title: A Bizottság 2009/120/EK irányelve ( 2009. szeptember 14.) a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv módosításáról (EGT-vonatkozású szöveg)

text:
               15.9.2009

               HU

               Az Európai Unió Hivatalos Lapja

               L 242/3

      A BIZOTTSÁG 2009/120/EK IRÁNYELVE

   (2009. szeptember 14.)
   a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv módosításáról
   (EGT-vonatkozású szöveg)
   AZ EURÓPAI KÖZÖSSÉGEK BIZOTTSÁGA,
   tekintettel az Európai Közösséget létrehozó szerződésre,
   tekintettel az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvre (1) és különösen annak 120. cikkére,
   mivel:

               (1)

               Emberi felhasználásra szánt gyógyszereket csak akkor lehet forgalomba hozni, ha az illetékes hatóság az érintett készítményen elvégzett vizsgálatok és kísérletek eredményeit tartalmazó kérelmezési dokumentáció alapján forgalombahozatali engedélyt adott ki.

               (2)

               A 2001/83/EK irányelv I. melléklete leírja azokat az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek vizsgálataival szemben támasztott, részletes tudományos és műszaki követelményeket, amelyek alapján a gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát és hatékonyságát értékelni kell. Ezeket a részletes tudományos és műszaki követelményeket a tudományos és műszaki fejlődés fényében rendszeresen ki kell igazítani.

               (3)

               A fejlett terápiák terén tapasztalható tudományos és műszaki fejlődés miatt, amellyel a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről, valamint a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról szóló, 2007. november 13-i 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (2) foglalkozik, az I. melléklet kiigazítása indokolt. A génterápiás és a szomatikus sejtterápiás gyógyszerek fogalommeghatározását, valamint a velük szemben támasztott részletes tudományos és műszaki követelményeket aktualizálni kell. Ezen túlmenően a módosított szövet alapú készítmények, valamint az eszközöket tartalmazó fejlett terápiás gyógyszerkészítmények és a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében részletes tudományos és műszaki követelményeket kell megállapítani.

               (4)

               Az ezen irányelvben előírt intézkedések összhangban vannak az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek állandó bizottságának véleményével,

         ELFOGADTA EZT AZ IRÁNYELVET:
   1. cikk
   A 2001/83/EK irányelv I. melléklete IV. részének helyébe ezen irányelv mellékletének szövege lép.
   2. cikk
   (1)   A tagállamok legkésőbb 2010. április 5-ig elfogadják és kihirdetik azokat a törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezéseket, amelyek szükségesek ahhoz, hogy ezen irányelvnek megfeleljenek. E rendelkezések szövegét, valamint az e rendelkezések és az irányelv közötti megfelelést bemutató táblázatot haladéktalanul megküldik a Bizottságnak.
   A tagállamok által elfogadott rendelkezéseknek hivatkozniuk kell erre az irányelvre, vagy hivatalos kihirdetésük alkalmával ilyen hivatkozással együtt kell megjelenniük. A hivatkozás módját a tagállamok határozzák meg.
   (2)   A tagállamok megküldik a Bizottságnak nemzeti joguk azon főbb rendelkezéseinek szövegét, amelyeket az irányelv tárgykörében fogadnak el.
   3. cikk
   Ez az irányelv az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő huszadik napon lép hatályba.
   4. cikk
   Ennek az irányelvnek a tagállamok a címzettjei.

      Kelt Brüsszelben, 2009. szeptember 14-én.

            a Bizottság részéről

         Günter VERHEUGEN

            alelnök

      (1)  HL L 311., 2001.11.28., 67. o.

      (2)  HL L 324., 2007.12.10., 121. o.

      MELLÉKLET

         „IV.   RÉSZ

            FEJLETT TERÁPIÁS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

         1.   BEVEZETÉS
         Az 1394/2007/EK rendelet 2. cikke (1) bekezdésének a) pontjában meghatározott fejlett terápiás gyógyszerkészítmények forgalombahozatali engedélyére irányuló kérelmek az e melléklet I. részében leírt formai követelményeket (1., 2., 3., 4. és 5. modul) követik.
         A biológiai gyógyszerkészítményekre az e melléklet I. részében leírt, a 3., 4. és 5. modulra vonatkozó műszaki követelmények alkalmazandók. Az ennek a résznek a 3., 4. és 5. szakaszában leírt, a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre vonatkozó különleges követelmények kifejtik, hogy az I. részben szereplő követelmények hogyan alkalmazandók a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre. Adott esetben és tekintettel a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények sajátosságaira ezenkívül további követelményeket állapítottak meg.
         Annak meghatározására, hogy a forgalombahozatali engedélyre irányuló kérelemben mennyi minőséggel kapcsolatos, nem klinikai és klinikai adatot kell feltüntetni, a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények sajátossága miatt kockázatalapú megközelítést lehetne alkalmazni, összhangban a »Bevezetés és általános elvek« 4. pontjában említett gyógyszerkészítmények minőségével, biztonságával és hatékonyságával kapcsolatos tudományos iránymutatásokkal.
         A kockázatelemzés a fejlesztés teljes folyamatára kiterjedne. A figyelembe vehető kockázati tényezők a következők: a sejtek származása (autológ, allogén, xenogén), a szaporodó- és/vagy differenciálódásképesség és immunválasz kiváltásának képessége, a sejtmanipuláció szintje, a sejtek bioaktív molekulákkal vagy szerkezeti anyagokkal való kapcsolódása, a génterápiás gyógyszerek természete, az in vivo használt vírusok vagy mikroorganizmusok szaporodóképessége, a nukleinsav-szekvenciák vagy gének genomba való beépülésének szintje, a hosszú távú működőképesség, az onkogenitás kockázata és az alkalmazás vagy használat módja.
         A kockázatelemzésben figyelembe lehetne venni továbbá a rendelkezésre álló releváns nem klinikai és klinikai adatokat vagy a más kapcsolódó fejlett terápiás gyógyszerkészítmény terén szerzett tapasztalatokat.
         Az e melléklet követelményeitől való bármilyen eltérést a kérelmezési dokumentáció 2. moduljában tudományosan meg kell indokolni. Amikor a fent leírt kockázatelemzés alkalmazásra kerül, szintén be kell illeszteni a 2. modulba, és részletesen le is kell írni. Ebben az esetben az alkalmazott módszert, a felismert kockázatok természetét és a kockázatalapú megközelítés fejlesztési és értékelési programra vetített esetleges következményeit meg kell vitatni, és a kockázatelemzésből adódóan az e melléklet követelményeitől való bármilyen eltérést le kell írni.
         2.   FOGALOMMEGHATÁROZÁSOK
         Az 1394/2007/EK rendeletben megállapított fogalommeghatározásokon túlmenően e melléklet alkalmazásában a 2.1. és 2.2. szakaszban leírt fogalommeghatározásokat kell alkalmazni.
         2.1.   Génterápiás gyógyszer

         A génterápiás gyógyszer olyan biológiai gyógyszerkészítmény, amely a következő sajátosságokkal rendelkezik:

                     a)

                     olyan hatóanyagot tartalmaz, amely egy adott génszekvencia szabályozása, kijavítása, helyettesítése, hozzáadása vagy törlése céljából részben vagy teljes egészében emberi szervezetben használt vagy emberi szervezetbe bevitt rekombináns nukleinsavakból áll;

                     b)

                     terápiás, megelőző vagy diagnosztikai hatása közvetlenül a benne található nukleinsav-szekvenciához vagy a szekvencia által kifejezett genetikai információt tartalmazó készítményhez kötődik.

               A génterápiás gyógyszerek között nincsenek fertőző betegségek elleni oltások.
         2.2.   Szomatikus sejtterápiás gyógyszer

         A szomatikus sejtterápiás gyógyszerek olyan biológiai gyógyszerkészítmények, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek:

                     a)

                     részben vagy teljes egészében jelentősen manipulált sejtekből vagy szövetekből állnak, amely következtében az eredeti klinikai használat szempontjából releváns biológiai sajátosságai, fiziológiai funkciói vagy szerkezeti tulajdonságai megváltoztak, vagy olyan sejtekből vagy szövetekből áll, amelyeket a recipiensben és a donorban nem ugyanazokra az alapvető funkció(k)ra való használatra szánnak;

                     b)

                     tulajdonságaikból adódóan sejtjei vagy szövetei farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatására egy adott betegség kezelésére, megelőzésére vagy diagnosztizálására alkalmas, vagy az emberi szervezetben ilyen céllal használják, vagy az emberi szervezetbe ilyen céllal kerül bevitelre.

               Az a) pont alkalmazásában különösen az 1394/2007/EK rendelet I. mellékletében felsorolt manipulációk nem tekintendők jelentős manipulációknak.
         3.   A 3. MODULLAL KAPCSOLATOS KÜLÖNLEGES KÖVETELMÉNYEK
         3.1.   A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények mindegyikére vonatkozó különleges követelmények

         Le kell írni a nyomonkövetési rendszert, amelyet a forgalombahozatali engedély jogosultja létre kíván hozni és fenn kíván tartani, és amely biztosítja, hogy az adott készítmény és alapanyagai, illetve nyersanyagai – beleértve minden olyan anyagot, amellyel a benne fellelhető szövetek és sejtek érintkezésbe kerülnek – a kinyerés, gyártás, csomagolás, tárolás, szállítás és a készítmény felhasználási helye szerinti kórháznak, intézménynek vagy magánpraxisnak történő átadása során nyomon követhetők legyenek.
         A nyomonkövetési rendszer a vérsejteken kívüli emberi sejtek és szövetek tekintetében kiegészíti a 2004/23/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (1) által előírt követelményeket, az emberi vérsejtek tekintetében pedig a 2002/98/EK irányelv által előírt követelményeket, és egyben összeegyeztethető velük.
         3.2.   A génterápiás gyógyszerekre vonatkozó különleges követelmények

         3.2.1.   Bevezetés: késztermék, hatóanyag és alapanyagok

         3.2.1.1.   Rekombináns nukleinsav-szekvenciá(ka)t vagy genetikailag módosított mikroorganizmus(oka)t vagy vírus(oka)t tartalmazó génterápiás gyógyszer
         A kész gyógyszerkészítmény a tervezett gyógyászati felhasználásra szolgáló végleges tégelyükben összeállított nukleinsav-szekvenciá(k)ból vagy genetikailag módosított mikroorganizmus(ok)ból vagy vírus(ok)ból áll. A kész gyógyszerkészítményhez orvostechnikai eszköz vagy aktív beültethető orvostechnikai eszköz adható.
         A hatóanyag rekombináns nukleinsav-szekvenciá(k)ból vagy genetikailag módosított mikroorganizmus(ok)ból vagy vírus(ok)ból áll.
         3.2.1.2.   Genetikailag módosított sejteket tartalmazó génterápiás gyógyszer
         A kész gyógyszerkészítmény a tervezett gyógyászati felhasználásra szolgáló végleges tégelyben összeállított genetikailag módosított sejtekből áll. A kész gyógyszerkészítményhez orvostechnikai eszköz vagy aktív beültethető orvostechnikai eszköz adható.
         A hatóanyag a fenti 3.2.1.1. szakaszban leírt készítmények egyike által genetikailag módosított sejtekből áll.
         3.2.1.3.   A vírusokból vagy vírusvektorokból álló készítmények esetében az alapanyagok azok a komponensek, amelyekből a vírusvektor származik, azaz a vírusvektor-törzstenyészet vagy a stabil transzgenikus (packaging) sejtek és sejtvonal fő sejtbankjának transzfektálására használt plazmidok.
         3.2.1.4   A plazmidokból, nem-vírusvektorokból és vírusokon vagy vírusvektorokon kívüli genetikailag módosított mikroorganizmus(ok)ból álló készítmények esetében az alapanyagok a termelő sejt előállítására használt komponensek, azaz a plazmid, a befogadó baktériumok és a rekombináns mikrobiális sejtek fő sejtbankja.
         3.2.1.5.   A genetikailag módosított sejtek esetében az alapanyagok a genetikailag módosított sejtek kinyeréséhez használt komponensek, azaz a vektor előállításához használt alapanyagok, a vektor és az emberi vagy állati sejtek. Egészen a használt bankrendszertől a vektorok későbbi előállításáig a helyes gyártási gyakorlat elvei alkalmazandók.
         3.2.2.   Különleges követelmények

         Az e melléklet I. részének 3.2.1. és 3.2.2. szakaszában előírt követelményeken túl a következő követelmények alkalmazandók:

                     a)

                     Tájékoztatni kell a hatóanyag gyártásához felhasznált valamennyi alapanyagról, ideértve az emberi vagy állati sejtek genetikai módosításához szükséges készítményeket, és adott esetben a genetikailag módosított sejtek ezt követő kultúrájáról és tárolásáról, számításba véve a tisztítási lépések esetleges elmaradását.

                     b)

                     Mikroorganizmust vagy vírust tartalmazó készítmények esetében tájékoztatni kell a genetikai módosításról, a szekvenciaanalízisről, a virulencia csökkentéséről, egyes szövetek és sejttípusok tropizmusáról, a mikroorganizmus vagy vírus sejtciklus-dependenciájáról, a patogenitásról és a szülői törzs tulajdonságairól.

                     c)

                     Az eljárással és a készítményekkel kapcsolatos szennyeződéseket a dokumentáció megfelelő részében le kell írni, különösen a szaporodóképes vírus szennyeződését, ha a vektor szaporodásra képtelenre van tervezve.

                     d)

                     A plazmidok esetében a készítmény felhasználhatósági ideje alatt meg kell számlálni a plazmidok különféle formáit.

                     e)

                     A genetikailag módosított sejtek esetében meg kell vizsgálni a sejtek genetikai módosítás előtti és utáni, valamint bármilyen későbbi fagyasztási/tárolási eljárás előtti és utáni tulajdonságait is.

               A genetikailag módosított sejtek esetében a génterápiás gyógyszerekre vonatkozó különleges követelményeken túl a szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre és a módosított szövet alapú készítményekre vonatkozó minőségi követelmények (lásd a 3.3. szakaszt) is alkalmazandók.
         3.3.   A szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre és a módosított szövet alapú készítményekre vonatkozó különleges követelmények

         3.3.1.   Bevezetés: késztermék, hatóanyag és alapanyagok

         A kész gyógyszer a tervezett gyógyászati felhasználásra szolgáló végleges tégelyben összeállított hatóanyagból áll, a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítményekhez szánt végleges összetételében.
         A hatóanyag módosított sejtekből és/vagy szövetekből áll.
         A manipulált sejtekhez kapcsolódó és egyben szerves részüket képező többi anyag (pl. vázfehérjék, mátrixfehérjék, eszközök, bioanyagok, biomolekulák és/vagy egyéb komponensek) alapanyagnak tekintendő még akkor is, ha nem biológiai eredetű.
         A hatóanyag gyártása során használt anyagok (pl. táptalajok, növekedésserkentők), amelyek nem képezik a hatóanyag részét, nyersanyagoknak tekintendők.
         3.3.2.   Különleges követelmények

         Az e melléklet I. részének 3.2.1. és 3.2.2. szakaszában előírt követelményeken túl a következő követelmények alkalmazandók:
         3.3.2.1.   Alapanyagok:

                     a)

                     A 2004/23/EK irányelvvel összhangban az alapanyagként felhasznált emberi szövetek és sejtek adományozásáról, gyűjtéséről és vizsgálatáról összefoglaló tájékoztatást kell nyújtani. Ha alapanyagként nem egészséges sejteket vagy szöveteket (pl. rákos szövetet) használnak, használatukat meg kell indokolni.

                     b)

                     Ha allogén sejtpopulációt gyűjtöttek össze, le kell írni a gyűjtési stratégiát és a nyomon követést biztosító intézkedéseket.

                     c)

                     Az emberi vagy állati szövetek és sejtek által bevezetett potenciális variabilitást a gyártási eljárás validálásának, a hatóanyag és a késztermék tulajdonságainak, a próbák kialakításának, az előírások és a stabilitás meghatározásának részeként veszik számba.

                     d)

                     A xenogén sejt alapú készítmények esetében tájékoztatást kell nyújtani az állatok származásáról (pl. földrajzi származás, állattenyésztés, kor), a különleges átvételi kritériumokról, a forrás/donor állatokban előforduló fertőzések megelőzésére és figyelemmel kísérésére alkalmazott intézkedésekről, az állatok vizsgálatáról a fertőző ágensek tekintetében, ideértve a vertikálisan terjedő mikroorganizmusokat és vírusokat is, valamint az állattartó létesítmények alkalmasságának igazolásáról.

                     e)

                     A genetikailag módosított állatokból származó sejtalapú készítmények esetében le kell írni a genetikai módosításban érintett sejtek különleges tulajdonságait. Részletesen le kell írni a transzgenikus állat létrehozásának módszerét és tulajdonságait.

                     f)

                     A sejtek genetikai módosításához a 3.2. szakaszban előírt műszaki követelmények alkalmazandók.

                     g)

                     Le kell írni és igazolni kell minden olyan további anyag (vázfehérjék, mátrixfehérjék, eszközök, bioanyagok, biomolekulák vagy egyéb komponensek) vizsgálati sémáját, amely a módosított sejtekhez kapcsolódik, és egyben szerves részüket képezi.

                     h)

                     Olyan vázfehérjék, mátrixfehérjék és eszközök esetében, amelyek megfelelnek az orvostechnikai eszköz vagy aktív beültethető orvostechnikai eszköz fogalommeghatározásának, meg kell adni a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény értékeléséhez a 3.4. szakaszban előírt információkat.

               3.3.2.2.   Gyártási folyamat:

                     a)

                     Olyan gyártási folyamatot kell érvényesíteni, amely biztosítja a tétel és az eljárás következetességét, a gyártás során egészen az alkalmazás vagy bevitel pillanatáig a sejtek funkcionális integritását és a szállítást, valamint a megfelelő differenciálódási állapotot.

                     b)

                     Ha a sejtek közvetlenül egy mátrixfehérjében, vázfehérjében vagy eszközben vagy rajtuk növekednek, információt kell szolgáltatni a sejttenyésztési folyamatról a sejtnövekedés, a funkció és a kombináció integritása tekintetében.

               3.3.2.3.   A tulajdonságok leírása és az ellenőrzési stratégia

                     a)

                     Releváns információkat kell megadni a sejtpopuláció vagy a sejtkeverék tulajdonságairól, úgy mint azonosítás, tisztaság (pl. idegen mikrobiális ágensek és sejtszennyeződések), életképesség, potenciál, kromoszómavizsgálat, tumorgenézis és alkalmasság a tervezett gyógyászati alkalmazásra. Bizonyítani kell a sejtek genetikai stabilitását.

                     b)

                     Minőségi és lehetőség szerint mennyiségi információkat kell nyújtani a készítménnyel vagy eljárással kapcsolatos szennyeződésekről, valamint minden olyan anyagról, amely az előállítás során bomlástermékeket tud bejuttatni. Igazolni kell a szennyeződések meghatározásának a mértékét.

                     c)

                     Ha a hatóanyagon vagy készterméken bizonyos oldási (release) vizsgálatokat nem lehet elvégezni, csak a kulcsfontosságú köztes anyagokon és/vagy gyártásközi vizsgálat keretében, mindezt igazolni kell.

                     d)

                     Ha a sejtalapú készítmény egyik komponenseként biológiailag aktív molekulák (pl. növekedésserkentők, citokininek) vannak jelen, jellemezni kell hatásukat és a hatóanyag más komponenseivel való kölcsönhatásukat.

                     e)

                     Ha a háromdimenziós szerkezet a tervezett funkció része, a sejtalapú készítmények jellemzése részeként meg kell adni a differenciálódási állapotot, a sejtek szerkezeti és funkcionális felépítését és adott esetben a generált extracelluláris mátrixot. Szükség esetén a fizikokémiai jellemzést nem klinikai vizsgálatokkal kell kiegészíteni.

               3.3.2.4.   Segédanyagok
         Ha a sejt vagy szövet alapú gyógyszerkészítményben segédanyago(ka)t (pl. a szállító közeg komponensei) alkalmaznak, e melléklet I. részében az új segédanyagokkal szemben támasztott követelmények alkalmazandók, hacsak nincsenek adatok a sejtek vagy szövetek és a segédanyagok közötti kölcsönhatásról.
         3.3.2.5.   Fejlesztési vizsgálatok
         A fejlesztési program leírásában fel kell tüntetni a választott anyagokat és eljárásokat. Különösen a végleges összetételben a sejtpopuláció integritására kell kitérni.
         3.3.2.6.   Referenciaanyagok
         A dokumentációban fel kell tüntetni a hatóanyag és/vagy a késztermék szempontjából releváns és specifikus referenciaszabványt, és jellemezni kell.
         3.4.   Az eszközöket tartalmazó fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre vonatkozó különleges követelmények

         3.4.1.   Az eszközöket tartalmazó fejlett terápiás gyógyszerkészítmények az 1394/2007/EK rendelet 7. cikke szerint

         Le kell írni a készítmény fizikai tulajdonságait és teljesítményét, valamint a készítmény tervezési módszereit.
         Le kell írni a gének, sejtek és/vagy szövetek, valamint a szerkezeti komponensek közötti kölcsönhatást és összeférhetőséget.
         3.4.2.   Az 1394/2007/EK rendelet 2. cikke (1) bekezdésének d) pontjában meghatározott kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények

         A kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény sejtes vagy szöveti része esetében a 3.3. szakaszban a szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre és a módosított szövet alapú készítményekre meghatározott különleges követelmények alkalmazandók, a genetikailag módosított sejtek esetében pedig a 3.2. szakaszban a génterápiás gyógyszerekre meghatározott különleges követelmények alkalmazandók.
         Az orvostechnikai eszköz vagy az aktív beültethető orvostechnikai eszköz a hatóanyag szerves része lehet. Ha a késztermék gyártása, alkalmazása vagy bevitele során az orvostechnikai eszköz vagy az aktív beültethető orvostechnikai eszköz a sejtekhez kapcsolódik, a késztermék szerves részének kell őket tekinteni.
         Meg kell adni az orvostechnikai eszközzel vagy az aktív orvostechnikai eszközzel (amely a hatóanyag vagy a késztermék szerves részét képezi) kapcsolatos olyan információkat, amelyek relevánsak a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény értékelése szempontjából. Ezek az információk a következők:

                     a)

                     információk a választott orvostechnikai eszközről vagy beültethető orvostechnikai eszközről és a tervezett funkciójukról, valamint annak bizonyítása, hogy az eszköz összeférhető a készítmény más komponenseivel;

                     b)

                     bizonyíték arra, hogy az orvostechnikai eszköz rész megfelel a 93/42/EGK tanácsi irányelv (2) I. mellékletében előírt alapvető követelményeknek, az aktív beültethető eszköz rész pedig megfelel a 90/385/EGK tanácsi irányelv (3) I. mellékletében előírt alapvető követelményeknek;

                     c)

                     adott esetben bizonyíték arra, hogy az orvostechnikai eszköz vagy a beültethető orvostechnikai eszköz megfelel a 2003/32/EK bizottsági irányelvben (4) előírt BSE/TSE-követelményeknek;

                     d)

                     adott esetben az orvostechnikai eszköz részen vagy az aktív beültethető orvostechnikai eszköz részen a kijelölt szervezet által a 93/42/EGK vagy a 90/385/EGK irányelvvel összhangban végzett bármely értékelés eredményei.

               A kijelölt szerv, amely az e szakasz d) pontjában említett értékelést végezte, a 93/42/EGK vagy a 90/385/EGK irányelvvel összhangban a kérelmet értékelő illetékes hatóság kérésére rendelkezésre bocsát minden olyan információt, amely az értékeléshez kapcsolódik. Ezek tartalmazhatják az érintett megfelelőségértékelési kérelemben található információkat és dokumentumokat, amennyiben szükségesek a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény egészének értékeléséhez.
         4.   A 4. MODULLAL KAPCSOLATOS KÜLÖNLEGES KÖVETELMÉNYEK
         4.1.   A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények mindegyikére vonatkozó különleges követelmények

         A melléklet I. része 4. moduljának követelményei a gyógyszerkészítmények farmakológiai és toxikológiai vizsgálatáról a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények egyedülálló és sokféle szerkezeti és biológiai tulajdonságai miatt nem mindig helyénvalók. A 4.1., 4.2. és 4.3. szakaszban szereplő műszaki követelmények elmagyarázzák, hogy az e melléklet I. részének követelményei hogyan alkalmazandók a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre. Adott esetben és figyelembe véve a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények sajátosságait, további követelményeket állapítottak meg.
         A nem klinikai fejlesztés és a releváns fajok és modellek (in vitro vagy in vivo) kiválasztásához használt kritériumok indoklását a nem klinikai áttekintésben kell megvitatni és kiigazítani. A kiválasztott állatkísérleti modell(ek) károsodott immunrendszerű, knock out, humanizált vagy transzgenikus állatok is lehet(nek). Különösen az immunogenitási és immunotoxicitási vizsgálatokhoz homológ modellek (pl. egérben vizsgált egérsejtek) vagy betegségutánzó modellek alkalmazását veszik fontolóra.
         Az I. rész követelményein túl meg kell adni a késztermékekben előforduló összes szerkezeti komponens (pl. mátrixok, vázfehérjék és eszközök) és bármely más további anyag (pl. sejtkészítmények, biomolekulák és kémiai anyagok) biztonságát, alkalmasságát és biokompatibilitását. Figyelembe kell venni a fizikai, mechanikai, kémiai és biológiai tulajdonságokat is.
         4.2.   A génterápiás gyógyszerekre vonatkozó különleges követelmények

         A nem klinikai biztonsági adatok megfelelő szintjének meghatározására végzett nem klinikai vizsgálatok mértékének és típusának megállapításához figyelembe kell venni a génterápiás gyógyszer tervezését és típusát.
         4.2.1.   Farmakológia

                     a)

                     A javasolt terápiás alkalmazással kapcsolatos hatásokat vizsgáló in vitro és in vivo vizsgálatokat (azaz farmakodinamikai »koncepcióhatékonysági« vizsgálatok) kell végezni olyan modellek és releváns állatfajok felhasználásával, amelyek igazolják, hogy a nukleinsav-szekvencia eléri a tervezett célt (célszerv vagy -sejt), és biztosítja a tervezett funkciót (expressziós szint és funkcionális aktivitás). A klinikai vizsgálatokban meg kell adni a nukleinsav-szekvencia működésének időtartamát és a javasolt adagolási sémát.

                     b)

                     A cél szelektivitása: ha a génterápiás gyógyszert úgy tervezik, hogy szelektív vagy korlátozott célú funkciója legyen, vizsgálatokat kell végezni a célsejtekben és -szövetekben a funkció és aktivitás specifikusságáról és időtartamáról.

               4.2.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     A biodisztribúciós vizsgálatoknak ki kell terjedniük a perzisztencia, a clearance és a mobilizáció vizsgálatára. A biodisztribúciós vizsgálatoknak továbbá ki kell térniük a csírasejtvonal-transzmisszió kockázatára.

                     b)

                     A szóródásról és a harmadik feleknek való átadás kockázatáról vizsgálatot kell végezni, hacsak az érintett készítmény típusa alapján a kérelemben az ellenkezője nem indokolt.

               4.2.3.   Toxikológia

                     a)

                     Értékelni kell a kész génterápiás készítmény toxicitását. Ezen túlmenően a készítmény típusától függően fontolóra kell venni a hatóanyag és a segédanyagok külön vizsgálatát, és értékelni kell az olyan kifejezett nukleinsav-szekvenciával kapcsolatos készítmények in vivo hatását, amelyeket nem fiziológiai funkciók betöltésére terveztek.

                     b)

                     Az egyszeri adag esetén fellépő toxicitás vizsgálatával együtt pl. a perzisztencia vizsgálata céljából biztonsági farmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatokat is lehet végezni.

                     c)

                     Amikor az emberi alanyok számára több adagot szánnak, az ismételt adag esetén fellépő toxicitásról is vizsgálatot kell végezni. Az alkalmazás módja és rendszere a tervezett klinikai adagolást megfelelően tükrözi. Olyan esetekben, amikor az egyszeri adagolás az emberekben a nukleinsav-szekvenciák hosszabb időtartamú működését eredményezi, fontolóra kell venni az ismételt toxicitási vizsgálatot. A génterápiás gyógyszer perzisztenciájától és a várható potenciális kockázatoktól függően a vizsgálatok időtartama hosszabb lehet, mint a standard toxicitási vizsgálatoké. Az időtartamot igazolni kell.

                     d)

                     Meg kell vizsgálni a genotoxicitást. A standard genotoxicitási vizsgálatokat csak akkor kell végezni, ha egy adott szennyeződést vagy az ellátórendszer egy komponensét hivatott vizsgálni.

                     e)

                     A karcinogenitást szintén meg kell vizsgálni. A rágcsálók standard, egész életen át tartó karcinogenitási vizsgálatára nincs szükség. A készítmény típusától függően azonban a releváns in vivo/in vitro modellekben a tumorgenikus potenciált értékelni kell.

                     f)

                     Reprodukciós és fejlődési toxicitás: vizsgálatot kell végezni a termékenységi és általános reprodukciós funkcióra kifejtett hatásról. Embrio-fötális és perinatális toxicitási és csírasejtvonal-transzmissziós vizsgálatokat kell végezni, hacsak az érintett készítmény típusa alapján a kérelemben az ellenkezője nem indokolt.

                     g)

                     További toxicitási vizsgálatok:

                                 —

                                 Integrációs vizsgálatok: mindegyik génterápiás gyógyszeren integrációs vizsgálatot kell végezni, hacsak nem indokolt az ilyenfajta vizsgálatok mellőzése pl. mert a nukleinsav-szekvenciák nem lépnek be a sejtmagba. Az olyan génterápiás gyógyszerek esetében, amelyek várhatóan nem képesek integrálódni, ha a biodisztribúciós adatok csírasejtvonal-transzmisszió kockázatát tárják fel, integrációs vizsgálatot kell végezni.

                                 —

                                 Immunogenicitás és immunotoxicitás: a potenciális immunogenikus és immunotoxikus hatásokat meg kell vizsgálni.

               4.3.   A szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre és a módosított szövet alapú készítményekre vonatkozó különleges követelmények

         4.3.1.   Farmakológia

                     a)

                     Az elsődleges farmakológiai vizsgálatoknak megfelelőnek kell lenniük a koncepcióhatékonyság igazolására. Meg kell vizsgálni a sejtalapú készítmények kölcsönhatását a környező szövettel.

                     b)

                     Meg kell határozni a készítménynek a kívánt hatás/a hatékony dózis eléréséhez szükséges mennyiségét, valamint a készítmény típusától függően az adagolás gyakoriságát.

                     c)

                     A másodlagos farmakológiai vizsgálatokat az olyan potenciális fiziológiai hatás értékeléséhez kell számításba venni, amely nem kapcsolódik a szomatikus sejtterápiás gyógyszer, a módosított szövet alapú készítmény vagy a további anyagok kívánt terápiás hatásához, mivel a szóban forgó fehérjé(ke)n kívüli biológiailag aktív molekulák kiválasztódhatnak, vagy a szóban forgó fehérjének nem kívánt célhelyei lehetnek.

               4.3.2.   Farmakokinetika

                     a)

                     Az abszorpció, a disztribúció, a metabolizmus és a kiválasztódás vizsgálatára irányuló hagyományos farmakokinetikai vizsgálatok nem szükségesek. Az olyan paramétereket azonban, mint pl. az életképesség, az élettartam, a disztribúció, a növekedés, a differenciálódás és a kioldódás, meg kell vizsgálni, hacsak az érintett készítmény típusa alapján a kérelemben az ellenkezője nem indokolt.

                     b)

                     A szomatikus sejtterápiás gyógyszerek és módosított szövet alapú készítmények esetében, amelyek szisztematikusan aktív biomolekulákat állítanak elő, meg kell vizsgálni ezeknek a molekuláknak a disztribúcióját, expressziójuk időtartamát és mennyiségét.

               4.3.3.   Toxikológia

                     a)

                     Értékelni kell a kész gyógyszer toxicitását. Meg kell fontolni a hatóanyag(ok), segédanyagok, további anyagok és az eljárással kapcsolatos bármilyen szennyeződés egyenkénti vizsgálatát.

                     b)

                     A megfigyelések időtartama hosszabb lehet, mint a standard toxicitási vizsgálatok esetében, és figyelembe kell venni a gyógyszerkészítmény várható élettartamát, farmakodinamikai és farmakokinetikai adottságaival együtt. Az időtartamot igazolni kell.

                     c)

                     A hagyományos karcinogenitási és genotoxicitási vizsgálatok nem szükségesek, kivéve a készítmény tumorgenikus potenciálja tekintetében.

                     d)

                     A potenciális immunogenikus és immunotoxikus hatásokat meg kell vizsgálni.

                     e)

                     Az állati sejteket tartalmazó sejtalapú készítmények esetében meg kell vizsgálni a velük járó különleges biztonsági aggályokat, mint pl. a xenogén kórokozók emberre való átterjedését.

               5.   AZ 5. MODULLAL KAPCSOLATOS KÜLÖNLEGES KÖVETELMÉNYEK
         5.1.   A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények mindegyikére vonatkozó különleges követelmények

         5.1.1.   A IV. rész e szakaszának különleges követelményei az e melléklet I. részének 5. moduljában meghatározott követelményeket egészítik ki.
         5.1.2.   Ha a fejlett terápiás gyógyszerkészítmény klinikai alkalmazása különleges kísérő terápiát és sebészeti beavatkozásokat igényel, meg kell vizsgálni és le kell írni a teljes terápiás eljárást. Tájékoztatni kell a klinikai fejlesztés alatti eljárások standardizálásáról és optimalizálásáról is.
         Ha a sebészeti beavatkozás során a fejlett terápiás gyógyszerkészítmény alkalmazásához, beültetéséhez vagy beviteléhez használt orvostechnikai eszközök befolyásolhatják a fejlett terápiás készítmény hatékonyságát vagy biztonságát, ezekről az eszközökről is tájékoztatást kell nyújtani.
         Le kell írni az alkalmazáshoz, a beültetéshez, a bevitelhez vagy a nyomonkövetési tevékenységekhez szükséges különleges szakértelmet. Adott esetben az egészségügyi szakembereknek a készítmények használatáról, alkalmazásáról, beültetéséről vagy beviteli eljárásairól szóló képzési tervét is rendelkezésre kell bocsátani.
         5.1.3.   Mivel a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények természetéből adódóan gyártási folyamatuk a klinikai fejlesztés során változhat, az összehasonlíthatóságról további vizsgálatok válhatnak szükségessé.
         5.1.4.   A klinikai fejlesztés során a potenciálisan fertőző ágensekből vagy az állati forrásokból származó anyagok használatából adódó kockázatokat és a csökkentésükre hozott intézkedéseket meg kell vizsgálni.
         5.1.5.   Az adag kiválasztását és az alkalmazás időzítését az adagolás megállapítására irányuló vizsgálatok segítségével kell meghatározni.
         5.1.6.   A javallatok hatékonyságát a klinikai vizsgálatok releváns eredményeivel kell alátámasztani a tervezett alkalmazásra klinikailag releváns végpontok felhasználásával. Bizonyos klinikai helyzetekben a hosszú távú hatékonyságot is be kell bizonyítani. Meg kell adni a hosszú távú hatékonyság értékelésének stratégiáját.
         5.1.7.   A biztonság és a hatékonyság hosszú távú nyomon követésének stratégiáját be kell vonni a kockázatkezelési tervbe.
         5.1.8.   A kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esetében a biztonsági és hatékonysági vizsgálatokat meg kell tervezni, és a kombinált készítmények egészén el kell végezni.
         5.2.   A génterápiás gyógyszerekre vonatkozó különleges követelmények

         5.2.1.   Humán farmakokinetikai vizsgálatok

         A humán farmakokinetikai vizsgálatoknak a következő szempontokat kell figyelembe venniük:

                     a)

                     szóródási vizsgálatok a génterápiás gyógyszerek kiválasztódásának vizsgálatára;

                     b)

                     biodisztribúciós vizsgálatok;

                     c)

                     a gyógyszerkészítmény és a génexpressziós funkcionális csoportok (pl. kifejeződő fehérjék vagy genomikus szignatúra) farmakokinetikai vizsgálatai.

               5.2.2.   Humán farmakodinamikai vizsgálatok

         A humán farmakodinamikai vizsgálatok a génterápiás gyógyszer bevitele után a nukleinsav-szekvencia expressziójával és funkciójával foglalkoznak.
         5.2.3.   Biztonsági vizsgálatok

         A biztonsági vizsgálatok a következő szempontokkal foglalkoznak:

                     a)

                     szaporodóképes vektor megjelenése;

                     b)

                     új törzsek megjelenése;

                     c)

                     a meglévő genomikus szekvenciák kombinálódása;

                     d)

                     az inszerciós mutagenezisből adódó daganatsejt-proliferáció.

               5.3.   A szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre vonatkozó különleges követelmények

         5.3.1.   Szomatikus sejtterápiás gyógyszerek, amelyek esetében az eljárás módja a meghatározott aktív biomolekula/biomolekulák előállításán alapul

         A szomatikus sejtterápiás gyógyszerek esetében, ha az eljárás módja meghatározott aktív biomolekula/biomolekulák előállításán alapul, ezeknek a molekuláknak a farmakokinetikai tulajdonságait (különösen a disztribúciót, az expresszió időtartamát és mennyiségét) lehetőség szerint meg kell adni.
         5.3.2.   A szomatikus sejtterápiás gyógyszerek komponenseinek biodisztribúciója, perzisztenciája és hosszú távon sikeres beültetése

         A szomatikus sejtterápiás gyógyszerek komponenseinek biodisztribúciójával, perzisztenciájával és hosszú távon sikeres beültetésével a klinikai fejlesztés során kell foglalkozni.
         5.3.3.   Biztonsági vizsgálatok

         A biztonsági vizsgálatok a következő szempontokkal foglalkoznak:

                     a)

                     a bevitel utáni disztribúció és sikeres beültetés;

                     b)

                     ektopikus beültetés;

                     c)

                     onkogenikus transzformáció és sejt/szövetvonal megtartása.

               5.4.   A módosított szövet alapú készítményekre vonatkozó különös követelmények

         5.4.1.   Farmakokinetikai vizsgálatok

         Ha a hagyományos farmakokinetikai vizsgálatok a módosított szövet alapú készítmények szempontjából nem relevánsak, a módosított szövet alapú készítmény komponenseinek biodisztribúciójával, perzisztenciájával és bomlásával a klinikai fejlesztés során kell foglalkozni.
         5.4.2.   Farmakodinamikai vizsgálatok

         A farmakodinamikai vizsgálatokat a módosított szövet alapú készítmények sajátosságaihoz kell igazítani. Igazolni kell a tervezett regeneráció, helyreállítás vagy helyettesítés eléréséhez szükséges koncepcióhatékonyságot és a készítmény kinetikáját. Számításba kell venni a tervezett funkcióval/funkciókkal és a szerkezettel kapcsolatos megfelelő farmakodinamikai markereket.
         5.4.3.   Biztonsági vizsgálatok

         Az 5.3.3. szakaszt kell alkalmazni.

         (1)  HL L 102., 2004.4.7., 48. o.

         (2)  HL L 169., 1993.7.12., 1. o.

         (3)  HL L 189., 1990.7.20., 17. o.

         (4)  HL L 105., 2003.4.26., 18. o.”


title: A Bizottság 2009/90/EK irányelve ( 2009. július 31. ) a vizek állapotának kémiai elemzésére és figyelemmel kísérésére vonatkozó műszaki előírásoknak a 2000/60/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv szerinti megállapításáról (EGT-vonatkozású szöveg)

text:
               1.8.2009

               HU

               Az Európai Unió Hivatalos Lapja

               L 201/36

      A BIZOTTSÁG 2009/90/EK IRÁNYELVE

   (2009. július 31.)
   a vizek állapotának kémiai elemzésére és figyelemmel kísérésére vonatkozó műszaki előírásoknak a 2000/60/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv szerinti megállapításáról
   (EGT-vonatkozású szöveg)
   AZ EURÓPAI KÖZÖSSÉGEK BIZOTTSÁGA,
   tekintettel az Európai Közösséget létrehozó szerződésre,
   tekintettel a vízpolitika terén a közösségi fellépés kereteinek meghatározásáról szóló, 2000. október 23-i 2000/60/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvre (1) és különösen annak 8. cikke (3) bekezdésére,
   mivel:

               (1)

               Biztosítani kell, hogy az illetékes nemzeti hatóságok által a vizek állapotának kémiai elemzésére a 2000/60/EK irányelv 8. cikke alapján kijelölt laboratóriumokban végzett elemzések eredményei jó minőségűek és összehasonlíthatóak legyenek. A vizsgáló- és kalibrálólaboratóriumok alkalmasságának általános követelményeiről szóló EN ISO/IEC-17025 szabvány meghatározza az alkalmazott elemzési módszerek hitelesítésére vonatkozó megfelelő nemzetközi normákat.

               (2)

               A hitelesítési követelmények teljesítéséhez a tagállamok által a vizek kémiai állapotának figyelemmel kísérésére irányuló programok keretében alkalmazott valamennyi elemzési módszer esetében teljesülniük kell bizonyos minimális teljesítménykritériumoknak, egyebek között a mérési bizonytalanságra és a módszerekben alkalmazott mennyiségmeghatározási határra vonatkozó szabályoknak. A kémiai megfigyelési eredmények összehasonlíthatósága érdekében a mennyiségi meghatározás határát közös definíció alapján kell megállapítani.

               (3)

               Amennyiben nem áll rendelkezésre olyan módszer, amely megfelelne a minimális teljesítménykritériumoknak, akkor a megfigyelést az elérhető legjobb, de nem aránytalanul költséges módszerekkel kell végezni.

               (4)

               Az átlagértékek kiszámításánál figyelembe kell venni az elemzési módszerek során alkalmazott mennyiségmeghatározási határ alá eső mérési eredményeket. Az e tekintetben alkalmazandó szabályokat ki kell dolgozni.

               (5)

               Az elemzési eredmények minőségének és összehasonlíthatóságának biztosítása érdekében végzett technikai műveletek során a nemzetközileg is elfogadott minőségirányítási gyakorlatot kell követni. Az EN ISO/IEC-17025 szabványban foglalt eljárások megfelelnek e célra. Célszerű biztosítani, hogy a kémiai elemzéseket végző laboratóriumok nemzetközi vagy nemzeti szinten elismert jártassági vizsgálati programokban való részvétellel, valamint a rendelkezésre álló referenciaanyagok használatával bizonyítsák alkalmasságukat. A közösségi harmonizációs törekvésre való tekintettel a jártassági vizsgálati programokat a vonatkozó nemzetközi normák figyelembevételével kell kialakítani. E célra a laboratóriumok közötti összehasonlításon alapuló jártassági vizsgálatokról szóló ISO/IEC guide 43-1 (útmutatás) 1. része (Jártassági vizsgálati programok kialakítása és üzemeltetése) megfelelő útmutatással szolgál. E programok eredményeit a nemzetközileg elfogadott pontrendszerek alapján kell értékelni. E tekintetben a laboratóriumok közötti összehasonlításon alapuló jártassági vizsgálatokra alkalmazandó statisztikai módszerekről szóló ISO-13528 szabványban szereplő normák az irányadók.

               (6)

               2008. május 15-én kikérték a 2000/60/EK irányelv 21. cikkének (1) bekezdésében említett bizottság véleményét a vizek állapotának kémiai elemzésére és figyelemmel kísérésére vonatkozó műszaki előírásoknak a 2000/60/EK irányelv szerinti megállapításáról szóló bizottsági irányelvtervezetről, és a bizottság kedvező véleményt adott. 2008. június 6-án a Bizottság ellenőrzés céljából benyújtotta az említett tervezetet az Európai Parlamentnek és a Tanácsnak. Az Európai Parlament a meghatározott határidőn belül nem élt ellenvetéssel a tervezettel kapcsolatban. A Tanács ellenezte a tervezet Bizottság általi elfogadását, mivel véleménye szerint a Bizottság által javasolt intézkedés túllépi a 2000/60/EK irányelvben meghatározott végrehajtási hatásköröket. Ezért a Bizottság nem fogadta el az intézkedést, és benyújtotta a szóban forgó irányelv módosított tervezetét a 2000/60/EK irányelv 21. cikkének (1) bekezdésében említett bizottságnak. 2009. január 28-án írásbeli eljárás keretében kikérték a bizottság véleményét, amely kedvező véleményt adott.

               (7)

               Az ebben az irányelvben előírt intézkedések összhangban vannak a 2000/60/EK irányelv 21. cikkének (1) bekezdésében említett bizottság véleményével,

         ELFOGADTA EZT AZ IRÁNYELVET:
   1. cikk
   Tárgy
   Az irányelv a 2000/60/EK irányelv 8. cikkének (3) bekezdése szerint meghatározza a vizek állapotának kémiai elemzésére és figyelemmel kísérésére vonatkozó műszaki előírásokat. Megállapítja azon minimális teljesítménykritériumokat, amelyeket a tagállamoknak a víz, az üledék és a bióta állapotának figyelemmel kísérésére alkalmazott elemzési módszerek esetében teljesíteniük kell, valamint meghatározza az elemzési eredmények hitelességére vonatkozó szabályokat.
   2. cikk
   Fogalommeghatározások
   Ezen irányelv alkalmazásában:
   1.   „kimutatási határ”: a mérőjelnek vagy koncentrációnak az az értéke, amely felett a mintáról meghatározott konfidenciával megállapítható, hogy eltér a meghatározandó anyagot nem tartalmazó vakmintától;
   2.   „a mennyiségi meghatározás határa”: a kimutatási határ meghatározott számú többszöröse a meghatározandó anyag olyan koncentrációja mellett, amelyet elfogadható pontossággal meg lehet határozni. A mennyiségi meghatározás határa megfelelő etalon vagy minta alkalmazásával a kalibrációs görbe legelső pontjából (nem számítva a vakmintával kapott értéket) határozható meg;
   3.   „mérési bizonytalanság”: a felhasznált adatok alapján a mérendő mennyiségre kapott értékek szórására jellemző nem negatív szám.
   3. cikk
   Elemzési módszerek
   A tagállamok gondoskodnak arról, hogy a 2000/60/EK irányelv szerinti kémiai megfigyelési programok keretében a laboratóriumokban, terepen és online alkalmazott valamennyi elemzési módszert az EN ISO/IEC-17025 szabványnak vagy más, nemzetközileg elfogadott hasonló szabványnak megfelelően hitelesítsenek és dokumentáljanak.
   4. cikk
   Az elemzési módszerekre vonatkozó minimális teljesítménykritériumok
   (1)   A tagállamok gondoskodnak arról, hogy valamennyi alkalmazott elemzési módszer esetében olyan minimális teljesítménykritériumokat használjanak, amelyeknél a mérési bizonytalanságnak a vonatkozó környezetminőségi követelmények szintjén becsült értéke 50 % vagy kisebb (k = 2), a mennyiségi meghatározás határa pedig a vonatkozó környezetminőségi követelményekben meghatározott érték 30 %-a vagy annál kisebb.
   (2)   Egy adott paraméterre vonatkozó környezetminőségi követelmény hiányában, illetve ha nem áll rendelkezésre az (1) bekezdésben meghatározott minimális teljesítménykritériumokat teljesítő elemzési módszer, a tagállamok gondoskodnak arról, hogy a megfigyelést az elérhető legjobb, de nem aránytalanul költséges módszerekkel végezzék.
   5. cikk
   Az átlagértékek kiszámítása
   (1)   Ha az adott mintában mérendő fizikai-kémiai vagy kémiai mennyiségek a mennyiségi meghatározás határa alá esnek, akkor az átlagértékek számításához a mérési eredmények helyett a mennyiségi meghatározás határértékének a felét kell figyelembe venni.
   (2)   Ha a mérési eredményekből számított és az (1) bekezdésben említett átlagérték a mennyiségi meghatározás határa alá esik, akkor ez az érték a „mennyiségi meghatározás határa alatt” minősítést kapja.
   (3)   Az (1) bekezdést nem kell alkalmazni az olyan mérendő mennyiségekre, amelyek több fizikai-kémiai paraméter vagy kémiai mennyiség összegei, ideértve azok fontos metabolitjait, bomlás- és reakciótermékeit. Az ilyen esetekben az adott anyagra vonatkozó mennyiségi meghatározás határa alá eső eredmények nullának tekintendők.
   6. cikk
   Minőségbiztosítás és -ellenőrzés
   (1)   A tagállamok gondoskodnak arról, hogy a laboratóriumok és az azokkal szerződésben álló felek az EN ISO/IEC-17025 szabványnak vagy más, nemzetközileg elfogadott hasonló szabványnak megfelelő minőségirányítási gyakorlatot kövessék.
   (2)   A tagállamok gondoskodnak arról, hogy a laboratóriumok és az azokkal szerződésben álló felek az alábbiak révén bizonyítsák alkalmasságukat az adott fizikai-kémiai vagy kémiai mennyiségek elemzésére:

               a)

               a 2000/60/EK irányelv értelmében végzett kémiai megfigyelési programokra reprezentatív koncentrációszint mellett az adott mennyiségeknek a 3. cikkben említett elemzési módszereire kiterjedő jártassági vizsgálati programokban való részvétellel;

               b)

               olyan rendelkezésre álló referenciaanyagok elemzésével, amelyek reprezentatívak a 4. cikk (1) bekezdésében említett környezetminőségi követelmények szempontjából alkalmas koncentrációjú mintákra.

         (3)   A (2) bekezdés a) pontjában említett jártassági vizsgálati programokat olyan akkreditált, illetve nemzetközi vagy nemzeti szinten elismert szervezetek bonyolítják, amelyek megfelelnek az ISO/IEC guide 43-1 vagy más, nemzetközileg elfogadott hasonló szabvány követelményeinek.
   Az e programokban való részvétel eredményeit az ISO/IEC guide 43-1 útmutatásban vagy az ISO-13528 szabványban, illetve más, nemzetközileg elfogadott hasonló szabványban foglalt pontrendszerek alapján kell értékelni.
   7. cikk
   Átültetés a nemzeti jogba
   (1)   A tagállamok – legkésőbb az irányelv hatálybalépésétől számított két éven belül – hatályba léptetik az annak történő megfeleléshez szükséges törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezéseket. E rendelkezések szövegét haladéktalanul megküldik a Bizottságnak.
   A tagállamok által elfogadott rendelkezéseknek hivatkozniuk kell erre az irányelvre, vagy hivatalos kihirdetésük alkalmával ilyen hivatkozással együtt kell megjelenniük. A hivatkozás módját a tagállamok határozzák meg.
   (2)   A tagállamok megküldik a Bizottságnak nemzeti joguk azon főbb rendelkezéseinek szövegét, amelyeket az irányelv tárgykörében fogadnak el.
   8. cikk
   Hatálybalépés
   Ez az irányelv az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő huszadik napon lép hatályba.
   9. cikk
   Címzettek
   Ennek az irányelvnek a tagállamok a címzettjei.

      Kelt Brüsszelben, 2009. július 31-én.

            a Bizottság részéről

         Stavros DIMAS

            a Bizottság tagja

      (1)  HL L 327., 2000.12.22., 1. o.


title: A Tanács irányelve (1987. február 16.) a takarmányokban lévő adalékanyagok értékelésére vonatkozó iránymutatások meghatározásáról

text:
Fontos jogi nyilatkozat

|

31987L0153

Hivatalos Lap L 064 , 07/03/1987 o. 0019 - 0028 finn különkiadás fejezet 3 kötet 22 o. 0226  svéd különkiadás fejezet 3 kötet 22 o. 0226

		A Tanács irányelve(1987. február 16.)a takarmányokban lévő adalékanyagok értékelésére vonatkozó iránymutatások meghatározásáról(87/153/EGK)AZ EURÓPAI KÖZÖSSÉGEK TANÁCSA,tekintettel az Európai Gazdasági Közösséget létrehozó szerződésre,tekintettel a legutóbb a 86/525/EGK bizottsági irányelvvel [1] módosított, a takarmány-adalékanyagokról szóló, 1970. november 23-i 70/524/EGK tanácsi irányelvre [2] és különösen annak 9. cikkére,tekintettel a Bizottság javaslatára,mivel a 70/524/EGK irányelv úgy rendelkezik, hogy az adalékanyagok vizsgálatát a tagállamok és a Bizottság számára hivatalosan továbbított dokumentáció alapján kell elvégezni;mivel az említett dokumentációknak lehetővé kell tenniük annak igazolását, hogy az adalékanyagok, javasolt használatuk tekintetében, megfelelnek az irányelvben meghatározott, az adalékanyagoknak az irányelv mellékletébe történő felvételére vonatkozó általános elveknek;mivel szükségesnek találtatott, hogy a dokumentációkat a tudományos adatokat meghatározó közös iránymutatásokkal összhangban állítsák össze, lehetővé téve így az érintett termékek azonosítását és jellemzését, valamint elsősorban a hatékonyságát és az emberre, az állatokra és a környezetre nézve ártalmas mivoltuk értékelése céljából szükséges vizsgálatok elvégzését;mivel az említett iránymutatások elsősorban általános útmutatásként szolgálnak; mivel, az adalékanyag jellegétől vagy felhasználási feltételeitől függően, a tulajdonságainak vagy hatásainak értékeléséhez szükséges vizsgálatok terjedelme változó lehet;mivel a takarmányokban felhasználni szándékozott adalékanyagok kifejlesztése során elengedhetetlen a helyes laboratóriumi gyakorlat elveinek alkalmazása annak biztosítása érdekében, hogy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei egyértelműek legyenek; mivel a laboratóriumi állatok kísérleti vagy egyéb tudományos célból történő használatát is magában foglaló eljárások alkalmazását a minimumra kell szorítani;mivel az iránymutatásokat a jelenlegi tudományos és szakmai ismeretek alapján fogalmazták meg és ezek szükség esetén e terület fejlődéséhez igazíthatók,ELFOGADTA EZT AZ IRÁNYELVET:1. cikkA tagállamok előírják, hogy azokat a dokumentációkat, amelyeket egy új adalékanyagnak vagy egy adalékanyag új felhasználásának a 70/524/EGK irányelv mellékleteibe történő felvételére irányuló kérelemhez csatolni kell, ennek az irányelvnek a mellékletében meghatározott iránymutatásokkal összhangban kell összeállítani.2. cikkEzen irányelv nem érinti a következő rendelkezéseket:a) a vegyipari termékek értékelésére vonatkozó adatok kölcsönös elfogadása céljaira szolgáló helyes laboratóriumi gyakorlat; ésb) a kísérleti vagy egyéb tudományos célra használt állatok védelme.3. cikkA tagállamok legkésőbb 1987. december 31-ig hatályba léptetik azokat a törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezéseket, amelyek szükségesek ahhoz, hogy ennek az irányelvnek megfeleljenek. Erről haladéktalanul tájékoztatják a Bizottságot.4. cikkEnnek az irányelvnek a tagállamok a címzettjei.Kelt Brüsszelben, 1987. február 16-án.a Tanács részérőlaz elnökL. Tindemans[1] HL L 310., 1986.11.5., 19. o.[2] HL L 270., 1970.12.14., 1. o.--------------------------------------------------MELLÉKLETIRÁNYMUTATÁSOK A TAKARMÁNY-ADALÉKANYAGOK ÉRTÉKELÉSÉHEZÁLTALÁNOS SZEMPONTOKEzek az iránymutatások útmutatóként szolgálnak a takarmány-adalékanyagként való engedélyezésre benyújtott anyagokra és készítményekre vonatkozó dokumentációk kidolgozásához. Ezeknek a dokumentációknak lehetővé kell tenniük az adalékanyagoknak a jelenlegi ismereteken alapuló értékelését, illetve az engedélyezésükre megállapított alapvető elveknek való megfelelésük biztosítását, amely elvek a takarmány-adalékanyagokról szóló, 1970. november 23-i 70/524/EGK tanácsi irányelv [1] 7. cikke (2) bekezdésében foglalt rendelkezések tárgyát képezik.Az ezekben az iránymutatásokban körvonalazott összes vizsgálat megkövetelhető, és szükség esetén kiegészítő információk is kérhetők. Általános szabályként meg kell követelni az adalékanyag azonosítását, felhasználási feltételeit, fiziko-kémiai tulajdonságait, meghatározási módszereit és hatékonyságát, illetve metabolizációját, a célfajokra gyakorolt biológiai és toxikológiai hatásait megállapító vizsgálatokat. Az adalékanyag emberi egészségre vagy a környezetre való ártalmasságának felbecsléséhez szükséges vizsgálatok alapvetően az adalékanyag jellegétől, illetve felhasználásának feltételeitől függnek. Erre vonatkozóan nincs szigorú szabályozás.Nem mindig szükséges a kizárólag kedvtelésből tartott állatok tápjába szánt adalékanyagokon olyan kimerítő krónikus toxikusság-, mutagenecitás- és karcinogenecitás-vizsgálatokat végezni, mint amilyeneket azoknak a haszonállatoknak a takarmányozására szánt adalékanyagok esetében követelnek meg, melyekből emberi fogyasztásra szánt termékek készülnek. A krónikus toxikusság meghatározására két célfajon, vagy egy célfajon és patkányokon egy éven keresztül végzett vizsgálatok általában elegendőek. A mutagenecitás- és karcinogenecitás-vizsgálatok általában mellőzhetők, feltéve hogy a kémiai összetétel, a gyakorlati tapasztalat vagy egyéb megfigyelések nem jelzik a változások valószínűségét. El lehet tekinteni a kedvtelésből tartott állatokban lévő maradékanyagok analízisétől is.Az élelmiszer-termelő állatállomány takarmányában lévő adalékanyag metabolizációjának, maradékanyagainak és azok biológiai hozzáférhetőségének ismerete elengedhetetlen. Elsősorban lehetővé kell tenni, hogy a toxikológiai vizsgálatokat laboratóriumi állatokon végezzék, a fogyasztót érintő esetleges kockázatok megállapítása céljából. Ezt az értékelést nem lehet egyedül az adalékanyagok laboratóriumi állatokra gyakorolt közvetlen hatásainak meghatározására szorítkozó adatokra alapozni. Ez ugyanis nem nyújt külön információt az adalékanyaggal takarmányozni kívánt állatfajban végbemenő metabolizációból származó maradékanyagok tényleges hatásairól.Minden adalékanyagnak, vagy egy adalékanyag új felhasználásának engedélyezési kérelmét dokumentációval kell alátámasztani, amely az iránymutatásokban javasolt sorrendben és számozással készült részletes jelentéseket tartalmaz. Az ezekben az iránymutatásokban előírt bármely adatnak a dokumentációból történő kihagyását meg kell indokolni. A hivatkozott kiadványokat csatolni kell. A kísérletekről szóló jelentéseknek tartalmazniuk kell a kísérlet tervét és hivatkozási számát, a vizsgálatok részletes leírását, az eredményeket és azok analízisét, továbbá a vizsgálatért felelős személy nevét, címét és aláírását. A jelentésekhez csatolni kell a helyes laboratóriumi gyakorlatért felelős személynek a laboratóriumi gyakorlat betartását igazoló nyilatkozatát.A fiziko-kémiai, toxikológiai és ökotoxikológiai tulajdonságok meghatározását a veszélyes anyagok osztályozására, csomagolására és címkézésére vonatkozó törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló, 67/548/EGK tanácsi irányelvnek [2] a műszaki fejlődés következtében történő hatodik kiigazításáról szóló, 1984. április 25-i 84/449/EGK bizottsági irányelv által meghatározott módszerekkel, vagy tudományos testületek által nemzetközileg elismert módszerekkel összhangban kell elvégezni. Egyéb módszerek használatát indokolni kell.Minden dokumentációnak megfelelő összegzést kell tartalmaznia. Az antibiotikumokra, kokcidiosztatikumokra és egyéb gyógyászati anyagokra, valamint a növekedésserkentőkre vonatkozó dokumentációkhoz csatolni kell az V. szakaszban elrendelt modell szerint elkészített monográfiát, amely lehetővé teszi az érintett adalékanyagnak a 70/524/EGK irányelv 8. cikke (1) bekezdése szerint történő azonosítását és jellemzését.Ezen iránymutatások alkalmazásában az "adalékanyag" kifejezés hatóanyagokat, vagy hatóanyagokat tartalmazó készítményeket jelent abban az állapotukban, ahogy előkeverékekhez és takarmányokhoz adják őket.Az a tagállam, amely dokumentációt nyújtott be a Bizottságnak, ésszerű határidőn belül jelentést tesz a Bizottságnak minden, az előállítási folyamatot, az adalékanyag összetételét, alkalmazási területét vagy felhasználási feltételeit érintő módosításról. Mindez szükségessé teheti az új elbírálásra alkalmas dokumentáció beterjesztését. Ezek a követelmények különösen szükségesek a módosított genetikai állományú, vagy természetes mutánsból keletkezett mikroorganizmusokból származó termékek esetében.TARTALOMI. SZAKASZ: | A dokumentáció adatainak összegzése |II. SZAKASZ: | Az adalékanyag azonosítása, jellemzése és felhasználási feltételei |Ellenőrzési módszerek |III. SZAKASZ: | Az adalékanyag hatékonyságára vonatkozó vizsgálatok |1.A takarmány tulajdonságainak javítására vonatkozó vizsgálatok |2.Az adalékanyagok állati termékekre gyakorolt hatásaira vonatkozó vizsgálatok |3.Az állati termékek minőségi vizsgálata |IV. SZAKASZ: | Az adalékanyag használatának biztonságára vonatkozó vizsgálatok |1.A célfajok vizsgálatai |1.1.Az adalékanyag toxikológiai vizsgálatai |1.2.Az adalékanyag mikrobiológiai vizsgálatai |1.3.A hatóanyag metabolizációjának és maradékanyagainak vizsgálata |2.A kiválasztott maradékanyagok vizsgálata |3.A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok |V. SZAKASZ: | A monográfia formája |I. SZAKASZA DOKUMENTÁCIÓ ADATAINAK ÖSSZEGZÉSEII. SZAKASZAZ ADALÉKANYAG AZONOSÍTÁSA, JELLEMZÉSE ÉS FELHASZNÁLÁSI FELTÉTELEIELLENŐRZÉSI MÓDSZEREK1. Az adalékanyag azonosítása1.1. Javasolt kereskedelmi elnevezések.1.2. Az adalékanyag típusa, fő funkciója szerint (pl. antibiotikum, kokcidiosztatikum, hisztomonosztatikum, tartósítószer stb.).1.3. Halmazállapot, részecskeméret.1.4. Minőségi és mennyiségi összetétel (hatóanyag, egyéb összetevők, szennyező anyagok).1.5. Gyártási folyamat, mindenféle különleges feldolgozási eljárással együtt.2. A hatóanyagra vonatkozó részletes leírás2.1. Szokásos elnevezés, az IUPAC nevezéktan szerinti kémiai elnevezés, egyéb szokásos elnevezések és rövidítések. CAS-szám.2.2. Tapasztalati és szerkezeti képlet és molekulatömeg. Ha a hatóanyag erjesztési termék, a fő alkotóelemek minőségi és mennyiségi összetétele.2.3. Tisztasági fok. A szennyező anyagok minőségi és mennyiségi összetétele.2.4. Elektrosztatikai tulajdonságok, olvadáspont, forráspont, bomlási hőmérséklet, sűrűség, gőznyomás, oldhatóság vízben és szerves oldószerekben, tömeg- és abszorpciós színkép és minden egyéb idevágó fizikai tulajdonság.2.5. Előállítási és tisztítási folyamatok. A tételek összetételének változásai a termelés folyamán.Megjegyzés:Ha a hatóanyag kémiailag egyenként meghatározható aktív alkotóelemek keveréke, akkor a fő alkotóelemet külön kell feltüntetni, és a keverék arányait meg kell adni.3. Az adalékanyag fiziko-kémiai és technológiai tulajdonságai3.1. A légköri tényezőkkel szembeni expozíciókor mért stabilitás (fény, hő, nedvesség, oxigén stb.).3.2. Előkeverékek és takarmányok készítése közbeni stabilitás, különös tekintettel a hővel, nyomással és nedvességgel szembeni stabilitásra. Lehetséges bomlástermékek.3.3. Az előkeverékek és takarmányok tárolása alatti stabilitás (tárolási idő).3.4. Egyéb kapcsolódó fiziko-kémiai és technológiai tulajdonságok, mint például homogén keverékek előállításának lehetősége az előkeverékekben és takarmányokban, porképző tulajdonságok.3.5. Fiziko-kémiai kölcsönhatások (takarmányokkal, egyéb adalékanyagokkal vagy gyógyszerkészítményekkel szembeni összeegyeztethetetlenség stb.).4. Az adalékanyag felhasználási feltételei4.1. Javasolt felhasználás a takarmányozásban (az állatfaj vagy kategória neve, a takarmány kategóriája, beviteli és megvonási időszak stb.).4.2. Ellenjavallatok.4.3. Javasolt koncentrációk az előkeverékekben és takarmányokban (a hatóanyag mennyisége az előkeverék súlyszázalékában kifejezve; takarmányok esetében mg/kg-ban megadva).4.4. A hatóanyag vagy a készítmény egyéb ismert felhasználásai (élelmiszerekben, humán- vagy állatgyógyászatban, mezőgazdaságban stb.). Minden egyes felhasználáshoz meg kell adni a kereskedelmi elnevezéseket, javallatokat és ellenjavallatokat.4.5. Szükség esetén, a kockázatmegelőző, valamint óvintézkedések az előállítás és kezelés folyamán.5. Ellenőrzési módszerek5.1. Az 1.4., 2.3., 2.4., 3.1., 3.2., 3.3., 3.4. és 4.3. pont alatt felsorolt kritériumok meghatározására használt módszerek leírása.5.2. Az előkeverékekben és takarmányokban lévő adalékanyag rutinellenőrzésére használt minőségi és mennyiségi analitikai módszerek leírása.5.3. Az állati termékekben lévő adalékanyagok maradékanyagainak meghatározására szolgáló minőségi és mennyiségi analitikai módszerek leírása.Megjegyzés:A módszerek leírásához csatolni kell a százalékos visszanyerésre, a specifikusságra, az érzékenységre, a lehetséges interferenciákra, az észlelési határértékekre, a reprodukálhatóságra és az alkalmazott mintavételi módszerre vonatkozó információkat. Csatolni kell a készítmény és a hatóanyag referenciaszabványait is.III. SZAKASZAZ ADALÉKANYAG HATÉKONYSÁGÁRA VONATKOZÓ VIZSGÁLATOK1. A takarmány minőségjavulására vonatkozó vizsgálatokEzek a vizsgálatok azon technológiai adalékanyagokra vonatkoznak, amelyek az előkeverékek és takarmányok minőségét hivatottak javítani, illetve szavatossági idejüket meghosszabbítani, mint például az antioxidánsok, tartósítók, emulgeálók, kocsonyásítószerek stb.Az adalékanyag hatékonyságát a tervezett felhasználási körülmények közötti megfelelő kritériumok segítségével, a negatív kontroll, illetve, lehetőség szerint, ismert hatékonyságú technológiai adalékanyagokat tartalmazó, takarmányokkal való összehasonlítással kell bizonyítani.Minden kísérlet esetében részletezni kell a vizsgált hatóanyagok, készítmények, előkeverékek és takarmányok pontos jellegét, a tételek hivatkozási számát, a hatóanyag koncentrációját az előkeverékekben és takarmányokban, a vizsgálati körülményeket (hőmérséklet, páratartalom stb.), valamint a vizsgálat időpontját és időtartamát, a kedvezőtlen, illetve a kísérlet során felmerült további negatív hatásokat.2. Az adalékanyagok állati termékekre gyakorolt hatásaira vonatkozó vizsgálatokEzek a vizsgálatok az olyan, állati termékekre hatást gyakorló zootechnikai adalékanyagokra vonatkoznak, mint például az antibiotikumok, a növekedésserkentők, kokcidiosztatikumok és egyéb gyógyászati anyagok stb. Az alábbi vizsgálatokat minden célfajon negatív kontrollcsoportokkal, illetve, lehetőség szerint, ismert hatékonyságú adalékanyagokat tartalmazó takarmányt fogyasztó csoportokkal összehasonlítva kell elvégezni.2.1. Antibiotikumok és növekedésserkentők esetében tanulmányozni kell a táplálási hatékonyságra, az állat növekedésére és az állati termékek hozamára gyakorolt hatásokat. Az adag-hatás kapcsolat meghatározása.2.2. Kokcidiosztatikumok és egyéb gyógyászati anyagok esetében, a fontossági hangsúly elsősorban a különleges hatások bizonyítékához és különösen a profilaktikus tulajdonságok (pl. morbiditás, oocisztaszámok, a gyengülés értékelése stb.) kapcsolódik. A táplálási hatékonyságra, az állat növekedésére, illetve az állati termékek forgalmazható mennyiségére és minőségére vonatkozó információkat csatolni kell.2.3. Kísérleti körülmények:Az elvégzett vizsgálatokat egyenként és részletesen kell leírni. A vizsgálatról készült feljegyzésnek lehetővé kell tennie a statisztikai analízist. Az alábbi adatokat kell megadni:2.3.1. Az állatok faja, fajtája, kora és neme, azonosítási eljárás.2.3.2. A teszt- és kontrollcsoportok száma, illetve az egyes csoportokat alkotó állatok száma. A mindkét nemből kiválasztott vizsgálati állatok száma meg kell, hogy feleljen a statisztikai követelményeknek.2.3.3. A hatóanyag ellenőrző analízis útján meghatározott koncentrációja a takarmányokban. A tételek hivatkozási száma. A napi adag tápanyag-összetétele minőségi és mennyiségi mutatókban kifejezve.2.3.4. A Közösség általános gyakorlatának megfelelő kísérleti helyszín, élettani és állat-egészségügyi körülmények, takarmányozási és tartási körülmények, minden egyes kísérlet esetén.2.3.5. A kísérlet időpontja és pontos időtartama, az elvégzett vizsgálatok időpontja.2.3.6. Káros és a kísérlet során felmerült további negatív hatások, illetve megjelenésük ideje.3. Az állati termékek minőségvizsgálataAz adalékanyagot tartalmazó takarmányokkal etetett állatokból készült fogyasztásra alkalmas termékek érzékszervi, élelmezési, higiéniai és technológiai tulajdonságaira irányuló vizsgálatok.IV. SZAKASZAZ ADALÉKANYAG HASZNÁLATÁNAK BIZTONSÁGÁRA VONATKOZÓ VIZSGÁLATOKAz ebben a részben vázolt vizsgálatok lehetővé teszik az alábbiak elbírálását:- az adalékanyag célfajoknál történő használatának ártalmatlansága,- a fogyasztót érintő kockázatok, ami az adalékanyag maradékanyagait tartalmazó táplálék elfogyasztásából ered,- a belélegzésből vagy bőrkontaktusból eredő kockázatok azoknak a személyeknek az esetében, akik nagy valószínűséggel fizikai kapcsolatba kerülnek az adalékanyaggal eredeti állapotában, vagy előkeverékekbe és takarmányokba keverve,- az adalékanyagból származó és az állatok által kiválasztott termékekből eredő környezetszennyezési kockázatok.Az említett vizsgálatok elvégzése az adalékanyag jellegétől és a javasolt felhasználási feltételektől függően, egészben vagy részben kerülnek előírásra. A hatóanyag különböző célfajokban végbemenő metabolizációjának, illetve a szövet-maradékanyagok összetételének és biológiai hozzáférhetőségének ismerete elengedhetetlen a laboratóriumi állatokon, a fogyasztót érintő kockázatok megállapítása céljából végzendő vizsgálatok terjedelmének meghatározásához. Továbbá, az adalékanyagból származó kiválasztott maradékanyag összetételének, illetve fiziko-kémiai és biológiai tulajdonságainak ismerete elengedhetetlen a környezetszennyezés kockázatát felmérő vizsgálatok terjedelmének meghatározásához.1. A célfajok vizsgálatai1.1. Az adalékanyag toxikológiai vizsgálataiToleranciavizsgálatok. A biológiai, toxikológiai, makroszkopikus és szövettani hatások vizsgálata. A biztonsági faktor meghatározása (a javasolt maximális dózisszint és a kedvezőtlen hatásokat eredményező szint közötti határ). Elegendő lehet e faktor minimum- vagy megközelítő értékének megadása, amennyiben kimutatható, hogy a kedvezőtlen hatásokat eredményező szint messze meghaladja a javasolt maximális dózisszintet.1.2. Az adalékanyag mikrobiológiai vizsgálata1.2.1. Az adalékanyagnak a legalacsonyabb gátlási koncentráció (MIC) meghatározása által történő, különböző patogén és nem patogén, Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumfajokon végzett mikrobiológiai hatásspektrumának vizsgálata.1.2.2. A terápiás antibiotikumokra való keresztrezisztencia vizsgálata olyan in vitro előállított mutánsok MIC-jének meghatározása által, melyek kromoszomális rezisztenciát mutatnak az adalékanyagra.1.2.3. Vizsgálat annak megállapítására, hogy az adalékanyag képes-e a rezisztenciafaktorok kiválasztására. Ezeket a vizsgálatokat helyszíni körülmények között kell elvégezni azon az állatfajon, amelynek elsődlegesen szánták az adalékanyagot. Ebből kifolyólag meg kell határozni, hogy az esetlegesen talált R-faktorok hordoznak-e többszörös rezisztenciát és átadhatók-e.1.2.4. Vizsgálatok annak meghatározására, hogy az adalékanyag hogyan hat a normál bélflórára, a béltraktus kolonizációjára és a patogén mikroorganizmusok kiválasztására.1.2.5. Helyszíni vizsgálatok az adalékanyagra rezisztens baktériumok százalékos arányának meghatározására. Ezeket az adalékanyag használata előtt és közben, nagyobb időközökkel kell elvégezni (nyomon követés).1.3. A hatóanyag metabolizációjának és maradékanyagainak vizsgálata [3], [4]1.3.1. A metabolikus egyensúly vizsgálata: a hatóanyag eliminációjának aránya és terjedelme a vizeletben és az ürülékben, illetve lehetőség szerint a kilélegzett levegőben; a célfajokban lévő maradékanyagok.1.3.2. A metabolizáció vizsgálata: abszorpció, eloszlás, biotranszformáció és eliminálódás. Ha lehetséges, az epe általi kiválasztás mértékének megbecslése, az enterohepatikus keringés megléte, a caecotrófia hatása.1.3.3. A maradékanyagok analitikai vizsgálatai: a maradékanyagok minőségi és mennyiségi összetétele (hatóanyag, anyagcseretermékek) az állat különböző szerveiben és szöveteiben és az állatból származó, fogyasztásra alkalmas termékekben, az anyagcsere-egyensúly elérését követően, az adalékanyag felhasználásának gyakorlati körülményei között.1.3.4. A maradékanyagok farmakokinetikus vizsgálata (az adalékanyagnak a javasolt alkalmazás szerinti ismételt beadását követően): a hatóanyag és a fő anyagcseretermékek megmaradása a különböző szervekben és szövetekben, a kiegészített takarmány megvonása után.1.3.5. A szövetekben és a célfajokból készült termékekben lévő maradékanyagok biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata (l. 3.8.).1.3.6. A nyomon követés módszerei: az 1.3.1–1.3.5. pontokban említett vizsgálatoknál használt minőségi és mennyiségi meghatározási módszerek, a százalékos visszanyerésre, a specifikusságra és az észlelési határértékekre vonatkozó információkkal együtt. A maradékanyagok meghatározási módszereinek elég érzékenyeknek kell lenniük ahhoz, hogy lehetővé tegyék a maradékanyagok észlelését a toxikológiailag már elhanyagolható szinteken is.2. A kiválasztott maradékanyagok vizsgálata2.1. A kiválasztott anyagban lévő, az adalékanyagból származó maradékanyagok (hatóanyag, anyagcseretermékek) jellege és koncentrációja.2.2. E maradékanyagok biológiai megmaradása (felezési idő érték) és kinetikája a szennyiszapban, az istállótrágyában és az alomban.2.3. A metanogenézisre gyakorolt hatások.2.4. A lebomlás, a megmaradás (felezési idő érték) és kinetika a talajban (különböző talajtípusoknál).2.5. A talaj faunájára és a mikrobás átalakulási folyamatokra gyakorolt hatások (a növényi és állati maradékanyagok lebomlása, N-transzformáció stb.).2.6. A szárazföldi növényekre gyakorolt hatások (magok csírázása, a növény növekedése, tápanyag és vízfelvétele stb.). Ezeket a vizsgálatokat különböző növényfajokat használva, ellenőrzött és helyszíni körülmények között is el kell végezni.2.7. Az adalékanyagból származó termékek (hatóanyag, anyagcsere-termékek) vízben való oldhatósága és stabilitása.2.8. A vízi életre gyakorolt hatások.2.8.1. A növényvilágra gyakorolt hatások (pl.: Chlorella).2.8.2. Toxicitás a gerinctelenekben (pl.: Daphnia magna).2.8.3. Toxicitás a halakban (legalább két, a Közösség területén fellelhető vadon élő faj).3. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatokEzeket a vizsgálatokat a hatóanyaggal és annak fő anyagcseretermékeivel kell elvégezni, amennyiben ez utóbbiak szintén jelen vannak a fogyasztásra alkalmas állati termékekben, illetve ha biológiai úton hozzáférhetőek. Amennyire lehetséges, törekedni kell olyan laboratóriumi állatok kiválasztására, amelyek adalékanyag-metabolizációja várhatóan az emberéhez hasonló.Az elvégzett vizsgálatokról részletes feljegyzéseket kell készíteni. Ezeknek tartalmazniuk kell a felhasznált állatfajokat és fajtákat, a vizsgálati és kontrollcsoportok méretét és számát, a beadott adagok mértékét, az étrend összetételét, a takarmányanalízis eredményeit, a tartási körülményeket, a vizsgálatok pontos időtartamát, a különböző elvégzett vizsgálatok időpontjait és a természetes pusztulást. Teljes részletességgel tájékoztatást kell adni az összes vizsgált állat makroszkopikus patológiás és hisztopatológiás leleteiről, az összes kóros elváltozás jelentkezési idejével együtt. Minden eredményt, a statisztikai értékeléseket is beleértve, részletesen kell közölni.3.1. Akut toxicitás3.1.1. Akut orális toxicitásvizsgálatokat kell végezni két állatfajon (lehetőleg a patkány legyen az egyik). A maximális adag ne legyen nagyobb 2000 mg/testsúly kg-nál. A kísérleti etetést követő legalább kéthetes időtartam alatt megfigyelt biológiai hatásokat részletesen kell közölni.3.1.2. Megfelelő vizsgálatokkal vizsgálni kell az akut inhalációs toxicitást, a bőr- és – szükség esetén – a nyálkahártya-irritációt, illetve az adalékanyag kezelése során felmerülő esetleges kockázatok felbecsülése céljából, az allergén hatást.3.2. MutagenicitásA mutagén tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok és bomlástermékeik azonosítására különböző genetikai végpontokon alapuló mutagén vizsgálatok válogatott kombinációját kell elvégezni. A metabolikus aktivitásra vonatkozó vizsgálatokat emlős mikroszóma preparátummal és anélkül kell elvégezni.Az alábbi vizsgálati csomag ajánlott:a) génmutációk vizsgálata prokarióta rendszerben;b) in vitro eukarióta rendszerben lévő génmutációk vizsgálata, vagy a Drosophila melanogaster-ben végzett nemhez kötött recesszív letális vizsgálat;c) rendellenes kromoszómafejlődés in vitro és in vivo vizsgálata.A fent ajánlott vizsgálatsorozat nem jelenti egyben azt, hogy egyéb vizsgálatok nem alkalmazhatóak, vagy hogy egyéb vizsgálatokat, különös tekintettel az in vivo vizsgálatokra, ne lehetne elfogadni alternatívaként.Minden esetben indokolni kell a vizsgálatok megválasztását. A vizsgálatokat validált módszerek szerint kell elvégezni. A kapott eredményektől függően, figyelembe véve az anyag teljes toxicitásprofilját, valamint a tervezett felhasználását, kiegészítő vizsgálatok javasolhatók.3.3. Metabolikus és farmakokinetikus szempontokAz egyensúlyvizsgálatokat és a bomlástermékek azonosítását megfelelő, jelölt molekulák felhasználásával kell elvégezni és a vizsgálatoknak le kell fedniük a hatóanyag megfelelő időszakokon keresztül történő, egyszeres és többszörös dózisának beadását. A metabolizációs vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a hatóanyag és a fő bomlástermékek farmakokinetikus vizsgálatát is. A további toxikológiai vizsgálatok céljára legmegfelelőbb faj kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy a különböző fajok különbözőképpen bontják le a hatóanyagot.3.4. Szubkrónikus toxicitásEzeket a vizsgálatokat általában két állatfajon kell elvégezni (lehetőleg a patkány legyen az egyik). A második faj néhány esetben lehet az egyik célfaj. A vizsgálandó anyagot szájon keresztül lehet beadni, és meg kell állapítani a dózis–reakció kapcsolatot. Az időtartam rágcsálóknál legalább 90 nap legyen.Bizonyos esetekben kívánatos lehet hat hónaptól két évig terjedő, kutyákon vagy más nem rágcsálókon végrehajtott vizsgálatok elvégzése, a különböző állatfajoknak a vizsgált anyaggal szembeni eltérő érzékenységének megállapítása céljából.3.5. Krónikus toxicitás/karcinogenecitásKrónikus toxicitásvizsgálatokat egy fajon kell végezni (lehetőleg patkányon), karcinogenecitás-vizsgálatokat lehetőleg két rágcsálófajon. Az anyagot szájon keresztül, különböző adagszinteken kell beadni. Elfogadható egy kombinált krónikus toxicitás-karcinogenecitás vizsgálat, in utero expozícióval. A kísérleteknek patkányok esetében legalább két évig, egereknél 80 hétig kell tartaniuk. Ha a legrövidebb időtartamon túl is folytatódik a vizsgálat, akkor kell azt befejezni, amikor a túlélési arány 20 %-ra esett vissza bármelyik csoportnál, kivéve a legnagyobb dózist kapott csoportokat. A kísérlet folyamán megfelelő időközönként teljes klinikai kémiai, hematológiai és vizeletvizsgálatokat kell végezni. Minden, a kísérlet folyamán elhullott, vagy a tanulmány befejezésekor túlélő állaton teljes makroszkopikus és szövettani vizsgálatokat kell végezni.3.6. Reproduktív toxicitásA reprodukciós vizsgálatokat lehetőleg patkányon kell elvégezni. A vizsgálatoknak legalább két utódgeneráción keresztül kell tartaniuk, és teratogén vizsgálatokat is magában foglaló embriotoxicitás-vizsgálatokkal kombinálhatóak. Minden kapcsolódó termékenységi, gesztációs, ellési, perinatális és posztnatális paramétert gondosan meg kell figyelni és fel kell jegyezni. Legalább két megfelelő fajon részletes teratogén vizsgálatokat kell végezni.3.7. Biológiai hozzáférhetőségA szövetekben és a célfajból készült termékekben lévő jegyzett hatóanyag maradékanyagainak sorsát vizsgáló kutatásokhoz szükség van olyan biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatokra, melyek során legalább egyszer elvégzik a maradékanyagok egyensúly-vizsgálatát a hatóanyag laboratóriumi állatoknak történő beadását követően.3.8. A bomlástermékek toxikológiájaA maradékanyag-koncentráció kiszámításával kapcsolatos információk szükségesek annak felmérésére, hogy az adott anyag mennyire veszélyes az emberre nézve.A javasolt megvonási időszak kiszámításának alapját szintén csatolni kell.3.9. Egyéb kapcsolódó vizsgálatokBármilyen további, a vizsgált anyag értékeléséhez hasznos kiegészítő információt nyújtó vizsgálat (pl.: visszatelepítési toxicitásvizsgálatok) elvégezhető.V. SZAKASZA MONOGRÁFIA FORMÁJA1. Az adalékanyag azonosítása1.1. Az adalékanyag típusa fő funkciója szerint (antibiotikum, kokcidiosztatikum, hisztomonosztatikum, növekedésserkentő stb.).1.2. Halmazállapot, részecskeméret.1.3. Minőségi és mennyiségi összetétel (hatóanyag, egyéb alkotóelemek, szennyező anyagok).1.4. Esetleges különleges feldolgozás.2. A hatóanyag meghatározása2.1. Szokásos elnevezés, az IUPAC nómenklatúra szerinti kémiai elnevezés, egyéb szokásos elnevezések és rövidítések. CAS-szám.2.2. Tapasztalati és szerkezeti képlet, molekulasúly. Amennyiben a hatóanyag fermentációs termék, a fő alkotóelemek minőségi és mennyiségi összetétele.2.3. Tisztasági fok. A szennyező anyagok minőségi és mennyiségi összetétele.2.4. Megfelelő fizikai tulajdonságok, mint pl.: elektrosztatikus tulajdonságok, olvadáspont, forráspont, bomlási hőmérséklet, sűrűség, gőznyomás, vízben és szerves oldószerekben való oldhatóság, abszorpciós spektrum stb.Megjegyzés:Ha a hatóanyag aktív alkotóelemek keveréke, minden egyes kémiailag meghatározható fő alkotóelemet külön fel kell tüntetni és meg kell adni a keverék arányait.3. Az adalékanyag fiziko-kémiai és technológiai tulajdonságai.3.1. Stabilitás a légköri tényezőkkel szemben (pl.: fény, hő, nedvesség, oxigén).3.2. Stabilitás az előkeverékek és takarmányok készítése folyamán, különös tekintettel a hővel, nyomással és nedvességgel szembeni expozícióra. Lehetséges bomlástermékek.3.3. Stabilitás az előkeverékek és takarmányok tárolása folyamán (tárolási idő).3.4. Egyéb lényeges fiziko-kémiai és technológiai tulajdonságok, mint pl.: homogén keverékek nyerésének képessége az előkeverékekben és takarmányokban, porosodási tulajdonságok.3.5. Fiziko-kémiai kölcsönhatások (takarmányokkal, egyéb adalékanyagokkal vagy gyógyászati termékekkel szembeni inkompatibilitás stb.).4. Ellenőrzési módszerek4.1. Ennek a szakasznak az 1.3., 2.3., 2.4., 3.1., 3.2., 3.3. és 3.4. tételei alatt felsorolt kritériumok meghatározásához használt módszerek leírása.4.2. Az állati termékekben lévő adalékanyagok maradékanyagainak meghatározására szolgáló minőségi és mennyiségi analitikai módszerek leírása.4.3. Ha az említett módszereket publikálták, akkor elegendők a szakirodalmi hivatkozások.5. Az adalékanyag biológiai tulajdonságai5.1. A profilaktikus hatásokra vonatkozó adatok a kokcidiosztatikumok és egyéb gyógyászati anyagok esetében (morbiditás, oociszta-szám stb.).5.2. A takarmányhasznosításra, a növekedésre és az állati termékek minőségére gyakorolt hatásokra vonatkozó adatok az antibiotikumok és a növekedésserkentők esetében.5.3. Bármiféle ellenjavallat vagy figyelmeztetés, a biológiai inkompatibilitásokat is beleértve, részletes indoklással.6. Az állati termékekben az adalékanyag tervezett felhasználását követően esetlegesen talált minőségi és mennyiségi maradékanyagokra vonatkozó részletek.7. Az adalékanyag azonosítására alkalmas egyéb jellemzők.[1] HL L 270., 1970.12.14., 1. o. ésHL L 319., 1984.12.8., 13. o.[2] HL L 251., 1984.9.19., 1. o.[3] Az 1.3.1., 1.3.2., 1.3.4. és 1.3.5. tételek alatt említett vizsgálatokat lehetőleg jelölt molekulákkal kell elvégezni. A jelölésnek erre a célra megfelelőnek kell lennie.[4] Ha a hatóanyag fermentációs termék, akkor ezeket a vizsgálatokat ki kell terjeszteni az előállításból származó anyagokra.--------------------------------------------------