b'\n_START_ARTICLE_\nCarcinoma della bocca\n_START_SECTION_\nEpidemiologia\n_START_PARAGRAPH_\nIl cancro orale e delle labbra si colloca al quindicesimo posto a livello globale come incidenza relativa di tutti i tumori (2,1% di tutte le neoplasie), con un dato (standardizzato per et\xc3\xa0) di 4,0 nuovi casi per anno ogni 100.000 abitanti, valori che differiscono significativamente tra uomini e donne, per un rapporto indicativo di circa 2:1. Raggiunge infatti l\'undicesimo posto tra gli uomini con un valore di 5,5 casi ogni 100.000 abitanti (2,7% di tutte le neoplasie) e il diciassettesimo tra le donne (2,5 casi ogni 100.000, 1,5%). Il tasso di mortalit\xc3\xa0 \xc3\xa8 di 1,9 decessi ogni 100.000 abitanti, e anche in questo caso gli uomini sopravanzano le donne per un fattore di circa 2:1 (2,7 contro 1,2 decessi ogni 100.000). Nel confronto con i dati di indagini precedenti (2002) \xc3\xa8 possibile notare una lieve diminuzione sia nell\'incidenza che per il dato sulla mortalit\xc3\xa0, in entrambi i sessi._NEWLINE_La distribuzione globale di questa patologia varia considerevolmente sia per quanto riguarda i valori assoluti che relativi, con un picco in alcuni paesi dell\'Asia meridionale e nell\'Europa centro-orientale, legato alla ampia diffusione di comportamenti a rischio come fumo, abuso di alcolici e masticazione del paan (betel), raggiungendo in India il terzo posto come incidenza relativa tra tutte le neoplasie. I paesi di minore diffusione sono quelli africani e del sud America._NEWLINE_In Italia il cancro orale e delle labbra presenta un\'incidenza media di 3,1 nuovi casi all\'anno ogni 100.000 abitanti (standardizzato per et\xc3\xa0), il che lo pone al ventesimo posto tra tutte le neoplasie in Italia. Dividendo i dati per sesso, si hanno 4,1 nuovi casi ogni 100.000 abitanti maschi all\'anno e di 2,1 per le donne, con un rapporto tra i due sessi di poco inferiore a 2:1. Il tasso di mortalit\xc3\xa0 annuo \xc3\xa8 di 1,1 persone ogni 100.000 abitanti, di quasi tre volte pi\xc3\xb9 alto tra gli uomini (1,5) rispetto alle donne (0,6). Analizzando i dati degli anni passati (periodo 1986-1997), \xc3\xa8 possibile notare una tendenza al riavvicinamento graduale nei dati di incidenza e mortalit\xc3\xa0 tra uomini e donne._NEWLINE_I dati epidemiologici mostrano chiaramente il legame di questa neoplasia con l\'aumento dell\'et\xc3\xa0, che risulta in un\'incidenza che partendo dal dato (globale) di 0,1 casi ogni 100.000 abitanti nella fascia d\'et\xc3\xa0 0-14 anni, sale gradualmente fino a raggiungere il livello massimo di 23,4 nella fascia oltre i 75 anni.\n_START_SECTION_\nEziologia\n_START_PARAGRAPH_\nAlcuni fattori di rischio si sono rivelati particolarmente significativi per questa forma di neoplasia. Tra questi assumono particolare importanza l\'uso del tabacco, sia nelle forme che ne prevedono la combustione che per masticazione, e l\'abuso di alcolici, in grado di dare conto di circa i tre quarti di tutti i tumori orali nei paesi dove queste abitudini rappresentano la principale fonte di rischio. Nei paesi medio orientali e nel sud dell\'Asia, la diffusa abitudine alla masticazione voluttuaria di particolari miscele vegetali (paan e q\xc4\x81t) sembra parimenti comportare livelli di rischio molto elevati. Altri fattori che si sono potuti correlare all\'aumento di incidenza di tumori orali sono le infezioni virali da HPV, alcuni fattori legati alla dieta e alle abitudini igieniche, situazioni di immunodeficienza sia acquisita che congenita, e la presenza di alcune patologie che sembrano poter essere promotori della neoplasia, per questo classificate dall\'Oms come condizioni precancerose. Anche la familiarit\xc3\xa0 \xc3\xa8 stata chiamata in causa da alcuni studi come possibile fattore di rischio.\n_START_SECTION_\nTabacco\n_START_PARAGRAPH_\nIl collegamento tra tabagismo, nelle sue varie forme, e il carcinoma orale \xc3\xa8 ben conosciuta da tempo, e dimostrata da numerosi studi epidemiologici. Il fumo di sigaretta in particolare \xc3\xa8 considerato la prima causa di tumore orale in assoluto, e il riavvicinamento graduale dei tassi di incidenza e mortalit\xc3\xa0 tra i due sessi sembra legato proprio al diffondersi di questa abitudine anche nel sesso femminile, dove sembra in grado di rivelarsi persino pi\xc3\xb9 dannosa che tra i maschi._NEWLINE_L\'abitudine al fumo di sigaro, meno correlata ai tumori delle vie aeree inferiori e del polmone rispetto alle sigarette, in quanto si accompagna ad una minore inspirazione del fumo, pare invece comportare un rischio maggiore per le vie aeree superiori, cavit\xc3\xa0 orale in primis, proprio per l\'abitudine di trattenere maggiormente il fumo in bocca. I livelli di rischio rilevati risultano da sette a dieci volte superiori ai non fumatori, e sono correlati al numero di sigari fumati e al livello di inspirazione del fumo. Problemi simili sono legati all\'uso della pipa._NEWLINE_L\'uso in alcune popolazioni (prevalentemente nel sesso femminile) di fumare tenendo la parte accesa all\'interno della bocca \xc3\xa8 stato a sua volta correlato con una maggiore incidenza della patologia orale, fatto che sembra coinvolgere anche il calore come fattore di rischio._NEWLINE_Anche l\'uso del tabacco per la masticazione \xc3\xa8 stato da tempo segnalato in relazione ad un aumento nel rischio di carcinoma orale, secondo alcuni studi in maniera altrettanto significativa rispetto alle modalit\xc3\xa0 che ne prevedono la combustione, o persino superiore.\n_START_SECTION_\nAlcolismo\n_START_PARAGRAPH_\nLa correlazione tra il consumo di alcoolici e il carcinoma orale \xc3\xa8 documentata da numerosi studi, sia da sola che in concomitanza con il fumo, due abitudini che tipicamente tendono ad accompagnarsi, fatto che si rivela in grado di potenziare molto l\'azione di promozione carcinogena. Il legame tra abuso di alcolici e diversi tipi di tumore \xc3\xa8 conosciuto da tempo, tanto che le bevande alcoliche sono inserite dall\'IARC nella prima classe di rischio, anche se non sono state ancora completamente chiarite le modalit\xc3\xa0 con cui l\'effetto oncogeno si sviluppa, visto che l\'etanolo non ha dimostrato possedere azione mutagena diretta. Sono stati proposti vari effetti diretti o indiretti in grado di spiegare i meccanismi con cui questa azione si verifica. Studi recenti sembrano comunque restringere l\'importanza dell\'azione diretta nel caso del tumore orale, sostenendo invece una quasi esclusiva azione di potenziamento in associazione con il fumo._NEWLINE_Il collegamento tra neoplasie orali e collutori contenenti alcol non ha trovato conferme.\n_START_SECTION_\nPaan (Betel) e q\xc4\x81t\n_START_PARAGRAPH_\nL\'abitudine molto comune nei paesi asiatici di masticare il paan (da noi meglio conosciuto con il nome di uno dei componenti, il betel), miscela vegetale contenente alcune molecole appartenenti alla classe degli alcaloidi dall\'effetto paragonabile a quello della nicotina, \xc3\xa8 risultata essere fortemente correlata all\'alta incidenza di questo tumore nelle regioni sud orientali. Il paan viene tradizionalmente preparato mescolando la noce di Areca e le foglie del betel (Piper betel), base che nelle diverse regioni presenta molte varianti, tra cui l\'aggiunta di tabacco, usanza che sembra in grado di amplificarne notevolmente l\'azione carcinogena, cos\xc3\xac come l\'associazione con altre fonti di rischio._NEWLINE_Anche l\'abitudine molto diffusa in alcuni paesi arabi di masticare le foglie di q\xc4\x81t, contenenti una sostanza alcaloide dotata di effetto euforizzante simile a quello delle anfetamine, \xc3\xa8 stata correlata alla presenza di neoplasie orali.\n_START_SECTION_\nHPV\n_START_PARAGRAPH_\nL\'associazione tra papillomavirus (HPV) e carcinoma \xc3\xa8 ben conosciuta per le zone genitali (carcinoma della cervice uterina), in particolare riguardo ad alcuni ceppi specifici (16, 18), in grado di produrre proteine con effetto di promozione tumorale, effetti in grado di produrre modificazioni anche a lungo termine. Un ruolo simile dell\'HPV in relazione ai tumori dell\'orofaringe sembra oramai sufficientemente dimostrato, mentre studi recenti sembrano ridimensionare notevolmente il coinvolgimento nell\'insorgenza in sede orale.\n_START_SECTION_\nAlimentazione\n_START_PARAGRAPH_\nIl legame tra neoplasia orale e abitudini alimentari si \xc3\xa8 dimostrato particolarmente significativo riguardo ad alcune tipologie di cibi, in analogia con quanto \xc3\xa8 stato riscontrato per altri tumori del sistema digerente. In particolare diversi studi hanno messo in luce il ruolo di frutta e verdure fresche come alimenti in grado di contrastare l\'insorgenza della patologia, cos\xc3\xac come si \xc3\xa8 registrato un ruolo protettivo legato al consumo regolare di caff\xc3\xa8. Il consumo di carni lavorate si \xc3\xa8 rivelato un fattore di rischio significativo, mentre quello di alimenti ricchi di fibre non \xc3\xa8 risultato influire particolarmente.\n_START_SECTION_\nImmunodeficienza\n_START_PARAGRAPH_\nIl ruolo della diminuzione dell\'attivit\xc3\xa0 del sistema immunitario nella promozione dei tumori \xc3\xa8 conosciuto. Anche in sede orale, alcune condizioni in grado di indebolire le normali capacit\xc3\xa0 del sistema immunitario dell\'organismo sembrano essere significativamente correlate ad un aumento nel rischio di neoplasie. Questo \xc3\xa8 stato osservato in relazione alle terapie antirigetto, nella malattia del trapianto contro l\'ospite, e in patologie con effetto immunosoppressivo come l\'AIDS, e si ritiene che anche nel caso dell\'HPV, del linfoepitelioma legato al virus Epstein-Barr e di alcune patologie congenite che interferiscono con il corretto funzionamento del sistema immunitario (vedi sotto condizioni precancerose), il meccanismo immunosoppressivo sia uno dei fattori principali della promozione oncogenica. Questo potrebbe essere confermato dalla correlazione riscontrata tra livello di sostanze immunosoppressive e progressione neoplastica nei soggetti malati.\n_START_SECTION_\nIgiene orale e patologie dentarie\n_START_PARAGRAPH_\nL\'associazione tra scadente igiene orale o presenza di stimoli irritativi (protesi incongrue o lesioni cariose e patologia parodontale) e il cancro orale viene frequentemente osservata clinicamente. La frequente presenza contemporanea di scarsa salute orale e abitudini come fumo e alcolismo, a loro volta implicati nel processo di promozione tumorale, hanno per\xc3\xb2 reso molto difficile ad oggi stabilire una correlazione sicura su basi statistiche. Studi recenti sembrano per\xc3\xb2 sostenere l\'ipotesi di un\'associazione tra carcinoma e malattia parodontale.\n_START_SECTION_\nCondizioni precancerose\n_START_PARAGRAPH_\nAlcune condizioni patologiche sono state correlate in maniera significativa con lo sviluppo del carcinoma in sede orale. In accordo con l\'Oms le patologie a maggior rischio sono: il lichen planus orale, in particolare nella sua forma erosiva, la fibrosi orale sottomucosa, il lupus eritematoso sistemico, lo xeroderma pigmentoso, la disfagia sideropenica o sindrome di Plummer-Vinson, l\'epidermolisi bollosa e la discheratosi congenita. In presenza di queste patologie, \xc3\xa8 fortemente consigliata una valutazione periodica dello stato di salute delle mucose orali.\n_START_SECTION_\nPatogenesi\n_START_PARAGRAPH_\nCome per gran parte dei tumori, il processo patogenetico che porta allo sviluppo della neoplasia (carcinogenesi) non \xc3\xa8 ancora completamente conosciuto. La teoria che al momento trova maggior credito \xc3\xa8 quella multistadio, che prevede un accumulo graduale di alterazioni in grado di agire sui meccanismi che mantengono l\'equilibrio delle cellule (omeostasi), causandone come effetto finale una proliferazione incontrollabile e, nel caso delle forme maligne, l\'azione aggressiva nei confronti dei tessuti circostanti, le cui cellule possono a loro volta essere coinvolte nel processo patologico. A dare il via alla trasformazione sarebbe l\'esposizione ad un fattore promotore in grado di modificare il corredo cromosomico di una singola cellula, sia agendo a livello strutturale, che modificandone l\'espressione. In generale, sono molti i geni che quando attivati (oncogeni), o bloccati nella loro usuale funzione protettiva (geni oncosoppressori), possono spingere una cellula verso la trasformazione neoplastica. Nel caso delle neoplasie orali, sono state identificate numerose anomalie genetiche ricorrenti, in particolare la delezione di alcune specifiche regioni di determinati cromosomi, alterazioni nelle sequenze che riguardano l\'espressione della proteina p53, alcune cicline e relativi enzimi CKD, K-Ras, Notch e numerosi altri oncogeni e oncosoppressori. Un ruolo importante sembrano inoltre svolgerlo alcuni mediatori coinvolti nei processi di angiogenesi, meccanismo essenziale nella crescita del tumore.\n_START_SECTION_\nLesioni precancerose\n_START_PARAGRAPH_\nIn accordo al modello che prevede una progressione graduale verso la patologia neoplastica, esistono alcune condizioni delle mucose orali che sono risultate significativamente correlate ad una evoluzione di questo tipo, e per questo ne viene consigliato il monitoraggio ai fini del suo intercettamento precoce. Secondo alcuni studi, circa il 70% delle neoplasie orali si sviluppa a partire da queste condizioni predisponenti. Secondo l\'Oms possono essere considerate lesioni precancerose la cheilite attinica, la leucoplachia e l\'eritroplachia, distinguendole dalle condizioni precancerose, in quanto, a differenza di queste ultime, sono lesioni localizzate alle zone orali, e specificatamente portate allo sviluppo della patologia neoplastica in questa sede. Il monitoraggio della progressione verso il quadro neoplastico richiede l\'esame bioptico, alla ricerca delle alterazioni istologiche e citologiche in grado di predire o meno questa evenienza. A tal riguardo \xc3\xa8 stata proposta e viene talora utilizzata una scala di valutazione (grading) che misura il grado di displasia osservabile (OED), e quindi il livello di pericolosit\xc3\xa0 potenziale. Il carcinoma in situ, in cui il grado di displasia raggiunge il grado pi\xc3\xb9 elevato ma senza che le atipie abbiano superato la membrana basale, viene considerato come stadio di confine tra lesione precancerosa e neoplasia vera. La limitata predittivit\xc3\xa0 mostrata da questa metodica e la difficolt\xc3\xa0 nell\'ottenere uniformit\xc3\xa0 di risultati hanno per\xc3\xb2 spinto alla ricerca di indicatori pi\xc3\xb9 specifici, basati sull\'indagine cromosomica o di marcatori genetici specifici, con risultati promettenti ma non ancora sufficientemente affidabili._NEWLINE_La cheilite attinica \xc3\xa8 una forma di ipercheratosi dell\'epitelio delle porzione esterna delle labbra, e si presenta come macchia rilevata di colore variabile, pi\xc3\xb9 frequentemente sul labbro inferiore, ed \xc3\xa8 strettamente legata all\'esposizione solare._NEWLINE_Con il termine di leucoplachia o leucoplasia si intende una lesione di colore chiaro presente sulla superficie delle mucose non correlabile ad altre patologie. Si tratta quindi di un\'entit\xc3\xa0 clinica, non facile da identificare con precisione, che pu\xc3\xb2 includere entit\xc3\xa0 patologiche diverse a seconda degli autori, e che ha visto cambiare nel tempo i criteri di definizione. Anche dal punto di vista istopatologico gli aspetti possono variare molto, con prevalenza per\xc3\xb2 del quadro dell\'ipercheratosi, associato a vari livelli di displasia. La lesione pu\xc3\xb2 essere uniforme o alternata ad aree erosive che indicano un maggior pericolo di evoluzione maligna (eritroleucoplachia), con una variante chiamata leucoplachia verrucosa, considerata a sua volta ad alto rischio di trasformazione neoplastica. Le cause della comparsa possono essere molteplici, tra cui le pi\xc3\xb9 comuni sono il fumo e alcune abitudini viziate. Tipicamente asintomatica, prevede terapia chirurgica solo nelle forme a maggior rischio, particolarmente nel caso di aspetto non omogeneo, mentre nelle forme pi\xc3\xb9 comuni \xc3\xa8 previsto il monitoraggio, ed eventualmente la biopsia periodica, per valutare il grado di displasia raggiunto. L\'efficacia di questi approcci ai fini della prevenzione dello sviluppo di una forma maligna pare comunque essere dubbia._NEWLINE_L\'eritroplachia o eritroplasia viene definita una lesione di aspetto rosso eritematoso non correlabile ad altre patologie. Di solito di piccole dimensioni, si presenta abitualmente nelle zone a minor livello di cheratinizzazione; pu\xc3\xb2 mostrare aspetti di maggiore o minore omogeneit\xc3\xa0, ed \xc3\xa8 spesso correlata ad abitudini viziate come fumo e alcolismo. Presenta il maggior rischio di trasformazione neoplastica, tanto da essere considerata la lesione predisponente per eccellenza.\n_START_SECTION_\nCarcinoma a cellule squamose\n_START_PARAGRAPH_\nSi tratta della tipologia di gran lunga pi\xc3\xb9 comune, contribuendo nelle sue forme pi\xc3\xb9 o meno differenziate al 90% di tutta la casistica del carcinoma in sede orale._NEWLINE_Istologicamente nelle prime fasi \xc3\xa8 caratterizzato da cellule epiteliali proliferanti, di forma poligonale, disposte a nidi o prolungamenti che si proiettano oltre la membrana basale. Sono osservabili differenti gradi di trasformazione, con presenza di cheratinizzazione pi\xc3\xb9 o meno marcata, nuclei di forma irregolare, allungati e ipercromatici. Le cellule possono talvolta riunirsi a formare perle cornee o cellule giganti plurinucleate, e si possono riconoscere ponti intercellulari (desmosomi), simili all\'aspetto di spine, da cui il nome un tempo molto usato di carcinoma spinocellulare. Nelle forme meno differenziate il polimorfismo cellulare aumenta, fino al punto di non permettere pi\xc3\xb9 il riconoscimento dei caratteri definibili della cellula epiteliale di partenza, cos\xc3\xac come aumenta il numero di mitosi osservabili, crescono gli aspetti di cheratinizzazione anomala, e spariscono i ponti intercellulari. Frequentemente i diversi aspetti possono coesistere, rendendo difficile classificare il diverso grado di differenziazione. L\'invasione del connettivo comporta la sua graduale riorganizzazione in forma di stroma in grado di supportare la crescita neoplastica. La presenza di infiltrato linfocitario \xc3\xa8 frequente anche in forma organizzata, e sembra associarsi ad una prognosi pi\xc3\xb9 favorevole._NEWLINE_La lesione neoplastica tende tipicamente all\'aggressivit\xc3\xa0 locale, con rapida invasione delle strutture circostanti, sia tessuti molli che ossei, e metastasi ai linfonodi di riferimento. La metastatizzazione a distanza per via ematica \xc3\xa8 invece rara.\n_START_SECTION_\nCarcinoma squamoso verrucoso\n_START_PARAGRAPH_\nVariante del carcinoma a cellule squamose, \xc3\xa8 la seconda tipologia per frequenza, ed \xc3\xa8 caratterizzato da cellule ben differenziate, poche perle cornee e scarse mitosi, e bassa tendenza ad oltrepassare la membrana basale, comportamento in grado talvolta di rendere complicata la diagnosi tramite biopsia, lasciando il dubbio di semplice lesione precancerosa o benigna. Il superamento della membrana basale \xc3\xa8 comunque accompagnato da intensa reazione infiammatoria degli strati inferiori sottomucosi._NEWLINE_Il nome della neoplasia \xc3\xa8 dovuto all\'aspetto macroscopico di lesione esofitica papillare-verrucosa, dalla superficie molto irregolare e consistente, raramente ulcerata, ed \xc3\xa8 caratterizzato da bassa tendenza alla metastatizzazione, e quindi prognosi favorevole. La localizzazione tipica \xc3\xa8 sulla mucosa orale e sulle gengive. Dato l\'aspetto delle lesioni, era stato suggerito un collegamento con l\'HPV, che per\xc3\xb2 non ha trovato finora conferma.\n_START_SECTION_\nCarcinoma basaloide\n_START_PARAGRAPH_\nForma rara e aggressiva, tipica del pavimento orale, ma che pu\xc3\xb2 colpire anche la zona orofaringea. Istologicamente si distingue per la presenza contemporanea delle cellule tipiche del carcinoma squamoso, a volte con aspetti di cheratinizzazione, mescolate alle strutture a nidi caratteristiche del carcinoma basocellulare, con cellule di piccola dimensione ma con nuclei voluminosi, e talvolta presenza della tipica disposizione periferica delle cellule a palizzata. La prognosi non sembra differire da quella del carcinoma squamoso.\n_START_SECTION_\nCarcinoma squamoso papillare\n_START_PARAGRAPH_\nVariante del carcinoma squamoso che macroscopicamente presenta un aspetto tipicamente esofitico-papillare, moderata tendenza delle cellule neoplastiche al superamento dello strato basale e prognosi favorevole, anche se con spiccata tendenza alla recidiva.\n_START_SECTION_\nCarcinoma a cellule fusate\n_START_PARAGRAPH_\nAnche denominato carcinoma sarcomatoide o pseudosarcoma, in quanto l\'aspetto istologico simula quello del sarcoma vero, per la presenza di cellule di forma allungata che compongono il corpo principale del tumore, in un quadro che per\xc3\xb2 presenta aspetti di mescolanza con le cellule tipiche del carcinoma squamoso, frammiste ad atipie cellulari, il che lo rende non facile da identificare. L\'aspetto macroscopico \xc3\xa8 spesso di lesione polipoide esofitica che tende ad ulcerarsi. Il comportamento non \xc3\xa8 particolarmente aggressivo, ma con variazioni notevoli. Non frequenti comunque le metastasi a distanza.\n_START_SECTION_\nCarcinoma adenosquamoso\n_START_PARAGRAPH_\nVariante molto rara che unisce gli aspetti del carcinoma squamoso a quelli tipici dell\'adenocarcinoma, con alta aggressivit\xc3\xa0 e prognosi severa.\n_START_SECTION_\nLinfoepitelioma\n_START_PARAGRAPH_\nAnche denominato carcinoma linfoepiteliale Epstein-Barr like, per la frequente associazione con il virus Epstein-Barr, \xc3\xa8 una rara forma di carcinoma (quindi ad origine epiteliale, malgrado il nome) in cui gli aspetti istologici di raggruppamenti di cellule poligonali o indifferenziate con nuclei molto cromatici si associano ad una massiccia presenza di infiltrazione linfocitaria. Macroscopicamente si presenta come una massa infiltrante che tende all\'invasione in profondit\xc3\xa0 piuttosto che verso la superficie, e tipicamente si localizza nelle zone dove \xc3\xa8 maggiormente presente tessuto linfatico, ovvero nelle strutture che compongono l\'anello di Waldeyer, quindi al confine tra cavit\xc3\xa0 orale ed orofaringe.\n_START_SECTION_\nProfilo clinico\n_START_PARAGRAPH_\nI segni e sintomi del carcinoma della bocca nei primi stadi possono essere molto lievi, quando non del tutto assenti. La lesione negli stadi iniziali si pu\xc3\xb2 presentare come piccola ulcerazione non tendente a guarigione spontanea, o evolvere da una lesione di tipo eritroplasico o leucoplasico, e l\'unico sintomo potr\xc3\xa0 essere un lieve bruciore o dolore allo stimolo meccanico. Talvolta si potr\xc3\xa0 avere un aspetto gi\xc3\xa0 in partenza esofitico-papillare o polipoide, o infiltrativo-nodulare, di consistenza dura e con bordi leggermente rilevati. In questo caso il sintomo sar\xc3\xa0 quello della sensazione di variazione di consistenza o presenza di massa solida. In alcuni casi i diversi aspetti potranno coesistere, o presentarsi in zone differenti (lesioni sincrone). Il sintomo doloroso pu\xc3\xb2 comparire piuttosto tardivamente e in forma lieve e intermittente, o nella forma di bruciore, per poi aggravarsi, raggiungendo livelli estremamente elevati. In relazione a questo, e per l\'interessamento dei muscoli linguali si pu\xc3\xb2 avere disfagia, difficolt\xc3\xa0 e/o dolore alla fonazione, e talvolta sanguinamento spontaneo o provocato dal traumatismo. Nel caso di estensione al distretto orofaringeo e rinofaringeo ci potrebbe essere otalgia e nei casi pi\xc3\xb9 gravi si pu\xc3\xb2 arrivare alla difficolt\xc3\xa0 alla respirazione. Altri sintomi legati all\'estensione locale, qualora ci sia invasione delle strutture ossee, saranno la mobilit\xc3\xa0 e successiva perdita dei denti per distruzione dei tessuti di supporto, e la parestesia o l\'anestesia di nervi per compressione, in particolare il nervo alveolare inferiore, in caso di invasione del canale in cui decorre._NEWLINE_Il coinvolgimento linfonodale, avvertibile come rigonfiamento dei linfonodi, interessa circa il 40% dei pazienti con carcinoma orale al momento della diagnosi, e pu\xc3\xb2 essere in alcuni casi precoce, e non raramente pu\xc3\xb2 risultare il primo sintomo avvertito della patologia neoplastica. Non necessariamente per\xc3\xb2 questo sintomo sar\xc3\xa0 da correlare sempre a metastatizzazione, in quanto a volte si tratta della reazione specifica alla presenza della neoplasia in sede originaria. I linfonodi interessati dipendono dalla sede di insorgenza della lesione, venendo solitamente colpiti per primi i tributari, che raccolgono il drenaggio linfatico dalla sede di partenza. Nel caso di localizzazione anteriore (labbra, pavimento anteriore della bocca e porzione anteriore della lingua) i linfonodi coinvolti in via primaria sono i sottomentali e sottomandibolari, mentre nella zone orali posteriori (palato, trigoni retromolari) possono essere coinvolti i linfonodi periauricolari e parotidei. Successivamente vengono interessati i distretti cervicali inferiori, in successione, ma sono comunque possibili salti di stazioni linfonodali, o localizzazioni controlaterali, soprattutto nel caso di neoplasie poste vicino alla linea mediana._NEWLINE_La disseminazione a distanza per via ematica \xc3\xa8 invece meno frequente e di solito tardiva, quindi solitamente correlata ad una stadiazione del tumore originario gi\xc3\xa0 molto avanzata. L\'organo pi\xc3\xb9 comunemente coinvolto \xc3\xa8 il polmone.\n_START_SECTION_\nEsami di laboratorio e strumentali\n_START_PARAGRAPH_\nL\'esame obiettivo pu\xc3\xb2 solo individuare la presenza di uno stato di alterazione della normale struttura delle mucose, prestandosi ad un variabilit\xc3\xa0 interpretativa eccessiva, e i sistemi diagnostici a bassa invasivit\xc3\xa0 finora proposti non sembrano a loro volta aver ancora raggiunto un livello di efficacia soddisfacente. _NEWLINE_Ad oggi quindi il prelievo tramite biopsia viene ancora considerato il gold standard, permettendo tramite l\'esame istologico del campione raccolto la determinazione delle modificazioni cellulari (citologia) e dell\'alterazione della morfologia tissutale (istologia) tipiche della patologia neoplastica. In particolare trova maggiore indicazione la tecnica incisionale, a meno di trovarsi di fronte a lesioni di piccole dimensioni, ben delimitate. La biopsia escissionale, infatti, nel caso frequente di lesioni infiltranti comporta il facile rischio di non comprendere totalmente la lesione neoplastica, aumentando nel caso di conferma della presenza di malignit\xc3\xa0 il pericolo di disseminazione e una maggiore difficolt\xc3\xa0 nell\'identificare i margini della lesione nel successivo intervento chirurgico. Il prelievo bioptico deve comprendere anche una parte di tessuto sano, e nel caso di lesioni di aspetto ampio e non uniforme, \xc3\xa8 consigliabile un prelievo multiplo, per non incorrere in falsi negativi. L\'uso di una tecnica di colorazione vitale, ad esempio con il blu di toluidina, proposto a suo tempo come metodica diagnostica ma rivelatosi poco adatto allo scopo, pu\xc3\xb2 in alcuni casi aiutare a definire meglio i limiti del prelievo, particolarmente nel caso di lesioni in cui predomina l\'aspetto atrofico su quello ipercheratosico._NEWLINE_L\'uso della diagnostica per immagini nel caso dei carcinomi orali non risulta utile per la diagnosi primaria, ma \xc3\xa8 fondamentale per determinarne la stadiazione, monitorando il livello di progressione locale e a distanza, per stabilire l\'efficacia delle terapie, e per escludere la comparsa di nuove manifestazioni della patologia nel tempo. La semplice indagine radiografica bidimensionale ha valore molto limitato. L\'uso della tomografia computerizzata (CT) ottiene migliori risultati, anche grazie alle nuove tecnologie di ricostruzione tridimensionale, ma non permette una buona visualizzazione dei tessuti molli, a meno di usare mezzi di contrasto specifici. La Risonanza Magnetica (RMN) permette una miglior visuale dei tessuti molli, avendo raggiunto nella sua ultima versione (DWI) un buon livello di risoluzione. La tomografia a emissione di positroni o PET \xc3\xa8 l\'esame principale per la determinazione di eventuale disseminazione metastatica, usando allo scopo dei radiotraccianti, principalmente il fluorodesossiglucosio, che viene assorbito in quantit\xc3\xa0 molto maggiore dai tessuti tumorali rispetto alle cellule sane, venendo poi rilevato dal sensore della macchina, anche se con una definizione non molto elevata. Nuove apparecchiature, combinando le tecnologie PET e CT, permettono di unire i pregi di entrambe le metodiche, ottenendo cos\xc3\xac i migliori risultati possibili a livello di definizione e risposta diagnostica. Malgrado questo, il livello di precisione raggiunto non sembra ancora sufficiente per orientare in modo sicuro la scelta terapeutica.\n_START_SECTION_\nDiagnosi differenziale\n_START_PARAGRAPH_\nVista la grande variabilit\xc3\xa0 di aspetti con cui il carcinoma orale pu\xc3\xb2 manifestarsi, sono numerose le patologie orali che pongono necessit\xc3\xa0 di diagnosi differenziale con la patologia neoplastica, il che spiega la difficolt\xc3\xa0 nel riuscire ad effettuare una diagnosi precoce._NEWLINE_La lesione iniziale limitata di aspetto ulcerante andr\xc3\xa0 prima di tutto differenziata dalle comuni lesioni da decubito, da ustione o da traumatismo, frequenti soprattutto nei portatori di protesi mobili, e dalle comuni ulcere di origine erpetica o aftosa. In questi casi \xc3\xa8 considerata valida la regola delle due settimane, per cui qualunque lesione ulcerata che non guarisce spontaneamente in massimo 15 giorni, dopo aver eliminato le possibili cause quando presenti, richieder\xc3\xa0 una diagnosi pi\xc3\xb9 approfondita, tramite biopsia._NEWLINE_La candidosi orale o mughetto, soprattutto nella sua forma erosiva o eritomatosa, ma anche nelle sue forme di lesione chiara (pseudomembranosa), pu\xc3\xb2 simulare gli aspetti di una lesione neoplastica iniziale, o di lesione precancerosa. Un trattamento antifungino topico, accompagnato da sciacqui con bicarbonato permetter\xc3\xa0 l\'eliminazione della patologia, qualora di origine micotica._NEWLINE_Alcune lesioni di origine infettiva acute o croniche legate a patologie dentarie (parodontiti, osteiti), soprattutto se associate a stati di immunodepressione, possono in casi rari assumere caratteri di aggressivit\xc3\xa0 locale tali da porre il sospetto di lesioni neoplastiche. Un problema simile si pu\xc3\xb2 presentare per le osteonecrosi da bifosfonati. La storia clinica dei pazienti raccolta con una corretta anamnesi dovrebbe essere sufficiente per eliminare il dubbio._NEWLINE_Altre lesioni ulcerative di aspetto simile a quella neoplastica, di tipo persistente, sono quelle da sifilide, ma solo la lesione iniziale (sifiloma primario), che pu\xc3\xb2 durare parecchie settimane, pu\xc3\xb2 creare problemi di diagnosi differenziale, in quanto le lesioni secondarie e terziarie (gomme) si presentano in un quadro molto pi\xc3\xb9 ampio._NEWLINE_Il papilloma a cellule squamose, la pi\xc3\xb9 comune neoplasia benigna orale, cos\xc3\xac come l\'affine condiloma da HPV, pu\xc3\xb2 creare allarme per l\'aspetto di escrescenza sessile o peduncolata in grado talvolta di ulcerarsi in seguito a traumatismo, ma queste neoformazioni rimangono tipicamente di piccole dimensioni, presentando rivestimento epiteliale solitamente integro e crescita molto lenta. La trasformazione maligna \xc3\xa8 molto rara ma possibile, per cui se ne consiglia il monitoraggio periodico o, in caso di traumatismo frequente, l\'escissione. Altre neoplasie benigne dei tessuti molli come il fibroma o il raro tumore a cellule granulose, di origine neurogena, possono richiedere l\'esame istologico per eliminare il dubbio diagnostico._NEWLINE_La sialometaplasia necrotizzante \xc3\xa8 una lesione degenerativa acuta a carico delle ghiandole salivari minori di incerta origine (probabilmente ischemica), che compare come un nodulo che evolve in ulcerazione superficiale. Il dolore pu\xc3\xb2 essere variabile, e la risoluzione avviene spontaneamente nell\'arco di alcune settimane._NEWLINE_Per quanto riguarda la cresta gengivale, zona comunque di non frequente localizzazione del carcinoma orale, la lesione benigna pi\xc3\xb9 comune in grado di indurre allarme \xc3\xa8 l\'epulide, piccola neoformazione fibrosa polipoide di varia origine e aspetto istologico, tipicamente associata ad un dente, quasi sempre asintomatica._NEWLINE_La glossite rombica mediana, entit\xc3\xa0 patologica oggi considerata una particolare forma di candidosi cronica, si manifesta come arrossamento o lesione rilevata al centro della lingua, poco o per niente sintomatica, non sanguinante. Istologicamente si osserva ipercheratosi associata ad un modesto grado di alterazione della normale struttura tissutale, ma senza aspetti di malignit\xc3\xa0. Pu\xc3\xb2 essere associata all\'uso di spray contenenti corticosteroidi per il trattamento di patologie respiratorie su base allergica.\n_START_SECTION_\nDiagnosi precoce\n_START_PARAGRAPH_\nLa presenza di un gran numero di patologie a carattere benigno in grado di confondersi con la neoplasia nei suoi primi stadi, quando \xc3\xa8 scarsamente sintomatica, \xc3\xa8 una delle cause principali della diagnosi tardiva tipica di questa forma di tumore. Per superare questo problema, sono state proposte diverse tecniche diagnostiche di rapida esecuzione e a minor tasso di impegno per paziente e medico allo scopo di poter essere utilizzate come screening. Tra le pi\xc3\xb9 promettenti, la citologia esfoliativa (cytobrush) nelle sue varie versioni, i coloranti vitali, l\'uso di particolari fonti di emissioni luminose in grado di visualizzare zone di mucosa con caratteristiche anomale tramite reazioni di chemioluminescenza o autofluorescenza e, come sviluppo recente, test salivari e marker molecolari. Nonostante i continui miglioramenti apportati nel tempo allo scopo di eliminare i problemi di sensibilit\xc3\xa0 e specificit\xc3\xa0 delle varie metodiche, allo stato attuale non sembrano esistere le condizioni per certificarne un uso routinario o per programmi di screening su larga scala.\n_START_SECTION_\nTerapia\n_START_PARAGRAPH_\nLa scelta terapeutica per il carcinoma orale dipende principalmente dalla stadiazione del tumore al momento della diagnosi. Negli stadi precoci, con lesione limitata, la terapia di scelta \xc3\xa8 quella chirurgica, a bassa invasivit\xc3\xa0. Con la progressione e l\'espansione locale (S I-II), la scelta pu\xc3\xb2 variare tra chirurgia e radioterapia, entrambi considerate ugualmente valide, a seconda delle sedi coinvolte. Con la progressione in S III-IV diventa indicato l\'uso combinato delle due tecniche, associando anche la chemioterapia di supporto. Questa pu\xc3\xb2 essere utilizzata sia successivamente all\'intervento primario (terapia adiuvante) che in via preventiva (terapia neoadiuvante), approccio sulla cui utilit\xc3\xa0 non esiste accordo. Il tentativo di sostituire nei casi avanzati l\'approccio chirurgico con tecniche meno demolitive, allo scopo di preservare organi delicati e di difficile ricostruzione, non sembra al momento fornire risultati promettenti._NEWLINE_Nella tecnica chirurgica, l\'intervento di asportazione richiede necessariamente un\'escissione con margini sufficientemente ampi della lesione, a cui molto spesso si associa lo svuotamento linfonodale, fasi sempre accompagnate dal necessario esame istologico dei reperti. La tecnica del linfonodo sentinella proposta per limitare la necessit\xc3\xa0 dello svuotamento linfonodale della zona cervicale, \xc3\xa8 allo studio, e sembra poter offrire una valida guida nella scelta dell\'estensione della procedura. In passato gli interventi pi\xc3\xb9 estesi erano pesantemente lesivi per la qualit\xc3\xa0 della vita dei pazienti, comportando notevoli deficit funzionali e spesso anche estetici. Le moderne tecniche di microchirurgia ricostruttiva, implantologia e chirurgia estetica, applicate in molti casi contestualmente all\'intervento di asportazione della massa tumorale, o pianificate in seconda fase, permettono oggi di diminuire sensibilmente queste problematiche, consentendo un recupero mediamente soddisfacente dal punto di vista funzionale ed estetico. Quando necessario, possono essere utilizzate protesi mobili individuali. Per il recupero di una corretta funzione fonatoria, della deglutizione e respirazione, viene inoltre utilizzato il supporto dello specialista in logopedia._NEWLINE_La radioterapia pu\xc3\xb2 essere del tipo a sorgente esterna, il cui utilizzo \xc3\xa8 stato implementato grazie alle nuove tecnologie, in grado di raggiungere un livello di precisione sempre pi\xc3\xb9 elevato (IMRT o radioterapia a intensit\xc3\xa0 modulata), oppure del tipo interno (brachiterapia), o una combinazione delle due. Come per la chirurgia, anche la radioterapia pu\xc3\xb2 prevedere l\'associazione con un trattamento farmacologico._NEWLINE_Di recente hanno fatto la loro comparsa una nuova categoria di farmaci basati su meccanismi di tipo selettivo (targeted therapy), nati dalle scoperte nel campo della biologia molecolare delle cellule tumorali. Nel caso della neoplasia orale, prevede l\'uso di un anticorpo monoclonale (cetuximab) che ha come bersaglio il recettore del fattore di crescita dell\'epidermide (EGFR), da solo o in associazione alla radioterapia e a chemioterapici classici come il cisplatino e il fluorouracile. Alcuni studi sembrano per\xc3\xb2 mettere in dubbio il rapporto costo/beneficio di questo approccio._NEWLINE_Una nuova strategia terapeutica in fase avanzata di sperimentazione \xc3\xa8 la terapia genica. I primi studi giunti alla fase clinica sull\'uomo sono orientati verso una delle alterazioni pi\xc3\xb9 comuni, quella della proteina p53.\n_START_SECTION_\nPrevenzione\n_START_PARAGRAPH_\nVisto lo stretto legame tra precocit\xc3\xa0 della diagnosi e prospettive di guarigione, e la scarsa conoscenza di questa forma di neoplasia tra la popolazione e gli stessi medici ed odontoiatri, da alcuni anni sono state attivate delle campagne mirate allo scopo di aumentare la consapevolezza sui pericoli e le cause che possono condurre alla comparsa della patologia (prevenzione primaria), e sulla necessit\xc3\xa0 di non sottovalutare alcuni tipi di lesioni orali quando non tendono alla guarigione spontanea in tempi brevi, recandosi presso il proprio dentista di fiducia per un controllo (prevenzione secondaria). L\'OMS ha creato a tal fine delle linee guida all\'interno del proprio programma globale per la promozione della salute orale, in modo da indirizzare le iniziative dei paesi pi\xc3\xb9 a rischio._NEWLINE_In Italia un progetto in tale senso \xc3\xa8 stato avviato nel 2009 dalla Federazione Nazionale Ordini Medici Chirurghi e Odontoiatri (FNOMCeO), individuando una specifica strategia d\'azione (approccio tetra), basata sull\'informazione degli operatori sanitari pi\xc3\xb9 presenti sul territorio, odontoiatri, medici di base e igienisti dentari, e creando una pi\xc3\xb9 stretta collaborazione tra questi e le strutture pubbliche del servizio sanitario nazionale meglio attrezzate per la diagnostica e il trattamento avanzato di questa patologia._NEWLINE_Un\'altra iniziativa \xc3\xa8 stata avviata su base volontaria da parte della maggior organizzazione di dentisti italiani, l\'Andi, sempre allo scopo di intercettare in fase precoce la malattia e informare sui rischi e necessit\xc3\xa0 di controlli in caso di presenza di segni premonitori. In particolare, nel mese designato, solitamente a maggio, viene organizzata una giornata dedicata all\'informazione e alla sensibilizzazione denominata "Oral Cancer Day", offrendo per un periodo prestabilito visite gratuite mirate specificatamente alla ricerca dei segni di patologia o di condizioni precancerose presso i dentisti partecipanti.'