title: Directive 2009/120/CE de la Commission du 14 septembre 2009 modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

text:
               15.9.2009

               FR

               Journal officiel de l'Union européenne

               L 242/3

      DIRECTIVE 2009/120/CE DE LA COMMISSION

   du 14 septembre 2009
   modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante
   (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
   LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
   vu le traité instituant la Communauté européenne,
   vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (1), et notamment son article 120,
   considérant ce qui suit:

               (1)

               Les médicaments à usage humain ne peuvent être mis sur le marché que si une autorisation en ce sens a été émise par une autorité compétente sur la base d’un dossier de demande contenant les résultats d’essais et d’expériences réalisés sur les produits concernés.

               (2)

               L’annexe I de la directive 2001/83/CE expose les exigences scientifiques et techniques détaillées concernant les essais à réaliser pour évaluer la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain. Il convient d’adapter régulièrement ces exigences scientifiques et techniques détaillées afin de tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

               (3)

               Compte tenu des progrès scientifiques et techniques réalisés dans le domaine des thérapies innovantes, telles qu’elles sont visées dans le règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 (2), il y a lieu d’adapter l’annexe I. Il convient de mettre à jour les définitions et les exigences scientifiques et techniques détaillées relatives aux médicaments de thérapie génique et aux médicaments de thérapie cellulaire somatique. En outre, il convient d’établir des exigences scientifiques et techniques détaillées pour les produits issus de l’ingénierie tissulaire, de même que pour les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs et des médicaments combinés de thérapie innovante.

               (4)

               Les mesures prévues dans la présente directive sont conformes à l’avis du comité permanent des médicaments à usage humain,

         A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
   Article premier
   La partie IV de l’annexe I à la directive 2001/83/CE est remplacée par le texte figurant dans l’annexe de la présente directive.
   Article 2
   1.   Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive, au plus tard le 5 avril 2010. Ils communiquent immédiatement à la Commission le texte de ces dispositions ainsi qu’un tableau de correspondance entre ces dispositions et la présente directive.
   Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d’une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.
   2.   Les États membres communiquent à la Commission le texte des dispositions essentielles de droit interne qu’ils adoptent dans le domaine couvert par la présente directive.
   Article 3
   La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.
   Article 4
   Les États membres sont destinataires de la présente directive.

      Fait à Bruxelles, le 14 septembre 2009.

            Par la Commission

         Günter VERHEUGEN

            Vice-président

      (1)  JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

      (2)  JO L 324 du 10.12.2007, p. 121.

      ANNEXE

         «PARTIE IV

            MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE

         1.   INTRODUCTION
         Les demandes d’autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.
         Il convient d’appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu’elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d’autres exigences ont été définies.
         En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d’autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section “Introduction et principes généraux”.
         L’analyse de risque peut porter sur l’ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent: l’origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d’intégration des séquences d’acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d’oncogénicité et le mode d’administration ou d’utilisation.
         Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l’expérience acquise avec d’autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l’analyse de risque.
         Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L’analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d’évaluation au regard de l’approche fondée sur l’analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l’analyse de risque doit être décrit.
         2.   DÉFINITIONS
         Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au règlement (CE) no 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s’appliquent.
         2.1.   Médicaments de thérapie génique

         Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes:

                     a)

                     il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique;

                     b)

                     son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence.

               Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.
         2.2.   Médicament de thérapie cellulaire somatique

         Par médicament de thérapie cellulaire somatique, on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes:

                     a)

                     contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;

                     b)

                     est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.

               Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l’annexe I du règlement CE no 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.
         3.   EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3
         3.1.   Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

         Il convient de fournir la description du système que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d’assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu’il peut contenir, depuis leur origine jusqu’à l’hôpital, l’institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.
         Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil (1), en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans la directive 2002/98/CE, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.
         3.2.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

         3.2.1.   Introduction: produit fini, substance active et matières de départ

         3.2.1.1.   Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d’acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés
         Le médicament (produit fini) se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
         La substance active se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés.
         3.2.1.2.   Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées
         Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
         La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l’un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.
         3.2.1.3.   Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c’est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d’empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d’empaquetage.
         3.2.1.4.   Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d’un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c’est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.
         3.2.1.5.   Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c’est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s’appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.
         3.2.2.   Exigences spécifiques

         Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:

                     a)

                     des informations doivent être fournies sur l’ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l’absence éventuelle d’étapes de purification;

                     b)

                     en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l’analyse de la séquence, l’atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;

                     c)

                     les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;

                     d)

                     dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;

                     e)

                     en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu’avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées.

               Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s’appliquer.
         3.3.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire

         3.3.1.   Introduction: produit fini, substance active et matières de départ

         Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l’usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.
         La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l’objet d’opérations d’ingénierie.
         Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d’origine biologique.
         Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.
         3.3.2.   Exigences spécifiques

         Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:
         3.3.2.1.   Matières de départ

                     a)

                     Des données résumées doivent être fournies sur le don, l’obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la directive 2004/23/CE. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.

                     b)

                     Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.

                     c)

                     La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.

                     d)

                     Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l’élevage, l’âge), les critères d’acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d’agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.

                     e)

                     Dans le cas des produits à base de cellules d’animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l’animal transgénique doit être fournie.

                     f)

                     En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s’appliquent.

                     g)

                     Les systèmes d’essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.

                     h)

                     En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.

               3.3.2.2.   Procédé de fabrication

                     a)

                     Le procédé de fabrication doit être validé afin d’assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l’intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu’au moment de l’application ou de l’administration et un état de différenciation approprié.

                     b)

                     Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l’intégrité de la combinaison.

               3.3.2.3.   Caractérisation et stratégie de contrôle

                     a)

                     Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d’identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l’usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.

                     b)

                     Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d’introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d’identification et de quantification des impuretés doit être justifié.

                     c)

                     Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.

                     d)

                     Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d’autres composants de la substance active doivent être caractérisés.

                     e)

                     Lorsqu’une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l’état de différenciation, l’organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.

               3.3.2.4.   Excipients
         En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu’elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s’appliquent, à moins que des données n’existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.
         3.3.2.5.   Étude de développement
         Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l’intégrité de la population de cellules, telle qu’elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.
         3.3.2.6.   Matériels de référence
         Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.
         3.4.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs

         3.4.1.   Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu’ils sont visés à l’article 7 du règlement (CE) no 1394/2007

         Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu’une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.
         L’interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.
         3.4.2.   Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point d), du règlement (CE) no 1394/2007

         En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d’ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s’appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s’appliquent.
         Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l’application ou de l’administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.
         Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent:

                     a)

                     des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d’autres composants du produit;

                     b)

                     des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 93/42/CEE du Conseil (2), ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 90/385/CEE du Conseil (3);

                     c)

                     le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans la directive 2003/32/CE de la Commission (4);

                     d)

                     si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément à la directive 93/42/CEE ou la directive 90/385/CEE.

               À la demande de l’autorité compétente chargée d’examiner la demande, l’organisme notifié qui a réalisé l’évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l’évaluation conformément à la directive 93/42/CEE ou à la directive 90/385/CEE. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d’évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l’évaluation de l’ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.
         4.   EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4
         4.1.   Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

         Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.
         La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, “knockout”, humanisés ou transgéniques. L’usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d’études d’immunogénicité et d’immunotoxicité.
         Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l’adéquation et la biocompatibilité de l’ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.
         4.2.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

         Afin de déterminer l’étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.
         4.2.1.   Pharmacologie

                     a)

                     Des études in vitro et in vivo supportant l’usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d’acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu’elle remplit la fonction souhaitée (niveau d’expression et activité fonctionnelle). La durée d’expression de la séquence d’acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.

                     b)

                     Sélectivité vis-à-vis d’une cible: lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d’activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.

               4.2.2.   Pharmacocinétique

                     a)

                     Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l’élimination et la mobilisation. Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.

                     b)

                     Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l’évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.

               4.2.3.   Toxicologie

                     a)

                     La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l’effet in vivo des produits liés à la séquence d’acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué.

                     b)

                     Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.

                     c)

                     Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d’administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d’acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.

                     d)

                     La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.

                     e)

                     La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.

                     f)

                     Toxicité pour la reproduction et le développement: des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofœtale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

                     g)

                     Études de toxicité additionnelles

                                 —

                                 Études d’intégration: des études d’intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l’absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d’acide nucléique n’entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l’intégration, des études d’intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale.

                                 —

                                 Immunogénicité et immunotoxicité: les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

               4.3.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l’ingénierie tissulaire

         4.3.1.   Pharmacologie

                     a)

                     Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L’interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.

                     b)

                     La quantité de produit nécessaire pour obtenir l’effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d’administration de la dose doivent être déterminées.

                     c)

                     Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l’effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d’ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d’intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.

               4.3.2.   Pharmacocinétique

                     a)

                     Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

                     b)

                     En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d’expression de ces molécules doivent être étudiés.

               4.3.3.   Toxicologie

                     a)

                     La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.

                     b)

                     La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.

                     c)

                     Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.

                     d)

                     Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

                     e)

                     Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.

               5.   EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5
         5.1.   Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

         5.1.1.   Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s’ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.
         5.1.2.   Lorsque l’application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l’optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies.
         Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d’interventions chirurgicales en vue de l’application, l’implantation ou l’administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l’efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies.
         Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d’utilisation, d’application, d’implantation ou d’administration de ces produits doit être indiqué.
         5.1.3.   Étant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.
         5.1.4.   Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d’agents infectieux potentiels ou de l’utilisation de matières d’origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.
         5.1.5.   Le choix de la dose et le schéma d’administration doivent être fixés dans le cadre d’études de recherche de dose.
         5.1.6.   L’efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d’études cliniques utilisant des critères d’évaluation principaux cliniquement pertinents pour l’usage prévu. Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l’efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d’évaluation de l’efficacité à long terme doit être précisée.
         5.1.7   Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l’efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.
         5.1.8.   En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l’efficacité doivent être conçues et réalisées pour l’ensemble du produit combiné.
         5.2.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

         5.2.1.   Études pharmacocinétiques chez l’homme

         Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants:

                     a)

                     études de dissémination pour déterminer l’élimination des médicaments de thérapie génique;

                     b)

                     études de biodistribution;

                     c)

                     études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d’expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques).

               5.2.2.   Études pharmacodynamiques chez l’homme

         Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l’expression et la fonction de la séquence d’acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique.
         5.2.3.   Études de sécurité

         Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants:

                     a)

                     l’émergence d’un vecteur compétent pour la réplication;

                     b)

                     l’émergence de nouvelles souches;

                     c)

                     le réarrangement de séquences génomiques existantes;

                     d)

                     la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.

               5.3.   Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique

         5.3.1.   Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définies

         En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d’expression) de ces molécules doit être examiné, si possible.
         5.3.2.   Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique

         La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.
         5.3.3.   Études de sécurité

         Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants:

                     a)

                     la distribution et la greffe après administration;

                     b)

                     la greffe ectopique;

                     c)

                     la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire.

               5.4.   Exigences spécifiques concernant les produits de l’ingénierie tissulaire

         5.4.1   Études pharmacocinétiques

         Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d’ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d’ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.
         5.4.2.   Études pharmacodynamiques

         Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d’ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d’obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visées, doivent être pris en compte.
         5.4.3.   Études de sécurité

         Le point 5.3.3 s’applique.

         (1)  JO L 102 du 7.4.2004, p. 48.

         (2)  JO L 169 du 12.7.1993, p. 1.

         (3)  JO L 189 du 20.7.1990, p. 17.

         (4)  JO L 105 du 26.4.2003, p. 18.»


Avis juridique important

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31986L0467

Directive 86/467/CEE du conseil du 14 juillet 1986 concernant la liste communautaire des zones agricoles défavorisées au sens de la directive 75/268/CEE (Portugal)

Journal officiel n° L 273 du 24/09/1986 p. 0173 - 0180

DIRECTIVE DU CONSEIL du 14 juillet 1986 concernant la liste communautaire des zones agricoles défavorisées au sens de la directive 75/268/CEE (Portugal) (86/467/CEE)  LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,  vu le traité instituant la Communauté économique européenne,  vu la directive 75/268/CEE du Conseil, du 28 avril 1975, sur l'agriculture de montagne et de certaines zones défavorisées (1), modifiée en dernier lieu par le règlement (CEE) no 797/85 (2), et notamment son article 2 paragraphe 2,  vu la proposition de la Commission,  vu l'avis de l'Assemblée (3),  considérant que le gouvernement de la République portugaise a, en application de l'article 2 paragraphe 1 de la directive 75/268/CEE, communiqué à la Commission les zones susceptibles de figurer sur la liste communautaire des zones agricoles défavorisées, ainsi que les informations relatives aux caractéristiques de ces zones;  considérant que les critères suivants ont été utilisés pour la définition des zones de montagne conformément à l'article 3 paragraphe 3 de la directive 75/268/CEE : altitude minimale de 700 mètres dans la région située au nord du Tage, altitude minimale de 800 mètres dans la région située au sud du Tage ou pente supérieure à 25 % s'il reste des pentes ; qu'en cas de combinaison des facteurs d'altitude et de pente, les zones de montagne au sens de l'article 3 paragraphe 3 de la directive 75/268/CEE peuvent être définies par une altitude de 400 à 700 mètres et une pente de 20 % au minimum dans la région située au nord du Tage, ainsi que par une altitude de 600 à 800 mètres et une pente de 15 % au minimum dans la région située au sud du Tage;  considérant que la présence de terres peu productives telles que visées à l'article 3 paragraphe 4 point a) de la directive 75/268/CEE a été caractérisée par l'existence d'un sol affecté de graves handicaps d'une superficie égale à 50 % au moins de la superficie agricole utilisée du Concelho;  considérant que les résultats économiques du secteur agricole sensiblement inférieurs à la moyenne, tels que visés à l'article 3 paragraphe 4 point b) de la directive 75/268/CEE, sont calculés sur la base d'indices concernant un taux de chargement en bétail inférieur à 0,2 unité de gros bétail par hectare de superficie fourragère dans le Concelho ou dans la région;  considérant que les indices suivants ont été utilisés pour la définition d'une population de faible densité ou en régression dépendant de manière prépondérante de l'activité agricole au sens de l'article 3 paragraphe 4 point c) de la directive 75/268/CEE : densité de population inférieure à 56 habitants par km2 (moyenne nationale : 111) ou régression de la population de plus de 0,5 % par an et population agricole représentant au moins 30 % de la population active;  considérant que, pour la délimitation des zones affectées de handicaps spécifiques qui peuvent être assimilées aux zones défavorisées au sens de l'article 3 paragraphe 5 de la directive 75/268/CEE, les critères suivants ont été appliqués : isolement grevant lourdement les coûts de transport entre territoire métropolitain et les îles, ainsi qu'entre les îles proprement dites, et disparité des petits marchés locaux ; aux Açores, situation des îles, plus de 50 % à plus de 300 mètres d'altitude, relief tourmenté, vents violents, forte humidité mais faible pouvoir de rétention de l'eau ; à Porto Santo, salinité du sol, très faibles précipitations (moins de 380 millimètres par an), manque de réserves hydrauliques qui, avec le relief accidenté, engendre des problèmes d'érosion ; sur le territoire métropolitain, présence de sols calcaires associés à des affleurements très rocheux ; qu'en outre la superficie globale de ces zones n'excède pas 4,0 % de la superficie de l'État membre en question (3,91 %);  considérant que la nature et l'importance des indices susmentionnés utilisés par le gouvernement de la République portugaise pour la définition des trois types de zones communiqués à la Commission correspondent respectivement aux caractéristiques des zones de montagne, des zones défavorisées et des zones affectées de handicaps spécifiques visées à l'article 3 paragraphes 3, 4 et 5 de la directive 75/268/CEE;  considérant que le gouvernement de la République portugaise a fourni des informations sur les infrastructures publiques disponibles dans ces zones ; que celles-ci sont généralement défectueuses ; que la Communauté aide à résoudre les problèmes prioritaires dans le cadre du règlement (CEE) no 3828/85 du Conseil, du 20 décembre 1985, instituant un programme spécifique de développement de l'agriculture du Portugal (4) ; qu'il paraît en conséquence  (1) JO no L 128 du 19.5.1975, p. 1. (2) JO no L 93 du 30.3.1985, p. 1. (3) JO no C 176 du 14.7.1986. (4) JO no L 372 du 31.12.1985, p. 5.  opportun d'inclure ces zones dans la liste communautaire des zones agricoles défavorisées,  A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:    Article premier Les zones du Portugal figurant à l'annexe sont incluses dans la liste communautaire des zones agricoles défavorisées au sens de l'article 3 paragraphes 3, 4 et 5 de la directive 75/268/CEE.   Article 2 La République portugaise est destinataire de la présente directive.     Fait à Bruxelles, le 14 juillet 1986.  Par le Conseil  Le président  M. JOPLING  ANNEXE  >PIC FILE= "T0028408">    >PIC FILE= "T0028409">    >PIC FILE= "T0028410">     >PIC FILE= "T0028411">    >PIC FILE= "T0028412">    >PIC FILE= "T0028413">


title: Directive 2009/90/CE de la Commission du 31 juillet 2009 établissant, conformément à la directive 2000/60/CE du Parlement européen et du Conseil, des spécifications techniques pour l’analyse chimique et la surveillance de l’état des eaux (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

text:
               1.8.2009

               FR

               Journal officiel de l'Union européenne

               L 201/36

      DIRECTIVE 2009/90/CE DE LA COMMISSION

   du 31 juillet 2009
   établissant, conformément à la directive 2000/60/CE du Parlement européen et du Conseil, des spécifications techniques pour l’analyse chimique et la surveillance de l’état des eaux
   (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
   LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
   vu le traité instituant la Communauté européenne,
   vu la directive 2000/60/CE du Parlement européen et du Conseil du 23 octobre 2000 établissant un cadre pour une politique communautaire dans le domaine de l’eau (1), et notamment son article 8, paragraphe 3,
   considérant ce qui suit:

               (1)

               Il convient de garantir la qualité et la comparabilité des résultats des analyses effectuées par les laboratoires désignés par les autorités compétentes des États membres pour assurer la surveillance chimique des eaux conformément à l’article 8 de la directive 2000/60/CE. La norme EN ISO/IEC-17025 relative aux exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’essais et d’étalonnage fournit des normes internationales appropriées pour la validation des méthodes d’analyse utilisées.

               (2)

               Pour satisfaire aux exigences en matière de validation, il importe que toutes les méthodes d’analyse appliquées par les États membres aux fins des programmes de surveillance chimique des eaux répondent à des critères de performance minimaux, dont des règles relatives à l’incertitude des mesures et à la limite de quantification des méthodes. Afin de garantir la comparabilité des résultats de la surveillance chimique, il est souhaitable que la limite de quantification soit déterminée sur la base d’une définition commune.

               (3)

               Lorsque aucune méthode ne remplit les critères de performance minimaux, il convient de fonder la surveillance sur les meilleures techniques disponibles n’entraînant pas de coûts excessifs.

               (4)

               Il importe que le calcul des valeurs moyennes prenne en considération les résultats de mesure qui sont inférieurs à la limite de quantification des méthodes d’analyse. Il y a lieu de préciser les règles applicables en la matière.

               (5)

               Il convient que les opérations techniques destinées à assurer la qualité et la comparabilité des résultats d’analyse soient conformes à des pratiques de gestion de la qualité reconnues à l’échelle internationale. Les pratiques énoncées dans la norme EN ISO/IEC-17025 sont appropriées à cet effet. Il convient de s’assurer que les laboratoires qui effectuent les analyses chimiques apportent la preuve de leur compétence par leur participation à des programmes d’essais d’aptitude reconnus à l’échelle internationale ou nationale et par l’utilisation des matériaux de référence disponibles. Afin d’harmoniser les pratiques à l’échelle communautaire, il importe que les programmes d’essais d’aptitude soient organisés conformément aux normes internationales en la matière. Le guide ISO/IEC 43-1 concernant les essais d’aptitude par comparaisons interlaboratoires, partie I, Développement et mise en œuvre de systèmes d’essais d’aptitude, est approprié à cet effet. Il y a lieu d’évaluer les résultats de ces programmes en s’appuyant sur des systèmes de notation reconnus à l’échelle internationale. La norme ISO-13528 sur les méthodes statistiques utilisées dans les essais d’aptitude par comparaisons interlaboratoires peut être utilisée à cette fin.

               (6)

               Le comité visé à l’article 21, paragraphe 1, de la directive 2000/60/CE a été consulté le 15 mai 2008 et a émis un avis favorable sur le projet de directive de la Commission établissant, conformément à la directive 2000/60/CE, des spécifications techniques pour l’analyse chimique et la surveillance de l’état des eaux. Le 6 juin 2008, la Commission a présenté ledit projet pour examen au Parlement européen et au Conseil. Le Parlement européen ne s’est pas opposé au projet de mesures dans le délai fixé. Le Conseil s’est opposé à l’adoption par la Commission parce que les mesures proposées dépassaient les compétences d’exécution prévues par la directive 2000/60/CE. La Commission n’a donc pas adopté le projet de mesures et a présenté un projet modifié de la directive concernée au comité visé à l’article 21, paragraphe 1, de la directive 2000/60/CE. Le comité a été consulté sur ledit projet par la procédure écrite lancée le 28 janvier 2009 et a émis un avis favorable.

               (7)

               Les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l’avis du comité visé à l’article 21, paragraphe 1, de la directive 2000/60/CE,

         A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
   Article premier
   Objet
   La présente directive établit les spécifications techniques pour l’analyse chimique et la surveillance de l’état des eaux conformément à l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2000/60/CE. Elle fixe les critères de performance minimaux des méthodes d’analyse que doivent appliquer les États membres lorsqu’ils surveillent l’état des eaux, des sédiments et du biote, ainsi que les règles à appliquer pour démontrer la qualité des résultats d’analyse.
   Article 2
   Définitions
   Aux fins de la présente directive, on entend par:

               1)

               «limite de détection», le signal de sortie ou la valeur de concentration au-delà desquels il est permis d’affirmer avec un certain degré de confiance qu’un échantillon est différent d’un échantillon témoin ne contenant pas l’analyte concerné;

               2)

               «limite de quantification», un multiple donné de la limite de détection pour une concentration de l’analyte qui peut raisonnablement être déterminée avec un degré d’exactitude et de précision acceptable. La limite de quantification peut être calculée à l’aide d’un étalon ou d’un échantillon appropriés, et peut être obtenue à partir du point le plus bas sur la courbe d’étalonnage, à l’exclusion du témoin;

               3)

               «incertitude de la mesure», la valeur absolue du paramètre caractérisant la dispersion des valeurs quantitatives attribuées à un mesurande, sur la base des informations utilisées.

         Article 3
   Méthodes d’analyse
   Les États membres veillent à ce que toutes les méthodes d’analyse, y compris les méthodes de laboratoire, de terrain et en ligne, utilisées aux fins des programmes de surveillance chimique menés dans le cadre de la directive 2000/60/CE soient validées et attestées conformément à la norme EN ISO/IEC-17025 ou à toute autre norme équivalente reconnue à l’échelle internationale.
   Article 4
   Critères de performance minimaux pour les méthodes d’analyse
   1.   Les États membres veillent à ce que les critères de performance minimaux de toutes les méthodes d’analyse utilisées soient fondés sur une incertitude de la mesure inférieure ou égale à 50 % (k = 2), estimée au niveau des normes de qualité environnementale applicables, et sur une limite de quantification inférieure ou égale à une valeur de 30 % des normes de qualité environnementale appropriées.
   2.   En l’absence de norme de qualité environnementale appropriée pour un paramètre donné ou en l’absence de méthode d’analyse répondant aux critères de performance minimaux visés au paragraphe 1, les États membres veillent à ce que la surveillance soit effectuée à l’aide des meilleures techniques disponibles n’entraînant pas de coûts excessifs.
   Article 5
   Calcul des valeurs moyennes
   1.   Lorsque les valeurs des mesurandes physicochimiques ou chimiques d’un échantillon donné sont inférieures à la limite de quantification, on indique comme résultat de la mesure la moitié de la valeur de la limite de quantification concernée pour le calcul des valeurs moyennes.
   2.   Lorsque la valeur moyenne calculée des résultats de mesure visés au paragraphe 1 est inférieure à la limite de quantification, il est fait référence à la valeur en indiquant «inférieure à la limite de quantification».
   3.   Le paragraphe 1 ne s’applique pas aux mesurandes qui correspondent à la somme d’un groupe donné de paramètres physicochimiques ou de mesurandes chimiques, y compris leurs métabolites et produits de dégradation et de réaction. En pareil cas, les résultats inférieurs à la limite de quantification des substances individuelles sont remplacés par zéro.
   Article 6
   Assurance et contrôle de la qualité
   1.   Les États membres veillent à ce que les laboratoires ou les parties engagées par les laboratoires appliquent des systèmes de gestion de la qualité conformes à la norme EN ISO/IEC-17025 ou à toute autre norme équivalente reconnue à l’échelle internationale.
   2.   Les États membres veillent à ce que les laboratoires ou les parties engagées par les laboratoires apportent la preuve de leur compétence dans l’analyse des mesurandes physicochimiques ou chimiques:

               a)

               par leur participation à des programmes d’essais d’aptitude couvrant les méthodes d’analyse, visées à l’article 3 de la présente directive, des mesurandes à des niveaux de concentration qui sont représentatifs des programmes de surveillance chimique menés dans le cadre de la directive 2000/60/CE;

               b)

               par l’analyse de matériaux de référence disponibles, représentatifs des échantillons prélevés et contenant des niveaux de concentration appropriés au regard des normes de qualité environnementale applicables visées à l’article 4, paragraphe 1.

         3.   Les programmes d’essais d’aptitude visés au paragraphe 2, point a), sont organisés par des organisations agréées ou par des organisations reconnues conformes, à l’échelle internationale ou nationale, aux exigences mentionnées dans le guide ISO/IEC 43-1 ou à d’autres normes équivalentes reconnues à l’échelle internationale.
   Les résultats de la participation à ces programmes sont évalués à l’aide des systèmes de notation établis dans le guide ISO/IEC 43-1 ou dans la norme ISO-13528 ou dans d’autres normes équivalentes reconnues à l’échelle internationale.
   Article 7
   Transposition
   1.   Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive au plus tard deux ans après son entrée en vigueur. Ils communiquent immédiatement à la Commission le texte de ces dispositions.
   Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d’une telle référence au moment de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.
   2.   Les États membres communiquent à la Commission le texte des dispositions essentielles de droit interne qu’ils adoptent dans le domaine régi par la présente directive.
   Article 8
   Entrée en vigueur
   La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.
   Article 9
   Destinataires
   Les États membres sont destinataires de la présente directive.

      Fait à Bruxelles, le 31 juillet 2009.

            Par la Commission

         Stavros DIMAS

            Membre de la Commission

      (1)  JO L 327 du 22.12.2000, p. 1.


Avis juridique important

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31987L0153

Directive 87/153/CEE du Conseil du 16 février 1987 portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des animaux

Journal officiel n° L 064 du 07/03/1987 p. 0019 - 0028 édition spéciale finnoise: chapitre 3 tome 22 p. 0226  édition spéciale suédoise: chapitre 3 tome 22 p. 0226

*****DIRECTIVE  DU CONSEIL  du 16 février 1987  portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des animaux  (87/153/CEE)  LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,  vu le traité instituant la Communauté économique européenne,  vu la directive 70/524/CEE du Conseil, du 23 novembre 1970, concernant les additifs dans l'alimentation des animaux (1), modifiée en dernier lieu par la directive 86/525/CEE de la Commission (2), et notamment son article 9,  vu la proposition de la Commission,  considérant que la directive 70/524/CEE prévoit que l'examen des additifs doit être effectué sur la base d'un dossier transmis officiellement aux États membres et à la Commission;  considérant que ces dossiers doivent permettre de vérifier que les additifs répondent, pour l'usage proposé, aux principes généraux imposés par la directive pour leur inscription dans ses annexes;  considérant qu'il est apparu nécessaire de prévoir que ces dossiers soient établis selon les lignes directrices communes définissant les données scientifiques permettant d'identifier et de caractériser les produits concernés, ainsi que les études nécessaires pour évaluer notamment leur efficacité et leur innocuité pour l'homme, l'animal et l'environnement;  considérant que les lignes directrices constituent avant tout un guide de portée générale; que, selon la nature de l'additif ou les conditions de son emploi, l'étendue des études nécessaires pour évaluer ses propriétés ou ses effets pourra varier;  considérant qu'il est indispensable d'appliquer les principes de bonnes pratiques de laboratoire lors de l'élaboration des additifs destinés à l'alimentation animale en vue de s'assurer que les résultats des essais ne seront pas contestés; qu'il convient, par ailleurs, de limiter autant que possible les procédures recourant à l'utilisation d'animaux de laboratoire à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques;  considérant que les lignes directrices ont été établies sur la base des connaissances scientifiques et techniques actuelles et qu'elles pourront être adaptées, le cas échéant, à toute évolution dans ce domaine,  A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:  Article premier  Les États membres prescrivent que les dossiers devant accompagner toute demande d'inscription d'un additif ou d'un nouvel usage d'additif dans les annexes de la directive 70/524/CEE sont établis selon les lignes directrices figurant à l'annexe de la présente directive.  Article 2  La présente directive s'applique sans préjudice des dispositions concernant:  a) les bonnes pratiques de laboratoire relatives à l'acceptation mutuelle des données pour l'évaluation des produits chimiques  et  b) la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.  Article 3  Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires ou administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive le 31 décembre 1987 au plus tard. Ils en informent immédiatement la Commission.  Article 4  Les États membres sont destinataires de la présente directive.  Fait à Bruxelles, le 16 février 1987.  Par le Conseil  Le président  L. TINDEMANS  (1) JO no L 270 du 14. 12. 1970, p. 1.  (2) JO no L 310 du 5. 11. 1986, p. 19.  ANNEXE  LIGNES DIRECTRICES POUR L'ÉVALUATION DES ADDITIFS DESTINÉS À L'ALIMENTATION ANIMALE  CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES  Les présentes lignes directrices constituent un guide destiné à établir les dossiers des substances et préparations susceptibles d'être admises comme additifs dans les aliments des animaux. Ces dossiers doivent permettre d'évaluer les additifs dans l'état actuel des connaissances et de s'assurer qu'ils répondent aux principes fondamentaux imposés pour leur admission et faisant l'objet des dispositions de l'article 7 paragraphe 2 de la directive 70/524/CEE du Conseil, du 23 novembre 1970, concernant les additifs dans l'alimentation des animaux (1).  Toutes les études indiquées dans ces lignes directrices pourront être requises et, si nécessaire, des compléments d'information seront demandés. En règle générale, les études visant à établir l'identité, les conditions d'emploi, les propriétés physico-chimiques, les méthodes de contrôle et l'efficacité de l'additif, ainsi que son métabolisme et ses effets biologiques et texicologiques chez les espèces cibles devront être fournies. Les études nécessaires à l'évaluation des risques pour la santé humaine et pour l'environnement dépendront essentiellement de la nature de l'additif et des circonstances de son emploi. À cet égard, aucune règle stricte ne prévaudra.  Il ne serait pas toujours justifié de soumettre les additifs destinés exclusivement aux aliments pour animaux familiers à un ensemble d'épreuves de toxicité chronique, de mutagénèse et de cancérogénèse aussi exhaustif que celui exigé pour les additifs destinés à l'alimentation des animaux de rente dont les produits sont consommés par l'homme. Pour déterminer la toxicité chronique, les essais effectués pendant une durée d'un an sur deux espèces cibles ou bien sur une espèce cible et un rat sont généralement suffisants. On peut généralement renoncer à effectuer des essais de mutagénèse et de cancérogénèse, lorsque ni la composition chimique, ni l'expérience acquise lors de l'utilisation ni d'autres facteurs, ne permettent de déceler d'indice d'altération. Dans le cas des animaux familiers, on peut renoncer à l'analyse des résidus.  La connaissance du métabolisme de l'additif chez les animaux de rente, des résidus et de leur biodisponibilité est essentielle. Elle doit permettre de déterminer notamment l'étendue des études toxicologiques à poursuivre sur des animaux de laboratoire en vue l'évaluer les risques éventuels pour le consommateur. Cette évalution ne pourra en aucun cas être fondée sur des données limitées aux effets directs de l'additif sur des animaux de laboratoire. Celles-ci ne sauraient fournir des informations spécifiques sur les effets réels des résidus résultant du métabolisme chez les espèces auxquelles l'additif est destiné.  Toute demande d'admission d'un additif ou d'un nouvel usage d'une additif sera appuyée par un dossier constitué de rapports détaillés, présentés dans l'ordre et selon la numérrotation proposée dans les lignes directrices. L'absence dans le dossier de toute donnée prévue devra être motivée. Les publications citées en référence seront annexées. Les rapports d'expérimentation comprendront le plan et le numéro de référence de l'expérimentation, la description détaillée des essais, les résultats et leur analyse, ainsi que le nom, l'adresse et la signature de la personne responsable de l'étude. Il y a lieu d'annexer aux rapports une déclaration de la personne chargée de veiller aux bonnes pratiques de laboratoire concernant le respect de ces pratiques.  La détermination des propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques sera effectuée à l'aide des méthodes fixées par la directive 84/449/CEE de la Commission, du 25 avril 1984, portant sixième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses (2) ou à l'aide de méthodes internationalement reconnues dans les milieux scientifiques. L'utilisation d'autres méthodes devra être justifiée.  Chaque dossier contiendra un résumé adéquat. Les dossiers des antibiotiques, des coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, et des facteurs de croissance devront, en outre, être nécessairement assortis d'une monographie conforme au modèle figurant au chapitre V et permettant d'identifier et de caractériser l'additif concerné selon les dispositions de l'article 8 paragraphe 1 de la directive 70/524/CEE.  Dans ces lignes directrices, le terme « additif » se réfère aux substances actives ou aux préparations contenant des substances actives, dans l'état où elles seront incorporées aux prémélanges et aux aliments pour animaux.  Toute modification intervenant dans le procédé de fabrication ou la composition d'un additif, dans son domaine d'application ou ses conditions d'emploi devra être communiquée dans des délais raisonnables à la Commission par l'État membre qui lui a transmis le dossier. Ceci pourrait nécessiter la présentation d'une documentation appropriée à une nouvelle évalutation. Ces exigences seront imposées tout particulièrement dans le cas de produits obtenus à partir de micro-organismes dont le patrimoine génétique a été modifié ou qui se présentent sous forme de mutants naturels.  (1) JO no L 270 du 14. 12. 1970, p. 1 et  JO no L 319 du 8. 12. 1984, p. 13.  (2) JO no L 251 du 19. 9. 1984, p. 1.  SOMMAIRE  1.2 // CHAPITRE Ier   // Résumé des données du dossier  // CHAPITRE II   // Identité, caractéristiques et conditions d'emploi de l'additif. Méthodes de contrôle   // CHAPITRE III  // Études concernant l'efficacité de l'additif   //   // 1. Études sur l'amélioration de la qualité des aliments pour animaux   //   // 2. Études sur l'influence exercée par les additifs sur la production animale   //   // 3. Étude de la qualité des produits d'origine animale   // CHAPITRE IV  // Études concernant la sécurité d'emploi de l'additif   //  // 1. Études sur les espèces cibles   //   // 1.1. Études toxicologiques de l'additif   //   // 1.2. Études microbiologiques de l'additif   //   // 1.3. Étude du métabolisme et des résidus de la substance active   //   // 2. Études des résidus excrétés   //   // 3. Études sur animaux de laboratoire   // CHAPITRE V   // Modèle de monographie  CHAPITRE Ier  RÉSUMÉ DES DONNÉES DU DOSSIER  CHAPITRE II  IDENTITÉ, CARACTÉRISTIQUES ET CONDITIONS D'EMPLOI DE L'ADDITIF  MÉTHODES DE CONTRÔLE  1. Identité de l'additif  1.1. Dénominations commerciales prévues pour la mise sur le marché.  1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal (par exemple, antibiotique, coccidiostatique, histomonostatique, agent conservateur, etc.).  1.3. État physique, dimension des particules.  1.4. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretés).  1.5. Procédé de fabrication. Traitements spécifiques éventuels.  2. Spécifications concernant la substance active  2.1. Dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature UICPA, autres dénominations génériques et abréviations. Numéro CAS (Chemical Abstracts Service Number).  2.2. Formule brute et structurale, poids moléculaire. S'il s'agit de produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des principaux éléments.  2.3. Degré de pureté. Composition qualitative et quantitative des impuretés.  2.4. Propriétés électrostatiques, point de fusion, point d'ébullition, température de décomposition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les solvants organiques, spectre de masse et d'absorption et toute autre propriété physique pertinente.  2.5. Procédés de fabrication et de purification. Variations de composition des lots au cours de la production.  Note  Si la substance est un mélange de composants actifs, chaque composant principal chimiquement identifiable doit être défini séparément et on doit donner les proportions de ce composant dans le mélange.  3. Propriétés physico-chimiques et technologiques de l'additif  3.1. Stabilité à l'égard des agents atmosphériques (lumière, température, humidité, oxygène, etc.).  3.2. Stabilité lors de la préparation des prémélanges et des aliments, notamment stabilité à la chaleur, à la pression et à l'humidité. Produits de décomposition éventuels.  3.3. Stabilité au cours de la conservation des prémélanges et des aliments (durée de conservation).  3.4. Autres propriétés physico-chimiques et technologiques appropriées, notamment, aptitude à l'homogénéisation dans les prémélanges et les aliments, propriétés en matière de formation de poussières.  3.5. Interactions physico-chimiques (incompatibilité avec des aliments, d'autres additifs ou des médicaments, etc.).  4. Conditions d'emploi de l'additif  4.1. Emplois prévus en alimentation animale (espèces ou catégories d'animaux, catégories d'aliments pour animaux, périodes d'utilisation, temps de retrait, etc.).  4.2. Contre-indications.  4.3. Concentrations prévues dans les prémélanges et les aliments (teneurs en substance active, en pourcentage pondéral pour les prémélanges; en mg/kg pour les aliments).  4.4. Autres emplois connus de la substance active ou de la préparation (dans les denrées alimentaires, en médecine humaine ou vétérinaire, en agriculture, etc.). Donner pour chaque emploi les dénominations commerciales, les indications et contre-indications du produit.  4.5. Si nécessaire, mesures de prévention des risques et moyens de protection lors de la fabrication et de l'utilisation.  5. Méthodes de contrôle  5.1. Description des méthodes appliquées pour établir les critères énoncés aux points 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 et 4.3.  5.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées au contrôle de routine de l'additif dans les prémélanges et les aliments. 5.3. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées à déceler les résidus d'additifs dans les produits animaux.  Note  La description de ces méthodes sera accompagnée d'indications sur les taux de récupération, la spécificité, la sensibilité, les interférences éventuelles, les limites de détection, la reproductibilité, ainsi que sur la méthode d'échantillonnage utilisée. Des étalons de la préparation et de la substance active devront être disponibles.  CHAPITRE III  ÉTUDES CONCERNANT L'EFFICACITÉ DE L'ADDITIF  1. Études sur l'amélioration de la qualité des aliments pour animaux  Ces études concernent les additifs technologiques tels que les agents anti-oxygène, les agents conservateurs, les agents émulsifiants, gélifiants, etc., qui sont destinés à améliorer la qualité des prémélanges et des aliments pour animaux ou à prolonger leur durée de conservation.  Il y aura lieu de mettre en évidence les effets recherchés de l'additif à l'aide de critères appropriés en comparant les aliments supplémentés dans les conditions d'emploi prévues avec des aliments témoins et, éventuellement, des aliments contenant des additifs technologiques dont l'efficacité est connue.  Pour chaque étude, il faudra préciser la nature exacte des substances actives, des préparations, des prémélanges et des aliments examinés, le numéro de référence des lots, la concentration en substance active dans les prémélanges et les aliments, les conditions d'essai (température, humidité, etc.), les dates et la durée des essais ainsi que les effets défavorables et autres incidents survenus au cours des essais.  2. Études sur l'influence exercée par les additifs sur la production animale  Ces études concernant les additifs zootechniques, tels que les antibiotiques, les facteurs de croissance, les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, etc., qui exercent des effets sur les productions animales. Les études indiquées ci-après se feront sur chaque espèce cible en comparaison avec des groupes d'animaux témoins et, éventuellement, des groupes d'animaux recevant des aliments contenant des additifs dont l'efficacité est connue.  2.1. Pour les antibiotiques et les facteurs de croissance, étude des effets sur l'efficacité alimentaire, sur la croissance de l'animal ainsi que sur le rendement des productions animales.  Détermination des relations doses/effets.  2.2. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, il conviendrait de s'attacher en premier lieu à mettre en évidence l'effet spécifique, notamment le pouvoir prophylactique (par exemple, morbidité, nombre d'oocystes, évaluation des lésions, etc.). Il conviendrait de joindre des informations concernant les effets sur l'utilisation des aliments, la croissance des animaux ainsi que sur la quantité et la qualité marchande des produits animaux.  2.3. Conditions expérimentales:  Donner une description détaillée des essais effectués individuellement pour chaque essai. Le procès-verbal d'essai doit permettre une analyse statistique. Préciser les données suivantes:  2.3.1. L'espèce, la race, l'âge et le sexe des animaux, leur mode d'identification.  2.3.2. Le nombre d'essais et des groupes témoins, le nombre d'animaux de chaque groupe. Aux fins d'analyses statistiques, un nombre suffisant d'animaux des deux sexes doit être choisi.  2.3.3. La concentration de la substance active dans les aliments révélée par une analyse de contrôle. Le numéro de référence des lots utilisés. La composition nutritionnelle qualitative et quantitative de la ration journalière.  2.3.4. Le lieu des essais, l'état physiologiques et sanitaire des animaux ainsi que les différentes conditions d'alimentation et d'élevage selon les pratiques en usage dans la Communauté.  2.3.5. Les dates et la durée exacte des essais, les dates des examens pratiqués.  2.3.6. Les effets défavorables et autres incidents survenus au cours des essais et le moment de leur apparition.  3. Étude de la qualité des produits d'origine animale  Étude des qualités organoleptiques, nutritionnelles, hygiéniques et technologiques des produits comestibles provenant d'animaux ayant reçu une alimentation contenant l'additif. CHAPITRE IV  ÉTUDES CONCERNANT LA SÉCURITÉ D'EMPLOI DE L'ADDITIF  Les études indiquées dans ce chapitre sont destinées à évaluer:  - la sécurité d'emploi de l'additif pour les espèces cibles,  - les risques pour le consommateur pouvant résulter de la consommation de denrées alimentaires contenant des résidus de l'additif,  - les risques par inhalation et contact cutané pour les personnes appelées à manipuler l'additif en l'état ou incorporé aux prémélanges ou aux aliments,  - les risques de contamination de l'environnement par les produits provenant de l'additif, excrétés par les animaux.  Ces études seront imposées dans leur totalité ou en partie selon la nature de l'additif et les conditions d'emploi proposées. La connaissance du métabolisme de la substance active chez les différentes espèces cibles, ainsi que de la composition et de la biodisponibilité de ses résidus tissulaires sera déterminante pour définir l'étendue des études à entreprendre sur animaux de laboratoire pour évaluer les risques pour le consommateur. Par ailleurs, la connaissance de la composition et des propriétés physico-chimiques et biologiques des produits excrétés provenant de l'additif sera indispensable pour définir les limites des études destinées à évaluer les risques de contamination de l'environnement.  1. Études sur les espèces cibles  1.1. Études toxicologiques de l'additif  Essais de tolérance. Étude des effets biologiques, toxicologiques, macroscopiques et histologiques. Détermination du coefficient de sécurité (marge entre la dose maximale proposée et de la dose entraînant des effets défavorables). La valeur de ce coefficient pourra être minimale ou approximative s'il est prouvé que la dose entraînant des effets défavorables excède largement la dose maximale d'emploi proposée.  1.2. Études microbiologiques de l'additif  1.2.1. Étude du spectre d'activité microbiologique de l'additif par évaluation de la concentration minimale d'inhibition sur les souches bactériennes pathogènes et non pathogènes Gram négatives et Gram positives.  1.2.2. Étude de la résistance croisée aux antibiotiques thérapeutiques par évaluation de la concentration minimale d'inhibition sur des mutants produits in vitro présentant une résistance chromosomique à l'additif.  1.2.3. Études visant à déterminer si l'additif peut sélectionner des facteurs de résistance. Ces études doivent être effectuées dans des conditions proches de la réalité sur les espèces animales auxquelles l'additif est destiné en premier lieu. Il convient d'examiner ensuite si les facteurs R qui auront été trouvés le cas échéant sont porteurs d'une résistance mutiple et s'ils sont transférables.  1.2.4. Études visant à évaluer l'effet de l'additif sur la flore intestinale normale, la colonisation du tube digestif et l'excrétion de micro-organismes pathogènes.  1.2.5. Études visant à évaluer la proportion de bactéries résistantes à l'additif dans le champ d'observation. Ces études doivent être effectuées à des intervalles assez longs avant et pendant l'utilisation de l'additif (surveillance).  1.3. Études du métabolisme et des résidus de la substance active (1) (2)  1.3.1. Étude du bilan métabolique: taux d'excrétion urinaire, fécale et, éventuellement, respiratoire de la substance active; taux résiduel dans l'organisme.  1.3.2. Étude du métabolisme: absorption, distribution, biotransformation, élimination. Éventuellement, données relatives à l'excrétion biliaire, à l'existence d'un cycle entérohépatique, à l'influence de la caecotrophie.  1.3.3. Étude analytique des résidus: composition qualitative et quantitative des résidus (substance active, métabolites) dans les différents organes et tissus de l'animal ainsi que dans les produits comestibles provenant de l'animal, après équilibre métabolique et dans les conditions pratiques d'emploi de l'additif.  1.3.4. Étude pharmacocinétique des résidus (après ingestion répétée de l'additif selon l'emploi proposé): persistance de la substance active et des principaux métabolites dans les différents organes et tissus après retrait de l'aliment supplémenté.  1.3.5. Étude de la biodisponibilité des résidus tissulaires et des résidus présents dans les productions des espèces cibles (voir le point 3.8 ci-après).  1.3.6. Méthodes de contrôle: description des méthodes de détermination qualitative et quantitative utilisées dans les études requises aux points 1.3.1 à 1.3.5 avec indication des taux de récupération, de la spécificité et des limites de détection. Les méthodes d'analyse des résidus doivent être assez sensibles pour permettre de déceler les résidus à des niveaux toxicologiquement négligeables.  2. Études des résidus excrétés  2.1. Nature et concentration des résidus provenant de l'additif (substance active, métabolites) dans les excréments.  2.2. Persistance (durée de demi-vie) et cinétique d'élimination de ces résidus dans les lisiers, les fumiers et les litières.  2.3. Effets sur la méthanogenèse.  2.4. Dégradation, persistance (durée de demi-vie) et cinétique d'élimination dans les sols (divers types de sols).  2.5. Effets sur la faune du sol et les processus microbiens de transformation (décomposition des résidus végétaux et animaux, transformations de l'azote, etc.).  2.6. Effets sur les végétaux terrestres (germination des semences, croissance des plantes, absorption par les plantes, etc.). Effectuer ces études sous abri et en plein champ sur différentes espèces végétales.  2.7. Solubilité et stabilité dans l'eau des produits dérivés de l'additif (substance active, métabolites).  2.8. Effets sur la vie aquatique:  2.8.1. Effets sur la flore (par exemple Chlorella)  2.8.2. Toxicité sur invertébrés (par exemple Daphnia magna)  2.8.3. Toxicité sur poissons (deux espèces au moins choisies parmi les espèces sauvages vivant sur le territoire de la Communauté).  3. Études sur animaux de laboratoire  Ces études doivent porter sur la substance active et sur ses principaux métabolites si ces derniers sont présents dans les produits animaux comestibles et biodisponibles. Dans la mesure du possible, on s'efforcera de choisir des animaux de laboratoire susceptibles de métaboliser l'additif de façon similaire à l'homme.  Une description complète des essais effectués doit être donnée en précisant l'espèce et la souche des animaux utilisés, la taille et le nombre de groupes d'essais et de groupes témoins, les doses administrées, la composition du régime alimentaire et les résultats d'analyses des aliments, les conditions d'élevage, la durée exacte des essais, les dates des différents examens effectués et des mortalités. Les phénomènes pathologiques macroscopiques et histopathologiques observés chez les animaux d'essais ainsi que l'indication du moment de l'apparition de toutes les lésions pathologiques doivent faire l'objet de rapports exhaustifs. Tous les résultats et leur évaluation statistique doivent être présentés en détail.  3.1. Toxicité aiguë  3.1.1. Des études de toxicité aiguë par voie orale doivent être effectuées sur deux espèces animales dont l'une sera, de préférence, le rat. La dose maximale ne devrait pas dépasser 2 000 mg/kg de poids corporel. Des observations détaillées devront être données sur les effets biologiques observés au cours d'une période de deux semaines au moins après l'ingestion.  3.1.2. Des études de toxicité aiguë par inhalation, du pouvoir irritant pour la peau et, si nécessaire, pour les muqueuses ainsi que du potentiel allergène doivent être effectuées à l'aide d'essais appropriés à l'évaluation des risques éventuels associés à la manipulation de l'additif.  3.2. Mutagénèse  Afin d'identifier les substances actives ou leurs métabolites possédant des propriétés mutagènes, on doit effectuer une combinaison sélective d'essais de mutagénèse reposant sur différents mécanismes génétiques. Ces essais doivent être pratiqués pour l'activation métabolique en présence et en l'absence d'une préparation de microsomes de mammifères. L'ensemble des essais indiqués ci-après est recommandé:  a) un essai de mutations géniques en systèmes procaryote;  b) un essai de mutations géniques en système eucaryote in vitro ou un essai létal récessif associé au sexe sur Drosophila melanogaster;  c) un essai de lésions chromosomiques in vitro et in vivo.  Toutefois, cette proposition de combinaison d'essais n'implique pas que ces essais sont les seuls à convenir ou que d'autres essais, notamment des essais in vivo, ne seraient pas acceptables comme solutions de rechange.  Dans tous les cas, il y a lieu d'indiquer les raisons du choix effectué. Les essais doivent être réalisés conformément à des procédures établies et validées. D'après les résultats obtenus et compte tenu du profil toxicologique général de la substance ainsi que de l'usage auquel elle est destinée, des examens complémentaires peuvent être indiqués.  3.3. Aspects métaboliques et pharmacocinétiques  Des études du bilan ainsi que l'identification des métabolites doivent être effectuées à l'aide de molécules marquées de façon appropriée et après administration de doses uniques et multiples de la substance active pendant une période convenable. Les études du métabolisme doivent comprendre celles de la pharmacocinétique de la subtance active et des principaux métabolites. On tiendra compte des différences de métabolisme de la substance active existant entre les différentes espèces pour le choix de l'espèce la plus utile pour les recherches toxicologiques ultérieures.  3.4. Toxicité subchronique  En général, ces études doivent être effectuées sur deux espèces animales dont l'une sera, de préférence, le rat. La seconde espèce pourra être, dans certains cas, une espèce cible.  La substance doit être administrée par voie orale et une relation dose-effets doit être établie. La durée de l'essai chez les rongeurs doit être d'au moins 90 jours.  Dans certains cas, des études d'une durée de six mois à deux ans sur le chien ou sur d'autres animaux non rongeurs seront souhaitables en vue d'établir la variation de sensibilité de différentes espèces animales à la substance concernée.  3.5. Toxicité chronique/cancérogenèse  Les études de toxicité chronique doivent être effectuées sur une espèce de rongeurs (de préférence le rat); les études de cancérogenèse, de préférence sur deux espèces de rongeurs. La substance doit être administrée par voie orale à différentes doses. On peut également effectuer une étude combinée de toxicité chronique/cancérogénicité avec exposition in utero. Les essais doivent se poursuivre durant au moins deux ans chez le rat et 80 semaines chez la souris. Si l'expérimentation s'étend au-delà de la période minimale prévue, elle s'achève lorsque le nombre d'animaux survivants de chaque groupe, à l'exception de celui ayant reçu la plus forte dose, est réduit à 20 %. Des examens de chimie clinique, hématologiques et urinaires complets doivent être effectués à des intervalles appropriés pendant toute la durée de l'expérimentation. Des examens macroscopiques et histologiques complets doivent être effectués chez tous les animaus morts durant l'essai et chez les animaux survivants à l'issue de l'essai.  3.6. Effets sur la reproduction  Les études sur la reproduction doivent être effectuées de préférence sur le rat. Elles doivent s'étendre sur au moins deux générations en ligne directe et peuvent êre combinées avec des études d'embryotoxicité, incluant la tératogénèse. Tous les paramètres concernant la fertilité, la gestation, la parturition et la situation péri- et postnatale doivent être soigneusement étudiés et rapportés. Les études spécifiques de tératogénèse doivent être effectuées sur au moins deux espèces animales appropriées.  3.7. Biodisponibilité  La connaissance du devenir des résidus de la substance active marquée, présente dans les tissus et les productions des espèces cibles, nécessite une étude de biodisponibilité comprenant au moins une étude du bilan des résidus après ingestion par des animaux de laboratoire.  3.8. Toxicologie des métabolites  Des documents relatifs au calcul de la concentration des résidus doivent être présentés en vue de l'évaluation des risques pour l'homme.  Les bases de calcul des temps d'attente proposés doivent être présentées.  3.9. Autres études appropriées  On pourra présenter toute autre étude susceptible d'apporter des compléments d'information utiles à l'évaluation de la subtance concernée, par exemple des études sur la toxicité de relais. CHAPITRE V  MODÈLE DE MONOGRAPHIE  1. Identité de l'additif  1.1. Type d'additif en fonction de l'effet principal (antibiotique, coccidiostatique, histomonostatique, facteur de croissance, etc.).  1.2. État physique, dimension des particules.  1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretés).  1.4. Traitements spécifiques éventuels.  2. Spécifications concernant la substance active  2.1. Dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature UICPA, autres dénominations génériques et abéviations. Numéro CAS (Chemical Abstract Service Number).  2.2. Formule brute et structurale, poids moléculaire. S'il s'agit de produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des principaux éléments.  2.3. Degré de pureté. Composition qualitative et quantitative des impuretés.  2.4. Propriétés physiques pertinentes, notamment propriétés électrostatiques, point de fusion, point d'ébullition, température de décomposition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les solvants organiques, spectre d'absorption, etc.  Note  Si la substance est un mélange de composants actifs, chaque composant principal chimiquement identifiable doit être défini séparément et on doit donner les proportions de ce composant dans le mélange.  3. Propriétés physico-chimiques et technologiques de l'additif  3.1. Stabilité à l'égard des agents atmosphériques (lumière, température, humidité, oxygène, etc.).  3.2. Stabilité lors de la préparation des prémélanges et des aliments, notamment stabilité à la chaleur, à la pression et à l'humidité. Produits de décomposition éventuels.  3.3. Stabilité au cours de la conservation des prémélanges et des aliments (durée de conservation).  3.4. Autres propriétés physico-chimiques et technologiques pertinentes, notamment aptitude à l'homogénéisation dans les prémélanges et les aliments, propriétés en matière de formation de poussières.  3.5. Interactions physico-chimiques (incompatibilité avec des aliments, d'autres additifs ou des médicaments, etc.).  4. Méthodes de contrôle  4.1. Description des méthodes appliquées pour déterminer les critères énoncés aux points 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 et 3.4 du présent chapitre.  4.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées à déceler les résidus d'additif dans les produits animaux.  4.3. Si lesdites méthodes ont été publiées, il peut suffire d'indiquer des références bibliographiques.  5. Propriétés biologiques de l'additif  5.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, indication des effets prophylactiques (morbidité, nombre d'oocystes, etc.).  5.2. Pour les antibiotiques et les facteurs de croissance, indication des effets sur le rendement des aliments, la croissance des animaux et la qualité des produits animaux.  5.3. Contre-indications ou avertissements éventuels, y compris les incompatibilités biologiques, avec leur justification.  6. Indication qualitative et quantitative des résidus éventuels dans les produits d'origine animale dans les conditions d'utilisation envisagées  7. Autres caractéristiques pertinentes pour l'identification de l'additif  (1) Les études visées aux points 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 et 1.3.5 seront faites, de préférence, à l'aide de molécules marquées. Le marquage devra être approprié à l'objectif recherché.  (2) Lorsqu'il s'agit de produits de fermentation, ces études devraient s'étendre aux substances apparentées à la substance active, issues du procédé de production.


Avis juridique important

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31989L0359

Directive 89/359/CEE du Conseil du 29 mai 1989 modifiant la directive 77/93/CEE concernant les mesures de protection contre l'introduction dans les États membres d'organismes nuisibles aux végétaux et produits végétaux

Journal officiel n° L 153 du 06/06/1989 p. 0028 - 0028 édition spéciale finnoise: chapitre 3 tome 29 p. 0105  édition spéciale suédoise: chapitre 3 tome 29 p. 0105

*****DIRECTIVE  DU CONSEIL  du 29 mai 1989  modifiant la directive 77/93/CEE concernant les mesures de protection contre l'introduction dans les États membres d'organismes nuisibles aux végétaux et produits végétaux  (89/359/CEE)  LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,  vu le traité instituant la Communauté économique européenne, et notamment son article 43,  vu la proposition de la Commission (1),  vu l'avis du Parlement européen (2),  considérant que, par la directive 77/93/CEE (3), modifiée en dernier lieu par la directive 88/572/CEE (4), le Conseil a arrêté des mesures de protection contre l'introduction dans les États membres d'organismes nuisibles aux végétaux et aux produits végétaux; que la protection des végétaux contre ces organismes est absolument nécessaire pour accroître la productivité agricole, qui est l'un des objectifs de la politique agricole commune;  considérant que les semences ne figurent pas parmi les végétaux, produits végétaux et autres objets, énumérés à l'annexe V de la directive 77/93/CEE, qui doivent être soumis à un examen phytosanitaire de la part du pays d'origine ou d'expédition pour l'introduction dans un État membre;  considérant toutefois que doivent être arrêtées, au niveau communautaire, les mesures assurant le respect de la condition de l'examen officiel des semences afin de garantir qu'elles répondent aux exigences particulières en la matière énumérées à l'annexe IV partie A de la directive 77/93/CEE;  considérant que, depuis l'adoption de la directive 77/93/CEE, des exigences spéciales concernant l'importation de certaines semences dans certains États membres ont été insérées dans ladite directive par une modification de l'annexe IV partie B; que les États membres sont tenus, aux termes de l'article 6 paragraphe 2, d'arrêter des mesures de contrôle afin d'assurer le respect des exigences énoncées dans les annexes de la directive précitée; que les mesures assurant le respect des exigences ayant trait à l'introduction de semences dans les États membres, énoncées dans la partie B, ainsi que celles énoncées dans la partie A de l'annexe IV doivent être arrêtées au niveau communautaire;  considérant que la période spécifiée pour la détermination des mesures nécessaires au niveau communautaire n'a pas été suffisante et doit donc être prolongée,  A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:  Article premier  À l'article 7 paragraphe 3 de la directive 77/93/CEE:  - les termes « article 6 paragraphe 3 » sont remplacés par les termes « article 6 paragraphe 2, dans la mesure où il s'agit de semences visées à l'annexe IV partie B, et article 6 paragraphe 3 »,  et  - la date du 31 décembre 1986 est remplacée par celle du 31 décembre 1991.  Article 2  Les États membres sont destinataires de la présente directive.  Fait à Bruxelles, le 29 mai 1989.  Par le Conseil  Le président  C. ROMERO HERRERA  (1) JO no C 254 du 30. 9. 1988, p. 4.  (2) JO no C 326 du 19. 12. 1988, p. 288.  (3) JO no L 26 du 31. 1. 1977, p. 20.  (4) JO no L 313 du 19. 11. 1988, p. 39.