b"\n_START_ARTICLE_\nRecettore GPBAR1\n_START_SECTION_\nLocalizzazione\n_START_PARAGRAPH_\nIl recettore \xc3\xa8 altamente espresso lungo il tratto intestinale, con la massima espressione a livello dell\xe2\x80\x99ileo e colon. Nonostante il fegato sia sicuramente il principale organo bersaglio degli acidi biliari, l\xe2\x80\x99espressione di tale recettore nel fegato non \xc3\xa8 predominante. Esso \xc3\xa8 espresso oltre che nel tratto intestinale anche nelle cellule epatiche sinusoidali endoteliali, nelle cellule epiteliali della cistifellea, e nelle cellule di Kupffer (macrofagi del fegato). GP-BAR1 \xc3\xa8 espresso inoltre anche a livello del tessuto adiposo bianco e bruno, milza, rene, pancreas, polmoni, macrofagi, e nel sistema nervoso centrale.\n_START_SECTION_\nFunzioni\n_START_PARAGRAPH_\nLa presenza di tale recettore nelle cellule epatiche sinusoidali determina in seguito alla sua attivazione, un aumento dell\xe2\x80\x99attivit\xc3\xa0 dell\xe2\x80\x99enzima eNOS che protegge l\xe2\x80\x99endotelio epatico dallo stress ossidativo e dalla perossidazione dei lipidi, suggerendo che il recettore potrebbe essere coinvolto nella regolazione del microcircolo epatico. A livello dei macrofagi, invece, determina una modulazione negativa di NF-\xce\xbaB, un fattore di trascrizione che induce l\xe2\x80\x99espressione di geni responsabili della produzione di proteine pro-infiammatorie, determinando una riduzione del rilascio_NEWLINE_di citochine come IL-6, IL-8, TNF-\xce\xb1. L\xe2\x80\x99attivazione delle cellule entero-endocrine di tipo L, invece, induce secrezione di un ormone glucagone simile (GLP-1) che, interagendo con recettori delle cellule pancreatiche, determina aumento dei livelli di cAMP e di ioni Ca++ intracellulari, favorendo il rilascio di insulina e regolando dunque i livelli ematici di glucosio e la glicemia post prandiale. Il recettore \xc3\xa8 anche coinvolto nella regolazione del dispendio energetico con aumento del metabolismo basale, prevenendo l\xe2\x80\x99obesit\xc3\xa0 e la resistenza all\xe2\x80\x99insulina. Questo avviene mediante la sua attivazione nei tessuti metabolici (tessuto adiposo bruno e muscolo scheletrico) con conseguente induzione dell\xe2\x80\x99enzima iodotironina deiodinasi (D2), responsabile della conversione della forma inattiva dell\xe2\x80\x99ormone tiroideo T4 nella sua forma attiva T3, che porta di conseguenza ad un aumento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e dunque ad un maggiore dispendio di energie. Infine analogamente al recettore nucleare FXR, il recettore GP-BAR1 regola l\xe2\x80\x99omeostasi degli acidi biliari e del colesterolo, reprimendo la sintesi di acidi biliari nel fegato e il loro recupero dalle vie biliari, aumentando l\xe2\x80\x99associazione di colesterolo in LDL anzich\xc3\xa9 in HDL e riducendo l\xe2\x80\x99accumulo di trigliceridi nel fegato e nel circolo ematico.\n_START_SECTION_\nAgonisti endogeni\n_START_PARAGRAPH_\nL\xe2\x80\x99attivit\xc3\xa0 degli acidi biliari su GPBAR1 \xc3\xa8 struttura-dipendente. L'acido Litocolio (LCA) e la sua forma tauro-coniugata, Acido Taurolitocolico (TLCA) rappresentano i pi\xc3\xb9 potenti agonisti di GP-BAR1.\n_START_SECTION_\nApplicazioni terapeutiche\n_START_PARAGRAPH_\nData la moltitudine di effetti derivanti dalla sua attivazione, si evince come GP-BAR1 possa essere sfruttato, oltre che per patologie infiammatorie e immunitarie, anche per aterosclerosi, obesit\xc3\xa0, iperglicemia, steatosi epatica, disturbi che vengono inglobati in quella che viene definita sindrome metabolica. Le cellule di Kuppfer, liberando le citochine IL-6, IL-8 e TNF-\xce\xb1, sono coinvolte nello sviluppo di una patologia nota come NAFLD (Non-Alcholic Fat Liver Disease) e dunque GP-BAR1 assume ruolo protettivo contro la steatosi epatica. Questo rende, dunque, GP-BAR1 un bersaglio per la prevenzione di patologie infiammatorie croniche. L\xe2\x80\x99attivazione delle cellule entero-endocrine di tipo L, comporta il rilascio dell'ormone GLP-1 che interagendo con recettori delle cellule pancreatiche, determina il rilascio di insulina e regolando dunque i livelli ematici di glucosio e la glicemia post prandiale. Il recettore \xc3\xa8 anche coinvolto nella regolazione del dispendio energetico con aumento del metabolismo basale, prevenendo l\xe2\x80\x99obesit\xc3\xa0 e la resistenza all\xe2\x80\x99insulina grazie alla conversione degli ormoni tiroidei. Recenti studi hanno evidenziato che il recettore GP-BAR1 \xc3\xa8 un mediatore fisiologico del prurito per cui la sua possibile applicazione terapeutica, soprattutto di agonisti duali di FXR e GP-BAR1, attualmente risulta limitata. Si sta perci\xc3\xb2 cercando di progettare molecole agoniste di FXR con antagonismo su GP-BAR1 raggirando questo effetto collaterale. Studi di docking molecolare hanno evidenziato che il gruppo ossidrile in posizione 3 \xc3\xa8 la caratteristica strutturale determinante per l'attivazione del recettore quindi la sua rimozione comporta la modulazione negativa del recettore."