b'\n_START_ARTICLE_\nLeucemia mieloide acuta\n_START_SECTION_\nStoria\n_START_PARAGRAPH_\nLa prima descrizione pubblicata di un caso di leucemia nella letteratura medica risale al 1827, quando il medico francese Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau la descrisse su un fioraio di 63 anni, che aveva sviluppato una condizione caratterizzata da febbre, debolezza, calcoli urinari e un sostanziale ingrossamento del fegato e della milza. Velpeau aveva notato che il sangue di questo paziente aveva una consistenza "come pappa" e aveva ipotizzato che ci\xc3\xb2 fosse dovuto ai globuli bianchi. Nel 1845, alcuni pazienti deceduti con un ingrossamento della milza e con cambiamenti nei "colori e nelle consistenze di loro sangue" sono stati segnalati dal patologo di Edimburgo J.H. Bennett; egli ha usato il termine "leucocythemia" ("leucocitemia") per descrivere questa condizione patologica._NEWLINE_Il termine "leucemia" \xc3\xa8 stato coniato, nel 1856, da Rudolf Virchow, il famoso patologo tedesco. Come pioniere nell\'uso del microscopio ottico in patologia, Virchow \xc3\xa8 stato il primo a descrivere l\'eccesso anormale delle cellule bianche del sangue nei pazienti con una clinica compatibile a quella descritta da Velpeau e Bennett. Essendo Virchow incerto dell\'eziologia delle cellule bianche in eccesso nel sangue, egli ha usato il termine "leucemia" come puramente descrittivo (in greco: "sangue bianco"), per riferirsi alla condizione._NEWLINE_Grazie allo sviluppo di nuove tecnologie, vennero rapidamente fatti ulteriori progressi nella comprensione della leucemia mieloide acuta. Nel 1877, Paul Ehrlich ha sviluppato una tecnica di colorazione del sangue, che gli ha permesso di descrivere in dettaglio i globuli bianchi normali e anormali. Wilhelm Ebstein ha introdotto il termine "leucemia acuta" nel 1889 per differenziare le leucemie a progressione rapida e con esito fatale dalle leucemie croniche pi\xc3\xb9 indolenti. Il termine "mieloide" \xc3\xa8 stato coniato da Franz Ernst Christian Neumann nel 1869, il primo a riconoscere che i globuli bianchi nascono nel midollo osseo (dal greco: \xce\xbc\xcf\x85\xd1\x94\xce\xbb\xcf\x8c\xcf\x82, myelos = (osso) osseo) rispetto alla milza. La tecnica dell\'esame del midollo osseo per la diagnosi di leucemia \xc3\xa8 stato descritto nel 1879 da Mosler. Infine, nel 1900, il mieloblasto, che \xc3\xa8 la cellula maligna della leucemia mieloide acuta, \xc3\xa8 stata caratterizzata da Otto Naegeli, che divise le leucemie in mieloidi e linfocitiche._NEWLINE_Nel 2008, la leucemia mieloide acuta \xc3\xa8 diventata il primo genoma di una neoplasia ad essere completamente sequenziato. Il DNA estratto dalle cellule leucemiche \xc3\xa8 stato poi confrontato con la pelle inalterata, dimostrando che le cellule leucemiche presentavano mutazioni genetiche acquisite su diversi geni che non erano state precedentemente associate con la malattia.\n_START_SECTION_\nEpidemiologia\n_START_PARAGRAPH_\nL\'incidenza aumenta con l\'aumentare dell\'et\xc3\xa0, maggiormente diffusa dall\'et\xc3\xa0 dei 60 anni. mentre quella totale \xc3\xa8 di 3,7 su 100.000 persone. Per quanto riguarda il sesso \xc3\xa8 leggermente pi\xc3\xb9 frequente in quello maschile.\n_START_SECTION_\nSegni e sintomi\n_START_PARAGRAPH_\nLa maggior parte dei segni e sintomi della leucemia mieloide acuta sono causati dalla sostituzione delle normali cellule del sangue con cellule leucemiche. La mancanza della normale produzione di globuli bianchi rende il paziente suscettibile alle infezioni. Un calo nella conta dei globuli rossi (anemia) pu\xc3\xb2 causare stanchezza, pallore e mancanza di respiro. Una carenza di piastrine pu\xc3\xb2 portare alla comparsa di lividi o ad un sanguinamento in seguito a traumi minori._NEWLINE_I primi segni di leucemia mieloide acuta sono spesso vaghi e non specifici, e possono essere simili a quelli dell\'influenza o altre malattie comuni. Alcuni sintomi generalizzati includono febbre, affaticamento, perdita di peso o perdita di appetito, mancanza di respiro, anemia, ecchimosi o sanguinamento, petecchie (macche piatte, di dimensioni a capocchia di spillo, sotto la pelle e causate da sanguinamento), dolori alle ossa e alle articolazioni, addome e persistenti o frequenti infezioni._NEWLINE_L\'ingrossamento della milza pu\xc3\xb2 verificarsi nei casi di leucemia mieloide acuta, ma \xc3\xa8 in genere lieve e asintomatica; molto pi\xc3\xb9 raramente si riscontra epatomegalia (ingrossamento del fegato). L\'ingrossamento dei linfonodi appare raramente in questa condizione, a differenza della leucemia linfoblastica acuta. La cute viene coinvolta nel circa il 10% del tempo sotto forma di cloroma. Raramente pu\xc3\xb2 verificarsi la sindrome di Sweet, un\'infiammazione paraneoplastica che coinvolge la pelle._NEWLINE_Alcuni pazienti con la LMA possono andare incontro ad un gonfiore delle gengive a causa dell\'infiltrazione di cellule leucemiche nel tessuto gengivale. Raramente, il primo segno di leucemia pu\xc3\xb2 essere lo sviluppo di una massa solida leucemica o di un tumore al di fuori del midollo osseo, chiamato cloroma. Di tanto in tanto, una persona pu\xc3\xb2 non mostrare alcun sintomo e la leucemia pu\xc3\xb2 essere scoperta solo casualmente nel corso di un esame del sangue di routine.\n_START_SECTION_\nFattori di rischio\n_START_PARAGRAPH_\nSono stati identificati un certo numero di fattori di rischio per lo sviluppo della leucemia mieloide acuta, tra cui: altre malattie del sangue, esposizioni a sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti e fattori genetici.\n_START_SECTION_\nPreleucemia\n_START_PARAGRAPH_\nAlcune malattie del sangue "preleucemiche", come la sindrome mielodisplasica o la malattia mieloproliferative, sono in grado di evolvere in leucemia mieloide acuta; il rischio esatto dipende dal tipo di preleucemia.\n_START_SECTION_\nEsposizione a sostanze chimiche\n_START_PARAGRAPH_\nL\'esposizione alla chemioterapia antitumorale, in particolare gli agenti alchilanti, pu\xc3\xb2 aumentare il rischio di sviluppare successivamente la LMA. Il rischio \xc3\xa8 pi\xc3\xb9 alto dopo circa da tre a cinque anni dopo la chemioterapia. Altri agenti chemioterapici, specialmente la podofillotossina e le antracicline, sono stati associati con le leucemie correlate al trattamento, e spesso sono correlate con specifiche anomalie cromosomiche nelle cellule leucemiche._NEWLINE_Vi \xc3\xa8 un dibattito circa il rischio dell\'esposizione chimica professionale al benzene e ad altri solventi organici aromatici come causa della leucemia mieloide acuta. Il benzene e molti dei suoi derivati sono noti per essere cancerogeni in vitro. Mentre alcuni studi hanno suggerito un legame tra l\'esposizione professionale al benzene e all\'aumento del rischio di leucemia mieloide acuta, altri hanno suggerito un rischio attribuibile, eventuale, molto limitato.\n_START_SECTION_\nRadiazioni ionizzanti\n_START_PARAGRAPH_\nElevate quantit\xc3\xa0 di esposizione alle radiazioni ionizzanti possono aumentare il rischio di sviluppare leucemia mieloide acuta. I sopravvissuti ai bombardamenti atomici di Hiroshima e Nagasaki presentavano un tasso aumentato di LMA, cos\xc3\xac come i radiologi esposti ad alti livelli di raggi X prima dell\'adozione delle moderne pratiche di sicurezza dalle radiazione. Le persone trattate con radioterapia per il tumore alla prostata, il linfoma non-Hodgkin, il tumore del polmone e il tumore alla mammella hanno pi\xc3\xb9 alte probabilit\xc3\xa0 di acquisire la condizione.\n_START_SECTION_\nGenetica\n_START_PARAGRAPH_\nSembra esistere un rischio ereditario per la leucemia mieloide acuta. Sono stati riportati maggiori casi di LAM in alcune famiglie rispetto a quello medio. Diverse condizioni congenite possono aumentare il rischio di leucemia; la pi\xc3\xb9 comune \xc3\xa8 probabilmente la sindrome di Down, che \xc3\xa8 associato con ad un aumento da 10 a 18 volte del rischio di sviluppo della malattia.\n_START_SECTION_\nFisiopatologia\n_START_PARAGRAPH_\nLa cellula maligna nella leucemia mieloide acuta \xc3\xa8 il mieloblasto. Nell\'emopoiesi normale, il mieloblasto \xc3\xa8 un precursore immaturo dei globuli bianchi mieloidi; un mieloblasto normale matura gradualmente in globuli bianchi. Nella leucemia mieloide, tuttavia, un unico mieloblasto accumula modifiche genetiche che "congelano" la cellula nel suo stato immaturo e impediscono la differenziazione. Tale mutazione da sola non causa la leucemia; tuttavia, quando tale "arresto nel differenziazione" \xc3\xa8 combinato con altre mutazioni che perturbano i geni che controllano la proliferazione, il risultato \xc3\xa8 la crescita incontrollata di cellule immature che comporta l\'instaurarsi dell\'entit\xc3\xa0 clinica della leucemia mieloide acuta._NEWLINE_Gran parte della diversit\xc3\xa0 e l\'eterogeneit\xc3\xa0 della condizione \xc3\xa8 dovuta al fatto che la trasformazione leucemica pu\xc3\xb2 verificarsi in una serie di diversi passi lungo il percorso di differenziazione. I moderni schemi di classificazione per la LMA riconoscere le caratteristiche e il comportamento della cellula leucemica, possono dipendere dalla fase in cui la differenziazione si \xc3\xa8 fermata._NEWLINE_Anomalie citogenetiche specifiche si possono trovare in molte persone con leucemia mieloide acuta; i tipi di anomalie cromosomiche hanno spesso un significato prognostico. Le traslocazioni cromosomiche codificano proteine anomale, di solito fattori di trascrizione le cui propriet\xc3\xa0 alterate possono causare la "differenziazione arresto". Ad esempio, nella leucemia promielocitica acuta, la t(15;17) produce una proteina di fusione PML-RARa che si lega al recettore dell\'acido retinoico elemento nei promotori di diversi geni specifici mieloidi e inibisce la differenziazione mieloide._NEWLINE_I segni e sintomi clinici della condizione derivano dalla crescita delle cellule leucemiche che tendono a spostare o interferire con lo sviluppo delle normali cellule del sangue nel midollo osseo. Questo porta a neutropenia, anemia e trombocitopenia. I sintomi della leucemia mieloide acuta sono, a loro volta, spesso a causa del basso numero di questi elementi del sangue. In rari casi, le persone con leucemia mieloide acuta possono sviluppare un cloroma o un tumore solido di cellule leucemiche extramidollari, che pu\xc3\xb2 causare vari sintomi a seconda della sua posizione.\n_START_SECTION_\nDiagnosi\n_START_PARAGRAPH_\nIl primo indizio per una diagnosi di leucemia mieloide acuta \xc3\xa8 in genere un risultato anormale su un esame emocromocitometrico completo. Mentre un eccesso di globuli bianchi anormali (leucocitosi) viene frequentemente riscontrato e i blasti leucemici vengono talvolta notati, la condizione pu\xc3\xb2 presentarsi con una diminuzione isolata delle piastrine, dei globuli rossi o anche con un basso numero di globuli bianchi (leucopenia). Mentre una diagnosi presuntiva di leucemia mieloide acuta pu\xc3\xb2 essere fatta mediante l\'esame dello striscio di sangue periferico quando si riscontrano blasti leucemici circolanti con colorazione di Giemsa, per una diagnosi definitiva di solito \xc3\xa8 necessaria una biopsia del midollo osseo._NEWLINE_Il midollo osseo o il sangue vengono esaminati al microscopio ottico, cos\xc3\xac come mediante la citometria a flusso, per diagnosticare la presenza di leucemia, per differenziare la leucemia mieloide acuta dagli altri tipi di leucemia (per esempio dalla leucemia linfoblastica acuta) e per classificare il sottotipo di malattia. Un campione di sangue o di midollo osseo viene, in genere, testato anche per anomalie cromosomiche di citogenetica di routine o ibridazione fluorescente in situ. Gli studi genetici possono anche essere effettuati per cercare specifiche mutazioni nei geni, come FLT3 e nucleofosmina, che possono influenzare l\'esito della malattia._NEWLINE_La diagnosi e la classificazione delle LMA pu\xc3\xb2 essere difficile e dovrebbe essere eseguita da un ematopatologo qualificato o da un ematologo. In casi pi\xc3\xb9 semplici, la presenza di alcune caratteristiche morfologiche (come corpi di Auer) o specifici risultati nella citometria possono distinguere la leucemia mieloide acuta da altre leucemie; tuttavia, in assenza di tali caratteristiche, la diagnosi pu\xc3\xb2 essere pi\xc3\xb9 difficile._NEWLINE_Le due classificazioni pi\xc3\xb9 comunemente utilizzate per la leucemia mieloide acuta sono il pi\xc3\xb9 vecchio sistema franco-americano-britannico (FAB) e il pi\xc3\xb9 recente dell\'Organizzazione Mondiale della Sanit\xc3\xa0 (OMS). Secondo i criteri OMS ampiamente utilizzati, la diagnosi viene formulata dimostrando il coinvolgimento di pi\xc3\xb9 del 20% di sangue e/o del midollo osseo da parte dei mieloblasti leucemici, tranne che nelle tre forme migliori prognosi con anomalie genetiche ricorrenti in cui la presenza della anomalia genetica \xc3\xa8 indipendentemente dalla percentuale di blasti. La classificazione FAB \xc3\xa8 maggiormente restrettiva, richiedendo una percentuale di almeno il 30% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico per la diagnosi di leucemia mieloide acuta. La malattia deve essere accuratamente differenziata dalle condizioni "preleucemiche" come le sindrome mielodisplasica e la sindrome mieloproliferativa, che devono essere trattate in modo diverso._NEWLINE_Poich\xc3\xa9 la leucemia promielocitica acuta (LPA) vanta la pi\xc3\xb9 alta curabilit\xc3\xa0 e richiede un\'unica forma di trattamento \xc3\xa8 importante stabilire o escludere rapidamente la diagnosi di questo sottotipo di leucemia. L\'ibridazione fluorescente in situ eseguita sul sangue o sul midollo osseo \xc3\xa8 spesso usata per questo scopo, essendo facile identificare la traslocazione cromosomica [t(15;17)(q22;q12)] che caratterizza il sottotipo. Vi \xc3\xa8 anche la necessit\xc3\xa0 di rilevare molecolarmente la presenza di proteine di fusione PML/RARA, che sono un prodotto oncogenico di tale traslocazione.\n_START_SECTION_\nTerapia\n_START_PARAGRAPH_\nIl trattamento consiste nella chemioterapia, radioterapia ed il trapianto di midollo osseo. Gli schemi chemioterapici sono molteplici e sono molto efficaci nel controllo della malattia. Lo scopo della chemioterapia \xc3\xa8 quello di eliminare le cellule leucemiche inibendone le capacit\xc3\xa0 replicative ed inducendone la morte (apoptosi). Ad oggi il gold standard \xc3\xa8 rappresentato dall\'associazione di citarabina e daunomicina. _NEWLINE_La chemioterapia utilizzata pu\xc3\xb2 comportare lo sviluppo di sindrome da lisi tumorale che pu\xc3\xb2 causare effetti negativi sull\'organismo. Per evitare lo sviluppo di questa complicanza, durante la terapia si associano farmaci in grado di eliminare le sostanze liberate dalle cellule neoplastiche di cui il pi\xc3\xb9 importante \xc3\xa8 l\'allopurinolo, seguito dal rasburicase._NEWLINE_Il trattamento viene generalmente schematizzato in 3 fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. _NEWLINE_La fase di induzione ha lo scopo di eliminare il maggior numero possibile di cellule neoplastiche ed indurre una remissione completa. La fase di mantenimento fa uso di farmaci similari ma non cross-resistenti a quelli utilizzati nel periodo di induzione; lo scopo di questa fase \xc3\xa8 quello di eliminare le cellule leucemiche residue (in particolare quelle che erano in fase G0 e che sono tornate a replicarsi). Alla fase di consolidamento si pu\xc3\xb2 far seguire il trapianto di midollo osseo. Successivamente alla fase di consolidamento e/o al trapianto di midollo osseo si ha la fase di mantenimento; in questa fase si fa uso di farmaci citostatici per impedire l\'insorgenza e/o la crescita di nuove cellule leucemiche._NEWLINE_Talvolta, a seguito di un periodo di 6-12 mesi dalla remissione completa si pu\xc3\xb2 effettuare una chemioterapia (fase di intensificazione) utilizzando farmaci a dosi pi\xc3\xb9 elevate rispetto alla fase di induzione con lo scopo di eradicare un clone leucemico possibilmente sviluppatosi e non ancora rilevabile con le comuni indagini eseguite durante il follow-up._NEWLINE_Oggi sono in fase di studio numerosi farmaci a bersaglio molecolare ed anticorpi monoclonali che potrebbero ulteriormente migliorare la prognosi della leucemia mieloide acuta._NEWLINE_Un menzione a parte merita il metodo di trattamento della Leucemia promielocitica acuta (M3). Come spiegato precedentemente, la leucemia promielocitica acuta \xc3\xa8 caratterizzata dalla mutazione [t(15;17)(q22;q12)] e vanta un\'alta percentuale di guarigione. La traslocazione fa s\xc3\xac che venga prodotto un gene ibrido PML/RAR-alfa: il gene RAR-alfa codifica per il recettore dell\'acido retinoico (isotipo alfa). Normalmente questo legame fa s\xc3\xac che vengano trascritti frammenti di DNA implicati nella matuazione cellulare. Il gene di fusione impedisce la lettura di queste sequenze, anche nel caso in cui avvenga il legame tra acido retinoico ed il suo recettore. Somministrando alte dosi di acido retinoico \xc3\xa8 possibile eludere il controllo negativo effettuato dal gene di fusione e permettere la maturazione cellulare. Se al trattamento con acido retinoico si aggiunge l\'idrarubicina si ottengono percentuali di guarigione prossime al 100%._NEWLINE_Pazienti recidivanti dopo terapia con acido retinoico o che presentino una variante della M3 (M3v) con t(11;17) e t(5;17) non rispondono al trattamento con acido retinoico, tuttavia possono essere efficacemente trattati con il triossido di arsenico (Trisenox) che \xc3\xa8 in grado di indurre l\'apoptosi tumorale.\n_START_SECTION_\nPrognosi\n_START_PARAGRAPH_\nNon esistono criteri prognostici assoluti. La valutazione prognostica prende in considerazione l\'et\xc3\xa0 del soggetto, la modalit\xc3\xa0 di insorgenza della patologia, la morfologia, il fenotipo e la citogenetica dei blasti, oltre alle mutazioni genetiche. Molti geni risultano essere importanti da analizzare: NPM1, CEBPA, FLT3, KIT ed altri ancora._NEWLINE__NEWLINE_La leucemia ha prognosi pi\xc3\xb9 sfavorevole nei soggetti che hanno pi\xc3\xb9 di 60 anni._NEWLINE_Dal 1960, grazie a nuovi farmaci, \xc3\xa8 migliorata arrivando ad una remissione completa nel 65-75% dei casi. Nei pazienti pediatrici nel 2015 la sopravvivenza a 5 anni oscillava tra il 75-95%, e al 50% nei casi di recidiva (50% delle prime diagnosi).\n_START_SECTION_\nGravidanza\n_START_PARAGRAPH_\nLa leucemia \xc3\xa8 raramente associata con la gravidanza, con circa solo 1 caso su 10.000 donne incinte. Il trattamento dipende principalmente dal tipo di leucemia. Le leucemie acute richiedono normalmente, un precoce trattamento aggressivo, nonostante i notevoli rischi di difetti nel feto e di aborto spontaneo, soprattutto se la chemioterapia viene somministrata durante il primo trimestre, il periodo evolutivamente pi\xc3\xb9 sensibile.'