b"\n_START_ARTICLE_\nCCR5\n_START_SECTION_\nFunzione\n_START_PARAGRAPH_\nCCR5 appartiene alla famiglia dei recettori \xc3\x9f per le chemochine ed \xc3\xa8 una proteina integrale di membrana. Si tratta di un recettore accoppiato a proteine G e lega specificatamente la famiglia CC delle chemochine._NEWLINE_I ligandi naturali del recettore sono RANTES, una fattore chemotattico conosciuto anche come CCL5 e MIP (macrophage inflammatory protein) 1\xce\xb1 e 1\xce\xb2, note anche rispettivamente come CCL3 e CCL4. Interagisce inoltre con CCL3L1._NEWLINE_Il gene \xc3\xa8 espresso soprattutto nei linfociti T, nei macrofagi, nelle cellule dendritiche e nella microglia e, sebbene il suo esatto ruolo nella funzione immunitaria normale non sia stato chiarito, si ritiene che abbia un ruolo nella risposta infiammatoria alle infezioni.\n_START_SECTION_\nRuolo nell'infezione da HIV\n_START_PARAGRAPH_\nI corecettori che HIV utilizza per il suo ingresso nelle cellule sono CCR5 e/o CXCR4; sebbene numerosi recettori che le chemochine possano agire da corecettori virali, \xc3\xa8 CCR5 quello pi\xc3\xb9 importante nella storia naturale dell'infezione. I suoi ligandi fisiologici sono RANTES, MIP-1\xce\xb2 e MIP-1\xce\xb1, i quali sono in grado di eliminare l'infezione da HIV-1 in vitro. Nei soggetti infettati da HIV, i ceppi che utilizzano CCR5 per l'ingresso nella cellula sono quelli maggiormente isolati nelle fasi iniziali dell'infezione; ci\xc3\xb2 suggerisce che tali virus abbiano un vantaggio selettivo durante la trasmissione o la fase acuta della malattia. Inoltre, almeno met\xc3\xa0 dei pazienti infettati ospita solo virus R5-tropici durante l'intero corso dell'infezione._NEWLINE_Un nuovo gruppo di farmaci, gli antagonisti del recettore CCR5, \xc3\xa8 stato realizzato con lo scopo di interferire nell'interazione tra HIV e tale recettori; tra questi vi sono PRO 140, Vicriviroc, Aplaviroc e Maraviroc. Uno dei problemi limitanti in questo approccio terapeutico \xc3\xa8 che, nonostante CCR5 sia il corecettore maggiormente coinvolto nell'infezione, questo non \xc3\xa8 l'unico. Tuttavia, valutando la resistenza virale a AD101, un antagonista molecolare di CCR5, si \xc3\xa8 osservato che i virus resistenti non cambiano corecettore bersaglio, bens\xc3\xac continuano a utilizzare CCR5, anche utilizzando domini alternativi di legame o legando il recettore con maggiore affinit\xc3\xa0.\n_START_SECTION_\nLa variante \xce\x9432\n_START_PARAGRAPH_\nCCR5-\xce\x9432, denominato anche CCR5-D32 o CCR5 delta 32, \xc3\xa8 una variante allelica di CCR5._NEWLINE_CCR5-\xce\x9432 \xc3\xa8 una mutazione deletiva che ha un impatto specifico sulle funzioni dei linfociti T. La presenza di almeno una copia di tale gene mutato (eterozigosi) \xc3\xa8 stata rilevata in circa il 4-16% degli individui di discendenza europea, la presenza di entrambe le copie del gene mutato (omozigosi), in circa il 0,16-2,5% degli individui di discendenza europea. Si era speculato che tale allele potesse aver favorito la selezione naturale durante la Peste nera nei paesi dell'Europa settentrionale, ma studi pi\xc3\xb9 recenti hanno escluso questa possibilit\xc3\xa0, rivelando l'assenza di un ruolo protettivo in tale contesto. Si ritiene che questa mutazione possa aver premesso una protezione dal vaiolo durante le epidemie in Europa, soprattutto nelle maggiori citt\xc3\xa0 commerciali e in luoghi isolati come Islanda e Azzorre, e che tale situazione abbia favorito un aumento della prevalenza della mutazione._NEWLINE_Si pensa che in Antica Grecia, in aree come quella di Corinto, lo sviluppo della prostituzione abbia portato alla diffusione di un'infezione simile a quella da HIV, con un quadro clinico simil-influenzale e una successiva immunodepressione. Allora nulla si sapeva sulla diffusione di questa malattia, ma si ritiene che anche la Peste di Atene e successive epidemie avutesi nei Balcani possano essere state favorite da mutazioni genetiche. La mutazione CCR5-\xce\x9432, tuttavia, \xc3\xa8 stata rilevata anche in campioni di sangue dell'et\xc3\xa0 del bronzo, a tassi comparabili con quelli della popolazione europea moderna._NEWLINE_Questa mutazione ha un effetto negativo sulla funzione dei linfociti T, ma sembra svolgere un ruolo protettivo nei confronti del Variola virus e di HIV. La Yersinia pestis, agente eziologico della peste bubbonica, \xc3\xa8 stata dimostrata in laboratorio non associabile a CCR5. I soggetti con la mutazione \xce\x9432 sono sani, e ci\xc3\xb2 suggerisce che il gene CCR5 sia piuttosto superfluo; tuttavia CCR5 pare svolgere un ruolo protettivo nei confronti del virus del Nilo occidentale e gli studi clinici hanno dimostrato che i soggetti \xce\x9432 hanno un rischio sproporzionatamente pi\xc3\xb9 alto di contrarre questa infezione, dimostrando che non tutte le funzioni di CCR5 possono essere compensate da altri recettori._NEWLINE_Nonostante la grande variabilit\xc3\xa0 genetica di CCR5 nelle sue regioni codificanti, la delezione di 32 pb porta a un recettore non funzionante, che previene l'ingresso nella cellula dei ceppi virali HIV R5-tropici; la presenza di tale mutazione in omozigosi fornisce una forte protezione nei confronti dell'infezione da HIV. Tale allele \xc3\xa8 stato trovato nel 5-14% degli europei, ma \xc3\xa8 raro presso gli africani e gli asiatici; la sua presenza fa diminuire il numero di proteine CCR5 presenti nella membrana cellulare del linfocita T CD\xe2\x81\xb4\xe2\x81\xba, con effetti sui tassi di progressione dell'infezione da HIV. Numerosi studi condotti su persone infettate da HIV hanno dimostrato che la presenza di una copia di CCR5-\xce\x9432 ritarda l'insorgenza di AIDS per almeno due anni. \xc3\x88 inoltre possibile che una persona con questa mutazione possa non venir infettata dai ceppi HIV R5-tropici._NEWLINE_Dal punto di vista terapeutico si \xc3\xa8 pensato di sfruttare questa condizione per la realizzazione di anticorpi monoclonali che blocchino l'espressione genica di CCR5, da utilizzare in soggetti infettati da HIV-1. In vitro \xc3\xa8 stato dimostrato che i linfociti T, modificati per non presentare CCR5 e mescolati con linfociti T normali, sono portati a prendere il sopravvento nella coltura cellulare quando HIV attacca e uccide le cellule normali._NEWLINE_Tale ipotesi fu valutata in vivo in un paziente con AIDS, Timothy Ray Brown, che svilupp\xc3\xb2 consensualmente una leucemia mieloide acuta e che fu trattato con chemioterapia; ricevette quindi un trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un donatore con omozigosi per CCR5-\xce\x9432. Dopo due anni dal trattamento il paziente risult\xc3\xb2 in salute, con un livello indosabile di virioni nel sangue, nel cervello e nell'epitelio rettale. Prima del trapianto il paziente presentava anche bassi livelli di HIV XR4-tropici, che non usano CCR5 per l'ingresso nella cellula; tuttavia, successivamente al trapianto, anche questi ceppi virali divennero indosabili. Tale evento \xc3\xa8 spiegabile con l'osservazione che le cellule che esprimono la variante \xce\x9432 risultano carenti nella membrana cellulare sia di CCR5, sia di CXCR4, conferendo una resistenza a un ampio numero di varianti di HIV. Nel 2010, dopo tre anni dal trattamento, il paziente risult\xc3\xb2 ancora resistente al virus e fu dichiarato guarito._NEWLINE_Nel 2009 \xc3\xa8 iniziato uno studio clinico su pazienti sieropositivi per valutare l'utilizzo di una terapia genica che consiste nel trasporto della variante CCR5-\xce\x9432 tramite una nucleasi zinc finger nelle cellule prelevate dal paziente; la reinfusione di queste cellule potrebbe rivelarsi una potenziale opzione nel trattamento dell'HIV."