguardano gli additivi tecnologici come, ad esempio, gli antiossidanti, i conservativi, gli emulsionanti, i gelificanti, ecc., che sono destinati a migliorare la qualità delle premiscele e degli alimenti per animali o a prolungarne la durata di conservazione.  Sarà opportuno sottolineare gli effetti ricercati con l'uso dell'additivo mediante criteri appositi, confrontando gli alimenti integrati nelle condizioni di impiego previste con alimenti di riferimento e, se necessario, con alimenti contenenti additivi tecnologici la cui efficacia è nota.  Per ogni studio occorrerà indicare la natura esatta del principio attivo, delle preparazioni, delle premiscele e degli alimenti esaminati, il numero di riferimento delle partite, la concentrazione di principio attivo nelle premiscele e negli alimenti, le condizioni delle prove (temperatura, umidità, ecc.), le date e la durata delle prove nonché gli effetti sfavorevoli e altri inconvenienti riscontrati nel corso delle prove.  2. Studi concernenti gli effetti sui prodotti animali  Questi studi riguardano gli additivi zootecnici, cioè gli antibiotici, i fattori di crescita, i coccidiostatici e altre sostanze medicamentose, ecc., che hanno effetti diretti sui prodotti animali. Gli studi indicati qui di seguito verranno effettuati su ciascuna specie bersaglio facendo un raffronto con gruppi di animali di riferimento e, se del caso, con gruppi di animali che ricevono alimenti contenenti additivi la cui efficacia è nota.  2.1. Per gli antibiotici e i fattori di crescita, studio degli effetti dell'additivo sull'efficacia alimentare, sulla crescita degli animali e sulla resa delle produzioni animali. Determinazione dei rapporti dosi/effetti.  2.2. Per i coccidiostatici e le altre sostanze medicamentose bisognerebbe dare importanza in primo luogo all'accertamento degli effetti specifici, soprattutto il potere profilattico (per esempio morbilità, numero delle oocisti, valutazione delle lesioni, ecc.) Dovrebbero essere fornite congiuntamente informazioni concernenti gli effetti sull'assimilazione dell'alimento, sulla crescita degli animali, nonché sulla quantità e qualità commerciale dei prodotti di origine animale.  2.3. Condizioni sperimentali.  Descrivere dettagliatamente e singolarmente le prove effettuate. Il verbale dovrà consentire di effettuare un'analisi statistica dei risultati. È necessario fornire indicazioni precise riguardanti:  2.3.1. La specie, la razza, l'età e il sesso degli animali nonché il modo di identificazione dei medesimi.  2.3.2. Il numero di gruppi sotto prova e di riferimento; il numero di animali di ciascun gruppo. Per entrambi i sessi dovrà essere scelto un numero sufficiente di cavie per scopi statistici.  2.3.3. La concentrazione dell'additivo negli alimenti ottenuta mediante un'analisi di controllo. Il numero di riferimento della partita utilizzata. Sul piano della tecnica dell'alimentazione la composizione qualitativa e quantitativa della razione giornaliera.  2.3.4. Il luogo delle prove, lo stato fisiologico e sanitario degli animali e le diverse tecniche e condizioni di alimentazione e di allevamento secondo le pratiche in uso nella Comunità.  2.3.5. Le date e la durata esatta delle prove, le date degli esami effettuati.  2.3.6. Gli effetti sfavorevoli e altri inconvenienti manifestatisi nel corso delle prove ed il momento della loro comparsa.  3. Controlli della qualità dei prodotti di origine animale  Esame delle proprietà organolettiche, fisiologico-alimentari, igieniche e tecnologiche di prodotti commestibili di animali ai quali è stato somministrato mangime arricchito con l'additivo. CAPITOLO IV  STUDI CONCERNENTI LA SICUREZZA DELL'IMPIEGO DELL'ADDITIVO  Gli studi elencati in questo capitolo sono destinati a valutare:  - la sicurezza dell'impiego dell'additivo per le specie bersaglio,  - i rischi per il consumatore che possono derivare dal consumo di prodotti alimentari contenenti residui dell'additivo,  - i rischi dovuti all'inalazione e al contatto cutaneo per le persone che devono manipolare l'additivo in quanto tale o incorporato nelle premiscele o negli alimenti,  - i rischi di contaminazione dell'ambiente ad opera di prodotti provenienti dall'additivo, escreti dagli animali.  Questi studi saranno obbligatori in tutto o in parte in funzione della natura dell'additivo e delle condizioni d'impiego proposte. La conoscenza del metabolismo del principio attivo nelle varie specie bersaglio nonché della composizione e della biodisponibilità dei residui tessutali del medesimo sarà di fondamentale importanza per definire la portata degli studi sugli animali da laboratorio che sono necessari per valutare i rischi per il consumatore. Peraltro, la conoscenza della composizione e delle proprietà fisico-chimiche e biologiche dei prodotti escreti provenienti dall'additivo sarà indispensabile per stabilire i limiti degli studi destinati a valutare i rischi di contaminazione dell'ambiente.  1. Studi sulle specie bersaglio  1.1. Studi tossicologici dell'additivo  Prove di tolleranza. Studio degli effetti biologici, tossicologici, macroscopici e istologici. Determinazione del coefficiente di sicurezza (margine fra la dose massima proposta e la dose che provoca effetti negativi). Qualora sia dimostrato che la dose che provoca effetti negativi supera ampiamente la dose massima proposta, del coefficiente si potrà indicare un valore minimo o approssimativo.  1.2. Studi microbiologici dell'additivo  1.2.1. Studio del campo d'azione microbiologico dell'additivo tramite accertamento della concentrazione minima di resistenza in specie batteriche patogene e non patogene gram-negative e gram-positive.  1.2.2. Studio della resistenza incrociata ad antibiotici terapeutici tramite accertamento della concentrazione minima di resistenza in mutanti prodotti in vitro aventi una resistenza cromosomica al principio attivo.  1.2.3. Studi volti ad accertare se l'additivo è in grado di selezionare fattori di resistenza. Questi studi vanno svolti in condizioni naturali sulle specie animali cui l'additivo è in primo luogo destinato. Va inoltre accertato se i fattori di resistenze eventualmente rilevati hanno una resistenza multipla e se sono trasferibili.  1.2.4. Studi volti a rilevare l'effetto dell'additivo sulla normale flora intestinale e sulla colonizzazione del tubo digerente e l'escrezione di microrganismi patogeni.  1.2.5. Indagini sul campo volte ad accertare la percentuale di batteri resistenti all'additivo. Questi studi vanno svolti prima e durante la somministrazione dell'additivo, ad intervalli abbastanza distanziati (controllo).  1.3. Studio del metabolismo e dei residui del principio attivo (1) (2)  1.3.1. Studio del bilancio metabolico: tasso di escrezione urinaria, fecale e, se del caso, respiratoria del principio attivo; tassi residui nell'organismo.  1.3.2. Studio del metabolismo: assorbimento, distribuzione, biotrasformazione, eliminazione. Se del caso, dati relativi all'escrezione biliare, all'esistenza di un ciclo enteropatico, all'influenza della cecotrofia.  1.3.3. Studio analitico dei residui: composizione qualitativa e quantitativa dei residui (principio attivo, metaboliti) nei vari organi e tessuti dell'animale nonché dei prodotti commestibili provenienti dall'animale, dopo la prova dell'equilibrio metabolico e nelle condizioni pratiche di impiego dell'additivo.  1.3.4. Studio farmacocinetico dei residui (dopo ingestione ripetuta dell'additivo in base alle condizioni d'impiego proposte): persistere del principio attivo e dei principali metaboliti nei vari organi e tessuti una volta eliminato l'alimento contenente l'additivo.  1.3.5. Studio della biodisponibilità dei residui nei tessuti e nelle produzioni delle specie borsaglio (vedi punto 3.8).  1.3.6. Metodi di controllo: descrizione dei metodi di determinazione qualitativa e quantitativa utilizzati negli studi richiesti ai punti da 1.3.1 a 1.3.5, con indicazione dei tassi di recupero, della specificità e dei limiti di rilevamento. I metodi di analisi dei residui devono essere sufficientemente sensibili per consentire di rilevare i residui a livello tossicologicamente trascurabili.  2. Studio dei residui escreti  2.1. Natura e concentrazione dei residui derivati dall'additivo (principio attivo, metaboliti) negli escrementi.  2.2. Persistenza (durata di semi-vita) e cinetica di eliminazione di questi residui nei liquami, nei letami e nelle lettiere.  2.3. Effetti sulla metanogenesi.  2.4. Degradazione, persistenza (durata di semi-vita) e cinetica di elimazione nei suoli (diversi tipi di suoli).  2.5. Effetti sulla fauna del suolo e sui processi microbici di trasformazione (decomposizione dei residui vegetali e animali, trasformazioni dell'azoto, ecc.).  2.6. Effetti sui vegetali terrestri (germinazione delle sementi, crescita delle piante, assorbimento da parte della pianta, ecc.). Questi studi vanno effettuati in serra e all'aperto su varie specie vegetali.  2.7. Solubilità e stabilità nell'acqua dei prodotti derivati dall'additivo (principio attivo, metaboliti).  2.8. Effetti sulla vita acquatica:  2.8.1. Effetti sulla flora (ad esempio, Chlorella)  2.8.2. Tossicità su invertebrati (ad esempio, Daphnia magna)  2.8.3. Tossicità sui pesci (almeno due specie scelte fra le specie selvatiche viventi nel territorio della Comunità).  3. Studi su animali da laboratorio  Questi studi dovranno essere effettuati sul principio attivo e sui suoi principali metaboliti se questi ultimi sono pure presenti nei prodotti alimentari di origine animale e se sono biodisponibili. Nella misura del possibile si dovrà cercare di scegliere animali da laboratorio che nei confronti dell'additivo probabilmente presentano analogie metaboliche con l'uomo.  Occorrerà fornire una descrizione esauriente delle prove effettuate precisando la specie ed il ceppo degli animali utilizzati, le dimensioni ed il numero dei gruppi sottoposti alla sperimentazione e dei gruppi di riferimento, le dosi somministrate, la composizione quantitativa e qualitativa del regime alimentare e i risultati delle analisi degli alimenti, le condizioni di allevamento, la durata esatta delle prove, le date dell'esecuzione delle varie prove e della mortalità. Gli eventi macroscopici di tipo patologico ed istopatologico osservati negli animali sottoposti alle prove e l'indicazione del momento dell'apparizione di tutte le lesioni patologiche dovranno essere esposti in relazioni particolareggiate. Tutti i risultati devono essere illustrati in modo dettagliato ed essere accompagnati da una valutazione statistica.  3.1. Tossicità acuta  3.1.1. Gli studi sulla tossicità acuta per via orale dovranno essere effettuati su almeno due specie animali, una delle quali sarà preferibilmente il ratto. La dose massima non dovrebbe superare 2 000 mg/kg di peso corporeo. Saranno riferiti gli esiti di osservazioni particolareggiate sugli effetti biologici nel corso di un periodo di almeno due settimane dopo l'ingestione.  3.1.2. Saranno effettuati studi sulla tossicità acuta per inalazione e sul potere irritante nei confronti della cute e, se necessario, delle mucose, nonché sul potenziale allergogeno procedendo a prove adeguate che consentano di valutare gli eventuali rischi connessi con la manipolazione dell'additivo.  3.2. Mutagenesi  Per identificare le sostanze attive o i relativi metaboliti che hanno proprietà mutagene, sarà opportuno effettuare una serie di prove combinate e selettive di mutagenesi basate su differenti meccanismi genetici. Queste prove dovranno essere effettuate per l'attivazione metabolica in presenza e in assenza di un preparato di microsomi di mammiferi. Si raccomanda di procedere all'insieme delle seguenti prove:  a) prova di mutazione genetica in un sistema procariota,  b) prova di mutazione genetica in un sistema eucariota in vitro o prova letale recessiva collegata al sesso nella Drosophila melanogaster,  c) prova concernente i danni cromosomici in vitro e in vivo.  La serie di indagini summenzionata non implica tuttavia che altre prove, segnatamente prove in vivo, siano inadeguate o che i rusultati di altre ancora non possano essere considerati come una soluzione alternativa.  Dovranno comunque essere indicati i motivi della scelta di una determinata prova. Le prove dovranno essere effettuate conformemente alle procedure comprovate vigenti. In funzione dei risultati ottenuti e tenuto conto dello spettro di tossicità della sostanza nonché dell'uso che si intende fare della medesima, potranno essere opportuni ulteriori esami.  3.3. Aspetti metabolici e farmacocinetici  Occorrerà effettuare studi del bilancio metabolico e procedere all'identificazione dei metaboliti utilizzando molecole opportunamente contrassegnate e dopo somministrazione di dosi singole e multiple del principio attivo per un adeguato periodo di tempo. Gli studi del metabolismo devono comprendere quelli sugli aspetti farmacocinetici del principio attivo e dei principali metaboliti. Per la scelta delle specie più adatta su cui effettuare le ricerche tossicologiche ulteriori si terrà conto delle differenze nella mtabolizzazione del principio attivo tra le specie.  3.4. Tossicità a breve termine  Come regola generale, queste prove verranno effettuate su due specie animali, una delle quali sarà preferibilmente il ratto. La seconda specie potrà essere, in taluni casi, una specie bersaglio. La sostanza sarà somministrata per via orale e si dovrà inoltre valutare la relazione dose-risposta. La durata della prova effettuata con roditori dovrà essere di almeno 90 giorni.  In taluni casi saranno auspicabili studi della durata di 6 mesi - 2 anni sul cane e su altri animali diversi dai roditori, per stabilire la variazione di sensibilità di diverse specie animali nei confronti della sostanza in causa.  3.5. Tossicità cronica o a lungo termine / potere cancerogeno  Gli studi sulla tossicità cronica saranno effettuati su una specie appartenente all'ordine dei roditori (preferibilmente il ratto) mentre quelli sul potere cancerogeno saranno effettuati di preferenza su due specie di roditori. La sostanza sarà somministrata per via orale a differenti dosaggi. È inoltre possibile ricorrere a uno studio associato sulla tossicità cronica e sul potere cancerogeno con esposizione in utero. La durata degli esperimenti sarà di almeno due anni nel caso del ratto e di almeno 80 settimane nel caso del topo. Se continuano oltre il termine previsto, gli esperimenti saranno considerati conclusi quando il numero di animali sopravvissuti di ciascun gruppo, fatta eccezione per quello che ha ricevuto la dose più elevata, sarà ridotto al 20 %. Esami completi clinico-chimici, ematologici e delle urine saranno effettuati ad intervalli appropriati nel corso dell'esperimento. Dovranno inoltre essere effettuati completi studi macroscopici e istologici su tutti gli animali morti durante la sperimentazione e su quelli sopravvissuti al termine della medesima.  3.6. Effetti sulla riproduzione  Gli studi riguardanti la riproduzione saranno effettuati preferibilmente sul ratto e si estenderanno su almeno due generazioni in linea diretta; essi potranno essere associati a studi di embriotossicità, ivi compresa la teratogenesi. Particolare attenzione sarà accordata alla gestazione, alla fecondità, alla fertilità, all'osservazione delle figliate nel corso della loro evoluzione ed i risultati dovranno essere registrati. Gli studi specifici sulla teratogenesi saranno effettuati su almeno due specie adatte, una delle quali sarà il coniglio.  3.7. Biodisponibilità  Per chiarire l'evoluzione dei residui del principio attivo marcato presenti nei tessuti e nelle produzioni della specie bersaglio, occorrerà effettuare uno studio di biodisponibilità comprendente almeno uno studio del bilancio dei residui dopo l'ingestione da parte degli animali da laboratorio.  3.8. Tossicologia dei metabolici  È richiesta una documentazione per poter calcolare la concentrazione di residui quale base per una valutazione dei rischi per l'uomo.  Devono essere presentati i dati relativi al calcolo dei tempi di attesa proposti.  3.9. Altri studi appropriati  Potrà essere presentato qualsiasi altro studio che fornisca informazioni supplementari utili ai fini della valutazione della sostanza in questione. CAPITOLO V  MODELLO DI UNA MONOGRAFIA  1. Identità dell'additivo  1.1. Tipo di additivo in base all'azione principale (ad esempio antibiotico, coccidiostatico, istomonostatico, fattore di crescita, ecc.).  1.2. Stato fisico, dimensione delle particelle.  1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri componenti, impurità).  1.4. Eventuale trattamento specifico.  2. Specificazioni inerenti al principio attivo  2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomenclatura IUPAC, altre definizioni generiche e abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number).  2.2. Formula grezza e formula di struttura, peso molecolare. Per quanto concerne i prodotti di fermentazione, composizione qualitativa e quantitativa dei principali elementi.  2.3. Grado di purezza. Composizione qualitativa e quantitativa delle impurità.  2.4. Proprietà fisiche rilevanti, in particolare proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto di ebollizione, temperatura di decomposizione, densità, pressione di vapore, solubilità nell'acqua e nei solventi organici, spettro di assorbimento, ecc.  NB: Se il principio attivo è una miscela di componenti attivi, ciascuno dei componenti principali definibile chimicamente sarà descritto separatamente. Saranno altresì indicate le rispettive percentuali nella miscela.  3. Proprietà fisico-chimiche e tecnologiche dell'additivo  3.1. Stabilità, rispetto agli agenti atmosferici (luce, temperatura, umidità, ossigeno, ecc.).  3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti, in particolare nei confronti del calore, della pressione e dell'umidità. Eventuali prodotti di decomposizione.  3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele degli alimenti (durata di conservazione).  3.4. Altre proprietà fisico-chimiche e tecnologiche appropriate, in particolare attitudine all'omogeneizzazione nelle premiscele e negli alimenti, proprietà relative alla formazione di polveri.  3.5. Interazioni fisico-chimiche (incompatibilità con alimenti, altri additivi o medicinali, ecc.).  4. Metodi di controllo  4.1. Descrizione dei metodi utilizzati per stabilire i criteri enunciati nei punti 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 e 3.4 del presente capitolo.  4.2. Descrizione dei metodi di analisi qualitativa e quantitativa destinati all'individuazione dei residui degli additivi nei prodotti di origine animale.  4.3. Se i metodi sopraddetti sono pubblicati è sufficiente indicare i riferimenti alla letteratura.  5. Proprietà biologiche dell'additivo  5.1. Per i coccidiostatici e altri medicinali, indicazione degli effetti profilattici (morbilità, numero delle oocisti, ecc.).  5.2. Per gli antibiotici e i fattori di crescita, indicazione degli effetti sull'assimilazione degli alimenti, sulla crescita degli animali e sulla qualità dei prodotti di origine animale.  5.3. Eventuali controindicazioni o avvertenze, comprese le incompatibilità biologiche con l'indicazione delle relative giustificazioni.  6. Indicazione della qualità e della quantità dei residui eventuali nei prodotti di origine animale nelle condizioni dell'impiego previsto  7. Altre caratteristiche rilevanti per l'identificazione dell'additivo  (1) Gli studi di cui ai punti 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 e 1.3.5 verranno eseguiti utilizzando, preferibilmente, molecole marcate. La marcatura deve essere adeguata all'obiettivo perseguito.  (2) Per i prodotti di fermentazione, questi studi dovrebbero riguardare anche le sostanze affini al principio attivo e ottenute con il procedimento di produzione.


Avis juridique important

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31989L0359

Direttiva 89/359/CEE del Consiglio del 29 maggio 1989 che modifica la direttiva 77/93/CEE concernente le misure di protezione contro l'introduzione negli Stati Membri di organismi nocivi ai vegetali o ai prodotti vegetali

Gazzetta ufficiale n. L 153 del 06/06/1989 pag. 0028 - 0028 edizione speciale finlandese: capitolo 3 tomo 29 pag. 0105  edizione speciale svedese/ capitolo 3 tomo 29 pag. 0105

*****DIRETTIVA  DEL CONSIGLIO  del 29 maggio 1989  che modifica la direttiva 77/93/CEE concernente le misure di protezione contro l'introduzione negli Stati membri di organismi nocivi ai vegetali o ai prodotti vegetali  (89/359/CEE)  IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,  visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea, in particolare l'articolo 43,  vista la proposta della Commissione (1),  visto il parere del Parlamento europeo (2),  considerando che, con la direttiva 77/93/CEE (3), modificata da ultimo dalla direttiva 88/572/CEE (4), il Consiglio ha istituito misure protettive contro l'introduzione negli Stati membri di organismi nocivi ai vegetali o ai prodotti vegetali; che la difesa dei vegetali contro tali sostanze e organismi è indispensabile per l'incremento della produttività dell'agricoltura, incremento che rientra tra le finalità della politica agricola comune;  considerando che le sementi non sono comprese tra i vegetali, i prodotti vegetali e le altre voci, elencati nell'allegato V della direttiva 77/93/CEE, che debbono essere sottoposti a ispezione fitosanitaria nel paese di origine o nel paese speditore prima che ne sia permessa l'introduzione in uno Stato membro;  considerando tuttavia che le misure volte a garantire il rispetto della norma che prevede l'ispezione ufficiale delle sementi per accertare la loro conformità ai requisiti particolari elencati nell'allegato IV, parte A della direttiva 77/93/CEE debbono essere stabilite a livello comunitario;  considerando che, successivamente alla sua adozione, sono stati introdotti nella direttiva 77/93/CEE, mediante modifica dell'allegato IV, parte B, requisiti particolari per quanto riguarda l'importazione di determinate sementi in alcuni Stati membri; che l'articolo 6, paragrafo 2 prevede che gli Stati membri istituiscano misure di ispezione per accertare l'osservanza delle condizioni previste dagli allegati di tale direttiva; che le misure necessarie per garantire che in occasione dell'introduzione di sementi negli Stati membri siano rispettate le condizioni elencate sia nella parte B, che nella parte A dell'allegato IV, debbono essere adottate a livello comunitario;  considerando che il periodo fissato per l'adozione delle suddette misure a livello comunitario si è rivelato insufficiente e deve pertanto essere prolungato,  HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:  Articolo 1  All'articolo 7, paragrafo 3 della direttiva 77/93/CEE:  - i termini « articolo 6, paragrafo 3 » sono sostituiti dai termini « articolo 6, paragrafo 2, per quanto riguarda le sementi di cui all'allegato IV, parte B, e articolo 6, paragrafo 3 » e  - la data « 31 dicembre 1986 » è sostituita dalla data « 31 dicembre 1991 ».  Articolo 2  Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.  Fatto a Bruxelles, addì 29 maggio 1989.  Per il Consiglio  Il Presidente  C. ROMERO HERRERA  (1) GU n. C 254 del 30. 9. 1988, pag. 4.  (2) GU n. C 326 del 19. 12. 1988, pag. 288.  (3) GU n. L 26 del 31. 1. 1977, pag. 20.  (4) GU n. L 313 del 19. 11. 1988, pag. 39.