b'\n_START_ARTICLE_\nMetadone\n_START_SECTION_\nCenni storici\n_START_PARAGRAPH_\nNel 1939 vi fu la scoperta della petidina, chiamata (Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.), da parte di O. Eisleb e O. Schaumann, dopo decenni di ricerca, di composti di origine vegetale petidino-simili, ci\xc3\xb2 grazie ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novit\xc3\xa0 della scoperta sta anche nel fatto che per la prima volta fu scoperta una molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina._NEWLINE_Successivamente Max Bockm\xc3\xbchl e Gustav Ehrhart lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia._NEWLINE_I due dipendenti della IG Farbenindustrie a H\xc3\xb6chst-Am-Main, in Germania, sviluppano cos\xc3\xac il metadone, che fu poi brevettato l\'11 settembre 1941._NEWLINE_La sostanza fu usata e preferita alla petidina, come sostituto della morfina, solo durante la II guerra mondiale quando era divenuta difficile trovare la petidina in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza._NEWLINE_Il nome \xc3\xa8 erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ci\xc3\xb2 \xc3\xa8 solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso \xc3\xa8 sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly; \xc3\xa8 ancor oggi usato con lo stesso nome._NEWLINE_Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la societ\xc3\xa0 farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis._NEWLINE_Dal 1960 il metadone negli USA \xc3\xa8 usato come sostanza utile nello svezzamento farmacologico definitivo della dipendenza da oppioidi (eroina), partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una comune malattia metabolica._NEWLINE_Questi programmi successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo._NEWLINE_In Italia sin dall\'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell\'eroina contro i sintomi somatici dovuti all\'astinenza durante lo svezzamento da eroina ed oppioidi._NEWLINE_Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile, in alternativa alla morfina, ossicodone, idromorfone e fentanyl.\n_START_SECTION_\nReattivit\xc3\xa0 e caratteristiche chimiche\n_START_PARAGRAPH_\nSi presenta in forma di cristalli incolori e inodore o sotto forma di polvere bianca cristallina._NEWLINE_Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile in etere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all\'1% in acqua \xc3\xa8 compreso tra 4,5 e 6,5. Va conservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25\xc2\xa0\xc2\xb0C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30\xc2\xa0\xc2\xb0C. Va protetto dalla luce._NEWLINE_Il metadone \xc3\xa8 una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti propriet\xc3\xa0 antitosse, ma \xc3\xa8 privo quasi del tutto di propriet\xc3\xa0 analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon (levometadone) \xc3\xa8 circa due volte pi\xc3\xb9 efficace come analgesico, della forma racemica di metadone._NEWLINE_L\'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100\xc2\xa0\xc2\xb0C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77\xc2\xa0\xc2\xb0C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizione a 248\xc2\xa0\xc2\xb0C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione \xc3\xa8 237\xc2\xa0\xc2\xb0C.\n_START_SECTION_\nIncompatibilit\xc3\xa0 chimica\n_START_PARAGRAPH_\nL\'iniezione di metadone cloridrato \xc3\xa8 stato segnalato essere fisicamente e/o chimicamente incompatibile con soluzioni contenenti:aminofillina, cloruro di ammonio, sodio amobarbital, sodio clorotiazide, sodio fenitoina, eparina sodica, meticillina sodica, sodio nitrofurantoina, sodio pentobarbital, fenobarbital sodico, bicarbonato di sodio e sodio tiopentale.\n_START_SECTION_\nFarmacocinetica\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone cloridrato \xc3\xa8 immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un\'iniezione sottocutanea o intramuscolare. \xc3\x88 ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed \xc3\xa8 distribuito nel latte materno. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche \xc3\xa8 elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, ed i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo \xc3\xa8 principalmente catalizzato dal CYP3A4, bench\xc3\xa9 altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed \xc3\xa8 soggetto ad accumulo._NEWLINE_La farmacocinetica del metadone \xc3\xa8 particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell\'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore). Ci\xc3\xb2 per la diversa variabilit\xc3\xa0 genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco._NEWLINE_Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple._NEWLINE_L\'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e pu\xc3\xb2 essere molto pi\xc3\xb9 lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente \xc3\xa8 necessaria con le somministrazioni ripetute._NEWLINE_La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti._NEWLINE_L\'enantiomero levogiro (L-metadone) mostra una maggiore affinit\xc3\xa0 per il recettore \xce\xbc con una superiore potenza analgesica, valutata da 8 a 50 volte di pi\xc3\xb9 rispetto a D-metadone._NEWLINE_Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l\'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l\'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.\n_START_SECTION_\nAssorbimento\n_START_PARAGRAPH_\nLa principale via di somministrazione del metadone \xc3\xa8 quella orale, infatti, viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale ed ha un\'alta biodisponibilit\xc3\xa0 orale. Dopo 30 minuti si ritrova nel plasma; il picco ematico \xc3\xa8 raggiunto dopo circa 4 ore con una dose singola sotto forma di compresse._NEWLINE_Il metadone pu\xc3\xb2 essere assorbito dalla mucosa buccale. Il picco di concentrazione nel SNC si ottiene dopo 1-2 ore a seguito di una somministrazione intramuscolare o sottocutanea; con queste somministrazioni vi \xc3\xa8 una relazione lineare tra efficacia e dose somministrata.\n_START_SECTION_\nDistribuzione\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone subisce una notevole distribuzione nei tessuti e il legame proteico \xc3\xa8 del 60 - 90%, in particolare con la glicoproteina \xce\xb11-acida.\n_START_SECTION_\nEliminazione\n_START_PARAGRAPH_\nI metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato._NEWLINE_L\'escrezione urinaria di metadone \xc3\xa8 pH-dipendente, minore \xc3\xa8 il pH maggiore \xc3\xa8 l\'eliminazione.\n_START_SECTION_\nFarmacodinamica\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone approssimativamente ha una potenza equianalgesica pari a 3-4 volte quella della morfina, ma provoca meno euforia ed ha una pi\xc3\xb9 duratura azione farmacologica; \xc3\xa8 molto meglio assorbito rispetto alla morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica._NEWLINE_L\'impiego principale in algologia del metadone \xc3\xa8 nei pazienti con dolore oncologico e/o non rispondenti alle morfina o altri oppiacei forti. Inoltre, quando vi sono effetti avversi agli altri oppioidi viene comunemente usato in rotazione con gli oppioidi._NEWLINE_Esso possiede diversi vantaggi sia farmacodinamici che farmacocinetici in confronto agli altri oppioidi, quali: un\'alta biodisponibilit\xc3\xa0 sia orale che rettale, un\'attivit\xc3\xa0 analgesica multimodale con un\'analgesia di lunga durata, una mancanza di metaboliti attivi, un\'escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solamente un debole effetto immunosoppressivo. Al contrario gli svantaggi sono l\'alto legame con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la difficolt\xc3\xa0 nel trovare la dose equianalgesica con gli altri oppioidi, la possibile comparsa di un prolungamento dell\'intervallo QT, ed infine quando somministrato per via sottocutanea la comparsa di reazioni locali._NEWLINE_Il metadone \xc3\xa8 un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze pi\xc3\xb9 importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilit\xc3\xa0 orale che arriva fino al 90%, inoltre, pu\xc3\xb2 essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ci\xc3\xb2 al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un assorbimento scadente e irregolare._NEWLINE_In secondo luogo, \xc3\xa8 la sua variabile e prolungata durata d\'azione che pu\xc3\xb2 oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo steady state pu\xc3\xb2 essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ci\xc3\xb2 pu\xc3\xb2 essere spiegato dalle variazioni del citocromo P450 3A (CYP3A) e dall\'attivit\xc3\xa0 di legame con \xce\xb11-lipoproteina._NEWLINE_Per questi motivi il metadone \xc3\xa8 inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicit\xc3\xa0 ritardata pu\xc3\xb2 perdurare anche dopo la sospensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari._NEWLINE_Per\xc3\xb2 il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei._NEWLINE_Ancora \xc3\xa8 molto utile nei programmi di rotazione degli oppiodi in quanto sembra esserci solo una tolleranza parziale con gli altri agonisti oppiodi. Ci\xc3\xb2 permette il rescue (salvataggio) del soggetto che non risponde pi\xc3\xb9 ad un altro oppiode._NEWLINE_Agisce, oltre che sul recettore \xce\xbc, anche sui recettori NMDA (recettori ionotropici del glutammato). Quest\'azione \xc3\xa8 ben documentata e si \xc3\xa8 rivelata di grande utilit\xc3\xa0 nel dolore neuropatico dove \xc3\xa8 possibile usare il metadone con successo. In realt\xc3\xa0 il farmaco \xc3\xa8 anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico._NEWLINE_Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi \xc3\xa8 una componente nel dolore di tipo neuropatico o vi \xc3\xa8 una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina o fentanil. Ci\xc3\xb2 specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o la pompa elastomerica (PCA)._NEWLINE_Questo \xc3\xa8 per\xc3\xb2 un approccio rischioso per l\'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari._NEWLINE_Si \xc3\xa8 anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "solo 8 ore"._NEWLINE_In sintesi, il metadone \xc3\xa8 un potente agonista oppiaceo con un profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attivit\xc3\xa0 antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attivit\xc3\xa0 analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico._NEWLINE_A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, pu\xc3\xb2 essere di molto utile_NEWLINE_nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di pi\xc3\xb9 frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).\n_START_SECTION_\nIndicazioni non approvate\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone viene usato in due indicazioni non approvate (Off-label) dalle autorit\xc3\xa0 regolatorie; la prima come anti-tosse e la seconda, ancora sperimentale, come anti-leucemico.\n_START_SECTION_\nAntitussivo\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che esercita un\'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, \xc3\xa8 usato nei paesi ove \xc3\xa8 reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici. Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva; secondo altri studi ci\xc3\xb2 \xc3\xa8 discutibile o di nessun beneficio.\n_START_SECTION_\nTrattamento della leucemia\n_START_PARAGRAPH_\nRicercatori tedeschi hanno scoperto che il metadone \xc3\xa8 anche, sorprendentemente, un antileucemico per forme resistenti di leucemia. Infatti, uno studio, pubblicato il 1\xc2\xba agosto 2008 su un numero di Cancer Research, una rivista della American Association for Cancer Research, suggerisce che il metadone sia una promettente nuova terapia per la leucemia, in particolare in pazienti che non rispondono alla chemioterapia e alla radioterapia. Due altri studi successivi, suggeriscono un\'attivit\xc3\xa0 citotossica del metadone potenzialmente utile in questa ed altre indicazioni.\n_START_SECTION_\nTossicologia\n_START_PARAGRAPH_\nUn edema polmonare di tipo ritardato pu\xc3\xb2 insorgere a seguito della somministrazione in vena del metadone, esso agisce attraverso meccanismi di tipo centrale che modificano la permeabilit\xc3\xa0 capillare polmonare._NEWLINE_Sono diversi gli agenti tossici che indirettamente possono indurre un\'attivazione metabolica con interessamento della cellule della teca e della granulosa ovarica tra questi l\'eroina e il metadone che hanno un effetto attivante l\'asse ipotalamo-ipofisi. Inoltre, il metadone \xc3\xa8 sospettato di indurre una tossicit\xc3\xa0 nelle prime fasi dello sviluppo per trasmissione parentale attraverso la placenta._NEWLINE_La sindrome di astinenza neonatale si verifica tra i 30 e il 90% dei neonati esposti in utero all\'eroina o al metadone. I sintomi dell\'astinenza neonatale sono pi\xc3\xb9 frequenti se la dose di metadone quotidiana assunta dalla madre supera i 20\xc2\xa0mg. La maggior parte dei neonati avranno sintomi da sospensione brusca e diventano sintomatici 48 ore dopo il parto, ma si segnalano anche crisi di astinenza nei neonati che iniziano a distanza 7-14 giorni dopo il parto. In questi casi l\'allattamento al seno \xc3\xa8 protettivo nei confronti della sindrome da astinenza del neonato._NEWLINE_Molti studi suggeriscono che donne, che fanno terapia di mantenimento con metadone, durante la gravidanza, avranno un aumento di peso del feto e una gestazione pi\xc3\xb9 lunga. Pur presentando i neonati un peso alla nascita e una circonferenza cranica inferiore. Mentre non si rileva alcun aumento dei difetti congeniti nella prole delle donne che consumano in gravidanza metadone.\n_START_SECTION_\nAnalgesia\n_START_PARAGRAPH_\nLa dose di metadone cloridrato utilizzata nel trattamento del dolore oncologico o cronico incoercibile va da 2,5 a 10\xc2\xa0mg somministrato con intervalli di 3-8 ore a seconda dell\'intensit\xc3\xa0 del dolore._NEWLINE_Comunemente e inizialmente, il range posologico va 5 a 10\xc2\xa0mg ogni 6 a 8 ore regolando il dosaggio del farmaco in base alla risposta._NEWLINE_Per evitare il rischio di accumulo e di sovradosaggio si raccomanda nell\'uso prolungato di metadone di non somministrarlo pi\xc3\xb9 di due volte al giorno. Pu\xc3\xb2 essere somministrato per via orale o per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Quando la via parenterale \xc3\xa8 richiesta, nei pazienti disfagici la via intramuscolare \xc3\xa8 preferita alla sottocutanea.\n_START_SECTION_\nRotazione degli oppioidi\n_START_PARAGRAPH_\nNei pazienti con dolore a cronico presente da molto tempo a volte \xc3\xa8 necessario eseguire la cosiddetta rotazione degli oppioidi._NEWLINE_Si intende con essa il passaggio da un oppioide ad un altro, di solito, ad intervalli di circa un paio di settimane e, pi\xc3\xb9 comunemente, diversi mesi. La rotazione degli oppioidi \xc3\xa8 utile, perch\xc3\xa9 il passaggio ad un altro oppioide permette di mantenere basse le dosi, e con ci\xc3\xb2 meno effetti collaterali, per ottenere l\'effetto desiderato._NEWLINE_Quando con il nuovo oppioide, usato in sostituzione del primo, sono necessarie dosi pi\xc3\xb9 elevate pu\xc3\xb2 crescere la tolleranza e la tossicit\xc3\xa0 in relazione all\'aumentare gli effetti analgesici. Allora \xc3\xa8 il momento ruotare di nuovo verso un altro oppioide. Tale rotazione degli oppioidi \xc3\xa8 una pratica standard per la gestione di pazienti con problemi di sviluppo di tolleranza. Di solito, quando si fa la rotazione degli oppioidi, non si pu\xc3\xb2 scendere ad una dose corrispondente a quella iniziale, perch\xc3\xa9 c\'\xc3\xa8 una tolleranza crociata, che occorre superare con dosi pi\xc3\xb9 alte del nuovo oppioide._NEWLINE_Tuttavia, il metadone ha una pi\xc3\xb9 bassa tolleranza crociata, quando si passa ad esso da altri oppioidi, rispetto agli altri oppiacei. Questo permette che il metadone pu\xc3\xb2 essere iniziato con una dose bassa, e il tempo per il passaggio ad un successivo oppioide \xc3\xa8 pi\xc3\xb9 lungo._NEWLINE_Inoltre, secondo quanto riportato da molti pazienti con dolore, il metadone offre meno sedazione a dosaggio equivalente con altri oppioidi, rendendolo per questo motivo preferibile ad essi. L\'uso del metadone \xc3\xa8 vantaggioso per questo motivo essendo la sedazione una seria complicanza della terapia con oppioidi nel dolore da cancro e nel dolore cronico incoercibile.\n_START_SECTION_\nSovradosaggio\n_START_PARAGRAPH_\nGli effetti tossici del sovradosaggio da metadone possono essere trattati con naloxone._NEWLINE_Nonostante la maggior durata d\'azione nel tempo del metadone, il naloxone \xc3\xa8 preferito, con la necessit\xc3\xa0 di dosi ripetute di naloxone nella terapia del trattamento dell\'overdose._NEWLINE_Il naltrexone ha una emivita pi\xc3\xb9 lunga ma \xc3\xa8 pi\xc3\xb9 difficile da titolare. Se una dose eccessiva di antagonista degli oppioidi viene somministrata ad un paziente dipendente, il risultato sar\xc3\xa0 una crisi d\'astinenza anche grave._NEWLINE_Quando, invece, si usa il naloxone, esso viene prontamente eliminato e la eventuale crisi d\'astinenza dura poco; al contrario le dosi di naltrexone richiedono pi\xc3\xb9 tempo per essere eliminato dal paziente._NEWLINE_Il problema dell\'overdose da metadone consiste nell\'azione fugace del naloxone che una volta terminata costringe a pronte somministrazioni di ulteriori dosi per evitare gli effetti di sovradosaggio subentranti, che sono in funzione dei dosaggi di metadone ingerito.\n_START_SECTION_\nGravidanza e allattamento\n_START_PARAGRAPH_\nL\'uso in gravidanza nelle donne che intendono sospendere l\'assunzione di eroina, \xc3\xa8 possibile, purch\xc3\xa9 ci\xc3\xb2 sia fatto sotto stretto controllo medico. Il farmaco pu\xc3\xb2 essere usato fino alla fine della gravidanza con dosaggi stabili._NEWLINE_L\'eventuale sospensione del trattamento va effettuato sotto stretto controllo di medici specialisti e non andrebbe mai fatto prima della XIV settimana di gestazione e non dopo la XXXII, per evitare il rischio di aborto e di parto pre-termine, rispettivamente. Il farmaco non pu\xc3\xb2 essere usato durante il travaglio di parto.\n_START_SECTION_\nAvvertenze\n_START_PARAGRAPH_\nIl medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene 0.4 g di zucchero. Questo va tenuto presente nei soggetti diabetici compensati._NEWLINE_La massima dose giornaliera comporta l\'assunzione di 48 g di zucchero; \xc3\xa8 quindi sconsigliato per i pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi nell\'assorbimento degli zuccheri: glucosio e galattosio, o di mancanza degli enzimi: sucrasi e isomaltasi, necessari alla digestione degli zuccheri.\n_START_SECTION_\nInterazioni\n_START_PARAGRAPH_\nI farmaci che acidificano le urine o le alcalinizzano possono avere un effetto importante sulla farmacocinetica del metadone in quanto l\'eliminazione corporea (clearance) a pH acido \xc3\xa8 maggiore; mentre questa diminuisce a pH urinario alcalino._NEWLINE_Molti farmaci andrebbero assunti sotto stretta sorveglianza se si consuma succo di pompelmo, tra questi vi \xc3\xa8 anche il metadone.\n_START_SECTION_\nAntibatterici\n_START_PARAGRAPH_\nI sintomi da astinenza sono stati segnalati in pazienti sottoposti a metadone, quando hanno usato la rifampicina che \xc3\xa8 un potente induttore enzimatico._NEWLINE_Invece, con l\'uso contemporaneo di ciprofloxacina, che inibisce i citocromi: CYP1A2 e CYP3A4, si hanno segni di tossicit\xc3\xa0 da metadone; con casi di torsione di punta.\n_START_SECTION_\nAntidepressivi\n_START_PARAGRAPH_\nGli SSRI come fluoxetina e fluvoxamina e non solo, possono potenziare gli effetti di alcuni analgesici oppioidi; tali interazioni possono determinare la tossicit\xc3\xa0 da metadone quando usati in contemporanea.\n_START_SECTION_\nAntiepilettici\n_START_PARAGRAPH_\nSono stati riportati casi di sindrome da astinenza conseguenti all\'uso contemporaneo di metadone e antiepilettici quali la carbamazepina, il fenobarbital e la fenitoina.\n_START_SECTION_\nAntimicotici\n_START_PARAGRAPH_\nL\'uso del metadone con il fluconazolo \xc3\xa8 causa dell\'aumento delle concentrazioni sieriche di metadone, anche se non sembra necessario fare un aggiustamento della posologia.\n_START_SECTION_\nAntivirali\n_START_PARAGRAPH_\nIl metadone aumenta forse le concentrazioni plasmatiche di zidovudina. Vi \xc3\xa8 una limitata evidence che nelfinavir o ritonavir pu\xc3\xb2 ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone.Indinavir e saquinavir non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metadone._NEWLINE_Lopinavir-ritonavir insieme possono ridurre le concentrazioni di metadone e determinare torsione di punta._NEWLINE_Nevirapina \xc3\xa8 stata segnalata come capace di ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone con sintomi di astinenza manifesti quando viene somministrata a pazienti insieme al metadone. Un\'interazione simile pu\xc3\xb2 esserci quando l\'efavirenz \xc3\xa8 viene assunto insieme al metadone.\n_START_SECTION_\nAltre interazioni\n_START_PARAGRAPH_\nAltre interazioni degne di nota sono documentate tra il metadone e i seguenti farmaci:_NEWLINE_Atracurio, Baclofen, Buprenorfina, Desflurano, Duloxetina, Etomidate, Isoflurano, Ketamina,Linezolid, Mepiramine, Metoclopramide, Procainamide, Propofol, Rocuronio,Trifluoperazina, Amiodarone, Astemizolo, Desipramina, Droperidol, Qatifloxacina e Rifabutina.'