Avis juridique important

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31994L0040

Directive 94/40/CE de la Commission du 22 juillet 1994 modifiant la directive 87/153/CEE du Conseil portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des animaux

Journal officiel n° L 208 du 11/08/1994 p. 0015 - 0026 édition spéciale finnoise: chapitre 3 tome 60 p. 0145  édition spéciale suédoise: chapitre 3 tome 60 p. 0145

DIRECTIVE 94/40/CE DE LA COMMISSION du 22 juillet 1994 modifiant la directive 87/153/CEE du Conseil portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des animauxLA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS  EUROPÉENNES,  vu le traité instituant la Communauté européenne,  vu la directive 70/524/CEE du Conseil, du 23 novembre 1970, concernant les additifs dans l'alimentation des animaux (1), modifiée en dernier lieu par la directive 94/17/CE de la Commission (2), et notamment son article 9 paragraphe 2,  considérant que la directive 70/524/CEE prévoit l'adoption de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des animaux, qui ont été adoptées par la directive 87/153/CEE du Conseil (3), et leur éventuelle modification en raison  de l'évolution des connaissances scientifiques ou techniques;  considérant qu'il est nécessaire de compléter ces lignes directrices afin de disposer de critères d'évaluation pour l'instruction des demandes d'autorisation des micro-organismes et des enzymes en tant qu'additifs dans les aliments des animaux;  considérant que, conformément aux dispositions de la directive 93/114/CE du Conseil (4), il y a lieu d'introduire, dans la procédure communautaire d'autorisation pour les additifs, les dispositions concernant une évaluation spécifique des risques pour  l'environnement de la directive 90/220/CEE du Conseil, du 23 avril 1990, relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement (5), modifiée par la directive 94/15/CE de la Commission (6), afin que celles-ci  soient applicables à tous les additifs consistant en organismes génétiquement modifiés ou en contenant; que, par conséquent, il convient de modifier la directive 87/153/CEE afin de se conformer aux dispositions de la directive 90/220/CEE;  considérant que, vu le nombre important de modifications apportées, il apparaît utile de reprendre à l'annexe de la présente directive l'intégralité des lignes directrices à appliquer;  considérant que les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l'avis du comité permanent des aliments des animaux,  A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:   Article premier  L'annexe de la directive 87/153/CEE est remplacée par l'annexe de la présente directive.   Article 2  Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer aux dispositions de la présente directive au plus tard le 1er octobre 1994. Ils en informent immédiatement la  Commission.  Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États  membres.   Article 3  La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.  Fait à Bruxelles, le 22 juillet 1994.  Par la Commission René STEICHEN Membre de la Commission  (1) JO no L 270 du 14. 12. 1970, p. 1.  (2) JO no L 105 du 26. 4. 1994, p. 19.  (3) JO no L 64 du 7. 3. 1987, p. 19.  (4) JO no L 334 du 31. 12. 1993, p. 24.  (5) JO no L 117 du 8. 5. 1990, p. 15.  (6) JO no L 103 du 22. 4. 1994, p. 20.      ANNEXE   LIGNES DIRECTRICES POUR L'ÉVALUATION DES ADDITIFS DESTINÉS À L'ALIMENTATION ANIMALE   CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES  Les présentes lignes directrices constituent un guide destiné à établir les dossiers des substances et préparations faisant l'objet d'une demande d'autorisation d'emploi comme additifs dans les aliments des animaux. Ces  dossiers doivent permettre d'évaluer les additifs dans l'état actuel des connaissances et de s'assurer qu'ils répondent aux principes fondamentaux imposés pour leur admission et faisant l'objet des dispositions de l'article 7 paragraphe 2 de la  directive 70/524/CEE.  Toutes les études indiquées dans ces lignes directrices pourront être requises et, si cela est nécessaire, des compléments d'information seront demandés. En règle générale, les études visant à établir l'identité, les conditions d'emploi, les propriétés  physico-chimiques, les méthodes de contrôle et l'efficacité de l'additif, ainsi que son métabolisme et ses effets biologiques et toxicologiques chez les espèces cibles devront être fournies. Lorsque l'additif est destiné à une catégorie d'animaux  appartenant à une espèce définie, ces études devront être faites sur cette catégorie cible. Les études nécessaires à l'évaluation des risques pour la santé humaine et pour l'environnement dépendront essentiellement de la nature de l'additif et des  circonstances de son emploi. À cet égard, aucune règle stricte ne prévaudra.  Il n'est pas toujours justifié de soumettre les additifs destinés exclusivement aux aliments pour animaux familiers à un ensemble d'épreuves de toxicité chronique, de mutagénèse et de cancérogénèse aussi exhaustif que celui exigé pour les additifs  destinés à l'alimentation des animaux de rente dont les produits sont destinés à la consommation humaine. Pour déterminer la toxicité chronique, les essais effectués pendant une durée d'un an sur deux espèces cibles ou bien sur une espèce cible et le  rat sont généralement suffisants. On peut généralement renoncer à effectuer des essais de mutagénèse et de cancérogénèse lorsque ni la composition chimique, ni l'expérience acquise lors de l'utilisation, ni d'autres facteurs ne permettent de déceler  d'indice d'altération. Dans le cas des animaux familiers, on peut renoncer à l'analyse des résidus.  La connaissance du métabolisme de l'additif chez les animaux de rente, ainsi que celle des résidus et de leur biodisponibilité sont essentielles. Elles doivent permettre de déterminer notamment l'étendue des études toxicologiques à poursuivre sur des  animaux de laboratoire en vue d'évaluer les risques éventuels pour le consommateur. Cette évaluation ne pourra en aucun cas être fondée sur des données limitées aux effets directs de l'additif sur des animaux de laboratoire. Celles-ci ne sauraient  fournir des informations spécifiques sur les effets réels des résidus résultant du métabolisme chez les espèces auxquelles l'additif est destiné.  Toute demande d'admission d'un additif ou d'un nouvel usage d'un additif sera basée sur un dossier constitué de rapports détaillés, présentés dans l'ordre et selon la numérotation proposée dans les lignes directrices. L'absence dans le dossier de toute  donnée prévue devra être motivée. Les publications citées en référence seront annexées. Les rapports d'expérimentation comprendront le plan, le numéro de référence et les dates de début et de fin de l'expérimentation, la description détaillée des  essais, les résultats et leur analyse, ainsi que le nom, l'adresse et la signature de la personne responsable de l'étude. Chaque lot d'aliments utilisés dans les études expérimentales sur les animaux donnera lieu à une analyse de la concentration des  substances actives selon une méthode reconnue comme appropriée et à un compte rendu des résultats analytiques. Ce compte rendu mentionnera, outre les doses individuelles mesurées dans chaque étude expérimentale, la date de celle-ci, le nom, l'adresse et  la signature du responsable de ces contrôles. Il y aura lieu d'annexer aux rapports une attestation établie par le(s) laboratoire(s) ayant réalisé les essais, certifiant que ces essais ont été effectués selon les principes de bonnes pratiques de  laboratoire conformément à la directive 87/18/CEE du Conseil, du 18 décembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et  au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques (1).  La détermination des propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques sera effectuée à l'aide des méthodes fixées par la directive 67/548/CEE du Conseil, du 27 juin 1967, concernant le rapprochement des dispositions législatives,  réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses (2), modifiée en dernier lieu par la directive 93/105/CE de la Commission (3), ou à l'aide de méthodes internationalement reconnues  dans les milieux scientifiques. L'utilisation d'autres méthodes devra être justifiée.  Chaque dossier contiendra un résumé adéquat. Les dossiers des antibiotiques, des coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, des facteurs de croissance, des micro-organismes et/ou des préparations enzymatiques doivent, en outre, être  assortis d'une monographie conforme au modèle figurant au chapitre V et permettant d'identifier et de caractériser l'additif concerné selon les dispositions de l'article 8 paragraphe 1 de la directive 70/524/CEE.  Dans les présentes lignes directrices, le terme « additif » se réfère aux substances actives ou aux préparations contenant des substances actives, dans l'état où elle seront incorporées aux prémélanges et aux aliments pour animaux. La substance active  peut être une substance chimiquement spécifiée, un micro-organisme ou une préparation enzymatique.  Dans les présentes lignes directrices, l'expression « substances chimiquement spécifiées » désigne les substances pour lesquelles un nom chimique est attribué selon la nomenclature de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA).  Toute modification intervenant dans le procédé de fabrication ou la composition d'un additif, dans son domaine d'application ou ses conditions d'emploi devra être communiquée dans des délais raisonnables à la Commission par l'État membre qui lui a  transmis le dossier. Ceci pourra nécessiter la présentation d'une documentation appropriée à une nouvelle évaluation. Ces exigences s'imposeront tout particulièrement dans le cas de produits obtenus à partir de micro-organismes dont le patrimoine  génétique a été modifié ou qui se présentent sous forme de mutants naturels.   SOMMAIRE CHAPITRE Ier: Résumé des données du dossier CHAPITRE II: Identité, caractéristiques et conditions d'emploi de l'additif - Méthodes de contrôle CHAPITRE III: Études concernant l'efficacité de l'additif 1. Études sur l'amélioration des  caractéristiques des aliments pour animaux 2. Études de l'influence exercée par les additifs sur la production animale 3. Étude de la qualité des produits d'origine animale CHAPITRE IV: Études concernant la sécurité d'emploi de l'additif 1. Études sur  les espèces cibles 1.1. Études toxicologiques de l'additif 1.2. Études microbiologiques de l'additif 1.3. Études du métabolisme et des résidus 2. Études des résidus excrétés 3. Études sur animaux de laboratoire CHAPITRE V: Modèle de monographie   CHAPITRE PREMIER   RÉSUMÉ DES DONNÉES DU DOSSIER   CHAPITRE II   IDENTITÉ, CARACTÉRISTIQUES ET CONDITIONS D'EMPLOI DE L'ADDITIF - MÉTHODES DE CONTRÔLE  1. Identité de l'additif 1.1. Dénomination(s) commerciale(s) proposée(s).  1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal.  1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretés).  1.4. État physique, dimension des particules.  1.5. Procédé de fabrication, y compris tout traitement spécifique éventuel.  N.B.: Si la substance active est un mélange de composants actifs, chacun d'eux devant être clairement définissable, les principaux composants doivent être décrits séparément avec l'indication de leur proportion dans le mélange.  2. Spécifications concernant la substance active 2.1. Pour les substances chimiquement spécifiées: dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature UICPA, autres dénominations et abréviations génériques internationales. Numéro CAS (Chemical Abstracts Service Number).  Pour les micro-organismes: dénomination et description taxonomique selon les codes internationaux de nomenclature. D'autres manuels de systématique internationalement reconnus peuvent aussi être utilisés (4).  Pour les préparations enzymatiques: dénomination selon les principales activités enzymatiques décrites par UIB/UICPA. Numéros EINECS et CAS.  2.2. Formule brute et formule développée, poids moléculaire. S'il s'agit de produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des principaux composants.  Pour les micro-organismes: dénomination et lieu de la collection de culture où la souche est déposée, si possible dans une collection de la Communauté européenne, numéro de dépôt, modification génétique et toutes propriétés importantes pour son  identification. En outre, origine, caractéristiques morphologiques et physiologiques appropriées, stades de développement, facteurs importants pouvant intervenir dans l'activité biologique du micro-organisme (en tant qu'additif), et autres données  génétiques propres à l'identification. Nombre d'unités formant colonies (UFC) par gramme.  Pour les préparations enzymatiques: origine biologique (en cas d'origine microbienne: dénomination et lieu de la collection de culture où la souche est déposée, si possible dans une collection de la Communauté européenne, numéro de dépôt, modification  génétique et toutes propriétés importantes pour son identification, y compris son identification génétique), activités à l'égard de substrats types appropriés, chimiquement purs; autres propriétés physico-chimiques.  2.3. Degré de pureté Composition qualitative et quantitative des impuretés.  Pour les micro-organismes: stabilité génétique et pureté des souches cultivées.  Pour les préparations enzymatiques:  - pureté, en mesurant le degré de contamination microbienne, les métaux lourds, l'absence de toxines provenant de l'organisme d'origine (par exemple: mycotoxines) démontrée par une méthode appropriée,  - absence d'activité antimicrobienne à la concentration utilisée dans l'aliment, démontrée par une méthode appropriée,  - composition du ou des composants non enzymatiques [en particulier les solides organiques totaux (SOT) (5)].  2.4. Propriétés pertinentes Pour les substances chimiquement spécifiées: propriétés électrostatiques, point de fusion, point d'ébullition, température de décomposition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les solvants organiques, spectre de masse et d'absorption,  et toute autre propriété physique pertinente.  Pour les micro-organismes: propriétés pertinentes pour l'identification et pour l'utilisation prévue (par exemple: forme végétative ou sporulée, UFC par gramme).  Pour les préparations enzymatiques: valeur(s) optimale(s) de pH, température(s) optimale(s) et autres propriétés appropriées.  2.5. Procédés de fabrication, de purification et milieux utilisés Variation de la composition des lots en cours de fabrication.  3. Propriétés physico-chimiques, technologiques et biologiques de l'additif 3.1. Stabilité (pour les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité), à l'égard des éléments du milieu environnant tels que lumière, température, pH, humidité et oxygène. Durée de conservation.  3.2. Stabilité (pour les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité) lors de la préparation des prémélanges et des aliments, notamment stabilité à la chaleur, à la pression et à l'humidité. Produits de décomposition éventuels.   3.3. Stabilité (pour les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité) au cours du stockage des prémélanges et des aliments dans les conditions définies. Durée de conservation.  Pour les préparations enzymatiques: informations sur la présence imprévue de produits provenant des réactions enzymatiques ou chimiques de la préparation enzymatique avec les ingrédients, ou de la dégradation de la préparation enzymatique au cours du  stockage de l'aliment.  3.4. Autres propriétés physico-chimiques, technologiques ou biologiques appropriées, notamment aptitude à former des mélanges homogènes dans les prémélanges et les aliments, propriétés en matière de formation de poussière, et, pour les micro-organismes  et/ou les préparations enzymatiques, estimation de la résistance à la dégradation ou de la perte d'activité biologique, dans le tractus digestif ou par des modèles de simulation in vitro.  3.5. Incompatibilités ou interactions physico-chimiques ou biologiques (par exemple avec des aliments, autres additifs autorisés ou des médicaments).  4. Conditions d'emploi de l'additif 4.1. Emplois prévus en alimentation animale (par exemple: espèces ou catégories d'animaux, type d'aliment pour animaux, périodes d'utilisation, temps de retrait).  4.2. Contre-indications.  4.3. Dosage proposé dans les prémélanges et les aliments:  - teneurs en substance active, exprimées en pourcentage pondéral pour les prémélanges et en mg/kg pour les aliments dans le cas de substances chimiquement spécifiées,  - en unités appropriées d'activité biologique, telles que UFC par gramme de produit pour les micro-organismes ou unités d'activité appropriées pour les préparations enzymatiques.  4.4. Autres emplois connus de la substance active ou de la préparation (dans les denrées alimentaires, en médecine humaine ou vétérinaire, en agriculture et dans l'industrie). Donner pour chaque emploi les dénominations commerciales, les indications et  contre-indications du produit.  4.5. Si nécessaire, mesures de prévention des risques et moyens de protection lors de la fabrication et de l'utilisation.  5. Méthodes de contrôle 5.1. Description des méthodes appliquées pour établir les critères énoncés aux points 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 et 4.3.  5.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées au contrôle de routine de l'additif dans les prémélanges et les aliments.  5.3. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées à identifier et mesurer les résidus d'additifs dans les produits animaux.  N.B.: La description de ces méthodes et leurs résultats seront accompagnés d'informations sur les taux de récupération, la spécificité, la sensibilité, les limites de détection, les interférences éventuelles, la reproductibilité et la méthode  d'échantillonnage utilisée. Des étalons de la préparation et de la substance active devront être disponibles.  Pour les micro-organismes, on indiquera les méthodes de détection, de numération, d'identification et les marqueurs appropriés.   CHAPITRE III   ÉTUDES CONCERNANT L'EFFICACITÉ DE L'ADDITIF  1. Études sur l'amélioration des caractéristiques des aliments pour animaux Ces études concernent les additifs technologiques tels que les agents anti-oxygène, conservateurs, les liants, les agents émulsifiants, stabilisants, gélifiants, etc., qui sont destinés à améliorer ou à stabiliser les caractéristiques des prémélanges et  des aliments pour animaux. Certains micro-organismes et/ou préparations enzymatiques peuvent également être considérés comme additifs technologiques s'ils améliorent des caractéristiques pertinentes des aliments.  Il y aura lieu de mettre en évidence l'efficacité de l'additif à l'aide de critères appropriés dans les conditions d'emploi prévues, en comparant les aliments supplémentés avec des aliments non supplémentés et, éventuellement, des aliments contenant des  additifs technologiques dont l'efficacité est connue.  Pour chaque étude, il faudra préciser la nature exacte des substances actives, des préparations, des prémélanges et des aliments examinés, le numéro de référence des lots, la concentration en substances actives dans les prémélanges et les aliments, les  conditions d'essai (température, humidité, etc.), les dates et la durée des essais ainsi que les effets défavorables et autres incidents survenus au cours des essais.  2. Études de l'influence exercée par les additifs sur les productions animales Ces études concernent les additifs zootechniques qui exercent des effets sur les productions animales. Les études indiquées ci-après, y compris la relation dose/réponse, se feront sur chaque espèce cible en comparaison avec des groupes d'animaux ne  recevant pas d'aliments supplémentés et, éventuellement, des groupes d'animaux recevant des aliments contenant des additifs dont l'efficacité est connue.  Si la substance active est un mélange de composants actifs, il y a lieu de justifier la présence de chaque composant.  2.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, il conviendra de s'attacher en premier lieu à mettre en évidence l'effet spécifique et, notamment, le pouvoir prophylactique (par exemple, morbidité, nombre d'oocystes, notation des  lésions). Des informations concernant les effets sur l'efficacité alimentaire, sur la croissance des animaux ainsi que sur la quantité commercialisable et la qualité des produits animaux peuvent être jointes.  2.2. Pour les autres additifs zootechniques (incluant, le cas échéant, micro-organismes et/ou préparations enzymatiques), il conviendra de prévoir des informations concernant les effets sur l'efficacité alimentaire, la croissance de l'animal, le  rendement et les caractéristiques des produits animaux, le bien-être des animaux ainsi que d'autres paramètres ayant une influence positive sur les productions animales.  2.3. Conditions expérimentales Il faudra donner une description des essais effectués et présenter les résultats sous une forme individuelle et détaillée. Il y aura lieu d'établir un rapport sur l'analyse statistique et d'indiquer les méthodes employées. Les données suivantes devront  être précisées:  2.3.1. l'espèce, la race ou la souche, l'âge et le sexe des animaux, leur mode d'identification;  2.3.2. le nombre de groupes traités et non traités, le nombre d'animaux dans chaque groupe; le nombre des animaux des deux sexes doit être suffisant pour permettre une analyse statistique valide;  2.3.3. la concentration de la substance active (et des substances éventuellement mises en comparaison) dans les aliments, établie par une analyse de contrôle selon la méthode reconnue comme appropriée; le numéro de référence des lots utilisés; la  composition nutritionnelle qualitative et quantitative de la ration;  2.3.4. le lieu de chaque expérimentation, l'état physiologique et sanitaire des animaux ainsi que les différentes conditions d'alimentation et d'élevage selon les pratiques en usage dans la Communauté; le contrôle des aliments et les dispositions prises  en vue de prévenir une contamination des groupes non traités durant l'expérimentation (et notamment, pour les micro-organismes, la contamination croisée des aliments par ceux-ci);  2.3.5. les dates et la durée exacte des essais, les dates et la nature des examens pratiqués;  2.3.6. les effets défavorables et autres incidents survenus au cours des essais et le moment de leur apparition.  3. Étude de la qualité des produits d'origine animale Étude des qualités organoleptiques, nutritionnelles, hygiéniques et technologiques des produits provenant d'animaux ayant reçu une alimentation contenant l'additif.   CHAPITRE IV   ÉTUDES CONCERNANT LA SÉCURITÉ D'EMPLOI DE L'ADDITIF  Les études indiquées dans ce chapitre sont destinées à évaluer:  - la sécurité d'emploi de l'additif pour les espèces cibles,  - les risques dus à l'inhalation et au contact avec la peau, les muqueuses et les yeux chez les personnes appelées à manipuler l'additif en l'état ou incorporé aux prémélanges ou aux aliments,  - les risques pour le consommateur pouvant résulter de la consommation de denrées alimentaires contenant des résidus de l'additif ou de ses métabolites,  - les risques de contamination ou de persistance dans l'environnement dus à l'additif proprement dit ou à ses produits de dégradation excrétés par les animaux,  - les risques éventuels pour des espèces autres que les espèces cibles.  Ces études seront imposées dans leur totalité ou en partie selon la nature de l'additif et les conditions d'emploi proposées.  Comme principe général il est établi que les micro-organismes et/ou les préparations enzymatiques ne doivent pas provenir ou être constitués de micro-organismes pathogènes ou toxicogènes pour les espèces cibles ou pour l'homme dans les conditions  d'emploi prévues.  Pour les micro-organismes et/ou les préparations enzymatiques, des tests de sécurité appropriés doivent être effectués, sauf s'il est fourni une autre documentation satisfaisante quant à la sécurité de leur emploi. Pour les micro-organismes, il doit  être pratiqué au moins une étude de tolérance chez l'espèce cible.  En principe, pour les enzymes provenant de produits comestibles animaux ou végétaux, des études toxicologiques ne sont pas obligatoires; si, au contraire, ces produits ne sont généralement pas considérés comme faisant partie de la ration alimentaire  habituelle, certains essais toxicologiques peuvent être nécessaires.  Si la substance active est chimiquement spécifiée, la connaissance de son métabolisme chez les différentes espèces cibles, ainsi que de la composition et de la biodisponibilité de ses résidus tissulaires sera déterminante pour définir l'étendue des  études à entreprendre sur des animaux de laboratoire pour évaluer les risques pour le consommateur.  Par ailleurs, la connaissance de la composition et des propriétés physico-chimiques et biologiques des produits excrétés provenant de l'additif sera indispensable pour définir les limites des études destinées à évaluer les risques de contamination de  l'environnement ou de persistance dans celui-ci.  1. Études sur les espèces cibles 1.1. Études toxicologiques de l'additif Essais de tolérance.  Étude des effets biologiques, toxicologiques, macroscopiques et histologiques. Détermination de la marge de sécurité entre la dose maximale proposée et la dose entraînant des effets défavorables. La valeur de cette marge pourra être minimale ou  approximative, s'il est prouvé que la dose entraînant des effets défavorables excède largement la dose maximale d'emploi proposée.  1.2. Études microbiologiques de l'additif 1.2.1. Dans le cas d'une substance active chimiquement spécifiée et possédant une activité antimicrobienne à la concentration à laquelle elle se trouve dans l'aliment, il faudra fournir des études du spectre d'activité antibactérienne de l'additif par  évaluation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) sur différentes espèces bactériennes pathogènes et non pathogènes, Gram négatives et Gram positives.  1.2.2. Études de la résistance croisée aux antibiotiques thérapeutiques par évaluation de la concentration minimale inhibitrice sur des mutants produits in vitro présentant une résistance chromosomique à l'additif. Dans le cas de micro-organismes  résistants à des antibiotiques thérapeutiques, il faudra démontrer l'origine génétique de cette résistance.  1.2.3. Études visant à déterminer si l'additif peut sélectionner des facteurs de résistance. Ces études doivent être effectuées dans des conditions proches du terrain sur les espèces animales auxquelles l'additif est destiné en premier lieu. Il convient  d'examiner ensuite si les facteurs « R » qui auront été éventuellement trouvés sont porteurs d'une résistance multiple et s'ils sont transférables.  1.2.4. Études visant à évaluer l'effet de l'additif sur:  - la microflore du tube digestif,  - la colonisation du tube digestif, s'il s'agit d'un micro-organisme ou d'un mélange de plusieurs souches de micro-organismes,  - la dissémination ou l'excrétion de micro-organismes pathogènes, si la substance active chimiquement spécifiée montre une activité antimicrobienne.  1.2.5. Dans le cas où la substance active montre une activité antimicrobienne, il faudra fournir des études de terrain visant à contrôler la proportion de bactéries résistantes à l'additif. Ces études doivent être effectuées à des intervalles assez  longs, avant, pendant et après (un mois) l'utilisation de l'additif.  1.2.6. Si la substance active est un micro-organisme, il conviendra d'étudier s'il est résistant aux antibiotiques.  1.2.7. Si la substance active (par exemple: préparations enzymatiques) est produite par un micro-organisme, il faudra déterminer la concentration en micro-organismes producteurs viables.  1.2.8. Si l'additif contient ou consiste en un organisme génétiquement modifié au sens des paragraphes 1 et 2 de l'article 2 de la directive 90/220/CEE, il faudra fournir les informations suivantes:  - une copie de tout (tous) consentement(s) écrit(s) des autorités compétentes pour la dissémination volontaire des organismes génétiquement modifiés dans l'environnement, à des fins de recherche et de développement, conformément à l'article 6 paragraphe  4 de la directive 90/220/CEE et le résumé de la notification visé à l'article 9 de ladite directive, établi conformément au modèle annexé à la décision 91/596/CEE (6) du Conseil,  - le dossier technique complet contenant: les informations requises à l'annexe II de la directive 90/220/CEE, élargies, si besoin est, pour tenir compte des différents lieux d'utilisation de l'additif; les informations sur les données et les résultats  obtenus dans le contexte des disséminations aux fins de recherche et de développement concernant les écosystèmes pouvant être affectés par l'utilisation de l'additif; l'évaluation des risques pour la santé humaine, la santé animale et l'environnement en  liaison avec le ou les organismes génétiquement modifiés (OGM) contenus dans le produit et les informations obtenues au stade de la recherche et du développement en ce qui concerne l'incidence de la dissémination sur la santé humaine et l'environnement,   - les conditions de la mise sur le marché de l'additif, notamment les conditions d'utilisation et de maniement spécifiques et une proposition d'étiquetage et d'emballage devant comprendre au moins les informations visées à l'annexe III de la directive  90/220/CEE.  Si, sur la base d'une dissémination notifiée conformément à la partie B de la directive 90/220/CEE ou à l'appui de raisons scientifiques effectives et motivées, la personne chargée du dossier estime que la mise sur le marché ou l'utilisation de  l'additif ne présente pas de risque pour la santé humaine, la santé animale et l'environnement, elle peut proposer qu'il ne soit pas tenu compte d'une ou plusieurs des conditions de l'annexe III B.  Toute information sur des données ou résultats relatifs à des disséminations du même OGM ou de la même combinaison d'OGM précédemment notifiées ou en cours de notification et/ou réalisées par la personne chargée du dossier à l'intérieur ou à l'extérieur  de la Communauté doit être communiquée.  D'autres données ou résultats provenant de notifications précédemment soumises par d'autres personnes peuvent également être cités, à condition que ces dernières y aient consenti par écrit.  1.3. Études du métabolisme et des résidus (7) (8) (dans le cas des substances actives chimiquement spécifiées) 1.3.1. Étude du métabolisme:  - bilan métabolique: taux et importance de l'absorption et de l'élimination de la substance active,  - identification des principaux métabolites et des voies métaboliques,  - distribution et excrétion (biliaire, urinaire, fécale) des métabolites,  - influence éventuelle de la microflore de l'intestin et du rumen, du cycle entérohépatique et de la caecotrophie sur le métabolisme.  1.3.2. Étude analytique des résidus: composition qualitative et quantitative des résidus (substance active, métabolites) dans les différents produits comestibles provenant de l'animal, après équilibre métabolique et dans les conditions pratiques  d'emploi de l'additif.  1.3.3. Étude cinétique des résidus (après ingestion répétée de l'additif selon l'emploi proposé): persistance de la substance active et des principaux métabolites dans les différents organes et tissus après retrait de l'aliment supplémenté.  1.3.4. Étude de la biodisponibilité des résidus dans les produits comestibles provenant de l'animal (point 3.7).  1.3.5. Méthodes de contrôle: description des méthodes de détermination qualitative et quantitative utilisées dans les études requises aux points 1.3.1 à 1.3.4 avec indication des taux de récupération, de la spécificité et des limites de détection. Les  méthodes d'analyse des résidus doivent être assez sensibles pour permettre de déceler les résidus à des niveaux toxicologiquement négligeables.  2. Études des résidus excrétés (dans le cas des substances actives chimiquement spécifiées) 2.1. Nature et concentration des résidus provenant de l'additif (substance active, métabolites) dans les excréments.  2.2. Persistance (durée de demi-vie) et cinétique d'élimination de ces résidus dans les lisiers, les fumiers et les litières.  2.3. Effets sur la méthanogénèse.  2.4. Dégradation, persistance (durée de demi-vie) et cinétique d'élimination dans les sols (divers types de sols).  2.5. Effets sur la faune du sol et les processus microbiens de transformation (par exemple: décomposition des résidus végétaux et animaux).  2.6. Effets sur les végétaux terrestres (par exemple: germination des semences, croissance des plantes, absorption par les plantes). Ces études doivent être effectuées sous abri ou en plein champ sur différentes espèces végétales.  2.7. Solubilité et stabilité dans l'eau des produits dérivés de l'additif (substance active, métabolites).  2.8. Effets sur la vie aquatique:  2.8.1. effets sur la flore (par exemple: Chlorella);  2.8.2. toxicité sur les invertébrés (par exemple: Daphnia magna);  2.8.3. toxicité sur les poissons (deux espèces au moins choisies parmi les espèces sauvages vivant sur le territoire de la Communauté).  3. Études sur animaux de laboratoire Ces études doivent porter sur la substance active et sur ses principaux métabolites ou produits si ces derniers sont présents dans les produits animaux comestibles et sont biodisponibles. Dans la mesure du possible, on s'efforcera de choisir des animaux  de laboratoire capables de digérer et de métaboliser l'additif de façon similaire à l'homme ou aux espèces animales cibles.  Une description complète des essais effectués doit être donnée en précisant l'espèce et la souche des animaux utilisés, la taille et le nombre de groupes traités et de groupes témoins, les doses administrées, la composition du régime alimentaire et les  résultats d'analyse des aliments, les conditions d'élevage, la durée exacte des essais, les dates des différents examens effectués et des mortalités. Les phénomènes pathologiques macroscopiques et histopathologiques observés chez les animaux d'essai,  ainsi que l'indication du moment de l'apparition de toutes les lésions pathologiques, doivent faire l'objet de rapports exhaustifs. Tous les résultats et leur évaluation statistique doivent être présentés en détail.  3.1. Toxicité aiguë (ne concerne pas les micro-organismes) 3.1.1. Des études de toxicité aiguë par voie orale doivent être effectuées sur deux espèces animales dont l'une sera, de préférence, le rat. La dose maximale ne devrait pas dépasser 2 000 mg/kg de poids corporel. Des observations détaillées devront être  données sur les effets biologiques observés au cours d'une période de deux semaines au moins après l'ingestion. Ces études ne concernent pas les préparations enzymatiques.  3.1.2. Des études de toxicité aiguë par inhalation, du pouvoir irritant pour la peau et, si nécessaire, pour les muqueuses, ainsi que du potentiel allergénique, doivent être effectuées à l'aide d'essais appropriés à l'évaluation des risques éventuels  associés à la manipulation de l'additif.  3.2. Mutagénèse 3.2.1. Dans le cas d'une substance active chimiquement spécifiée Afin d'identifier les substances actives ou leurs métabolites ou produits possédant des propriétés mutagènes, il faut effectuer une combinaison sélective d'essais de mutagénèse reposant sur différents mécanismes génétiques. Ces essais doivent être  pratiqués pour l'activation métabolique en présence et en l'absence d'une préparation de microsomes de mammifères.  L'ensemble des essais indiqués ci-après est recommandé:  a) un essai de mutations géniques en système procaryote;  b) un essai de mutations géniques en système eucaryote in vitro ou un essai létal récessif associé au sexe sur Drosophila melanogaster;  c) un essai d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.  Toutefois, cette proposition de combinaison d'essais n'implique pas que ces essais soient les seuls à convenir ou que d'autres essais, notamment des essais in vivo, ne seraient pas acceptables comme solutions de rechange.  Dans tous les cas, il y a lieu d'indiquer les raisons du choix effectué. Les essais doivent être réalisés conformément à des procédures établies et validées. D'après les résultats obtenus et compte tenu du profil toxicologique général de la substance  ainsi que de l'usage auquel elle est destinée, des examens complémentaires peuvent être indiqués.  3.2.2. Dans le cas de préparations enzymatiques provenant de micro-organismes, les essais suivants sont normalement requis:  a) un essai de mutation génique sur bactéries;  b) un essai d'aberrations chromosomiques (de préférence in vitro).  Les essais toxicologiques doivent, si possible, être réalisés sur un lot provenant du produit de fermentation purifié final avant addition de supports, de diluants ou d'autres substances. Ces essais doivent généralement être réalisés selon les lignes  directrices établies (9) par des organismes internationalement reconnus.  Toutefois, en raison des effets exercés au niveau cellulaire par la nature protidique et/ou des activités enzymatiques de certaines préparations enzymatiques, des modifications des protocoles d'essais types, particulièrement dans le cas des essais in  vitro, peuvent être nécessaires. De tels écarts sont acceptables s'ils sont valablement motivés.  Le système d'essai est conçu pour déceler des réactions toxiques non spécifiées et révéler des effets génotoxiques. Les informations combinées fournies par les spécifications générales et la présente série d'essais permettent d'évaluer la présence de  toxines spécifiques connues ainsi que de composés toxiques inconnus.  Le rapport toxicologique doit contenir une documentation probante indiquant que les essais ont été réalisés avec une matière constituant la base du produit commercial décrit dans le dossier technique.  3.3. Aspects pharmacocinétiques Dans le cas des substances actives chimiquement spécifiées, des études du bilan ainsi que l'identification des métabolites doivent être effectuées à l'aide de molécules marquées de façon adéquate ou d'autres techniques appropriées et après  administration de doses uniques et multiples de la substance active pendant une période convenable. Les études du métabolisme doivent comprendre celles de la pharmacocinétique de la substance active et des principaux métabolites. On tiendra compte des  différences de métabolisme de la substance active existant entre les différentes espèces pour le choix de l'espèce la plus utile pour les recherches toxicologiques ultérieures.  3.4. Toxicité subchronique En général, ces études doivent être effectuées sur deux espèces animales dont l'une sera, de préférence, le rat. La seconde espèce pourra être, dans certains cas, une espèce cible. La substance doit être administrée par voie orale et une relation  dose/réponse doit être établie. La durée de l'essai chez les rongeurs doit être d'au moins quatre-vingt-dix jours.  Dans certains cas, des études d'une durée de six mois à deux ans sur des animaux non rongeurs seront souhaitables en vue d'établir la variation de sensibilité de différentes espèces animales à la substance concernée.  Ces études ne sont pas applicables aux micro-organismes. Dans le cas de préparations enzymatiques provenant de micro-organismes, un essai de toxicité orale de quatre-vingt-dix jours sur une espèce de rongeur peut être suffisant.  3.5. Toxicité chronique/cancérogénèse Les études de toxicité chronique doivent être effectuées sur une espèce de rongeur (de préférence le rat), les études de cancérogénèse de préférence sur deux espèces de rongeur. La substance doit être administrée par voie orale à différentes doses. On  peut également effectuer une étude combinée de toxicité chronique/cancérogénèse avec exposition in utero. Les essais doivent se poursuivre durant au moins vingt-quatre mois chez le rat et dix-huit mois chez la souris. Si l'expérimentation s'étend  au-delà de la période minimale prévue, elle s'achève lorsque le nombre d'animaux survivants de chaque groupe, à l'exception de celui ayant reçu la plus forte dose, est réduit à 20 %.  Des examens de chimie clinique, hématologiques et urinaires complets doivent être effectués à des intervalles appropriés pendant toute la durée de l'expérimentation. Des examens macroscopiques et histologiques complets doivent être effectués chez tous  les animaux morts durant l'essai et chez tous les animaux survivants à l'issue de l'essai.  Ces études ne sont pas applicables aux micro-organismes et aux préparations enzymatiques.  3.6. Effets toxiques concernant la reproduction (dans le cas des substances actives chimiquement spécifiées) Les études sur la reproduction doivent être effectuées de préférence sur le rat. Elles doivent s'étendre sur au moins deux générations en ligne directe et peuvent être combinées avec des études d'embryotoxicité, incluant la tératogénèse.  Tous les paramètres concernant la fertilité, la gestation, la parturition et la période péri- et postnatale doivent être soigneusement étudiés et rapportés. Les études spécifiques de tératogénèse doivent être effectuées sur au moins deux espèces  animales appropriées.  3.7. Toxicologie des métabolites (dans le cas des substances actives chimiquement spécifiées) Des documents relatifs au calcul de la concentration des résidus doivent être présentés en vue de l'évaluation des risques pour l'homme.  Les bases pour le calcul des temps d'attente proposés doivent être fournies. Les études mentionnées au point 1.3.4 doivent être effectuées sur des animaux de laboratoire.  3.8. Autres études appropriées On pourra présenter toute autre étude spécifique susceptible d'apporter des compléments d'information utiles à l'évaluation de la substance concernée, par exemple des études sur la biodisponibilité, la neurotoxicité ou l'immunotoxicité.   CHAPITRE V   MODÈLE DE MONOGRAPHIE  1. Identité de l'additif 1.1. Dénomination(s) commerciale(s) proposée(s).  1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal.  1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretés).  1.4. État physique, dimension des particules.  1.5. Traitement spécifique éventuel.  N.B.: Si la substance active est un mélange de composants actifs, chacun d'eux devant être clairement définissable, les principaux composants doivent être décrits séparément avec l'indication de leur proportion dans le mélange.  2. Spécifications concernant la substance active 2.1. Pour les substances chimiquement spécifiées: dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature UICPA, autres dénominations et abréviations génériques internationales. Numéro CAS (Chemical Abstract Service Number).  Pour les micro-organismes: dénomination et description taxonomique selon les codes internationaux de nomenclature. D'autres manuels de systématique internationalement reconnus peuvent aussi être utilisés (9).  Pour les préparations enzymatiques: dénomination selon les principales activités enzymatiques décrites par UIB/IUCPA. Numéros EINECS et CAS.  2.2. Formule brute et formule développée, poids moléculaire. S'il s'agit de produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des principaux composants.  Pour les micro-organismes: dénomination et lieu de la collection de culture, où la souche est déposée, si possible dans une collection de la Communauté européenne, numéro de dépôt; modification génétique et toutes propriétés importantes pour son  identification.  Pour les préparations enzymatiques: origine biologique (en cas d'origine microbienne: dénomination et lieu de la collection de culture où la souche est déposée, si possible dans une collection de la Communauté européenne, numéro de dépôt, modification  génétique et toutes propriétés importantes pour son identification, y compris son identification génétique), activités à l'égard de substrats types appropriés, chimiquement purs; autres propriétés physicochimiques.  2.3. Degré de pureté Composition qualitative et quantitative des impuretés.  Pour les micro-organismes: stabilité génétique et pureté des souches cultivées.  Pour les préparations enzymatiques:  - pureté [mesure du degré de contamination microbienne, des métaux lourds, de l'absence de toxines (par exemple: mycotoxines) provenant de l'organisme d'origine, démontrée par une méthode appropriée],  - absence d'activité antimicrobienne à la concentration utilisée dansa l'aliment, démontrée par une méthode appropriée,  - composition du ou des composants non enzymatiques [en particulier les solides organiques totaux (SOT)].  2.4. Propriétés pertinentes Pour les substances chimiquement spécifiées: propriétés électrostatiques, point de fusion, point d'ébullition, température de décomposition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les solvants organiques, spectre de masse et d'absorption,  et toute autre propriété physique pertinente.  Pour les micro-organismes: propriétés pertinentes pour l'identification et pour l'utilisation prévue (par exemple: forme végétative ou sporulée, UFC par gramme).  Pour les préparations enzymatiques: valeur(s) optimale(s) de pH, température(s) optimale(s) et autres propriétés appropriées.  3. Propriétés physico-chimiques et technologiques et biologiques de l'additif 3.1. Stabilité (pour les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité) à l'égard des éléments du milieu environnant tels que lumière, température, pH, humidité et oxygène. Durée de conservation.  3.2. Stabilité (pour les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité) lors de la préparation des prémélanges et des aliments, notamment stabilité à la chaleur, à la pression et à l'humidité. Produits de décomposition éventuels.   3.3. Stabilité (pouir les micro-organismes: perte d'activité biologique, par exemple: viabilité) au cours du stockage des prémélanges et des aliments dans des conditions définies. Durée de conservation.  3.4. Autres propriétés physico-chimiques et technologiques et biologiques pertinentes, notamment aptitude à former des mélanges homogènes dans les prémélanges et les aliments, propriétés en matière de formation de poussières et pour les micro-organismes  et/ou préparations enzymatiques, évaluation de la résistance à la dégradation ou de la perte d'activité biologique dans le tube digestif ou par des modèles de simulation in vitro.  3.5. Incompatibilités ou interactions physico-chimiques ou biologiques (avec des aliments, d'autres additifs autorisés ou des médicaments, etc.).  4. Méthodes de contrôle 4.1. Description des méthodes appliquées pour déterminer les critères énoncés aux points 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 et 3.4 du présent chapitre.  4.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées à identifier et mesurer les résidus d'additif dans les produits animaux.  4.3. Si lesdites méthodes ont été publiées, il suffira d'indiquer les références bibliographiques et de fournir les tirés à part correspondants.  5. Propriétés biologiques de l'additif 5.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, indication des effets prophylactiques (par exemple morbidité, nombre d'oocystes et notation des lésions).  5.2. Pour les additifs zootechniques autres que ceux énumérés au point 5.1, en incluant, le cas échéant, les micro-organismes et/ou les préparations enzymatiques, indication des effets sur l'efficacité alimentaire, la croissance de l'animal, le  rendement et les caractéristiques des produits animaux, le bien-être des animaux ainsi que d'autres paramètres ayant une influence positive sur les productions animales.  5.3. Contre-indications ou avertissements éventuels, y compris les incompatibilités biologiques, avec leur justification.  6. Indication qualitative et quantitative des résidus éventuels dans les produits d'origine animale dans les conditions d'emploi envisagées.  7. Autres caractéristiques pertinentes pour l'identification de l'additif.   (1) JO no L 15 du 17. 1. 1987, p. 29. (2) JO no L 196 du 16. 8. 1967, p. 1.  (3) JO no L 294 du 30. 11. 1993, p. 21.  (4) Tels que Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, The Yeasts, a taxonomic study de Lodder et Kreger van Rij, Ainsworth and Biby's Dictionary of the Fungi de Hawksworth, Sutton et Ainsworth, ou The Genus Aspergillus de Raper et Fennell.  (5) SOT (%) = 100   (% cendres + % eau + % diluants et/ou additifs et ingrédients).  (6) JO no L 322 du 23. 11. 1991, p. 1.  (7) Les études visées aux points 1.3.1, 1.3.3 et 1.3.4 seront faites à l'aide de molécules marquées ou selon d'autres méthodes appropriées; le choix de la méthode utilisée doit être justifié dans chaque cas. Le marquage devra être approprié à l'objectif  recherché.  (8) Lorsqu'il s'agit d'une substance active produite par fermentation, ces études devront s'étendre aux substances apparentées à la substance active, issues du procédé de production.  (9) Telles que: - présentation d'une demande d'évaluation d'un additif alimentaire avant son autorisation, 1989 (ISBN 92-826-0135-B), - rapport du comité scientifique de l'alimenttion humaine concernant les lignes directrices relatives à l'évaluation de  la sécurité des additifs alimentaires, 1980, dixième série de rapports (EUR 6892).  (10) Tels que « Bergey's Manual of Systematic Bacteriology », « The Yeasts, a taxonomic study » de Lodder et Kreger van Rij, « Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi » de Hawksworth, Sutton et Ainsworth, ou « The Genus Aspergillus » de Raper et  Fennel.


Avis juridique important

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31993L0067

Directive 93/67/CEE de la Commission, du 20 juillet 1993, établissant les principes d'évaluation des risques pour l'homme et pour l'environnement des substances notifiées conformément à la directive 67/548/CEE du Conseil

Journal officiel n° L 227 du 08/09/1993 p. 0009 - 0018 édition spéciale finnoise: chapitre 13 tome 25 p. 0003  édition spéciale suédoise: chapitre 13 tome 25 p. 0003

DIRECTIVE 93/67/CEE DE LA COMMISSION du 20 juillet 1993 établissant les principes d'évaluation des risques pour l'homme et pour l'environnement des substances notifiées conformément à la directive 67/548/CEE du ConseilLA COMMISSION DES  COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,  vu le traité instituant la Communauté économique européenne,  vu la directive 67/548/CEE du Conseil, du 27 juin 1967, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses (1), modifiée en  dernier lieu par la directive 93/21/CEE de la Commission (2), et notamment son article 3,  considérant que, conformément aux dispositions de la directive 67/548/CEE, toute nouvelle substance mise sur le marché doit être notifiée aux autorités compétentes des États membres au moyen d'une notification devant contenir certaines informations;  considérant que l'article 16 de la directive 67/548/CEE stipule que l'autorité compétente qui reçoit la notification doit effectuer une évaluation des risques pour l'homme et pour l'environnement conformément à des principes généraux;  considérant que, bien que l'évaluation des risques incombe aux États membres, il convient toutefois que les principes généraux soient adoptés au niveau communautaire pour éviter entre les États membres des disparités qui, non seulement, entraveraient le  bon fonctionnement du marché intérieur, mais, en outre, ne garantiraient pas le même niveau de protection de l'homme et de l'environnement dans toute la Communauté; que l'article 3 de la directive 67/548/CEE prévoit par conséquent que la Commission doit  arrêter les principes généraux;  considérant que l'évaluation des risques est basée sur la relation entre, d'une part, les effets indésirables potentiels d'une substance et, d'autre part, l'exposition raisonnablement prévisible de l'homme et de l'environnement à cette substance;  considérant que, compte tenu de la classification d'une substance conformément à la directive 67/548/CEE, l'évaluation des risques pour l'homme doit tenir compte des propriétés physico-chimiques et toxicologiques de cette substance;  considérant que, compte tenu de la classification d'une substance conformément à la directive 67/548/CEE, l'évaluation des risques pour l'environnement doit tenir compte des incidences écologiques de cette substance;  considérant que, lorsqu'il ressort de l'évaluation des risques qu'une substance pose un problème, l'autorité compétente peut demander des renseignements complémentaires et notamment les résultats d'essais supplémentaires pour déterminer les propriétés  dangereuses intrinsèques de la substance conformément à la directive 67/548/CEE;  considérant que les résultats d'une évaluation des risques doivent constituer le fondement des décisions prises en vertu d'une réglementation adéquate en vue de réduire les risques découlant de la mise sur le marché des substances;  considérant qu'il convient que l'autorité compétente, après avoir procédé à l'évaluation des risques, puisse communiquer ses conclusions au notifiant d'une substance dangereuse et qu'elle transmette ensuite à la Commission un rapport écrit à ce sujet;  considérant qu'il y a lieu de réduire au minimum le nombre d'animaux utilisés à des fins expérimentales, conformément aux dispositions de la directive 86/609/CEE du Conseil, du 24 novembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives,  réglementaires et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques (3);  considérant que les dispositions de la présente directive ne doivent pas affecter la législation communautaire spécifique concernant la sécurité et la santé des travailleurs au travail, notamment la directive 89/391/CEE du Conseil, du 12 juin 1989,  concernant la mise en oeuvre de mesures visant à promouvoir l'amélioration de la sécurité et de la santé des travailleurs au travail (4), qui oblige les employeurs à évaluer les risques que présente, pour la santé et la sécurité des travailleurs,  l'utilisation de substances chimiques nouvelles ou existantes et, au besoin, à prendre des mesures pour garantir une protection appropriée des travailleurs;  considérant que les mesures fixées dans la présente directive sont conformes à l'avis du comité institué en vertu de l'article 29 de la directive 67/548/CEE,  A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:   Article premier   Objectifs  La présente directive établit les principes généraux régissant l'évaluation des risques des substances pour l'homme et pour l'environnement, conformément aux exigences de l'article 3 de la directive 67/548/CEE.   Article 2   Définitions  1. Les définitions figurant à l'article 2 de la directive 67/548/CEE sont applicables dans le cadre de la présente directive.  2. Aux fins de la présente directive, on entend par:  a) « identification des dangers », l'identification des effets indésirables qu'une substance est intrinsèquement capable de provoquer;  b) « évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet) », l'estimation de la relation entre la dose, ou le niveau d'exposition à une substance, et l'incidence et la gravité d'un effet;  c) « évaluation de l'exposition », la détermination des émissions, des voies de transfert et des vitesses de déplacement d'une substance et de sa transformation ou de sa dégradation afin d'évaluer les concentrations/doses auxquelles les populations  humaines ou les composantes de l'environnement sont exposées ou susceptibles de l'être;  d) « caractérisation des risques », l'estimation de l'incidence et de la gravité des effets indésirables susceptibles de se produire dans une population humaine ou une composante de l'environnement en raison de l'exposition, réelle ou prévisible, à une  substance; la caractérisation peut comprendre l'« estimation du risque », c'est-à-dire la quantification de cette probabilité;  e) « recommandations concernant la réduction des risques », la recommandation de mesures qui permettraient de réduire les risques que présente, pour l'homme et/ou l'environnement, la commercialisation de la substance; il peut s'agir:  i) de modifications de la classification, de l'emballage ou de l'étiquetage de la substance proposée par le notifiant dans la notification transmise conformément à l'article 7 paragraphe 1, à l'article 8 paragraphe 1 ou à l'article 8 paragraphe 2 de la  directive 67/548/CEE;  ii) de modifications de la fiche de données de sécurité proposée par le notifiant dans la notification transmise conformément à l'article 7 paragraphe 1, à l'article 8 paragraphe 1 ou à l'article 8 paragraphe 2 de la directive 67/548/CEE;  iii) de modifications des méthodes et des précautions recommandées ou des mesures d'urgence dont la spécification est prévue aux sections 2.3, 2.4 et 2.5 des annexes VII A, VII B ou VII C, et qui sont proposées par le notifiant dans le dossier technique  accompagnant la notification introduite conformément à l'article 7 paragraphe 1, à l'article 8 paragraphe 1 ou à l'article 8 paragraphe 2 de la directive 67/548/CEE;  iv) de conseils à l'intention des autorités de contrôle concernées leur recommandant d'envisager des mesures adéquates de protection de l'homme et/ou de l'environnement contre les risques identifiés.   Article 3   Principes d'évaluation des risques  1. L'évaluation des risques comprend l'identification du danger et, le cas échéant, l'évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet), l'évaluation de l'exposition et la caractérisation des risques. Elle  est normalement effectuée conformément aux procédures prévues aux articles 4 et 5.  2. Sans préjudice du paragraphe 1, les risques associés à des effets particuliers, tels que l'appauvrissement de l'ozone, pour lesquels il est impossible dans la pratique de suivre les procédures fixées aux articles 4 et 5, sont évalués cas par cas et  l'autorité compétente insère un compte rendu complet et une justification de ces évaluations dans le rapport écrit transmis à la Commission conformément à l'article 7.  3. Lors de l'évaluation de l'exposition, l'autorité compétente tient compte des populations humaines ou des composantes de l'environnement dont l'exposition à la substance est raisonnablement prévisible à la lumière des informations disponibles sur la  substance, et plus particulièrement sur son stockage, son incorporation dans une préparation ou son utilisation dans un autre procédé, son usage et son élimination ou sa récupération.  4. L'évaluation des risques aboutit à l'une ou à plusieurs des conclusions suivantes.  i) La substance ne pose pas de problème dans l'immédiat et ne demande pas à être étudiée plus avant tant que des informations complémentaires ne sont pas communiquées conformément à l'article 7 paragraphe 2, à l'article 8 paragraphes 3 et 4 ou à  l'article 14 paragraphe 1 de la directive 67/548/CEE.  ii) La substance pose un problème et l'autorité compétente décide quels sont les renseignements complémentaires nécessaires pour réviser l'évaluation, mais elle diffère la demande d'information jusqu'au moment où la quantité mise sur le marché atteint  le seuil de tonnage suivant prévu à l'article 7 paragraphe 2, à l'article 8 paragraphe 3 ou 4 de la directive 67/548/CEE.  iii) La substance pose un problème et des renseignements complémentaires doivent être demandés immédiatement.  iv) La substance pose un problème et l'autorité compétente doit immédiatement faire des recommandations concernant la réduction des risques.  5. Lorsque l'évaluation des risques aboutit à l'une des conclusions visées au paragraphe 4 points ii), iii) ou iv), l'autorité compétente peut informer le notifiant de ses conclusions et lui donner la possibilité de présenter ses observations à ce sujet  et de fournir des renseignements complémentaires. L'autorité compétente utilise toute information pertinente pour réviser l'évaluation des risques avant de la communiquer à la Commission conformément à l'article 17 de la directive 67/548/CEE.  6. Lorsqu'elle formule des recommandations concernant la réduction des risques liés à une substance, l'autorité compétente tient compte du fait que la réduction de l'exposition de certaines populations humaines ou de certaines composantes de  l'environnement peut augmenter l'exposition d'autres populations humaines ou d'autres composantes de l'environnement.   Article 4   Évaluation des risques: santé humaine  1. Pour chaque substance notifiée conformément à l'article 7 paragraphe 1, à l'article 8 paragraphe 1 ou 2 de la directive 67/548/CEE, l'autorité compétente effectue une évaluation des risques dont la première  étape consiste dans l'identification des dangers et couvre, au minimum, les propriétés et les effets indésirables potentiels figurant à l'annexe I partie A et à l'annexe II partie A. Ensuite, l'autorité compétente procède à la série de travaux suivante,  qui est exécutée conformément aux lignes directrices données à l'annexe I partie B et à l'annexe II partie B:  a) i) le cas échéant, évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet);  ii) évaluation de l'exposition à laquelle des populations humaines (les travailleurs, les consommateurs et l'homme exposé indirectement via l'environnement) sont susceptibles d'être soumises;  b) caractérisation du risque.  2. Il peut être dérogé aux exigences du paragraphe 1 dans les cas suivants:  i) lorsque l'essai destiné à identifier le danger associé à un effet ou une propriété particulière a été effectué et que les résultats n'ont pas conduit à une classification de la substance conformément à la directive 67/548/CEE, l'évaluation du risque  lié à cet effet ou à cette propriété ne doit pas comprendre les travaux prévus au paragraphe 1 points a) et b), et l'on aboutit à la conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point i), à moins que l'on ait d'autres doutes fondés et ii) lorsque l'essai destiné à identifier le danger associé à un effet ou une propriété particulière n'a pas encore été effectué, cet effet n'est pas pris en considération dans l'évaluation des risques, à moins que l'on ait d'autres doutes fondés.   Article 5   Évaluation des risques: environnement  1. Pour chaque substance notifiée conformément à l'article 7 paragraphe 1, à l'article 8 paragraphe 1 ou 2 de la directive 67/548/CEE, l'autorité compétente effectue une évaluation des risques liés à ses effets sur  l'environnement dont la première étape consiste dans l'identification des dangers. Ensuite, l'autorité compétente procède à la série de travaux suivante, qui est exécutée conformément aux lignes directrices données à l'annexe III:  a) i) le cas échéant, évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet);  ii) évaluation de l'exposition à laquelle des composantes de l'environnement (le milieu aquatique, le milieu terrestre et l'air) sont susceptibles d'être soumises;  b) caractérisation du risque.  2. Il peut être dérogé aux exigences du paragraphe 1 dans les cas suivants:  i) pour les substances notifiées conformément à l'article 7 paragraphe 1 de la directive 67/548/CEE, mais qui ne sont pas classées dans la catégorie des substances dangereuses pour l'environnement, l'évaluation des risques ne doit pas comprendre les  travaux prévus au paragraphe 1 points a) et b), et l'on aboutit à la conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point i), à moins que l'on ait d'autres doutes fondés et ii) pour les substances notifiées conformément à l'article 8 paragraphe 1 ou 2 de la directive 67/548/CEE, si l'on ne dispose pas de données suffisantes pour déterminer s'il y a lieu de les classer dans la catégorie des substances dangereuses pour  l'environnement, il convient, au stade de l'identification des dangers, d'établir, sur la base d'autres données, par exemple des données sur les propriétés physico-chimiques et les propriétés toxiques, s'il existe des doutes fondés quant aux effets sur  l'environnement. Dans la négative, l'évaluation des risques ne doit pas comprendre les travaux prévus au paragraphe 1 points a) et b), et l'on aboutit à la conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point i).   Article 6  Conclusions de l'évaluation des risques 1. Après avoir effectué l'évaluation des risques conformément à l'article 4 et à l'article 5 et conformément aux annexes I, II et III, l'autorité compétente détermine, conformément à l'annexe IV, quelle(s) est (sont), parmi les quatre conclusions  énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle(s) qui s'impose(nt) et prend, si nécessaire, les mesures décrites à l'article 3 paragraphe 5.  2. Lorsque des informations complémentaires ont été reçues en application de l'article 7 paragraphe 2, de l'article 8 paragraphes 3 et 4, de l'article 14 paragraphe 1 ou de l'article 16 de la directive 67/548/CEE, l'évaluation des risques réalisée  conformément aux articles 4 et 5 et aux annexes I, II et III doit être revue et, si nécessaire, révisée.   Article 7   Contenu du rapport écrit destiné à la Commission  1. Après avoir évalué les risques conformément aux articles 4 et 5 et élaboré des conclusions conformément à l'article 6, l'autorité compétente prépare un rapport écrit contenant au minimum les  informations prévues à l'annexe V. Ce rapport est envoyé à la Commission conformément à l'article 17 de la directive 67/548/CEE. Il est mis à jour après toute révision de l'évaluation effectuée à la lumière des informations complémentaires et la  nouvelle version est transmise à la Commission. 2. Lorsque, conformément à l'article 18 de la directive 67/548/CEE, les autorités compétentes sont parvenues à un accord sur le rapport écrit concernant l'évaluation des risques ou sur une quelconque  révision de l'évaluation, une copie de ce rapport est mise à la disposition du notifiant à sa demande.   Article 8   Dispositions finales  1. Les États membres arrêtent et publient les dispositions nécessaires pour se conformer à la présente directive au plus tard le 31 octobre 1993. Ils en informent immédiatement la Commission.  2. Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les  États membres.   Article 9  Les États membres sont destinataires de la présente directive.  Fait à Bruxelles, le 20 juillet 1993.  Par la Commission Yannis PALEOKRASSAS Membre de la Commission  (1) JO no 196 du 16. 8. 1967, p. 1.  (2) JO no L 110 du 4. 5. 1993, p. 20.  (3) JO no L 358 du 18. 12. 1986, p. 1.  (4) JO no L 183 du 29. 6. 1989, p. 1.      ANNEXE I   ÉVALUATION DES RISQUES: SANTÉ HUMAINE (TOXICITÉ)   PARTIE A  L'évaluation des risques effectuée en application de l'article 4 tient compte des effets toxiques potentiels suivants et des populations susceptibles d'être exposées suivantes:  Effets 1. Toxicité aiguë 2. Irritation 3. Effets corrosifs 4. Sensibilisation 5. Toxicité par doses répétées 6. Mutagénèse 7. Cancérogénèse 8. Toxicité pour la reproduction Populations humaines 1. Travailleurs 2. Consommateurs 3. Homme exposé indirectement via l'environnement  PARTIE B  1. Identification du danger 1.1. Lorsque l'essai destiné à identifier un danger lié à un effet potentiel particulier a été effectué, et que les résultats n'ont pas conduit à une classification [article 4 paragraphe 2 point i)], la caractérisation du risque associé à cet effet  n'est pas nécessaire, à moins que l'on ait d'autres doutes fondés, par exemple si l'on dispose de résultats d'essai in vitro positifs pour la mutagénicité.  1.2. Lorsqu'un essai destiné à identifier un danger lié à un effet potentiel particulier n'a pas encore été effectué [article 4 paragraphe 2 point ii)], la caractérisation du risque associé à cet effet n'est pas nécessaire, à moins que l'on ait d'autres  doutes fondés, compte tenu par exemple de l'exposition ou du fait que les relations activité/structure indiquent une toxicité potentielle.  2. Évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet) 2.1. En ce qui concerne la toxicité par doses répétées et la toxicité pour la reproduction, la relation dose-réponse est évaluée et la dose sans effet nocif observé (NOAEL) est si possible identifiée. S'il n'est pas possible d'identifier une NOAEL, la  concentration/dose la plus faible pour laquelle est observé un effet indésirable (LOAEL) est identifiée.  2.2. Pour la toxicité aiguë, les effets corrosifs et l'irritation, il n'est généralement pas possible d'obtenir une NOAEL ou une LOAEL sur la base des résultats des essais effectués conformément aux exigences de la directive 67/548/CEE. Pour la toxicité  aiguë, on calcule la valeur de la DL50 ou de la CL50 ou, lorsque la méthode de la dose fixée a été utilisée, la dose discriminante. Pour les autres effets, il suffit de déterminer si la substance est intrinsèquement capable de provoquer de tels effets.   2.3. Pour la mutagénicité et la carcinogénicité, il suffit de déterminer si la substance est intrinsèquement capable de provoquer de tels effets. Toutefois, s'il peut être démontré qu'une substance identifiée comme cancérigène n'est pas génotoxique, il  convient d'identifier une NOAEL/LOAEL comme prévu au point 2.1.  2.4. En ce qui concerne la sensibilisation de la peau et la sensibilisation respiratoire, dans la mesure où il n'y a pas de consensus sur la possibilité de déterminer une concentration/dose au-dessous de laquelle des effets indésirables ne sont pas  susceptibles de se produire chez un sujet déjà sensibilisé à une substance donnée, il suffit de déterminer si la substance est intrinsèquement capable de provoquer de tels effets.  3. Évaluation de l'exposition 3.1. Une évaluation de l'exposition est effectuée pour chaque catégorie de population humaine (travailleurs, consommateurs et homme susceptible d'être exposé via l'environnement) dont on peut raisonnablement prévoir qu'elle sera exposée à la substance.  L'objectif de l'évaluation consiste à estimer sur les plans quantitatif ou qualitatif la concentration/dose de la substance à laquelle une population est ou peut être exposée. Cette estimation tient compte des variations locales dans le temps et dans le  mode d'exposition.  3.2. L'évaluation de l'exposition repose sur les informations contenues dans le dossier technique fourni conformément à la section 2 de l'annexe VII A, de l'annexe VII B ou de l'annexe VII C de la directive 67/548/CEE et sur toute autre information  disponible ou pertinente. Une attention particulière est accordée, le cas échéant,  i) à des données d'exposition convenablement mesurées;  ii) à la quantité de substance sur le marché;  iii) à la forme sous laquelle la substance est mise sur le marché et/ou utilisée (par exemple substance en tant que telle ou incorporée dans une préparation);  iv) aux catégories d'utilisation et au degré de confinement;  v) aux données relatives aux procédés, si approprié;  vi) aux propriétés physico-chimiques de la substance, y compris, s'il y a lieu, celles qu'elle acquiert au cours de son traitement (par exemple formation d'aérosols);  vii) aux modes d'exposition probables et au potentiel d'absorption;  viii) à la fréquence et à la durée de l'exposition;  ix) au type et à la taille des populations particulières exposées, si l'information est disponible.  3.3. Lorsque des méthodes prédictives sont utilisées pour l'estimation des niveaux d'exposition, la préférence est accordée aux données de surveillance relatives aux substances ayant des modes d'utilisation et d'exposition analogues.  3.4. Si une substance est incorporée dans une préparation, il ne faut tenir compte de l'exposition à ladite substance que si la préparation est classée sur la base des propriétés toxicologiques de la substance conformément à la directive 88/379/CEE du  Conseil (1), à moins que l'on ait d'autres doutes fondés.  4. Caractérisation des risques 4.1. Lorsque, pour un des effets de l'annexe I partie A, une NOAEL ou une LOAEL a été identifiée pour un effet, la caractérisation du risque associé à cet effet implique une comparaison entre la NOAEL ou la LOAEL et l'estimation de la dose/concentration  à laquelle la (les) population(s) sera (seront) exposée(s). Si une estimation quantitative de l'exposition est disponible, une relation niveau d'exposition/N(L)OAEL est calculée. Sur la base de cette comparaison entre l'estimation quantitative ou  qualitative de l'exposition et la N(L)OAEL, l'autorité compétente détermine quelle est, parmi les quatre conclusions énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle qui s'impose.  4.2. Lorsque, pour un des effets de l'annexe I partie A, une N(L)OAEL n'a pas été déterminée, la caractérisation du risque associé à l'effet considéré implique une évaluation de la probabilité de l'apparition de cet effet, sur la base des informations  quantitatives et/ou qualitatives concernant l'exposition qui se rapportent aux populations humaines considérées (2). Après avoir effectué l'évaluation, l'autorité compétente détermine quelle est, parmi les quatre conclusions énumérées à l'article 3  paragraphe 4, celle qui s'impose.  4.3. Au moment de déterminer quelle est, parmi les quatre conclusions énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle qui s'impose, l'autorité compétente tient compte, entre autres, de:  i) l'incertitude due notamment à la variabilité des données expérimentales et à la variation intra- et interespèces;  ii) la nature et la gravité de l'effet;  iii) la population humaine à laquelle se rapportent les informations quantitatives et/ou qualitatives concernant l'exposition.  5. Intégration 5.1. Conformément aux dispositions de l'article 4 paragraphe 1, une caractérisation des risques peut être effectuée pour plusieurs effets indésirables potentiels ou plusieurs populations humaines. En de tels cas, l'autorité compétente détermine quelle  est, parmi les quatre conclusions énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle qui s'impose pour chaque effet. Une fois l'évaluation des risques terminée, l'autorité compétente revoit les différentes conclusions et formule des conclusions intégrées  concernant la toxicité globale de la substance.   (1) JO no L 187 du 16. 7. 1988, p. 14.  (2) Lorsque les résultats de l'essai démontrent, bien qu'une N(L)OAEL n'ait pas été déterminée, qu'il existe une relation entre la dose/concentration et la gravité d'un effet indésirable ou lorsqu'il est possible, dans le cadre d'une méthode d'essai  utilisant une seule dose ou concentration, d'évaluer la relative gravité de l'effet, ces informations sont également prises en compte lors de l'évaluation de la probabilité d'apparition de l'effet.      ANNEXE II   ÉVALUATION DES RISQUES: SANTÉ HUMAINE (PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES)   PARTIE A  L'évaluation des risques effectuée en application de l'article 4 tient compte des effets indésirables potentiels qui pourraient apparaître dans les catégories de populations humaines suivantes, susceptibles d'être exposées aux substances ayant  les propriétés suivantes.  Propriétés 1. Explosibilité 2. Inflammabilité 3. Pouvoir comburant Populations humaines 1. Travailleurs 2. Consommateurs 3. Homme exposé indirectement via l'environnement  PARTIE B  1. Identification du danger 1.1. Dans les cas où l'essai destiné à identifier un danger lié à une propriété particulière a été effectué, mais où les résultats n'ont pas abouti à une classification [article 4 paragraphe 2 point i)], la caractérisation du risque associé à cette  propriété n'est pas nécessaire, à moins que l'on ait d'autres doutes fondés.  1.2. Dans les cas où l'essai destiné à identifier un danger lié à une propriété particulière n'a pas encore été effectué [article 4 paragraphe 2 point ii)], la caractérisation du risque associé à cette propriété n'est pas nécessaire, à moins que l'on  ait d'autres doutes fondés.  2. Évaluation de l'exposition 2.1. Si la caractérisation du risque a été effectuée conformément à l'article 4 paragraphe 2, il faut uniquement déterminer les conditions d'utilisation raisonnablement prévisibles sur la base des informations relatives à la substance contenues dans le  dossier technique, comme prévu à la section 2 de l'annexe VII A, de l'annexe VII B ou de l'annexe VII C de la directive 67/548/CEE.  3. Caractérisation des risques 3.1. La caractérisation du risque implique une évaluation de la probabilité d'un effet indésirable dans les conditions d'utilisation raisonnablement prévisibles. Si cette évaluation indique qu'il n'y aura pas d'effet indésirable, on aboutit normalement  à la conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point i). Si cette évaluation indique que se produira un effet indésirable, la conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point iv) s'appliquera en général.  4. Intégration 4.1. Lorsque différentes recommandations concernant la réduction des risques ont été formulées pour divers effets ou diverses populations humaines, elles sont revues lorsque l'évaluation des risques est terminée et l'autorité compétente formule des  recommandations intégrées.     ANNEXE III   ÉVALUATION DES RISQUES: ENVIRONNEMENT  1. Identification du danger 1.1. Pour les substances non classées dans la catégorie des substances dangereuses pour l'environnement [article 5 paragraphe 2 point i)], l'autorité compétente examine s'il y a lieu, pour d'autres raisons, d'effectuer une caractérisation des risques et  tient particulièrement compte:  i) des éléments indiquant que la substance présente un potentiel de bioaccumulation;  ii) de la forme de la courbe toxicité/temps obtenue lors des essais d'écotoxicité;  iii) des conclusions d'études toxicologiques indiquant que la substance a d'autres effets indésirables, par exemple classement de la substance dans la catégorie des substances mutagènes, toxiques ou très toxiques ou nocives avec la phrase de risque R 40  (« Possibilité d'effets irréversibles ») ou R 48 (« Risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée »);  iv) des données sur des substances structurellement analogues.  1.2. Si elle considère qu'il y a raisonnablement lieu d'effectuer une caractérisation des risques pour une substance qui n'est pas classée dans la catégorie des substances dangereuses pour l'environnement et pour laquelle on ne dispose pas de données  suffisantes concernant les effets sur les organismes [article 5 paragraphe 2 point ii)], l'autorité compétente applique, suivant le cas, l'article 3 paragraphe 4 point ii) ou point iii).  2. Évaluation du rapport dose (concentration)-réponse (effet) 2.1. L'objectif est de déterminer quelle est la concentration au-dessous de laquelle la substance ne devrait pas avoir d'effets indésirables sur la composante de l'environnement considérée. Cette concentration est appelée concentration prédite sans  effet (PNEC).  2.2. La PNEC est déterminée à partir des informations contenues dans le dossier de notification relatives aux effets sur les organismes, prévues à la section 5 de l'annexe VII A ou de l'annexe VII B de la directive 67/548/CEE, et dans les études  écotoxicologiques visées à l'annexe VIII (niveaux 1 et 2) de ladite directive.  2.3. Pour calculer la PNEC, on applique un facteur d'évaluation aux valeurs provenant des essais effectués sur les organismes, par exemple à la DL50 (dose létale médiane), à la CL50 (concentration létale médiane), à la CE50 (concentration effective  médiane), à la CI50 (concentration provoquant 50 % d'inhibition d'un paramètre donné, par exemple la croissance), au rapport NOEL(C) [dose sans effet observé (concentration)], ou au rapport LOEL(C) [dose (concentration) la plus faible entraînant l'effet  observé].  2.4. Un facteur d'évaluation est l'expression du degré d'incertitude entachant l'extrapolation à l'environnement réel de résultats d'essais effectués sur un nombre limité d'espèces. Par conséquent, plus les données sont nombreuses et plus les essais  sont longs, plus le degré d'incertitude et le facteur d'évaluation sont réduits (1).  3. Évaluation de l'exposition 3.1. L'objectif de l'évaluation de l'exposition est de déterminer quelle est la concentration à laquelle la substance sera finalement présente dans l'environnement. Cette concentration est appelée concentration prédite dans l'environnement (PEC).  Toutefois, il se peut que, dans certains cas, il ne soit pas possible d'établir une PEC, et il faut alors effectuer une estimation qualitative de l'exposition.  3.2. Il ne doit être procédé à la détermination d'une PEC ou, si nécessaire, à une estimation qualitative de l'exposition que pour les composantes de l'environnement susceptibles d'être exposées à des émissions, des rejets, des mises en décharge ou à  des distributions.  3.3. La détermination de la PEC ou l'estimation qualitative de l'exposition est réalisée à partir des informations contenues dans le dossier technique comme prévu à l'annexe VII A, à l'annexe VII B, à l'annexe VII C ou à l'annexe VIII de la directive  67/548/CEE, y compris, le cas échéant:  i) des données d'exposition convenablement mesurées;  ii) de la quantité de substance mise sur le marché;  iii) de la forme sous laquelle la substance est commercialisée et/ou utilisée (par exemple, la substance en tant que telle ou incorporée dans une préparation);  iv) des catégories d'utilisation et le degré de confinement;  v) des données relatives aux procédés de production, si approprié;  vi) des propriétés physico-chimiques de la substance, notamment le point de fusion, le point d'ébullition, la pression de vapeur, la tension superficielle, l'hydrosolubilité, le coefficient de partage n-octanol/eau;  vii) des voies probables de transfert vers les composantes de l'environnement et le potentiel d'adsorption/désorption et de dégradation;  viii) de la fréquence et de la durée de l'exposition.  3.4. Pour les substances mises sur le marché en quantités égales ou inférieures à 10 tonnes par an (ou 50 tonnes cumulées), il est habituellement procédé à la détermination de la PEC ou à l'estimation qualitative de l'exposition pour l'environnement  local où la substance est susceptible d'être libérée.  4. Caractérisation des risques 4.1. Pour une composante de l'environnement donnée, la caractérisation du risque implique, dans la mesure du possible, la comparaison entre la PEC et la PNEC de façon à obtenir un rapport PEC/PNEC. Si le rapport PEC/PNEC est égal ou inférieur à un, la  conclusion de l'article 3 paragraphe 4 point i) s'impose. Si le rapport est supérieur à un, l'autorité compétente détermine, sur la base de la grandeur de ce rapport et d'autres facteurs pertinents, tels que ceux qui figurent aux points 1.1. i) à 1.1.  iv), quelle est, parmi les conclusions énumérées à l'article 3 paragraphe 4 point ii), point iii) ou point iv), celle qui s'impose.  4.2. S'il n'a pas été possible de déterminer un rapport PEC/PNEC, la caractérisation du risque comporte une évaluation qualitative de la probabilité d'apparition d'un effet dans les conditions prévues d'exposition. Après avoir procédé à une telle  évaluation et compte tenu de facteurs pertinents tels que ceux qui figurent au point 1.1, l'autorité compétente détermine quelle est, parmi les quatre conclusions énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle qui s'impose.  5. Intégration 5.1. Conformément aux dispositions de l'article 5 paragraphe 1), une caractérisation du risque peut être effectuée pour plusieurs composantes de l'environnement. En de tels cas, l'autorité compétente détermine quelle est, parmi les quatre conclusions  énumérées à l'article 3 paragraphe 4, celle qui s'impose pour chaque composante. Une fois l'évaluation des risques terminée, l'autorité compétente revoit les différentes conclusions et fournit des conclusions intégrées concernant les effets globaux de  la substance sur l'environnement.   (1) Un facteur d'évaluation de l'ordre de 1 000 est généralement appliqué à une valeur de la C(E)L50 obtenue à partir des résultats des essais de toxicité aiguë, mais ce facteur peut être réduit à la lumière d'autres informations pertinentes.  Un facteur d'évaluation inférieur est généralement appliqué à une NOEC obtenue à partir des résultats des essais de toxicité chronique.      ANNEXE IV   INTÉGRATION GÉNÉRALE DES CONCLUSIONS  1. Les conclusions élaborées conformément au point 5.1 de l'annexe I, au point 4.1 de l'annexe II et au point 5.1 de l'annexe III sont revues par l'autorité compétente et intégrées pour l'ensemble des risques  identifiés dans l'évaluation des risques.  2. Les demandes d'informations complémentaires [article 3 paragraphe 4 point ii) et point iii)] ou les recommandations concernant la réduction des risques [article 3 paragraphe 4 point iv)] doivent être justifiées. Ces dernières tiendront compte de  l'article 3 paragraphe 6.     ANNEXE V   INFORMATIONS DEVANT FIGURER DANS LE RÉSUMÉ DE L'ÉVALUATION DES RISQUES  1. Le rapport écrit transmis à la Commission conformément à l'article 7 contient les éléments suivants:  i) un résumé général des conclusions élaborées conformément à l'article 6 et conformément à l'annexe IV;  ii) si la conclusion prévue à l'article 3 paragraphe 4 point i) s'applique à la substance pour tous les effets indésirables potentiels, toutes les catégories de population humaine et toutes les composantes de l'environnement, une déclaration attestant  que, d'après les informations disponibles, la substance ne pose pas de problème dans l'immédiat et qu'une étude plus poussée n'est pas nécessaire tant que le notifiant ne communique pas d'informations complémentaires conformément à l'article 7  paragraphe 2, à l'article 8 paragraphe 3 ou à l'article 14 paragraphe 1 de la directive 67/548/CEE;  iii) si la conclusion prévue à l'article 3 paragraphe 4 point ii) ou point iii) s'impose pour un ou plusieurs effets indésirables potentiels, une ou plusieurs catégories de population humaine ou une ou plusieurs composantes de l'environnement, une  description et une justification des informations complémentaires exigées;  iv) si la conclusion prévue à l'article 3 paragraphe 4 point iv) s'impose pour un ou plusieurs effets indésirables potentiels, une ou plusieurs catégories de population humaine ou une ou plusieurs composantes de l'environnement, une description et une  justification des recommandations concernant la réduction des risques;  v) si l'article 3 paragraphe 5) a été appliqué, un résumé des observations formulées par le notifiant au sujet des propositions de l'autorité compétente et de toutes autres informations pertinentes fournies.  2. Lorsque la caractérisation des risques a entraîné l'utilisation des rapports niveau d'exposition/effet prévus au point 4 de l'annexe I partie B et au point 4 de l'annexe III ou l'utilisation des facteurs d'évaluation décrits au point 2 de l'annexe  III, ces rapports ou facteurs sont précisés.