b'\n_START_ARTICLE_\nAmminoacil-tRNA sintetasi\n_START_SECTION_\nMeccanismo\n_START_PARAGRAPH_\nLa sintetasi lega dapprima ATP e il corrispondente amminoacido (o il suo precursore) per formare un amminoacil-adenilato, liberando il pirofosfato inorganico (PPi). Il complesso adenilato-aaRS lega quindi il braccio D della molecola del tRNA appropriato e l\'amminoacido viene trasferito dall\'am-AMP al 2\'- o al 3\'-OH dell\'ultimo nucleotide del tRNA (A76) al 3\'._NEWLINE_Il meccanismo pu\xc3\xb2 essere riassunto nelle seguenti serie di reazioni:_NEWLINE_Aminoacido + ATP \xe2\x86\x92 Aminoacil-AMP + PPi_NEWLINE_Aminoacil-AMP + tRNA \xe2\x86\x92 Aminoacyl-tRNA + AMP_NEWLINE_Sommando le reazioni, la reazione generale altamente esergica \xc3\xa8 la seguente:_NEWLINE_Aminoacido + tRNA + ATP \xe2\x86\x92 Aminoacil-tRNA + AMP + PPi_NEWLINE_Alcune sintetasi mediano anche una reazione di editing per garantire un\'alta fedelt\xc3\xa0 di carica del tRNA. Se viene aggiunto il tRNA errato (ovvero si scopre che il tRNA \xc3\xa8 caricato in modo errato), il legame dell\'amminoacil-tRNA viene idrolizzato. Questo pu\xc3\xb2 accadere quando due aminoacidi hanno propriet\xc3\xa0 diverse anche se hanno forme simili, come nel caso di Valina e treonina._NEWLINE_L\'accuratezza dell\'amminoacil-tRNA sintetasi \xc3\xa8 talmente elevata da essere spesso associata alla parola "superspecificit\xc3\xa0" quando viene confrontata con altri enzimi coinvolti nel metabolismo. Sebbene non tutte le sintetasi abbiano un dominio con il solo scopo di editare, esse compensano avendo un legame specifico e l\'attivazione dei loro amminoacidi affiliati. Un altro contributo alla precisione di queste sintetasi \xc3\xa8 il rapporto delle concentrazioni di aminoacil-tRNA sintetasi e del suo tRNA cognato. Poich\xc3\xa9 la tRNA sintetasi acilia correttamente il tRNA quando la sintetasi \xc3\xa8 sovraprodotta, deve esistere un limite sui livelli di aaRS e tRNA in vivo.\n_START_SECTION_\nStrutture\n_START_PARAGRAPH_\nEntrambe le classi sono costituite da amminoacil-tRNA sintetasi composte da diversi domini._NEWLINE_Tipicamente, esse presentano un dominio catalitico (dove si svolgono entrambe le reazioni sopra descritte) ed un dominio legante l\'anticodone (che interagisce con l\'anticodone del tRNA per garantire il legame del corretto amminoacido al tRNA stesso). Alcune altre amminoacil-tRNA sintetasi presentano pure alcuni domini leganti RNA, in grado di rompere eventuali legami tra amminoacidi e tRNA non corrispondenti.  _NEWLINE_Tutti i domini catalitici delle amminoacil-tRNA sintetasi appartenenti ad una singola classe presentano una elevata somiglianza tra loro. I domini catalitici degli enzimi di classe I e II sono invece molto differenti: gli enzimi di classe I, infatti, presentano il frequente ripiegamento di Rossmann, con una architettura a foglietto \xce\xb2 parallelo, mentre quelli della classe II presentano un ripiegamento proteico unico, composto da foglietti beta antiparalleli.\n_START_SECTION_\nEvoluzione\n_START_PARAGRAPH_\nLa maggior parte degli aaRSs di una data specificit\xc3\xa0 sono evolutivamente pi\xc3\xb9 vicini tra loro che a aaRSs di un\'altra specificit\xc3\xa0. Tuttavia, AsnRS e gruppo GlnRS rispettivamente in AspRS e GluRS. La maggior parte degli aaRS di una certa specificit\xc3\xa0 appartengono anche a una singola classe. Tuttavia, ci sono due versioni distinte del LysRS - uno appartenente alla famiglia di classe I e l\'altro appartenente alla famiglia di classe II._NEWLINE_Le filogenesi molecolari degli aaRS spesso non sono coerenti con le filogenesi organismiche accettate. Cio\xc3\xa8, violano il cosiddetto modello filogenetico canonico mostrato dalla maggior parte degli altri enzimi per i tre domini della vita: Archaea, Batteri ed Eukarya. Inoltre, le filogenesi dedotte per aaRS di diversi amminoacidi spesso non concordano tra loro. Inoltre, i paralogs aaRS all\'interno della stessa specie mostrano un alto grado di divergenza tra di loro. Queste sono indicazioni chiare che il trasferimento orizzontale si \xc3\xa8 verificato pi\xc3\xb9 volte durante la storia evolutiva degli aaRS._NEWLINE_Una credenza diffusa nella stabilit\xc3\xa0 evolutiva di questa superfamiglia, nel senso che ogni organismo ha tutti gli aaRS per i corrispondenti aminoacidi \xc3\xa8 mal concepita. Un\'analisi genomica su larga scala su ~ 2500 genomi procariotici ha mostrato che molti di loro mancano di uno o pi\xc3\xb9 geni aaRS mentre molti genomi hanno uno o pi\xc3\xb9 paraloghi. AlaRS, GlyRS, LeuRS, IleRS e ValRS sono i membri della famiglia pi\xc3\xb9 evolutivamente stabili. GluRS, LysRS e CysRS hanno spesso paralogs, mentre AsnRS, GlnRS, PylRS e SepRS sono spesso assenti da molti genomi._NEWLINE_Ad eccezione di AlaRS, \xc3\xa8 stato scoperto che 19 su 20 AAA umani hanno aggiunto almeno un nuovo dominio o motivo. Questi nuovi domini e motivi variano in funzione e si osservano in varie forme di vita. Una funzione romanzo comune all\'interno degli aaRS umani sta fornendo una regolazione aggiuntiva dei processi biologici. Esiste una teoria secondo cui il numero crescente di aaRS che aggiungono domini \xc3\xa8 dovuto alla continua evoluzione di organismi superiori con elementi costitutivi pi\xc3\xb9 complessi ed efficienti e meccanismi biologici. Un elemento chiave di prova di questa teoria \xc3\xa8 che dopo l\'aggiunta di un nuovo dominio a un aaRS, il dominio diventa completamente integrato. La funzionalit\xc3\xa0 di questo nuovo dominio \xc3\xa8 conservata da quel momento in poi.\n_START_SECTION_\nApplicazione in biotecnologia\n_START_PARAGRAPH_\nIn alcune delle aminoacil tRNA sintetasi, la cavit\xc3\xa0 che contiene l\'amminoacido pu\xc3\xb2 essere mutata e modificata per trasportare aminoacidi non naturali sintetizzati in laboratorio e per legarli a specifici tRNA. Questo espande il codice genetico, oltre i venti amminoacidi canonici presenti in natura, per includere anche un amminoacido innaturale. L\'amminoacido innaturale \xc3\xa8 codificato da una tripletta senza senso (TAG, TGA, TAA), un codone quadruplo, o in alcuni casi un codone raro ridondante. L\'organismo che esprime la sintetasi mutante pu\xc3\xb2 quindi essere geneticamente programmato per incorporare l\'aminoacido innaturale in qualsiasi posizione desiderata in qualsiasi proteina di interesse, consentendo ai biochimici o ai biologi strutturali di sondare o modificare la funzione della proteina. Ad esempio, si pu\xc3\xb2 iniziare con il gene per una proteina che lega una certa sequenza di DNA e, dirigendo un amminoacido innaturale con una catena laterale reattiva nel sito di legame, creare una nuova proteina che tagli il DNA all\'obiettivo -sequence, piuttosto che legarlo._NEWLINE_Mutando amminoacil tRNA sintetasi, i chimici hanno esteso i codici genetici di vari organismi per includere aminoacidi sintetizzati in laboratorio con tutti i tipi di propriet\xc3\xa0 utili: fotoreattivo, metallo-chelante, xeno-chelante, reticolazione, spin-risonante, fluorescente, biotinilato e amminoacidi redox-attivi. Un altro uso \xc3\xa8 l\'introduzione di amminoacidi contenenti gruppi funzionali reattivi per modificare chimicamente la proteina bersaglio._NEWLINE_La causalit\xc3\xa0 di alcune malattie (come patologie neuronali, cancro, condizioni metaboliche alterate e disordini autoimmuni) \xc3\xa8 stata correlata a specifiche mutazioni di aminoacil-tRNA sintetasi. Charcot-Marie-Tooth (CMT) \xc3\xa8 il pi\xc3\xb9 frequente disturbo ereditario del sistema nervoso periferico (una malattia neuronale) ed \xc3\xa8 causato da una mutazione ereditaria nel glicol-tRNA e tirosil-tRNA. Il diabete, una malattia metabolica, induce lo stress ossidativo, che innesca un accumulo di mutazioni del tRNA mitocondriale. \xc3\x88 stato anche scoperto che il tRNA sintetasi pu\xc3\xb2 essere parzialmente coinvolto nell\'eziologia del cancro. \xc3\x88 stato osservato un alto livello di espressione o modifica di aaRS in un intervallo di tumori. Un risultato comune delle mutazioni degli aaRS \xc3\xa8 un disturbo della forma / formazione dimero che ha una relazione diretta con la sua funzione. Queste correlazioni tra gli aaRS e alcune malattie hanno aperto una nuova porta alla sintesi delle terapie.\n_START_SECTION_\nDomini non catalitici\n_START_PARAGRAPH_\nLe nuove aggiunte di domini ai geni aaRS sono accrescitive e progressive all\'albero della vita. La forte pressione evolutiva per questi piccoli domini proteici non catalitici ha suggerito la loro importanza. I risultati a partire dal 1999 e successivamente hanno rivelato uno strato di biologia precedentemente non riconosciuto: queste proteine controllano l\'espressione genica all\'interno della cellula di origine e quando rilasciano esercitano il controllo omeostatico e dello sviluppo in specifici tipi di cellule umane, tessuti e organi durante lo sviluppo adulto o fetale o entrambi, compresi i percorsi associati all\'angiogenesi, all\'infiammazione, alla risposta immunitaria, al bersaglio meccanicistico della segnalazione di rapamicina (mTOR), all\'apoptosi, alla tumorigenesi e all\'interferone gamma (IFN-\xce\xb3) e alla segnalazione di p53.'