b"\n_START_ARTICLE_\nCOX-1\n_START_SECTION_\nStoria\n_START_PARAGRAPH_\nL'enzima fu scoperto e purificato gi\xc3\xa0 negli anni settanta ma fu clonato solo nel 1988. Pochi anni dopo venne identificato anche l'isoenzima COX-2.\n_START_SECTION_\nFunzione\n_START_PARAGRAPH_\nLe forme isoenzimatiche della ciclossigenasi partecipano al metabolismo ossidativo dell'acido arachidonico, che viene utilizzato come substrato iniziale per la formazione di prostaglandine, trombossani e levuloglandine. Le COX sono quindi direttamente interessate in tutti quei processi fisiologici che prevedono l'impiego dei derivati dell'acido arachidonico, tra cui i processi infiammatori e la coagulazione del sangue, nonch\xc3\xa9 nel corretto funzionamento di organi quali stomaco e reni. A differenza delle COX-2 le COX-1 sono enzimi costitutivi, ovvero costantemente presenti nel nostro organismo, mentre le COX-2 esplicano la propria azione solo durante i processi infiammatori.\n_START_SECTION_\nEspressione\n_START_PARAGRAPH_\nIl gene che media l'espressione costitutiva della COX-1 si trova localizzato sul braccio lungo del cromosoma 9 umano ed \xc3\xa8 espresso da diversi tipi di cellule tra cui le cellule endoteliali, alcuni tipi di macrofagi ed i megacariociti del midollo osseo, dal cui citoplasma derivano le piastrine che a loro volta, quindi, contengono COX-1, enzima chiave del processo di coagulazione. In caso di stati patologici o infiammatori dei tessuti interessati nell'espressione, i livelli di COX-1 possono aumentare significativamente, come ad esempio in prossimit\xc3\xa0 di ulcerazioni della mucosa gastrica causate da H. pylori. Elevati livelli dell'enzima vengono solitamente espressi anche dalle cellule tumorali ovariche.\n_START_SECTION_\nStruttura\n_START_PARAGRAPH_\nLa COX-1 \xc3\xa8 una proteina integrale monotopica omodimerica, composta da due monomeri di circa 70 KDa ciascuno. Il monomero \xc3\xa8 caratterizzato da tre diverse unit\xc3\xa0 di folding: un dominio N-terminale EGF-simile , un dominio di legame con la membrana cellulare ed un dominio C-terminale catalitico che presenta due siti attivi, uno ad attivit\xc3\xa0 ciclossigenasica e l'altro ad attivit\xc3\xa0 perossidasica. La struttura della proteina presenta un canale idrofobico che porta all'interno dell'enzima, sede dei siti attivi. Il canale, che serve ad ospitare la molecola lipofila di acido arachidonico (AA), presenta un residuo di serina in posizione 529 la cui acetilazione da parte dell'acido acetilsalicilico impedisce all'AA di accedere al dominio enzimatico con conseguente inattivazione della COX-1.\n_START_SECTION_\nDominio ciclossigenasico\n_START_PARAGRAPH_\nIl dominio ciclossigenasico si trova al termine del canale idrofobico che porta all'interno dell'enzima. Trattasi del sito che viene inattivato dalla presenza di Farmaci antinfiammatori non steroidei all'interno della COX-1.\n_START_SECTION_\nDominio perossidasico\n_START_PARAGRAPH_\nIl dominio perossidasico si trova in una tasca idrofobica interna all'enzima ed \xc3\xa8 costituito da un gruppo eme centrale circondato da quattro alfa-eliche. L'eme \xc3\xa8 legato alla proteina con legami deboli quali ponti idrogeno e forze di Van der Waals, mentre l'atomo di ferro centrale \xc3\xa8 impegnato in un legame di coordinazione con un azoto della catena laterale del residuo di istidina in posizione 388.\n_START_SECTION_\nDominio EGF-simile\n_START_PARAGRAPH_\nIl dominio EGF-simile \xc3\xa8 costituito da strutture secondarie a foglietto \xce\xb2 collegate tra loro da tre ponti disolfuro. Il dominio \xc3\xa8 legato a sua volta al corpo principale dell'enzima da un legame S-S tra i residui di cisteina 37 e 159.\n_START_SECTION_\nDominio di membrana\n_START_PARAGRAPH_\nIl dominio di membrana \xc3\xa8 composto da quattro eliche alfa in grado di legarsi ai lipidi di membrana. Tale legame \xc3\xa8 stato determinato studiando la propriet\xc3\xa0 del dominio di legare in vitro otto molecole di beta-ottilglucoside (BOG), un detergente affine ai lipidi di membrana con cui la COX-1 si lega.\n_START_SECTION_\nCanale idrofobico\n_START_PARAGRAPH_\nLa struttura del canale idrofobico \xc3\xa8 determinante per quanto riguarda le modalit\xc3\xa0 di legame dell'acido arachidonico e di tutte le sostanze in grado di interagire con l'enzima, primi fra tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Il canale presenta un residuo di arginina in posizione 120 che instaura un legame idrogeno col gruppo carbossilico dell'AA. In prossimit\xc3\xa0 del sito ciclossigenasico \xc3\xa8 presente un residuo di isoleucina in posizione 523, caratteristica peculiare dell'isoenzima COX-1. Infatti, una delle principali differenze tra COX-1 e COX-2, \xc3\xa8 proprio l'aminoacido in posizione 523, che nella COX-2 risulta essere un residuo di valina. Tale caratteristica, poco significativa circa il metabolismo dell'AA, \xc3\xa8 invece molto importante per quanto riguarda lo studio della SAR (ovvero la relazione struttura-attivit\xc3\xa0) e della selettivit\xc3\xa0 dei farmaci COX-inibitori. Il residuo val 523 della COX-2, avendo un ingombro sterico inferiore rispetto a ile 523 della COX-1, fa s\xc3\xac che il canale idrofobico della COX-2, a differenza della COX-1, presenti una piccola tasca idrofobica secondaria che pu\xc3\xb2 essere occupata da particolari sostituenti di molecole ad attivit\xc3\xa0 antinfiammatoria, come nel caso specifico delle coxib, molecole della classe dei FANS selettive per la COX-2."