title: Kommissionens direktiv 2009/120/EF af 14. september 2009 om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler for så vidt angår lægemidler til avanceret terapi (EØS-relevant tekst)

text:
               15.9.2009

               DA

               Den Europæiske Unions Tidende

               L 242/3

      KOMMISSIONENS DIREKTIV 2009/120/EF
   af 14. september 2009
   om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler for så vidt angår lægemidler til avanceret terapi
   (EØS-relevant tekst)
   KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR —
   under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,
   under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 120, og,
   ud fra følgende betragtninger:

               (1)

               Humanmedicinske lægemidler må kun markedsføres, hvis en kompetent myndighed har udstedt en markedsføringstilladelse på grundlag af en ansøgning indeholdende resultaterne af de forsøg, der er gennemført med de pågældende lægemidler.

               (2)

               Der fastsættes i bilag I til direktiv 2001/83/EF detaljerede videnskabelige og tekniske krav til undersøgelser af humanmedicinske lægemidler, ud fra hvilke lægemidlers kvalitet, sikkerhed og virkning skal vurderes. Disse detaljerede videnskabelige og tekniske krav bør regelmæssigt tilpasses for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling.

               (3)

               Som følge af den videnskabelige og tekniske udvikling inden for avancerede terapier, som afspejlet i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 af 13. november 2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (2), bør bilag I tilpasses. Definitionerne og de detaljerede videnskabelige og tekniske krav vedrørende lægemidler til genterapi og lægemidler til somatisk celleterapi bør ajourføres. Der bør endvidere fastsættes videnskabelige og tekniske krav til lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv samt til lægemidler til avanceret terapi, hvori der indgår udstyr, og til kombinerede lægemidler til avanceret terapi.

               (4)

               Foranstaltningerne i dette direktiv er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler —

         UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:
   Artikel 1
   Del IV i bilag I til direktiv 2001/83/EF erstattes af teksten i bilaget til nærværende direktiv.
   Artikel 2
   1.   Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 5. april 2010. De tilsender straks Kommissionen disse bestemmelser med en sammenligningstabel, som viser sammenhængen mellem de pågældende bestemmelser og dette direktiv.
   Bestemmelserne skal ved vedtagelsen indeholde en henvisning til dette direktiv eller skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for henvisningen fastsættes af medlemsstaterne.
   2.   Medlemsstaterne tilsender Kommissionen de vigtigste nationale bestemmelser, som de udsteder på det område, der er omfattet af dette direktiv.
   Artikel 3
   Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
   Artikel 4
   Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

      Udfærdiget i Bruxelles, den 14. september 2009.

            På Kommissionens vegne

         Günter VERHEUGEN

            Næstformand

      (1)  EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67.

      (2)  EUT L 324 af 10.12.2007, s. 121.

      BILAG

         »DEL IV

            LÆGEMIDLER TIL AVANCERET TERAPI

         1.   INDLEDNING
         Ansøgninger om markedsføringstilladelse for lægemidler til avanceret terapi, jf. artikel 2, stk. 1, litra a), i forordning (EF) nr. 1394/2007, skal opfylde de krav til formatet (modul 1, 2, 3, 4, og 5), der er beskrevet i del I i dette bilag.
         De tekniske krav i modul 3, 4 og 5 for så vidt angår biologiske lægemidler, jf. del I i dette bilag, skal opfyldes. De særlige krav til lægemidler til avanceret terapi, jf. afsnit 3, 4 og 5 i denne del, forklarer, hvordan kravene i del I skal opfyldes for lægemidler til avanceret terapi. Hvis det er relevant og under hensyntagen til de særlige forhold, der gør sig gældende for lægemidler til avanceret terapi, er der endvidere fastsat supplerende krav.
         Som følge af deres særlige karakter kan der på lægemidler til avanceret terapi anvendes en risikobaseret metode til at bestemme omfanget af de kvalitetsdata, ikke-kliniske og kliniske data, der skal medtages i ansøgningen om markedsføringstilladelse, i overensstemmelse med de videnskabelige retningslinjer for kvalitet, sikkerhed og virkning af lægemidler, der er omhandlet i punkt 4 i »Indledning og generelle principper«.
         Risikoanalysen kan dække hele udviklingen. Følgende risikofaktorer kan tages i betragtning: cellernes oprindelse (autologe, allogene, xenogene), deres evne til at proliferere og/eller differentiere og til at initiere en immunaktion, cellemanipulationsniveauet, cellers kombination med bioaktive molekyler eller strukturelle materialer, karakteren af lægemidlerne til genterapi, omfanget af den evne, som vira og mikroorganismer, der anvendes in vivo, har til replikation, graden af nukleinsyresekvensers eller geners integration i genomet, langtidsfunktionaliteten, risikoen for onkogenicitet og administrationsmåde eller anvendelsesmåde.
         Der kan ved risikoanalysen også tages hensyn til relevante tilgængelige ikke-kliniske og kliniske data eller erfaringer med andre relaterede lægemidler til avanceret terapi.
         Enhver afvigelse fra kravene i dette bilag skal være videnskabeligt begrundet i modul 2 i ansøgningen. Den ovenfor beskrevne risikoanalyse skal, når den anvendes, også medtages og beskrives i modul 2. I så fald skal den anvendte metodologi, arten af de identificerede risici og den risikobaserede fremgangsmådes betydning for udviklings- og evalueringsprogrammet diskuteres, og alle afvigelser fra kravene i dette bilag som følge af risikoanalysen skal beskrives.
         2.   DEFINITIONER
         Ud over definitionerne i forordning (EF) nr. 1394/2007 gælder definitionerne i afsnit 2.1. og 2.2 ved anvendelsen af dette bilag.
         2.1.   Lægemiddel til genterapi

         Ved lægemiddel til genterapi forstås et biologisk lægemiddel, der har følgende egenskaber:

                     a)

                     det indeholder et virksomt stof, der indeholder eller består af en rekombinant nukleinsyre, der anvendes i eller gives til mennesker med henblik på at regulere, reparere, erstatte, tilføje eller fjerne en gensekvens

                     b)

                     dets terapeutiske, profylaktiske eller diagnostiske virkning er direkte knyttet til den rekombinante nukleinsyresekvens, som det indeholder, eller produktet af denne sekvens' genetiske ekspression.

               Lægemidler til genterapi omfatter ikke vacciner mod infektionssygdomme.
         2.2.   Lægemiddel til somatisk celleterapi

         Ved lægemiddel til somatisk celleterapi forstås et biologisk lægemiddel, der har følgende egenskaber:

                     a)

                     det indeholder eller består af celler eller væv, som har været genstand for væsentlig manipulation, således at de biologiske kendetegn, fysiologiske funktioner eller strukturelle egenskaber, der er relevante for den påtænkte kliniske anvendelse, er blevet ændret, eller af celler eller væv, som ikke er beregnet til at blive anvendt til samme væsentlig(e) funktion(er) i recipienten og donoren

                     b)

                     det præsenteres som egnet middel til — eller anvendes i eller gives til mennesker med henblik på — behandling, forebyggelse eller diagnosticering af sygdomme, ved at dets celler eller væv udøver en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning.

               Ved anvendelsen af litra a) anses navnlig manipulationerne i bilag I til forordning (EF) nr. 1394/2007 ikke for at være væsentlige manipulationer.
         3.   SÆRLIGE KRAV VEDRØRENDE MODUL 3
         3.1.   Særlige krav i forbindelse med alle lægemidler til avanceret terapi

         Der skal foreligge en beskrivelse af det sporingssystem, som indehaveren af markedsføringstilladelsen agter at etablere og opretholde for at sikre, at det enkelte lægemiddel og udgangsmaterialerne og råvarerne hertil, herunder alle stoffer, der kommer i kontakt med de væv eller celler, det måtte indeholde, kan spores fra kilden og til udleveringen til det hospital, den institution eller den private praksis, hvor lægemidlet anvendes, og i de mellemliggende led, dvs. fremstilling, emballering, oplagring og transport.
         Sporingssystemet skal supplere og være kompatibelt med kravene i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/23/EF (1), hvad angår humane celler og væv bortset fra blodceller, og direktiv 2002/98/EF, hvad angår humane blodceller.
         3.2.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler til genterapi

         3.2.1.   Indledning: det færdige lægemiddel, det virksomme stof og udgangsmaterialerne

         3.2.1.1.   Lægemidler til genterapi, som indeholder en eller flere rekombinante nukleinsyresekvenser eller en eller flere genetisk modificerede mikroorganismer eller vira
         Det færdige lægemiddel skal bestå af en eller flere nukleinsyresekvenser eller en eller flere genetisk modificerede mikroorganismer eller vira, som er formuleret i den endelige primære beholder til den påtænkte medicinske anvendelse. Det færdige lægemiddel kan kombineres med medicinsk udstyr eller aktivt implantabelt medicinsk udstyr.
         Det virksomme stof skal bestå af en eller flere nukleinsyresekvenser eller en eller flere genetisk modificerede mikroorganismer eller vira.
         3.2.1.2.   Lægemiddel til genterapi, der indeholder genetisk modificerede celler
         Det færdige lægemiddel skal bestå af genetisk modificerede celler, som er formuleret i den endelige primære beholder til den påtænkte medicinske anvendelse. Det færdige lægemiddel kan kombineres med medicinsk udstyr eller aktivt implantabelt medicinsk udstyr.
         Det virksomme stof skal bestå af celler, der er genetisk modificerede af et af de produkter, der er beskrevet i afsnit 3.2.1.1 ovenfor.
         3.2.1.3.   Hvis lægemidlerne består af vira eller virale vektorer, skal udgangsmaterialerne være de bestanddele, som den virale vektor er fremstillet af, dvs. den virale vektors master seed eller de plasmider, der anvendes til at transfektere pakkecellerne, og pakkecellelinjens mastercellebank.
         3.2.1.4.   Hvis lægemidlerne består af plasmider, ikke-virale vektorer og en eller flere genetisk modificerede mikroorganismer bortset fra vira eller virale vektorer, skal udgangsmaterialerne være de bestanddele, der anvendes til at generere den producerende celle, dvs. plasmidet, værtsbakterien og de rekombinante mikrobielle cellers mastercellebank.
         3.2.1.5.   Er der tale om genetisk modificerede celler, skal udgangsmaterialerne være de bestanddele, der anvendes til at fremstille genetiske modificerede celler, dvs. udgangsmaterialer til fremstilling af vektoren, vektoren og de humane eller animalske celler. Principperne for god fremstillingspraksis finder anvendelse fra og med det banksystem, der anvendes til at fremstille vektoren.
         3.2.2.   Særlige krav

         Ud over kravene i afsnit 3.2.1 og 3.2.2 i del I i dette bilag gælder følgende krav:

                     a)

                     Der skal gives oplysninger om alle udgangsmaterialer, der anvendes til fremstilling af det virksomme stof, herunder de produkter, der er nødvendige til den genetiske modificering af humane eller animalske celler, og i givet fald dyrkning og præservering af de genetisk modificerede celler under hensyntagen til eventuelt manglende rensningstrin.

                     b)

                     For lægemidler, der indeholder en mikroorganisme eller en virus, skal der gives oplysninger om den genetiske modificering, sekvensanalyse, svækkelse af virulens, tropisme for særlige væv og celletyper, mikroorganismens eller virussets cellecyklusafhængighed, patogenicitet og den parentale stammes egenskaber.

                     c)

                     Procesbetingede urenheder og produktbetingede urenheder skal beskrives i det relevante afsnit i dokumentationen og navnlig kontaminering med replikationskompetente vira, hvis vektoren er replikationsinkompetent.

                     d)

                     For plasmider skal der i hele lægemidlets holdbarhedstid foretages kvantificering af de forskellige plasmidformer.

                     e)

                     For genetisk modificerede celler skal cellernes egenskaber før og efter den genetiske modificering samt før og efter alle efterfølgende fryse-/opbevaringsprocedurer testes.

               For genetisk modificerede celler gælder — ud over de særlige krav til lægemidler til genterapi — også kvalitetskravene for lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv (jf. afsnit 3.3).
         3.3.   Særlige krav til lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv

         3.3.1.   Indledning: det færdige lægemiddel, det virksomme stof og udgangsmaterialerne

         Det færdige lægemiddel skal bestå af det virksomme stof, som er formuleret i den endelige primære beholder til den påtænkte medicinske anvendelse, og for så vidt angår lægemidler til avanceret terapi, i den endelige kombination.
         Det virksomme stof skal bestå af de manipulerede celler og/eller væv.
         Andre stoffer (f.eks. matrice-støttematerialer (scaffolds), matricer, biomaterialer, biomolekyler og/eller andre bestanddele), som kombineres med manipulerede celler, som de er en integreret del af, skal betragtes som udgangsmaterialer, selv om de ikke er af biologisk oprindelse.
         Materialer, der anvendes under fremstillingen af det virksomme stof (f.eks. dyrkningsmedier og vækstfaktorer), og som ikke er beregnet til at udgøre en del af det virksomme stof, skal betragtes som råmaterialer.
         3.3.2.   Særlige krav

         Ud over kravene i afsnit 3.2.1 og 3.2.2 i del I i dette bilag gælder følgende krav:
         3.3.2.1.   Udgangsmaterialer

                     a)

                     Der skal gives sammenfattende oplysninger om donation, udtagning og testning af humane væv og celler, der anvendes som udgangsmaterialer, jf. direktiv 2004/23/EF. Anvendelse af celler eller væv, som ikke er sunde (f.eks. cancervæv), som udgangsmaterialer skal begrundes.

                     b)

                     Hvis allogene cellepopulationer pooles, skal poolingstrategierne og foranstaltningerne til sikring af sporbarheden beskrives.

                     c)

                     Den potentielle variabilitet, der indføres via de humane eller animalske væv og celler, skal behandles i forbindelse med validering af fremstillingsprocessen, karakterisering af det virksomme stof og det færdige lægemiddel, udvikling af assays, fastsættelse af specifikationer og stabilitet.

                     d)

                     For xenogene cellebaserede lægemidler skal der gives oplysninger om dyrenes herkomst (f.eks. geografisk oprindelse, dyrehold, alder), specifikke acceptkriterier, forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos kilde-/donordyrene, undersøgelse af dyr for infektiøse agenser, vertikalt overførte mikroorganismer og vira og dokumentation for dyrefaciliteternes egnethed.

                     e)

                     For cellebaserede lægemidler, som stammer fra genetisk modificerede dyr, skal de særlige egenskaber ved cellerne, der vedrører den genetiske modificering, beskrives. En detaljeret beskrivelse af udviklingsmetoder og karakterisering af de transgene dyr skal forelægges.

                     f)

                     For genetisk modificering af celler gælder de tekniske krav i afsnit 3.2.

                     g)

                     Testprogrammet for eventuelle andre stoffer (matrice-støttematerialer (scaffolds), matricer, udstyr, biomaterialer, biomolekyler eller andre bestanddele), som kombineres med manipulerede celler, som de udgør en integreret del af, skal beskrives og begrundes.

                     h)

                     For matrice-støttematerialer (scaffolds), matricer og udstyr, der falder ind under definitionen af medicinsk udstyr eller aktivt implantabelt medicinsk udstyr, skal der gives de i afsnit 3.4 krævede oplysninger til evaluering af det kombinerede lægemiddel til avanceret terapi.

               3.3.2.2.   Fremstillingsproces

                     a)

                     Fremstillingsprocessen skal valideres for at sikre batchernes ensartethed og ensartethed i fremstillingsprocessen, cellernes funktionelle integritet under fremstilling og transport og indtil deres anvendelse eller administration og korrekt differentieringsniveau.

                     b)

                     Hvis celler dyrkes direkte inden i eller på en matrice, et matrice-støttemateriale (scaffold) eller udstyr, skal der gives oplysninger om valideringen af celledyrkningsprocessen med hensyn til cellevækst, funktion og kombinationens integritet.

               3.3.2.3.   Karakterisering og kontrolstrategi

                     a)

                     Der skal gives relevante oplysninger om karakteriseringen af cellepopulationen eller celleblandingen med hensyn til identitet, renhed (f.eks. fremmede mikrobielle agenser og cellulære kontaminanter), levedygtighed, styrke, karyologi, tumorigenicitet og egnethed for den tilsigtede medicinske anvendelse. Cellernes genetiske stabilitet skal påvises.

                     b)

                     Der skal gives kvalitative og om muligt kvantitative oplysninger om produkt- og procesbetingede urenheder samt om alle materialer, der kan danne nedbrydningsprodukter under produktionen. Det skal begrundes, i hvilket omfang urenheder bestemmes.

                     c)

                     Hvis visse frigivelsestest ikke kan udføres på det virksomme stof eller på det færdige lægemiddel, men kun på mellemprodukter og/eller som test i forbindelse med fremstillingen, skal dette begrundes.

                     d)

                     Hvis biologisk aktive molekyler (f.eks. vækstfaktorer og cytokiner) er til stede som bestanddele af det cellebaserede lægemiddel, skal deres indvirkning og interaktion med andre bestanddele af det virksomme stof karakteriseres.

                     e)

                     Hvis en tredimensional struktur er en del af den påtænkte funktion, skal differentieringsniveauet, cellernes strukturelle og funktionelle organisering og eventuelt den genererede ekstracellulære matrice være en del af karakteriseringen for disse cellebaserede lægemidler. Om nødvendigt skal ikke-kliniske undersøgelser supplere den fysisk-kemiske karakterisering.

               3.3.2.4.   Hjælpestoffer
         For et eller flere hjælpestoffer, der anvendes i celle- eller vævsbaserede lægemidler (f.eks. transportmediebestanddele), gælder de krav til nye hjælpestoffer, som er fastsat i del I i dette bilag, medmindre der findes data om interaktioner mellem cellerne eller vævene og hjælpestofferne.
         3.3.2.5.   Udviklingsstudier
         Beskrivelsen af udviklingsprogrammet skal omfatte valg af materialer og processer. Navnlig skal cellepopulationens integritet i den færdige formulering diskuteres.
         3.3.2.6.   Referencematerialer
         En referencenorm, som er relevant og specifik for det virksomme stof og/eller det færdige lægemiddel, skal dokumenteres og karakteriseres.
         3.4.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler til avanceret terapi, hvori der indgår udstyr

         3.4.1.   Lægemidler til avanceret terapi, hvori der indgår udstyr, jf. artikel 7 i forordning (EF) nr. 1394/2007

         Der skal gives en beskrivelse af lægemidlets fysiske kendetegn og egenskaber og en beskrivelse af metoden til fremstilling af lægemidlet.
         Interaktion og kompatibilitet mellem gener, celler og/eller væv og de strukturelle bestanddele skal beskrives.
         3.4.2.   Kombineret lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, litra d), i forordning (EF) nr. 1394/2007

         For celle- eller vævsdelen af det kombinerede lægemiddel til avanceret terapi gælder de særlige krav til lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv, jf. afsnit 3.3, og er der tale om genetisk modificerede celler, gælder de særlige krav til lægemidler til genterapi, jf. afsnit 3.2.
         Det medicinske udstyr eller det aktive implantable medicinske udstyr kan udgøre en integreret del af det virksomme stof. Hvis det medicinske udstyr eller det aktive implantable medicinske udstyr kombineres med cellerne på tidspunktet for fremstilling, anvendelse eller administration af de færdige lægemidler, skal det anses for en integreret del af det færdige lægemiddel.
         Der skal gives de oplysninger om det medicinske udstyr eller det aktive implantable medicinske udstyr (som udgør en integreret del af det virksomme stor eller af det færdige lægemiddel), som er relevante for evalueringen af det kombinerede lægemiddel til avanceret terapi. Sådanne oplysninger skal omfatte:

                     a)

                     Oplysninger om valg og den påtænkte funktion af det medicinske udstyr eller det implantable medicinske udstyr og påvisning af, at udstyret er kompatibelt med andre af lægemidlets bestanddele.

                     b)

                     Bevis for, at den medicinske udstyrsdel opfylder de væsentlige krav, der er fastsat i bilag I til Rådets direktiv 93/42/EØF (2), eller at den aktive implantable udstyrsdel opfylder de væsentlige krav, der er fastsat i bilag 1 til Rådets direktiv 90/385/EØF (3).

                     c)

                     hvis relevant, bevis for, at det medicinske udstyr eller det implantable medicinske udstyr opfylder kravene vedrørende BSE/TSE i Kommissionens direktiv 2003/32/EF (4).

                     d)

                     Hvor sådanne foreligger, resultaterne af enhver vurdering af den medicinske udstyrsdel eller den aktive implantable medicinske udstyrsdel, der er foretaget af et bemyndiget organ i henhold til direktiv 93/42/EØF eller direktiv 90/385/EØF.

               Det bemyndigede organ, der har foretaget den i litra d) omhandlede vurdering, skal på anmodning af den kompetente myndighed, der vurderer ansøgningen, stille alle de oplysninger til rådighed, der vedrører resultaterne af vurderingen i overensstemmelse med direktiv 93/42/EØF eller direktiv 90/385/EØF. Dette kan omfatte oplysninger og dokumenter, der er indeholdt i den pågældende ansøgning om overensstemmelsesvurdering, hvis det er nødvendigt for evalueringen af det kombinerede lægemidler til avanceret terapi som helhed.
         4.   SÆRLIGE KRAV VEDRØRENDE MODUL 4
         4.1.   Særlige krav i forbindelse med alle lægemidler til avanceret terapi

         Kravene i del I, modul 4, i dette bilag vedrørende farmakologiske og toksikologiske undersøgelser af lægemidler er ikke altid hensigtsmæssige på grund af de unikke og forskellige strukturelle og biologiske egenskaber ved lægemidler til avanceret terapi. De tekniske krav i afsnit 4.1, 4.2 og 4.3 nedenfor forklarer, hvordan kravene i del I i dette bilag finder anvendelse på lægemidler til avanceret terapi. Hvis relevant og under hensyntagen til de særlige forhold, der gør sig gældende for lægemidler til avanceret terapi, er der fastsat supplerende krav.
         Den logiske begrundelse for den ikke-kliniske udvikling og de kriterier, der ligger til grund for udvælgelse af de relevante arter og modeller (in vitro og in vivo), diskuteres og begrundes i de ikke-kliniske oversigter. Den eller de udvalgte dyremodeller kan omfatte immunkompromitterede, knockout-, humaniserede eller transgene dyr. Anvendelsen af homologe modeller (f.eks. museceller analyseret i mus) eller modeller, der efterligner sygdomme, skal tages i betragtning, navnlig i forbindelse med immunogenicitets- og immunotoksicitetsundersøgelser.
         Ud over kravene i del I skal der gives oplysninger om sikkerhed, egnethed og biokompatibilitet i forbindelse med alle strukturelle komponenter (f.eks. matricer, matrice-støttematerialer (scaffolds) og udstyr) og eventuelle andre stoffer (f.eks. cellulære produkter, biomolekyler, biomaterialer og kemiske stoffer), som findes i det færdige lægemiddel. Der skal tages hensyn til deres fysiske, mekaniske, kemiske og biologiske egenskaber.
         4.2.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler til genterapi

         For at kunne fastsætte omfanget og typen af de ikke-kliniske undersøgelser, der er nødvendige til bestemmelse af et passende niveau for de ikke-kliniske sikkerhedsdata, skal der tages hensyn til designet og typen af lægemidlet til genterapi.
         4.2.1.   Farmakologi

                     a)

                     Der skal forelægges in vitro- og in vivo-undersøgelser af virkninger i forbindelse med den påtænkte terapeutiske anvendelse (dvs. farmakodynamiske »proof of concept«-undersøgelser) under anvendelse af modeller og relevante dyrearter med henblik på at vise, at nukleinsyresekvensen når det tiltænkte mål (målorgan eller -celler) og har den påtænkte funktion (ekspressionsniveau og funktionel aktivitet). Varigheden af nukleinsyresekvensfunktionen og det foreslåede doseringsregime i de kliniske undersøgelser skal oplyses.

                     b)

                     Målselektivitet: Hvis lægemidlet til genterapi har til formål at have en selektiv eller målbegrænset funktionalitet, skal der forelægges undersøgelser, der bekræfter specificitet og varighed af funktionalitet og aktivitet i målceller- og væv.

               4.2.2.   Farmakokinetik

                     a)

                     Biodistributionsundersøgelser skal omfatte undersøgelser af persistens, clearance og mobilisering. Biodistributionsundersøgelser skal desuden omfatte risikoen for kønscelleoverførsel.

                     b)

                     Der skal sammen med miljørisikovurderingen forelægges undersøgelser af ekskretion og risiko for overførsel til tredjemand, medmindre det i ansøgningen, på grundlag af den pågældende lægemiddeltype, behørigt begrundes, at det ikke er nødvendigt.

               4.2.3.   Toksikologi

                     a)

                     Toksiciteten af det færdige lægemiddel til genterapi skal vurderes. Afhængigt af lægemiddeltypen skal der endvidere tages hensyn til den individuelle test af virksomme stoffer og hjælpestoffer, og in vivo-effekten af produkter, som er relateret til den eksprimerede nukleinsyresekvens, og som ikke er tiltænkt en fysiologisk funktion, skal evalueres.

                     b)

                     Undersøgelser af toksicitet ved enkeltdosis kan kombineres med farmakologiske og farmakokinetiske sikkerhedsundersøgelser, f.eks. for at undersøge persistens.

                     c)

                     Undersøgelser af toksicitet ved gentagen dosis skal forelægges ved multipel dosering hos mennesker. Administrationsmåde og -skema skal nøje afspejle den planlagte kliniske dosering. I de tilfælde, hvor enkeltdosis kan resultere i, at nukleinsyresekvensens funktionalitet hos mennesker forlænges, bør det overvejes at gennemføre undersøgelser af toksicitet ved gentagen dosis. Undersøgelserne kan være af længere varighed end standardundersøgelser for toksicitet afhængigt af persistensen af lægemidlet til genterapi og de forventede potentielle risici. Varigheden skal begrundes.

                     d)

                     Genotoksicitet skal undersøges. Dog skal standardundersøgelser for genotoksicitet kun gennemføres, hvis de er nødvendige for at teste en specifik urenhed eller en bestanddel i leveringssystemet.

                     e)

                     Karcinogenicitet skal undersøges. Standardmæssige livstidsundersøgelser af karcinogenicitet hos gnavere er ikke nødvendige. Afhængigt af lægemiddeltype skal de tumorfremkaldende egenskaber dog evalueres i relevante in vivo-/in vitro-modeller.

                     f)

                     Reproduktions- og udviklingstoksicitet: Der skal gennemføres undersøgelser af virkningen på forplantningsevnen og den generelle forplantningsfunktion. Der skal forelægges embryoføtale og perinatale toksicitetsundersøgelser og undersøgelser af kønscelleoverførsel, medmindre det i ansøgningen, på grundlag af den pågældende lægemiddeltype, behørigt begrundes, at det ikke er nødvendigt.

                     g)

                        Supplerende toksicitetsundersøgelser

                                 —

                                 Integrationsundersøgelser: Der skal gennemføres integrationsundersøgelser for alle lægemidler til genterapi, medmindre der foreligger en videnskabelig begrundelse for manglende undersøgelser, f.eks. fordi nukleinsyresekvenserne ikke trænger ind i cellekernen. Der skal gennemføres integrationsundersøgelser for lægemidler til genterapi, der ikke forventes at være i stand til integration, hvis biodistributionsdata viser en risiko for kønscelleoverførsel.

                                 —

                                 Immunogenicitet og immunotoksicitet: Mulige immunogeniske og immunotoksiske virkninger skal undersøges.

               4.3.   Særlige krav til lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv

         4.3.1.   Farmakologi

                     a)

                     De primære farmakologiske undersøgelser skal være tilstrækkelige til at påvise proof of concept. De cellebaserede lægemidlers interaktion med det omgivende væv skal undersøges.

                     b)

                     Den mængde af lægemidlet, der kræves for at opnå den ønskede virkning/den effektive dosis, og — afhængigt af lægemiddeltype — doseringshyppigheden skal bestemmes.

                     c)

                     Der skal tages hensyn til sekundære farmakologiske undersøgelser ved evalueringen af potentielle fysiologiske virkninger, som ikke er relaterede til den ønskede terapeutiske virkning ved lægemidlet til somatisk celleterapi, ved lægemidlet fremstillet ud fra manipuleret væv eller ved andre stoffer, da der ud over de(n) berørte protein(er) også kan udskilles biologisk aktive molekyler, eller de(n) berørte protein(er) kan indvirke på uønskede steder.

               4.3.2.   Farmakokinetik

                     a)

                     Konventionelle farmakokinetiske undersøgelser med henblik på at undersøge absorption, distribution, metabolisme og ekskretion er ikke nødvendige. Parametre som f.eks. levedygtighed, levetid, fordeling, vækst, differentiering og migration skal dog undersøges, medmindre det i ansøgningen, på grundlag af den pågældende lægemiddeltype, behørigt begrundes, at det ikke er nødvendigt.

                     b)

                     For lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv, der producerer systemisk aktive biomolekyler, skal disse molekylers distribution, varighed og ekspressionsniveau undersøges.

               4.3.3.   Toksikologi

                     a)

                     Det færdige lægemiddels toksicitet skal vurderes. Der skal tages hensyn til individuelle afprøvninger af de(t) virksomme stof(fer), hjælpestoffer, andre stoffer og eventuelle procesrelaterede urenheder.

                     b)

                     Observationstiden kan være længere end ved standardundersøgelser for toksicitet, og lægemidlets forventede levetid skal tages i betragtning sammen med dets farmakodynamiske og farmakokinetiske profil. Varigheden skal begrundes.

                     c)

                     Bortset fra undersøgelser af lægemidlets tumorfremkaldende egenskaber er konventionelle carcinogenicitets- og genotoksicitetsundersøgelser ikke nødvendige.

                     d)

                     Mulige immunogeniske og immunotoksiske virkninger skal undersøges.

                     e)

                     Hvis der er tale om cellebaserede lægemidler, der indeholder dyreceller, skal de dermed forbundne specifikke sikkerhedsproblemer, f.eks. overførsel af xenogene patogener til mennesker, løses.

               5.   SÆRLIGE KRAV VEDRØRENDE MODUL 5
         5.1.   Særlige krav i forbindelse med alle lægemidler til avanceret terapi

         5.1.1.   De særlige krav i dette afsnit af del IV supplerer kravene i modul 5 i del I i dette bilag.
         5.1.2.   Hvis den kliniske anvendelse af lægemidler til avanceret terapi kræver specifik ledsagende terapi og involverer kirurgiske indgreb, skal den terapeutiske procedure som helhed undersøges og beskrives. Der skal gives oplysninger om standardisering og optimering af disse procedurer i forbindelse med den kliniske udvikling.
         Hvis medicinsk udstyr, der bruges i forbindelse med kirurgiske procedurer til anvendelse, implantering eller administration af lægemidler til avanceret terapi, kan indvirke på virkningen eller sikkerheden ved lægemidlet til avanceret terapi, skal der gives oplysninger om dette udstyr.
         Hvis anvendelsen, implanteringen, administrationen eller de opfølgende aktiviteter kræver specifik ekspertise, skal denne defineres. Om nødvendigt skal sundhedsprofessionelles uddannelsesplan vedrørende anvendelses-, implanterings- eller administrationsprocedurer for disse lægemidler forelægges.
         5.1.3.   Som følge af karakteren af lægemidlerne til avanceret terapi kan fremstillingsprocessen for disse ændre sig i forbindelse med den kliniske udvikling, og supplerende undersøgelser til påvisning af sammenligneligheden kan derfor være nødvendige.
         5.1.4.   I forbindelse med den kliniske udvikling skal den risiko, der er forbundet med potentielle infektiøse agenser eller anvendelse af materiale fra dyr, og de foranstaltninger, der er truffet for at reducere risikoen, gennemgås.
         5.1.5.   Valg af dosis og tidsskema for anvendelse skal fastsættes ved hjælp af dosisbestemmende undersøgelser.
         5.1.6.   Virkningen af de foreslåede indikationer skal understøttes af relevante resultater fra kliniske undersøgelser med klinisk relevante endepunkter for den tilsigtede anvendelse. Under visse kliniske omstændigheder kan bevis for langtidsvirkningen være nødvendig. Der skal forelægges en strategi for evaluering af langtidsvirkningen.
         5.1.7   Risikostyringsplanen skal omfatte en strategi for langsigtet opfølgning af sikkerhed og virkning.
         5.1.8.   For kombinerede lægemidler til avanceret terapi skal undersøgelserne af sikkerhed og virkning udformes for og gennemføres med det kombinerede lægemiddel som helhed.
         5.2.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler til genterapi

         5.2.1.   Farmakokinetiske undersøgelser hos mennesker

         Farmakokinetiske undersøgelser hos mennesker skal omfatte følgende aspekter:

                     a)

                     undersøgelser, der skal belyse problemet med ekskretion af lægemidler til genterapi

                     b)

                     biodistributionsundersøgelser

                     c)

                     farmakokinetiske undersøgelser af lægemidlet og genekspressionsdelene (f.eks. eksprimerede proteiner eller genomiske signaturer).

               5.2.2.   Farmakodynamiske undersøgelser hos mennesker

         Farmakodynamiske undersøgelser hos mennesker skal omfatte ekspression og funktion af nukleinsyresekvensen efter administration af lægemidlet til genterapi.
         5.2.3.   Sikkerhedsundersøgelser

         Sikkerhedsundersøgelser skal behandle følgende aspekter:

                     a)

                     replikationskompetente vektorers opståen

                     b)

                     nye stammers opståen

                     c)

                     reassortering af eksisterende genomsekvenser

                     d)

                     neoplastisk proliferation som følge af insertionel mutagenicitet.

               5.3.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler til somatisk celleterapi

         5.3.1.   Lægemidler til somatisk celleterapi, hvor virkningsmåden er baseret på produktion af en eller flere definerede aktive biomolekyler

         For lægemidler til somatisk celleterapi, hvor virkningsmåden er baseret på produktion af en eller flere definerede aktive biomolekyler, skal den farmakokinetiske profil (navnlig distribution, varighed og ekspressionsniveau) for disse molekyler undersøges, hvis det er muligt.
         5.3.2.   Biodistribution, persistens og engraftment på lang sigt af bestanddelene i lægemidlet til somatisk celleterapi

         Biodistribution, persistens og engraftment på lang sigt af bestanddelene i lægemidlet til somatisk celleterapi skal undersøges i forbindelse med den kliniske udvikling.
         5.3.3.   Sikkerhedsundersøgelser

         Sikkerhedsundersøgelser skal behandle følgende aspekter:

                     a)

                     distribution og engraftment efter administration

                     b)

                     ektopisk engraftment

                     c)

                     onkogenisk transformation og celle-/vævslinjens pålidelighed.

               5.4.   Særlige krav i forbindelse med lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv

         5.4.1.   Farmakokinetiske undersøgelser

         Hvis konventionelle farmakokinetiske undersøgelser ikke er relevante for lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv, skal biodistribution, persistens og nedbrydning af bestanddele af lægemidlet fremstillet ud fra manipuleret væv undersøges i forbindelse med den kliniske udvikling.
         5.4.2.   Farmakodynamiske undersøgelser

         Farmakodynamiske undersøgelser skal udformes og skræddersyes til de særlige egenskaber ved lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv. Der skal forelægge bevis for »proof of concept« og for, at lægemidlets kinetik kan tilvejebringe den påtænkte regenerering, reparation eller erstatning. Der skal tages hensyn til passende farmakodynamiske markører, der har forbindelse til den eller de påtænkte funktioner og til strukturen.
         5.4.3.   Sikkerhedsundersøgelser

         Afsnit 5.3.3. finder anvendelse.

         (1)  EUT L 102 af 7.4.2004, s. 48.

         (2)  EFT L 169 af 12.7.1993, s. 1.

         (3)  EFT L 189 af 20.7.1990, s. 17.

         (4)  EUT L 105 af 26.4.2003, s. 18.«


Avis juridique important

|

31986L0467

Rådets direktiv 86/467/EØF af 14. juli 1986 om fællesskabslisten over ugunstigt stillede landbrugsområder i henhold til direktiv 75/268/EØF (Portugal)

EF-Tidende nr. L 273 af 24/09/1986 s. 0173 - 0180

RAADETS DIREKTIV af 14. juli 1986 om faellesskabslisten over ugunstigt stillede landbrugsomraader i henhold til direktiv 75/268/EOEF (Portugal)  (86/467/EOEF) RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR - under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab,  under henvisning til Raadets direktiv 75/268/EOEF af 28. april 1975 om landbrug i bjergomraader og i visse ugunstigt stillede omraader (1), senest aendret ved forordning (EOEF) nr. 797/85 (2), saerlig artikel 2, stk. 2,  under henvisning til forslag fra Kommissionen,  under henvisning til udtalelse fra Europa-Parlamentet (3), og ud fra foelgende betragtninger:  Regeringen for republikken Portugal har i henhold til artikel 2, stk. 1, i direktiv 75/268/EOEF givet Kommissionen meddelelse om de omraader, der egner sig til optagelse paa faellesskabslisten over ugunstigt stillede landbrugsomraader, og givet oplysninger  om disse omraaders saerlige kendetegn;  foelgende kriterier er anvendt ved fastlaeggelsen af bjergomraader i overensstemmelse med artikel 3, stk. 3, i direktiv 75/268/EOEF: en minimumshoejde paa 700 m i omraadet nord for Tejo, en minimumshoejde paa 800 m i omraadet syd for Tejo, eller skraaninger med en  haeldning paa over 25 %; i tilfaelde af en kombination af hoejde- og haeldningsfaktorer kan bjergomraader i henhold til artikel 3, stk. 3, i direktiv 75/268/EOEF fastlaegges ved hjaelp af en hoejde paa 400 til 700 m og en haeldning paa mindst 20 % i omraadet nord for  Tejo, og en hoejde paa 600 til 800 m og en haeldning paa mindst 15 % i omraadet syd for Tejo;  forholdsvise uproduktive jorder som omhandlet i artikel 3, stk. 4, litra a), i direktiv 75/268/EOEF er fastlagt ud fra det kendetegn, at der foreligger jorder med store ulemper, hvis areal udgoer mindst 50 % af det anvendte landbrugsareal i concelhoen;  de i artikel 3, stk. 4, litra b), i direktiv 75/268/EOEF omhandlede oekonomiske resultater i landbruget, som ligger langt under gennemsnittet, er beregnet ud fra det kriterium, at stoerrelsen af husdyrbestanden udgoer mindre end 0,2 enheder voksent kvaeg/ha  foderareal i concelhoen eller regionen;  foelgende kriterier er benyttet ved fastlaeggelsen af den i artikel 3, stk. 4, litra c), i direktiv 75/268/EOEF omhandlederinge taethed eller tendens til tilbagegang i en befolkning, som i overvejende grad er afhaengig af landbrugsvirksomhed: en  befolkningstaethed paa under 56 personer pr. km2 (nationalt gennemsnit 111) eller en aarlig tilbagegang i befolkningen paa mere end 0,5 %, og mindst 30 % af den erhvervsaktive befolkning beskaeftiget i landbruget;  ved afgraensningen af de i artikel 3, stk. 5, i direktiv 75/268/EOEF omhandlede omraader med saerlige ulemper, der kan sidestilles med ugunstigt stillede omraader, er foelgende kriterier benyttet: isoleret beliggenhed, der giver anledning til hoeje  omkostninger til transport saavel mellem oeerne og fastlandet som mellem de enkelte oeer, og manglende ensartethed paa de smaa lokale markeder; paa Açorerne, mere end 50 % af oeerne naar en hoejde paa over 300 m, topografisk opslitning, staerke vinde og hoej  fugtighed, men ringe opsamling af vand; paa Porto Santo, saltholdige jorder med meget sparsom nedboer (mindre end 380 mm pr. aar), manglende vandreserver, som i forbindelse med den brudte overflade foerer til problemer med jorderosion; paa fastlandet,  kalkholdige jorder i forbindelse med udpraegede klippeforekomster; i oevrigt overstiger disse omraaders samlede areal ikke 4,0 % af den paagaeldende medlemsstats areal som helhed (3,91 %);  arten og niveauet for ovennaevnte kriterier, som regeringen for republikken Portugal har anvendt ved fastlaeggelsen af de tre typer af omraader, der er meddelt Kommissionen, svarer henholdsvis til kendetegnene for de bjergomraader, ugunstigt stillede  omraader, og omraader med saerlige ulemper, der er omhandlet i artikel 3, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 75/268/EOEF;  regeringen for republikken Portugal har tilvejebragt oplysninger om de offentlige faciliteter, der er til raadighed i disse omraader; i almindelighed er disse faciliteter mangelfulde; Faellesskabet medvirker til at loese de vaesentligste problemer inden for  rammerne af Raadets forordning (EOEF) nr. 3828/85 af 20. december 1985 om et saerligt program for udvikling af landbruget i Portugal (4); det forekommer derfor hensigtsmaessigt at optage de paagaeldende omraader paa faellesskabslisten over ugunstigt stillede  landbrugsomraader - UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:   Artikel 1  De omraader i Portugal, som er anfoert i bilaget, optages paa faellesskabslisten over ugunstigt stillede landbrugsomraader i henhold til artikel 3, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 75/268/EOEF.   Artikel 2  Dette direktiv er rettet til republikken Portugal.  Udfaerdiget i Bruxelles, den 14. juli 1986.  Paa Raadets vegne M. JOPLING Formand  (1) EFT nr. L 128 af 19. 5. 1975, s. 1.(2) EFT nr. L 93 af 30. 3. 1985, s. 1.(3) EFT nr. C 176 af 14. 7. 1986.(4) EFT nr. L 372 af 31. 12. 1985, s. 5.  PARARTIMA  ANEXO - BILAG - ANHANG -  - ANNEX - ANNEXE - ALLEGATO - BIJLAGE - ANEXO    I. ZONAS DESFAVORECIDAS, NA ACEPÇAO DO No 3 DO ARTIGO 3o DA DIRECTIVA 75/268/CEE  "" ID="1" ASSV="10">Viana do Castelo> ID="2">Melgaço> ID="3">-"> ID="2">Monçao> ID="3">-"> ID="2">Valença> ID="3">-"> ID="2">Vila Nova de Cerveira> ID="3">-">  ID="2">Paredes de Coura> ID="3">-"> ID="2">Ponte de Lima> ID="3">-"> ID="2">Ponte da Barca> ID="3">-"> ID="2">Arcos de Valdevez> ID="3">-"> ID="2">Caminha> ID="3">-"> ID="2">Viana do Castelo> ID="3">-"> ID="1" ASSV="8">Braga> ID="2">Amares>  ID="3">-"> ID="2">Cabeceiras de Basto> ID="3">-"> ID="2">Celorico de Basto> ID="3">-"> ID="2">Fafe> ID="3">-"> ID="2">Póvoa de Lanhoso> ID="3">-"> ID="2">Terras do Bouro> ID="3">-"> ID="2">Vieira do Minho> ID="3">-"> ID="2">Vila Verde>  ID="3">-"> ID="1" ASSV="2">Bragança> ID="2">Alfândega da Fé> ID="3">-"> ID="2">Bragança> ID="3">-"> ID="2">Carrazeda de Ansiaes> ID="3">-"> ID="2">Freixo de Espada à Cinta> ID="3">-"> ID="2">Macedo de Cavaleiros> ID="3">-"> ID="2">Miranda do  Douro> ID="3">-"> ID="2">Mirandela> ID="3">-"> ID="2">Mogadouro> ID="3">-"> ID="2">Torre de Moncorvo> ID="3">-"> ID="2">Vila Flor> ID="3">-"> ID="2">Vimioso> ID="3">-"> ID="2">Vinhais> ID="3">-"> ID="1" ASSV="14">Vila Real> ID="2">Alijó>  ID="3">-"> ID="2">Boticas> ID="3">-"> ID="2">Chaves> ID="3">-"> ID="2">Mesao Frio> ID="3">-"> ID="2">Mondim de Basto> ID="3">-"> ID="2">Montalegre> ID="3">-"> ID="2">Murça> ID="3">-"> ID="2">Peso da Régua> ID="3">-"> ID="2">Ribeira de Pena>  ID="3">-"> ID="2">Sabrosa> ID="3">-"> ID="2">Santa Marta de Penaguiao> ID="3">-"> ID="2">Valpaços> ID="3">-"> ID="2">Vila Pouca de Aguiar> ID="3">-"> ID="2">Vila Real> ID="3">-"> ID="1" ASSV="7">Porto> ID="2">Amarante> ID="3">-"> ID="2">Baiao>  ID="3">-"> ID="2">Paredes> ID="3">-"> ID="2">Marco de Canaveses> ID="3">-"> ID="2" ASSV="5">Gondomar> ID="3">Covelo"> ID="3">Foz do Sousa"> ID="3">Medas"> ID="3">Melres"> ID="3">Lomba"> ID="2">Valongo> ID="3">-"> ID="2" ASSV="9">Penafiel>  ID="3">Canelas"> ID="3">Capela"> ID="3">Luzim"> ID="3">Abragao"> ID="3">Castelões"> ID="3">Sao Mamede de Recezinhos"> ID="3">Sao Martinho de Recezinhos"> ID="3">Sebolido"> ID="3">Vila Cova"> ID="1">Porto> ID="2" ASSV="6">Felgueiras>  ID="3">Friande"> ID="3">Jugueiros"> ID="3">Pinheiro"> ID="3">Santao"> ID="3">Sendim"> ID="3">Vila Verde"> ID="1" ASSV="8">Aveiro> ID="2">Arouca> ID="3">-"> ID="2">Castelo de Paiva> ID="3">-"> ID="2">Vale de Cambra> ID="3">-"> ID="2">Sever do  Vouga> ID="3">-"> ID="2" ASSV="6">Águeda> ID="3">Agadao"> ID="3">Belazaima do Chao"> ID="3">Castanheira do Vouga"> ID="3">Macieira de Alcoba"> ID="3">Macinhata do Vouga"> ID="3">Préstimo"> ID="2" ASSV="2">Albergaria-a-Velha> ID="3">Ribeira de  Fráguas"> ID="3">Valmaior"> ID="2" ASSV="4">Feira> ID="3">Canedo"> ID="3">Romariz"> ID="3">Louredo"> ID="3">Vale"> ID="2" ASSV="10">Oliveira de Azeméis> ID="3">César"> ID="3">Carregosa"> ID="3">Fajões"> ID="3">Macinhata de Seixa">  ID="3">Nogueira do Cravo"> ID="3">Ossela"> ID="3">Palmaz"> ID="3">Pindelo"> ID="3">Travanca"> ID="3">Vila Cha de S. Roque"> ID="1" ASSV="8">Coimbra> ID="2">Arganil> ID="3">-"> ID="2">Góis> ID="3">-"> ID="2">Lousa> ID="3">-"> ID="2">Miranda do  Corvo> ID="3">-"> ID="2">Pampilhosa da Serra> ID="3">-"> ID="2">Penacova> ID="3">-"> ID="2" ASSV="3">Penela> ID="3">Cumeeira"> ID="3">Espinhal"> ID="3">Santa Eufémia"> ID="2">Vila Nova de Poiares> ID="3">-"> ID="1" ASSV="14">Guarda> ID="2">Aguiar  da Beira> ID="3">-"> ID="2">Almeida> ID="3">-"> ID="2">Celorico da Beira> ID="3">-"> ID="2">Figueira de Castelo Rodrigo> ID="3">-"> ID="2">Fornos de Algodres> ID="3">-"> ID="2">Gouveia> ID="3">-"> ID="2">Guarda> ID="3">-"> ID="2">Manteigas>  ID="3">-"> ID="2">Meda> ID="3">-"> ID="2">Pinhel> ID="3">-"> ID="2">Sabugal> ID="3">-"> ID="2">Seia> ID="3">-"> ID="2">Trancoso> ID="3">-"> ID="2">Vila Nova de Foz Côa> ID="3">-"> ID="1" ASSV="20">Viseu> ID="2">Armamar> ID="3">-"> ID="2">Castro  Daire> ID="3">-"> ID="2">Cinfaes> ID="3">-"> ID="2">Lamego> ID="3">-"> ID="2">Mangualde> ID="3">-"> ID="2">Moimenta da Beira> ID="3">-"> ID="2">Mortágua> ID="3">-"> ID="2">Oliveira de Frades> ID="3">-"> ID="2">Penalva do Castelo> ID="3">-">  ID="2">Penedono> ID="3">-"> ID="2">Resende> ID="3">-"> ID="2">Sao Joao da Pesqueira> ID="3">-"> ID="2">Sao Pedro do Sul> ID="3">-"> ID="2">Sátao> ID="3">-"> ID="2">Sernancelhe> ID="3">-"> ID="2">Tabuaço> ID="3">-"> ID="2">Tarouca> ID="3">-">  ID="2">Vila Nova de Paiva> ID="3">-"> ID="2">Viseu> ID="3">-"> ID="2">Vouzela> ID="3">-"> ID="1" ASSV="7">Castelo Branco> ID="2">Covilha> ID="3">-"> ID="2">Fundao> ID="3">-"> ID="2">Proença-a-Nova> ID="3">-"> ID="2">Oleiros> ID="3">-">  ID="2">Serta> ID="3">-"> ID="2">Vila do Rei> ID="3">-"> ID="2">Vila Velha de Ródao> ID="3">-"> ID="1" ASSV="5">Leiria> ID="2" ASSV="5">Alvaiázere> ID="3">Almoster"> ID="3">Maças de Caminho"> ID="3">Maças de D. Maria"> ID="3">Pussos"> ID="3">Rego  da Murta"> ID="2">Ansiao> ID="3">Avelar"> ID="2">Castanheira de Pêra> ID="3">-"> ID="2">Figueiró dos Vinhos> ID="3">-"> ID="2">Pedrógao Grande> ID="3">-"> ID="1" ASSV="2">Santarém> ID="2">Maçao> ID="3">-"> ID="2" ASSV="6">Tomar>  ID="3">Alviobeira"> ID="3">Beselga"> ID="3">Carregueiros"> ID="3">Junceira"> ID="3">Olalhas"> ID="3">Serra"> ID="1" ASSV="3">Beja> ID="2" ASSV="2">Almodóvar> ID="3">Santa Clara-a-Nova"> ID="3">Sao Barnabé"> ID="2" ASSV="2">Odemira> ID="3">Santa  Maria"> ID="3">Relíquias"> ID="3">Sabóia"> ID="3">Santa Clara-a-Velha"> ID="3">Sao Martinho das Amoreiras"> ID="2" ASSV="2">Ourique> ID="3">Santa Luzia"> ID="3">Santana da Serra"> ID="1" ASSV="12">Faro> ID="2">Aleoutim> ID="3">-">  ID="2">Aljezur> ID="3">-"> ID="2">Castro Marim> ID="3">-"> ID="2">Monchique> ID="3">-"> ID="2">Alportel> ID="3">-"> ID="2" ASSV="2">Faro> ID="3">Estói"> ID="3">Santa Bárbara de Nexe"> ID="2" ASSV="2">Lagos> ID="3">Bensafrim"> ID="3">Barao de Sao  Joao"> ID="2" ASSV="7">Loulé> ID="3">Altre"> ID="3">Ameixial"> ID="3">Boliqueime"> ID="3">Sao Sebastiao"> ID="3">Sao Clemente"> ID="3">Querença"> ID="3">Salir"> ID="2">Portimao> ID="3">Mexilhoeira Grande"> ID="2" ASSV="3">Silves> ID="3">Sao  Bartolomeu de Messines"> ID="3">Sao Marcos da Serra"> ID="3">Silves"> ID="2" ASSV="3">Tavira> ID="3">Cachopo"> ID="3">Santa Catarina da Fonte do Bispo"> ID="3">Santa Maria"> ID="2">Vila do Bispo> ID="3">Vila do Bispo"> REGIÕES AUTÓNOMAS Madeira - Ilha da Madeira    II. ZONAS DESFAVORECIDAS, NA ACEPÇAO DO No 4 DO ARTIGO 3o DA DIRECTIVA 75/268/CEE  "" ID="1" ASSV="2">Coimbra> ID="2">Oliveira do Hospital> ID="3">-"> ID="2">Tábua> ID="3">-"> ID="1" ASSV="4">Viseu> ID="2">Tondela> ID="3">-"> ID="2">Carregal do  Sal> ID="3">-"> ID="2">Santa Comba Dao> ID="3">-"> ID="2" ASSV="3">Nelas> ID="3">-"> ID="3">-"> ID="3">-"> ID="1" ASSV="4">Castelo Branco> ID="2">Belmonte> ID="3">-"> ID="2">Castelo Branco> ID="3">-"> ID="2">Idanha-a-Nova> ID="3">-">  ID="2">Penamacor> ID="3">-"> ID="1" ASSV="6">Santarém> ID="2">Abrantes> ID="3">-"> ID="2">Chamusca> ID="3">-"> ID="2">Constância> ID="3">-"> ID="2" ASSV="2">Coruche> ID="3">Couço"> ID="3">Sao José de Lamarosa"> ID="2">Sardoal> ID="3">-"> ID="2"  ASSV="7">Ferreira do Zêzere> ID="3">Águas Belas"> ID="3">Beco"> ID="3">Dormes"> ID="3">Ferreira do Zêzere"> ID="3">Igreja Nova do Sobral"> ID="3">Pias"> ID="3">Paio Mendes"> ID="1" ASSV="15">Portalegre> ID="2">Alter do Chao> ID="3">-">  ID="2">Arronches> ID="3">-"> ID="2">Avis> ID="3">-"> ID="2">Campo Maior> ID="3">-"> ID="2">Castelo de Vide> ID="3">-"> ID="2">Crato> ID="3">-"> ID="2">Elvas> ID="3">-"> ID="2">Fronteira> ID="3">-"> ID="2">Gaviao> ID="3">-"> ID="2">Marvao>  ID="3">-"> ID="2">Monforte> ID="3">-"> ID="2">Nisa> ID="3">-"> ID="2">Ponte de Sor> ID="3">-"> ID="2">Portalegre> ID="3">-"> ID="2">Sousel> ID="3">-"> ID="1" ASSV="14">Évora> ID="2">Alandroal> ID="3">-"> ID="2">Arraiolos> ID="3">-">  ID="2">Borba> ID="3">-"> ID="2">Estremoz> ID="3">-"> ID="2">Évora> ID="3">-"> ID="2">Montemor-o-Novo> ID="3">-"> ID="2">Mora> ID="3">-"> ID="2">Mourao> ID="3">-"> ID="2">Portel> ID="3">-"> ID="2">Redondo> ID="3">-"> ID="2">Reguengos de Monsaraz>  ID="3">-"> ID="2">Vendas Novas> ID="3">-"> ID="2">Viana do Alentejo> ID="3">-"> ID="2">Vila Viçosa> ID="3">-"> ID="1">Setúbal> ID="2">Alcácer do Sal> ID="3">-"> ID="2">Grândola> ID="3">-"> ID="2" ASSV="2">Montijo> ID="3">Canha"> ID="3">Santo  Isidro de Pegões"> ID="2">Palmela> ID="3">Marateca"> ID="2">Santiago de Cacém> ID="3">-"> ID="2">Sines> ID="3">-"> ID="1" ASSV="14">Beja> ID="2">Aljustrel> ID="3">-"> ID="2" ASSV="5">Almodôvar> ID="3">Almodôvar"> ID="3">Almodôvar">  ID="3">Rosário"> ID="3">Santa Cruz"> ID="3">Senhora da Graça de Padrões"> ID="2">Alvito> ID="3">-"> ID="2">Barrancos> ID="3">-"> ID="2">Beja> ID="3">-"> ID="2">Castro Verde> ID="3">-"> ID="2">Cuba> ID="3">-"> ID="2">Ferreira do Alentejo>  ID="3">-"> ID="2">Mértola> ID="3">-"> ID="2">Moura> ID="3">-"> ID="2" ASSV="7">Odemira> ID="3">Colos"> ID="3">Odemira"> ID="3">Sao Salvador"> ID="3">Sao Luís"> ID="3">Sao Teotónio"> ID="3">Vale de Santiago"> ID="3">Vila Nova de Milfontes">  ID="2" ASSV="4">Ourique> ID="3">Conceiçao"> ID="3">Garvao"> ID="3">Ourique"> ID="3">Panóias"> ID="2">Serpa> ID="3">-"> ID="2">Vidigueira> ID="3">-"> ID="1">Faro> ID="2" ASSV="4">Vila do Bispo> ID="3">Barao de Sao Miguel"> ID="3">Budens">  ID="3">Raposeira"> ID="3">Sagres">   III. ZONAS DESFAVORECIDAS, NA ACEPÇAO DO No 5 DO ARTIGO 3o DA DIRECTIVA 75/268/CEE  "" ID="1" ASSV="3">Coimbra> ID="2" ASSV="5">Condeixa-a-Nova> ID="3">Bem da Fé"> ID="3">Condeixa-a-Velha"> ID="3">Furadouro"> ID="3">Vila Seca"> ID="3">Zambujal">  ID="2" ASSV="3">Penela> ID="3">Sao Miguel"> ID="3">Podentes"> ID="3">Rabaçal"> ID="2" ASSV="3">Soure> ID="3">Degracias"> ID="3">Pombalinho"> ID="3">Tapéus"> ID="1" ASSV="7">Leiria> ID="2" ASSV="2">Alcobaça> ID="3">Prazeres de Aljubarrota">  ID="3">Sao Vicente de Aljubarrota"> ID="2" ASSV="2">Alvaiázere> ID="3">Alvaiázere"> ID="3">Pelma"> ID="2" ASSV="7">Ansiao> ID="3">Alvorge"> ID="3">Ansiao"> ID="3">Chao de Couce"> ID="3">Lagarteira"> ID="3">Pousaflores"> ID="3">Santiago da  Guarda"> ID="3">Torre de Vale de Todos"> ID="2" ASSV="2">Batalha> ID="3">Reguengo do Fetal"> ID="3">Sao Mamede"> ID="2" ASSV="2">Leiria> ID="3">Arrabal"> ID="3">Santa Catarina da Serra"> ID="2" ASSV="5">Pombal> ID="3">Vila Cha"> ID="3">Sao Simao  de Litém"> ID="3">Santiago de Litém"> ID="3">Abiul"> ID="3">Redinha"> ID="2">Porto de Mós> ID="3">-"> ID="1" ASSV="6">Santarém> ID="2">Alcanena> ID="3">Serra de Santo António"> ID="2" ASSV="2">Ferreira do Zêzere> ID="3">Chaos"> ID="3">Areias">  ID="2">Rio Maior> ID="3">Alcobertas"> ID="2" ASSV="3">Tomar> ID="3">Casais"> ID="3">Pedreira"> ID="3">Sabacheira"> ID="2" ASSV="3">Torres Novas> ID="3">Assentiz"> ID="3">Chancelaria"> ID="3">Pedrógao"> ID="2" ASSV="5">Vila Nova de Ourém>  ID="3">Atouguia"> ID="3">Fátima"> ID="3">Vila Nova de Ourém"> ID="3">Alburitel"> ID="3">Gondemaria"> REGIÕES AUTÓNOMAS AÇORES Madeira - Ilha de Porto Santo


title: Kommissionens direktiv 2009/90/EF af 31. juli 2009 om tekniske specifikationer for kemisk analyse og kontrol af vandets tilstand som omhandlet i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/60/EF (EØS-relevant tekst)

text:
               1.8.2009

               DA

               Den Europæiske Unions Tidende

               L 201/36

      KOMMISSIONENS DIREKTIV 2009/90/EF
   af 31. juli 2009
   om tekniske specifikationer for kemisk analyse og kontrol af vandets tilstand som omhandlet i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/60/EF
   (EØS-relevant tekst)
   KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR —
   under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,
   under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/60/EF af 23. oktober 2000 om fastlæggelse af en ramme for Fællesskabets vandpolitiske foranstaltninger (1), særlig artikel 8, stk. 3, og
   ud fra følgende betragtninger:

               (1)

               Det bør sikres, at analyseresultaterne fra de laboratorier, medlemsstaternes kompetente myndigheder har udpeget til at overvåge vandets kemiske tilstand, jf. artikel 8 i direktiv 2000/60/EF, er af høj kvalitet og sammenlignelige. Standard EN ISO/IEC-17025 om generelle krav til prøvnings- og kalibreringslaboratoriers kompetence rummer egnede internationale standarder for validering af de benyttede analysemetoder.

               (2)

               Alle analysemetoder, som medlemsstaterne benytter i programmer for kontrol af vandets kemiske tilstand, bør for at kunne valideres opfylde en række mindstekrav til ydeevne, herunder regler for måleusikkerhed og metodernes kvantifikationsgrænse. For at opnå sammenlignelige resultater af den kemiske kontrol bør kvantifikationsgrænsen bestemmes ifølge én fastlagt definition.

               (3)

               Hvis ingen metoder opfylder mindstekravene til ydeevne, bør kontrollen bygge på den bedste tilgængelige teknik, der ikke medfører uforholdsmæssigt store omkostninger.

               (4)

               Ved beregningen af middelværdier bør der tages hensyn til måleresultater, der ligger under analysemetodens kvantifikationsgrænse. Der bør udformes regler for sådanne tilfælde.

               (5)

               Ved den tekniske udførelse, som sikrer sammenlignelige analyseresultater af høj kvalitet, bør der følges en kvalitetsstyringspraksis, som er accepteret internationalt. Til det formål er praksis i EN ISO/IEC-17025 velegnet. Det er hensigtsmæssigt, at laboratorier, der udfører kemiske analyser, godtgør deres kompetence ved at deltage i internationalt eller nationalt anerkendte præstationsprøvningsprogrammer og benytte eksisterende referencematerialer. For at opnå en EU-harmonisering af praksis bør præstationsprøvningsprogrammer tilrettelægges på grundlag af relevante internationale standarder. Til det formål er ISO/IEC guide 43-1, Præstationsprøvning ved sammenlignende laboratorieprøvninger — Del 1: Udvikling og gennemførelse af præstationsprøvning, velegnet som vejledning. Resultaterne heraf bør vurderes ved hjælp af internationalt anerkendte pointsystemer. Til det formål er der velegnede standarder i ISO-13528 om statistiske metoder til brug ved præstationsprøvning baseret på laboratoriesammenligninger.

               (6)

               Høringen af det udvalg, der er omhandlet i artikel 21, stk. 1, i direktiv 2000/60/EF, om udkastet til Kommissionens direktiv om tekniske specifikationer for kemisk analyse og kontrol af vandets tilstand som omhandlet i direktiv 2000/60/EF, fandt sted den 15. maj 2008 og resulterede i en positiv udtalelse. Den 6. juni 2008 forelagde Kommissionen udkastet til kontrol i Europa-Parlamentet og Rådet. Europa-Parlamentet har ikke modsat sig udkastet til foranstaltning inden for den fastsatte frist. Rådet modsatte sig, at Kommissionen vedtog det, med den begrundelse, at den med den foreslåede foranstaltning ville overskride de gennemførelsesbeføjelser, direktiv 2000/60/EF giver grundlag for. Derfor vedtog Kommissionen ikke udkastet, men forelagde et ændret udkast for det udvalg, der er omhandlet i artikel 21, stk. 1, i direktiv 2000/60/EF. Udvalget blev hørt om nævnte udkast ved en skriftlig procedure, der blev sat i gang den 28. januar 2009, og afgav en positiv udtalelse.

               (7)

               Foranstaltningerne i dette direktiv er i overensstemmelse med udtalelse fra det udvalg, der er omhandlet i artikel 21, stk. 1, i direktiv 2000/60/EF —

         UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:
   Artikel 1
   Genstand
   I dette direktiv fastsættes der tekniske specifikationer for kemisk analyse og kontrol af vandets tilstand som omhandlet i artikel 8, stk. 3, i direktiv 2000/60/EF. Der fastsættes mindstekrav til ydeevnen af de analysemetoder, medlemsstaterne benytter ved kontrollen af vandets tilstand, sedimenter og biota, samt regler for, hvordan analyseresultaternes kvalitet godtgøres.
   Artikel 2
   Definitioner
   I dette direktiv forstås ved:
   1)   »detektionsgrænse«: den laveste værdi af output-signal eller koncentration, ved hvilken det på et nærmere angivet konfidensniveau kan erklæres, at en prøve adskiller sig fra en blindprøve, der ikke indeholder den pågældende analysand
   2)   »kvantifikationsgrænse«: et nærmere angivet multiplum af detektionsgrænsen ved en koncentration af analysand, som med rimelighed kan bestemmes med et acceptabelt niveau af nøjagtighed og præcision. Kvantifikationsgrænsen kan bestemmes med en passende standard eller prøve og kan beregnes ud fra det laveste kalibreringspunkt på kalibreringskurven, ekskl. blindprøven
   3)   »måleusikkerhed«: en ikke-negativ parameter, som på grundlag af de benyttede oplysninger karakteriserer den spredning af måleværdierne, som kan tillægges målestørrelsen.
   Artikel 3
   Analysemetoder
   Medlemsstaterne sikrer, at alle analysemetoder, herunder laboratorie-, felt- og onlinemetoder, der benyttes som led i programmer for overvågning af den kemiske tilstand i medfør af direktiv 2000/60/EF, valideres og dokumenteres i overensstemmelse med standard EN ISO/IEC-17025 eller andre tilsvarende internationalt accepterede standarder.
   Artikel 4
   Mindstekrav til analysemetoders ydeevne
   1.   Medlemsstaterne stiller som mindstekrav til alle anvendte analysemetoder, at deres måleusikkerhed er højst 50 % (k = 2) ved værdien af det pågældende miljøkvalitetskrav, og at deres kvantifikationsgrænse er 30 % af værdien af det pågældende miljøkvalitetskrav eller lavere.
   2.   Er der for en parameter ikke fastsat miljøkvalitetskrav, eller foreligger der ingen analysemetode, der opfylder mindstekravet til ydeevne i stk. 1, sikrer medlemsstaterne, at kontrollen udføres med den bedste tilgængelige teknik, der ikke medfører uforholdsmæssigt store omkostninger.
   Artikel 5
   Beregning af middelværdier
   1.   Hvis indholdet af den fysisk-kemiske eller kemiske målestørrelse i en given prøve ligger under kvantifikationsgrænsen, anvendes den halve kvantifikationsgrænse som måleresultat ved beregning af middelværdier.
   2.   Hvis den beregnede middelværdi af måleresultaterne, jf. stk. 1, bliver lavere end kvantifikationsgrænsen, betegnes værdien som »under kvantifikationsgrænsen«.
   3.   Stk. 1 finder ikke anvendelse på målestørrelser, der består af summen af en given gruppe af fysisk-kemiske parametre eller kemiske målestørrelser, herunder deres metabolitter og nedbrydnings- og reaktionsprodukter. I disse tilfælde sættes resultater, der er mindre end de enkelte stoffers kvantifikationsgrænse, til 0.
   Artikel 6
   Kvalitetssikring og -kontrol
   1.   Medlemsstaterne sikrer, at laboratorier og disses eventuelle kontrahenter følger en praksis i kvalitetsstyringssystemer, som er i overensstemmelse med EN ISO/IEC-17025 eller andre tilsvarende internationalt accepterede standarder.
   2.   Medlemsstaterne sikrer, at laboratorier og disses eventuelle kontrahenter godtgør deres kompetence inden for analyse af de pågældende fysisk-kemiske eller kemiske målestørrelser ved

               a)

               at deltage i præstationsprøvningsprogrammer vedrørende de analysemetoder, der er omhandlet i stk. 3, for målestørrelser ved de koncentrationer, der er repræsentative for programmer for overvågning af den kemiske tilstand, der gennemføres i medfør af direktiv 2000/60/EF

               b)

               at analysere eksisterende referencematerialer, der er repræsentative for indsamlede prøver, ved koncentrationer, som er relevante for miljøkvalitetskravene i artikel 4, stk. 1.

         3.   Præstationsprøvningsprogrammerne i stk. 2, litra a), tilrettelægges af akkrediterede organisationer eller internationalt eller nationalt anerkendte organisationer, som opfylder kravene i ISO/IEC guide 43-1 eller andre tilsvarende internationalt accepterede standarder.
   Resultaterne af deltagelsen i disse programmer evalueres på grundlag af pointsystemet i ISO/IEC guide 43-1 eller ISO-13528-standarden eller andre tilsvarende internationalt accepterede standarder.
   Artikel 7
   Gennemførelse
   1.   Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest to år efter dets ikrafttræden. De tilsender straks Kommissionen disse bestemmelser.
   Bestemmelserne skal ved vedtagelsen indeholde en henvisning til dette direktiv eller skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for henvisningen fastsættes af medlemsstaterne.
   2.   Medlemsstaterne tilsender Kommissionen de vigtigste nationale bestemmelser, som de udsteder på det område, der er omfattet af dette direktiv.
   Artikel 8
   Ikrafttræden
   Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
   Artikel 9
   Adressater
   Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

      Udfærdiget i Bruxelles, den 31. juli 2009.

            På Kommissionens vegne

         Stavros DIMAS

            Medlem af Kommissionen

      (1)  EFT L 327 af 22.12.2000, s. 1.


Avis juridique important

|

31987L0153

Rådets direktiv 87/153/EØF af 16. februar 1987 om fastlæggelse af retningslinjer for vurdering af tilsætningsstoffer til foderstoffer

EF-Tidende nr. L 064 af 07/03/1987 s. 0019 - 0028 den finske specialudgave: kapitel 3 bind 22 s. 0226  den svenske specialudgave: kapitel 3 bind 22 s. 0226

*****  RAADETS  DIREKTIV  af 16. februar 1987  om fastlaeggelse af retningslinjer for vurdering af tilsaetningsstoffer til foderstoffer  (87/153/EOEF)  RAADET FOR DE EUROPAEISKE  FAELLESSKABER HAR -  under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab,  under henvisning til Raadets direktiv 70/524/EOEF af 23. november 1970 om tilsaetningsstoffer til foderstoffer (1), senest aendret ved Kommissionens direktiv 86/525/EOEF (2), saerlig artikel 9,  under henvisning til forslag fra Kommissionen, og  ud fra foelgende betragtninger:  Det bestemmes i direktiv 70/524/EOEF, at gennemgangen af tilsaetningsstofferne sker paa grundlag af materiale, der officielt fremsendes til medlemsstaterne og til Kommissionen;  dette materiale skal goere det muligt at kontrollere, at tilsaetningsstofferne for saa vidt angaar den foreslaaede anvendelse svarer til direktivets almindelige principper for optagelse af disse stoffer i bilagene dertil;  det har vist sig noedvendigt at foreskrive, at materialet skal udarbejdes paa grundlag af faelles retningslinjer, som indeholder en naermere angivelse af de videnskabelige oplysninger, der goer det muligt at identificere og karakterisere de paagaeldende produkter, og af de undersoegelser, som er noedvendige for at vurdere navnlig deres effektivitet og om de er uskadelige for mennesker, dyr og miljoe;  retningslinjerne udgoer foerst og fremmest en generel vejledning; afhaengigt af arten af tilsaetningsstoffet eller betingelserne for dets anvendelse kan omfanget af de undersoegelser, der er noedvendige til vurdering af dets egenskaber eller virkninger, variere;  det er noedvendigt at anvende principperne for god laboratoriepraksis ved udvikling af tilsaetningsstoffer til foder, saaledes at forsoegsresultaterne ikke kan anfaegtes; anvendelsen af laboratoriedyr til forsoegsformaal eller andre videnskabelige formaal boer i oevrigt begraenses saa meget som muligt;  retningslinjerne er udarbejdet paa grundlag af den nuvaerende videnskabelige og tekniske viden, og de vil i givet fald kunne tilpasses udviklingen paa dette omraade -  UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:  Artikel 1  Medlemsstaterne foreskriver, at den dokumentation, som skal ledsage enhver ansoegning om optagelse af et tilsaetningsstof eller af en ny anvendelse af et tilsaetningsstof i bilagene til direktiv 70/524/EOEF, skal udarbejdes paa grundlag af retningslinjerne i bilaget til naervaerende direktiv.  Artikel 2  Dette direktiv anvendes med forbehold af bestemmelserne om:  a) god laboratoriepraksis vedroerende gensidig godkendelse af oplysningerne til vurdering af kemiske produkter, og  b) beskyttelse af dyr, der anvendes til forsoegsformaal eller andre videnskabelige formaal.  Artikel 3  Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for senest den 31. december 1987 at efterkomme dette direktiv. De underretter straks Kommissionen herom.  Artikel 4  Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.  Udfaerdiget i Bruxelles, den 16. februar 1987.  Paa Raadets vegne  L. TINDEMANS  Formand  (1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1.  (2) EFT nr. L 310 af 5. 11. 1986, s. 19.  BILAG  RETNINGSLINJER FOR VURDERING AF TILSAETNINGSSTOFFER TIL FODERSTOFFER  GENERELLE BETRAGTNINGER  Disse retningslinjer er taenkt som en vejledning ved udarbejdelse af dokumentation om stoffer og praeparater, der vil kunne godkendes som tilsaetningsstof til foderstoffer. Denne dokumentation skal goere det muligt at vurdere tilsaetningsstofferne i lyset af den nuvaerende viden samt sikre deres overensstemmelse med de grundlaeggende principper for godkendelse og med artikel 7, stk. 2, i Raadets direktiv 70/524/EOEF af 23. november 1970 om tilsaetningsstoffer til foderstoffer (1).  Alle de undersoegelser, der er anfoert i disse retningslinjer, vil kunne kraeves, og om noedvendigt kan der anmodes om yderligere oplysninger. I almindelighed skal der fremlaegges undersoegelser med henblik paa for tilsaetningsstoffet at fastslaa identitet, anvendelsesbetingelser, fysisk-kemiske egenskaber, kontrolmetoder og effektivitet samt dets omsaetning i organismen og dets biologiske og toksikologiske virkninger paa maalbestemte dyrearter. De noedvendige undersoegelser for bedoemmelse af risikoen for menneskers helbred og for miljoeet vil hovedsagelig afhaenge af tilsaetningsstoffets art og omstaendighederne ved dets anvendelse. I denne forbindelse gaelder der ikke nogen fast regel.  Det vil ikke altid vaere berettiget, at tilsaetningsstoffer, der udelukkende er bestemt til foder til selskabsdyr, underkastes lige saa omfattende toksicitets-, mutagenitets- og cancerogenitetsproever som tilsaetningsstoffer bestemt til foder til brugsdyr, hvis produkter anvendes som menneskefoede. Til bestemmelse af den kroniske toksicitet er undersoegelser paa to maalbestemte dyrearter, respektive en maalbestemt dyreart og rotter, af et aars varighed normalt tilstraekkelige. I almindelighed vil der ikke vaere behov for at gennemfoere mutagenitets- og cancerogenitetsundersoegelser, naar hverken den kemiske sammensaetning, erfaringer i forbindelse med anvendelsen eller andre faktorer udviser tegn paa forandringer. For saa vidt angaar selskabsdyr er det ikke noedvendigt at analysere reststoffer.  Kendskabet til tilsaetningsstoffets omsaetning i organismen og til dets reststoffer og biotilgaengelighed hos brugsdyr er vaesentligt. Navnlig skal det goere det muligt at bestemme omfanget af de toksikologiske undersoegelser, der skal udfoeres paa laboratoriedyr med henblik paa at bedoemme eventuelle risici for forbrugeren. Denne bedoemmelse kan ikke foretages udelukkende paa grundlag af oplysninger, der er begraenset til de direkte virkninger af tilsaetningsstoffet paa laboratoriedyr. Saadanne oplysninger angiver ikke noget specifikt om de rent faktiske virkninger af reststoffer fra stofskiftet hos de dyrearter, til hvilke tilsaetningsstoffet er bestemt.  Alle ansoegninger om godkendelse af et tilsaetningsstof eller en ny anvendelse af et tilsaetningsstof skal understoettes af en dokumentation, der omfatter detaljerede rapporter fremlagt i den orden og med den nummerering, der er angivet i retningslinjerne. Hvis nogle af de foreskrevne oplysninger mangler i dokumentationen, skal dette begrundes. De som reference citerede publikationer vedlaegges. Forsoegsrapporterne skal indeholde forsoegsplanen og forsoegets referencenummer, en detaljeret beskrivelse af undersoegelserne, resultater og analyse heraf samt den for undersoegelsen ansvarlige persons navn, adresse og underskrift. Der boer til rapporterne knyttes en erklaering fra den person, der er paalagt overvaagningen af god laboratoriepraksis for saa vidt angaar overholdelsen af denne praksis.  De fysisk-kemiske, toksikologiske og oekotoksikologiske egenskaber bestemmes ved hjaelp af de metoder, der er fastsat i Kommissionens direktiv 84/449/EOEF af 25. april 1984 om sjette tilpasning til den tekniske udvikling af Raadets direktiv 67/548/EOEF om tilnaermelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (2), eller ved hjaelp af metoder, der er internationalt anerkendt i videnskabelige kredse. Anvendelsen af andre metoder skal begrundes.  Hver enkelt dokumentation skal indeholde et passende resumé. Dokumentation vedroerende antibiotika, coccidiostatika og andre laegemidler samt vaekststoffer skal desuden vedlaegges en monografi, der er i overensstemmelse med den i kapitel V anfoerte model, og som goer det muligt at identificere og karakterisere det paagaeldende tilsaetningsstof i henhold til artikel 8, stk. 1, i direktiv 70/524/EOEF.  I disse retningslinjer henviser udtrykket »tilsaetningsstof« til aktive stoffer eller praeparater, der indeholder aktive stoffer, i den tilstand, hvori de vil indgaa i forblandinger og foderstoffer.  Ved enhver aendring i fremstillingsprocessen eller sammensaetningen af et tilsaetningsstof, i dets anvendelsesomraade eller anvendelsesbetingelser skal den medlemsstat, der har fremsendt dokumentation til Kommissionen, inden for rimelige frister underrette Kommissionen derom. Dette kan noedvendiggoere, at der forelaegges et passende materiale med henblik paa en ny vurdering. Disse krav er navnlig paakraevet for produkter baseret paa mikroorganismer, hvis arveegenskaber er blevet aendret, eller som opstaar i form af naturlige mutanter.  (1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1, og EFT nr. L 319 af 8. 12. 1984, s. 13.  (2) EFT nr. L 251 af 19. 9. 1984, s. 1.  INDHOLD  1.2 // AFSNIT I:   // Resumé af dokumentationen   // AFSNIT II:   // Tilsaetningsstoffets identitet, karakteristika og anvendelsesbetingelser. Kontrolmetoder.   // AFSNIT III:  // Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffets effektivitet  //   // 1. Undersoegelser vedroerende forbedring af foderstoffernes kvalitet   //   // 2. Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion  //   // 3. Undersoegelse af de animalske produkters kvalitet  // AFSNIT IV:   // Undersoegelser vedroerende sikkerheden ved anvendelse af tilsaetningsstoffet   //   // 1. Undersoegelser paa maalbestemte dyrearter   //   // 1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet   //   // 1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet   //  // 1.3. Undersoegelse af det aktive stofs omsaetning i organismen og af reststoffer stammende fra dette stof   //  // 2. Undersoegelse af udskilte reststoffer   //   // 3. Undersoegelser paa forsoegsdyr   // AFSNIT V:   // Model til en monografi.  AFSNIT I  RÉSUMÉ AF DOKUMENTATIONEN  AFSNIT II  TILSAETNINGSSTOFFETS IDENTITET, KARAKTERISTIKA OG ANVENDELSESBETINGELSER - KONTROLMETODER  1. Tilsaetningsstoffets identitet  1.1. De anvendte varemaerker med henblik paa markedsfoering.  1.2. Tilsaetningsstoffets type i henhold til hovedvirkning (f.eks. antibiotika, coccidiostatika, histomonostatika, konserveringsmiddel osv.).  1.3. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse.  1.4. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre bestanddele, urenheder).  1.5. Fremstillingsproces. Eventuel saerlig forarbejdning.  2. Specifikationer vedroerende det aktive stof  2.1. Generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen, andre generiske navne og forkortelser. Chemical Abstracts Service nummer (CAS).  2.2. Sum- og strukturformel samt molekylevaegt. For gaeringsprodukter, kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af hovedbestanddelene.  2.3. Renhedsgrad. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af urenhederne.  2.4. Elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, spaltningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, masse- og absorptionsspektre samt andre relevante fysiske egenskaber.  2.5. Fremstillings- og rensningsprocesser. Variation i batch-sammensaetningen under produktionsforloebet.  NB. Hvis stoffet er en blanding af aktive forbindelser, skal hver kemisk definerbar hovedforbindelse beskrives separat med angivelse af, med hvilken maengde den indgaar i blandingen.  3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber  3.1. Stabilitet over for luftens paavirkning (lys, temperatur, fugtighed, ilt osv.).  3.2. Stabilitet under fremstilling af forblandinger og foderstoffer, navnlig over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle spaltningsprodukter.  3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer (holdbarhedstid).  3.4. Andre relevante fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber, navnlig evnen til at danne homogene blandinger i forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber.  3.5. Fysisk-kemiske vekselvirkninger (uforenelighed med foderstoffer, andre tilsaetningsstoffer eller med laegemidler osv.).  4. Tilsaetningsstoffets anvendelsesbetingelser  4.1. Paataenkt anvendelse i dyrefoder (dyreart eller dyrekategori, fodermiddel-kategori, indgivelsesperiode, tilbageholdelsestid osv.).  4.2. Kontra-indikationer.  4.3. Forventede koncentrationer i forblandinger og foderstoffer (indhold af aktivt stof, udtrykt som vaegtprocent for forblandinger, som mg/kg for foderstoffer).  4.4. Andre kendte anvendelser af det aktive stof eller praeparatet (i foderstoffer, i laegemidler til mennesker og dyr, i landbruget osv.). For hver enkelt anvendelse anfoeres varemaerker, indikationer og kontra-indikationer for produktet.  4.5. Om noedvendigt foranstaltninger til forebyggelse af risici og beskyttelsesmidler ved fremstilling og haandtering.  5. Kontrolmetoder  5.1. Beskrivelse af de metoder, der er anvendt til bestemmelsen af de under punkt 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 og 4.3 anfoerte kriterier.  5.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til rutinemaessig kontrol af tilsaetningsstoffet i forblandinger og foderstoffer. 5.3. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til paavisning af reststoffer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.  NB. Beskrivelsen af disse metoder skal ledsages af oplysninger om genfindingsprocent, specificitet, sensitivitet, eventuel interferens, detektionsgraenser, reproducerbarhed og om den anvendte proeveudtagningsmetode. Referencestandard for praeparatet og det aktive stof skal foreligge.  AFSNIT III  UNDERSOEGELSER VEDROERENDE TILSAETNINGSSTOFFETS EFFEKTIVITET  1. Undersoegelser vedroerende forbedring af foderstoffernes kvalitet  Disse undersoegelser drejer sig om teknologiske tilsaetningsstoffer saasom antioxidanter, konserverings-, emulgerings- og fortykkelsesmidler osv., som skal forbedre kvaliteten af forblandinger og foderstoffer eller forlaenge deres holdbarhed.  Tilsaetningsstoffets sandsynlige virkning skal godtgoeres ud fra passende kriterier, idet foderstoffer, der er tilsat tilsaetningsstoffer under de fastlagte anvendelsesbetingelser, sammenlignes med negative kontrolfoderstoffer og eventuelt med foderstoffer indeholdende teknologiske tilsaetningsstoffer med kendt virkning.  For hvert forsoeg praeciseres den noejagtige art af de aktive stoffer, praeparaterne, forblandingerne og foderstofferne tillige med batchnummer, koncentration af det aktive stof i forblandinger og foderstoffer, forsoegsbetingelser (temperatur, fugtighed osv.), datoer og varighed for testperioden samt negative virkninger og andre iagttagelser under forsoegene.  2. Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion  Disse undersoegelser drejer sig om zootekniske tilsaetningsstoffer saasom antibiotika, vaekstfremmende stoffer, coccidiostatika og andre laegemidler osv., som indvirker paa den animalske produktion. Foelgende undersoegelser skal gennemfoeres for hver maalbestemt dyreart ved sammenligning med negative kontroldyregrupper og eventuelt med dyregrupper, som faar foderstoffer indeholdende tilsaetningsstoffer med kendt virkning.  2.1. Med hensyn til antibiotika og vaekstfremmende stoffer, undersoegelse af virkningerne paa naeringsvaerdi, paa dyrets vaekst og paa stoerrelsen af den animalske produktion. Bestemmelse af forholddet mellem dosis og virkning.  2.2. Med hensyn til cocccidiostatika og andre laegemidler skal der i foerste raekke laegges vaegt paa at paavise den specifikke virkning, navnlig profylaktiske egenskaber (f.eks. sygelighed, antallet af oocyster, vurdering af beskadigelser osv.). Der boer vedlaegges oplysninger om indvirkningen paa foderudnyttelsen, dyrenes vaekst samt maengden og salgskvaliteten af de animalske produkter.  2.3. Forsoegsomstaendigheder  Der gives en detaljeret beskrivelse af hvert enkelt forsoeg. Forsoegsprotokollen skal goere det muligt at foretage en statistisk analyse af resultaterne. Foelgende data angives noejagtigt:  2.3.1. Dyreart, race, alder og koen samt identifikationsprocedure.  2.3.2. Antal forsoegs- og kontrolgrupper og antal dyr i hver gruppe. Antallet af udvalgte forsoegsdyr af begge koen skal vaere tilstraekkeligt med henblik paa statistiske formaal.  2.3.3. Koncentration af det aktive stof i foderstoffene paavist ved en kontrolanalyse. Batchnummer. Ernaeringsteknisk kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af den daglige ration.  2.3.4. Det sted, hvor forsoegene foretages, dyrenes fysiologiske og sundhedsmaessige tilstand samt fodrings- og opvaekstomstaendigheder i henhold til gaeldende praksis i Faellesskabet.  2.3.5. Dato og noejagtig periode for forsoegene; dato for analysernes udfoerelse.  2.3.6. Negative virkninger og andre iagttagelser under forsoegene og tidspunktet for deres forekomst.  3. Undersoegelse af de animalske produkters kvalitet  Undersoegelse af organoleptiske, ernaeringsmaessige, hygiejniske og teknologiske egenskaber ved spiselige produkter fra dyr, der har faaet foder indeholdende det paagaeldende tilsaetningsstof. AFSNIT IV  UNDERSOEGELSER VEDROERENDE SIKKERHEDEN VED ANVENDELSE AF TILSAETNINGSSTOFFET  De i dette afsnit anfoerte undersoegelser har til formaal at muliggoere en vurdering af:  - sikkerheden i forbindelse med anvendelse af tilsaetningsstoffet til maalbestemte dyrearter,  - de risici for forbrugeren, som indtagelsen af foedevarer ineholdende rester af tilsaetningsstoffet vil kunne medfoere,  - risici ved indaanding eller hudkontakt for personer, som skal haandtere tilsaetningstoffet ublandet eller som bestanddel af forblandinger eller foderstoffer,  - risici for miljoeforurening fra tilsaetningsstoffets omdannelsesprodukter i dyrenes affoering.  Disse undersoegelser kraeves gennemfoert i deres helhed eller delvis afhaengigt af tilsaetningsstoffets art og den foreslaaede anvendelse. Kendskab til det aktive stofs omsaetning i organismen for saa vidt angaar forskellige maalbestemte dyrearter og til sammensaetningen og biotilgaengeligheden af reststoffer i vaev vil vaere af afgoerende betydning for fastlaeggelse af omfanget af undersoegelser, der skal ivaerksaettes med forsoegsdyr, med henblik paa vurdering af risici for forbrugeren. Endvidere vil viden om sammensaetningen af og de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber ved de udskilte reststoffer stammende fra tilsaetningsstoffet vaere noedvendig for at fastlaegge omfanget af de undersoegelser, der skal foretages til vurdering af risiciene for miljoeforurening.  1. Undersoegelser paa maalbestemte dyrearter  1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet  Toleranceforsoeg. Undersoegelse af de biologiske, toksikologiske, makroskopiske og histologiske virkninger. Bestemmelse af sikkerhedsfaktoren (margenen mellem den foreslaaede maksimale dosis og den dosis, der giver negative virkninger). Denne faktor kan angives som et minimum eller som en tilnaermelsesvis stoerrelse, hvis det bevises, at den dosis, der medfoerer negative virkninger, langt overstiger den maksimale dosis, der foreslaas anvendt.  1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet  1.2.1. Undersoegelse af stoffets mikrobiologiske virkningsspektrum ved bestemmelse af den minimale inhibitorkoncentration i patogene og apatogene gramnegative og grampositive bakteriearter.  1.2.2. Undersoegelse af krydsresistens over for terapeutiske antibiotika ved bestemmelse af den minimale inhibitorkoncentration i mutanter, der er fremstillet in vitro, og som udviser kromosomal resistens over for det aktive stof.  1.2.3. Undersoegelser til paavisning af, om tilsaetningsstoffet kan selektere resistensfaktorer. Disse undersoegelser skal gennemfoeres under praksisbetonede betingelser paa den dyreart, til hvilken tilsaetningsstoffet foest og fremmest skal anvendes. Derefter skal det undersoeges, om de eventuelt fundne R-faktorer er multiresistente og kan overfoeres.  1.2.4. Undersoegelser med henblik paa at vurdere tilsaetningsstoffets virkning paa den normale tarmflora samt paa koloniseringen af fordoejelseskanalen og udskillelsen af patogene mikroorganismer.  1.2.5. Praksisbetonede undersoegelser til bestemmelse af den procentdel af bakterier, der er resistente over for tilsaetningsstoffet. Disse undersoegelser skal gennemfoeres med laengere intervaller foer og under anvendelsen af tilsaetningsstoffet (overvaagning).  1.3. Undersoegelse af det aktive stofs omsaetning i organismen og af reststoffer stammende fra dette stof (1) (2)  1.3.1. Undersoegelse af stofskiftebalance: hastighed og omfang af udskillelsen af det aktive stof i urin og affoering og eventuelt ved udaanding; maengden af reststoffer i organismen.  1.3.2. Undersoegelse af stofskifte: absorption, fordeling, biotransformation og elimination. Eventuelt oplysninger om udskillelse via galde, tilstedevaerele af en enterohepatisk cyklus, indvirkning fra coecotrofi.  1.3.3. Analytisk undersoegelse af reststoffer: reststoffernes kvalitative og kvantitative sammensaetning (aktivt stof, stofskifteprodukter) i dyrets forskellige organer og vaev og i spiselige produkter stammende fra dyret, naar stofskifteligevaegt er opnaaet og under praktiske anvendelsesomstaendigheder for tilsaetningsstoffet.  1.3.4. Farmakokinetisk undersoegelse af reststofferne (efter gentagen indgivelse af tilsaetningsstoffet i overensstemmelse med den foreslaaede anvendelse); det aktive stofs persistens og de vigtigste stofskifteprodukter i de forkellige organer og vaev efter tilbageholdelse af foder tilsat det paagaeldende stof.  1.3.5. Undersoegelse af biotilgaengelighed af reststoffer i vaev og produkter fra de paagaeldende maalbestemte dyrearter (jf. punkt 3.8).  1.3.6. Kontrolmetoder: beskrivelse af de kvalitative og kvantitative bestemmelsesmetoder, der er anvendt i de under punkt 1.3.1 til 1.3.5 naevnte undersoegelser med oplysning om genfindingsprocent, specificitet og paavisningsgraenser. Analysemetoderne for reststofferne skal vaere tilstraekkelig foelsomme til at muliggoere paavisning af rester paa niveauer, der er uden betydning i toksikologisk henseende.  2. Undersoegelse af udskilte reststoffer  2.1. Art og koncentration af reststoffer fra tilsaetningsstoffet (aktivt stof, stofskifteprodukter) i affoeringen.  2.2. Persistens (halveringstid) og kinetik for elimineringen af disse produkter i ajle, goedning og stroeelse.  2.3. Indvirkning paa dannelsen af methan.  2.4. Nedbrydning, persistens (halveringstid) og kinetik for eliminering i jord (forskellige jordarter).  2.5. Virkninger paa jordfauna og mikrobielle omdannelsesprocesser (nedbrydning af plante- og dyrerester, nitrogenomdannelse osv.).  2.6. Virkninger paa planter (spiring, plantevaekst, optagelse i planter osv.). Disse undersoegelser skal gennemfoeres paa forskellige plantearter baade i beskyttet miljoe og under praksisbetonede betingelser.  2.7. Oploeselighed og stabilitet i vand af omdannelsesprodukter fra tilsaetningsstoffet (aktivt stof, stofskifteprodukter).  2.8. Indvirkning paa levende organismer i vand:  2.8.1. Indvirkning paa floraen (f. eks. Chlorella).  2.8.2. Toksicitet hos hvirvelloese dyr (f. eks. Daphnia magna).  2.8.3. Toksicitet hos fisk (mindst to arter udvalgt blandt vilde arter inden for Faellesskabets omraade).  3. Undersoegelser paa forsoegsdyr  Disse undersoegelser skal gennemfoeres med det aktive stof og dets vigtigste stofskifteprodukter, hvis de sidstnaevnte ogsaa er til stede i spiselige animalske produkter og er biotilgaengelige. Saa vidt muligt skal det tilstraebes at vaelge forsoegsdyr med et stofskifte, der med hensyn til tilsaetningsstoffet kan forventes at ligne menneskets.  Der skal gives en fuldstaendig beskrivelse af de gennemfoerte forsoeg med praecisering af de anvendte dyrearter og -stammer, stoerrelse og antal af forsoegs- og kontrolgrupper, de anvendte dosisniveauer, diaetsammensaetning og resultater af foderanalyser, opdraetningsomstaendigheder, de noejagtige forsoegsperioder, datoerne for de forskellige gennemfoerte undersoegelser samt doedelighed. Alle enkeltheder oplyses om de patologiske makroskopiske og histopatologiske faenomener, der er observeret hos forsoegsdyrene med angivelse af tidspunktet for fremkomsten af alle patologiske laesioner. Resultaterne, herunder statistisk vurdering, skal fremlaegges i enkeltheder.  3.1. Akut toksicitet  3.1.1. Underoegelser af akut oral toksicitet skal udfoeres paa to dyrearter, hvoraf den ene helst skal vaere rotter. Den maksimale dosis maa ikke overstige 2 000 mg/kg legemsvaegt. Der anfoeres detaljerede observationer af de biologiske virkninger i en periode paa mindst to uger efter indtagelsen.  3.1.2. Der gennemfoeres undersoegelser af akut toksicitet ved indaanding, hudirritation og om noedvendigt slimhindeirritation samt stoffets allergifremkaldende virkning ved passende forsoeg til vurdering af eventuelle risici ved haandtering af tilsaetningsstoffet.  3.2. Mutagenitet  For at identificere aktive stoffer eller stofskifteprodukter heraf, som har mutagenitetsegenskaber, skal der gennemfoeres en udvalgt kombination af mutagenitetsforsoeg baseret paa forskellige genetiske mekanismer. Disse forsoeg gennemfoeres med og uden tilstedevaerelse af et mikrosomalt pattedyrspraeparat til aktivering af stofskiftet. Foelgende tre forsoeg anbefales:  a) et forsoeg for genmutationer i et prokaryotisk system  b) et forsoeg for genmutationer i et in vitro eukaryotisk system eller et koensbestemt recessiv letal forsoeg i Drosophilia melanogaster  c) et forsoeg for kromosombeskadigelse in vitro og in vivo.  Den ovenfor foreslaaede forsoegsraekke er dog ikke udtryk for, at andre forsoeg er uegnede, eller at resultater fra andre forsoeg, isaer in vivo-forsoeg, ikke vil vaere acceptable som alternativer.  I alle tilfaelde skal begrundelsen for valget af forsoeg anfoeres. De paagaeldende forsoeg skal udfoeres i overensstemmelse med anerkendte og afproevede fremgangsmaader. Afhaengigt af de opnaaede resultater og under hensyntagen til stoffets generelle toksicitetsprofil saavel som til den paataenkte anvendelse vil yderligere undersoegelser kunne vaere tiltraadelige.  3.3. Stofskiftemaessige og farmakokinetiske aspekter  Balanceundersoegelser og identifikation af stofskifteprodukter boer gennemfoeres med anvendelse af molekyler, maerket paa egnet maade, og boer omfatte baade enkelt- og flerdosisindgivelse af det aktive stof over passende tidsrum. Stofskifteundersoegelserne skal omfatte farmakokinetiske undersoegelser af det aktive stof og de vigtigste stofskifteprodukter. Ved udvaelgelsen af den mest hensigtsmaessige art til senere toksikologiske undersoegelser boer der tages hensyn til artsbestemte forskelle i omsaetningen af det aktive stof i organismen.  3.4. Langtidstoksicitet  I almindelighed skal disse undersoegelser udfoeres paa to dyrearter, hvoraf den ene helst skal vaere rotter. Den anden dyreart kan i visse tilfaelde vaere en maalbestemt dyreart. Stoffet skal indgives oralt, og forholdet mellem dosis og virkning skal konstateres. Forsoegsperioden for gnavere skal vaere paa mindst 90 dage.  I visse tilfaelde kan undersoegelser, som straekker sig over seks maaneder til to aar paa hunde eller andre ikke-gnavere, vaere oenskelige for at fastslaa foelsomhedsvariationen hos forskellige dyrearter over for det paagaeldende stof.  3.5. Kronisk toksicitet/carcinogenitet  Undersoegelser af kronisk toksicitet skal udfoeres paa én gnaverart (helst rotter) og carcinogenitetsundersoegelser helst paa to gnaverarter. Stoffet skal indgives oralt i flere forskellige dosisniveauer. En kombineret kronisk toksicitets-carcinogenitetsundersoegelse med paavirkning in utero er ligeledes acceptabel. Forsoegene skal straekke sig over mindst to aar paa rotter og 80 uger paa mus. Fortsaettes undersoegelsen ud over den fastsatte minimumsperiode, sluttes den, naar antallet af overlevende dyr i hver gruppe bortset fra den, der har faaet den hoejeste dosis, er faldet til 20 %. Fuldstaendige klinisk-kemiske og haematologiske undersoegelser samt urinundersoegelser skal gennemfoeres med passende mellemrum under hele forsoegsperioden. Fuldstaendige makroskopiske og histologiske undersoegelser skal gennemfoeres paa alle dyr, som doer under forsoeget, og paa alle overlevende dyr ved undersoegelsens slutning.  3.6. Reproduktionstoksicitet  Produktionsundersoegelser boer helst udfoeres paa rotter. De skal straekke sig over mindst to filialgenerationer og kan kombineres med undersoegelse af embryotoksicitet, herunder teratogenitet. Alle parametre vedroerende frugtbarhed, svangerskab og foedsel samt den peri- og postnatale situation observeres omhyggeligt og rapporteres. Specifikke teratogenisitetsundersoegelser gennemfoerer paa mindst to egnede dyrearter.  3.7. Biotilgaengelighed  En undersoegelse af den videre skaebne af reststoffer stammende fra det maerkede aktive stof i vaev og produkter fra den maalbestemte dyreart vil kraeve biotilgaengelighedsundersoegelser omfattende i det mindste en balanceundersoegelse af reststofferne efter indgift paa forsoegsdyr.  3.8. Stofskifteprodukternes toksikologi  Materiale vedroerende beregning af restkoncentrationen skal fremlaegges som grundlag for en vurdering af risikoen for mennesker.  De data, paa grundlag af hvilke den foreslaaede tilbageholdelsestid er beregnet, skal angives.  3.9. Andre relevante undersoegelser  Enhver anden undersoegelse, som vil kunne give yderligere oplysninger til nytte ved vurderingen af det paagaeldende stof, kan fremlaegges, f.eks. undersoegelser af relaytoksicitet. AFSNIT V  MODEL TIL EN MONOGRAFI  1. Tilsaetningsstoffets identitet  1.1. Tilsaetningsstoffets type i henhold til hovedvirkning (antibiotika, coccidiostatika, histomonostatika, vaeksfremmende stof osv.).  1.2. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse.  1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre bestanddele, urenheder).  1.4. Eventuel saerlig forarbejdning.  2. Specifikationer vedroerende det aktive stof  2.1. Generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen, andre generiske navne og forkortelser, Chemical Abstract Service nummer (CAS).  2.2. Sum- og strukturformel samt molekylevaegt. For gaeringsprodukter, kvalitativ og kvantitiv sammensaetning af hovedbestanddelene.  2.3. Renhedsgrad. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af urenhederne.  2.4. Relevante fysiske egenskaber saasom elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, splatningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, absorptionsspektrum osv.  NB. Hvis stoffet er en blanding af aktive forbindelser, skal hver kemisk definibar hovedforbindelse beskrives separat med angivelse af, med hvilken maengde den indgaar i blandingen.  3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber  3.1. Stabilitet over for luftens paavirkning (lys, temperatur, fugtighed, ilt, osv.).  3.2. Stabilitet under frmestilling af forblandinger og foderstoffer, navnlig over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle spaltningsprodukter.  3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer (holdbarhedstid).  3.4. Andre relevante fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber, navnlig evnen til at danne homogene blandinger i forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber.  3.5. Fysisk-kemiske vekselvirkninger (uforenelighed med foderstoffer, andre tilsaetningsstoffer eller med laegemidler osv.).  4. Kontrolmetoder  4.1. Beskrivelse af de metoder, der er anvendt til bestemmelsen af de under punkt 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 og 3.4 i dette afsnit anfoerte kriterier.  4.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til paavisning af reststoffer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.  4.3. Hvis de paagaeldende metoder har vaeret offentliggjort, er angivelse af litteraturhenvisninger tilstraekkelig.  5. Tilsaetningsstoffets biologiske egenskaber  5.1. For coccidiostatika og andre laegemidler, angivelse af de profylaktiske virkninger (sygelighed, oocystetaellinger, osv.).  5.2. For antibiotika og vaekstfremmende stoffer, angivelse af indvirkninger paa udnyttelsen af ernaeringen, dyrenes vaekst og kvaliteten af de animalske produkter.  5.3. Eventuelle kontraindikationer eller advarsler, herunder biologisk uforenelighed, med begrundelse herfor.  6. Kvalitative og kvantitative angivelser vedroerende eventuelle reststoffer fundet i animalske produkter efter den paataenkte anvendelse af tilsaetningsstoffet  7. Andre relevante karakteristika til identifikation af tilsaetningsstoffet  (1) De under punkt 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 og 1.3.5 naevnte undersoegelser skal saa vidt muligt udfoeres med maerkede molekyler. Maerkningen boer vaere egnet til det paagaeldende formaal.  (2) Er det aktive stof et gaeringsprodukt, skal disse undersoegelser udstraekkes til biprodukter fra det aktive stof, fremkommet under fremstillingsprocessen.