b"\n_START_ARTICLE_\nTetracicline\n_START_SECTION_\nStoria\n_START_PARAGRAPH_\nLa storia di questi antibiotici si apre nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina (Aureomicina) in colture di Streptomyces aureofaciens. \xc3\x88 del 1950 la scoperta della ossitetraciclina (Terramicina), isolata dallo Streptomyces rimosus. Il terzo esponente degli antibiotici tetraciclinici naturali fu preparato originariamente per via chimica: si tratta della tetraciclina stessa, considerata come il prototipo di questi antibiotici, ottenuta per idrogenolisi catalitica della clortetraciclina. In seguito la tetraciclina \xc3\xa8 stata isolata anche da uno streptomicete proveniente da un campione di terreno texano; non solo, ma si accert\xc3\xb2 che anche lo Streptomyces aureofaciens, normale produttore di clortetraciclina, in opportune condizioni pu\xc3\xb2 elaborare come antibiotico principale la tetraciclina al posto di quest'ultima. La demeclociclina o demetilclortetraciclina \xc3\xa8 il prodotto di un ceppo mutante di Streptomyces aureofaciens; la metaciclina, la doxiciclina, la minociclina, la rolitetraciclina e la limeciclina sono tutti derivati semisintetici. _NEWLINE_La clortetraciclina, la metaciclina, l'ossitetraciclina, la demeclociclina e la tetraciclina, con i due sottocomposti rolitetraciclina e limeciclina, sono definite tetracicline di prima generazione, mentre dossiciclina e minociclina sono dette di seconda generazione.\n_START_SECTION_\nFarmacodinamica\n_START_PARAGRAPH_\nLe tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi alla subunit\xc3\xa0 30S del ribosoma batterico in modo tale da impedire l'accesso dell'aminoacil tRNA al sito accettore (A), presente nel complesso mRNA-ribosoma: l'RNA messaggero (mRNA) si lega alla subunit\xc3\xa0 30S dell'RNA ribosomiale batterico. Il sito P(peptidilico) della subunit\xc3\xa0 50S dell'RNA ribosomiale contiene la catena polipeptidica nascente; in condizioni normali l'aminoacil tRNA, che lega l'aminoacido che deve essere aggiunto alla catena, raggiunge il sito A e qui si lega mediante interazione tra le basi appaiate complementari presenti nella sequenza anticodon del tRNA e nella sequenza codon dell'mRNA; le tetracicline bloccano fisicamente il legame del tRNA al sito accettore (A)._NEWLINE_Le tetracicline attraversano la membrana esterna dei batteri gram-negativi per diffusione passiva, attraverso i canali idrofilici OmpF e OmpC formati dalle porine della membrana esterna, sotto forma di complessi di coordinazione con cationi metallici (probabilmente magnesio) e, la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo._NEWLINE_Il complesso antibiotico-catione metallico attratto, mediante il potenziale di membrana, attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofilica in grado di attraversare il doppio strato lipidico della membrana citoplasmatica._NEWLINE_Allo stesso modo, si suppone che la forma lipofilica, elettricamente neutra, sia anche quella in grado di passare attraverso la membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi._NEWLINE_Il passaggio di questi farmaci attraverso la membrana citoplasmatica richiede un sistema di trasporto energia-dipendente. Nel citoplasma, le tetracicline si presentano sotto forma di chelati poich\xc3\xa9 il pH interno e le concentrazioni dello ione metallico bivalente sono pi\xc3\xb9 alte rispetto a quelle presenti all'esterno della cellula._NEWLINE_Infatti, con molta probabilit\xc3\xa0, il principio attivo che lega il ribosoma \xc3\xa8 un complesso magnesio-tetraciclina._NEWLINE_L'associazione delle tetracicline con il ribosoma \xc3\xa8 reversibile e ci\xc3\xb2 spiega gli effetti batteriostatici di questi antibiotici._NEWLINE_Diversi studi hanno messo in evidenza la presenza di un sito ad alta affinit\xc3\xa0 per le tetracicline localizzato a livello della subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S e mediante studi di fotoaffinit\xc3\xa0 e footprinting(termine inglese usato per indicare una tecnica volta a definire la zona di un filamento di DNA a contatto, o nelle immediate vicinanze, di una proteina legante il DNA; la tecnica consiste nel sottoporre a modificazioni chimiche il complesso proteina-DNA. La regione a contatto con la proteina viene protetta da tali modifiche e pu\xc3\xb2 cos\xc3\xac essere riconosciuta) si \xc3\xa8 constatato che la proteina S7 e le basi G693, A892, U1052, C1054, G1300 e G1338 di rRNA 16S contribuiscono a formare la tasca di legame. Tuttavia, Schnappinger e Hillen, hanno puntualizzato che tali siti possono non riflettere necessariamente l'attuale sito di legame._NEWLINE_In verit\xc3\xa0, l'interpretazione degli studi \xc3\xa8 complicata dall'osservazione che il sito di legame delle tetracicline al ribosoma (che misura approssimativamente dagli 8 ai 12 \xc7\xba) sembra causare modificazioni strutturali nell'rRNA 16S. Tuttavia, poich\xc3\xa9 la resistenza dei propionibatteri, batteri gram-positivi che fermentano i carboidrati con produzione di acido propionico e acetico, alle tetracicline coinvolge una mutazione citosina-guanina in posizione 1058 nell'rRNA 16S, si potrebbe pensare che le basi vicine U1052 e C1054, identificate con la tecnica del footprinting, abbiano un significato funzionale nel legame delle tetracicline alla subunit\xc3\xa0 30S._NEWLINE_L'assenza di un'attivit\xc3\xa0 antieucariotica, testimonia le propriet\xc3\xa0 antimicrobiche selettive delle tetracicline. A livello molecolare, ci\xc3\xb2 deriva dalla relativamente debole inibizione della sintesi proteica supportata dai ribosomi 80S e dallo scarso accumulo degli antibiotici nelle cellule di mammifero. In ogni caso, le tetracicline inibiscono la sintesi proteica nei mitocondri per la presenza in questi organelli dei ribosomi 70S. L'attivit\xc3\xa0 antiparassitaria delle tetracicline, infatti, \xc3\xa8 in alcuni casi spiegata dalla presenza, in taluni organismi (per es. P. falciparum), dei mitocondri. Tuttavia, esistono altri tipi di protozoi senza mitocondri,  che rimangono sensibili alle tetracicline.\n_START_SECTION_\nRelazione Struttura-Attivit\xc3\xa0\n_START_PARAGRAPH_\nLe tetracicline sono strutturalmente rappresentate da un nucleo di base lineare tetraciclico fuso (anelli A, B, C e D) con diversi gruppi funzionali a esso attaccati._NEWLINE_La tetraciclina pi\xc3\xb9 semplice che mostra attivit\xc3\xa0 antibatterica \xc3\xa8 la 6-desossi-6-demetiltetraciclina (sanciclina) per cui tale struttura pu\xc3\xb2 essere considerata come il minimo farmacoforo._NEWLINE_Caratteristiche importanti per l'attivit\xc3\xa0 antibatterica delle tetracicline, sono sicuramente il mantenimento del nucleo di base, il gruppo dimetilamino in posizione 4 e la conservazione del sistema cheto enolico (posizioni 11,12 e 12 a) in prossimit\xc3\xa0 dell'anello fenolico D._NEWLINE_Le tetracicline sono forti agenti chelanti e sia le loro propriet\xc3\xa0 antibatteriche sia quelle farmacocinetiche sono influenzate dalla capacit\xc3\xa0 di chelare ioni metallici. I siti chelanti includono il sistema \xce\xb2-dichetone (posizioni 11 e 12), il sistema enolico (posizioni 1 e 3) e carbossiamidico dell'anello A._NEWLINE_Anche le recenti glicilcicline, (come altri derivati tetraciclinici), formano complessi con cationi bivalenti._NEWLINE_La sostituzione del gruppo carbossiamidico in C-2, con altri gruppi porta generalmente alla formazione di analoghi con inferiore attivit\xc3\xa0 antibatterica, probabilmente perch\xc3\xa9 vi \xc3\xa8 uno scarso accumulo di queste molecole da parte dei batteri._NEWLINE_Tuttavia, l'aggiunta di sostituenti all'azoto amidico pu\xc3\xb2 conferire una certa idrosolubilit\xc3\xa0, come nel caso della rolitetraciclina e limeciclina. Coerentemente con queste osservazioni, sostituzioni nelle posizioni 1, 3, 4a, 10, 11 o 12 sono sicuramente dannose per l'attivit\xc3\xa0 antibatterica. Tuttavia, altre sostituzioni in diverse posizioni sugli anelli B, C e D sono tollerate._NEWLINE_Per rendere le tetracicline una classe di composti ad ampio spettro, durante gli anni novanta \xc3\xa8 stata intrapresa una ricerca sistematica per scoprire nuovi analoghi che potessero essere attivi nei confronti degli organismi resistenti alle vecchie tetracicline, mantenendo nel contempo attivit\xc3\xa0 contro gli organismi tetraciclina-sensibili._NEWLINE_Il risultato della ricerca \xc3\xa8 rappresentato dalle 9-gliciniltetracicline (glicilcicline). Il tentativo di introdurre sostituenti in posizione 9 della molecola come 9-nitro, 9-amino, 9-idrossi, ha condotto ad analoghi caratterizzati da scarsa attivit\xc3\xa0 antibatterica. Inoltre, si not\xc3\xb2 che i 9-acilamido derivati della minociclina esibivano un'attivit\xc3\xa0 antibatterica simile a quella delle prime tetracicline ma erano privi di attivit\xc3\xa0 verso gli organismi resistenti._NEWLINE_Tuttavia, si osserv\xc3\xb2 che quando il gruppo acilico veniva modificato in modo tale da includere una N, N-dialchilamina come per esempio nella 6-demetil-6-desossitetraciclina e come nei derivati della minociclina, non solo era preservata l'attivit\xc3\xa0 antibatterica quanto i composti divenivano attivi contro i batteri contenenti i geni Tet responsabili dell'efflusso delle prime tetracicline (Tet(A)-Tet(D)-Tet(K)) e della protezione ribosomiale (Tet(M))._NEWLINE_L'efflusso infatti, \xc3\xa8 il meccanismo fondamentale alla base della resistenza alle tetracicline, e consiste nel ridurre attivamente la concentrazione dell'antibiotico all'interno della cellula batterica attraverso la membrana citoplasmatica, grazie alla sintesi inducibile di una proteina di membrana (Tet) codificata da geni collocati su plasmidi o su trasposoni._NEWLINE_Questi dati suggeriscono quindi, che per ottenere una tale attivit\xc3\xa0 nelle tetracicline sarebbe necessaria una sostituzione in posizione 9 della molecola con un gruppo N-alchil glicilamidico.\n_START_SECTION_\nInterazioni strutturali delle tetracicline\n_START_PARAGRAPH_\nLa formazione di complessi tra le tetracicline e ioni metallici \xc3\xa8 oggetto di studio da parte dei ricercatori._NEWLINE_\xc3\x88 stato osservato come l'interazione delle tetracicline con ioni Cu(II), possa danneggiare significativamente il DNA._NEWLINE_L'interazione delle tetracicline con il DNA risulta in un'alchilazione nelle posizioni N-7 e N-3 delle basi di adenina e guanina e causa destabilizzazione della struttura secondaria del DNA.  Si pot\xc3\xa9 constatare, quindi, che il danno indotto al DNA dal complesso tetraciclina-Cu(II) era sicuramente dovuto al legame delle tetracicline e del rame al DNA, al trasferimento del gruppo metilico dalle tetracicline alle basi azotate e alla generazione di radicali liberi in prossimit\xc3\xa0 del DNA a causa della fotosensibilizzazione indotta dalle tetracicline._NEWLINE_Studi rilevanti sono stati condotti anche, sui siti di legame delle tetracicline presenti sulla subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S, interazione che \xc3\xa8 alla base, come si \xc3\xa8 detto, del loro meccanismo d'azione._NEWLINE_La piccola subunit\xc3\xa0 ribosomiale (30S nei procarioti), \xc3\xa8 responsabile della codificazione dell'informazione genetica. Essa, infatti, gioca un ruolo centrale nella formazione del complesso d'inizio, che richiede la sua interazione con l'mRNA, il tRNA e i fattori d'inizio, discrimina tra le molecole di aminoacil tRNA, garantendo cos\xc3\xac una certa accuratezza traduzionale ed \xc3\xa8 un target naturale per i ligandi che inibiscono la sintesi proteica come per l'appunto antibiotici e tossine._NEWLINE_Come si sa, le tetracicline inibiscono la sintesi proteica interferendo con il legame dell'aminoacil tRNA al sito-A della subunit\xc3\xa0 30S._NEWLINE_Mediante cristallografia a raggi-X \xc3\xa8 stata analizzata la struttura del complesso formato dalla subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S di Thermus thermophilus con la tetraciclina._NEWLINE_Sono stati identificati sei siti (Tet) di legame delle tetracicline sulla subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S, con un range occupazionale da 1 a 0.41._NEWLINE_Si \xc3\xa8 visto che, Tet-1, il sito con la pi\xc3\xb9 elevata occupazione, \xc3\xa8 localizzato tra il solco minore distorto di H34 e il loop di H31, vicino al sito-A dove l'aminoacil tRNA si attaccava alla subunit\xc3\xa0 30S. Gli altri cinque siti sono stati identificati in diverse posizioni._NEWLINE_Il sito di legame Tet-1 \xc3\xa8 posto in una tasca formata dai residui 1054-1056 e 1196-1200 di H34 e 964-967 di H31. Le basi 1196 e 1054, formano una giuntura che trattiene le tetracicline attraverso interazioni idrofobiche._NEWLINE_Tet-1 interagisce con lo scheletro zucchero-fosfato di H34; questa interazione sembra essere supportata dallo ione Mg2+._NEWLINE_Tet-2 \xc3\xa8 localizzato in una tasca idrofobica di S4 ed \xc3\xa8 il solo sito di legame della tetraciclina non coinvolto nell'interazione con l'rRNA 16S (N.B. nei batteri, a seconda del coeff. di sedimentazione, si ha: rRNA 23S, 16S e 5S) . Questa tasca di legame \xc3\xa8 formata da un motivo elica-loop-elica (residui 78-98 e 185-192); Arg 187 e Lys85, che non sono coinvolte nell'interazione con l'RNA, chiudono la tasca di legame dal lato idrofilico delle tetracicline._NEWLINE_Tet-3 \xc3\xa8 sito dentro H40.  La tetraciclina interagisce con U1159 di H40, che \xc3\xa8 rivolta verso il tetraloop di H40 e i residui di RNA adiacenti al tetraloop (1146/47 e 1153/54)._NEWLINE_Tet-4 \xc3\xa8 localizzato in una cavit\xc3\xa0 formata da H29, H30 e H43. Esso interagisce con le basi di RNA a livello dei residui 941-943 di H29 e 1342/43 di H43. Inoltre, Tet-4 interagisce con lo scheletro dell'RNA a livello dei residui 1349/50 di H43 e G1233 di H30. Una Glutammina124 all'estremit\xc3\xa0 C-terminale di S9 chiude la cavit\xc3\xa0 tra H30 e H43._NEWLINE_Tet-5 \xc3\xa8 posizionata in una tasca piuttosto impermeabile, racchiusa tra H11, H20, H27, e S17. Il lato idrofilico della tetraciclina interagisce con lo scheletro di fosfato-zucchero dei residui 894/895 nella switch region (porzione di gene deputata al riarrangiamento e che quindi induce la commutazione di classe delle Ig) di H27 e con le basi U244, C245 e A246 di H11._NEWLINE_La base G761 in H20 delimita l'altro lato della tasca. I residui 99-101 nel tratto C-terminale di S17, che \xc3\xa8 unico nei batteri termofili, sono anch'essi coinvolti nel legame._NEWLINE_Tet-6 \xc3\xa8 localizzato vicino al sito-E, in una cavit\xc3\xa0 delimitata da Arg4 e Arg5 all'estremit\xc3\xa0 N-terminale di S7, Arg120 di S9 e le eliche H28, H34, H38 e H43 dell'rRNA 16S. Le interazioni tra rRNA e Tet-6 interessano esclusivamente lo scheletro dell'RNA e sono coordinate dallo ione magnesio bivalente, in modo similare a quello osservato con Tet-1._NEWLINE_Queste interazioni coinvolgono i residui G933 e C934 di H28, G1186 che collega H34 e H38 e U1345 e A1346 nel loop-E di H43._NEWLINE_Il legame della tetraciclina al sito Tet-6 \xc3\xa8 determinato dall'interazione della tetraciclina con le regioni a singolo filamento di RNA 16S e con i prolungamenti di S7 e S9._NEWLINE_Questi studi hanno permesso di verificare la presenza di sei siti di legame per le tetracicline sulla subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S, siti che per\xc3\xb2 non sembrano possedere tratti strutturali comuni._NEWLINE_L'interrogativo che gli studiosi si sono posti \xc3\xa8, quali siti potrebbero riguardare la traduzione e in che misura essi sarebbero coinvolti nell'azione inibitoria delle tetracicline._NEWLINE_Tet-1, il sito con il pi\xc3\xb9 alto grado di occupazione, interferisce con il sito-A, prevenendo fisicamente il legame del tRNA al sito-A. Questa interazione rispecchia il meccanismo d'azione classico delle tetracicline, offrendo una chiara spiegazione dell'effetto batteriostatico di questi antibiotici.\n_START_SECTION_\nResistenza\n_START_PARAGRAPH_\nLa resistenza alle tetracicline \xc3\xa8 mediata da vari meccanismi:_NEWLINE_1. Efflusso energia-dipendente del complesso tetraciclina-catione attraverso la membrana cellulare mediante le proteine di efflusso._NEWLINE_2. Proteine di protezione ribosomiale._NEWLINE_Accanto a questi due meccanismi principali, ne sono stati descritti altri:_NEWLINE_1. Inattivazione enzimatica delle tetracicline._NEWLINE_2. Mutazioni geniche nell'rRNA 16S interessanti il sito di legame delle tetracicline._NEWLINE_In questo studio, \xc3\xa8 stato isolato un ceppo (181) tetraciclina-resistente di H. pylori da pazienti di 72 anni, dispeptici._NEWLINE_Dal genoma batterico, i ricercatori, hanno selezionato 12 geni, come potenziali candidati, per la loro omologia con altri geni tetraciclina-resistenti trovati in altri batteri. Questi geni sono stati utilizzati per la trasformazione genetica del ceppo tetraciclina-sensibile 26695 per identificare le mutazioni responsabili della resistenza. _NEWLINE_Si \xc3\xa8 potuto allora constatare, che la resistenza del ceppo 181 di H. pylori alle tetracicline \xc3\xa8 mediata da una sostituzione AGA926-928\xe2\x86\x92 TTC, presente in entrambe le copie di rRNA 16S._NEWLINE_La tetraciclina ha un sito primario e uno secondario di legame alla subunit\xc3\xa0 ribosomiale 30S. _NEWLINE_Il sito primario di legame \xc3\xa8 formato dai residui da 1054 a 1056 e da 1196 a 1200 dell'elica 34 e dai residui da 964 a 967 dell'elica 31. I residui 1054 e 1196 interagiscono con le tetracicline attraverso interazioni idrofobiche, anche se la maggior parte delle interazioni tra le tetracicline e i residui dell'rRNA 16S, coinvolge legami a idrogeno e ponti salini. Nel ceppo 181 tetraciclina-resistente di H. pylori, la sostituzione della tripletta di basi \xc3\xa8 localizzata a destra nel sito primario di legame delle tetracicline. Mutazioni in questo sito, riducono l'affinit\xc3\xa0 antibiotico-ribosoma e l'efficacia della tetraciclina come inibitore traduzionale._NEWLINE_3. Nei batteri, ci sono due meccanismi di resistenza alle tetracicline correlati al sito Tet-1._NEWLINE_In uno, la resistenza \xc3\xa8 mediata da proteine di protezione ribosomiale nell'altro \xc3\xa8 mediata dalla mutazione 1058G\xe2\x86\x92 C sull'rRNA 16S._NEWLINE_Le proteine di protezione ribosomiale conferiscono resistenza alle tetracicline attraverso una riduzione dell\xe2\x80\x99affinit\xc3\xa0 dei ribosomi per le tetracicline o anche attraverso il distacco dal ribosoma dell'antibiotico legato. Le proteine di protezione quali, TetM, TetO e TetS, conferiscono resistenza solo a basse concentrazioni di tetracicline e mostrano omologia strutturale con i fattori di allungamento EF-G ed EF-Tu._NEWLINE_\xc3\x88 stato proposto che TetM si leghi al sito-A e determini per idrolisi del GTP il distacco della tetraciclina legata._NEWLINE_La mutazione 1058G\xe2\x86\x92 C potrebbe, invece, impedire l'appaiamento di G1058 con U1199, determinando una modificazione conformazionale che risulterebbe nella chiusura della tasca di legame di Tet-1. Questa modificazione potrebbe essere ricondotta al rilascio di ioni magnesio bivalenti._NEWLINE_Questi due meccanismi, dunque, riflettono l'importanza del sito di legame Tet-1 nell'ambito dell'azione antibiotica delle tetracicline._NEWLINE_Per quanto riguarda il ruolo funzionale degli altri cinque siti, il legame della tetraciclina a Tet-4, 5 e 6 \xc3\xa8 testimoniato da evidenze biochimiche mentre non ci sono dati sui siti Tet-2 e 3. _NEWLINE_Solo quattro proteine, chiamate S4 per Tet-2, S7 per Tet-6, S9 per Tet-4 e 6 e S17 per Tet-5, vengono a contatto con le tetracicline. S4, S7, S9 e S17 sono proteine di legame all'rRNA; S4 e S7 sono due proteine che incominciano l'assemblaggio della subunit\xc3\xa0 30S. Dunque, il legame delle tetracicline ai siti Tet-2, 4, 5 e 6 non influenzerebbe il processo di codificazione, ma potrebbe disturbare l'assemblaggio di nuove particelle 30S, contribuendo all'effetto inibente delle tetracicline._NEWLINE_Questi studi hanno evidenziato la presenza di un vero e proprio blocco fisico del sito-A attraverso il legame della tetraciclina al sito Tet-1, ma soprattutto si \xc3\xa8 voluto ipotizzare che questi siti potrebbero contribuire sinergicamente all'effetto batteriostatico delle tetracicline._NEWLINE_Si \xc3\xa8 visto come la resistenza alle tetracicline limiti molto l'uso di questi antibiotici._NEWLINE_4. Nei batteri gram-negativi, la resistenza alle tetracicline risulta dall'esportazione del complesso [MgTc]+, mediante la proteina di efflusso TetA, costituita da 12\xce\xb1 eliche transmembrana con un'ansa centrale che connette le eliche transmembrana 6 e 7 e che \xc3\xa8 incastrata nella membrana citoplasmatica; l'espressione di TetA \xc3\xa8 sotto il controllo trascrizionale del repressore delle tetracicline (TetR) [30]._NEWLINE_Il repressore, in assenza del complesso, lega sequenze palindromiche di un operatore (tetO1,2) (segmento di cromosoma corrispondente alla regione dell'operone che \xc3\xa8 un'unit\xc3\xa0 funzionale del DNA costituita da un gruppo di geni contigui correlati, responsabili della sintesi di enzimi implicati nella stessa funzione) bloccando l'espressione dei geni tetA e tetR che codificano per la proteina di efflusso delle tetracicline TetA._NEWLINE_Il legame del complesso [MgTc]+ al repressore abolisce questa interazione, permettendo cos\xc3\xac la trascrizione dei geni tetR e tetA e quindi l'insorgenza della resistenza alle tetracicline. Una elevata espressione di TetA, per\xc3\xb2, \xc3\xa8 letale per la cellula batterica perch\xc3\xa9 causa il trasporto cationico aspecifico collassando il potenziale della membrana citoplasmatica._NEWLINE_Per tenere sotto controllo l'espressione di TetA, quindi, \xc3\xa8 necessario il legame di TetR a tetO, che rappresenta il pi\xc3\xb9 efficiente sistema inducibile di regolazione trascrizionale. \xc3\x88 stata individuata la struttura cristallizzata del repressore in complesso con un frammento di 15 paia di basi di tetO, con una risoluzione di 2.5 \xc7\xba._NEWLINE_Ciascuna catena polipeptidica del repressore omodimerico, costituito cio\xc3\xa8 da due identici dimeri, \xc3\xa8 ripiegata in 10 alfa eliche; i domini leganti il DNA sono formati da 3 alfa eliche (\xce\xb11- \xce\xb13 in blu); le eliche della rigida impalcatura sono \xce\xb15, \xce\xb18, \xce\xb110 e le eliche sottoposte a modificazioni conformazionali, in seguito a induzione, sono \xce\xb14, \xce\xb16, \xce\xb19._NEWLINE_La regolazione del repressore avviene nel nucleo dell'omodimero, formato dalle eliche, da \xce\xb15 a \xce\xb110 e da \xce\xb15' a \xce\xb110'; la porzione N-terminale dell'elica \xce\xb14 (residui 48-63) partecipa alla parte idrofobica del dominio di legame del DNA e lo collega al dominio di regolazione del TetR. La parte centrale del dominio regolatore consiste di \xce\xb1 eliche antiparallele \xce\xb18 e \xce\xb110 e la coppia correlata \xce\xb18' e \xce\xb110'._NEWLINE_Il legame del complesso [MgTc]+ al repressore riduce l'affinit\xc3\xa0 del repressore per tetO di nove ordini di grandezza._NEWLINE_Dopo l'ingresso del complesso nel repressore, l'anello A della tetraciclina \xc3\xa8 ancorato mediante legami a idrogeno che si stabiliscono tra i suoi gruppi funzionali e le catene laterali di His 64 (porzione C-terminale di \xce\xb14) Asn82, Phe86 e Gln116(\xce\xb17); la componente idrofobica della tetraciclina \xc3\xa8 reclutata dalle catene laterali delle eliche \xce\xb17, \xce\xb18 e \xce\xb19'._NEWLINE_L'induttore [MgTc]+ cos\xc3\xac legato nel nucleo del repressore, determina dei cambiamenti conformazionali, grazie alla coordinazione con lo ione Mg2+, che causano lo srotolamento della porzione C-terminale e lo shift dell'elica \xce\xb16, con una rotazione di cinque gradi dell'elica \xce\xb14._NEWLINE_Questo moto pendolare dell'elica \xce\xb14 aumenta la distanza tra i domini di legame del DNA di 3 \xc7\xba, abolendo l'affinit\xc3\xa0 del repressore per il suo DNA operatore._NEWLINE_Uno studio abbastanza recente, ha messo in evidenza, proprio nell'ambito della resistenza alle tetracicline, un'aumentata incidenza di resistenza a questo antibiotico nell'Helicobacter pylori._NEWLINE_Le tetracicline, sono usate pi\xc3\xb9 spesso come una linea secondaria di trattamento.\n_START_SECTION_\nSomministrazione e tossicit\xc3\xa0\n_START_PARAGRAPH_\nLe tetracicline possono essere assunte con i pasti, tuttavia essendo chelanti presentano problemi con gli alimenti contenenti calcio e magnesio (principalmente latte e derivati) e anche con farmaci, quali gli antiacidi contenenti cationi divalenti, che possono ridurne l'assorbimento a livello gastrointestinale. Possono dare tossicit\xc3\xa0 gastrointestinale, renale, epatica e centrale, eritema da fotosensibilizzazione e per la loro capacit\xc3\xa0 chelante, si accumulano nelle ossa (provocando malformazioni scheletriche) e nei denti (che assumono un colore giallo). \xc3\x88 quindi sconsigliata la somministrazione ai bambini e a donne in gravidanza. Le tetracicline devono inoltre essere usate con cautela in pazienti con anamnesi o predisposizione a candidosi orale; il loro uso pu\xc3\xb2 anche aumentare l'incidenza di candidosi vaginale._NEWLINE_La loro struttura chimica \xc3\xa8 basata su 4 anelli condensati (tipo tetracene), parzialmente idrogenati, recanti gruppi ossidrilici, chetonici, un gruppo dimetilamminico e uno ammidico._NEWLINE__NEWLINE_Tutti i gruppi ossidrile hanno orientazione \xce\xb1, ovvero sporgono dal piano degli anelli verso l'osservatore; grazie all'orientazione anch'essa \xce\xb1 del gruppo N(CH\xe2\x82\x83)\xe2\x82\x82 possono formare chelati._NEWLINE_Se somministrate tra il quarto mese e il sesto anno di vita possono portare a colorazione Giallo-Brunastra degli elementi dentari (soprattutto incisivi). Il chelato con il magnesio si ritiene essere responsabile dell'interazione con la subunit\xc3\xa0 30S del ribosoma, quello con il ferro dell'inibizione della biosintesi di collagene per interferenza con la procollagene idrossilasi."