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31985L0210

Directiva 85/210/CEE del Consejo, de 20 de marzo de 1985, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros referentes al contenido en plomo de la gasolina

Diario Oficial n° L 096 de 03/04/1985 p. 0025 - 0029 Edición especial en español: Capítulo 13 Tomo 18 p. 0247  Edición especial en portugués: Capítulo 13 Tomo 18 p. 0247  Edición especial en finés : Capítulo 15 Tomo 6 p. 0221  Edición especial sueca: Capítulo 15 Tomo 6 p. 0221

 DIRECTIVA DEL CONSEJO    de 20 de marzo de 1985    relativa a la aproximación de las legislaciones   de los Estados miembros referentes al contenido en   plomo de la gasolina     ( 85/210/CEE )    EL CONSEJO DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS ,    Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Económica   Europea y , en particular , su artículo 100 ,    Vista la propuesta de la Comisión (1) ,    Visto el dictamen del Parlamento Europeo (2) ,    Visto el dictamen del Comité económico y social (3) ,    Considerando que la protección y mejora de la salud   pública y del medio ambiente es , y continuará siendo ,   una de las mayores preocupaciones de todos los países   industrializados y que los efectos sobre la salud pública   y el medio ambiente de la contaminación producida por las   sustancias que emiten los gases de excape de los vehículos   deben considerarse como graves , a causa del continuo   incremento de la densidad de la circulación   automovilística ;    Considerando que la Directiva 78/611/CEE del Consejo ,   de 29 de junio de 1978 , relativa a la aproximación de   las legislaciones de los Estados miembros referentes al   contenido en plomo de la gasolina (4) ha fijado un contenido   máximo autorizado en compuestos de plomo de la gasolina   comprendido entre 0,40 y 0,15 g/l ;    Considerando que el tercer programa de acción en materia   de medio ambiente , cuyas orientaciones generales fueron   aprobadas por el Consejo y los representantes de los   gobiernos de los Estados miembros reunidos en el seno del   Consejo , por la Resolución de 7 de febrero de 1983 (5) ,   recomienda continuar los esfuerzos para reducir   considerablemente los actuales niveles de contaminación   provocados por los gases de escape ;    Considerando que las disparidades existentes , actualmente   o en el futuro , entre las legislaciones nacionales de los   Estados miembros referentes a la composición de la   gasolina y , en particular , las disposiciones relativas a   la limitación del contenido en plomo y del contenido en   benceno de la gasolina para vehículos a motor , pueden   incidir directamente en el funcionamiento del mercado   común ;    Considerando que la tecnología de refino permite rebajar   el contenido en plomo de la gasolina con plomo a 0,15 g   Pb/l , sin afectar negativamente a la calidad de la   gasolina ;    Considerando que la disminución y , finalmente , la   eliminación del plomo en la gasolina mejorará la   protección de la salud de la población , especialmente   en las zonas de circulación densa ; que la pronta   introducción de gasolina sin plomo es , asimismo ,   conveniente , a fin de permitir , cuando fuese posible ,   la aplicación de determinadas tecnologías   anticontaminación encaminadas a reducir radicalmente   los contaminantes emitidos por los vehículos a   motor y , en particular , los óxidos de nitrógeno y los   hidrocarburos no quemados ;    Considerando que , durante un período determinado , la   gasolina con plomo deberá continuar en el mercado de los   Estados miembros junto a la gasolina sin plomo a fin de   satisfacer , habida cuenta de las condiciones económicas y   técnicas existentes , las exigencias de una parte   importante del parque automóvil en circulación ;    Considerando que , dada la importancia de las medidas   preventivas contra los efectos negativos sobre la salud   pública y el medio ambiente , los Estados miembros   debieran tener la posibilidad de introducir la gasolina sin   plomo en sus mercados antes de la fecha obligatoria   establecida para el conjunto de la Comunidad ;    Considerando que la protección de la salud pública   hace necesaria , asimismo , una limitación del contenido   en benceno de la gasolina ;    Considerando que debería garantizarse la calidad de la   gasolina « super » sin plomo , expresada en índices   mínimos de octano-investigación y de octano-motor , a   fin de asegurar un funcionamiento satisfactorio de los   vehículos a motor diseñados para una alimentación   con gasolina de dicha tipo en el conjunto de la Comunidad ;    Considerando que sería conveniente que otra gasolina sin   plomo , llamada « normal » , con índices de octano   inferiores pudiera comercializarse ;    Considerando que el plomo no es sino un aditivo de la   gasolina y que su disminución o total eliminación no   debe repercutir en un aumento significativo de otros   contaminantes presentes en los gases de escape de los   vehículos a motor , como consecuencia de las modificaciones   aportadas a la composición de la gasolina ;    Considerando que la disminución del contenido de plomo ,   así como la introducción de gasolina sin plomo en una   fecha dada , no debe afectar de ninguna manera la libre   circulación o la comercialización de las gasolinas en el   interior de la Comunidad ;    Considerando que es preciso comprobar periódicamente ,   en la etapa final de la distribución , los contenidos   respectivos en plomo y benceno de la gasolina a fin de que   los consumidores reciban el tipo de gasolina adecuado ;    Considerando que una parte del parque automóvil   existente podría utilizar la gasolina sin plomo y que ,   por este hecho , los Estados miembros deberían ser   invitados a tomar todas las medidas pertinentes , compatibles   con el Tratado , para promover una utilización , lo más   amplia posible , de la gasolina sin plomo ;    Considerando que es preciso proseguir , a nivel de la   Comunidad , el examen de determinados aspectos de las   medidas tomadas para reducir las concentraciones de   plomo o de otros productos de sustitución contaminantes   en el aire ; que los Estados miembros deberían , en su   caso , proporcionar a la Comisión todas las informaciones   pertinentes ;    Considerando que puede ser aconsejable el desarrollo   ulterior de los métodos de referencia para medir el   contenido en plomo y benceno de la gasolina , así como   para calcular los índices de octano que figuran en la   presente Directiva , en vista del progreso científico y   técnico realizado en la materia ; que es conveniente ,   para facilitar la ejecución de los trabajos necesarios   para ello , establecer un procedimiento que permita   una estrecha cooperación entre los Estados miembros   y la Comisión en el seno de un Comité para la   adaptación al progreso científico y técnico ;    Considerando que , en razón de su situación   geográfica y de las consecuencias que podría tener la   aplicación de la presente Directiva sobre su mercado   petrolífero , es conveniente excluir a los Departamentos   franceses de Ultramar del ámbito de aplicación de   la presente Directiva ,    HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA :    Artículo 1    A efectos de la presente Directiva , se entenderá por :    a ) « gasolina » , todo aceite mineral volátil   destinado al funcionamiento de motores de combustión   interna y de mando de encendido , utilizados para la   propulsión de vehículos ;    b ) « gasolina sin plomo » , toda gasolina cuyo grado   de contaminación por los compuestos de plomo , calculado   en plomo , no exceda de 0,013 g Pb/l ;    c ) « gasolina con plomo » , toda gasolina , que no   sea la « gasolina sin plomo » , cuyo contenido máximo   autorizado en compuestos de plomo , calculado en plomo , no   sea superior a 0,40 g Pb/l , ni inferior a 0,15 g Pb/l .    Artículo 2    1 . A partir de la entrada en vigor de la presente   Directiva y salvo lo dispuesto en el apartado 2 , los   Estados miembros continuarán asegurando la disponibilidad   y la distribución en su territorio de la gasolina   con plomo .    2 . Si , por efecto de un repentino cambio en el   abastecimiento de petróleo o de productos petrolíferos ,   surgieran dificultades en un Estado miembro en la   aplicación de los límites del contenido máximo en   plomo de la gasolina con plomo , dicho Estado miembro ,   previa información a la Comisión , podrá autorizar   un límite superior en su territorio durante un   período de cuatro meses . El Consejo , por mayoría   cualificada y a propuesta de la Comisión , podrá   prorrogar dicho período .    3 . En el momento en que lo estimen adecuado , los   Estados miembros reducirán el contenido autorizado en   compuestos de plomo , calculado en plomo , de la gasolina   con plomo , comercializada en 0,15 g Pb/l .    Artículo 3    1 . Sin perjuicio de los apartados 2 y 3 , los Estados   miembros tomarán las medidas necesarias para asegurar la   disponibilidad y la distribución equilibrada en su   territorio de la gasolina sin plomo , a partir del 1 de   octubre de 1989 .    El primer párrafo no impide que se tomen medidas para la   introducción de la gasolina sin plomo en el mercado de un   Estado miembro , a partir de una fecha anterior al 1 de   octubre de 1989 .    2 . Los Estados miembros , con el acuerdo de la   Comisión , podrán derogar el párrafo primero del   apartado 1 por un período de cuatro meses si , a causa de   un cambio repentino en el abastecimiento de petróleo o   de productos petrolíferos , fuere imposible hacer frente   a la demanda de gasolina sin plomo de la calidad mencionada   en el apartado 1 del artículo 5 . No obstante ,   deberán realizarse todos los esfuerzos para el   mantenimiento de una red mínima de distribución   de gasolina sin plomo . El Consejo , por mayoría   cualificada y a propuesta de la Comisión , podrá   prorrogar dicho período .    3 . Hasta el 1 de abril de 1990 , los Estados miembros ,   con carácter de excepción , podrán autorizar una   contaminación de la gasolina sin plomo superior a   0,013 g Pb/l , compuestos de plomo , pero a condición   de no rebasar los 0,020 g Pb/l . Hasta dicha fecha ,   en todos los surtidores que contengan gasolina sin   plomo deberá indicarse claramente que el contenido   en plomo no supera los 0,020 ó 0,013 g Pb/l e   incluyendo , en su caso , indicaciones suplementarias .    Artículo 4    A partir del 1 de octubre de 1989 , el contenido en   benceno de la gasolina con plomo y de la gasolina sin plomo   no excederá el 5 % del volumen .    Si se hiciere uso del párrafo segundo del apartado 1   del artículo 3 , dicha limitación del contenido en   benceno será aplicable a la gasolina sin plomo a partir de   la fecha elegida a nivel nacional para la introducción   anticipada de dicha gasolina .    Artículo 5    1 . Sin perjuicio del apartado 2 , la gasolina sin plomo   cuya disponibilidad esté asegurada , de conformidad con el   artículo 3 , tendrá un índice mínimo en el surtidor   de 85,0 de octano-motor ( IOM ) y de 95,0 de   octano-investigación ( IOI ) ( « super » ) .    2 . El apartado 1 no será impedimento para la   introducción en el mercado de un Estado miembro de otra   gasolina sin plomo que tenga índices de octano inferiores   a aquellos indicados en el apartado 1 ( « normal » ) .    Artículo 6    Los Estados miembros tomarán todas las medidas   pertinentes para que ni la reducción de plomo en la   gasolina ni la introducción de la gasolina sin plomo   lleven a un aumento significativo , en calidad y/o en   cantidad , de los contaminantes contenidos en los gases   de escape de los vehículos a motor .    Artículo 7    1 . Sin perjuicio del apartado 2 , los Estados miembros no   impedirán o no restringirán , por razones referentes al   contenido en plomo o en benceno , la libre circulación y   la libre comercialización de la gasolina que se ajuste a   la presente Directiva .    2 . Cuando un Estado miembro aplique el apartado 3 del   artículo 2 , el contenido máximo en plomo autorizado de   la gasolina con plomo comercializada se fijará en   0,15 g Pb/l .    Artículo 8    1 . Los Estados miembros tomarán las medidas pertinentes   para asegurar el cumplimiento , en la fase final de la   distribución , de las disposiciones relativas al contenido   máximo en plomo y benceno de la gasolina , así como a la   calidad de la gasolina en lo que se refiere al índice de   octano .    2 . Cuando un Estado miembro compruebe que la gasolina   no concuerda con los artículos 1 , 2 , 4 y 5 , tomará   sin demora las medidas necesarias para asegurar el   cumplimiento de dichas disposiciones .    Artículo 9    1 . El contenido en plomo de la gasolina se determinará   según los procedimientos definidos en el punto I del   Anexo .    2 . El contenido en benceno de la gasolina con plomo o sin   plomo se determinará según el procedimiento definido en   el punto II del Anexo .    3 . Los índices de octano ( IOM e IOI ) de la gasolina   sin plomo se determinarán según el procedimiento   definido en el punto III del Anexo .    Artículo 10    Los procedimientos de adaptación de la presente   Directiva al progreso técnico definidos en los   artículos 11 y 12 , se referirán a la evolución   de los métodos de referencia para los análisis ,   contemplados en el Anexo , teniendo en cuenta ,   especialmente , otros métodos equivalentes .    Dicha adaptación no deberá tener por efecto modificar ,   directa o indirectamente , los valores límites previstos   por la presente Directiva .    Artículo 11    1 . Para los fines de aplicación del artículo 10 , se   creará un Comité para la adaptación al progreso   científico y técnico de la presente Directiva ,   en lo sucesivo denominado « Comité » , que   estará compuesto por representantes de los Estados   miembros y presidido por un representante de la Comisión .    2 . El Comité establecerá su propio reglamento   interno .    Artículo 12    1 . En caso de que se recurra al procedimiento definido   en el presente artículo , el presidente someterá el   asunto al Comité , bien a iniciativa propia o a   petición del representante de un Estado miembro .    2 . El representante de la Comisión someterá al   Comité un proyecto de las medidas que hayan de   adoptarse . El Comité emitirá su dictamen sobre   dicho proyecto en un plazo que el presidente podrá   fijar en función de la urgencia del asunto tratado .   Se pronunciará por una mayoría de cuarenta y   cinco votos . Los votos de los Estados miembros se   pondrán de la forma prevista en el apartado 2 del   artículo 148 del Tratado . El presidente no participará   en la votación .    3 . La Comisión adoptará las medidas proyectadas cuando   sean conformes con el dictamen del Comité .    Cuando las medidas proyectadas no sean conformes con el   dictamen del Comité , o en defecto de dictamen , la   Comisión someterá de inmediato al Consejo una propuesta   relativa a las medidas que hayan de adoptarse . El Consejo   decidirá por mayoría cualificada .    Si transcurridos tres meses desde el sometimiento de la   propuesta , el Consejo no se hubiere pronunciado , la   Comisión adoptará las medidas propuestas .    Artículo 13    Los Estados miembros adoptarán las medidas pertinentes   para asegurar , en lo posible , que la gasolina con plomo no   se utiliza en los vehículos a motor diseñados para   consumir gasolina sin plomo .    Artículo 14    Para los fines de aplicación del artículo 3 , se   invitará a los Estados miembros a promover una   utilización , lo más amplia posible , de la gasolina   sin plomo en todos los vehículos que puedan consumir   dicho tipo de gasolina . Para ello , se les invitará   a adoptar todas las medidas compatibles con el Tratado   que estimen adecuadas .    Artículo 15    1 . Los Estados miembros facilitarán a la Comisión ,   en el más breve plazo , informaciones referentes a :     - la fecha de introducción de la gasolina sin plomo en   el mercado , a que se refiere el artículo 3 ,     - las medidas proyectadas dentro del marco del   artículo 14 .    2 . A instancia de la Comisión , los Estados miembros   proporcionarán :    a ) las informaciones de que dispongan acerca de las   cantidades anuales de gasolina con plomo y sin   plomo suministradas en el mercado interno de la Comunidad ;    b ) un resumen de los resultados de las medidas adoptadas   en aplicación del apartado 1 del artículo 8 ;    c ) las informaciones de que dispongan sobre los efectos   de la aplicación de la presente Directiva y , en   particular , de su artículo 6 ;     - sobre la evolución en la atmósfera de las   concentraciones de plomo y de productos de sustitución   contaminantes ,     - sobre la política energética , en particular , en   el sector del refino y de la distribución .    Artículo 16    1 . Los Estados miembros adoptarán las medidas   necesarias para cumplir la presente Directiva , a más   tardar el 1 de enero de 1986 , e informarán de ello   inmediatamente a la Comisión .    2 . Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el   texto de las disposiciones de Derecho interno que adopten   en el ámbito regulado por la presente Directiva .    Artículo 17    La Directiva 78/611/CEE dejará de ser aplicable el 31   de diciembre de 1985 .    Artículo 18    La presente Directiva no se aplicará a los Departamentos   franceses de Ultramar .    Artículo 19    Los destinatarios de la presente Directiva serán los   Estados miembros .    Hecho en Bruselas , el 20 de marzo de 1985 .    Por el Consejo    El Presidente    A. BIONDI    (1) DO n º C 178 de 6 . 7 . 1984 , p. 5 .    (2) DO n º C 12 de 14 . 1 . 1985 , p. 56 .    (3) DO n º C 25 de 28 . 1 . 1985 , p. 46 .    (4) DO n º L 197 de 20 . 7 . 1978 , p. 19 .    (5) DO n º C 46 de 17 . 2 . 1983 , p. 1 .    ANEXO    MÉTODOS DE REFERENCIA    Por lo que respecta a los métodos de referencia ,   las versiones lingueísticas que den fe serán las   publicadas respectivamente , por la ISO y el ASTM ,   o las otras versiones que la Comisión certifique   conformes a éstas .    I . Método de referencia para medir el contenido   en plomo de la gasolina    A . Gasolina con plomo    El método de referencia para medir el contenido   en plomo de la gasolina será el definido en la norma   ISO 3830 ( edición aprobada en 1981 ) .    B . Gasolina sin plomo    El método de referencia para medir el contenido   en plomo de la gasolina será el definido en la norma   ASTM D. 3237 ( edición aprobada del 31 de agosto   de 1979 ) y que utiliza la espectrometría de absorción   atómica .    II . Método de referencia para medir el contenido   en benceno de la gasolina    El método de referencia para medir el contenido   en benceno será el definido en la norma ASTM D. 2267   ( edición aprobada en 1978 ) y que utiliza la   cromatografía en fase gaseosa con columna polar y   contraste interno .    III . Métodos de referencia para calcular los   índices de octano    Los índices de octano ( índice de octano motor   e índice de octano-investigación ) se determinarán   según los métodos definidos , respectivamente ,   en las normas ISO 5164 e ISO 5163 ( ediciones aprobadas   en 1977 ) .    IV . Interpretación de los resultados    Los resultados de las medidas individuales se   interpretarán según el método definido en la   norma ISO 4259 ( publicada en 1979 ) .


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31994L0040

Directiva 94/40/CE de la Comisión de 22 de julio de 1994 por la que se modifica la Directiva 87/153/CEE del Consejo por la que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal

Diario Oficial n° L 208 de 11/08/1994 p. 0015 - 0026 Edición especial en finés : Capítulo 3 Tomo 60 p. 0145  Edición especial sueca: Capítulo 3 Tomo 60 p. 0145

DIRECTIVA 94/40/CE DE LA COMISIÓN de 22 de julio de 1994 por la que se modifica la Directiva 87/153/CEE del Consejo por la que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animalLA COMISIÓN DE LAS  COMUNIDADES EUROPEAS,  Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,  Vista la Directiva 70/524/CEE del Consejo, de 23 de noviembre de 1970, sobre los aditivos de la alimentación animal (1), cuya última modificación la constituye la Directiva 94/17/CE de la Comisión (2), y, en particular, el apartado 2 de su artículo 9,  Considerando que la Directiva 70/524/CEE prevé que se adopten líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal, adoptadas posteriormente por la Directiva 87/153/CEE del Consejo (3), y que en ellas se introduzcan las  modificaciones necesarias en función de los avances en los conocimientos científicos y técnicos;  Considerando que es preciso completar dichas líneas directrices con objeto de establecer criterios de evaluación de las solicitudes de autorización de microorganismos y enzimas para su uso como aditivos de los piensos;  Considerando que, de acuerdo con lo dispuesto en la Directiva 93/114/CE del Consejo (4), es necesario incorporar en el procedimiento comunitario de autorización de aditivos los requisitos relativos a una evaluación específica de riesgo para el medio  ambiente, establecidos en la Directiva 90/220/CEE del Consejo, de 23 de abril de 1990, sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente (5), modificada por la Directiva 94/15/CE de la Comisión (6), con objeto  de que sean aplicables a todos los aditivos que contengan o consistan en organismos genéticamente modificados; que, por consiguiente, resulta oportuno modificar la Directiva 87/153/CEE, a fin de cumplir los requisitos de la Directiva 90/220/CEE;  Considerando que, debido al elevado número de modificaciones introducidas, resulta útil establecer en el Anexo de la presente Directiva una versión consolidada de las líneas directrices;  Considerando que las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de la alimentación animal,  HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:   Artículo 1  El Anexo de la Directiva 87/153/CEE se sustituirá por el Anexo de la presente Directiva.   Artículo 2  Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar el 1 de octubre de 1994. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.  Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.   Artículo 3  La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.  Hecho en Bruselas, el 22 de julio de 1994.  Por la Comisión René STEICHEN Miembro de la Comisión  (1) DO no L 270 de 14. 12. 1970, p. 1.  (2) DO no L 105 de 26. 4. 1994, p. 19.  (3) DO no L 64 de 7. 3. 1987, p. 19.  (4) DO no L 334 de 31. 12. 1993, p. 24.  (5) DO no L 117 de 8. 5. 1990, p. 15.  (6) DO no L 103 de 22. 4. 1994, p. 20.      ANEXO   LÍNEAS DIRECTRICES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ADITIVOS EN LA ALIMENTACIÓN ANIMAL   CONSIDERACIONES GENERALES  Estas líneas directrices tienen por objeto servir de guía en la confección de los expedientes relativos a las sustancias y preparados para los que se solicite una autorización de uso como aditivos en los piensos. Los  expedientes deberán permitir evaluar los aditivos según el estado actual de los conocimientos y comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su autorización el apartado 2 del artículo 7 de la Directiva 70/524/CEE.  Podrá pedirse que se presenten todos los estudios indicados en estas líneas directrices y, en caso necesario, solicitarse información complementaria. Como norma general, deberán facilitarse estudios que tengan por objeto determinar la identidad, las  condiciones de empleo, las propiedades fisicoquímicas y los métodos de determinación y eficacia del aditivo, así como su metabolismo y sus efectos biológicos y toxicológicos en las especies a las que se destine el mismo. Cuando el aditivo se destine a  una categoría de animales pertenecientes a una especie determinada, los estudios deberán realizarse con esa misma categoría. Los estudios necesarios para evaluar los riesgos para la salud humana y el medio ambiente dependerán fundamentalmente del tipo  de aditivo y de las circunstancias de su empleo. A este respecto, no se aplicará ninguna norma estricta.  No siempre será necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la alimentación de animales de compañía a pruebas de toxicidad crónica y de mutagénesis y carcinogénesis tan exhaustivas como las requeridas para los aditivos destinados a la  alimentación de animales de abasto, de los que se obtienen productos destinados al consumo humano. Para determinar la toxicidad crónica, como norma general serán suficientes los estudios realizados durante un año con dos de las especies a las que se  destine el aditivo o bien con una de esas especies y con ratas. En general, se podrá prescindir de los estudios de mutagénesis y carcinogénesis cuando ni la composición química ni la experiencia práctica ni otros motivos revelen indicios de alteración.  Se podrá prescindir también de los análisis de residuos en el caso de los animales de compañía.  El conocimiento del metabolismo del aditivo en los animales de abasto y de los residuos y su biodisponibilidad reviste una importancia fundamental. En especial, dicho conocimiento deberá permitir determinar la amplitud de los estudios toxicológicos que  deban realizarse con animales de laboratorio a fin de evaluar los riesgos que el aditivo pueda entrañar para el consumidor. Tal evaluación no podrá basarse únicamente en datos circunscritos a los efectos directos del aditivo de los animales de  laboratorio, que no proporcionan información específica sobre los efectos reales de los residuos resultantes del metabolismo en las especies a las que se destine el aditivo.  Toda solicitud de autorización de un aditivo o de un nuevo uso de un aditivo deberá documentarse con un expediente constituido por informes detallados, los cuales se presentarán según el orden y la numeración propuestos en estas líneas directrices. La  omisión en el expediente de cualquiera de los datos previstos en ellas deberá justificarse. Se adjuntarán las publicaciones a que se haga referencia. Los informes de experimentos incluirán el plan, el número de referencia y la fecha del principio y fin  del experimento, una descripción pormenorizada de las pruebas, de sus resultados y de sus análisis, y el nombre, dirección y firma del responsable del estudio. Todos los lotes de piensos que se utilicen en los estudios experimentales con animales  tendrán que analizarse con un método apropiado a fin de determinar la concentración de las sustancias activas pertinentes, debiéndose facilitar un informe con los resultados analíticos obtenidos. El informe indicará también las dosis individuales  determinadas en cada uno de los estudios experimentales, así como las fechas correspondientes y el nombre, dirección y firma de la persona responsable de los controles. Además, al informe se adjuntará un certificado, expedido por el laboratorio o  laboratorios donde hayan tenido lugar los experimentos, en el que se indique que las pruebas se han realizado de acuerdo con los principios que rigen las prácticas correctas de laboratorio según la Directiva 87/18/CEE del Consejo, de 18 de diciembre de  1986, sobre la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas relativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de laboratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las sustancias químicas  (1).  La determinación de las propiedades fisicoquímicas, toxicológicas y ecotoxicológicas se llevará a cabo utilizando los métodos fijados en la Directiva 67/548/CEE del Consejo, de 27 de junio de 1967, relativa a la aproximación de las disposiciones  legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas (2), cuya última modificación la constituye la Directiva 93/105/CE de la Comisión (3) o haciendo uso de métodos internacionalmente  reconocidos por organismos científicos. El empleo de otros métodos habrá de justificarse.  Cada expediente incluirá un resumen adecuado. Los expedientes que se refieran a antibióticos, coccidiostáticos u otras sustancias medicamentosas o a promotores del crecimiento, microorganismos o preparados enzimáticos deberán llevar además una  monografía, presentada según el modelo que figura en el capítulo V, que permite identificar y caracterizar el aditivo con arreglo a lo dispuesto en el apartado 1 del artículo 8 de la Directiva 70/524/CEE.  En estas líneas directrices, el término « aditivo » hace referencia a las sustancias activas y a los preparados que contengan sustancias activas en la forma en que se vayan a incorporar a las premezclas y a los piensos. Sustancias activas pueden ser las  sustancias químicamente definidas, los microorganismos o los preparados enzimáticos.  A efectos de estas directrices, se entenderá por « sustancias químicamente definidas » las sustancias químicas para las que se haya acordado un nombre químico con arreglo a la nomenclatura UIQPA.  El Estado miembro que presente un expediente deberá notificar a la Comisión en un plazo razonable cualquier modificación que se produzca en el proceso de fabricación o en la composición del aditivo, en su campo de aplicación o en sus condiciones de  empleo. En estos casos podrá ser necesario presentar documentación adecuada para una nueva evaluación. Estos requisitos se exigirán, en especial, cuando se trate de productos derivados de microorganismos cuyos rasgos genéticos hayan sido modificados o  que constituyan mutantes naturales.   ÍNDICE CAPÍTULO I: Resumen de los datos del expediente CAPÍTULO II: Identidad, características y condiciones de empleo del aditivo - Métodos de control CAPÍTULO III: Estudios sobre la eficacia del aditivo 1. Estudios sobre la mejora de las  características de los piensos 2. Estudios de los efectos de los aditivos en la producción animal 3. Estudios de la calidad de los productos animales CAPÍTULO IV: Estudios sobre la seguridad de empleo del aditivo 1. Estudios sobre las especies a las que  se destine el aditivo 1.1. Estudios toxicológicos del aditivo 1.2. Estudios microbiológicos del aditivo 1.3. Estudio del metabolismo y de los residuos 2. Estudios de los residuos excretados 3. Estudios con animales de laboratorio CAPÍTULO V: Modelo de  monografía   CAPÍTULO I   RESUMEN DE LOS DATOS DEL EXPEDIENTE   CAPÍTULO II   IDENTIDAD, CARACTERÍSTICAS Y CONDICIONES DE EMPLEO DEL ADITIVO - MÉTODOS DE CONTROL  1. Identidad del aditivo 1.1. Denominación o denominaciones comerciales previstas 1.2. Tipo de aditivo según su función principal 1.3. Composición cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas) 1.4. Estado físico, tamaño de las partículas 1.5. Procedimiento de fabricación y tratamientos específicos N.B.: Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, cada uno de los cuales será claramente definido, deberán describirse por separado los principales, indicándose su proporción en la mezcla.  2. Características de la sustancia activa 2.1. Sustancias químicamente definidas: denominación genérica, denominación química en la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones genéricas internacionales y abreviaturas. Número CAS (Chemical Abstracts Service Number).  Microorganismos: denominación y descripción taxonómica según los códigos de nomenclatura internacionales. También podrán emplearse otros manuales de clasificación reconocidos internacionalmente (4).  Preparados enzimáticos: denominación según las principales actividades enzimáticas descritas en IUB/UIQPA. Número EINECS y CAS.  2.2. Fórmula empírica y estructural y peso molecular. Si la sustancia activa es un producto de fermentación, composición cualitativa y cuantitativa de los principales elementos.  Microorganismos: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y número de registro, modificaciones genéticas y todas las propiedades pertinentes para su identificación. Asimismo,  origen, características morfológicas y fisiológicas, fases de desarrollo, factores pertinentes que puedan afectar a su actividad biológica como aditivo y demás datos genéticos que faciliten la identificación. Número de unidades formadoras de colonias  (UFC) por gramo.  Preparados enzimáticos: origen biológico (si son de origen microbiano: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y número de registro, modificaciones genéticas y todas las  propiedades pertinentes para su identificación, incluidos los datos genéticos), actividades en relación con los correspondientes sustratos tipo químicamente puros y otras características fisicoquímicas.  2.3. Grado de pureza Composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas.  Microorganismos: estabilidad genética y pureza de las cepas cultivadas.  Preparados enzimáticos:  - pureza, comprobando el grado de contaminación microbiana, metales pesados, ausencia de toxinas procedentes del organismo fuente (por ejemplo, micotoxinas), demostrada por un método adecuado,  - ausencia de actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el pienso, determinada por un método apropiado,  - composición de los componentes no enzimáticos [particularmente de los sólidos orgánicos totales (5)].  2.4. Propiedades pertinentes Sustancias químicamente definidas: propiedades electrostáticas, punto de fusión, punto de ebullición, temperatura de descomposición, densidad, tensión de vapor, solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, espectro de masa y de absorción y cualquier  otra propiedad física pertinente.  Microorganismos: propiedades relevantes para la identificación y el uso previsto (por ejemplo, forma vegetativa o esporulada, UFC por gramo, etc).  Preparados enzimáticos: valores óptimos de pH y temperatura y demás propiedades pertinentes.  2.5. Procedimientos de obtención y de purificación y medios empleados Variación en la composición de los lotes durante el proceso de obtención.  3. Propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas del aditivo 3.1. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) respecto a agentes atmosféricos tales como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el oxígeno. Período de validez.  3.2. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) durante la preparación de las premezclas y los piensos, en particular, estabilidad frente al calor, la presión y la humedad. Eventuales productos de  descomposición.  3.3. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) durante la conservación de las premezclas y los piensos en condiciones determinadas. Período de validez.  Preparados enzimáticos: datos pormenorizados de la presencia de productos de reacción no previstos procedentes de reacciones enzimáticas o químicas del preparado enzimático con los componentes del pienso, o formados por degradación del preparado  enzimático durante el almacenamiento del pienso.  3.4. Otras propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas pertinentes, como la aptitud para formar mezclas homogéneas en las premezclas y en los piensos, propiedades en relación con la formación de polvo y, para los microorganismos y los  preparados enzimáticos, evaluación de la resistencia a la degradación o a la pérdida de actividad biológica en el tracto digestivo o mediante sistemas de simulación « in vitro ».  3.5. Incompatibilidades o interacciones fisicoquímicas o biológicas (por ejemplo, con los piensos, con otros aditivos aprobados o con medicamentos).  4. Condiciones de empleo del aditivo 4.1. Empleos previstos en la alimentación animal (por ejemplo, especies o categorías de animales, tipo de pienso, período de utilización, tiempo de retirada, etc.).  4.2. Contraindicaciones 4.3. Dosificación propuesta en las premezclas y los piensos expresada en:  - porcentaje en peso de la sustancia activa para las premezclas y en mg/kg para los piensos, cuando se trate de sustancias químicamente definidas,  - unidades adecuadas de la actividad biológica, como UFC por gramo de producto, para los microorganismos, o unidades de actividad pertinentes para los preparados enzimáticos.  4.4. Otros empleos conocidos de la sustancia o del preparado (en alimentos, medicina humana o veterinaria, agricultura e industria). Para cada uso deberá hacerse constar la denominación comercial así como las indicaciones y las contraindicaciones.  4.5. En caso necesario, medidas de prevención de riesgos y medios de protección durante el proceso de obtención y la manipulación.  5. Métodos de control 5.1. Descripción de los métodos empleados para establecer los criterios enunciados en los puntos 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 y 4.3.  5.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados en el control de rutina del aditivo en las premezclas y en los piensos.  5.3. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados para determinar los residuos de aditivos en los productos animales.  N.B.: Los métodos descritos y los resultados deberán ir acompañados de datos sobre la tasa de recuperación, la especificidad, la sensibilidad, los límites de detección, las eventuales interferencias, la reproducibilidad y el método de muestreo  utilizado. Asimismo, deberá proporcionarse un patrón de referencia del preparado y de la sustancia activa.  Cuando se trate de microorganismos, se indicarán los métodos de detección, enumeración e identificación y los marcadores adecuados.   CAPÍTULO III   ESTUDIOS SOBRE LA EFICACIA DEL ADITIVO  1. Estudios sobre la mejora de las características de los piensos Estos estudios tendrán por objeto los aditivos tecnológicos, tales como los agentes antioxidantes, conservantes, aglutinantes, emulsionantes, estabilizadores, gelificantes, etc., que se destinen a mejorar o estabilizar las características de las  premezclas y de los piensos. Algunos microorganismos y preparados enzimáticos podrán considerarse aditivos tecnológicos si mejoran características importantes del pienso.  Deberá probarse la eficacia del aditivo con criterios adecuados, comparando, en las condiciones de empleo previstas, el pienso con aditivo con piensos testigo y, en su caso, con piensos que contengan aditivos tecnológicos de eficacia reconocida.  En cada estudio será necesario precisar la naturaleza exacta de las sustancias activas, de los preparados, de las premezclas y de los piensos analizados, el número de referencia de los lotes, la concentración de sustancias activas en las premezclas y en  los piensos, las condiciones de ensayo (por ejemplo, temperatura y humedad) y las fechas y la duración de los ensayos, así como los efectos adversos y negativos observados durante los ensayos.  2. Estudios de los efectos de los aditivos en la producción animal Estos estudios abordarán los aditivos zootécnicos que tienen efectos en la producción animal. Los estudios indicados a continuación, que incluirán la relación dosis/respuesta, habrán de realizarse comparando cada una de las especies a las que se destine  el aditivo con grupos de animales testigo y, eventualmente, con grupos de animales que reciban piensos con aditivos de eficacia conocida.  Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, la presencia de cada uno de éstos deberá justificarse.  2.1. Coccidiostáticos y otras sustancias medicamentosas: deberá atenderse, en primer lugar, a la comprobación de los efectos específicos y especialmente a las propiedades profilácticas (por ejemplo, morbilidad, número de ooquistes y calificación de las  lesiones). Se adjuntará información sobre la eficacia nutritiva, sobre el crecimiento de los animales y sobre la cantidad y la calidad comercial de los productos animales derivados de ellos.  2.2. Otros aditivos zootécnicos (incluidos, en su caso, los microorganismos y preparados enzimáticos): se facilitará información sobre los efectos en la eficacia nutritiva, en el crecimiento de los animales, en las características y el rendimiento de la  producción animal, en el bienestar animal y en otros parámetros que tengan efectos positivos en la producción animal.  2.3. Condiciones experimentales Las pruebas que se realicen y los resultados deberán describirse por separado y de forma detallada. Se indicarán la valoración estadística y los métodos empleados. Se deberán precisar los siguientes datos:  2.3.1. Especie, raza, edad y sexo de los animales y método de identificación.  2.3.2. Número de los grupos de experimentación y control; número de animales de cada grupo. A efectos estadísticos, deberá seleccionarse un número suficiente de animales de los dos sexos.  2.3.3. Concentración en los piensos de la sustancia activa (y, en su caso, de las sustancias utilizadas como elemento de comparación), determinada mediante un análisis de control con el método reconocido apropiado. Número de referencia de los lotes.  Composición cualitativa y cuantitativa de la ración diaria.  2.3.4. Lugar donde se haya realizado cada prueba. Estado sanitario y fisiológico de los animales y condiciones de alimentación y cría de los mismos con relación a las prácticas habituales de la Comunidad. Control de alimentación y medidas tomadas para  evitar la contaminación de los grupos testigo durante las pruebas (en especial, en el caso de los microorganismos, a través de la contaminación cruzada del pienso por el propio microorganismo).  2.3.5. Fecha y duración exacta de las pruebas. Fecha y tipo de los exámenes realizados.  2.3.6. Efectos desfavorables y otras incidencias observadas durante las pruebas y tiempo de aparición de los mismos.  3. Estudios de la calidad de los productos animales Estudio de las características organolépticas, nutricionales, higiénicas y tecnológicas de los productos obtenidos de animales que hayan recibido piensos que contengan el aditivo.   CAPÍTULO IV   ESTUDIOS SOBRE LA SEGURIDAD DE EMPLEO DEL ADITIVO  Los estudios a que se refiere este capítulo se destinarán a evaluar:  - la seguridad de empleo del aditivo para las especies a que se destine éste,  - los riesgos que puedan entrañar la inhalación y el contacto con las mucosas, los ojos o la piel para las personas que manipulen el aditivo puro o incorporado a las premezclas o a los piensos,  - los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingestión de alimentos que contengan residuos del aditivo o sus metabolitos,  - los riesgos de contaminación o de persistencia en el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados de él y excretados por los animales,  - los posibles riesgos para especies a las que no se destine el aditivo.  Estos estudios se requerirán en su totalidad o en parte, dependiendo del tipo de aditivo y de las condiciones de empleo previstas.  Como principio general, los microorganismos y preparados enzimáticos deberán ser o proceder de microorganismos que, en las condiciones de empleo previstas, no sean patógenos ni toxicógenos para las especies a las que se destine el aditivo ni para las  personas.  En el caso de los microorganismos y de los preparados enzimáticos se realizarán pruebas de seguridad apropiadas, a menos que se presente otro tipo de documentación satisfactoria al respecto. Además, para los microorganismos se realizará al menos una  prueba de tolerancia en las especies a las que se destine el aditivo.  Por lo que se refiere a las enzimas derivadas de partes comestibles de animales o plantas, en principio no se requerirán pruebas toxicológicas; cuando se trate de partes que generalmente no se consideren normales en la alimentación, podrá exigirse  alguna prueba toxicológica.  Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida, el conocimiento de su metabolismo en las distintas especies a las que se destine el aditivo así como de la composición y biodisponibilidad de sus residuos tisulares será determinante para  definir la amplitud de los estudios que hayan de realizarse con animales de laboratorio a fin de evaluar los riesgos para el consumidor. Por otra parte, el conocimiento de la composición y de las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los residuos  excretados procedentes del aditivo será indispensable para definir la amplitud de los estudios necesarios para evaluar los riesgos de contaminación o de persistencia en el medio ambiente.  1. Estudios sobre las especies a las que se destine el aditivo 1.1. Estudios toxicológicos del aditivo Pruebas de tolerancia.  Estudio de los efectos biológicos, toxicológicos, macroscópicos e histológicos.  Determinación del margen de seguridad entre la dosis máxima propuesta y la dosis que provoque efectos desfavorables. Podrá ser suficiente con indicar un valor mínimo o aproximado para ese margen si se comprueba que la dosis que produce efectos  desfavorables excede ampliamente de la dosis máxima propuesta.  1.2. Estudios microbiológicos del aditivo 1.2.1. Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida y posee actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el pienso, deberán presentarse estudios del espectro de acción antibacteriana del aditivo mediante la determinación de la  concentración mínima inhibitoria (CMI) en diversas bacterias patógenas y no patógenas gram-negativas y gram-positivas.  1.2.2. Estudios de la resistencia cruzada frente a antibióticos terapéuticos mediante la determinación de la concentración mínima inhibitoria en mutantes producidos « in vitro » cuya resistencia cromosomática al aditivo sea conocida. En el caso de los  microorganismos que sean resistentes a los antibióticos terapéuticos, se demostrará la base genética de esa resistencia.  1.2.3. Estudios destinados a determinar si el aditivo puede seleccionar factores de resistencia. Estos estudios deberán realizarse en condiciones de campo con las especies animales a las que se destine prioritariamente el aditivo. A continuación se  investigará si los factores R que eventualmente se hayan descubierto son portadores de una resistencia múltiple y transmisible.  1.2.4. Estudios destinados a determinar el efecto del aditivo sobre:  - la microflora del tracto digestivo,  - la colonización del tracto digestivo, si se trata de un microorganismo o de una mezcla de varias cepas de microorganismos,  - la diseminación o excreción de microorganismos patógenos, si la sustancia activa está químicamente definida y posee actividad antimicrobiana.  1.2.5. En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acción antimicrobiana, se efectuarán estudios de campo para determinar el porcentaje de bacterias resistentes al aditivo. Dichos estudios se realizarán a grandes intervalos temporales antes,  durante y después (un mes) de la utilización del aditivo.  1.2.6. Si la sustancia activa es un microorganismo, deberá determinarse si es resistente a los antibióticos.  1.2.7. Si la sustancia activa (por ejemplo, preparados enzimáticos) es producida por microorganismos, se determinará la cantidad de organismos productores viables.  1.2.8. Si el aditivo contiene o consiste en un organismo genéticamente modificado, en los términos de los apartados 1 y 2 del artículo 2 de la Directiva 90/220/CEE, se proporcionará la siguiente información:  - una copia del consentimiento o consentimientos por escrito de las autoridades competentes para la liberación intencional en el medio ambiente de los organismos modificados genéticamente, con fines de investigación y desarrollo, de conformidad con el  apartado 4 del artículo 6 de la Directiva 90/220/CEE, y el resumen de la notificación contemplada en el artículo 9 de dicha Directiva con arreglo al modelo establecido en la Decisión 91/596/CEE del Consejo (6),  - el expediente técnico completo con la información que se dispone en el Anexo II de la Directiva 90/220/CEE, ampliado en caso necesario para tener en cuenta la diversidad de entornos de uso del aditivo, que contenga información sobre los datos y  resultados obtenidos en la liberación de los organismos con fines de investigación y desarrollo en los ecosistemas que puedan verse afectados y una evaluación de los posibles riesgos que presenten para la salud humana, la salud animal y el medio  ambiente los organismos modificados genéticamente contenidos en el producto, evaluación que deberá incluir datos obtenidos en la fase experimental,  - las condiciones de comercialización del aditivo, entre las que figurarán las condiciones especiales de uso y manipulación y una propuesta de etiquetado y envasado que deberá ajustarse como mínimo a los requisitos del Anexo III de la Directiva  90/220/CEE.  Si la persona responsable del expediente, a la vista de los resultados de una liberación de tales organismos notificada con arreglo a la parte B de la Directiva 90/220/CEE o por motivos científicos justificados y razonados, considera que la  comercialización o el uso del aditivo no presenta riesgos para la salud humana, la salud animal ni el medio ambiente, podrá proponer que no sea obligatorio cumplir uno o varios de los requisitos del Anexo III B.  Deberá incluirse información sobre los datos o resultados obtenidos en la liberación, notificada previamente o en el momento y efectuada por la persona responsable del expediente dentro o fuera de la Comunidad, del mismo organismo modificado  genéticamente o de las mismas combinaciones de organismos.  Podrán mencionarse otros datos o resultados extraídos de notificaciones presentadas previamente por terceros, con la autorización escrita de éstos.  1.3. Estudios del metabolismo y de los residuos (7) (8) (si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida) 1.3.1. Estudio del metabolismo - balance metabólico: velocidad y grado de absorción y de eliminación de la sustancia activa,  - determinación de las vías metabólicas y de los principales metabolitos,  - distribución y excreción (biliar, urinaria, fecal) de los metabolitos,  - en su caso, influencia de la microflora del intestino o de la panza, del ciclo enterohepático y de la cecotrofia en el metabolismo.  1.3.2. Estudios analíticos de los residuos: composición cualitativa y cuantitativa de los residuos (sustancia activa, metabolitos) en los diferentes productos alimenticios de origen animal, en equilibrio metabólico y en las condiciones prácticas de  empleo del aditivo.  1.3.3. Estudio cinético de los residuos (tras la ingestión reiterada del aditivo según el empleo propuesto): persistencia de la sustancia activa y de los principales metabolitos en los diferentes órganos y tejidos después de retirar el pienso que  contenga el aditivo.  1.3.4. Estudio de la biodisponibilidad de los residuos presentes en los productos alimenticios de origen animal (véase el punto 3.7).  1.3.5. Métodos de control: métodos de determinación cualitativa y cuantitativa utilizados en los estudios contemplados en los puntos 1.3.1 a 1.3.4, con indicación de los índices de recuperación, de la especificidad y de los límites de detección. Los  métodos de determinación de los residuos deberán ser suficientemente sensibles para detectar los residuos hasta niveles toxicológicamente no significativos.  2. Estudios de los residuos excretados (si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida) 2.1. Naturaleza y concentración de los residuos derivados del aditivo (sustancia activa, metabolitos) en los excrementos.  2.2. Persistencia (valor de semivida) y cinética de eliminación de los residuos en los purines, estiércoles y camas.  2.3. Efectos en la producción de metano 2.4. Degradación, persistencia (valor de semivida) y cinética de eliminación en los suelos (comparando diversos tipos de suelo).  2.5. Efectos en la fauna del suelo y en los procesos microbianos de transformación (por ejemplo, descomposición de los residuos vegetales y animales).  2.6. Efectos en los vegetales terrestres (por ejemplo, germinación de semillas, crecimiento de plantas, absorción a través de plantas, etc.). Estos estudios se efectuarán en condiciones controladas y en condiciones de campo con diferentes especies  vegetales.  2.7. Solubilidad y estabilidad en el agua de los productos derivados del aditivo (sustancia activa, metabolitos).  2.8. Efectos en la vida acuática 2.8.1. Efectos en la flor (por ejemplo, Chlorella).  2.8.2. Toxicidad en invertebrados (por ejemplo, Daphnia magna).  2.8.3. Toxicidad en peces (por lo menos dos especies salvajes del territorio de la Comunidad).  3. Estudios con animales de laboratorio Estos estudios analizarán la sustancia activa y sus principales metabolitos o productos si también éstos se hallan presentes en los productos comestibles animales y están biodisponibles. En la medida de lo posible, se elegirán animales de laboratorio  que puedan digerir y metabolizar el aditivo de forma similar al ser humano o a las especies a las que se destine el aditivo.  Se facilitará una descripción detallada de las pruebas efectuadas, precisando la especie y la estirpe de los animales utilizados, la magnitud y el número de grupos de ensayo y de grupos testigo, las dosis administradas, la composición de la dieta y los  resultados de los análisis de piensos, las condiciones de cría, la duración exacta de las pruebas, las fechas de los distintos exámenes y la mortalidad. Se describirán en informes exhaustivos los fenómenos patológicos macroscópicos e histopatológicos  observados en todos los animales de ensayo, con indicación del momento de la aparición de todas las lesiones patológicas. Todos los resultados, incluida la evaluación estadística de los mismos, se presentarán detalladamente.  3.1. Toxicidad aguda (no pertinente para los macroorganismos) 3.1.1. Se efectuarán estudios de toxicidad aguda por vía oral con dos especies animales (una de ellas será, preferentemente, la rata). La dosis máxima no deberá sobrepasar 2 000 mg/kg de peso corporal. Se facilitarán observaciones detalladas de los  efectos biológicos observados durante un período mínimo de dos semanas después de la ingestión. Estos estudios no serán necesarios cuando se trate de preparados enzimáticos.  3.1.2. Se dedicarán estudios a la toxicidad aguda por inhalación, al efecto irritante en la piel, si fuere necesario en las mucosas, y al potencial alergénico, realizando para ello pruebas adecuadas que permitan la evaluación de los posibles riesgos  asociados a la manipulación del aditivo.  3.2. Mutagénesis 3.2.1. Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida:  Con objeto de identificar las sustancias activas o sus metabolitos o productos que posean propiedades mutagénicas, se efectuará una combinación selectiva de pruebas de mutagénesis basadas en diferentes mecanismos genéticos. Estas pruebas deberán  realizarse para la activación metabólica en presencia y en ausencia de un preparado de microsomas de mamíferos.  Se recomienda la siguiente combinación de pruebas:  a) una prueba de mutaciones de genes en sistema procariótico;  b) una prueba de mutaciones de genes en sistema eucariótico in vitro o una prueba letal recesiva asociada al sexo con Drosophila melanogaster;  c) una prueba de aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo.  Sin embargo, esta combinación no significa que los demás tipos de pruebas sean inapropiados o que no se acepten como alternativa otras pruebas, especialmente in vivo.  En todos los casos deberá justificarse la elección de las pruebas. Éstas se habrán de realizar con arreglo a procedimientos establecidos y validados. En función de los resultados de las pruebas, del perfil toxicológico general de la sustancia y del uso  previsto, podrá ser preciso efectuar exámenes complementarios.  3.2.2. Para los preparados enzimáticos derivados de microorganismos, las pruebas que normalmente se exigirán son las siguientes:  a) una prueba de mutaciones génicas en bacterias;  b) una prueba de aberraciones cromosómicas (preferentemente in vitro).  Las pruebas toxicológicas se realizarán, en la medida de lo posible, en un lote del producto final de fermentación purificado, antes de añadir excipientes, diluyentes u otras sustancias. Por norma general, deberán realizarse con arreglo a directrices  establecidas (9) por organismos internacionales reconocidos, si bien, debido a los efectos que la naturaleza proteica o las actividades enzimáticas de algunos preparados enzimáticos pueden producir a nivel celular, podrán necesitarse algunas  modificaciones de los protocolos modelo de pruebas, especialmente en el caso de las pruebas in vitro. Dichas modificaciones se aceptarán si se aportan argumentos que las justifiquen.  El sistema de pruebas se diseñará para poner de manifiesto reacciones tóxicos no especificadas y posibles efectos genotóxicos. La combinación de la información de las características generales con la que arroje ese conjunto de pruebas hará posible  detectar la presencia en el producto tanto de toxinas específicas bien conocidas como de componentes tóxicos desconocidos.  El informe toxicológico deberá incluir documentación que demuestre satisfactoriamente que las pruebas se han realizado con el material que constituye la base del producto comercial descrito en el expediente tecnológico.  3.3. Aspectos farmacocinéticos Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida, deberán efectuarse estudios de balance y de identificación de metabolitos, empleando para ello moléculas debidamente marcadas u otras técnicas apropiadas y abarcando la administración tanto  de dosis únicas como de dosis múltiples de la sustancia activa en períodos de tiempo convenientes. Los estudios del metabolismo habrán de comprender además la investigación de la farmacocinética de la sustancia activa y de los principales metabolitos.  Se prestará atención a las diferencias que presente la metabolización de la sustancia activa por las distintas especies animales con objeto de elegir entre éstas la que sea más útil para las investigaciones toxicológicas posteriores.  3.4. Toxicidad subcrónica En general, estos estudios deberán realizarse con dos especies animales (una de ellas será, preferentemente, la rata). La segunda podrá ser, en ciertos casos, una de las especies a las que se destine el aditivo. La sustancia se administrará por vía oral  y se determinará la relación dosis-respuesta. La duración de la prueba en roedores será como mínimo de noventa días.  En algunos casos será preciso efectuar estudios de una duración de entre seis meses y dos años con animales no roedores para determinar las diferencias de sensibilidad de las distintas especies animales a la sustancia de que se trate.  Estos estudios no serán necesarios cuando se trate de microorganismos. En el caso de los preparados enzimáticos derivados de microorganismos, podrá bastar con una prueba de toxicidad oral de noventa días realizada con una especie de roedores.  3.5. Toxicidad crónica/carcinogenicidad Los estudios de toxicidad crónica deberán efectuarse con una especie de roedores (preferentemente ratas) y los de carcinogenicidad preferentemente con dos. La sustancia se administrará por vía oral en diferentes dosis. Asimismo, se podrá efectuar un  estudio combinado de toxicidad crónica y carcinogenicidad con exposición in-utero. Los ensayos se prolongarán un mínimo de veinticuatro meses en el caso de las ratas y de dieciocho meses en el de los ratones. Si se continúa más allá de este período  mínimo, el experimento finalizará cuando el porcentaje de animales supervivientes de cada grupo, con excepción del que haya recibido la dosis más alta, quede reducido al 20 %.  Durante el período de pruebas se realizarán, a intervalos adecuados, análisis de química clínica, hematológicos y urinarios completos. Deberán efectuarse exámenes macroscópicos e histológicos completos de todos los animales que mueran durante las  pruebas y de todos los que sobrevivan al término de éstas.  Estos estudios no serán necesarios cuando se trate de microorganismos o de preparados enzimáticos.  3.6. Toxicidad reproductiva (si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida) Los estudios de los efectos en la reproducción se efectuarán preferentemente con ratas. Se extenderán como mínimo a dos generaciones en línea directa y podrán combinarse con estudios de embriotoxicidad, teratogénesis incluida. Todos los parámetros  referentes a la fertilidad, la gestación, el parto y la situación peri y postnatal deberán estudiarse y anotarse cuidadosamente. Los estudios específicos de teratogénesis tendrán que efectuarse con al menos dos especies animales apropiadas.  3.7. Toxicología de los metabolitos (si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida) Se requerirá información relativa al cálculo de la concentración de residuos como base para la evaluación de los riesgos para el ser humano.  Se presentarán las bases para el cálculo del tiempo de espera propuesto. Los estudios mencionados en el punto 1.3.4 deberán efectuarse con animales de laboratorio.  3.8. Otros estudios Podrá presentarse cualquier otro estudio especial que aporte complementos de información útiles para la evaluación de la sustancia (por ejemplo, sobre la biodisponibilidad, la neurotoxicidad o la inmunotoxicidad).   CAPÍTULO V   MODELO DE MONOGRAFÍA  1. Identidad del aditivo 1.1. Denominación o denominaciones comerciales propuestas 1.2. Tipo de aditivo según su función principal 1.3. Composición cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas) 1.4. Estado físico, tamaño de las partículas 1.5. Tratamientos específicos eventuales N. B.: Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, cada uno de los cuales será claramente definido, deberán describirse por separado los principales, indicándose su proporción en la mezcla.  2. Características de la sustancia activa 2.1. Sustancias químicamente definidas: denominación genérica, denominación química según la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones genéricas internacionales y abreviaturas. Número CAS (Chemical Abstracts Service Number).  Microorganismos: denominación y descripción taxonómica según los códigos de nomenclatura internacionales. También podrán emplearse otros manuales de clasificación reconocidos internacionalmente (9).  Preparados enzimáticos: denominación según las principales actividades enzimáticas descritas en IUB/UIQPA. Números EINECS y CAS.  2.2. Fórmula empírica y estructural y peso molecular. Si la sustancia activa es un producto de fermentación, composición cualitativa y cuantitativa de los principales componentes.  Microorganismos: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y número de registro, modificaciones genéticas y todas las propiedades pertinentes para su identificación.  Preparados enzimáticos: origen biológico (si son de origen microbiano: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y número de registro, modificaciones genéticas y todas las  propiedades pertinentes para su identificación), actividades en relación con los correspondientes sustratos tipo químicamente puros y otras características fisicoquímicas.  2.3. Grado de pureza Composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas.  Microorganismos: estabilidad genética y pureza de las cepas cultivadas.  Preparados enzimáticos:  - pureza [grado de contaminación microbiana, metales pesados, ausencia de toxinas (por ejemplo, micotoxinas) procedentes del organismo fuente, demostrada por un método adecuado];  - ausencia de actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el pienso, determinada por un método apropiado;  - composición de los componentes no enzimáticos (particularmente de los sólidos orgánicos totales).  2.4. Propiedades pertinentes Sustancias químicamente definidas: propiedades electrostáticas, punto de fusión, punto de ebullición, temperatura de descomposición, densidad, tensión de vapor, solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, espectro de masa y de absorción y cualquier  otra propiedad física pertinente.  Microorganismos: propiedades relevantes para la identificación y el uso previsto (por ejemplo, forma vegetativa o esporulada, UFC por gramo, etc.).  Preparados enzimáticos: valores óptimos de pH y temperatura y demás propiedades pertinentes.  3. Propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas del aditivo 3.1. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) respecto a agentes atmosféricos tales como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el oxígeno. Período de validez.  3.2. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) durante la preparación de las premezclas y los piensos, en particular, estabilidad frente el calor, la presión y la humedad. Eventuales productos de  descomposición.  3.3. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica, por ejemplo, viabilidad) durante la conservación de las premezclas y los piensos en condiciones determinadas. Período de validez.  3.4. Otras propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas pertinentes, como la aptitud para formar mezclas homogéneas en las premezclas y en los piensos, propiedades en relación con la formación de polvo y, para los microorganismos y los  preparados enzimáticos, evaluación de la resistencia a la degradación o a la pérdida de actividad biológica en el tracto digestivo o mediante sistemas de simulación in vitro.  3.5. Incompatibilidades o interacciones fisicoquímicas o biológicas (por ejemplo con los piensos, con otros aditivos aprobados o con medicamentos).  4. Métodos de control 4.1. Descripción de los métodos aplicados para establecer los criterios enunciados en los puntos 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 y 3.4 de este capítulo.  4.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo empleados para determinar los residuos de aditivos en los productos animales.  4.3. Si dichos métodos han sido publicados, bastará con indicar las referencias bibliográficas, debiéndose facilitar una separata de la publicación.  5. Propiedades biológicas del aditivo 5.1. Coccidiostáticos y otros medicamentos: datos sobre los efectos profilácticos (por ejemplo, morbilidad, número de ooquistes y calificación de las lesiones).  5.2. Aditivos zootécnicos distintos de los contemplados en el punto 5.1, incluidos, en su caso, los microorganismos y preparados enzimáticos: datos sobre los efectos en la eficacia nutritiva, en el crecimiento de los animales, en las características y  el rendimiento de la producción animal, en el bienestar animal y en otros parámetros que tengan efectos positivos en la producción animal.  5.3. Eventuales contraindicaciones o advertencias, incluidas las incompatibilidades biológicas, justificándolas.  6. Indicación cuantitativa y cualitativa de los eventuales residuos encontrados en productos de origen animal después de haber seguido las condiciones de empleo del aditivo previstas.  7. Otras características pertinentes para la identificación del aditivo.   (1) DO no L 15 de 17. 1. 1987, p. 29.  (2) DO no L 196 de 16. 8. 1967, p. 1.  (3) DO no L 294 de 30. 11. 1993, p. 21. (4) Como por ejemplo el Manual of Systematic Bacteriology de Bergey, The Yeasts, a taxonomic study de Lodder y Kreger van Rij, Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi de Hawksworth, Sutton y Ainsworth y The Genus Aspergillus de Raper y Fennell.  (5) % sólidos orgánicos totales = 100   (% cenizas + % agua + % diluyentes o aditivos e ingredientes).  (6) DO no L 322 de 23. 11. 1991, p. 1.  (7) Los estudios indicados en los puntos 1.3.1, 1.3.3 y 1.3.4 se realizarán con moléculas marcadas u otros métodos apropiados, debiéndose justificar en cada caso el método elegido. El marcado deberá ajustarse al objetivo que se persiga.  (8) Si la sustancia activa es producida por fermentación, los estudios deberán hacerse extensivos a las sustancias que se deriven del proceso de producción.  (9) Como, por ejemplo: - Presentación de una solicitud para la evaluación de un aditivo alimentario antes de su autorización. 1989 (ISBN 92-826-0135-B). - Informe del Comité científico de alimentación humana sobre directrices para la evaluación de  seguridad de los aditivos alimentarios. 1980, 10a serie de informes (EUR 6892).  (10) Como el Manual of Systematic Bacteriology de Bergey, The Yeasts, a taxonomic study de Lodder y Kreger van Rij, Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi de Hawksworth, Sutton y Ainsworth, o The Genus Aspergillus de Raper y Fennel.