Avis juridique important

|

31983H0571

83/571/EØF: Rådets henstilling af 26. oktober 1983 om undersøgelser med henblik på markedsføring af medicinske specialiteter

EF-Tidende nr. L 332 af 28/11/1983 s. 0011 - 0032 den spanske specialudgave: Kapitel 13 bind 14 s. 0215  den portugisiske specialudgave: Kapitel 13 bind 14 s. 0215

++++  RAADETS HENSTILLING  af 26 . oktober 1983  om undersoegelser med henblik paa markedsfoering af medicinske specialiteter   ( 83/571/EOEF )  RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER -  som henviser til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab , saerlig artikel 235 ,  som henviser til forslag fra Kommissionen ,  som henviser til udtalelse fra Europa-Parlamentet ( 1 ) ,  som henviser til udtalelse fra Det oekonomiske og sociale Udvalg ( 2 ) , og  som tager i betragtning , at der ved direktiv 65/65/EOEF ( 3 ) blev indledt en indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om medicinske specialiteter , og at direktiv 75/318/EOEF ( 4 ) og 75/319/EOEF ( 5 ) fortsatte denne tilnaermelse og udbyggede de i direktiv 65/65/EOEF opstillede principper ;  som saerlig tager i betragtning , at Raadets direktiv 75/318/EOEF opstiller en generel ramme for afproevning af medicinske specialiteter , opregner de forskellige typer undersoegelser , der skal gennemfoeres , og praeciserer visse principper for behandling af ansoegninger om markedsfoeringstilladelse ;  som tager i betragtning , at erfaringen har vist , at gennemfoerelsen og indholdet af undersoegelserne boer praeciseres endnu bedre for at muliggoere en ensartet anvendelse af faellesskabsdirektiverne ved gennemfoerelsen af undersoegelserne og ved de nationale myndigheders behandling af ansoegningerne ;  som tager i betragtning , at forklarende bemaerkninger derfor er noedvendige med henblik paa at undgaa forskelle i fortolkningen ved anvendelse af de i direktiv 75/318/EOEF omhandlede normer og forskrifter , og at saadanne bemaerkninger vil bidrage til at fremme den frie bevaegelighed for medicinske specialiteter ;  som tager i betragtning , at undersoegelserne til vurdering af kvaliteten , sikkerheden og nyttevirkningen af medicinske specialiteter til stadighed skal tilpasses den videnskabelige og tekniske udvikling , uden at dette dog maa medfoere spild af ressourcer eller brug af laboratorieforsoegsdyr ud over det strengt noedvendige ;  som tager i betragtning , at det saaledes er saerdeles oenskeligt , dels at de forklarende bemaerkninger revideres regelmaessigt for at tage hensyn til den tekniske udvikling , dels at der alt efter fornoedne prioriteringer udarbejdes nye forklarende bemaerkninger i forstaaelse med de nationale myndigheder ;  som tager i betragtning , at et saadant fremskridt i harmoniseringen , som er noedvendigt paa faellesskabsplan , ligeledes vil fremme anerkendelsen paa internationalt plan af de undersoegelser af medicinalvarer , som foretages i henhold til naevnte bemaerkninger , og saaledes kan foere til , at gentagelse af undersoegelserne med henblik paa eksport til tredjelande undgaas ; og  som tager i betragtning , at Laegemiddeludvalget og Udvalget for medicinske Specialiteter er blevet hoert om de i denne henstilling omhandlede foranstaltninger -  HENSTILLER TIL MEDLEMSSTATERNE :  1 . at de drager omsorg for , at ansoegere om markedsfoeringstilladelse for medicinske specialiteter ved undersoegelserne og fremlaeggelsen af resultaterne respekterer de principper og den metodologi , som fremgaar af de forklarende bemaerkninger , der er knyttet som bilag til denne henstilling , og  2 . at de behandler og vurderer ansoegninger om markedsfoeringstilladelse i overensstemmelse med disse forklarende bemaerkninger .  Udfaerdiget i Luxembourg , den 26 . oktober 1983 .  Paa Raadets vegne  G . MORAITIS  Formand  ( 1 ) EFT nr . C 287 af 9 . 11 . 1981 , s . 127 .  ( 2 ) EFT nr . C 189 af 30 . 7 . 1981 , s . 39 .  ( 3 ) EFT nr . 22 af 9 . 2 . 1965 , s . 369/65 .  ( 4 ) EFT nr . L 147 af 9 . 6 . 1975 , s . 1 .  ( 5 ) EFT nr . L 147 af 9 . 6 . 1975 , s . 13 .  BILAG I  TOKSICITET VED GENTAGEN INDGIFT  Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF , 2 . del , kapitel I , litra B , nr . 2 , med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel  1 . INDLEDNING  Formaalet med disse undersoegelser er at skaffe oplysninger om toksiciteten af et produkt ved en forventet gentagen medicinsk behandling hermed , saaledes at risikoen ved dets terapeutiske anvendelse kan bedoemmes , under hensyntagen til biotransformationsprodukter .  Undersoegelsernes varighed afhaenger af den foreslaaede humanmedicinske anvendelse eller behandlingens varighed . Der foreslaas foelgende vejledende indgiftperioder for at koordinere undersoegelsernes varighed med varigheden af den foreslaaede behandling af mennesket med praeparatet .  Varigheden af den paataenkte humanmedicinske behandling * Den foreslaaede varighed af undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift *  En eller flere doser daglig * to uger *  Gentagne doser i indtil syv dage * fire uger *  Gentagne doser i indtil 30 dage * tre maaneder *  Gentagne doser i mere end 30 dage * seks maaneder *  hvis det er sandsynligt , at mennesker skal behandles i laengere tid , for eksempel hvis stadig afbrudt indgift medfoerer en behandlingstid paa i alt en maaned eller mere inden for en periode paa ét aar , eller hvis tilbageholdelsen i legemet af en enkelt dosis af praeparatet forlaenges , skal undersoegelsens varighed vaere seks maaneder .  Er det noedvendigt at gennemfoere toksicitetsundersoegelser af tre eller seks maaneders varighed , skal der tillige tilrettelaegges og gennemfoeres en subakut toksicitetsundersoegelse af to eller fire ugers varighed med henblik paa fastsaettelse af dossisstoerrelser ved de langvarige undersoegelser ( se punkt 2.5 ) .  Begrundelsen er , at indgift af en for stor dosis vil medfoere , at for faa dyr overlever undersoegelser af en varighed paa tre maaneder eller derover ; indgift af en for lille dosis vil hindre udviklingen af toksiske forandringer .  1.1 . Generelle specifikationer for undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift  I indledningen til " Normer og forskrifter 75/318/EOEF , 2 . del toksikologiske og farmakologiske forsoeg " bestemmes det , at disse forsoeg blandt andet skal vise toksicitetstaersklerne :   " Proeverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formaal at paavise funktionelle og/eller anatomiske patologiske forandringer som foelge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersoegte virksomme stoffer og fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstoerrelse .  I almindelighed er det oenskeligt , at der gennemfoeres to proever : den ene af kort varighed , to til fire uger , den anden af laengere varighed afhaengigt af betingelserne for klinisk anvendelse . Sidstnaevnte proeve har til formaal ved forsoeg at fastslaa uskadelighedsgraenserne for det undersoegte produkt . " .  Da taerskelvaerdierne kun kan fastslaas ved at overskrides , maa undersoegelserne af toksicitet ved gentagen indgift tilrettelaegges paa en saadan maade , at der fremkaldes tegn paa toksicitet . Dette medfoerer at :  1.1.1 . Ved udvaelgelse blandt de dyrearter , der saedvanligvis anvendes til toksicitetsforsoeg i forbindelse med gentagen indgift , er det til langvarige undersoegelser inden markedsfoering oenskeligt , at de med hensyn til praeparatets metabolisme og farmakokinetik ligner mennesket mest muligt . Hvis der er vaesentlige metaboliske forskelle , boer det tages i betragtning ved vurdering af resultaterne .  1.1.2 . Det er oenskeligt at de farmakologiske receptororganer og produktets farmakologiske virkninger paa de anvendte dyrearter svarer til dem , der er involveret i den terapeutiske virkning hos mennesket , saafremt kendskab til denne foreligger og er realisabel .  1.1.3 . Dosering , indgiftvej og -hyppighed boer planlaegges , saaledes at der fremkaldes en belastning af dyreorganismen med produktet og dets metabolitter , som er tilstraekkelig til , at der kan paavises skadelige sekundaere virkninger paa receptororganet eller -organerne . Ved udformningen af forskrifter skal der tages hensyn til praeparatets farmakokinetiske data .  Ved loebende indgift af et praeparat i tilstraekkeligt store doser kan foelgende principielle stadier naas :  a ) Belastningen af organismen med praeparatet vokser , indtil der er naaet en stabil tilstand ;  b ) organismens tilpasning til belastningen med hensyn til de farmakologiske receptororganer eller de biotransformerende enzymer eller ekskretionsorganerne ;  c ) i visse tilfaelde aktiveres en sekundaer metabolisk kanal , fordi den primaere afgiftningskanal overbelastes ; der kan herved dannes en ny toksisk metabolit ;  d ) en manifestationsfase af toksicitet over for receptororganet ved svigten af fysiologiske funktioner og i den sidste ende ved patologiske forandringer .  Ved undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift skulle indgift af produktet i sig selv , med hensyn til dosering og varighed , vaere tilstraekkeligt til at slutstadiet d ) naas , saaledes at den form for toksicitet , der fremkaldes ved overbelastning , og multiplum af den toksicitetsfremkaldende terapeutiske dosis kan vurderes . Ikke alle formaceutiske praeparater kan i praksis indgives i doseringer , som fremkalder toksicitet i receptororganerne . I saa fald maa der fremskaffes bevis for , at den stoerst mulige dosis er indgivet , og at praeparatet er blevet systematisk absorberet .  2 . SPECIFIKATIONER FOR DET FARMACEUTISKE PRAEPARAT OG DETS INDGIFT  2.1 . Praeparatets kvalitet  Den aktive bestanddel boer saa vidt muligt udvise samme spektrum af urenheder som det produkt , der skal markedsfoeres . Viser det sig , at praeparatet i den endelige dosisform fremviser urenheder , der kvantitativt eller kvalitativt afviger vaesentligt fra proevepartiet , boer der traeffes yderligere foranstaltninger for at fastslaa deres eventuelle toksicitet . Indgives praeparatet oralt , kan dets fysiske karakteristika , saasom partikelstoerrelsen , vaere af betydning ; de fysiske karakteristika samt stabiliteten af de stoffer , der anvendes i undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift , boer derfor angives i hvert enkelt tilfaelde . Saafremt der til undersoegelsen bruges mere end et parti af det aktive stof , boer dette angives med identifikation af hvert enkelt parti . Det eller de partier , der anvendes til undersoegelsen , boer ikke have en hoejere renhedsgrad end den , der er paataenkt for det endelige produkt . Naar praeparatet indgives i foede eller drikkevand , boer det fastslaas , at det er stabilt i det paagaeldende medium .  Naar et nyt hjaelpestof anvendes foerste gang , boer det proeves i henhold til samme kriterier som dem , der gaelder for nye aktive bestanddele .  2.2 . Indgiftens varighed  Undersoegelsernes varighed boer staa i forhold til varigheden af den foreslaaede terapeutiske behandling af mennesker ( se punkt 1 ) .  2.3 . Indgiftsvejen  Naar det er teknisk muligt , anvendes samme indgiftsvej som for mennesker , og det er oenskeligt , at den farmakologiske virkning kan paavises ad denne vej . Kan dette ikke lade sig goere , boer det overvejes at anvende andre indgiftsveje ( indgift ved inhalation er omtalt i tillaegget ) . Den praeparatmaengde , der absorberes fra det paataenkte indgiftssted , boer vaere kendt fra farmakokinetiske undersoegelser . Hvis produktet indgives med foede eller drikkevand , skal ansoegeren garantere , at en rimelig og kendt maengde af praeparatet absorberes . Hvis dosen af det stof , der proeves , er en bestanddel af foede eller drikkevand , skal praeparatmaengden heri regelmaessigt justeres for at kompensere for vaekst og aendret foedeindtagelse .  Ud over den systematiske toksicitet boer man have opmaerksomheden henledt paa muligheden af lokal toksicitet paa indgiftsstedet , for eksempel ved anvendelse paa huden , ved intravaginal anvendelse , ved intravenoes , intramuskulaer , rektal , subcutan , intra-artikulaer , intrathekal , konjunktival , intranasal og aural indgivelse , eller naar praeparatet inhaleres .  2.4 . Indgiftens hyppighed  Den stabile tilstand for belastning af organismen kan for visse produkters vedkommende kun opnaas ved daglig indgift i ugens syv dage . Paa dyr boer indgift af et farmaceutisk praeparat normalt ske paa denne maade . Er dette ikke muligt , angives grunden . Er elimineringshastigheden lav kan indgiftens hyppighed nedsaettes . En hoej elimineringshastighed eller overfoelsomhed i maven kan goere det noedvendigt at indgive produkterne mere end én gang daglig .  2.5 . Dosisniveauer  Behandlingen boer omfatte :  a ) En stor dosis , valgt med henblik paa at fremkalde toksicitet i receptororganet , eller hvis dette ikke lykkes , anden ikke-specifik toksicitet , eller med henblik paa at naa saa vidt , som dosisstoerrelsen tillader ,  til toksicitetsundersoegelser af tre eller seks maaneders varighed fastsaettes dosen paa grundlag af en subakut toksicitetsproeve af to eller fire ugers varighed , der tilrettelaegges og gennemfoeres med henblik paa at fastsaette dosisstoerrelser ,  b ) en lille dosis , tilstraekkelig til at fremkalde en farmakodynamisk virkning eller den oenskede terapeutiske virkning , eller til at fremkalde koncentrationer i blodet , som kan sammenlignes med dem , der ventes at fremkalde disse virkninger hos mennesket ,  c ) en mellemstor dosis , saasom den geometriske middelvaerdi af den store og den lille dosis ,  d ) i undersoegelsen boer der indgaa en passende kontrolgruppe/passende kontrolgrupper ; i saerlige tilfaelde kan en positiv kontrolgruppe vaere noedvendig .  Ovenstaaende betragtninger gaelder dog ikke , naar den farmakodynamiske virkning i sig selv foraarsager toksicitet ; hypoglykaemi i forbindelse med antidiabetiske midler er et eksempel herpaa .  Forskeren boer angive begrundelsen for valget af dosisniveauer .  2.6 . Pro-drugs  Naar det indgivne produkt er en pro-drug , boer dets omdannelse til aktivt praeparat i dyrene under undersoegelsen paavises .  3 . SPECIFIKATIONER FOR FORSOEGSDYR  3.1 . Dyrearter : Valg og karakterisering  Saa vidt muligt vaelges arterne paa grundlag af deres lighed med mennesket med hensyn til farmakokinetik , herunder produktets biotransformation ( se punkt 1.1.1 ) . Praeparatets farmakodynamiske virkning boer saa vidt muligt paavises paa mindst en af arterne for at faa oplysning om margenen mellem terapeutisk og toksisk virkning . Forskeren boer motivere valget af art og race . Anvendelse af SPF-dyr vil normalt oege undersoegelsens vaerdi .  3.2 . Koen  Der boer normalt anvendes et lige stort antal han - og hundyr .  3.3 . Behandlingsgruppernes stoerrelse  Ved fastsaettelse af behandlingsgruppernes stoerrelse boer foelgende tages i betragtning :  a ) Behandlingsgrupperne boer have en stoerrelse , der tillader at alle toksikologisk betydningsfulde virkninger af behandlingen kommer til udtrykt ,  b ) behandlingsgrupperne boer vaere store nok til , at dyr kan udgaa i loebet af undersoegelsen , uden at det paavirker den endelige statistiske analyse ,  c ) behandlingsgrupperne boer vaere store nok til , at enkelte dyr kan tilbageholdes ved doseringsperiodens udloeb , for at de toksiske virkningers reversibilitet kan bedoemmes ,  d ) baggrundsviden om omfanget af de variable , der skal undersoeges hos de anvendte arter og racer , er ogsaa relevant ved fastsaettelse af gruppernes stoerrelse .  Kontrol - og behandlingsgruppernes stoerrelse vil dog altid vaere begraenset af praktiske og finansielle grunde samt af humane hensyn .  3.4 . Antallet af arter  Formaalet med undersoegelserne af toksicitet ved gentagen indgift er at opstille en dyremodel for gentagen indgift af produktet paa mennesker . Modellens vaerdi med henblik paa ekstrapolation til mennesker afhaenger i hoej grad af den kvalitative lighed mellem dyremodellen og mennesket ; denne kendes almindeligvis ikke . For at nedsaette fejlrisikoen ved ekstrapolation som foelge af virkninger eller mangel paa virkninger , som er specielle for en bestemt art , boer der anvendes mindst to arter , hvoraf den ene ikke er gnaver . Valget af arter boer begrundes ( se punkt 1.1.1 ) .  4 . DYRENES PASNING  Dyrene skal passes meget omhyggeligt , der skal foeres tilsyn med de miljoemaessige forhold , og fodersammensaetningen skal hele tiden vaere konstant . De med henblik herpaa trufne foranstaltninger boer anfoeres i rapporten .  5 . OBSERVATIONER  5.1 . Forbehandlings - og kontrolvaerdier  For smaa pattedyrs vedkommende skal der foreligge kontroldata fra kolonien for alle morfologiske , biokemiske og fysiologiske variable . For stoerre dyrs vedkommende boer forbehandlingsvaerdier fremskaffes fra de dyr , der anvendes i undersoegelsen .  5.2 . Kontrol i loebet af undersoegelsen  5.2.1 . Almindelig kontrol  Almindelig kontrol omfattende foderindtagelse , kropsvaegt , haematologi , klinisk kemi , urinanalyse , oftalmologi , EKG og almindelig adfaerd , boer gennemfoeres under hele undersoegelsen . Den valgte teknik samt andre proever boer vaere i overensstemmelse med det videnskabelige stade paa det paagaeldende tidspunkt og passe til de anvendte dyrearter . Saafremt EKG og oftalmologi eller andre specialundersoegelser er paakraevet , er det for gnaveres vedkommende tilstraekkeligt , at de udfoeres paa et begraenset antal dyr fra hvert dosisniveau .  5.2.2 . Kontrollens hyppighed  Kontrolhyppigheden samt forbehandlingsundersoegelser og slutkontrol tilpasses toksicitetsmanifestationer og praeparatets farmakokinetik . Proever , der gennemfoeres i forbindelse med kontrollen ( herunder indsamling af blodproever ) , boer ogsaa gennemfoeres paa kontroldyrene , og de maa ikke paavirke forsoegsdyrene paa en maade , der faar indvirkning paa den endelige fortolkning af toksicitetsproevens resultater .  5.2.3 . Foderindtagelse  Naar produkter indgives med foderet , boer man isaer vaere opmaerksom paa produktets virkning paa aedelysten . Der boer tages hensyn til eftervirkningerne af indtagelsen af praeparatet .  5.3 . Slutkontrol  De afsluttende observationer boer vaere saa fuldstaendige som muligt . Alle dyr skal obduceres . Der boer foretages histopatologiske undersoegelser af alle organer og vaev fra de i tabellen anfoerte dyr i de grupper , der fik indgivet store doser , og i kontrolgrupperne . For gnavernes vedkommende kan undersoegelsen af de grupper , der har faast indgivet lavere doser , begraenses til de organer og vaev , der ved obduktionen udviser patologiske forandringer . Paa andre dyrearter , af hvilke der kun anvendes et lille antal dyr , foretages histopatologisk undersoegelse af de anfoerte vaev fra alle dyr paa alle dosisniveauer .  Hvis organer ikke undersoeges mikroskopisk , boer praeparater til mikroskopi , i voks eller som " slides " , fremstilles og opbevares i fem aar fra markedsfoeringstidspunktet at regne , med henblik paa en eventuel undersoegelse . Ejendommeligheder ved praeparatets spredning kan noedvendiggoere yderligere histopatologiske undersoegelser .  6 . IMMUNO-INTERFERENS  Den omfattende udvikling af immunologien og erkendelsen af dens betydning har medfoert , at opmaerksomheden maa rettes mod de tilsigtede eller utilsigtede forstyrrelser af det immunologiske system , der skyldes farmaceutiske praeparater . En saadan forstyrrelse kan medfoere uoenskede bivirkninger ( paavirkning af infektion , carcinoma ) . Ved afslutningen af toksicitets-undersoegelsen er det derfor saerligt noedvendigt at foretage en makroskopisk og mikroskopisk undersoegelse af milt , thymus og visse lymfekirtler . Undersoegelsen skal vise alle virkninger paa immunsystemet og saaledes behovet for yderligere proever .  Da vor viden paa dette omraade hurtigt oeges , skal enhver undersoegelse af et farmaceutisk praeparats immunologiske virkninger bero paa den videnskabelige viden paa det paagaeldende tidspunkt .  7 . KONKLUSIONER  Forskeren skal drage konklusioner af disse undersoegelser .  TILLAEG A  Fortegnelse over vaev , der skal undersoeges histologisk ved undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift   - grove beskadigelser ,   - vaevmasser eller tumorer ( herunder regionale lymfeknuder ) ,   - blodudstrygningspraeparater ( i tilfaelde af anaemi , forstoerret thymus , lymfadenopati ) ,   - lymfeknuder ,   - brystkirtler ,   - spytkirtler ,   - brystben , laarbensknogler eller ryghvirvler  ( herunder knoglemarv ) ,   - hypofyse ,   - thymus ,   - luftroer ,   - lunger ,   - hjerte ,   - skjoldbruskkirtel ,   - spiseroer ,   - mave ,   - tyndtarm ( Swiss-roll-metoden ) ,   - tyktarm ,   - lever ,   - galdeblaere ,   - bugspytkirtel ,   - milt ,   - nyrer ,   - binyrer ,   - blaere ,   - prostata ,   - testikler ,   - ovarier ,   - uterus ,   - hjerne ( kronafsnit paa tre niveauer ) ,   - oejne ,   - rygmarv .  Tillaeg B  Udfoerelsen af undersoegelser af toksicitet ved inhalation  1 . INDLEDNING  Humanmedicinske praeparater beregnet til inhalation kan enten vaere aerosoler , der indeholder det farmakologisk aktive stof i fast eller flydende form , eller praeparater , der indgives i forstoevet eller fordampet form . I de sidstnaevnte tilfaelde anvendes praeparaterne som anaestetiske inhalationspraeparater , medens aerosoler normalt indeholder et farmaceutisk produkt i form af partikler opblandet i et drivmiddel , der principielt boer vaere biologisk inaktivt .  Toksikologiske undersoegelser i forbindelse med inhalation skal udfoeres naar :  a ) Der efter inhalation af praeparatet forekommer kvalitative eller kvantitative farmakokinetiske afvigelser fra det moenster , der fremkommer ved andre indgiftveje , eller  b ) det farmaceutiske praeparat og drivmidlet reagerer med hinanden i legemet , eller  c ) det inhalerede produkt paavirker luftvejene , enten kortfristet ( paavirkning af den ciliaere funktion eller andre tegn paa lokal irritation ) eller langfristet  ( emfysem , bronkitis , malignansi ) .  Aerosoler anvendes til indgift af farmaceutiske praeparater enten i ) for at opnaa en lokal virkning i aandedraetssystemet eller ii ) systemiske virkninger i luftvejsvaeggene , saa den aktive forbindelse absorberes , eller iii ) for at hindre , at praeparatet omdannes i mave/tarmkanalen .  I visse tilfaelde kan der allerede vaere udfoert omfattende toksikologiske undersoegelser af praeparatet under anvendelse af andre indgiftsveje , naar undersoegelserne vedroerende inhalation skal planlaegges . I andre tilfaelde , for eksempel ved forbindelser med lokal virkning , saasom mucolytiske stoffer , kan toksikologiske undersoegelser med andre indgiftsveje vaere formaalsloese eller mindre relevante . Ved planlaegning af toksikologiske undersoegelser i forbindelse med inhalation skal al eksisterende toksikologisk og farmakologisk viden om stoffet tages i betragtning .  2 . FYSISK-KEMISKE EGENSKABER  Oplysninger om det aktive stofs fysisk-kemiske egenskaber boer fremskaffes paa samme maade som ved andre toksikologiske undersoegelser . Supplerende oplysninger boer fremskaffes paa grundlag af aerosols karakteristika og boer omfatte partiklernes fordeling eller det aktive stofs draabestoerrelse samt den fysisk-kemiske specifikation for det eller de stoffer , der anvendes som drivmiddel .  Det til undersoegelserne anvendte drivmiddelsystem boer vaere det samme , som er foreslaaet til det faerdige produkt . Anvendes der et nyt drivmiddelsystem , boer det undersoeges efter samme normer som det nye aktive stof .  3 . DOSERINGSPLANER  3.1 . Indgift  Indgiftmetoden afhaenger af stoffets art og den paataenkte anvendelse . Ved akutundersoegelser synes det bedst at indgive stoffet direkte i luftvejene ved hjaelp af et nasotrachealt roer eller ved tracheotomi . Derved kan den indgivne maengde bestemmes direkte .  Ved undersoegelser af langtidspaavirkninger ved inhalation er det normalt noedvendigt at anvende kamre eller masker af enten " head only " eller " nose only " -typen . Hvis hele legemet udsaettes for paavirkning , boer der ved bestemmelse af den indgivne dosis tages hensyn til praeparatets fordeling paa huden , i haarlaget og de oevre luftveje samt til den maengde , der nedsvaelges .  Det boer paavises , at indgiftmetoden skaber sikkerhed for , at stoffet kommer frem til den oenskede region .  3.2 . Doseringsniveauer  Til disse undersoegelser boer der baade til forsoeg med en enkelt og med flere doser normalt anvendes tre dosisniveauer og en eller flere kontrolgrupper efter omstaendighederne . De forskellige niveauer for praeparatets paavirkning kan opnaas ved at aendre koncentrationen af det stof , der inhaleres , eller paavirkningens varighed . Dosisniveauerne boer saa vidt muligt vaelges efter samme principper , som anvendes ved toksicitetsundersoegelser i forbindelse med andre indgiftveje .  Saafremt der vaelges saerlige dosisniveauer boer begrundelsen herfor anfoeres .  3.3 . Undersoegelsens varighed  Der boer vaere en vis sammenhaeng mellem undersoegelsens varighed og den foreslaaede paavirkning af det menneskelige legeme .  4 . FARMAKOKINETIK OG METABOLISME  Der kan vaere forskel paa det inhalerede praeparats metaboliske moenster og det moenster , der iagttages , naar praeparatet indgives ad anden vej . Forskeren boer afgoere , om der forekommer farmakokinetiske eller metaboliske forskelle , der er relevante i forbindelse med fortolkning af undersoegelserne af toksicitet ved inhalation .  Sker der en biotransformation i selve lungen boer muligheden for enzyminduktion tages i betragtning i denne sammenhaeng .  5 . DYR  Dyr , der anvendes i disse forsoeg , boer ikke have lungeinfektion , og forekomsten af andre lungesygdomme boer vaere ringe .  Antallet af forsoegsdyr i hver gruppe boer passe til statistiske analyser , og skal fastsaettes efter forsoegets varighed og antallet af iagttagelser , maalinger og tab i de perioder , dyrene udsaettes for paavirkning . Til alle gentagne undersoegelser boer der i det mindste anvendes én gnaver og én ikke-gnaver .  6 . OBSERVATIONER  Den mellemliggende kontrol og de afsluttende undersoegelser boer udfoeres som angivet for andre toksicitetsundersoegelser . Man boer isaer vaere opmaerksom paa alle lokale virkninger . Ved gentagen indgift af praeparatet kan det vaere noedvendigt at foretage saerlige undersoegelser af den ciliaere funktion og mikrofloraen .  Kontrol med indholdet af praeparat og drivmiddel i blodet eller andre metoder til bestemmelse af absorbtionen af praeparat og drivmeddel boer under gentagne dosisundersoegelser gennemfoeres med mellemrum .  Afsluttende undersoegelse  Ved undersoegelsens afslutning boer alle dyr obduceres , ligesom der boer foretages vaevsundersoegelser som ved andre toksikologiske undersoegelser .  Efter inhaleringsundersoegelser boer alle dyrs lunger vejes , og der boer gennemfoeres histopatologisk undersoegelse af vaev fra alle regioner i aandedraetssystemet , der har vaeret udsat for paavirkning , og fra de tilhoerende lymfoide vaev .  7 . FORELAEGGELSE AF RESULTATER OG KONKLUSIONER  Resultaterne opstilles som for andre toksicitetsundersoegelser , og forskeren drager hensigtsmaessige konklusioner af de undersoegelser , han har foretaget .  BILAG II  UNDERSOEGELSE AF FORPLANTNING  Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF , 2 . del , kapitel I , litra C og D , med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel  GENERELLE BEMAERKNINGER  Alle nye laegemidler boer med hensyn til virkninger paa forplantning undersoeges paa en maade , der muliggoer konstatering af eventuelle virkninger paa parringsadfaerd og eventuelle virkninger , der kan resultere i fostertab , fosterabnormitet og skader hos afkommet senere i livet , saasom :  i ) AEndringer i frugtbarhed eller avling af abnorme unger som foelge af beskadigelse af de hanlige og/eller hunlige gameter ,  ii ) forstyrrelser i praeimplantations - og implantationsstadier udner fosterudviklingen ,  iii ) toksiske virkninger paa embryo ,  iv ) toksiske virkninger paa foetus ,  v ) aendringer i moderindividets fysiologi , der medfoerer sekundaere virkninger paa embryo eller foetus ,  vi ) virkninger paa uterin eller placental vaekst eller udvikling ,  vii ) foedselsforstyrrelser ,  viii ) virkninger paa afkommets postnatale udvikling og amning samt paa moderlaktation ,  ix ) senere virkninger paa afkommet .  SAERLIGE RETNINGSLINJER  Ved fortolkning af nedenstaaende retningslinjer maa det erindres , at der ikke er tale om ufravigelige krav , og at de maaske ikke vil kunne anvendes i alle tilfaelde , Vejledningen boer derfor fortolkes fleksibelt og under hensyn til den paataenkte anvendelse af laegemidlet ; valget af undersoegelser skal begrundes .  1 . UDVAELGELSE AF ARTER  Embryotoksicitetsundersoegelse boer normalt udfoeres paa to pattedyrarter , hvoraf den ene ikke boer vaere en gnaver . Frugtbarheds - og perinatale undersoegelser skal udfoeres paa mindst én art . Hvis det vides , at en bestemt art med hensyn til stofskiftet for et laegemiddel ligner mennesket , er det oenskeligt at medtage denne art . Det er oenskeligt , at den ene af arterne er den samme som i de langvarige toksicitetsundersoegelser . Undersoegelser hos en tredje art kan vaere til nytte , hvis der fremkommer modstridende resultater med de to foerste arter . Det boer specificeres , hvilke arter og racer der anvendes til undersoegelsen .  2 . DOSERING  Der boer normalt anvendes tre dosisniveauer . Den hoeje dosis boer i almindelighed vaere saaledes , at der kan paavises en vis toksicitet hos moderindividet , for eksempel nedsat vaegtforoegelse . Den lave dosis boer vaere tilstraekkelig stor til at fremkalde en farmakodynamisk virkning svarende til den oenskede terapeutiske virkning , eller til at fremkalde blodniveauer som dem , der er paakraevet for at fremkalde virkningen ( dette gaelder ikke , hvis den farmakodynamiske virkning i sig selv fremkalder toksicitet ) . Den mellemliggende dosis er den geometriske middelvaerdi af den hoeje og den lave dosis .  Indgift boer ske ad den eller de veje , der paataenkes anvendt ved klinisk indgift .  Indgiftsprogrammer til undersoegelse af laegemidlers virkninger paa forplantning boer normalt omfatte  a ) embryotoksicitetsundersoegelser ; indgift i hele embryogeneseperioden ( organogeneseperioden ) hos to arter , hvoraf den ene ikke maa vaere en gnaver ,  b ) en frugtbarhedsundersoegelse boer udfoeres paa mindst en art . Indgift boer paabegyndes hos hanner og hunner i saa god tid foer den planlagte parring , at eventuelle virkninger paa gametogenese kan paavises . Doserede dyr kan parres med doserede partnere , men konstateres der en forplantningsdefekt , boer undersoegelsen gentages med doserede dyr parret med ikke-doserede dyr . Efter parring boer de doserede hunner fortsat doseres i hele draegtighedsperioden .  Halvdelen af hunnerne boer aflives i loebet af draegtighedsperioden , fortrinsvis nogle dage inden den forventede foedselsdato , og fostrene fjernes ved kejsersnit og undersoeges . De resterende hunner boer foede normalt og opfostre deres afkom ,  c ) der boer udfoeres perinatale undersoegelser paa mindst én art . Doseringen boer daekke draegtighedsperioden fra afslutningen af organogenese til foedsel og boer fortsaette i hele laktationsperioden indtil fravaenning .  3 . ANTAL DYR  Der boer anvendes et passende antal dyr for hvert dosisniveau , saaledes at der kan foretages gyldige vurderinger . Med undtagelse af primater foreslaas foelgende mindsteantal pr . dosisniveau :  a ) Embryotoksicitetsundersoegelser : 20 draegtige hunner af gnavere , 12 draegtige hunner af ikke-gnavere ,  b ) frugtbarhedsundersoegelser : 24 hunner og 24 hanner ,  c ) perinatale undersoegelser : 12 draegtige hunner .  Anvendes der en tredje art , foreslaas det at anvende et tilstraekkeligt antal doserede dyr sammen med kontroldyr , saaledes at der kan drages en klar konklusion af undersoegelsen .  4 . ANBRINGELSE OG KOST  Der boer gives en fuldstaendig beskrivelse af dyrenes anbringelses - og burforhold . Der skal ligeledes gives en detaljeret beskrivelse af kosten ( inklusive tilsaetningsstoffer ) .  5 . FARMAKOKINETIK  Ved udfoerelse af forplantningsundersoegelser boer der tages hensyn til laegemidlets farmakokinetik hos det draegtige dyr . Niveauet for fosterets eksponering for laegemidlet boer vaere bestemt , saa vidt dette er teknisk muligt .  6 . VURDERING  a ) Der boer foretages undersoegelse af fostrene fra de dyr , der doseres i embryogenese-perioden . Dyrene aflives og fostrene fjernes ved kejsersnit . Hos disse dyr boer der ske registrering af antallet af corpora lutea , implantationssteder ( synlige og bestemt ved specielle metoder , f.eks . Salewsky-metoden ) , resorptioner og de enkelte fostres vaegt og koen . De enkelte fostre boer undersoeges for ydre abnormiteter , og der boer foretages en tilstraekkelig undersoegelse af alle fostres skelet eller indvolde , eller begge dele . Hvis der findes tydelige abnormiteter , boer der udfoeres yderligere hensigtsmaessig undersoegelse . Man boer vaere saerlig opmaerksom paa unormalt store antal resorptioner , da dette kan tyde paa behov for yderligere undersoegelser af teratogene virkninger i de tidlige draegtighedsstadier ,  b ) ved frugtbarhedsundersoegelsen boer fostre fra hunner , der aflives i draegtighedsperioden , fjernes ved kejsersnit , og foelgende data boer registreres : antallet af corpora lutea , implantationssteder , resorptioner , de enkelte fostres vaegt og koen . Alle fostre boer undersoeges med hensyn til enten skelet - og/eller indvoldsabnormiteter .  Fra dyr , der doseres under frugtbarhedsundersoegelsen og faar lov til at foede normalt og opfostre deres afkom til fravaenningsstadiet , boer et antal afkomsindivider , der er tilstraekkeligt stort til , at der kan foretages senere undersoegelser , faa lov til at leve , indtil de er fuldt udviklet . Senere virkninger af laegemidlet paa afkomsindividerne med hensyn til svaekkelse af hoerelse , syn og adfaerd boer vurderes . Frugtbarheden boer bestemmes hos afkommet ved at lade mindst én han og én hun fra hvert kuld unger af doserede dyr formere sig og yngle et kuld ( broder/soester-parring paaregnes ikke ) ,  c ) de hunner , der doseres i den prae - og postnatale periode , boer foede spontant , og afkommet boer undersoeges ved fravaenning . Alle dyr , der aflives ved laktationens afslutning , boer underkastes en indgaaende obduktionsundersoegelse . Under visse omstaendigheder kan man lade nogle af afkomsindividerne leve , til de er fuldt udviklet , saaledes at deres formeringsevne kan vurderes , og andre senere virkninger af laengemidlet paa afkommet med hensyn til svaekkelse af adfaerd , syn og hoerelse konstateres .  7 . KONKLUSIONER  Undersoegeren skal drage samlede konklusioner af resultaterne af disse undersoegelser , idet der anfoeres , enten  a ) at der ikke er paavist ugunstige virkninger af laegemidlet paa forplantningsfunktionen , eller  b ) at der er paavist ugunstige virkninger paa forplantningsfunktion(erne ) som naermere angivet , eller  c ) at dataene ikke er tilstraekkelige til , at der kan drages konklusioner .  Hvis bestemte undersoegelser ikke er blevet foretaget , boer undersoegeren anfoere aarsagerne hertil .  Tillaeg  Varigheden af gametogenese  Ved undersoegelse af gnavere boer hannen doseres mindst 60 dage on hunnen mindst 14 dage forud for parring . Dyrene boer vaere omkring 40 dage gamle ved doseringens begyndelse . Som vor viden er for oejeblikket , maa disse tidsangivelser betragtes som acceptable .  BILAG III  KRAEFTFREMKALDENDE VIRKNING  Vejledene retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF , 2 . del , kapitel 1 , litra E , med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel  Det staerkeste bevis for , at en forbindelse er en karcinogen risiko for mennesket , er epidemiologisk , selv om de fleste kendte humane karcinogener viser sig at vaere karcinogene hos forsoegsdyr . Der er ingen beviser for , at alle stoffer , der er karcinogene hos dyr , ogsaa er karcinogene hos mennesket , men det er vanskeligt at erklaere en forbindelse for ikke-karcinogen hos mennesket , naar den har vist sig at vaere karcinogen ved dyreforsoeg .  Ekstrapolation til mennesket er en vanskelig og undertiden vilkaarlig procedure , og det ideelle ville vaere at analysere de mekanismer , der er forbundet med en foroegelse af incidensen af eksperimentelle tumorer , og at afgoere , om saadanne mekanismer , der indebaerer specifikke biokemiske processer og dannelse af det umiddelbare karcinogen , ville gaelde for mennesket . De kriterier , hvorpaa ekstrapolation baseres , kan variere efter det undersoegte middel , dets paataenkte anvendelse , dosering og indgiftsmaade paa den ene side , og arten , stederne , incidensen af tumorer samt den paakraevede proevedosering paa den anden side .  Sandsynligheden for karcinogenrisiko for mennesket oeges , hvis der er stor forekomst af maligne tumorer for et bestemt vaevs vedkommende , naar forsoegsdyret ingives proevestoffet ad den vej , der skal anvendes hos mennesket , og ved en dosering , der svarer til eller er mindre end den , som fremkalder minimal toksicitet . Da der imidlertid ikke er noget godt bevis for et taerskelniveau , maa oeget forekomst af benigne tumorer , eller maligne tumorer ved en hoejere dosis , eller en latensformindskelse fortolkes som udgoerende en mulig risiko for mennesket . Under saadanne omstaendigheder betragtes midlet som regel som mindre kraftigt , og risikoen kan lettere forenes med den nytte , der er forbundet med terapeutisk anvendelse af forbindelsen .  1 . NOEDVENDIGHEDEN AF UNDERSOEGELSER AF KRAEFTFREMKALDENDE EGENSKABER  Karcinogenitetsundersoegelser vil saedvanligvis vaere paakraevet under foelgende omstaendigheder :  a ) hvis laegemidlet skal gives over et laengere tidsrum  ( konstant i mindst seks maaneder eller med hyppige mellemrum , der giver en tilsvarende samlet eksponering , eller  b ) hvis stoffet har en kemisk struktur , der giver grund til formodning om et karcinogent potentiel , eller  c ) hvis stoffet giver grund til betaenkeligheder som foelge af  i ) et bestemt aspekt af dets biologiske virkning ( f.eks . en terapeutisk klasse , hvoraf flere medlemmer har givet positive karcinogene resultater ) ,  ii ) dets toksicitetsmoenster eller langtidsretention  ( praeparat eller metabolitter ) paavist ved tidligere undersoegelser ,  iii ) resultater af mutagenitetsundersoegelser og/eller kortvarige karcinogenitetsundersoegelser .  Undersoegelse af karcinogenitet kan ikke anses for noedvendig , hvis det paagaeldende stof kun skal anvendes hos patienter med en forventet levetid , der er kortere end den , hvori et kemikalie kunne vise en karcinogen risiko for mennesket . Skulle omstaendighederne aendre sig og et laegemiddel af sidstnaevnte art blive anvendt under mindre alvorlige forhold , ville karcinogenitetsundersoegelse blive noedvendig . Uoploeselige stoffer , der ikke absorberes , kraever ikke noedvendigvis formelle karcinogenitetsundersoegelser .  2 . UDVAELGELSE AF ARTER OG RACER  Er karcinogenitetsundersoegelser paakraevet , boer de normalt udfoeres paa to arter . Den metaboliske haandtering af praeparatet boer vaere kendt hos de anvendte arter og skulle helst udvise ligheder med metabolismen hos mennesket . Man boer bemaerke sig kendte arts - og racereaktioner med lignende kemikalier . Arter og racer med en hoej incidens af spontan tumordannelse boer normalt undgaas . De , der foretager undersoegelsen , boer udvaelge arter og racer , om hvilke det vides , at de er modtagelige over for et eller flere karcinogener . Positive kontrolforanstaltninger er ikke rutinemaessigt paakraevet , men incidensen af spontane tumorer hos de anvendte racer boer noteres .  3 . DOSERINGa ) Indgiftsvej og -hyppighed .  Indgift boer om muligt ske ad den foreslaaede kliniske indgiftsvej . Om noedvendigt boer der gives bevis for absorption . Indgiftshyppigheden vil normalt vaere daglig ,  b ) dosisniveauer .  Karcinogenitetsundersoegelsen boer saedvanligvis foretages ved tre dosisniveauer . Den stoerste dosis boer give en minimal toksisk virkning , f.eks . 10 % vaegttab , manglende vaekst eller minimal maalorgantoksicitet . Maalorgantoksiciteten viser sig ved fysiologiske funktioners svigten og til slut ved patologiske aendringer . Den mindste dosis boer svare til to-tre gange den maksimale terapeutiske dosis for mennesker eller den dosis , der fremkalder en farmakologisk virkning hos dyr . Mellemdosen skal vaere det geometriske gennemsnit af den stoerste og den mindste dosis .  Der kan ske undtagelser fra disse principper , f.eks . hvor den toksiske dosis af laegemidlet er et hoejt multiplum af den terapeutiske dosis ; under saadanne omstaendigheder er det acceptabelt , hvis den hoejeste dosis saettes til ca . 100 gange den terapeutiske dosis for mennesker , hvor dette lader sig goere teknisk .  4 . PRAKTISKE TRAEK  Dyrene skal have en god almen sundhedstilstand til at begynde med , og denne skal opretholdes under hele undersoegelsen . En hoej dyreavlsstandard er noedvendig . Saerlige forholdsregler er noedvendige ved undersoegelse af karcinogener , der inhaleres eller er flygtige .  Den farmaceutiske kvalitet af den gruppe ( de grupper ) , der anvendes , boer specificeres klart .  a ) Dyrenes alder ved undersoegelsens begyndelse .  Karcinogenitetsundersoegelser boer paabegyndes snarest efter fravaenning , dvs . saa snart dyrene er vant til deres kost og omgivelser ,  b ) undersoegelsernes varighed .  Det nu anbefalede praksis er at udfoere undersoegelserne i 24 maaneder paa rotter og 18 maaneder paa mus og hamstere . Er overlevelsesprocenten hoej , kan der vaere fordele ved at udvide undersoegelserne til 30 maaneder for rotter og 24 maaneder for mus , eller saa laenge dyrene lever , dvs . til 20 % overlevelse for kontroldyrenes vedkommende ,  c ) antal dyr pr . gruppe .  Til rutineundersoegelser med mus , rotter og hamstere foreslaas det , at der for hvert koen er 50 dyr pr . behandlingsgruppe samt to kontrolgrupper paa 50 for hvert koen , som indgives vehikelet ad samme vej ( i de fleste tilfaelde vil praeparatet blive indgivet i kosten ) ,  d ) foderets sammensaetning .  Kommercielt foder varierer , og der boer soerges for en saa ensartet kost som muligt i hele den periode , karcinogenitetsundersoegelsen varer . Der boer gives en detaljeret beskrivelse af foderet .  5 . EKSTRAUNDERSOEGELSER  Karcinogenitetsundersoegelser boer tilrettelaegges saaledes , at der opnaas den maksimale maengde information fra de anvendte dyr , men eventuelle undersoegelser , der foretages for at opnaa yderligere toksikologiske data , boer ikke skade hovedformaalet , der er at vurdere et praeparats karcinogene potentiel . Oplysninger om praeparatets absorption , distribution og metabolisme og om , hvorvidt praeparatet akkumuleredes eller var enzymfremkaldende , boer vaere opnaaet ved andre toksicitetsundersoegelser .  6 . STATISTISK TILRETTELAEGGELSE AF UNDERSOEGELSEN  Der boer vaelges en passende forsoegsplan og specielt :  i ) Burene med de behandlede dyr og kontrolgrupperne boer fordeles saaledes i dyrehuset , at skaevheder , som skyldes virkninger af eventuelle miljoefaktorer fjernes ,  ii ) dyrene boer anbringes vilkaarligt i de forskellige forsoegsenheder ( f.eks . bure ) , og der boer klart redegoeres for den metode , som anvendes til at opnaa en saadan vilkaarlighed ,  iii ) hvis det af praktiske grunde i forbindelse med det store antal dyr , der indgaar i undersoegelsen , besluttes at forskyde undersoegelsens start , boer alle grupper vaere repraesenteret i lige stort antal i hver start . Hvis undersoegelsen gennemfoeres med anvendelse af forskudt start , skal de tidspunkter , paa hvilke de forskellige dyregrupper inddrages i undersoegelsen , anfoeres .  7 . AFSLUTTENDE UNDERSOEGELSER  7.1 . Obduktion  Der boer foretages fuld obduktion af alle dyr , som doer under undersoegelsen eller aflives paa grund af deres daarlige tilstand .  Ved undersoegelsens afslutning boer alle overlevende dyr aflives , og der boer foretages fuld obduktion af hvert enkelt dyr . Tidligere konstaterede toksiske virkninger kan give anledning til undersoegelse af saerlige spoergsmaal . Haematologiske og biokemiske undersoegelser kan bidrage til forklaring af eventuelle laesioner .  7.2 . Histopatologi  7.2.1 . Karcinogenitetsundersoegelse :  i ) Der boer foretages mikroskopisk undersoegelse af samtlige de i listen anfoerte vaev og organer fra alle hoejdosisdyr og alle kontroldyr og  ii ) af vaev fra ethvert dyr i en hvilken som helst gruppe , hvori der ved obduktion findes makroskopiske laesioner af en eller anden art .  Hvis resultaterne af ( i ) viser , at der forekommer tumorer i et eller flere vaev eller organer , boer  iii ) disse vaev og organer undersoeges i mellem - og lavdosisgrupperne , selv om de makroskopisk er normale .  Der boer foretages mikroskopisk undersoegelse af samtlige de i listen anfoerte vaev hos dyr , der doer eller aflives i loebet af undersoegelsen .  7.2.2 . Toksicitetsundersoegelse :  Tidligere paaviste toksiske virkninger kan give anledning til undersoegelse af saerlige aspekter .  Haematologiske og biokemiske undersoegelser kan bidrage til forklaring af eventuelle laesioner , der findes . Der boer laegges saerlig vaegt paa applikationsstedet , hvis praeparatet ikke indgives oralt .  8 . PRINCIPPER FOR UDARBEJDELSE AF RAPPORTER OM KARCINOGENITETSUNDERSOEGELSER  8.1 . Definitioner  En neoplasme ( tumor ) betragtes som en vaekst af abnorme celler med ukontrolleret og saedvanligvis oeget proliferationsaktivitet og andre mindre veldefinerede morfologiske og funktionelle traek .  En malign neoplasme er en neoplasme , der traenger ind i omgivende vaev eller metastaterer . Generelt betragtes tumoren som benign eller malign paa basis af dens histopatologiske faenomener og patologens sammenligning af saadanne aendringer med biologisk adfaerd , der fra tidligere erfaring vides at forekomme i tumorer , der udviser tilsvarende karakteristika .  Tumorer boer beskrives i konventionelle histopatologiske termer i overensstemmelse med veldefinerede klassifikationer ( f.eks . WHO ) .  8.2 . Praesentation af data  Foerst og fremmest boer resultaterne opsummeres saerskilt for hver behandlingsgruppe og hver kontrolgruppe , idet koennene holdes adskilt , og der anfoeres :  1 . Antal undersoegte dyr og deres individuelle grovundersoegelse og mikroskopiske undersoegelse .  2 . Antallet ( og procent ) af dyr med tumorer af hver identificeret type i et bestemt vaev , idet der skelnes mellem maligne og benigne tumorer , hvor dette er muligt .  3 . For dyr med en eller flere tumorer af samme eller forskellig type , en frekvensfordeling af det samlede antal tumorer , der findes i dyret , og en anden af det samlede antal maligne tumorer , der findes i dyret . Hvis tumorerne ikke kan opregnes , boer der i stedet anvendes en eller anden form for klassificering af mangfoldigheden af tumorer .  4 . Tiden indtil hvert mellemliggende doedsfald .  5 . Fremkomsttidspunktet for eventuel masse ( regnet fra klinisk palpation ) og dens udvikling , samt dens eventuelle histopatologi .  9 . ANALYSE AF DATAENE  Den form , der gives analysen og forsoegene af statistisk betydning , boer vaere afpasset efter typen af data og den grundlaeggende forsoegsform . Det boer klart anfoeres , hvilke statistiske metoder der anvendes .  Reaktionerne boer bedoemmes paa foelgende maade :  i ) Samlet incidens af dyr med tumorer ,  ii ) samlet incidens af tumorer ,  iii ) incidensen af tumorer i forbindelse med et bestemt vaev ,  iv ) incidensen af tumorer , der skoennes at vaere maligne ,  v ) latensperioden indtil tumorfremkomsten  ( anvendelse af aktuarmetoder ) .  Analysen boer rettes mod :  a ) Vurdering af tilstedevaerelse af virkninger af det undersoegte stof , som vist ved sammenligning mellem reaktionen i de tre behandlingsgrupper som helhed og reaktionen i de to kontrolgrupper som helhed ,  b ) vurdering af , hvorvidt nogen af virkningerne har relation til dosis , som vist ved tendensen i reaktionerne i lav - , mellem - og hoejdosisgrupperne . Denne vurdering er statistisk uafhaengig af vurderingen under litra a ) .  Der skal vaere professionel statistisk raadgivning til raadighed for at vurdere indflydelsen af andre faktorer , saasom forsoegsdyrs doed paa grund af andre sygdomme og for tidlig aflivning af dyr paa grund af klinisk paavisning af tumorer . De saerlige forsoeg af statistisk betydning , som skal anvendes til vurdering af tilstedevaerelsen af en virkning eller en dosisforbindelse er med vilje ikke specificeret . Dataene kan kraeve en fremgangsmaade , der er forskellig fra det ene forsoeg til det andet .  Forsoegsstoffet boer anses for at kunne oege risikoen for neoplastisk aendring , hvis en eller flere af ovenstaaende reaktioner er vaesentligt oeget  ( eller latenstiden er vaesentligt nedsat ) . Forbindelsen kan anses for at have en kraftigere virkning paa dyret , hvis flere af ovenstaaende reaktioner beroeres , og hvis der er tegn paa en dosisreaktion saavel som tilstedevaerelse af virkningen . Oeget tumorincidens hos behandlede dyr sammenlignet med kontroldyr er af betydning , uanset hvilken mekanisme der postuleres eller defineres for udviklingen af saadanne tumorer , men eventuelle saerlige omstaendigheder boer identificeres eller bemaerkes . Eksemplerne omfatter kendte processer , der kan vaere saeregne for en art ( griseofulvin - og porfyrin-metabolisme hos musen ) , staerk stimulering af endokrine kirtler  ( specielt for hunden ) eller udvikling af fysiske traek , der alene er karakteristiske for proevearten  ( blaeresten hos rotten ) .  Forskellige omstaendigheder kan resultere i :  i ) Oeget incidens af eller nedsat latens for maligne tumorer ,  ii ) oeget incidens af benigne tumorer ,  iii ) lokal fremkaldelse af tumorer paa injektionsstedet .  10 . ANVENDELSE AF KORTVARIGE KARCINOGENITETSUNDERSOEGELSER  Vurdering af nye forbindelser ved en mutagenitetsundersoegelse er oenskelig . De metoder , der er til raadighed for korttidsundersoegelse af kemikalier med hensyn til mutagenitet/karcinogenitet kan imidlertid ikke erstatte formelle karcinogenitetsundersoegelser hos dyr som et middel til vurdering af et praeparats karcinogene potentiel . Korttidsundersoegelser , der giver positive resultater , vil altid vaere tegn paa behov for formelle karcinogenitetsundersoegelser , hvis praeparatet skal udvikles yderligere ; undersoegelser , der giver negative resultater , udelukker ikke behovet for formelle karcinogenitetsundersoegelser , naar saadanne er tilraadelige af de aarsager , der er anfoert i afsnit 1 ovenfor .  11 . KONKLUSIONER  Det paahviler forskeren at drage konklusioner af disse undersoegelser .  TILLAEG  Fortegnelse over vaev , der skal undersoeges histologisk ved en karcinogenitetsundersoegelse   - grove beskadigelser ,   - vaevmasser eller tumorer ( herunder regionale lymfeknuder ) ,   - blodudstrygningspraeparater ( i tilfaelde af anaemi , forstoerret thymus , lymfadenopati ) ,   - lymfeknuder ,   - brystkirtler ,   - spytkirtler ,   - brystben , laarbensknogler eller ryghvirvler  ( herunder knoglemarv ) ,   - hypofyse ,   - thymus ,   - luftroer ,   - lunger ,   - hjerte ,   - skjoldbruskkirtel ,   - spiseroer ,   - mave ,   - tyndtarm ( Swiss roll-metoden ) ,   - tyktarm ,   - lever ,   - galdeblaere ,   - bugspytkirtel ,   - milt ,   - nyrer ,   - binyrer ,   - blaere ,   - prostata ,   - testikler ,   - ovarier ,   - uterus ,   - hjerne ( kronafsnit paa tre niveauer ) ,   - oejne ,   - rygmarv .  BILAG IV  UNDERSOEGELSE AF FARMAKOKINETIK OG METABOLISME HOS DYR UD FRA ET SIKKERHEDSSYNSPUNKT  Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF , 2 . del , kapitel I , litra F og G , med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel  1 . INDLEDNING  Denne vejledning omhandler tidsforloebet for nye farmaceutiske praeparaters absorption , spredning og udskillelse samt deres metabolisme i relation til deres farlighed . Paa mange punkter i forbindelse med bedoemmelsen af et praeparat har oplysninger af denne art afgoerende betydning ; dette gaelder for eksempel :  a ) Ved vurdering af dosisniveauer for praeparatet og dets metabolitter samt deres kinetiske forhold i blod , legemsvaesker og organer ,  b ) for at faa oplysning om forholdet mellem toksiciteten i receptororganet og koncentrationer af praeparatet i blod , legemsvaesker og organer ,  c ) ved vurderingen af eventuel enzyminduktion og kumulation af praeparatet ved gentagen indgift ,  d ) ved , hvor det er muligt at udvaelge dyrearter til toksikologiske forsoeg paa grundlag af ligheden mellem dyreorganismens og den menneskelige organismes reaktion paa praeparatet samt ved afgoerelse af , om toksicitetsforsoeg af denne art er relevante i forbindelse med mennesket .  2 . SPECIFIKATIONER FOR PRAEPARATET  Specifikationer for praeparatets fysiske og kemiske egenskaber skal angives , og praeparatet skal vaere stabilt .  Ved anvendelse af maerkede praeparater angives maerkets plads i molekylet samt stoffets specifikke aktivitet . Ved valg af maerkets position boer der tages hensyn til det sandsynlige metaboliske forloeb .  3 . METODER  Oplysninger om maengden af praeparat og metabolitter i blod , legemsvaesker , organer og ekskrementer kan faas ved hjaelp af fysiske , kemiske eller biologiske metoder . Forskeren boer give en detaljeret begrundelse for de anvendte metoder samt for deres gyldighed og reproducerbarhed , herunder specificitet , noejagtighed og akkuratesse . ( Undersoegelser af tidsforloebet af praeparatets farmakodynamiske virkninger kan give nyttige supplerende oplysninger ) .  Ved anvendelse af maerkede praeparater skal man vaere opmaerksom paa , at maerket , naar det maales i legemsvaesker maaske ikke svarer til det uaendrede praeparats , men tillige kan omfatte maerkede metabolitter og konjugater . Man boer vaere opmaerksom paa muligheden for isotopbytning med endogene forbindelser .  4 . ARTER  Til disse forsoeg anvendes de dyrearter , der normalt anvendes til farmakologiske og toksikologiske laboratorieundersoegelser . Ved valg af andre arter boer grundene angives .  En indledende undersoegelse af praeparatets kinetiske forhold og metabolisme paa nogle faa forsoegspersoner kan give nyttige oplysninger vedroerende valg af dyrearter til undersoegelser af toksicitet ved gentagen indgift .  5 . PRAEPARATETS INDGIFT  Doser og indgiftveje boer , hvor det er muligt , staa i relation til praeparatets paataenkte kliniske anvendelse . En af de valgte indgiftveje boer give sikkerhed for absorption , saafremt dette er relevant i forbindelse med behandling af mennesker .  6 . FREMLAEGGELSE AF RESULTATER  Der boer forelaegges oplysninger om foelgende punkter :  i ) Absorption ( fraktionel absorption , kinetik ) ,  ii ) spredningen i de vigtigste organer og vaev samt tidsforloebet i legemsvaesker ,  iii ) halveringstid i blod , plasma eller serum ,  iv ) plasmaproteinbinding ,  v ) karakterisering af de metabolitiske forhold i ekskrementer samt bestemmelse af de vigtigste metabolitter , saafremt dette er muligt ,  vi ) praeparatets og dets metabolitters udskillelsesvej og tidsforloebet herfor ,  vii ) hvis elimination hovedsagelig sker gennem galden , undersoeges muligheden for enterohepatisk regeneration ,  viii ) der forsoeges udarbejdet en kvantitativ opgoerelse over doseringens forloeb ,  ix ) mulighederne for enzyminduktion boer undersoeges . Saafremt enzyminduktion paavises , undersoeges dennes betydning for praeparatets paataenkte anvendelse .  7 . KONKLUSIONER  Der drages hensigtsmaessige konklusioner af disse undersoegelser , i forbindelse med de under punkt 1 angivne formaal .  BILAG V  KOMBINATIONSPRAEPARATER  Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF , 3 . del , kapitel II , litra C , nr . 2 , med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel  1 . BEGRUNDELSE  Ansoegerne skal begrunde den saerlige kombination af aktive stoffer , der foreslaas . Kombinationspraeparater vil kun kunne godkendes , hvis den paataenkte kombination er baseret paa gyldige terapeutiske principper .  For hver fast kombination vil det vaere noedvendigt at vurdere de potentielle fordele i den kliniske situation i forhold til mulige ulemper for at kunne afgoere om praeparatet opfylder kravene i normer og forskrifter med hensyn til effektivitet og sikkerhed .  Potentielle fordele ved kombinationspraeparater omfatter :  1 . En forbedring af det terapeutisk/toksiske forhold , f.eks . som resultat af potentiering af den terapeutiske virkning :  2 . forenkling af terapien , der medfoerer forbedret overensstemmelse med patienten .  Ulemper ved kombinationspraeparater omfatter :  1 . Den kendsgerning , at selv en kombination , der imoedekommer gennemsnitspatientens behov , sandsynligvis ikke er ideelt formuleret til den enkeltes behov ;  2 . akkumulering af ugunstige reaktioner .  Kombinationer behoever i princippet ikke at betragtes som rationelle , hvis den biologiske halveringstid og/eller virkningens varighed afviger betydeligt , men dette gaelder ikke noedvendigvis , hvis det kan bevises , at kombinationen er klinisk velbegrundet trods forskelle i denne henseende , f.eks . hvis den ene bestanddel skal oege absorptionen af den anden , eller hvis bestanddelene skal virke successivt .  Medtagelse af et stof for at modvirke en ugunstig virkning af en af de oevrige bestanddele kan betragtes som begrundet , men kun hvis den ugunstige reaktion er almindeligt forekommende .  Medtagelse af en bestanddel , der skal fremkalde ubehagelige bivirkninger for at hindre misbrug , er ikke oenskelig .  Stoffer , der har en kritisk doseringsskala eller et snaevert terapeutisk indeks , er sandsynligvis ikke egnede til medtagelse i kombinationspraeparater .  2 . INDIKATIONER  De indikationer , som kraeves for kombinationspraeparater , skal vaere saaledes , at tilstedevaerelsen af hver bestanddel begrundes for hver enkelt indikation . Praeparatet skal vaere formuleret saaledes , at dosen og andelen af hver enkelt bestanddel , der er tilstede , passer til samtlige anbefalede anvendelser .  Det er indlysende , at en " indikation " skal vaere en vel erkendt sygdomstilstand , dysfunktionstilstand , syndrom eller patologisk entitet . De enkelte bestanddele i et kombinationspraeparat kan vaere beregnet paa at skulle lette forskellige symptomer samtidigt ved en saadan sygdomstilstand , men det vil ikke vaere rigtigt at betragte hvert enkelt symptom som indikation for kombinationspraeparatet , eftersom det ogsaa vil kunne forekomme ved andre sygdomme , og til behandling af dette symptom alene kan de oevrige bestanddele vaere irrelevante .  3 . SIKKERHED OG EFFEKTIVITET  Det er tilladt at skelne mellem omfanget af de undersoegelser , der kraeves i tilfaelde af kombinationspraeparater , som naert svarer til kombinationspraeparater , der allerede har udbredt anvendelse , saafremt disse er grundigt og paalideligt dokumenteret , og de undersoegelser , der kraeves i tilfaelde af kombinationspraeparater , som i alt vaesentligt er nye ( enten fordi de paagaeldende laegemidler saedvanligvis ikke kombineres , fordi den kvantitative sammensaetning er usaedvanlig , eller fordi en af bestanddelene er fuldstaendig ny ) .  Sikkerhedsundersoegelser af kombinationspraeparater paa dyr boer som hovedregel udfoeres med samme forhold af aktive bestanddele som i de paagaeldende kombinationer . Saadanne undersoegelser er ikke noedvendige , hvis alle bestanddele har vaeret omfattende og sikkert anvendt paa mennesker i lang tid i identiske eller meget naert tilsvarende kombinationer , og saadanne kombinationers sikkerhed er veldokumenteret .  Saavel et kombinationspraeparats effektivitet som dets sikkerhed boer vaere undersoegt paa mennesket . For velkendte kombinationers vedkommende vil velfunderede bibliografiske data i visse tilfaelde kunne accepteres . Det vil vaere noedvendigt at afproeve en ny kombination klinisk i forhold til en eller flere af bestanddelene for at definere den rolle , hver enkelt spiller i helheden .  4 . INTERAKTIONER  Muligheden for interaktioner mellem bestanddelene boer altid tages i betragtning . Naar en farmaceutisk , farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion forekommer mulig , boer ansoegeren fremlaegge data enten for at godtgoere , at der ikke forekommer en saadan interaktion , eller at den er klart erkendt og defineret .  5 . UGUNSTIGE VIRKNINGER  Er der grund til at formode , at et kombinationspraeparat vil vaere vaesentlig mere skadeligt eller vil medfoere meget hyppigere ugunstige virkninger end nogen enkelt bestanddel , der gives alene , boer ansoegeren tilvejebringe bevismateriale for , at dette ikke sker ved terapeutisk brug , eller at fordelene ved kombinationen , f.eks . oeget effektivitet , vejer staerkere end saadanne ulemper .  6 . DOSERING  Kombinationspraeparatet skal vaere sikkert og effektivt gennem hele den anbefalede dosisskala .  7 . KOMBINATIONSPAKNINGER  De principper , der gaelder for kombinationspraeparater , vil ogsaa blive anvendt ved bedoemmelse af praeparater , som bestaar af forskellige laegemidler i kombinationspakninger , hvor praeparaterne er beregnet til samtidig eller sekventiel indgift .  8 . KEMISKE KOMBINATIONER OG KOMPLEKSER  Stoffer af denne type , der foer absorptionen oploeses i to eller flere aktive bestanddele , kan med henblik paa anvendelse af de foregaaende bestemmelser betragtes som kombinationer af disse stoffer snarere end enkelte kemiske enheder .


Avis juridique important

|

31996Y0318(01)

Rådets henstilling af 4. marts 1996 om lokalt konsulært samarbejde på visumområdet

EF-Tidende nr. C 080 af 18/03/1996 s. 0001 - 0001

RÅDETS HENSTILLING af 4. marts 1996 om lokalt konsulært samarbejde på visumområdet (96/C 80/01)RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION,som henviser til traktaten om Den Europæiske Union, særlig artikel K.1, nr. 3, ogsom tager følgende i betragtning:Det er hensigtsmæssigt at forberede en mere vidtgående harmonisering af politik og praksis i forbindelse med visumudstedelse;udstedelse af visa henhører under den enkelte medlemsstats nationale lovgivning, indtil der eventuelt udarbejdes fælles regler på området;der bør i forbindelse med den enkelte medlemsstats visumudstedelse foreligge de oplysninger, der er nødvendige for, at der kan tages hensyn til de øvrige medlemsstaters interesser, navnlig beskyttelse af den nationale sikkerhed og den offentlige orden samt bekæmpelse af ulovlig indvandring,HENSTILLER TIL MEDLEMSSTATERNE:at de, såfremt der er praktisk behov herfor, træffer de nødvendige foranstaltninger for at bidrage til:1) at deres konsulære tjenester etablerer et lokalt samarbejde på visumområdet, som består i at udveksle oplysninger om deres kriterier for behandling af visumsager og om den fare, som ulovlig indvandring indebærer for den nationale sikkerhed og den offentlige orden2) at cheferne for deres konsulære tjenester og deres medarbejdere i visumspørgsmål afholder møder for at udveksle de i punkt 1) nævnte oplysninger3) at deres konsulære tjenester lader de tjenestemænd, der behandler visumsager, aflægge besøg hos hinanden med henblik på at forbedre udvekslingen af oplysninger og for at lære hinanden bedre at kende4) at deres konsulære tjenester på Rådets foranledning udarbejder fælles rapporter om lokale visumspørgsmål, som kan være af interesse for Rådets arbejde5) at deres konsulære tjenester i fællesskab træffer foranstaltninger, som er egnede til at fastslå, om der er tale om flere samtidige eller på hinanden følgende visumansøgninger, og til eventuelt at få kendskab til, at andre medlemsstater allerede har nægtet visum, og6) at deres konsulære tjenester udveksler oplysninger, som hjælper dem til at efterprøve visumansøgernes gode tro og omdømme, idet dog det forhold, at ansøgeren har fået visum til en anden medlemsstat, ikke fritager de øvrige medlemsstaters myndigheder for ansvaret for, at visumansøgningen behandles individuelt, og at der foretages den kontrol, der er nødvendig af hensyn til sikkerheden og den offentlige orden samt risikoen for ulovlig indvandring.Der skal under den udveksling af oplysninger, som er omhandlet i denne henstilling, tages hensyn til de relevante databeskyttelsesregler.Udfærdiget i Bruxelles, den 4. marts 1996.På Rådets vegneP. BARATTAFormand


title: 2011/856/EU: Kommissionens henstilling af 15. december 2011 om lempelser af dobbeltbeskatning i forbindelse med arv

text:
               20.12.2011

               DA

               Den Europæiske Unions Tidende

               L 336/81

         KOMMISSIONENS HENSTILLING
   af 15. december 2011
   om lempelser af dobbeltbeskatning i forbindelse med arv
   (2011/856/EU)
   EUROPA-KOMMISSIONEN HAR —
   under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 292, og
   som tager følgende i betragtning:

               (1)

               De fleste medlemsstater opkræver skatter eller afgifter ved en persons død, navnlig arveafgift og dødsboafgift, mens nogle medlemsstater beskatter arv og dødsboer under andre skatteposter, f.eks. indkomstskat. Alle de skatter og afgifter, der opkræves ved en persons død, kaldes i det følgende arveafgifter.

               (2)

               De fleste af de medlemsstater, der opkræver arveafgifter, beskatter også gaver mellem levende personer.

               (3)

               De fleste medlemsstater kan beskatte arv på basis af forskellige »tilknytningskriterier«. De kan gøre det på basis af en personlig tilknytning såsom den afdøde persons opholdssted, bopæl eller statsborgerskab, arvingens opholdssted, bopæl eller statsborgerskab eller begge. Nogle medlemsstater kan benytte mere end et af disse kriterier eller kan anvende foranstaltninger til bekæmpelse af misbrug, som medfører, at der med henblik på beskatning anlægges en bredere fortolkning af begrebet bopæl eller opholdssted.

               (4)

               Ud over at gennemføre beskatning på basis af en personlig tilknytning kan medlemsstaterne opkræve arveafgift af aktiver, der befinder sig inden for deres jurisdiktioner. Der kan opkræves afgifter på dette grundlag, selv hvis hverken den afdøde eller arvingen har en personlig tilknytning til det pågældende land.

               (5)

               Flere og flere unionsborgere flytter i løbet af deres levetid fra et land til et andet inden for Unionen for at bo, studere, arbejde eller gå på pension, og de køber fast ejendom og investerer i aktiver i andre lande end deres hjemlande.

               (6)

               Hvis der i disse tilfælde opstår arv på tværs af landegrænser ved en persons død, har mere end en medlemsstat ret til at beskatte denne arv.

               (7)

               Medlemsstaterne har kun indgået få bilaterale aftaler for at undgå dobbeltbeskatning eller multibeskatning i forbindelse med arv.

               (8)

               De fleste medlemsstater giver ved lov eller i henhold til administrativ praksis vedtaget unilateralt på nationalt plan mulighed for lempelse af dobbeltbeskatningen i forbindelse med udenlandske arveafgifter.

               (9)

               Der er imidlertid for det meste knyttet begrænsninger til disse nationale systemer for lempelser for udenlandsk arveafgift. De kan især have et begrænset anvendelsesområde i relation til de afgifter og personer, der er omfattet af systemet. De giver måske ikke mulighed for modregning af tidligere betalt gaveafgift af samme arv eller af afgifter, der beregnes på lokalt eller regionalt snarere end nationalt plan, eller af alle afgifter opkrævet af andre lande i forbindelse med dødsfald. De giver måske kun mulighed for lempelser af udenlandske afgifter, der er betalt af visse former for udenlandsk ejendom. De giver måske ikke mulighed for lempelser af den udenlandske beskatning af ejendom beliggende i et andet land end arvingens eller den afdødes land. De udelukker måske udenlandsk beskatning af aktiver, der er beliggende inden for det område, der tilhører den medlemsstat, der indrømmer afgiftslempelse. Der kan også være brister i de nationale systemer for afgiftslempelse, fordi de ikke tager hensyn til misforhold til andre medlemsstaters arveafgiftsregler, navnlig med hensyn til, hvad der skal betragtes om henholdsvis lokale og udenlandske aktiver, og med hensyn til tidspunktet for overførsel af aktiver og den dato, hvor afgiften skal betales. Endelig kan afgiftslempelser være afhængige af den kompetente myndigheds bedømmelse, således at der ikke er garanti for lempelserne.

               (10)

               Da der ikke findes hensigtsmæssige metoder til at lempe den kumulative beskatning af arv, kan dette føre til en samlet beskatning, der er betydeligt højere end den, der gælder i situationer, hvor kun den ene eller anden medlemsstat er involveret.

               (11)

               Dette kan forhindre EU-borgere i at drage de fulde fordele af deres ret til at bevæge sig og udøve virksomhed på tværs Unionens indre grænser. Det kan også skabe problemer i forbindelse med overførsel af små virksomheder ved ejernes død.

               (12)

               Skønt indtægterne fra arveafgifter repræsenterer en forholdsvis lille andel af medlemsstaterne samlede skatteindtægter, og indtægterne fra grænseoverskridende sager tegner sig for endnu mindre, kan dobbeltbeskatning af arv få betydelige konsekvenser for de berørte personer.

               (13)

               Der findes endnu ikke en komplet løsning på dobbeltbeskatningsproblemet, hverken på nationalt eller bilateralt plan eller på basis af EU-retten. For at sikre et velfungerende indre marked er der behov for et mere vidtspændende system for lempelse af dobbeltbeskatningen i grænseoverskridende arvesager.

               (14)

               Der bør foretages en prioritering af beskatningsrettigheder eller, modsat, af retten til at indrømme afgiftslempelse i de tilfælde, hvor to eller flere medlemsstater beregner arveafgift af samme arv.

               (15)

               Som en generel regel og i overensstemmelse med den mest udbredte praksis på internationalt plan er det den medlemsstat, hvor et fast driftssteds faste ejendom og erhvervsaktiver er beliggende, der i kraft af at være staten med den nærmeste tilknytning, der bør have førsteret til at opkræve arveafgift af de pågældende aktiver.

               (16)

               Eftersom løsøre, der ikke er et fast driftssteds erhvervsaktiver, nemt kan flyttes, betragtes dets tilknytning til den medlemsstat, hvor det tilfældigvis befinder sig på tidspunktet for dødsfaldet, generelt som mindre nært end den personlige tilknytning, som den afdøde eller arvingen måtte have til en anden medlemsstat. Den medlemsstat, hvor løsøret befinder sig, bør derfor ikke beregne arveafgift af løsøret, hvis denne beskatning beregnes af den medlemsstat, til hvilken den afdøde og/eller dennes arving har en personlig tilknytning.

               (17)

               Den arv, som en afdød person efterlader sig, er ofte blevet opbygget over et helt liv. Desuden er der større sandsynlighed for, at de aktiver, der indgår i en arv, befinder sig i den medlemsstat, til hvilken den afdøde har en personlig tilknytning, end i den medlemsstat, til hvilken arvingen har en sådan tilknytning, hvis der er tale om forskellige medlemsstater. Ved beskatning af arv på basis af den personlige tilknytning til deres eget område henviser de fleste medlemsstater til den afdødes snarere end arvingens tilknytning, skønt mange af dem også eller kun beregner arveafgift, hvis arvingen har en personlig tilknytning til deres område. På grund af førnævnte art og betydning af den afdødes personlige tilknytning og af praktiske årsager er det den medlemsstat, som arvingen har en personlig tilknytning til, der bør lempe dobbeltbeskatning forårsaget af, at den afdøde og arvingen har en personlig tilknytning til forskellige medlemsstater.

               (18)

               Konflikter forårsaget af personlig tilknytning til flere medlemsstater kunne løses på basis af en procedure bestående i indgåelse af en gensidig aftale med udslagsgivende regler til bestemmelse af den nærmeste personlige tilknytning.

               (19)

               Eftersom tidspunktet for beregning af arveafgift kan variere mellem de involverede medlemsstater, og da det kan tage betydeligt længere tid at løse sager indeholdende grænseoverskridende elementer end indenlandske arveafgiftssager, fordi de involverer mere end et retssystem og/eller skattesystem, bør medlemsstaterne tillade, at der fremsættes krav om afgiftslempelser i en rimelig periode.

               (20)

               Denne henstilling fremmer de grundlæggende rettigheder, der er anerkendt ved især Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder, f.eks. ejendomsretten (artikel 17), der specifikt sikrer retten til at besidde lovligt erhvervet ejendom, friheden til at oprette og drive egen virksomhed (artikel 16) og EU-borgernes ret til at færdes frit inden for EU (artikel 45) —

         VEDTAGET DENNE HENSTILLING:
   1.   Genstand
   1.1.   Denne henstilling forklarer, hvordan medlemsstaterne kan anvende foranstaltninger eller forbedre eksisterende foranstaltninger for at undgå dobbeltbeskatning eller multibeskatning forårsaget af, at to eller flere medlemsstater beregner arveafgift (herefter benævnt dobbeltbeskatning).
   1.2.   Henstillingen gælder pr. analogi for gaveafgifter, når gaverne beskattes efter samme eller lignende regler som arv.
   2.   Definitioner
   I denne henstilling forstås ved:
   a)   »arveafgift«: alle afgifter, der opkræves på nationalt, føderalt, regionalt eller lokalt plan ved dødsfald, uanset afgiftens navn, hvordan den opkræves og hvem der beskattes; det drejer sig især om dødsboafgift, overførselsafgift, ejerskifteafgift, stempelafgift, indkomst- og kapitalgevinstskat
   b)   »afgiftslempelse«: en bestemmelse i lovgivningen og/eller administrative instrukser eller vejledninger om, at en medlemsstat indrømmer afgiftslempelse for arveafgift, som er betalt i en anden medlemsstat, ved at modregne den udenlandske afgift i den afgift, der skal betales i denne medlemsstat, ved at fritage arven eller dele heraf for beskatning i denne medlemsstat i erkendelse af, at der er betalt afgift heraf i udlandet, eller ved på anden vis at afstå fra at opkræve arveafgift
   c)   »aktiver«: alle former for løsøre og/eller fast ejendom og/eller rettigheder, af hvilke der skal svares arveafgift
   d)   »personlig tilknytning«: en afdød persons eller arvings tilknytning til en medlemsstat, der kan være begrundet i bopæl, opholdssted, fast hjemsted, det sted, hvor vedkommende har sine primære interesser, sædvanligt opholdssted, statsborgerskab eller hovedsæde.
   Med henblik på litra a) betragtes gaveafgift, der tidligere er blevet betalt af samme aktiv, som arveafgift i forbindelse med indrømmelse af skattefradrag.
   Udtrykkene »fast driftssted«, »fast ejendom«, »løsøre«, »bosiddende i/opholdssted«, »bopæl/med bopæl i«, »statsborgerskab«, »sædvanligt opholdssted« og »fast bopæl« har samme betydning som i henhold til den indenlandske lovgivning i den medlemsstat, der benytter udtrykkene.
   3.   Overordnet målsætning
   De foranstaltninger, som det henstilles til medlemsstaterne at træffe, har til formål at løse problemer med dobbeltbeskatning, således at den samlede beskatning af en given arv ikke overstiger den, der ville være gældende, hvis kun den medlemsstat med det højeste afgiftsniveau blandt de involverede medlemsstater havde beføjelse til at beskatte alle dele af arven.
   4.   Indrømmelse af afgiftslempelse
   Ved beregning af arveafgift bør medlemsstaterne indrømme en afgiftslempelse i overensstemmelse med punkt 4.1 til 4.4.
   4.1.   Afgiftslempelse i forbindelse med fast ejendom og løsøre tilhørende et fast driftssted
   Ved beregning af arveafgift bør en medlemsstat give ret til at fradrage arveafgift beregnet af en anden medlemsstat af følgende aktiver:

               a)

               fast ejendom beliggende i denne anden medlemsstat

               b)

               løsøre, der er erhvervsaktiver tilhørende et permanent forretningssted beliggende i denne anden medlemsstat.

         4.2.   Afgiftslempelse i forbindelse med andre former for løsøre
   I forbindelse med andre former for løsøre end erhvervsaktiver som omhandlet i punkt 4.1.b) bør en medlemsstat, til hvilken hverken den afdøde person eller arvingen har en personlig tilknytning, undlade at beregne arveafgift, forudsat at denne afgift beregnes af en anden medlemsstat på grund af den afdøde persons og/eller arvingens personlige tilknytning til denne anden medlemsstat.
   4.3.   Afgiftslempelse i de tilfælde, hvor den afdøde person har en personlig tilknytning til en anden medlemsstat end den, til hvilken arvingen har en personlig tilknytning
   Med forbehold af punkt 4.1 gælder det, at hvis mere end en medlemsstat kan beskatte en arv, fordi den afdøde person havde en personlig tilknytning til én medlemsstat, og arvingen har en personlig tilknytning til en anden medlemsstat, bør denne anden medlemsstat indrømme en lempelse af afgiften med et beløb svarende til den betalte arveafgift i den medlemsstat, til hvilken den afdøde person havde en personlig tilknytning.
   4.4.   Afgiftslempelse i tilfælde af flere personlige tilknytninger for en enkelt person
   Når en person i henhold til bestemmelserne i forskellige medlemsstater anses for at have en personlig tilknytning til mere end én beskattende medlemsstat, bør de kompetente myndigheder i de berørte medlemsstater efter fælles aftale, i overensstemmelse med proceduren i punkt 6 eller på anden vis afgøre, hvilken medlemsstat der skal indrømme en afgiftslempelse, hvis der beregnes arveafgift i en stat, til hvilken personen har en nærmere personlig tilknytning.

               4.4.1.

               En persons nærmeste personlige tilknytning kan afgøres således:

                           a)

                           han kan anses for at have den nærmeste personlige tilknytning til den medlemsstat, hvor vedkommende råder over en fast bopæl

                           b)

                           hvis den i litra a) nævnte medlemsstat ikke beskatter, eller hvis personen råder over en fast bopæl i mere end en medlemsstat, kan vedkommende anses for at have den nærmeste personlige tilknytning til den medlemsstat, til hvilken vedkommende har de nærmeste personlige og økonomiske forbindelser (center for vitale interesser)

                           c)

                           hvis den i litra b) nævnte medlemsstat ikke beskatter, eller hvis det ikke er muligt at afgøre, hvilken medlemsstat, der er center for personens vitale interesser, eller hvis vedkommende ikke råder over en fast bopæl i en medlemsstat, kan vedkommende anses for at have den nærmeste personlige tilknytning til den medlemsstat, hvor vedkommende har et sædvanligt opholdssted

                           d)

                           hvis den i litra c) nævnte medlemsstat ikke beskatter, eller hvis personen råder over et sædvanligt opholdssted i mere end en medlemsstat eller ikke har et sådant i nogen medlemsstat, kan vedkommende anses for at have den nærmeste personlige tilknytning til den medlemsstat, i hvilken vedkommende er statsborger.

               4.4.2.

               Hvis der er tale om en anden person end en fysisk person, f.eks. en velgørenhedsorganisation, kan denne person anses for at have den nærmeste personlige tilknytning til den medlemsstat, hvor den har hovedsæde.

         5.   Tidspunktet for anvendelse af skattelempelsen
   Medlemsstaterne bør give skattelempelser for et rimeligt tidsrum, f.eks. i ti år fra udløbet af den tidsfrist, hvor den arveafgift, de beregner, forfalder.
   6.   Procedure for gensidig aftale
   Med henblik på opfyldelse af den overordnede målsætning, der er beskrevet i punkt 3, bør medlemsstaterne om nødvendigt indlede en procedure for gensidig aftale for at løse eventuelle tvister angående dobbeltbeskatning, herunder indbyrdes modstridende definitioner på løsøre og fast ejendom, indbyrdes modstridende bestemmelse af det sted, hvor der befinder sig aktiver, eller indbyrdes modstridende bestemmelse af den medlemsstat, der bør indrømme skattelempelse i en given sag.
   7.   Opfølgning
   7.1.   Medlemsstaterne bør fortsætte deres bestræbelser på at forbedre samarbejdet mellem skattemyndighederne, også på lokalt og regionalt plan, for at bistå skatteydere, der udsættes for dobbeltbeskatning.
   7.2.   Medlemsstaterne bør også indtage et samordnet standpunkt i diskussionerne i OECD om arveafgift.
   7.3.   Kommissionen vil følge op på henstillingen sammen med medlemsstaterne og tre år efter dens vedtagelse udsende en rapport, hvori der gøres status over lempelsen af arveafgifter på tværs af landegrænserne i Unionen.
   8.   Adressater
   Denne henstilling er rettet til medlemsstaterne.

      Udfærdiget i Bruxelles, den 15. december 2011.

            På Kommissionens vegne

         Algirdas ŠEMETA

            Medlem af Kommissionen


title: 2013/637/EU: Kommissionens henstilling af 4. november 2013 om ændring af Kommissionens henstilling 2006/576/EF for så vidt angår T-2-toksin og HT-2-toksin i foderblandinger til katte  EØS-relevant tekst

text:
               6.11.2013

               DA

               Den Europæiske Unions Tidende

               L 294/44

         KOMMISSIONENS HENSTILLING
   af 4. november 2013
   om ændring af Kommissionens henstilling 2006/576/EF for så vidt angår T-2-toksin og HT-2-toksin i foderblandinger til katte
   (EØS-relevant tekst)
   (2013/637/EU)
   EUROPA-KOMMISSIONEN HAR —
   under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 292, og
   ud fra følgende betragtninger:

               (1)

               T-2-toksin og HT-2-toksin er mykotoksiner, som frembringes af forskellige fusariumarter. T-2-toksin metaboliseres hurtigt til et stort antal produkter, da HT-2-toksin er en vigtig metabolit.

               (2)

               Ekspertpanelet for Forurenende Stoffer i Fødevarekæden (i det følgende benævnt »ekspertpanelet«) under Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) har efter anmodning fra Kommissionen vedtaget en udtalelse om risikoen for menneskers og dyrs sundhed i forbindelse med forekomst af T-2-toksin og HT-2-toksin i fødevarer og foder (1).

               (3)

               Hvad angår risikoen for dyrs sundhed konkluderede ekspertpanelet, at det må anses for usandsynligt, at den nuværende skønnede eksponering for T-2-toksin og HT-2-toksin blandt drøvtyggere, kaniner og fisk udgør en sundhedsrisiko. Skøn over eksponeringen for T-2-toksin og HT-2-toksin blandt grise, fjerkræ, heste og hunde viser, at risikoen for sundhedsskadelige virkninger er lav. Katte hører til blandt de mest følsomme dyrearter. På grund af de begrænsede data og de alvorlige sundhedsskadelige virkninger ved lave doser har det ikke været muligt at fastsætte noget No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) eller Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL).

               (4)

               På grundlag af konklusionerne af den videnskabelige udtalelse bør der foretages undersøgelser for at indsamle oplysninger om de faktorer, som medfører et forholdsvist højt niveau af T-2-toksin og HT-2-toksin i korn og kornprodukter, og om virkningerne af dyrefoder- og fødevareforarbejdning. Kommissionens henstilling 2013/165/EU (2) blev derfor vedtaget for at henstille til, at undersøgelserne foretages.

               (5)

               Da T-2-toksin og HT-2-toksin er giftig for katte, bør der endvidere fastsættes en vejledende grænseværdi for den samlede mængde af T-2-toksin og HT-2-toksin i kattefoder, som skal anvendes til at bedømme, om kattefoder kan godkendes for så vidt angår forekomsten af T-2-toksin og HT-2-toksin. Kommissionens henstilling 2006/576/EF (3) bør derfor ændres —

         VEDTAGET DENNE HENSTILLING:
   I bilaget til henstilling 2006/576/EF indsættes følgende række efter rækken om Fumonisin B1 + B2:

                  »Mykotoksin

                  Produkter til foderbrug

                  Vejledende grænseværdi i mg/kg (ppm) foderstof, beregnet ved et vandindhold på 12 %

                  T-2-toksin + HT-2-toksin

                  foderblandinger til katte

                  0,05«

      Udfærdiget i Bruxelles, den 4. november 2013.

            På Kommissionens vegne

         Tonio BORG

            Medlem af Kommissionen

      (1)  EFSA's Ekspertpanel for Forurenende Stoffer i Fødevarekæden; Scientific Opinion on risks for animal and public health related to the presence of T-2 and HT-2 toxin in food and feed. EFSA Journal 2011; 9(12):2481. (187 pp.) doi:10.2903/j.efsa.2011.2481. Foreligger online: www.efsa.europa.eu/efsajournal.

      (2)  Kommissionens henstilling 2013/165/EU af 27. marts 2013 om forekomsten af T-2-toksin og HT-2-toksin i korn og kornprodukter (EUT L 91 af 3.4.2013, s. 12).

      (3)  Kommissionens henstilling 2006/576/EF af 17. august 2006 om forekomst af deoxynivalenol, zearalenon, ochratoksin A, T-2 og HT-2 samt fumonisiner i produkter til foderbrug (EUT L 229 af 23.8.2006, s. 7).


Vigtig juridisk meddelelse

|

52006SC1135

Henstilling fra Kommissionen til Rådet om Det Europæiske Fællesskabs deltagelse i forhandlingerne om internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af levende modificerede organismer (LMO) under Cartagena-protokollen om biosikkerhed  /* SEK/2006/1135 endelig udg. */

	[pic] | KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER |Bruxelles, den 15.09.2006SEK(2006) 1135 endeligHENSTILLING FRA KOMMISSIONEN TIL RÅDETom Det Europæiske Fællesskabs deltagelse i forhandlingerne om internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af levende modificerede organismer (LMO) under Cartagena-protokollen om biosikkerhedA. BEGRUNDELSE1. Cartagena-protokollen om biosikkerhed under konventionen om den biologiske mangfoldighed trådte i kraft den 11. september 2003. Protokollen bygger på forsigtighedsprincippet og udgør en ramme for sikker overførsel, håndtering og anvendelse af levende modificerede organismer hidrørende fra bioteknologi, som kan have negative virkninger for bevaring og bæredygtig udnyttelse af den biologiske mangfoldighed eller udgøre en risiko for menneskers sundhed. Protokollen fokuserer navnlig på grænseoverskridende overførsler.2. Rådet vedtog en afgørelse om indgåelse af protokollen på Det Europæiske Fællesskabs vegne den 25. juni 2002. Fællesskabets ratifikationsinstrument blev deponeret den 27. august 2002.3. I henhold til artikel 27 i protokollen vedtager partskonferencen, i sin egenskab af møde for parterne i denne protokol (COP/MOP), på sit første møde en procedure for udarbejdelse af internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af levende modificerede organismer; i denne forbindelse undersøger partskonferencen og tager skyldigt hensyn til det arbejde inden for international ret, der pågår på dette område; den bestræber sig på at fuldføre denne proces inden for fire år. Til imødekommelse af artikel 27 nedsatte COP/MOP på sit første møde i 2004 en ad hoc-arbejdsgruppe (med åbent mandat) af juridiske og tekniske eksperter inden for ansvars- og erstatningsspørgsmål.4. Denne gruppes mandat er at gennemgå information og analysere almene spørgsmål i forbindelse med ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af LMO og at udarbejde forslag til regler og procedurer for ansvar og erstatning. Ad hoc-gruppen for ansvar og erstatning holdt møde to gange, den 25.-27. maj 2005 og den 20.-24. februar 2006 i Montreal, Canada. Efter gennemgangen af informationen og analysen af de almene spørgsmål er gruppen gået over til udarbejdelse af det praktiske indhold af de forskellige dele af reglerne og procedurerne for ansvar og erstatning. Gruppens tredje, fjerde og femte møde vil finde sted i 2007 og 2008, for at den kan fremlægge slutrapporten sammen med forslaget til de internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for COP/MOP4, der er planlagt til 2008 i Tyskland.5. I EF-traktatens artikel 174, stk. 1, er det fastsat, at et af målene for Fællesskabets miljøpolitik er fremme på internationalt plan af foranstaltninger til løsning af de regionale og globale miljøproblemer. For at nå dette mål kan Fællesskabet indgå aftaler med tredjeparter i overensstemmelse med artikel 175 og 300.6. I tilfælde af indgåelse af aftaler mellem Fællesskabet og en eller flere stater eller internationale organisationer retter Kommissionen ifølge EF-traktatens artikel 300, stk. 1, henstillinger til Rådet, der bemyndiger Kommissionen til at indlede de nødvendige forhandlinger. Kommissionen fører disse forhandlinger i samråd med særlige udvalg, der er udpeget af Rådet til at bistå den i dette arbejde, og inden for rammerne af de direktiver, som Rådet måtte meddele den. Under udøvelsen af de beføjelser, der tillægges Rådet i dette stykke, træffer det afgørelse med kvalificeret flertal bortset fra de i stk. 2, første afsnit, nævnte tilfælde, hvor det træffer afgørelse med enstemmighed.7. Ordlyden af de internationale regler og procedurer om ansvar og erstatning, der vil blive forelagt COP/MOP4 med henblik på vedtagelse i 2008, vil blive forhandlet på de tre næste møder i ad hoc-arbejdsgruppen af juridiske og tekniske eksperter inden for ansvars- og erstatningsspørgsmål. Disse regler og procedurer vedrører miljøbeskyttelse og vil udgøre en aftale i henhold til EF-traktatens artikel 300, stk. 1. En række EF-retsakter[1] dækker ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af LMO'er. Medlemsstaterne kan ikke påtage sig forpligtelser uden for fællesskabslovgivningens rammer, der kan berøre fællesskabsreglerne eller ændre deres anvendelsesområde.8. Kommissionen skal derfor rette henstillinger til Rådet, der bemyndiger Kommissionen til at indlede de nødvendige forhandlinger om dette spørgsmål på de næste møder i ad hoc-arbejdsgruppen af juridiske og tekniske eksperter inden for ansvars- og erstatningsspørgsmål i 2007 og 2008 og på COP/MOP4 i 2008.B. HENSTILLINGPå denne baggrund henstiller Kommissionen, at:1.  Rådet bemyndiger Kommissionen til på Det Europæiske Fællesskabs vegne i spørgsmål henhørende under Fællesskabets kompetence at deltage i forhandlingerne om internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af levende modificerede organismer under Cartagena-protokollen om biosikkerhed på det tredje, fjerde og femte møde i ad hoc-arbejdsgruppen (med åbent mandat) af juridiske og tekniske eksperter inden for ansvars- og erstatningsspørgsmål, og på det fjerde møde i partskonferencen i dennes egenskab af møde for protokolparterne.2.  Kommissionen fører disse forhandlinger på Det Europæiske Fællesskabs vegne i spørgsmål henhørende under Fællesskabets kompetence i samråd med et særligt udvalg af repræsentanter for medlemsstaterne i overensstemmelse med forhandlingsdirektiverne i bilaget.3.  Kommissionen og medlemsstaterne, i det omfang regler og procedurer omhandler emner, hvor der er delt kompetence mellem Fællesskabet og medlemsstaterne, arbejder tæt sammen under forhandlingsforløbet for at repræsentere Fællesskabet med én stemme i international sammenhæng.4.  Rådet udsteder vedlagte forhandlingsdirektiver.BILAGFORHANDLINGSDIREKTIVER1. Kommissionen sørger for, at de internationale regler og procedurer for ansvar og erstatning for skader som følge af grænseoverskridende overførsler af levende modificerede organismer under Cartagena-protokollen om biosikkerhed er i overensstemmelse med fællesskabslovgivningen, og at der under forhandlingerne af disse regler og procedurer tages hensyn til udviklingslandenes kapacitet.2. Hvis reglerne og procedurerne eller dele deraf tager form af en retligt bindende aftale, sørger Kommissionen for, at den indeholder bestemmelser, der gør det muligt for Fællesskabet at blive part heri.3. Kommissionen aflægger rapport for Rådet om resultaterne af forhandlingerne og om eventuelle problemer, som måtte opstå under forhandlingerne. [1] Bl.a. direktiv 2004/35/EF om miljøansvar for så vidt angår forebyggelse og afhjælpning af miljøskader, EFT L 143 af 21.4.2004, s.56; direktiv 85/374/EØF om tilnærmelse af medlemsstaternes administrativt eller ved lov fastsatte bestemmelser om produktansvar, EFT L 210 af 7.8.1985, s. 29, som senere ændret; forordning (EF) nr. 44/2001 om retternes kompetence og om anerkendelse og fuldbyrdelse af retsafgørelser på det civil- og handelsretlige område, EFT L 12 af 22.12.2000, s. 1.