b"\n_START_ARTICLE_\nParacetamolo\n_START_SECTION_\nSomministrazione e biodisponibilit\xc3\xa0\n_START_PARAGRAPH_\nIl paracetamolo pu\xc3\xb2 essere somministrato attraverso diverse vie e presenta un'elevata biodisponibilit\xc3\xa0, che non subisce importanti cambiamenti, eccezion fatta per i casi di epatopatia cronica. A livello del fegato, infatti, la molecola viene trasformata in un metabolita che \xc3\xa8 tossico per il tessuto epatico. Alle dosi comunemente impiegate, tuttavia, i rischi di epatotossicit\xc3\xa0 sono nulli, tanto che l'utilizzo di paracetamolo non \xc3\xa8 controindicato in et\xc3\xa0 pediatrica, n\xc3\xa9 in gravidanza._NEWLINE_L'effetto analgesico compare prontamente (circa 11 minuti) dopo la somministrazione orale e l'emivita del farmaco \xc3\xa8 di 1-4 ore._NEWLINE_La dose massima raccomandata (Farmacopea Statunitense) \xc3\xa8 di 4 grammi al giorno e la singola dose non deve superare il grammo, mentre la Farmacopea Ufficiale Italiana raccomanda l'assunzione di non pi\xc3\xb9 di 3 grammi al giorno. Pur con le dovute cautele di riduzione della dose nei soggetti che presentano una compromissione della funzionalit\xc3\xa0 epatica, il paracetamolo \xc3\xa8 considerato un trattamento di prima linea nella terapia farmacologica del dolore ed \xc3\xa8 posizionato al primo gradino nella scala OMS del trattamento del dolore cronico.\n_START_SECTION_\nMeccanismo d'azione\n_START_PARAGRAPH_\nIl paracetamolo non \xc3\xa8 da considerarsi un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Non ha infatti attivit\xc3\xa0 antiaggregante e la sua attivit\xc3\xa0 antinfiammatoria \xc3\xa8 molto debole._NEWLINE_Si pensa (Graham GG, Scott KF 2005) che l'azione antinfiammatoria sia attribuibile ad un'inibizione debole della via di sintesi delle prostaglandine. In vivo \xe2\x80\x93 cio\xc3\xa8 quando la concentrazione di acido arachidonico \xc3\xa8 bassa (<5 \xc2\xb5mol/L) \xe2\x80\x93 la produzione di prostaglandine \xc3\xa8 determinata in maggior parte dalla COX-1 e in minor parte dalla COX-2. In condizioni fisiologiche e a dosi terapeutiche di paracetamolo, la sua debole azione inibitoria sulla COX-1 \xe2\x80\x93 che catalizza la biosintesi predominante a bassa velocit\xc3\xa0 \xe2\x80\x93 diventa quindi significativa e produce gli effetti di blanda riduzione dell'infiammazione osservati in vivo._NEWLINE_Al di fuori dell'inibizione della COX-1, sembra che esista una terza isoforma di ciclo-ossigenasi espressa a livello cerebrale (COX-3) che potrebbe essere il bersaglio preferenziale del paracetamolo e di altri antipiretici._NEWLINE_L'inibizione di questo enzima, che \xc3\xa8 stato dimostrato essere una variante molecolare della COX-1, potrebbe dar conto di una parte degli effetti analgesici e antifebbrili centrali mediati dal paracetamolo nell'uomo, dato che nel ratto non sembrano essere importanti.\n_START_SECTION_\nTossicit\xc3\xa0 epatica\n_START_PARAGRAPH_\nIl paracetamolo viene metabolizzato dalle cellule della zona 3 dell'acino epatico. In queste cellule c'\xc3\xa8 una concentrazione elevata di citocromo P450, il quale trasforma il paracetamolo in N-acetilbenzochinoneimmina, un composto molto reattivo e tossico, che colpisce soprattutto le proteine epatiche. La tossicit\xc3\xa0 della N-acetilbenzochinoneimmina \xc3\xa8 strettamente correlata alla presenza sull'anello di due doppi legami: uno con l'azoto e l'altro con l'ossigeno._NEWLINE_Anche le cellule della zona 1 dell'acino epatico potrebbero coniugare il paracetamolo con glutatione (GSH) e formare un glutatione-coniugato, facilmente eliminabile, ma, poich\xc3\xa9 la concentrazione di glutatione nelle cellule della zona 1 \xc3\xa8 bassa, agisce principalmente il citocromo P450 della zona 3._NEWLINE_In generale la tossicit\xc3\xa0 di questa sostanza \xc3\xa8 legata al limitato potere detossificante del GSH; in caso di ingestione eccessiva, il paracetamolo porta necrosi delle cellule epatiche in 3-5 giorni.\n_START_SECTION_\nTossicit\xc3\xa0 renale\n_START_PARAGRAPH_\nNel caso di avvelenamento da sovradosaggio, il paracetamolo \xc3\xa8 potenzialmente tossico per il rene. Attualmente, tuttavia, \xc3\xa8 il farmaco meno nefrotossico tra quelli utilizzabili per il dolore e i traumi ed \xc3\xa8 per tale motivo considerato di prima scelta nelle persone affette da insufficienza renale che non possono fare uso dei classici FANS.\n_START_SECTION_\nAntidoti\n_START_PARAGRAPH_\nIn casi di avvelenamento si utilizza come antidoto l'acetilcisteina in dosi elevate (140\xc2\xa0mg/kg come dose di carico seguita da 70\xc2\xa0mg/kg ogni 4 ore), oppure glutatione ridotto (GSH) in endovena.\n_START_SECTION_\nGravidanza e allattamento\n_START_PARAGRAPH_\nStudi clinici effettuati sull'uomo non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici. Secondo un piccolo numero di studi l'impiego del paracetamolo in gravidanza potrebbe essere associato ad un rischio ridotto di aborto e nascita pre-termine. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il paracetamolo in classe B per l'uso dei farmaci in gravidanza. La classe B comprende i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo oppure farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilit\xc3\xa0) che non \xc3\xa8 stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre e per i quali non c'\xc3\xa8 evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza._NEWLINE_Il paracetamolo \xc3\xa8 escreto nel latte materno in quantit\xc3\xa0 clinicamente non rilevanti. Sulla base dei dati di letteratura medica disponibili, l'uso del paracetamolo nelle donne che allattano al seno non \xc3\xa8 controindicato."