b"\n_START_ARTICLE_\nOrfenadrina\n_START_SECTION_\nFarmacodinamica\n_START_PARAGRAPH_\nStudi sperimentali sul cervello di ratto hanno dimostrato che il farmaco riduce i livelli di acetilcolina, incrementa le concentrazioni di serotonina e noradrenalina e, come risulta da sperimentazioni effettuate su sinaptosomi striatali, inibisce l'assorbimento di dopamina. L'orfenadrina \xc3\xa8 inoltre dotata di deboli propriet\xc3\xa0 antistaminiche, analgesiche e anestetiche locali._NEWLINE_L'azione spasmolitica del farmaco risulta 2-4 volte superiore a quella della difenidramina, mentre la sua attivit\xc3\xa0 antistaminica \xc3\xa8 molto pi\xc3\xb9 debole._NEWLINE_Anche se il farmaco possiede un modesto effetto euforizzante, in letteratura medica sono rare le segnalazioni di un suo abuso.\n_START_SECTION_\nFarmacocinetica\n_START_PARAGRAPH_\nDopo somministrazione per via orale l'orfenadrina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale. Circa il 30% di una dose orale \xc3\xa8 per\xc3\xb2 soggetta a metabolismo presistemico. L'emivita plasmatica \xc3\xa8 di 13,7 ore (somministrazione orale) e di 16,1 ore (somministrazione intramuscolare)._NEWLINE__NEWLINE_Nel corso di un trattamento cronico i livelli plasmatici del farmaco e la sua emivita di eliminazione risultano 2-3 volte superiori a quelli ottenuti dopo somministrazione di una singola dose. Ci\xc3\xb2 potrebbe essere dovuto alla competizione metabolica che si instaura tra orfenadrina ed il suo metabolita, N-demetilorfenadrina._NEWLINE_ _NEWLINE_Il legame con le proteine plasmatiche \xc3\xa8 di circa il 95%. Nell'organismo il farmaco si distribuisce in elevate concentrazioni nei polmoni, nel timo, nei linfonodi e nel tessuto ghiandolare. Nel fegato e nel midollo spinale sono state riscontrate concentrazioni pi\xc3\xb9 basse. L'orfenadrina oltrepassa la barriera emato-encefalica penetrando nel sistema nervoso centrale._NEWLINE__NEWLINE_L'orfenadrina viene ampiamente metabolizzata ed \xc3\xa8 soggetta a reazioni di N-demetilazione, idrossilazione aromatica e degradazione della catena laterale, con formazione di almeno 8 metaboliti, tra i quali la N-demetilorfenadrina, che risulta farmacologicamente attiva. L'eliminazione dall'organismo, nell'arco di 72 ore, avviene per circa il 60% attraverso l'emuntorio renale (l'8% come molecola immodificata) e per circa il 16% nelle feci.\n_START_SECTION_\nTossicologia\n_START_PARAGRAPH_\nNel topo la DL50 \xc3\xa8 pari a 174 e 28\xc2\xa0mg/kg peso corporeo, quando somministrato, rispettivamente, per os o per via endovenosa._NEWLINE_Nell'uomo la dose letale \xc3\xa8 superiore a 2\xc2\xa0g. Concentrazioni ematiche superiori a 0,5\xc2\xa0\xc2\xb5g/ml possono causare reazioni tossiche, mentre concentrazioni superiori a 5\xc2\xa0\xc2\xb5g/ml possono risultare letali.\n_START_SECTION_\nUsi clinici\n_START_PARAGRAPH_\nL'orfenadrina cloridrato trova impiego nel trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatico e del parkinsonismo post-encefalitico. Trova anche indicazione nell'alleviare alcuni sintomi (distonia acuta e crisi oculogire) caratteristici della sindrome extrapiramidale secondaria all'utilizzo di alcuni farmaci, come ad esempio metoclopramide e proclorperazina._NEWLINE__NEWLINE_Il composto non risulta efficace nel trattamento delle discinesie tardive._NEWLINE__NEWLINE_\xc3\x88 stato dimostrato che la somministrazione della molecola pu\xc3\xb2 risultare efficace nel trattamento di vertigini post-traumatiche e di altri disturbi di origine centrale e/o periferica.\n_START_SECTION_\nEffetti collaterali e indesiderati\n_START_PARAGRAPH_\nL'orfenadrina \xc3\xa8 generalmente ben tollerata, sebbene durante il trattamento si possano presentare diversi effetti avversi, la maggior parte dei quali quasi sempre reversibili con la semplice riduzione dei dosaggi assunti._NEWLINE__NEWLINE_Tra gli effetti avversi a carico del sistema gastrointestinale si segnalano xerostomia, dispepsia, nausea, vomito e stipsi. Comuni anche i disturbi del sistema nervoso: vertigini, cefalea, sedazione, stordimento, irrequietezza, agitazione, insonnia, allucinazioni e, soprattutto negli anziani, confusione mentale. Altri effetti collaterali comprendono la ritenzione urinaria, visione offuscata, midriasi, aumento della pressione intraoculare, astenia, cardiopalmo, tachicardia._NEWLINE__NEWLINE_Occasionalmente sono state riportate reazioni di ipersensibilit\xc3\xa0: prurito, rash cutaneo, eczema, dermatite e, dopo iniezione intramuscolare, reazioni anafilattiche.\n_START_SECTION_\nControindicazioni\n_START_PARAGRAPH_\nIl farmaco \xc3\xa8 controindicato nei soggetti con ipersensibilit\xc3\xa0 nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti. \xc3\x88 inoltre controindicata nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo stretto (poich\xc3\xa9 pu\xc3\xb2 causare aumento della pressione intraoculare), ipertrofia prostatica, ritenzione urinaria, stenosi pilorica, ostruzione intestinale, miastenia grave.\n_START_SECTION_\nDosi terapeutiche\n_START_PARAGRAPH_\nNel trattamento della malattia di Parkinson l'orfenadrina cloridrato viene somministrata per via orale in dosi iniziali di 150\xc2\xa0mg al giorno. Il dosaggio pu\xc3\xb2 essere aumentato di 50\xc2\xa0mg ogni 2-3 giorni fino al raggiungimento della risposta terapeutica ottimale. Alcuni pazienti possono richiedere fino a 400\xc2\xa0mg al giorno._NEWLINE__NEWLINE_\xc3\x88 necessario non interrompere bruscamente il trattamento per evitare effetti rebound. Nel controllo delle crisi acute di parkinsonismo e la sindrome extrapiramidale da neurolettici, la molecola pu\xc3\xb2 essere somministrata per via parenterale alla dose di 20\xe2\x80\x9340\xc2\xa0mg: l'effetto di una dose singola si protrae per 2-4 ore._NEWLINE__NEWLINE_Dosi efficaci per il trattamento delle vertigini post-traumatiche sono 50\xc2\xa0mg due volte al giorno.\n_START_SECTION_\nSovradosaggio\n_START_PARAGRAPH_\nIl quadro clinico del sovradosaggio da orfenadrina \xc3\xa8 molto simile a quello dell'avvelenamento da atropina. Si possono osservare xerostomia, midriasi, febbre, tachicardia e allucinazioni. Dosi molto elevate possono dar luogo a coma e depressione respiratoria che in alcuni casi pu\xc3\xb2 risultare letale._NEWLINE__NEWLINE_Se l'intossicato \xc3\xa8 ventilato artificialmente e perci\xc3\xb2 sfugge alla depressione respiratoria, possono mettersi in evidenza gli effetti cardiotossici: bradicardia, blocco della conduzione atrioventricolare, collasso cardiovascolare. Circa 12-18 ore dopo l'ingestione si possono sviluppare aritmie, secondarie all'ipossia del miocardio._NEWLINE__NEWLINE_Non vi sono antidoti specifici per questo tipo di avvelenamento. Il trattamento dell'overdose prevede induzione del vomito oppure la lavanda gastrica e l'applicazione di misure di supporto._NEWLINE__NEWLINE_Le convulsioni possono essere trattate con diazepam e lo shock cardiogeno con dopamina. La somministrazione di fisostigmina non risulta complessivamente molto vantaggiosa, poich\xc3\xa9 contrasta gli effetti centrali e periferici dell'orfenadrina, ma non influenza gli effetti pi\xc3\xb9 gravi del sovradosaggio, cio\xc3\xa8 la depressione respiratoria e gli effetti cardiovascolari.\n_START_SECTION_\nAvvertenze\n_START_PARAGRAPH_\nIl farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti che svolgono attivit\xc3\xa0 che richiedono concentrazione e prontezza di riflessi (come la guida di autoveicoli), poich\xc3\xa9 pu\xc3\xb2 indurre sonnolenza._NEWLINE__NEWLINE_L'orfenadrina pu\xc3\xb2 essere impiegata nel trattamento del parkinsonismo indotto da farmaci, ma non dovrebbe essere usata nella prevenzione degli effetti extrapiramidali. Infatti, quando un farmaco anticolinergico viene somministrato fin dall'inizio di un trattamento con neurolettici, il rischio per il paziente di sviluppare discinesie tardive \xc3\xa8 maggiore di quando il neurolettico viene somministrato da solo. Inoltre neurolettici e orfenadrina, essendo induttori degli enzimi microsomiali epatici, potrebbero aumentare reciprocamente il loro metabolismo. Nel trattamento del parkinsonismo l'orfenadrina e la levodopa possono essere somministrate contemporaneamente, poich\xc3\xa9 presentano un effetto sinergico."