b'\n_START_ARTICLE_\nCitocromo P450\n_START_SECTION_\nNomenclatura\n_START_PARAGRAPH_\nI singoli enzimi componenti la famiglia del citocromo P450 sono identificati attraverso la sigla comune "CYP" seguita da un numero arabo indicante la famiglia (> 40% di omologia di sequenza), una lettera in maiuscolo che definisce la sottofamiglia (> 55% di omologia di sequenza) e un secondo numero arabo che specifica il singolo gene (es. CYP1A1)._NEWLINE_Convenzionalmente, i geni corrispondenti agli enzimi sono indicati con il medesimo nome, ma con caratteri scritti in corsivo; ad esempio il gene CYP2e1 codifica per l\'enzima CYP2E1.\n_START_SECTION_\nIsoforme nell\'uomo\n_START_PARAGRAPH_\nNell\'uomo sono state sinora identificati pi\xc3\xb9 di 63 geni codificanti per isoforme del citocromo P450, di cui 57 geni completi e 5 pseudogeni, divisi in 18 famiglie e 43 sottofamiglie, espressi nel fegato e in altri tessuti come il tratto gastrointestinale, i reni, i polmoni, la cute e il sistema nervoso centrale. Le funzioni svolte dal citocromo P450 nell\'uomo sono di ossidazione ed eliminazione di sostanze endogene, come la bilirubina derivante dal metabolismo dell\'emoglobina, e di sostanze esogene, come inquinanti e farmaci, ma comprendono anche la regolazione dei livelli di concentrazione degli ormoni steroidei, come gli estrogeni e il testosterone, la biosintesi del colesterolo e il metabolismo della vitamina D. Un\'ulteriore funzione svolta dal citocromo P450 a livello della barriera ematoencefalica \xc3\xa8 l\'autoregolazione vascolare. Nella grande maggioranza dei casi una singola isoforma di citocromo P450 pu\xc3\xb2 presentare specificit\xc3\xa0 multiple e catalizzare l\'ossidazione di pi\xc3\xb9 substrati diversi, anche con differenti tipi di reazioni.\n_START_SECTION_\nMetabolismo dei farmaci\n_START_PARAGRAPH_\nLa famiglia del citocromo P450 rappresenta il principale meccanismo di detossificazione dell\'organismo per i farmaci, ed \xc3\xa8 una delle cause alla base della variabilit\xc3\xa0 del rapporto dose/risposta in soggetti differenti che assumono lo stesso farmaco. Il differente range di risposta pu\xc3\xb2 infatti derivare, oltre che da fattori fisiologici come l\'et\xc3\xa0, il sesso e lo stato di salute dell\'individuo, da una differente velocit\xc3\xa0 di metabolizzazione del principio attivo, derivante a sua volta da un polimorfismo genetico nel citocromo P450. Un pi\xc3\xb9 lento smaltimento della molecola farmacologicamente attiva pu\xc3\xb2 portare a una sua eccessiva permanenza nell\'organismo, e quindi al manifestarsi di effetti collaterali dovuti al sovradosaggio, mentre un\'eccessiva attivit\xc3\xa0 del citocromo aumenta la velocit\xc3\xa0 di smaltimento del farmaco e pu\xc3\xb2 portare a una diminuzione del suo effetto o anche alla mancanza di effetti clinici. Lo studio genetico ha portato all\'individuazione di almeno tre classi fenotipiche distinte associate a polimorfismi genetici nella famiglia del citocromo P450, ovvero i metabolizzatori lenti (PM), i metabolizzatori rapidi (EM) e i metabolizzatori ultrarapidi (UR), individuabili mediante test di fenotipizzazione o tipizzazione genetica, a seconda delle quali va calibrata la terapia farmacologica da adottare._NEWLINE_Di tutte le isoforme enzimatiche di citocromo P450 finora individuate, solo una piccola porzione comprendente gli enzimi CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2E1 agisce nel metabolismo dei farmaci; fra queste l\'isoforma pi\xc3\xb9 attiva \xc3\xa8 il CYP3A4, che costituisce circa il 30% dei citocromi P450 espressi nel fegato ed \xc3\xa8 responsabile del metabolismo del 50% dei farmaci attualmente esistenti. Nella fase I dell\'eliminazione di composti xenobiotici da parte dell\'organismo, i substrati della reazione sono rappresentati principalmente da molecole lipofile in cui l\'attacco di ossigeno aumenta l\'idrofilicit\xc3\xa0 e favorisce l\'azione dei successivi enzimi detossificanti e il conseguente smaltimento.\n_START_SECTION_\nInterazioni tra farmaci\n_START_PARAGRAPH_\nMolti farmaci possono avere un effetto induttivo o inibitore dell\'attivit\xc3\xa0 di una o pi\xc3\xb9 isoforme di citocromo P450, e questi fenomeni sono alla base, nella maggior parte dei casi, degli effetti compromettenti sull\'azione terapeutica e degli effetti di tossicit\xc3\xa0 derivanti dall\'assunzione contemporanea di differenti principi attivi._NEWLINE_Un effetto di inibizione dovuto a interazioni fra due farmaci si manifesta quando entrambi sono substrati di una stessa isoforma di citocromo P450; in questo caso, il farmaco che presenta una minore affinit\xc3\xa0 di legame sar\xc3\xa0 smaltito in un tempo superiore rispetto al caso in cui sia assunto singolarmente, provocando un effetto di sovradosaggio e quindi il manifestarsi di effetti collaterali tossici. Allo stesso modo, un farmaco pu\xc3\xb2 essere in grado di indurre, nel tempo, un aumento nella concentrazione e nell\'attivit\xc3\xa0 di una o pi\xc3\xb9 isoforme di citocromo P450, diminuendo quindi il tempo di permanenza nell\'organismo dei farmaci che ne sono substrati, e di conseguenza la loro azione terapeutica. L\'effetto induttivo si manifesta pi\xc3\xb9 lentamente rispetto all\'inibizione, in quanto agisce a livello di trascrizione genica e necessita quindi di maggior tempo per evidenziarsi._NEWLINE_Altre interazioni pi\xc3\xb9 frequenti si verificano fra farmaci e alimenti che agiscono sul citocromo P450: succo di pompelmo, t\xc3\xa8 verde.\n_START_SECTION_\nP450 negli animali\n_START_PARAGRAPH_\nLo studio e la caratterizzazione biochimica delle isoforme di citocromo P450 negli animali sono mirati principalmente a definire il loro tipo di risposta metabolica agli stress da xenobiotici, in modo da poterli utilizzare come organismi modello nelle sperimentazioni di nuovi farmaci e nella ecotossicologia. Gli animali pi\xc3\xb9 studiati a questo fine sono i topi, i ratti e i cani per le sperimentazioni farmacologiche e varie specie di pesci di fiume e di mare per quel che riguarda l\'aspetto ecotossicologico. Molti studi sono stati condotti anche sugli insetti, poich\xc3\xa9 il citocromo P450 risulta coinvolto in molti casi di resistenza agli insetticidi.\n_START_SECTION_\nUtilizzo come biomarcatore\n_START_PARAGRAPH_\nLe caratteristiche di substrato specificit\xc3\xa0 e inducibilit\xc3\xa0 dei citocromi P450, ovvero la loro espressione solo in presenza di un determinato substrato, rendono gli enzimi appartenenti a questa famiglia dei buoni indicatori della presenza di inquinanti xenobiotici nell\'ambiente, e ne consentono quindi l\'utilizzo come biomarcatori. Le isoforme pi\xc3\xb9 utilizzate nella rivelazione di inquinanti delle acque sono quelle appartenenti alla famiglia CYP1 nel fegato dei pesci, che risultano indotte dalle classi pi\xc3\xb9 diffuse di contaminanti, come gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), gli idrocarburi poliaromatici nitrati (NPAH), i policlorobifenili (PCB), le diossine (TCDD) e alcuni fitofarmaci. L\'utilizzo del citocromo P450 come biomarcatore presenta il vantaggio di poter abbassare il limite di concentrazione di inquinante rilevabile rispetto alle tecniche analitiche tradizionali, e consente inoltre di ottenere una risposta integrata nel tempo e nello spazio dell\'esposizione dell\'organismo bioindicatore al contaminante. Poich\xc3\xa9 l\'effetto del contaminante pu\xc3\xb2 essere individuato anche in dosi subletali, prima della comparsa di danni irrimediabili agli organismi e all\'ecosistema, la variazione dei livelli di citocromo P450 pu\xc3\xb2 rappresentare un primo campanello d\'allarme di una necessit\xc3\xa0 di intervento di risanamento del sito esaminato._NEWLINE_L\'induzione del citocromo P450 pu\xc3\xb2 essere determinata indirettamente attraverso saggi di attivit\xc3\xa0 di altri enzimi appartenenti al sistema delle monoossigenasi a funzione mista, e il pi\xc3\xb9 utilizzato a questo fine nei pesci \xc3\xa8 la 7-etossiresorufina-O-dietilasi (EROD), che catalizza l\'idrolisi dell\'etossiresorufina a 7-idrossiresorufina, un composto la cui fluorescenza \xc3\xa8 rilevabile attraverso analisi spettrofluorimetriche di fluorimetria. La metodica di rilevamento fluorimetrica \xc3\xa8 accettata come standard ISO per la valutazione dell\'inquinamento delle acque da TCDD, PAH e PCB, ma \xc3\xa8 anche possibile rilevare direttamente il citocromo P450 mediante test immunologici come l\'ELISA utilizzando anticorpi specifici per l\'isoforma CYP1A.'