b"\n_START_ARTICLE_\nCriteri di Milano\n_START_SECTION_\nPrime esperienze di trapianto per epatocarcinoma\n_START_PARAGRAPH_\nLe prime esperienze di trapianto per HCC in giro per il mondo mostrarono risultati decisamente deludenti. Le prime serie di Starzl, negli Stati Uniti, mostrarono sopravvivenze non superiori al 40%, con elevati tassi di recidiva. Calne, in Inghilterra, ottenne solo un 6% di sopravvivenza oltre i 5 anni nei 50 pazienti sottoposti a trapianto per HCC. In Germania, allo stesso modo, Pichlmayr present\xc3\xb2 il 20.4% di sopravvivenza attuariale a 5 anni su 52 pazienti trapiantati per epatoma. Nel primo report dello European Liver Transplant Registry (ELTR) l'HCC mostr\xc3\xb2 i peggiori risultati tra le varie cause di trapianto, con il 30.8% di sopravvivenza a 2 anni. Tali dati spinsero molti centri a non trapiantare pi\xc3\xb9 i pazienti neoplastici, o a selezionarli in base all'estensione della loro patologia. Tuttavia, non esisteva un criterio di selezione per l'HCC universalmente riconosciuto.\n_START_SECTION_\nArrivano i criteri di Milano\n_START_PARAGRAPH_\nNel 1996, Mazzaferro et al. proposero i cosiddetti criteri di Milano (Milan Criteria, MC), basando la selezione dei pazienti da trapiantare in base ai parametri morfologici del tumore (lesione singola di dimensioni \xe2\x89\xa4 5\xc2\xa0cm o fino a 3 lesioni ciascuna con dimensioni \xe2\x89\xa4 3\xc2\xa0cm, in assenza di metastasi a distanza e di infiltrazione macrovascolare)._NEWLINE_In questo studio condotto su 48 pazienti affetti da HCC non resecabili su cirrosi sottoposti a trapianto epatico da donatore cadavere, venne evidenziata una mortalit\xc3\xa0 totale del 17%. La recidiva tumorale si osserv\xc3\xb2 solo nell'8%. I 35 pazienti che rientravano entro i MC mostrarono sopravvivenze globali e libere da malattia a quattro anni rispettivamente dell'85% e del 92%, mentre i 13 pazienti oltre i criteri (27% del totale), mostrarono sopravvivenze rispettivamente del 50% e del 59% (P 0.01 per la sopravvivenza globale e P 0.002 per la sopravvivenza libera da malattia)._NEWLINE_Grazie a questi risultati incoraggianti, numerosi centri incominciarono ad adottare i MC per selezionare i candidati al trapianto, ed oggi essi, dopo essere stati validati in tutto il mondo, vengono utilizzati da numerosissimi centri trapiantologici, fornendo tassi di recidiva di HCC che si attestano attorno al 10% e sopravvivenze globali a cinque anni del 70-90%, valori sovrapponibili a quelli per trapianto di fegato per patologie non tumorali._NEWLINE_Oggi, inoltre, i MC sono stati adottati come strumento per determinare la priorit\xc3\xa0 al trapianto nel sistema di allocazione di organi statunitense, l'UNOS (Union Network Organ Sharing), ed inseriti all'interno di sistemi di stadiazione o logaritmi terapeutici come il TNM (Tumor Node Metastasis) ed il Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).\n_START_SECTION_\nCriteri UCSF\n_START_PARAGRAPH_\nI primi a proporre criteri allargati furono Yao et al., dell'Universit\xc3\xa0 della California, San Francisco (UCSF)._NEWLINE_I criteri UCSF si basano anch'essi unicamente su parametri morfologici (lesione singola \xe2\x89\xa4 6.5\xc2\xa0cm, o al massimo 3 noduli con il maggiore \xe2\x89\xa4 4.5\xc2\xa0cm ed il diametro tumorale totale \xe2\x89\xa4 8\xc2\xa0cm, in assenza di metastasi e di invasione macrovascolare). Nel loro lavoro, Yao e coll. analizzarono retrospettivamente 70 pazienti sottoposti a trapianto di fegato per HCC in un periodo di 12 anni. I pazienti che rispettavano i nuovi criteri (60 pazienti, 86%) presentarono sopravvivenze globali ad 1 e 5 anni pari al 90% ed al 75.2%, rispettivamente, mentre i pazienti fuori dai criteri UCSF (10 pazienti, 14%) mostrarono il 50% di sopravvivenza ad 1 anno (P 0.0005).  Tali risultati suggerirono come un modesto incremento dei criteri non determinasse un importante decremento nelle sopravvivenze. Tuttavia, varie critiche vennero mosse a questo lavoro, prima delle quali fu quello di aver valutato lo staging tumorale in base ai dati radiologici e non a quelli anatomo-patologici: nel 2007 Yao pubblic\xc3\xb2 un nuovo lavoro nel quale confermava la validit\xc3\xa0 del suo modello anche se applicato a parametri pre-operatori._NEWLINE_Tuttavia, i criteri UCSF non vengono ancora riconosciuti universalmente da tutti i centri: in vari studi europei e statunitensi sono emersi alcuni limiti relativi a questi criteri._NEWLINE_Ad esempio, in un ampio studio multicentrico condotto su 479 pazienti candidati a trapianto epatico per HCC in Francia dal 1985 al 1998, Decaens e coll. valutarono il ruolo dei criteri UCSF sia in base alle caratteristiche tumorali pre-trapianto che a quelle anatomo-patologiche post-trapianto. In base ai risultati ottenuti, i pazienti oltre i MC ma entro i criteri UCSF (cio\xc3\xa8 quelli che effettivamente hanno beneficiato dell'allargamento dei criteri) risultarono essere solo il 10% in base ai dati radiologici, e l'8% in accordo con l'analisi dei fegati prelevati. Inoltre, valutando le sopravvivenze \xe2\x80\x9cintent-to-treat\xe2\x80\x9d in base ai dati pre-trapianto, i pazienti oltre i MC ma entro i criteri UCSF presentarono sopravvivenze a 5 anni pari al 45.6 \xc2\xb1 7.8%, contro il 60.1 \xc2\xb1 3.0% dei pazienti entro i MC, evidenziando quindi sopravviene inferiori al 50%.\n_START_SECTION_\nIl \xe2\x80\x9cMetroticket paradigma\xe2\x80\x9d\n_START_PARAGRAPH_\nCon una felice intuizione, Mazzaferro rappresent\xc3\xb2 questa pluralit\xc3\xa0 di criteri proposti nei vari centri in giro per il mondo come una sorta di metropolitana globale, il costo del cui biglietto (il Metroticket, appunto) aumentava con l'allontanarsi dai MC. In altre parole, pi\xc3\xb9 lungo il viaggio dai limiti convenzionali (ad esempio, pi\xc3\xb9 grandi il numero o le dimensioni di un tumore), e maggiore il prezzo da pagare del biglietto (e cio\xc3\xa8 riduzione delle sopravvivenze dei pazienti). Questo spinse verso la creazione di un progetto che, avviatosi nel 2006, port\xc3\xb2 alla raccolta multicentrica di dati riguardanti pazienti fuori dai MC: il risultato di questo lavoro fu la nascita dei criteri up-to-seven.\n_START_SECTION_\nCriteri Up-to-seven\n_START_PARAGRAPH_\nNel 2009 Mazzaferro e coll. presentarono i risultati di questo studio riguardante 1112 pazienti trapiantati in 36 centri per HCC oltre i MC. La sopravvivenza dell'intera popolazione a 5 anni fu del 53.6%: tuttavia, in una popolazione selezionata di 283 pazienti che superavano i MC ma che per\xc3\xb2, in assenza di invasione microvascolare, rispettassero i cosiddetti criteri up-to-seven (HCC con sette come somma del diametro del tumore pi\xc3\xb9 grande + il numero delle lesioni), la sopravvivenza globale a 5 anni risult\xc3\xb2 pari al 71.2%, risultato sovrapponibile a quello ottenibile con pazienti entro i MC._NEWLINE_Tuttavia occorre ricordare che il parametro prognostico fondamentale dell'invasione microvascolare, pu\xc3\xb2 essere ottenuto solo a trapianto effettuato e quindi i cosiddetti criteria up-to-seven sembrano essere piuttosto illusivi e ben poco pratici.\n_START_SECTION_\nQuale criterio scegliere?\n_START_PARAGRAPH_\nNel 2009 Toso et al. proposero un lavoro nel quale analizzarono una popolazione tratta dall'Alberta Cancer Registry di 270 pazienti con la diagnosi di HCC, valutando come i 12 criteri allargati analizzati nel loro studio incidessero effettivamente nell'aumentare il volume dei pazienti da trapiantare per HCC. La percentuale di incremento dei potenziali pazienti trapiantabili mostr\xc3\xb2 un ampio range (12-63% rispetto ai MC). Alcuni criteri, come quelli di Seul (12%), quelli di Valencia (16%), quelli TTV/AFP (20%) o quelli UCSF (20%), risultarono molto conservativi._NEWLINE_I criteri Hangzhou risultarono essere quelli meno conservativi (63%). Tuttavia, come riportato dallo stesso Toso nel suo lavoro, l'utilizzo di criteri allargati necessita che le sopravvivenze ed i tassi di recidiva dei pazienti che li rispettano siano accettabili (almeno superiori al 50% a 5 anni) e stabili. Ad oggi, tuttavia, nessuno dei criteri allargati proposti \xc3\xa8 stato unanimemente riconosciuto come valido sostituto dei MC."