title: Směrnice Komise 2009/120/ES ze dne 14. září 2009 , kterou se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o léčivé přípravky pro moderní terapii (Text s významem pro EHP)

text:
               15.9.2009

               CS

               Úřední věstník Evropské unie

               L 242/3

      SMĚRNICE KOMISE 2009/120/ES
   ze dne 14. září 2009,
   kterou se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o léčivé přípravky pro moderní terapii
   (Text s významem pro EHP)
   KOMISE EVROPSKÝCH SPOLEČENSTVÍ,
   s ohledem na Smlouvu o založení Evropského společenství,
   s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 120 uvedené směrnice,
   vzhledem k těmto důvodům:

               (1)

               Humánní léčivé přípravky mohou být uváděny na trh pouze v případě, že příslušný orgán vydal na základě dokumentace k žádosti, která obsahuje výsledky zkoušek a studií provedených na dotčených přípravcích, rozhodnutí o registraci.

               (2)

               Příloha I směrnice 2001/83/ES stanoví podrobné vědecké a technické požadavky týkající se zkoušení humánních léčivých přípravků, na jejichž základě by měla být posuzována jakost, bezpečnost a účinnost léčivého přípravku. Uvedené podrobné vědecké a technické požadavky by měly být pravidelně přizpůsobovány, aby zohledňovaly vědecký a technický pokrok.

               (3)

               Vzhledem k vědeckému a technickému pokroku v oblasti moderní terapie, který je zohledněn v nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 ze dne 13. listopadu 2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (2), je vhodné přizpůsobit přílohu I. Měly by být aktualizovány definice a podrobné vědecké a technické požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii a léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii. Kromě toho by měly být stanoveny podrobné vědecké a technické požadavky na přípravky tkáňového inženýrství a léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky a kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii.

               (4)

               Opatření stanovená touto směrnicí jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,

         PŘIJALA TUTO SMĚRNICI:
   Článek 1
   Část IV přílohy I směrnice 2001/83/ES se nahrazuje zněním přílohy této směrnice.
   Článek 2
   1.   Členské státy uvedou v účinnost právní a správní předpisy nezbytné pro dosažení souladu s touto směrnicí do 5. dubna 2010. Neprodleně sdělí Komisi jejich znění a srovnávací tabulku mezi těmito předpisy a touto směrnicí.
   Tyto předpisy přijaté členskými státy musí obsahovat odkaz na tuto směrnici nebo musí být takový odkaz učiněn při jejich úředním vyhlášení. Způsob odkazu si stanoví členské státy.
   2.   Členské státy sdělí Komisi znění hlavních ustanovení vnitrostátních právních předpisů, které přijmou v oblasti působnosti této směrnice.
   Článek 3
   Tato směrnice vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
   Článek 4
   Tato směrnice je určena členským státům.

      V Bruselu dne 14. září 2009.

            Za Komisi

         Günter VERHEUGEN

            místopředseda

      (1)  Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 67.

      (2)  Úř. věst. L 324, 10.12.2007, s. 121.

      PŘÍLOHA

         „ČÁST IV

            LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII

         1.   ÚVOD
         Žádosti o registraci léčivých přípravků pro moderní terapii definovaných v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení (ES) č. 1394/2007 musí být v souladu s požadavky na formát (moduly 1, 2, 3, 4 a 5) popsanými v části I této přílohy.
         Použijí se technické požadavky pro moduly 3, 4 a 5 na biologické léčivé přípravky podle popisu v části I této přílohy. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této části vysvětlují, jak se požadavky v části I vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho byly ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii stanoveny doplňkové požadavky.
         Vzhledem ke specifické povaze léčivých přípravků pro moderní terapii je možné stanovit úroveň kvality a neklinické i klinické údaje, které mají být uvedeny v žádosti o registraci, na základě analýzy rizik a v souladu s vědeckými pokyny týkajícími se jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků podle bodu 4 kapitoly „Úvod a obecné zásady“.
         Analýza rizik se může vztahovat na celý vývoj. Zohledněny mohou být následující rizikové faktory: původ buněk (autologní, allogenní, xenogenní), schopnost proliferace a/nebo diferenciace a iniciace imunitní odpovědi, úroveň buněčné manipulace, kombinace buněk s bioaktivními molekulami nebo strukturálními materiály, charakter léčivých přípravků pro genovou terapii, míra schopnosti replikace u virů nebo mikroorganismů používaných in vivo, úroveň začlenění sekvencí nukleových kyselin nebo genů do genomu, dlouhodobé působení, riziko onkogenicity a způsob podání nebo použití.
         Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny relevantní dostupné neklinické a klinické údaje nebo zkušenosti s jinými souvisejícími léčivými přípravky pro moderní terapii.
         Případné odchylky od požadavků této přílohy musí být vědecky odůvodněny v modulu 2 dokumentace k žádosti. Výše uvedená analýza rizik musí být v případě použití rovněž uvedena a popsána v modulu 2. V tomto případě je nutné uvést použitou metodiku, charakter zjištěných rizik a důsledky plynoucí z přístupu založeného na analýze rizik pro program vývoje a hodnocení a je zapotřebí popsat případné odchylky od požadavků této přílohy vyplývající z analýzy rizik.
         2.   DEFINICE
         Pro účely této přílohy se kromě definicí uvedených v nařízení (ES) č. 1394/2007 použijí definice stanovené v oddílech 2.1 a 2.2.
         2.1   Léčivý přípravek pro genovou terapii

         Léčivým přípravkem pro genovou terapii se rozumí biologický léčivý přípravek, který má následující vlastnosti:

                     a)

                     obsahuje účinnou látku, která obsahuje rekombinantní nukleovou kyselinu používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci, reparaci, výměně, doplnění nebo odstranění genetické sekvence, nebo z takové rekombinantní nukleové kyseliny sestává;

                     b)

                     jeho terapeutický, profylaktický nebo diagnostický účinek se vztahuje přímo na sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny, kterou obsahuje, nebo na produkt genetické exprese této sekvence.

               Léčivé přípravky pro genovou terapii nezahrnují vakcíny proti infekčním onemocněním.
         2.2   Léčivý přípravek pro somatobuněčnou terapii

         Léčivým přípravkem pro somatobuněčnou terapii se rozumí biologický léčivý přípravek, který má následující vlastnosti:

                     a)

                     obsahuje buňky nebo tkáně, které byly předmětem zásadní manipulace, čímž došlo ke změně biologických vlastností, fyziologických funkcí nebo strukturálních vlastností relevantních pro zamýšlené klinické použití, nebo buňky nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro stejnou základní funkci (stejné základní funkce) u příjemce a dárce, nebo z takových buněk nebo tkání sestává;

                     b)

                     je představen s tím, že má vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku v případě onemocnění na základě farmakologického, imunologického nebo metabolického působení svých buněk nebo tkání, nebo je za tímto účelem používán u lidí nebo podáván lidem.

               Pro účely písmene a) se zejména manipulace uvedené v příloze I nařízení (ES) č. 1394/2007 nepovažují za zásadní manipulace.
         3.   ZVLÁŠTNÍ POŽADAVKY TÝKAJÍCÍ SE MODULU 3
         3.1   Zvláštní požadavky na všechny léčivé přípravky pro moderní terapii

         Uvede se popis systému sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o registraci vytvořit a udržovat, aby zajistil možnost sledování jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů a surovin včetně všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které může obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po dodání do nemocnice, zařízení nebo soukromé ordinace, kde je přípravek používán.
         Systém sledovatelnosti musí být komplementární a slučitelný s požadavky stanovenými ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES (1), pokud jde o lidské buňky a tkáně s výjimkou krevních buněk, a ve směrnici 2002/98/ES, pokud jde o lidské krevní buňky.
         3.2   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

         3.2.1   Úvod: konečný přípravek, účinná látka a výchozí materiály

         3.2.1.1   Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci/sekvence rekombinantní nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný mikroorganismus/mikroorganismy nebo virus/viry
         Konečný léčivý přípravek sestává ze sekvence/sekvencí nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu/mikroorganismů nebo viru/virů v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
         Účinná látka sestává ze sekvence/sekvencí nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu/mikroorganismů nebo viru/virů.
         3.2.1.2   Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky modifikované buňky
         Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
         Účinná látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z přípravků popsaných v bodě 3.2.1.1 výše.
         3.2.1.3   V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, tj. matečná inokula viru / virového vektoru nebo plasmidy použité k transfekci hostitelských (packaging) buněk a banka základních buněk od těchto hostitelských buněk.
         3.2.1.4   V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů a geneticky modifikovaného mikroorganismu/mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky použité k vygenerování produkční buňky, tj. plasmid, hostitelská bakterie a banka základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.
         3.2.1.5   V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, tj. výchozí materiály k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo zvířecích buněk. Od systému banky použitého k produkci vektoru se použijí zásady správné výrobní praxe.
         3.2.2   Zvláštní požadavky

         Kromě požadavků stanovených v oddíle 3.2.1 a 3.2.2 části I této přílohy se použijí následující požadavky:

                     a)

                     Poskytnou se informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě účinné látky, včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských nebo zvířecích buněk a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci geneticky modifikovaných buněk, s ohledem na případnou absenci purifikačních kroků.

                     b)

                     V případě přípravků obsahujících mikroorganismus nebo virus se poskytnou údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence, tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu nebo viru na buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského kmene.

                     c)

                     V příslušných oddílech dokumentace musí být popsány nečistoty z výrobního procesu a nečistoty související s přípravkem, zejména virové kontaminanty schopné replikace, pokud daný vektor nemá být schopen replikace.

                     d)

                     V případě plasmidů se kvantifikují různé formy plasmidů po celou dobu použitelnosti přípravku.

                     e)

                     V případě geneticky modifikovaných buněk se zkoušejí vlastnosti buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými následnými postupy zmrazení/skladování a po nich.

               V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků na léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství (viz oddíl 3.3).
         3.3   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství

         3.3.1   Úvod: konečný přípravek, účinná látka a výchozí materiály

         Konečný léčivý přípravek sestává z účinné látky ve vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití a v konečné kombinaci v případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii.
         Účinná látka se skládá z upravených buněk a/nebo tkání.
         Za výchozí materiály se považují další látky (např. nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly a/nebo jiné složky) v kombinaci s manipulovanými buňkami, jichž jsou integrální součástí, ovšem nemusí být biologického původu.
         Materiály použité při výrobě účinné látky (např. kultivační média, růstové faktory), které nemají být součástí účinné látky, se považují za suroviny.
         3.3.2   Zvláštní požadavky

         Kromě požadavků stanovených v oddílech 3.2.1 a 3.2.2 části I této přílohy se použijí následující požadavky:
         3.3.2.1   Výchozí materiály

                     a)

                     Poskytnou se souhrnné informace o darování, odběru a vyšetření lidských tkání a buněk v souladu se směrnicí 2004/23/ES, použitých jako výchozí materiály. Pokud jsou jako výchozí materiály použity jiné než zdravé buňky nebo tkáně (např. rakovinné tkáně), musí se jejich použití zdůvodnit.

                     b)

                     Pokud jsou vytvářeny směsi allogenních buněčných populací, popíšou se způsoby vytváření směsí a opatření k zajištění sledovatelnosti.

                     c)

                     V rámci validace výrobního procesu, charakterizace účinné látky a konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability je nutné zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo zvířecími tkáněmi a buňkami.

                     d)

                     V případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk se poskytnou informace o původu zvířat (například zeměpisný původ, chov zvířat, stáří), zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců, zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů a virů, a důkazy o vhodnosti chovných zařízení.

                     e)

                     V případě přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat se popíšou zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací. Uvede se podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace transgenního zvířete.

                     f)

                     V případě genetické modifikace buněk se použijí technické požadavky uvedené v oddíle 3.2.

                     g)

                     Uvede se popis a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky (nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly nebo jiné složky) v kombinaci s upravenými buňkami, jichž jsou integrální součástí.

                     h)

                     V případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na které se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, se uvedou informace požadované v rámci oddílu 3.4 pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii.

               3.3.2.2   Výrobní proces

                     a)

                     Výrobní proces musí být validován, aby se zajistila shoda mezi jednotlivými šaržemi a shoda procesů, funkční integrita buněk během celé výroby a přepravy až do okamžiku aplikace nebo podání a náležitý stav diferenciace.

                     b)

                     Pokud jsou buňky kultivovány přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo zdravotnického prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo zdravotnickém prostředku, uvedou se informace o validaci procesu kultivace buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu kombinace.

               3.3.2.3   Charakterizace a strategie kontroly

                     a)

                     Uvedou se podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk s ohledem na totožnost, čistotu (např. cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty), životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití. Prokáže se genetická stabilita buněk.

                     b)

                     Uvedou se kvalitativní a pokud možno kvantitativní údaje o nečistotách souvisejících s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech materiálech, které by mohly během výroby vyvolat přítomnost rozkladných produktů. Musí být odůvodněn rozsah stanovení nečistot.

                     c)

                     Pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na účinné látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových meziproduktech a/nebo jako zkoušky v průběhu výrobního procesu, je nutné uvést odůvodnění.

                     d)

                     Pokud jsou jako složky přípravku pocházejícího z buněk přítomny biologicky aktivní molekuly (jako růstové faktory, cytokiny), je nutné charakterizovat jejich dopad a interakci s jinými složkami účinné látky.

                     e)

                     Je-li součástí zamýšlené funkce trojrozměrná struktura, musí být součástí charakterizace pro tyto přípravky pocházející z buněk stav diferenciace, strukturální a funkční uspořádání buněk a případně vytvořená extracelulární matrice. Podle potřeby se fyzikálně-chemická charakterizace doplní neklinickými hodnoceními.

               3.3.2.4   Pomocné látky
         V případě pomocné látky / pomocných látek používané/používaných v buněčných nebo tkáňových léčivých přípravcích (např. složky transportního média) se použijí požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud neexistují údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými látkami.
         3.3.2.5   Vývojové studie
         Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů a procesů. Zejména musí být pojednáno o integritě buněčné populace v konečném složení.
         3.3.2.6   Referenční materiály
         Musí být doložen a charakterizován referenční standard, podstatný a specifický pro danou účinnou látku a/nebo konečný přípravek.
         3.4   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky

         3.4.1   Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007

         Uvede se popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku a popis metod vývoje přípravku.
         Uvede se popis interakce a kompatibility mezi geny, buňkami a/nebo tkáněmi a strukturálními složkami.
         3.4.2   Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2 odst. 1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007

         Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.3 a v případě geneticky modifikovaných buněk se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii uvedené v oddíle 3.2.
         Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek může být integrální součástí účinné látky. V případě, že je zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo podání konečného přípravku kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální součást konečného přípravku.
         Uvedou se informace týkající se zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku (který je integrální součástí účinné látky nebo konečného přípravku), jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:

                     a)

                     Informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku a o prokázání kompatibility daného zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku.

                     b)

                     Prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze I směrnice Rady 93/42/EHS (2) nebo shody aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze 1 směrnice Rady 90/385/EHS (3).

                     c)

                     Případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se BSE/TSE stanovenými ve směrnici Komise 2003/32/ES (4).

                     d)

                     Jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, které provedl oznámený subjekt v souladu se směrnicí 93/42/EHS nebo 90/385/EHS.

               Oznámený subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu, poskytne na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje, veškeré informace související s výsledky posouzení v souladu se směrnicí 93/42/EHS nebo 90/385/EHS. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jako celku.
         4.   ZVLÁŠTNÍ POŽADAVKY TÝKAJÍCÍ SE MODULU 4
         4.1   Zvláštní požadavky na všechny léčivé přípravky pro moderní terapii

         Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických vlastností léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky části I modulu 4 této přílohy ohledně farmakologických a toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy vhodné. Technické požadavky v oddílech 4.1, 4.2 a 4.3 níže vysvětlují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii byly stanoveny doplňkové požadavky.
         V neklinickém přehledu musí být vysvětleno a opodstatněno odůvodnění neklinického vývoje a kritéria použitá pro výběr příslušných druhů a modelů (in vitro a in vivo). Zvolený zvířecí model/modely může zahrnovat zvířata se sníženou imunitou, zvířata s cíleně inaktivovaným (knock-out) genem, či zvířata humanizovaná nebo transgenní. Zváží se použití homologních modelů (např. buňky myši analyzované u myší) nebo modely napodobující onemocnění, zejména pro studie imunogenity a imunotoxicity.
         Kromě požadavků uvedených v části I se musí prokázat bezpečnost, vhodnost a biokompatibilita všech strukturálních složek (jako jsou matrice, nosné struktury a zdravotnické prostředky) a případných dalších látek (jako jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky), které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální, mechanické, chemické a biologické vlastnosti.
         4.2   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

         Za účelem určení rozsahu a typu neklinických studií nezbytných ke stanovení vhodné úrovně neklinických údajů o bezpečnosti musí být přihlédnuto k charakteru a typu léčivého přípravku pro genovou terapii.
         4.2.1   Farmakologie

                     a)

                     Poskytnou se studie o působení in vitro a in vivo týkající se navrženého léčebného použití (tj. farmakodynamické studie pro „průkaz koncepce“), s použitím modelů u příslušných druhů zvířat, které mají prokázat, že sekvence nukleové kyseliny dosáhne svého zamýšleného cíle (cílového orgánu nebo buněk) a uskuteční svou zamýšlenou funkci (úroveň exprese a funkční působení). Poskytnou se údaje o trvání účinku sekvence nukleové kyseliny a o navržených schématech dávkování v klinických studiích.

                     b)

                     Cílená selektivita: Pokud má léčivý přípravek pro genovou terapii působit selektivně nebo cíleně, poskytnou se studie k potvrzení specificity a trvání působení a účinnosti v cílových buňkách a tkáních.

               4.2.2   Farmakokinetika

                     a)

                     Studie biodistribuce musí zahrnovat hodnocení persistence, clearance a mobilizace. Dále se studie biodistribuce musí zabývat rizikem přenosu přes zárodečnou linii.

                     b)

                     Společně s posouzením rizika pro životní prostředí se poskytnou údaje o hodnocení vylučování a rizika přenosu na třetí strany, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

               4.2.3   Toxikologie

                     a)

                     Posoudí se toxicita konečného léčivého přípravku pro genovou terapii. Kromě toho se v závislosti na typu přípravku zohlední jednotlivá zkoušení účinné látky a pomocných látek a zhodnotí se účinek in vivo u látek odvozených od exprimované sekvence nukleové kyseliny, které nejsou určeny pro fyziologickou funkci.

                     b)

                     Studie toxicity po jedné dávce mohou být kombinovány s farmakologickými a farmakokinetickými studiemi bezpečnosti, např. k hodnocení persistence.

                     c)

                     Studie toxicity po opakovaných dávkách se poskytnou v případech, že je zamýšleno opakované dávkování u lidí. Způsob a schéma podávání musí přesně odpovídat plánovanému klinickému dávkování. V případech, kdy jednorázové dávkování může u lidí způsobit prodloužené působení sekvence nukleové kyseliny, se zváží studie toxicity po opakovaných dávkách. Trvání studií může být delší než v případě standardních studií toxicity v závislosti na persistenci léčivého přípravku pro genovou terapii a očekávaných potenciálních rizicích. Poskytne se odůvodnění doby trvání.

                     d)

                     Musí být prozkoumána genotoxicita. Nicméně standardní studie genotoxicity se provádějí pouze v případech, kdy jsou nezbytné pro zkoušky určité nečistoty nebo složky přenašeče.

                     e)

                     Musí být prozkoumána karcinogenita. Standardní celoživotní studie karcinogenity u hlodavců se nepožadují. Nicméně musí být v závislosti na typu přípravku zhodnocen v příslušných modelech in vivo / in vitro tumorogenní potenciál.

                     f)

                     Reprodukční a vývojová toxicita: Poskytnou se studie účinků na fertilitu a reprodukční funkci. Poskytnou se studie embryonální/fetální a perinatální toxicity a studie přenosu přes zárodečnou linii, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

                     g)

                     Doplňkové studie toxicity

                                 —

                                 Studie integrace: Pro každý léčivý přípravek pro genovou terapii se poskytnou studie integrace, pokud není neposkytnutí těchto studií vědecky odůvodněno, např. protože sekvence nukleových kyselin neproniknou do buněčného jádra. Studie integrace se provedou v případě léčivých přípravků pro genovou terapii, u nichž se sice neočekává schopnost integrace, avšak údaje o biodistribuci naznačují riziko přenosu přes zárodečnou linii.

                                 —

                                 Imunogenita a imunotoxicita: Prozkoumají se potenciální imunogenní a imunotoxické účinky.

               4.3   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství

         4.3.1   Farmakologie

                     a)

                     Primární farmakologické studie musí být schopny doložit průkaz koncepce. Prozkoumá se interakce přípravků pocházejících z buněk s okolní tkání.

                     b)

                     Stanoví se množství přípravku potřebné k dosažení předpokládaného účinku/efektivní dávka a v závislosti na typu přípravku frekvence podávání.

                     c)

                     Zohlední se sekundární farmakologické studie ke zhodnocení potenciálních fyziologických účinků, které nesouvisí s předpokládaným léčebným účinkem léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii a přípravku tkáňového inženýrství nebo dalších látek, neboť kromě sledované bílkoviny/bílkovin může dojít k vyloučení biologicky aktivních molekul, nebo sledovaná bílkovina/bílkoviny může mít nežádoucí cílová místa.

               4.3.2   Farmakokinetika

                     a)

                     Nepožadují se konvenční farmakokinetické studie k hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování. Nicméně se zhodnotí parametry jako životaschopnost, délka života, distribuce, růst, diferenciace a migrace, není-li jejich nezhodnocení řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

                     b)

                     V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství, které produkují systémově aktivní biomolekuly, se prozkoumá distribuce, trvání a úroveň exprese těchto molekul.

               4.3.3   Toxikologie

                     a)

                     Posoudí se toxicita konečného přípravku. Zohlední se jednotlivá zkoušení účinné látky/účinných látek, pomocných látek, dalších látek a případných nečistot z výrobního procesu.

                     b)

                     Trvání pozorování může být delší než v případě standardních studií toxicity a zohlední se rovněž očekávaná životnost léčivého přípravku, společně s jeho farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem. Poskytne se odůvodnění doby trvání.

                     c)

                     Konvenční studie karcinogenity a genotoxicity se nepožadují, pouze v souvislosti s tumorogenním potenciálem přípravku.

                     d)

                     Prozkoumají se potenciální imunogenní a imunotoxické účinky.

                     e)

                     V případě přípravků pocházejících z buněk a obsahujících zvířecí buňky se musí vyřešit související specifické otázky týkající se bezpečnosti, jako je přenos xenogenních patogenů na člověka.

               5.   ZVLÁŠTNÍ POŽADAVKY TÝKAJÍCÍ SE MODULU 5
         5.1   Zvláštní požadavky na všechny léčivé přípravky pro moderní terapii

         5.1.1   Zvláštní požadavky v tomto oddíle části IV jsou doplňkovými požadavky k požadavkům stanoveným v modulu 5 v části I této přílohy.
         5.1.2   Pokud klinická aplikace léčivých přípravků pro moderní terapii vyžaduje zvláštní souběžnou léčbu a zahrnuje chirurgické zákroky, léčebný postup se zhodnotí a popíše jako celek. Poskytnou se informace o standardizaci a optimalizaci těchto postupů během klinického vývoje.
         Pokud mohou mít zdravotnické prostředky použité během chirurgických zákroků k aplikaci, implantaci nebo podání léčivého přípravku pro moderní terapii dopad na účinnost nebo bezpečnost léčivého přípravku pro moderní terapii, poskytnou se informace o těchto zdravotnických prostředcích.
         Stanoví se specifická odborná způsobilost nutná k provedení aplikace, implantace, podání nebo navazujících opatření. Podle potřeby se poskytne plán proškolení zdravotnických pracovníků ohledně postupů použití, aplikace, implantace nebo podání těchto přípravků.
         5.1.3   Vzhledem k tomu, že se s ohledem na povahu léčivých přípravků pro moderní terapii může jejich výrobní proces v průběhu klinického vývoje změnit, mohou být požadovány doplňkové studie k prokázání srovnatelnosti.
         5.1.4   V průběhu klinického vývoje musí být vyřešena rizika vyplývající z potenciálních infekčních agens nebo použití materiálu živočišného původu a opatření přijatá ke snížení takových rizik.
         5.1.5   Volba dávek a rozvrh použití jsou stanoveny na základě studií dávkování.
         5.1.6   Účinnost navržených indikací musí být podložena příslušnými výsledky z klinických studií s využitím klinicky významných parametrů pro zamýšlené použití. V určitých klinických podmínkách může být požadován důkaz dlouhodobé účinnosti. Poskytne se strategie hodnocení dlouhodobé účinnosti.
         5.1.7   V plánu řízení rizika musí být uvedena strategie dlouhodobého sledování bezpečnosti a účinnosti.
         5.1.8   V případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii jsou studie bezpečnosti a účinnosti navrženy a prováděny pro kombinovaný přípravek jako celek.
         5.2   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

         5.2.1   Farmakokinetické studie u lidí

         Farmakokinetické studie u lidí zahrnují následující aspekty:

                     a)

                     studie vylučování k řešení otázky vylučování léčivých přípravků pro genovou terapii;

                     b)

                     studie biodistribuce;

                     c)

                     farmakokinetické studie léčivého přípravku a funkčních skupin odpovědných za expresi genů (např. exprimované bílkoviny nebo reprezentativní „podpisové“ genomové sekvence).

               5.2.2   Farmakodynamické studie u lidí

         Farmakodynamické studie u lidí se musí zabývat expresí a funkcí sekvence nukleové kyseliny po podání léčivého přípravku pro genovou terapii.
         5.2.3   Studie bezpečnosti

         Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:

                     a)

                     výskytem vektoru schopného replikace;

                     b)

                     výskytem nových kmenů;

                     c)

                     přeskupením stávajících genomových sekvencí;

                     d)

                     neoplastickou proliferací způsobenou inzerční mutagenicitou.

               5.3   Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii

         5.3.1   Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definované aktivní molekuly/molekul

         V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definované aktivní molekuly/molekul, je nutné se pokud možno zabývat farmakokinetickým profilem (zejména distribucí, trváním a úrovní exprese) těchto molekul.
         5.3.2   Biodistribuce, persistence a dlouhodobé přihojení (engraftment) složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii

         V průběhu klinického vývoje je nutné se zabývat biodistribucí, persistencí a dlouhodobým přihojením složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.
         5.3.3   Studie bezpečnosti

         Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:

                     a)

                     distribucí a přihojením po podání;

                     b)

                     ektopickým přihojením;

                     c)

                     onkogenní transformací a věrností buněk/tkání k příslušné linii.

               5.4   Zvláštní požadavky na přípravky tkáňového inženýrství

         5.4.1   Farmakokinetické studie

         Pokud pro přípravky tkáňového inženýrství nejsou relevantní konvenční farmakokinetické studie, je nutné se v průběhu klinického vývoje zabývat biodistribucí, persistencí a rozkladem složek přípravků tkáňového inženýrství.
         5.4.2   Farmakodynamické studie

         Farmakodynamické studie musí být navrženy a uzpůsobeny s ohledem na specifické vlastnosti přípravků tkáňového inženýrství. Poskytne se doklad o průkazu koncepce a kinetice přípravku k dosažení zamýšlené regenerace, reparace nebo výměny. Zohlední se vhodné farmakodynamické markery související se zamýšlenou funkcí/funkcemi a strukturou.
         5.4.3   Studie bezpečnosti

         Použije se oddíl 5.3.3.

         (1)  Úř. věst. L 102, 7.4.2004, s. 48.

         (2)  Úř. věst. L 169, 12.7.1993, s. 1.

         (3)  Úř. věst. L 189, 20.7.1990, s. 17.

         (4)  Úř. věst. L 105, 26.4.2003, s. 18.“


title: Směrnice Komise 2009/90/ES ze dne 31. července 2009 , kterou se podle směrnice Evropského parlamentu a Rady 2000/60/ES stanoví technické specifikace chemické analýzy a monitorování stavu vod (Text s významem pro EHP)

text:
               1.8.2009

               CS

               Úřední věstník Evropské unie

               L 201/36

      SMĚRNICE KOMISE 2009/90/ES
   ze dne 31. července 2009,
   kterou se podle směrnice Evropského parlamentu a Rady 2000/60/ES stanoví technické specifikace chemické analýzy a monitorování stavu vod
   (Text s významem pro EHP)
   KOMISE EVROPSKÝCH SPOLEČENSTVÍ,
   s ohledem na Smlouvu o založení Evropského společenství,
   s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2000/60/ES ze dne 23. října 2000, kterou se stanoví rámec pro činnost Společenství v oblasti vodní politiky (1), a zejména na čl. 8 odst. 3 uvedené směrnice,
   vzhledem k těmto důvodům:

               (1)

               Měla by být zajištěna kvalita a srovnatelnost analytických výsledků získaných laboratořemi, které byly příslušnými orgány členských států pověřeny monitorováním chemického stavu vod podle článku 8 směrnice 2000/60/ES. Norma EN ISO/IEC–17025 o všeobecných požadavcích na způsobilost zkušebních a kalibračních laboratoří stanoví příslušné mezinárodní standardy pro schvalování používaných metod analýzy.

               (2)

               Veškeré metody analýzy používané členskými státy za účelem programů monitorování chemického stavu vod by měly splňovat určitá minimální pracovní kritéria, včetně pravidel týkajících se nejistoty měření a mezní hodnoty kvantifikace metod, aby vyhovovaly požadavkům na schválení. K zajištění srovnatelnosti výsledků monitorování chemického stavu vod by mezní hodnota kvantifikace měla být určena podle společně dohodnuté definice.

               (3)

               Pokud nejsou k dispozici metody, které splňují minimální pracovní kritéria, mělo by monitorování být založeno na nejlepších dostupných technikách, které nevyžadují nadměrné náklady.

               (4)

               Výpočet průměrných hodnot by měl zohlednit výsledky měření, které se nacházejí pod mezní hodnotou kvantifikace metod analýzy. Měla by být k dispozici pravidla, která se v této souvislosti použijí.

               (5)

               Technické činnosti, které zajišťují kvalitu a srovnatelnost analytických výsledků, by se měly řídit postupy systému řízení jakosti přijatými na mezinárodní úrovni. Za tímto účelem jsou vhodné postupy stanovené v normě EN ISO/IEC–17025. Je vhodné zajistit, aby laboratoře provádějící chemickou analýzu prokázaly svou způsobilost účastí v programech zkoušek odborné způsobilosti uznaných na mezinárodní nebo vnitrostátní úrovni a používáním dostupných referenčních materiálů. S ohledem na harmonizaci postupů na úrovni Společenství by organizace programů zkoušek odborné způsobilosti měla být založena na příslušných mezinárodních normách. Za tímto účelem jsou vhodným návodem pokyny ISO/IEC 43–1 o zkouškách odborné způsobilosti mezilaboratorními porovnávacími zkouškami – část 1: Tvorba a provozování programů zkoušek odborné způsobilosti. Výsledky těchto programů by měly být hodnoceny podle mezinárodně uznaných bodových systémů. V tomto ohledu poskytuje vhodné standardy norma ISO–13528 o statistických metodách používaných pro zkoušky odborné způsobilosti mezilaboratorními porovnávacími zkouškami.

               (6)

               Dne 15. května 2008 byl konzultován výbor uvedený v čl. 21 odst. 1 směrnice 2000/60/ES, který vydal kladné stanovisko k předloze směrnice Komise, kterou se podle směrnice 2000/60/ES stanoví technické specifikace chemické analýzy a monitorování stavu vod. Dne 6. června 2008 Komise předložila Evropskému parlamentu a Radě uvedenou předlohu ke kontrole. Evropský parlament vůči navrhovaným opatřením nevznesl ve stanovené lhůtě námitky. Rada se vyslovila proti přijetí Komisí a zároveň uvedla, že navrhovaná opatření překračují prováděcí pravomoci stanovené směrnicí 2000/60/ES. Komise proto navrhovaná opatření nepřijala a předložila výboru uvedenému v čl. 21 odst. 1 směrnice 2000/60/ES pozměněnou předlohu dotčené směrnice. Výbor byl v souvislosti s uvedenou předlohou konzultován písemným postupem zahájeným dne 28. ledna 2009 a vydal kladné stanovisko.

               (7)

               Opatření stanovená touto směrnicí jsou v souladu se stanoviskem výboru uvedeného v čl. 21 odst. 1 směrnice 2000/60/ES,

         PŘIJALA TUTO SMĚRNICI:
   Článek 1
   Předmět
   Tato směrnice stanoví technické specifikace chemické analýzy a monitorování stavu vod v souladu s čl. 8 odst. 3 směrnice 2000/60/ES. Stanoví minimální pracovní kritéria pro metody analýzy používané členskými státy při monitorování stavu vod, sedimentu a živých organismů, jakož i pravidla prokazování kvality výsledků analýz.
   Článek 2
   Definice
   Pro účely této směrnice se:

               1)

               „mezní hodnotou detekce“ rozumí hodnota výstupního signálu nebo koncentrace, nad níž lze se stanovenou úrovní spolehlivosti potvrdit, že vzorek je odlišný od slepého vzorku, který neobsahuje příslušný určující prvek;

               2)

               „mezní hodnotou kvantifikace“ rozumí stanovený násobek mezní hodnoty detekce v koncentraci určujícího prvku, který může být přiměřeným způsobem určen s přijatelnou úrovní správnosti a přesnosti. Mezní hodnotu kvantifikace lze vypočítat za použití příslušné normy nebo vzorku a lze ji získat na základě nejnižšího kalibračního bodu na kalibrační křivce, s výjimkou slepého vzorku;

               3)

               „nejistotou měření“ rozumí nezáporný ukazatel, který charakterizuje rozptyl kvantitativních hodnot přisuzovaných měřené hodnotě na základě použitých informací.

         Článek 3
   Metody analýzy
   Členské státy zajistí, aby veškeré metody analýzy, včetně laboratorních, běžných a online metod, které se používají pro účely programů monitorování chemického stavu vod prováděných podle směrnice 2000/60/ES, byly schváleny a zaznamenány v souladu s normou EN ISO/IEC–17025 nebo jinými rovnocennými normami přijatými na mezinárodní úrovni.
   Článek 4
   Minimální pracovní kritéria metod analýzy
   1.   Členské státy zajistí, aby minimální pracovní kritéria pro veškeré používané metody analýzy byla založena na 50 % nebo nižší nejistotě měření (k = 2) odhadnuté na úrovni příslušných norem kvality životního prostředí a mezní hodnotě kvantifikace rovnající se nebo nižší než 30 % příslušných norem kvality životního prostředí.
   2.   Jestliže pro daný ukazatel neexistuje příslušná norma kvality životního prostředí nebo metoda analýzy, která splňuje minimální pracovní kritéria stanovená v článku 1, členské státy zajistí, aby monitorování bylo prováděno za použití nejlepších dostupných technik, které nevyžadují nadměrné náklady.
   Článek 5
   Výpočet průměrných hodnot
   1.   V případě, že se fyzikálně-chemické nebo chemické měřené hodnoty v daném vzorku nacházejí pod mezní hodnotou kvantifikace, výsledky měření se stanoví na polovinu dotyčné mezní hodnoty kvantifikace pro výpočet průměrných hodnot.
   2.   V případě, že se vypočtená průměrná hodnota výsledků měření, na kterou odkazuje odstavec 1, nachází pod mezní hodnotou kvantifikace, uvedená hodnota se označuje jako „menší než mezní hodnota kvantifikace“.
   3.   Odstavec 1 se nevztahuje na měřené hodnoty, jež jsou celkovým součtem dané skupiny fyzikálně-chemických ukazatelů nebo chemických měřených hodnot, včetně jejich příslušných metabolitů, produktů rozkladu a reakčních produktů. V těchto případech se výsledky, které se nacházejí pod mezní hodnotou kvantifikace jednotlivých látek, stanoví na nulu.
   Článek 6
   Zabezpečení a řízení jakosti
   1.   Členské státy zajistí, aby laboratoře nebo smluvní strany laboratoří používaly postupy systému řízení jakosti v souladu s normou EN ISO/IE–17025 nebo jinými srovnatelnými normami přijatými na mezinárodní úrovni.
   2.   Členské státy zajistí, aby laboratoře nebo smluvní strany laboratoří prokázaly svou způsobilost k analýze příslušných fyzikálně-chemických nebo chemických měřených hodnot prostřednictvím:

               a)

               účasti v programech zkoušek odborné způsobilosti metod analýzy podle článku 3 této směrnice, které analyzují měřené hodnoty na úrovních koncentrací typických pro programy monitorování chemického stavu vod prováděné podle směrnice 2000/60/ES, a

               b)

               analýzy dostupných referenčních materiálů typických pro odebrané vzorky, které obsahují přiměřené hodnoty koncentrací ve vztahu k příslušným normám kvality životního prostředí podle čl. 4 odst. 1.

         3.   Programy zkoušek odborné způsobilosti podle odst. 2 písm. a) jsou organizovány akreditovanými organizacemi nebo organizacemi uznanými na mezinárodní nebo vnitrostátní úrovni, které splňují požadavky pokynů ISO/IEC 43–1 nebo jiných rovnocenných norem přijatých na mezinárodní úrovni.
   Výsledky účasti v uvedených programech se hodnotí na základě bodových systémů stanovených pokyny ISO/IEC 43–1 nebo normou ISO–13528 nebo jinými rovnocennými normami přijatými na mezinárodní úrovni.
   Článek 7
   Provedení
   1.   Členské státy uvedou v účinnost právní a správní předpisy nezbytné pro dosažení souladu s touto směrnicí nejpozději dva roky po vstupu této směrnice v platnost. Jejich znění neprodleně sdělí Komisi.
   Tyto předpisy přijaté členskými státy musí obsahovat odkaz na tuto směrnici nebo musí být takový odkaz učiněn při jejich úředním vyhlášení. Způsob odkazu si stanoví členské státy.
   2.   Členské státy sdělí Komisi znění hlavních ustanovení vnitrostátních právních předpisů, které přijmou v oblasti působnosti této směrnice.
   Článek 8
   Vstup v platnost
   Tato směrnice vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
   Článek 9
   Určení
   Tato směrnice je určena členským státům.

      V Bruselu dne 31. července 2009.

            Za Komisi

         Stavros DIMAS

            člen Komise

      (1)  Úř. věst. L 327, 22.12.2000, s. 1.


title: Směrnice Rady ze dne 16. února 1987, kterou se stanoví hlavní zásady pro vyhodnocování doplňkových látek ve výživě zvířat

text:
Důležité právní upozornění

|

31987L0153

Úřední věstník L 064 , 07/03/1987 S. 0019 - 0028 Finské zvláštní vydání: Kapitola 3 Svazek 22 S. 0226  Švédské zvláštní vydání: Kapitola 3 Svazek 22 S. 0226

		Směrnice Radyze dne 16. února 1987,kterou se stanoví hlavní zásady pro vyhodnocování doplňkových látek ve výživě zvířat(87/153/EHS)RADA EVROPSKÝCH SPOLEČENSTVÍ,s ohledem na Smlouvu o založení Evropského hospodářského společenství,s ohledem na směrnici Rady 70/524/EHS ze dne 23. listopadu 1970 o doplňkových látkách v krmivech [1], naposledy pozměněnou směrnicí Komise 86/525/EHS [2], a zejména na článek 9 uvedené směrnice,s ohledem na návrh Komise,vzhledem k tomu, že směrnice 70/524/EHS stanoví, že zkoušení doplňkových látek musí být uskutečněno na podkladě dokumentace úředně předané členským státům a Komisi;vzhledem k tomu, že tato dokumentace musí umožnit ověření toho, že doplňkové látky odpovídají pro navrhované použití hlavním zásadám stanoveným směrnicí pro jejich zařazení do příloh;vzhledem k tomu, že se ukázalo jako nezbytné stanovit společné hlavní zásady pro vypracovávání těchto dokumentací, které se týkají jednak vědeckých údajů umožňujících definovat a charakterizovat příslušné produkty, a jednak nezbytných zkoušek pro vyhodnocování zejména účinnosti těchto produktů a jejich neškodnosti pro člověka, zvířata a životní prostředí;vzhledem k tomu, že hlavní zásady představují především obecné vodítko; že v závislosti na původu doplňkové látky nebo podmínek jejího použití se může rozsah zkoušek pro vyhodnocení jejích vlastností nebo účinků lišit;vzhledem k tomu, že při vývoji doplňkových látek, které mají být používány v krmivech, je nutné dodržovat zásady správné laboratorní praxe, aby výsledky laboratorních zkoušek nebyly zpochybňovány; že kromě jiného by měly být co nejvíce omezeny postupy, při nichž se používají laboratorní zvířata k pokusným nebo jiným vědeckým účelům;vzhledem k tomu, že hlavní zásady byly stanoveny na základě současných vědeckých a technických poznatků a že v případě nutnosti mohou být přizpůsobeny vývoji v této oblasti,PŘIJALA TUTO SMĚRNICI:Článek 1Členské státy stanoví, že dokumentace, která musí být přiložena ke každé žádosti o zařazení doplňkové látky nebo nového užití doplňkové látky do příloh směrnice 70/524/EHS, se vypracovává podle hlavních zásad uvedených v příloze této směrnice.Článek 2Touto směrnicí nejsou dotčeny předpisy týkající se:a) správné laboratorní praxe pro účely vzájemného uznávání údajů pro vyhodnocování chemických výrobků ab) ochrany zvířat používaných k vědeckým nebo jiným vědeckým účelům.Článek 3Členské státy uvedou v účinnost právní a správní předpisy nezbytné pro dosažení souladu s touto směrnicí nejpozději do 31. prosince 1987. Neprodleně o nich uvědomí Komisi.Článek 4Tato směrnice je určena členským státům.V Bruselu dne 16. února 1987.Za RadupředsedaL. Tindemans[1] Úř. věst. L 270, 14.12.1970, s. 1.[2] Úř. věst. L 310, 5.11.1986, s. 19.--------------------------------------------------PŘÍLOHAHLAVNÍ ZÁSADY PRO VYHODNOCOVÁNÍ DOPLŇKOVÝCH LÁTEK VE VÝŽIVĚ ZVÍŘATOBECNÁ USTANOVENÍTyto hlavní zásady slouží jako vodítko pro vypracování dokumentace k látkám a přípravkům, pro něž se žádá povolení jako doplňkové látky v krmivech. Dokumentace musí umožnit vyhodnocení doplňkové látky na základě současného stavu vědomostí a ověření, že odpovídá základním zásadám stanoveným pro jejich přijetí, které jsou obsaženy v ustanoveních čl. 7 odst. 2 směrnice Rady 70/524/EHS ze dne 23. listopadu 1970 o doplňkových látkách v krmivech [1].Vedle zkoušek uvedených v těchto hlavních zásadách mohou být popřípadě vyžadovány i doplňující údaje. V zásadě musí být provedeny zkoušky identity, podmínek použití, fyzikálně-chemických vlastností, metod kontroly, účinnosti doplňkové látky, jejího metabolismu, biologických a toxikologických účinků na cílové druhy zvířat. Zkoušky nezbytné pro vyhodnocení rizik pro lidské zdraví a životní prostředí závisí zejména na druhu doplňkové látky a podmínkách jejího použití. V tomto směru není stanoveno žádné přesné pravidlo.Není vždy nutné podrobovat doplňkové látky určené pouze do krmiv pro domácí zvířata tak zevrubným zkouškám chronické toxicity, mutagenity a karcinogenity, jaké jsou vyžadovány u doplňkových látek určených pro krmení užitkových zvířat, jejichž produkty jsou konzumovány lidmi. Pro stanovení chronické toxicity obecně postačují zkoušky uskutečněné v průběhu jednoho roku na dvou cílových druzích zvířat nebo na jednom cílovém druhu a na potkanech. Obecně může být upuštěno od zkoušek mutagenity a karcinogenity v případě, že chemické složení ani praktické výsledky či jiné podklady nenaznačují možnost změn. U domácích zvířat je možno upustit od rozboru reziduí.Důležitá je znalost metabolismu doplňkových látek u užitkových zvířat, reziduí a jejich biologické využitelnosti. Na jejím základě musí být možné určit zejména rozsah toxikologických zkoušek na laboratorních zvířatech s cílem vyhodnocení možných rizik pro spotřebitele. Toto vyhodnocení nemůže být v žádném případě založeno na údajích omezujících se jen na přímé účinky doplňkové látky na laboratorní zvířata. Takové údaje by neposkytly specifické informace o skutečných účincích reziduí přecházejících z metabolismu druhu zvířat, pro který je doplňková látka určena.Každá žádost o povolení doplňkové látky nebo nového užití doplňkové látky musí být podložena dokumentací složenou z podrobných zpráv, které jsou uspořádány v pořadí a očíslovány v souladu s hlavními zásadami. Chybí-li v dokumentaci kterýkoli požadovaný údaj, je třeba to odůvodnit. Publikace citované v odkaze musí být přiloženy. Zprávy o testech musí obsahovat plán a referenční číslo testu, jejich podrobný popis, výsledky a jejich rozbor, jméno, adresu a podpis osoby odpovědné za zkoušku. Ke zprávám musí být přiloženo prohlášení osoby odpovědné za správnou laboratorní praxi o jejím dodržení.Fyzikálně-chemické, toxikologické a ekotoxikologické vlastnosti se určí s pomocí postupů stanovených směrnicí Komise 84/449/EHS ze dne 25. dubna 1984, kterou se pošesté přizpůsobuje technickému pokroku směrnice Rady 67/548/EHS o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek [2] nebo postupů mezinárodně uznávaných vědeckými institucemi. Použití jiných postupů musí být odůvodněno.Každá dokumentace má obsahovat odpovídající souhrn. Dokumentace k antibiotikům, kokcidiostatikům a jiným léčebným látkám a ke stimulátorům růstu musí být kromě toho doplněna monografií vypracovanou podle vzoru uvedeného v kapitole V, která umožňuje identifikovat a charakterizovat příslušnou doplňkovou látku v souladu s ustanoveními čl. 8 odst. 1 směrnice 70/524/EHS.V těchto hlavních zásadách se termín "doplňková látka" vztahuje na aktivní látky nebo přípravky obsahující aktivní látky ve stavu, v jakém budou zapracovány do premixů a krmiv.Jakákoli změna ve výrobním postupu, složení doplňkové látky, oblasti jejího využití nebo podmínek jejího použití musí být v přiměřené době oznámena Komisi členským státem, který jí předal dokumentaci. To může vyžadovat předložení dokumentace pro nové vyhodnocení. Takovéto požadavky budou nezbytné zvláště u výrobků získaných z mikroorganismů, jejichž genetické znaky byly změněny nebo které se vyskytují ve formě přirozených mutantů.OBSAHKAPITOLA I: | Souhrn údajů z dokumentace |KAPITOLA II: | Identita, vlastnosti a podmínky použití doplňkové látky |Metody kontroly |KAPITOLA III: | Zkoušky účinnosti doplňkové látky |1.Zkoušky zaměřené na zlepšení kvality krmiv |2.Zkoušky vlivu doplňkové látky na živočišnou výrobu |3.Zkoušky zaměřené na kvalitu výrobků živočišného původu |KAPITOLA IV: | Zkoušky bezpečnosti užití doplňkových látek |1.Zkoušky na cílových druzích zvířat |1.1Toxikologické zkoušky doplňkové látky |1.2Mikrobiologické zkoušky doplňkové látky |1.3Zkoušky metabolismu a reziduí aktivní látky |2.Zkoušky vyloučených reziduí |3.Zkoušky na laboratorních zvířatech |KAPITOLA V: | Vzor monografie |KAPITOLA ISOUHRN ÚDAJŮ Z DOKUMENTACEKAPITOLA IIIDENTITA, VLASTNOSTI A PODMÍNKY POUŽITÍ DOPLŇKOVÉ LÁTKY METODY KONTROLY1. Identita doplňkové látky1.1 Obchodní název.1.2 Typ doplňkové látky s ohledem na její hlavní funkci (např. antibiotikum, kokcidiostatikum, histomonostatikum, konzervant, atp.).1.3 Fyzikální vlastnosti, velikost částic.1.4 Kvalitativní a kvantitativní složení (aktivní látka, ostatní komponenty, nečistoty).1.5 Výrobní proces, včetně zvláštních výrobních postupů.2. Specifikace aktivní látky2.1 Druhový název, chemické označení podle nomenklatury IUPAC, další druhové názvy a zkratky. Číslo CAS (Chemical Abstracts Service Number).2.2 Empirický a strukturální vzorec, molekulová hmotnost. Kvalitativní a kvantitativní složení hlavních složek, je-li aktivní látka produktem fermentace.2.3 Stupeň čistoty. Kvalitativní a kvantitativní složení nečistot.2.4 Elektrostatické vlastnosti, bod tání, bod varu, teplota rozkladu, hustota, tlak par, rozpustnost ve vodě a v organických rozpouštědlech, hmotové a absorpční spektrum a jakékoli jiné důležité fyzikální vlastnosti.2.5 Výrobní a čistící postupy. Změny složení dávek v průběhu výroby.Poznámka:Pokud je látka směsí aktivních složek, musí být každá chemicky definovatelná hlavní složka popsána odděleně a musí být stanoveno její procentické složení ve směsi.3. Fyzikálně-chemické a technologické vlastnosti doplňkové látky3.1 Stabilita vzhledem k atmosférickým vlivům (světlo, teplo, vlhkost, kyslík, atd.).3.2 Stabilita během výroby premixů a krmiv, zejména termostabilita, stabilita vůči tlaku a vlhkosti. Případné produkty rozkladu.3.3 Stabilita během skladování premixů a krmiv (doba skladování).3.4 Další důležité fyzikálně-chemické a technologické vlastnosti, zejména schopnost homogenního zapracování do premixů a krmiv, vlastnosti týkající se prašnosti.3.5 Fyzikálně-chemické interakce (neslučitelnost s krmivy, jinými doplňkovými látkami nebo léčebnými přípravky, atd.).4. Podmínky použití doplňkové látky4.1 Navržené použití ve výživě zvířat (druh nebo kategorie zvířat, druh krmiv, fáze podávání, doba vyřazení – ochranná lhůta, atd.).4.2 Kontraindikace.4.3 Navržené dávkování v premixech a krmivech (vyjádřeno jako procento aktivní látky na váhu premixu; v mg/kg u krmiv).4.4 Další známé způsoby použití aktivní látky nebo přípravku (v potravinách, v humánní nebo veterinární medicíně, v zemědělství, atd.). Pro každý způsob použití se uvedou obchodní názvy, indikace a kontraindikace výrobku.4.5 Pokud je to nutné, preventivní opatření proti rizikům a ochranné prostředky při výrobě a zacházení.5. Metody kontroly5.1 Popis použitých metod pro určení kritérií uvedených v bodech 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 a 4.3.5.2 Popis kvalitativních a kvantitativních analytických metod pro obvyklou kontrolu doplňkové látky v premixech a krmivech.5.3 Popis kvalitativních a kvantitativních analytických metod pro stanovení reziduí doplňkových látek v živočišných produktech.Poznámka:Popis použitých metod musí být doložen údaji o procentickém obsahu, specifičnosti, citlivosti, možných interferencích, limitech detekce, reprodukovatelnosti a způsobu vzorkování. Referenční standardy přípravků a aktivních látek musí být k dispozici.KAPITOLA IIIZKOUŠKY ÚČINNOSTI DOPLŇKOVÉ LÁTKY1. Zkoušky zaměřené na zlepšení kvality krmivTyto zkoušky se týkají technologických doplňkových látek, jako jsou antioxidanty, konzervanty, emulgátory, želírující látky, atp., které jsou určeny ke zlepšení kvality premixů a krmiv nebo k prodloužení jejich trvanlivosti.Účinnost doplňkové látky je nutno prokázat pomocí vhodných kriterií s přihlédnutím k předpokládaným podmínkám užití v porovnání s negativní kontrolou krmiv, a popřípadě s krmivy obsahujícími technologické doplňkové látky, jejichž účinnost je známa.Pro každou zkoušku je nutno uvést přesný původ zkoušených aktivních látek, přípravků, premixů a krmiv, referenční číslo šarží, koncentraci aktivní látky v premixech a krmivech, podmínky zkoušek (teplotu, vlhkost, atd.), data a dobu trvání zkoušek, nepříznivé účinky a jiné negativní jevy, které se objevily v průběhu jednotlivých zkoušek.2. Zkoušky vlivu doplňkové látky na živočišnou výrobuTyto zkoušky se týkají zootechnických doplňkových látek, jako jsou antibiotika, stimulátory růstu, kokcidiostatika a jiné léčebné látky, apod., které ovlivňují živočišnou výrobu. Následující zkoušky se provedou na každém cílovém druhu zvířat v porovnání s negativními kontrolními skupinami a popřípadě se skupinami zvířat, kterým jsou podávána krmiva obsahující doplňkové látky, jejichž účinnost je známa.2.1 U antibiotik a stimulátorů růstu zkouška vlivu na nutriční účinnost, na růst zvířete a na výnosnost živočišné výroby. Určení relace mezi výší dávky a její odpovědí.2.2 U kokcidiostatik a jiných léčebných látek by měl být v první řadě kladen důraz na stanovení specifických účinků, zejména profylaktických (např. nemocnost, počet oocyst, vyhodnocení chorobných změn, atd.). Měly by být přiloženy údaje o vlivu na konverzi krmiv, růstu zvířat, množství a střední jakosti živočišných produktů.2.3 Pokusné podmínky:Musí být předložen podrobný popis každého uskutečněného pokusu. Protokol o pokusu musí umožnit provedení statistické analýzy. Musí být uvedeny následující údaje:2.3.1 Druh, plemeno, věk a pohlaví zvířat, jejich způsob označení.2.3.2 Počet pokusů a kontrolních skupin, počet zvířat v každé skupině. Pro účely statistické analýzy musí být vybrán dostačující počet zvířat obou pohlaví.2.3.3 Koncentrace aktivní látky v krmivech, které byly stanoveny kontrolní analýzou. Referenční číslo použitých šarží. Kvalitativní i kvantitativní nutriční složení denní dávky.2.3.4 Místo každého pokusu, fyziologický i zdravotní stav zvířat, výživářské a chovatelské podmínky podle obvyklé praxe používané ve Společenství.2.3.5 Data a přesná doba trvání pokusů, data provedených zkoušek.2.3.6 Nepříznivé účinky a jiné negativní skutečnosti, které se objevily v průběhu pokusů a čas jejich výskytu.3. Zkoušky zaměřené na kvalitu výrobků živočišného původuZkouška organoleptických, nutričních, hygienických a technologických vlastností potravin pocházejících ze zvířat, jejichž výživa obsahovala doplňkovou látku.KAPITOLA IVZKOUŠKY BEZPEČNOSTI UŽITÍ DOPLŇKOVÉ LÁTKYZkoušky uvedené v této kapitole jsou určeny k vyhodnocení:- bezpečnosti užití doplňkové látky pro cílový druh zvířat,- rizik pro spotřebitele, která mohou vyplývat z konzumace potravin obsahujících rezidua doplňkové látky,- rizik při vdechování nebo přímém kontaktu pro osoby, které manipulují s doplňkovou látkou jako takovou nebo vmíchanou do premixů či krmiv,- rizik znečištění životního prostředí produkty, které pocházejí z doplňkové látky a jsou vyměšovány zvířaty.Provedení těchto zkoušek se požaduje buď v jejich celkovém rozsahu nebo částečně v závislosti na povaze doplňkové látky a na navrhovaných podmínkách jejího užití. Pro stanovení rozsahu zkoušek na laboratorních zvířatech za účelem vyhodnocení rizik pro spotřebitele bude rozhodující znalost metabolismu aktivní látky u různých cílových druhů zvířat, složení a biologické využitelnosti tkáňových reziduí. Kromě toho znalost složení a fyzikálně-chemických a biologických vlastností vyměšovaných reziduí pocházejících z doplňkové látky bude nezbytná pro stanovení rozsahu zkoušek nutných k vyhodnocení rizik znečištění životního prostředí.1. Zkoušky na cílových druzích zvířat1.1 Toxikologické zkoušky doplňkové látkyTesty tolerance. Zkouška biologických, toxikologických, makroskopických a histologických účinků. Určení faktoru bezpečnosti (rozpětí mezi nejvyšší doporučenou dávkou a dávkou, při které nastupují škodlivé účinky). Je-li prokázáno, že dávka vyvolávající škodlivé účinky daleko přesahuje navrhovanou nejvyšší dávku, může být hodnota tohoto faktoru určena jako minimální nebo přibližná.1.2 Mikrobiologické zkoušky doplňkové látky1.2.1 Zkouška mikrobiálního spektra účinnosti doplňkové látky určením minimální inhibiční koncentrace u různých patogenních a nepatogenních gramnegativních a grampozitivních kmenů bakterií.1.2.2 Zkouška křížové rezistence k léčebným antibiotikům stanovením minimální inhibiční koncentrace u mutantů produkovaných in vitro, které vykazují chromozomální rezistenci vůči doplňkové látce.1.2.3 Zkoušky zaměřené na stanovení schopnosti doplňkové látky působit jako rezistenční selekční faktor. Tyto zkoušky se provádějí za provozních podmínek na těch druzích zvířat, pro které je doplňková látka v prvé řadě určena. Následně se musí stanovit, zda R faktory, které mohou být případně nalezeny, jsou nositeli vícenásobné rezistence a zda jsou přenosné.1.2.4 Zkoušky zaměřené na stanovení účinků doplňkové látky na normální střevní flóru, na kolonizaci trávicího traktu a na vylučování patogenních mikroorganismů.1.2.5 Zkoušky zaměřené na stanovení procentuálního podílu bakterií rezistentních vůči doplňkové látce v provozních podmínkách. Tyto zkoušky musejí být provedeny ve větších časových odstupech před a během podávání doplňkové látky (monitoring).1.3 Zkoušky metabolismu a reziduí aktivní látky [3] [4]1.3.1 Zkouška metabolické bilance: poměr vyloučené aktivní látky v moči a výkalech, a případně i dechem; rezidua v organismu.1.3.2 Zkouška metabolismu: absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování. Případně údaje o vylučování žluči, o stavu enterohepatického cyklu a o činnosti slepého střeva.1.3.3 Analytické stanovení reziduí: kvalitativní a kvantitativní složení reziduí (aktivní látka, metabolity) v různých orgánech a tkáních zvířat a v poživatelných živočišných produktech při metabolické rovnováze a za praktických podmínek užití doplňkové látky.1.3.4 Farmakokinetická zkouška reziduí (po opakovaném podávání doplňkové látky za navržených podmínek používání), persistence aktivní látky a hlavních metabolitů v různých orgánech a tkáních po vysazení krmiva obsahujícího doplňkovou látku.1.3.5 Zkouška biologické využitelnosti reziduí ve tkáních a produktech cílových druhů zvířat (viz níže bod 3.8.).1.3.6 Metody monitoringu: popis kvalitativních a kvantitativních analytických metod použitých pro zkoušky vyžadované v bodech 1.3.1 až 1.3.5 s uvedením údajů o procentických výsledcích, specifitě a limitech detekce. Metody stanovení reziduí musí být dostatečně citlivé, aby umožnily detekci reziduí i při toxikologicky zanedbatelných koncentracích.2. Zkoušky vyloučených reziduí2.1 Druh a koncentrace reziduí odvozených od doplňkové látky (aktivní látka, metabolity) v exkrementech.2.2 Persistence (poločas rozpadu) a kinetika vylučování těchto reziduí ve výkalech, hnoji a podestýlce.2.3 Účinky na tvorbu methanu.2.4 Odbourávání, persistence (poločas rozpadu) a kinetika vylučování do půdy (různé půdní typy).2.5 Účinky na půdní faunu a mikrobiální procesy transformace (odbourávání rostlinných a živočišných reziduí, dusíková výměna aj.).2.6 Účinky na suchozemské rostliny (klíčivost semen, růst rostlin, příjem rostlinami atd.). Tyto zkoušky musí být prováděny za kontrolovaných podmínek v terénu na různých druzích rostlin.2.7 Rozpustnost a stabilita produktů pocházejících z doplňkové látky ve vodě (aktivní látka, metabolity).2.8 Účinky na život ve vodě.2.8.1 Účinky na rostliny (např. rodu Chlorella).2.8.2 Toxicita u bezobratlých (např. Daphnia magna).2.8.3 Toxicita u ryb (minimálně na dvou vybraných druzích, které žijí volně na území Společenství).3. Zkoušky na laboratorních zvířatechTyto zkoušky musí být zaměřeny na aktivní látku a její hlavní metabolity, jestliže se tyto vyskytují v poživatelném živočišném produktu a jsou biologicky využitelné. Jako laboratorní zvířata by pokud možno měla být vybírána ta, u nichž lze předpokládat, že metabolismus doplňkové látky bude obdobný jako u člověka.Musí být proveden podrobný popis provedených pokusů zahrnující druh a linii použitých zvířat, velikost a počet pokusných a kontrolních skupin, použité dávkování, složení krmné dávky, výsledky analýz krmiva, podmínky chovu, přesnou délku trvání pokusů, data různých provedených vyšetření a mortalitu. Musí být vypracována podrobná zpráva o výsledcích všech makroskopických, patologických a histopatologických nálezů pozorovaných na pokusných zvířatech s udáním doby výskytu všech patologických lézí. Z provedených zkoušek musí být předloženy podrobně zpracované výsledky a statistické vyhodnocení.3.1 Akutní toxicita3.1.1 Zkoušky akutní orální toxicity musí být provedeny na dvou druzích zvířat, přičemž jedním z nich by měl být potkan. Maximální dávkování by nemělo překročit 2000 mg na 1 kg živé hmotnosti. Podrobné záznamy o pozorovaných biologických účincích by měly být k dispozici za dobu minimálně dvou týdnů po aplikaci.3.1.2 Zkoušky akutní inhalační toxicity, účinků na pokožku, popřípadě i na sliznici a alergického potenciálu musí být provedeny prostřednictvím vhodných pokusů s ohledem na možná rizika při manipulaci s doplňkovou látkou.3.2 MutagenitaPro identifikaci mutagenních vlastností aktivní látky nebo jejích metabolitů musí být provedeny vybrané kombinační mutagenní testy založené na různých konečných genetických ukazatelích. Testy musí být prováděny za přítomnosti a při absenci mikrosomálních savčích přípravků pro metabolickou aktivaci.Doporučuje se provést následující soubor testů:a) test genových mutací v prokariotickém systému;b) test genových mutací v in vitro eukariotickém systému nebo test recesivního letálního a na pohlaví vázaného faktoru u Drosophily melanogaster;c) test chromozomálních aberací in vitro a in vivo.Z takto navrženého souboru testů nevyplývá, že by jiné testy nebyly vyhovující nebo že jiné testy, zejména testy in vivo, nejsou přijatelné jako alternativa.Ve všech případech musí být výběr testů zdůvodněn. Testy musí být prováděny podle zavedených validovaných postupů. V závislosti na získaných výsledcích, celkovém toxikologickém profilu látky a na jejím užití může vyvstat potřeba provedení dodatečných zkoušek.3.3 Metabolické a farmakokinetické aspektyBilanční zkoušky a identifikace metabolitů musí být prováděno pomocí molekul, které jsou vhodným způsobem značeny, po podání jedné a několika dávek aktivní látky ve vhodném čase. Zkoušky metabolismu musí zahrnovat také zkoušky o farmakokinetice aktivní látky a jejích hlavních metabolitů. U následujících toxikologických zkoušek je třeba při výběru nejvhodnějších druhů věnovat pozornost rozdílům v metabolismu aktivní látky u různých druhů zvířat.3.4 Subchronická toxicitaTyto zkoušky musí být v zásadě prováděny na dvou druzích zvířat, z nichž jeden by měl být potkan. Druhým druhem může být v některých případech cílový druh zvířat. Zkoušená látka se podává orálně, přičemž je nutno vyhodnotit vztah dávka – účinek. U hlodavců musí pokud trvat minimálně 90 dní.V určitých případech může být žádoucí provést zkoušky v délce od 6 měsíců do dvou let na psech nebo jiných živočišných druzích než jsou hlodavci, aby bylo možné určit citlivost různých druhů zvířat vůči testované látce.3.5 Chronická toxicita/karcinogenitaZkoušky chronické toxicity musí být prováděny na jednom druhu hlodavců (přednostně potkanech); zkoušky karcinogenity na dvou druzích hlodavců. Testovaná látka musí být podávána orálně v různých dávkách. Rovněž může být provedena kombinovaná zkouška chronické toxicity a karcinogenity in utero. Pokusy musí probíhat po dobu minimálně dva roků u potkanů a 80 týdnů u myší. V případě překročení minimální stanovené doby trvání musí být pokus ukončen, jakmile počet zvířat, která přežila v každé skupině, s výjimkou té, jíž byla podávána nejvyšší dávka, klesne na 20 %. V průběhu celého pokusu musí být prováděny ve vhodných časových intervalech komplexní klinicko-chemické a hematologické zkoušky a zkoušky moči. U všech uhynulých zvířat i u zvířat, která pokus přežila, musí být prováděny makroskopické a histologické zkoušky.3.6 Reprodukční toxicitaZkoušky účinku na reprodukci se musí provádět přednostně na potkanech. Musí trvat po dobu minimálně dvou filiálních generací a mohou být spojeny s testy embryotoxicity a teratogenity. Povinně se zaznamenávají a vyhodnocují všechny parametry oplození, březosti a vrhu a prenatální i postnatální stav. Specifické testy teratogenity musí být provedeny minimálně na dvou vhodných druzích zvířat.3.7 Biologická využitelnostPro poznání vývoje reziduí značené aktivní látky, která je přítomna v tkáních a produktech cílových druhů zvířat, je nutná zkouška biologické využitelnosti zahrnující alespoň jednu bilanční zkoušku reziduí po podání laboratorním zvířatům.3.8 Toxikologie metabolitůJako základ pro vyhodnocení rizik pro člověka musí být předloženy podklady pro výpočet koncentrace reziduí.Musí být dány k dispozici podklady pro výpočet navržené ochranné lhůty doplňkové látky.3.9 Jiné vhodné zkouškyJe možné předložit výsledky každé další zkoušky, která poskytuje doplňující údaje užitečné pro vyhodnocení zkoušené látky, např. zkouška relé toxicity.KAPITOLA VVZOR MONOGRAFIE1. Identita doplňkové látky1.1 Typ doplňkové látky s ohledem na její hlavní funkci (antibiotikum, kokcidiostatikum, histomonostatikum, stimulátor růstu, atd.).1.2 Fyzikální vlastnosti, velikost částic.1.3 Kvalitativní a kvantitativní složení (aktivní látka, ostatní komponenty, nečistoty).1.4 Případný specifický výrobní proces.2. Specifikace aktivní látky2.1 Druhový název, chemické označení podle nomenklatury IUPAC, další druhové názvy a zkratky. Číslo CAS (Chemical Abstract Service Number).2.2 Empirický a strukturální vzorec, molekulová hmotnost. Kvalitativní a kvantitativní složení hlavních složek, je-li aktivní látka produktem fermentace.2.3 Stupeň čistoty. Kvalitativní a kvantitativní složení nečistot.2.4 Podstatné fyzikální vlastnosti, zejména elektrostatické, bod tání, bod varu, teplota rozkladu, hustota, tlak par, rozpustnost ve vodě a v organických rozpouštědlech, absorpční spektrum atd.Poznámka:Pokud je látka směsí aktivních složek, musí být každá chemicky definovatelná hlavní složka popsána odděleně a uvedeno její procentické složení ve směsi.3. Fyzikálně-chemické a technologické vlastnosti doplňkové látky3.1 Stabilita vzhledem k atmosférickým vlivům (světlo, teplo, vlhkost, kyslík, atd.).3.2 Stabilita během výroby premixů a krmiv, zejména termostabilita, stabilita vůči tlaku a vlhkosti. Případné produkty rozkladu.3.3 Stabilita během skladování premixů a krmiv (doba skladování).3.4 Další důležité fyzikálně-chemické a technologické vlastnosti, zejména schopnost homogenního zapracování do premixů a krmiv, vlastnosti týkající se prašnosti.3.5 Fyzikálně-chemické interakce (neslučitelnost s krmivy, jinými doplňkovými látkami nebo léčebnými přípravky, atd.).4. Metody kontroly4.1 Popis použitých metod pro určení kritérií uvedených v bodech 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 a 3.4 této kapitoly.4.2 Popis kvalitativních a kvantitativních analytických metod pro stanovení reziduí doplňkových látek v živočišných produktech.4.3 Pokud byly uvedené metody publikovány, stačí uvést odkaz na příslušnou literaturu.5. Biologické vlastnosti doplňkové látky5.1 U kokcidiostatik a jiných léčebných látek údaj o profylaktických účincích (nemocnost, počet oocyst, atd.).5.2 U antibiotik a stimulátorů růstu údaj o vlivu na produkční účinnost, růst zvířat a kvalitu živočišných produktů.5.3 Jakékoli kontraindikace nebo varování, včetně biologických nesnášenlivostí, a jejich odůvodnění.6. Podrobnosti o kvalitativním a kvantitativním vyhodnocení reziduí v živočišném produktu při předpokládaném užití doplňkové látky, pokud se v něm rezidua vyskytují7. Ostatní vlastnosti důležité pro identifikaci doplňkové látky[1] Úř. věst. L 270, 14.12.1970, s. 1a Úř. věst. L 319, 8.12.1984, s. 13.[2] Úř. věst. L 251, 19.9.1984, s. 1.[3] Zkoušky uvedené v bodech 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 a 1.3.5 budou pokud možno provedeny pomocí značených molekul. Značení musí vyhovovat sledovanému účelu.[4] Je-li aktivní látkou produkt fermentace, musí být tyto zkoušky rozšířeny i na podobné látky odvozené z výrobního procesu.--------------------------------------------------