b'\n_START_ARTICLE_\nHip\xc3\xb3tesis del ciclol\n_START_PARAGRAPH_\nLa hip\xc3\xb3tesis del ciclol es una teor\xc3\xada cient\xc3\xadfica obsoleta considerada el primer modelo estructural creado para describir el plegamiento de una prote\xc3\xadna globular.\xe2\x80\x8b Fue propuesta por la matem\xc3\xa1tica inglesa Dorothy Wrinch a finales de los a\xc3\xb1os 1930 bas\xc3\xa1ndose en tres premisas. Primera, la hip\xc3\xb3tesis asume que dos grupos pept\xc3\xaddicos pueden unirse mediante la reacci\xc3\xb3n del ciclol, formando enlaces covalentes an\xc3\xa1logos a enlaces de hidr\xc3\xb3geno. Estas reacciones fueron observadas en los ergop\xc3\xa9ptidos y otros compuestos. En segundo lugar asume que, en determinadas condiciones, los amino\xc3\xa1cidos tienden naturalmente a formar el m\xc3\xa1ximo n\xc3\xbamero posible de \xc2\xabenlaces ciclol\xc2\xbb, dando lugar a mol\xc3\xa9culas de cicloles y estructuras de cicloles. Ambas estructuras hipot\xc3\xa9ticas no han sido nunca observadas. Finalmente, la hip\xc3\xb3tesis supone que las prote\xc3\xadnas globulares tienen una estructura terciaria que se corresponde con los s\xc3\xb3lidos plat\xc3\xb3nicos y los poliedros semirregulares formados por estructuras de ciclol sin bordes libres. Estos \xc2\xabcicloles cerrados\xc2\xbb tampoco han sido observados experimentalmente._NEWLINE_Aunque los datos experimentales obtenidos en el laboratorio demostraron que este modelo no se corresponde con la realidad, algunos de sus elementos, como la reacci\xc3\xb3n del ciclol y la hip\xc3\xb3tesis de la interacci\xc3\xb3n hidr\xc3\xb3foba, son parte fundamental del plegamiento de prote\xc3\xadnas. La hip\xc3\xb3tesis del ciclol abri\xc3\xb3 el camino a la investigaci\xc3\xb3n de muchos cient\xc3\xadficos en torno a la estructura de las prote\xc3\xadnas y su reactividad y fue la precursora de los modelos hipot\xc3\xa9ticos de la doble h\xc3\xa9lice de ADN y la estructura secundaria de las prote\xc3\xadnas. La propuesta de Wrinch y la comprobaci\xc3\xb3n del modelo se consideran, en la literatura cient\xc3\xadfica, un ejemplo excelente de aplicaci\xc3\xb3n del falsacionismo emp\xc3\xadrico como parte del m\xc3\xa9todo cient\xc3\xadfico.\n_START_SECTION_\nContexto hist\xc3\xb3rico\n_START_PARAGRAPH_\nA mediados de los a\xc3\xb1os 1930 los estudios de ultracentrifugaci\xc3\xb3n anal\xc3\xadtica de Theodor Svedberg mostraron que las prote\xc3\xadnas pose\xc3\xadan una estructura qu\xc3\xadmica definida y no eran un conjunto de peque\xc3\xb1as mol\xc3\xa9culas.\xe2\x80\x8b Los mismos estudios aparentemente mostraban que el peso molecular de las prote\xc3\xadnas pod\xc3\xadan clasificarse en unos grupos bien definidos por n\xc3\xbameros enteros,\xe2\x80\x8b como Pmolecular = 2\xe1\xb5\x963q\xc2\xa0uma, donde p y q eran enteros y positivos.\xe2\x80\x8b Sin embargo, resultaba complicado determinar el peso molecular exacto y el n\xc3\xbamero de amino\xc3\xa1cidos de una prote\xc3\xadna. Svedberg tambi\xc3\xa9n demostr\xc3\xb3 que un cambio de las condiciones de la disoluci\xc3\xb3n pod\xc3\xada causar que la prote\xc3\xadna se desintegrase en unidades menores, un hecho que no parec\xc3\xada coincidir con lo conocido acerca de la estructura cuaternaria.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En aquella \xc3\xa9poca todav\xc3\xada se discut\xc3\xada acerca de la estructura qu\xc3\xadmica de las prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b La hip\xc3\xb3tesis m\xc3\xa1s aceptada, y que despu\xc3\xa9s se demostrar\xc3\xada correcta, es que las prote\xc3\xadnas eran polip\xc3\xa9ptidos lineares, esto es, pol\xc3\xadmeros no ramificados de amino\xc3\xa1cidos unidos por enlace pept\xc3\xaddico.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b No obstante, una prote\xc3\xadna t\xc3\xadpica es un pol\xc3\xadmero muy largo, formado por cientos de amino\xc3\xa1cidos, por lo que bastantes cient\xc3\xadficos distinguidos discut\xc3\xadan si una macromol\xc3\xa9cula tan larga y lineal pod\xc3\xada ser estable en disoluci\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s, la observaci\xc3\xb3n experimental de que algunas enzimas eran capaces de romper prote\xc3\xadnas pero no p\xc3\xa9ptidos, mientras que otras divid\xc3\xadan p\xc3\xa9ptidos pero no prote\xc3\xadnas plegadas provocaba serias dudas.\xe2\x80\x8b Los intentos de s\xc3\xadntesis de prote\xc3\xadnas en tubos de ensayo fueron fallidos, debidos principalmente a la quiralidad de los amino\xc3\xa1cidos, pues las prote\xc3\xadnas naturales est\xc3\xa1n compuestas exclusivamente de amino\xc3\xa1cidos lev\xc3\xb3giros. Todas estas dudas hicieron que se considerasen otros modelos de prote\xc3\xadnas, como la \xc2\xabhip\xc3\xb3tesis de la dicetopiperacina\xc2\xbb de Emil Abderhalden.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Sin embargo, ning\xc3\xban modelo alternativo fue capaz de explicar por qu\xc3\xa9 las prote\xc3\xadnas liberaban s\xc3\xb3lo amino\xc3\xa1cidos y p\xc3\xa9ptidos por hidr\xc3\xb3lisis y prote\xc3\xb3lisis. Como clarific\xc3\xb3 Linderstr\xc3\xb8m-Lang,\xe2\x80\x8b estos datos experimentales mostraban que las prote\xc3\xadnas desnaturalizadas eran polip\xc3\xa9ptidos, pero no aportaban informaci\xc3\xb3n acerca de la estructura o el plegamiento de estas macromol\xc3\xa9culas, pues la desnaturalizaci\xc3\xb3n pod\xc3\xada provocar una transformaci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica que convirtiese en polip\xc3\xa9ptidos sencillos a las prote\xc3\xadnas._NEWLINE_Los procesos de desnaturalizaci\xc3\xb3n de prote\xc3\xadnas, una vez diferenciados de la coagulaci\xc3\xb3n, fueron descubiertos en 1910 por Harriette Chick y Charles Martin,\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b pero su naturaleza exacta segu\xc3\xada siendo un misterio.  Tim Anson y Alfred Mirsky demostraron que la desnaturalizaci\xc3\xb3n era un \xc2\xabproceso reversible en dos fases\xc2\xbb\xe2\x80\x8b que daba como resultado que muchos grupos funcionales anteriormente plegados estuvieran disponibles para reaccionar, incluyendo la posibilidad de que una enzima cortase la cadena.\xe2\x80\x8b En 1929, Hsien Wu propuso correctamente que la desnaturalizaci\xc3\xb3n se produc\xc3\xada por el despliegue de las prote\xc3\xadnas, un cambio puramente conformacional que provocaba la exposici\xc3\xb3n de las cadenas de amino\xc3\xa1cidos al disolvente o a otros reactivos.\xe2\x80\x8b La hip\xc3\xb3tesis de Wu fue tambi\xc3\xa9n propuesta independientemente en 1936 por Mirsky y Linus Pauling.\xe2\x80\x8b No obstante, los cient\xc3\xadficos no pod\xc3\xadan todav\xc3\xada excluir la posibilidad de  que la desnaturalizaci\xc3\xb3n fuera un cambio \xc2\xabqu\xc3\xadmico\xc2\xbb en la estructura de la prote\xc3\xadna,\xe2\x80\x8b una hip\xc3\xb3tesis que fue considerada veros\xc3\xadmil, aunque remota, hasta los a\xc3\xb1os 1950.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_La cristalograf\xc3\xada de rayos X comenz\xc3\xb3 como disciplina en 1911\xe2\x80\x8b y hab\xc3\xada avanzado r\xc3\xa1pidamente desde el estudio de cristales de sales sencillas a mol\xc3\xa9culas m\xc3\xa1s complejas, como el colesterol.\xe2\x80\x8b Sin embargo, hasta la prote\xc3\xadna m\xc3\xa1s peque\xc3\xb1a tiene al menos mil \xc3\xa1tomos, lo que hace que su determinaci\xc3\xb3n estructural sea mucho m\xc3\xa1s compleja. En 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin\xe2\x80\x8b obtuvo datos cristalogr\xc3\xa1ficos de la estructura de una prote\xc3\xadna peque\xc3\xb1a, la insulina, aunque su estructura final no fue elucidada hasta finales de los a\xc3\xb1os 1960.\xe2\x80\x8b Sin embargo, los primeros datos de difracci\xc3\xb3n de fibras con rayos X de escleroprote\xc3\xadnas (prote\xc3\xadnas con estructura de fibra) naturales como la lana o el pelo fueron obtenidos a principios de los a\xc3\xb1os 1930 por William Astbury,\xe2\x80\x8b que propuso algunos modelos rudimentarios para la estructura secundaria, como la presencia de h\xc3\xa9lices alfa y beta-l\xc3\xa1minas.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Del mismo modo que la estructura proteica estaba poco estudiada en la d\xc3\xa9cada de 1930, las interacciones f\xc3\xadsicas responsables de la estabilizaci\xc3\xb3n de la estructura resultaban un misterio. Astbury propuso que la estructura de las prote\xc3\xadnas fibrosas se estabilizaba mediante enlaces de hidr\xc3\xb3geno en las l\xc3\xa1minas \xce\xb2.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b La idea de que las prote\xc3\xadnas globulares tambi\xc3\xa9n se estabilizaban por puntes de hidr\xc3\xb3geno fue propuesta por Dorothy Jordan Lloyd\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b en 1932, y defendida posteriormente por Mirsky y Pauling.\xe2\x80\x8b En una conferencia de Astbury en 1933 a la Oxford Junior Scientific Society, el f\xc3\xadsico Frederick Frank sugiri\xc3\xb3 que la alfa-queratina, una escleroprote\xc3\xadna, podr\xc3\xada estabilizarse gracias a un mecanismo alternativo, la interacci\xc3\xb3n covalente entre los enlaces pept\xc3\xaddicos seg\xc3\xban la reacci\xc3\xb3n del ciclol.\xe2\x80\x8b Esta estructura de cicloles permite que los dos grupos pept\xc3\xaddicos se coloquen cerca (los \xc3\xa1tomos de nitr\xc3\xb3geno y carbono se situar\xc3\xadan a ~1.5\xc2\xa0\xc3\x85, mientras que mediante enlaces de hidr\xc3\xb3geno se sit\xc3\xbaan a ~3\xc2\xa0\xc3\x85). Considerando la propuesta de Frank, J. D. Bernal sugiri\xc3\xb3 a la matem\xc3\xa1tica Dorothy Wrinch que explorase esta posibilidad para entender la estructura de las prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nTeor\xc3\xada\n_START_PARAGRAPH_\nDorothy Maud Wrinch propuso un modelo completo para explicar la estructura de las prote\xc3\xadnas basado en la hip\xc3\xb3tesis del ciclol. El modelo b\xc3\xa1sico del ciclol apareci\xc3\xb3 por primera vez en un art\xc3\xadculo de 1936.\xe2\x80\x8b En \xc3\xa9l, Wrinch muestra que los polip\xc3\xa9ptidos pueden formar ciclos (hip\xc3\xb3tesis que se demostr\xc3\xb3 correcta) y que estos anillos pueden presentar interacciones enlazantes internas mediante la reacci\xc3\xb3n del ciclol, hip\xc3\xb3tesis que es cierta, pero que despu\xc3\xa9s se demostr\xc3\xb3 infrecuente en las prote\xc3\xadnas. Asumiendo que la forma de ciclol del enlace pept\xc3\xaddico puede ser m\xc3\xa1s estable que en forma de amida, Wrinch concluy\xc3\xb3 que ciertos p\xc3\xa9ptidos c\xc3\xadclicos formar\xc3\xa1n el m\xc3\xa1ximo n\xc3\xbamero posible de enlaces tipo ciclol (como el ciclol 6, en la figura). Estas mol\xc3\xa9culas tipo ciclol tendr\xc3\xadan simetr\xc3\xada hexagonal si los enlaces qu\xc3\xadmicos tienen la misma longitud, aproximadamente 1,5\xc2\xa0\xc3\x85; en comparaci\xc3\xb3n, los enlaces nitr\xc3\xb3geno-carbono y C-C tienen una longitud de 1,42\xc2\xa0\xc3\x85 y 1,54\xc2\xa0\xc3\x85, respectivamente.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Estos anillos pueden extenderse indefinidamente para formar una estructura de cicloles, que muestran un orden extenso y casi cristalino que Wrinch propuso como adecuado para englobar cientos de residuos de amino\xc3\xa1cidos, como en el caso de una prote\xc3\xadna.\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s, sus cadenas laterales apuntan axialmente hacia arriba s\xc3\xb3lo desde una cara, es decir, una de las caras de la estructura es completamente independiente de la estructura primaria del p\xc3\xa9ptido, lo que podr\xc3\xada explicar las propiedades independientes de la secuencia de la cadena que muestran las prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En su art\xc3\xadculo inicial, Wrinch expone claramente que el modelo del ciclol es simplemente una \xc2\xabhip\xc3\xb3tesis de trabajo\xc2\xbb, una hip\xc3\xb3tesis potencialmente v\xc3\xa1lida que deb\xc3\xada contrastarse con los datos emp\xc3\xadricos. Su \xc3\xa9xito radica en proponer un modelo bien definido y examinable, de tal manera que se pod\xc3\xada utilizar para predecir resultados experimentales. Sin embargo, los experimentos realizados en los a\xc3\xb1os siguientes demostraron que la hip\xc3\xb3tesis del ciclol no era v\xc3\xa1lida para las prote\xc3\xadnas globulares.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEnerg\xc3\xada de estabilizaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nEn dos cartas conjuntas al director (1936),\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Wrinch y Frank contestan a la pregunta de si la forma de ciclol para el grupo pept\xc3\xaddico es m\xc3\xa1s estable que la forma de amida. Las amidas se forman a partir de los grupos amino de los amino\xc3\xa1cidos seg\xc3\xban los siguientes mecanismos:_NEWLINE_Adem\xc3\xa1s, las amidas est\xc3\xa1n fuertemente estabilizadas por efecto mes\xc3\xb3mero: el par de electrones libres del nitr\xc3\xb3geno se desolocaliza en el carbonilo, formando un doble enlace parcial. La acetamida resultante es descrita a la vez por las dos formas resonantes, colaborando la primera en un 62% y la segunda en un 28%.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Un c\xc3\xa1lculo relativamente simple muestra que la forma de ciclol es significativamente menos estable que la amida, por lo que el modelo deber\xc3\xada haber sido abandonado hasta identificar un efecto que compensase la energ\xc3\xada. Inicialmente Frank propuso que la forma de ciclol pod\xc3\xada estabilizarse por sus interacciones con el disolvente; posteriormente, Wrinch y Irving Langmuir presentaron la hip\xc3\xb3tesis de que la interacci\xc3\xb3n hidrof\xc3\xb3bica de las cadenas laterales, apolares, proporciona la suficiente energ\xc3\xada de estabilizaci\xc3\xb3n para compensar el coste energ\xc3\xa9tico de los cicloles.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b  _NEWLINE_La labilidad del enlace del ciclol se consider\xc3\xb3 una \xc2\xabventaja\xc2\xbb del modelo, puesto que proporcionaba una explicaci\xc3\xb3n directa para la desnaturalizaci\xc3\xb3n: la reversi\xc3\xb3n de los cicloles a las amidas, m\xc3\xa1s estables, abr\xc3\xada la estructura y permit\xc3\xada que los enlaces fueran atacados por proteasas, datos a priori consistentes con los resultados experimentales.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Los primeros estudios mostraron que las prote\xc3\xadnas desnaturalizadas por presi\xc3\xb3n se encontraban frecuentemente en un estado diferente a las mismas prote\xc3\xadnas desnaturalizadas por alta temperatura, lo que fue interpretado como una confirmaci\xc3\xb3n del modelo del ciclol.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_La hip\xc3\xb3tesis de Langmuir y Wrinch de la estabilizaci\xc3\xb3n hidrof\xc3\xb3bica fue desestimada al mismo tiempo que la hip\xc3\xb3tesis del ciclol, debido principalmente a la influencia de Linus Pauling, defensor de la estabilizaci\xc3\xb3n por enlaces de hidr\xc3\xb3geno.\xe2\x80\x8b Tuvieron que pasar veinte a\xc3\xb1os para que las interacciones hidrof\xc3\xb3bicas fueran reconocidas como los agentes principales del plegamiento en las prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nComplementariedad est\xc3\xa9rica\n_START_PARAGRAPH_\nEn su tercer art\xc3\xadculo sobre los cicloles, (1936),\xe2\x80\x8b Wrinch hace notar que muchas sustancias \xc2\xabfisiol\xc3\xb3gicamente activas\xc2\xbb, como los esteroides estaban formadas por anillos de carbono hexagonales, derivados del benceno, que pod\xc3\xadan actuar como complementos est\xc3\xa9ricos de la cara de las estructuras de cicloles sin cadenas laterales de amino\xc3\xa1cidos. Wrinch present\xc3\xb3 esta complementariedad como uno de los factores predominantes para determinar si una mol\xc3\xa9cula peque\xc3\xb1a pod\xc3\xada enlazarse con mol\xc3\xa9culas semejantes formando una prote\xc3\xadna._NEWLINE_En el mismo art\xc3\xadculo especula, acertadamente, sobre c\xc3\xb3mo las prote\xc3\xadnas deb\xc3\xadan ser las responsables de la s\xc3\xadntesis de todas las mol\xc3\xa9culas biol\xc3\xb3gicas. Observando que las c\xc3\xa9lulas s\xc3\xb3lo digieren sus prote\xc3\xadnas en condiciones de hambre extrema, propuso que la vida no podr\xc3\xada existir sin prote\xc3\xadnas.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nModelos h\xc3\xadbridos\n_START_PARAGRAPH_\nDesde el principio la reacci\xc3\xb3n del ciclol fue considerada un an\xc3\xa1logo covalente del enlace de hidr\xc3\xb3geno, por lo que era normal considerar modelos h\xc3\xadbridos con ambos tipos de enlaces. \xc3\x89ste fue el tema del cuarto art\xc3\xadculo de Wrinch sobre el modelo del ciclol (1936),\xe2\x80\x8b escrito conjuntamente con Dorothy Jordan Lloyd, que propuso en un principio que las mol\xc3\xa9culas globulares se estabilizaban por enlaces de hidr\xc3\xb3geno.\xe2\x80\x8b Le sigui\xc3\xb3 un nuevo art\xc3\xadculo, escrito en 1937, que inclu\xc3\xada las investigaciones acerca del enlace de hidr\xc3\xb3geno en prote\xc3\xadnas, como las de Maurice Loyal Huggins y Linus Pauling.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Wrinch tambi\xc3\xa9n escribi\xc3\xb3 un art\xc3\xadculo con William Astbury, presentando la posibilidad de que la tautomer\xc3\xada ceto-en\xc3\xb3lica del >C\xce\xb1H\xce\xb1 y el carbonilo de un grupo amida >C=O, formaran un enlace mixto >C\xce\xb1-C(OH\xce\xb1)< dejando libre un ox\xc3\xadgeno para el grupo hidroxilo.\xe2\x80\x8b El mecanismo general de la tautomer\xc3\xada ceto-en\xc3\xb3lica es el siguiente:_NEWLINE_Estas reacciones pueden producir anillos de cinco \xc3\xa1tomos, mientras que la hip\xc3\xb3tesis del ciclol cl\xc3\xa1sica los forma siempre de seis eslabones. Esta hip\xc3\xb3tesis pronto cay\xc3\xb3 en el olvido.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEstructuras tridimensionales\n_START_PARAGRAPH_\nEn su quinto art\xc3\xadculo sobre los cicloles (1937),\xe2\x80\x8b Wrinch identific\xc3\xb3 las condiciones bajo las cuales dos estructuras tipo ciclol planas pod\xc3\xadan unirse para formar un nuevo \xc3\xa1ngulo entre sus planos respetando sus \xc3\xa1ngulos de enlace. En el art\xc3\xadculo propone una simplificaci\xc3\xb3n matem\xc3\xa1tica, en la que anillos de seis eslabones no planos pueden ser asimilados a medios hex\xc3\xa1gonos construidos por los puntos medios de los enlaces qu\xc3\xadmicos. Esta representaci\xc3\xb3n de \xc2\xabmedios hex\xc3\xa1gonos\xc2\xbb permite que los planos de estructuras de cicloles se unan correctamente si el \xc3\xa1ngulo diedro entre los planos se iguala al \xc3\xa1ngulo tetra\xc3\xa9drico, \xce\xb4 = arccos(-1/3) \xe2\x89\x88 109,47\xc2\xb0._NEWLINE_Usando este mismo criterio se pueden proponer una gran cantidad de poliedros, entre los cuales los m\xc3\xa1s simples son el tetraedro truncado, el octaedro truncado y el octaedro, que son s\xc3\xb3lidos plat\xc3\xb3nicos y poliedros semirregulares. Considerando la primera serie de \xc2\xabcicloles cerrados\xc2\xbb, aquellos modelados a partir del tetraedro truncado, Wrinch demostr\xc3\xb3 que el n\xc3\xbamero de amino\xc3\xa1cidos crec\xc3\xada de forma cuadr\xc3\xa1tica seg\xc3\xban la expresi\xc3\xb3n 72n\xc2\xb2, donde n es el \xc3\xadndice del ciclol C\xe2\x82\x99. De esta forma, el ciclol C\xe2\x82\x81 tiene 72 residuos, el C\xe2\x82\x82 288 residuos, etc\xc3\xa9tera. Los experimentos preliminares de Max Bergmann y Carl Niemann parec\xc3\xadan confirmar esta hip\xc3\xb3tesis,\xe2\x80\x8b pues suger\xc3\xadan que las prote\xc3\xadnas estaban compuestas por m\xc3\xbaltiplos enteros de 288 amino\xc3\xa1cidos (correspondiente a n=2). M\xc3\xa1s generalmente, el modelo del ciclol para prote\xc3\xadnas globulares era consistente con los datos experimentales obtenidos por ultracentrifugaci\xc3\xb3n por Theodor Svedberg, lo que suger\xc3\xada que el peso molecular de las prote\xc3\xadnas pod\xc3\xada asimilarse a unas pocas clases de n\xc3\xbameros enteros.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_El modelo del ciclol se mostr\xc3\xb3 consistente con las propiedades caracter\xc3\xadsticas que presentan las prote\xc3\xadnas plegadas.\xe2\x80\x8b En primer lugar, los estudios mediante centrifugaci\xc3\xb3n concluyeron que las prote\xc3\xadnas plegadas eran significativamente m\xc3\xa1s densas que el agua (~1.4\xc2\xa0g/mL), por lo que deb\xc3\xadan estar firmemente empaquetadas; Wrinch asumi\xc3\xb3 que un empaquetado denso implicaba una estructura regular. En segundo lugar, a pesar de su gran tama\xc3\xb1o, algunas prote\xc3\xadnas cristalizaban r\xc3\xa1pidamente formando cristales sim\xc3\xa9tricos, un hecho consistente con la idea de caras sim\xc3\xa9tricas capaces de encajar entre s\xc3\xad. En tercer lugar, algunas prote\xc3\xadnas, como la hemoglobina, pueden formar enlaces organomet\xc3\xa1licos; como los metales de transici\xc3\xb3n presentan geometr\xc3\xadas de enlace espec\xc3\xadficas y regulares (por ejemplo octa\xc3\xa9dricas), se ve\xc3\xada razonable que la prote\xc3\xadna globalmente tuviera una estructura geom\xc3\xa9trica similar. En cuarto lugar, la hip\xc3\xb3tesis del ciclol proporciona una explicaci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmicamente simple para la desnaturalizaci\xc3\xb3n y la dificultad de romper prote\xc3\xadnas plegadas mediante proteasas. En quinto lugar, se supon\xc3\xada que las prote\xc3\xadnas eran las responsables de la s\xc3\xadntesis de todas las mol\xc3\xa9culas biol\xc3\xb3gicas, incluyendo otras prote\xc3\xadnas. Wrinch observ\xc3\xb3 que una estructura uniforme pod\xc3\xada ser muy \xc3\xbatil para la s\xc3\xadntesis de otras prote\xc3\xadnas, an\xc3\xa1logamente al modelo de autorreplicaci\xc3\xb3n del ADN propuesto por Watson y Crick. Dado que muchas mol\xc3\xa9culas biol\xc3\xb3gicas como los carbohidratos y los esteroles tienen una estructura hexagonal, se pod\xc3\xada asumir que las prote\xc3\xadnas que los sintetizaban tambi\xc3\xa9n ten\xc3\xadan una estructura hexa\xc3\xa9drica. Wrinch finalmente resumi\xc3\xb3 su modelo y los datos experimentales que parec\xc3\xadan confirmarlo en tres art\xc3\xadculos.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nPredicci\xc3\xb3n de estructuras\n_START_PARAGRAPH_\nTras haber propuesto un modelo veros\xc3\xadmil para el plegamiento de las prote\xc3\xadnas globulares, Wrinch investig\xc3\xb3 si era consistente con los datos estructurales disponibles en aquel tiempo. Entre 1937 y 1939 propuso la posibilidad de que la prote\xc3\xadna tuberculina bovina (523) fuera un ciclol cerrado C\xe2\x82\x81 de 72 residuos\xe2\x80\x8b y que la pepsina, una enzima digestiva descubierta en 1836 por Theodor Schwann\xe2\x80\x8b y cristalizada en 1929 por John H. Northrop,\xe2\x80\x8b fuera un ciclol cerrado C\xe2\x82\x82 de 288 amino\xc3\xa1cidos.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Con los m\xc3\xa9todos conocidos en la d\xc3\xa9cada de 1930 resultaba altamente complicado e inexacto medir la masa de las prote\xc3\xadnas, por lo que no se dispon\xc3\xada de suficientes datos experimentales para contrastar sus hip\xc3\xb3tesis._NEWLINE_Con el mismo modelo, Wrinch tambi\xc3\xa9n predijo que la estructura de la insulina correspond\xc3\xada a un C\xe2\x82\x82, usando los escasos datos de cristalograf\xc3\xada de rayos X disponibles entonces para confirmar su propuesta.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Sin embargo, esta interpretaci\xc3\xb3n fue muy criticada por prematura.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Estudios exhaustivos de los diagramas de Patterson de la insulina realizados por Dorothy Crowfoot Hodgkin mostraron que su estructura se ajustaba con cierta dificultad al modelo del ciclol, pero no eran lo suficientemente concluyentes como para confirmar definitivamente la teor\xc3\xada.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nDesestimaci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nLas estructuras de tipo ciclol se consideraron no veros\xc3\xadmiles por varias razones. Hans Neurath y Henry Bull demostraron que el denso empaquetado de las cadenas laterales de los cicloles eran inconsistentes con la densidad experimental observada en pel\xc3\xadculas prote\xc3\xadnicas.\xe2\x80\x8b Maurice Huggins calcul\xc3\xb3 que bastantes de los \xc3\xa1tomos no enlazados de las estructuras de cicloles estaban m\xc3\xa1s cerca de lo que permiten los radios de van der Waals; por ejemplo, el H\xce\xb1 interior y el C\xce\xb1 de los espacios intramoleculares estar\xc3\xadan separados por s\xc3\xb3lo 1,68\xc2\xa0\xc3\x85, una longitud ligeramente menor del radio de van der Waals medio del carbono, de 1,70 \xc3\x85.\xe2\x80\x8b Por su parte, Haurowitz demostr\xc3\xb3 qu\xc3\xadmicamente que el exterior de las prote\xc3\xadnas no pod\xc3\xada albergar un gran n\xc3\xbamero de grupos hidroxilos, una de las claves del modelo del ciclol,\xe2\x80\x8b mientras que Meyer y Hohenemser demostraron que las condensaciones de tipo ciclol de los amino\xc3\xa1cidos simplemente no exist\xc3\xadan en las prote\xc3\xadnas naturales ni siquiera en los estados de transici\xc3\xb3n.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Bergmann y Niemann proporcionaron m\xc3\xa1s argumentos qu\xc3\xadmicos en contra de la hip\xc3\xb3tesis del ciclol,\xe2\x80\x8b como hizo tambi\xc3\xa9n Neuberger.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Los datos obtenidos mediante espectroscopia de infrarrojo mostraban que el n\xc3\xbamero de grupos carbonilo presentes en una prote\xc3\xadna no cambiaban tras una hidr\xc3\xb3lisis,\xe2\x80\x8b y que las prote\xc3\xadnas plegadas e intactas conten\xc3\xadan grupos amida-carbonilo complementarios;\xe2\x80\x8b ambas observaciones contradicen la hip\xc3\xb3tesis del ciclol de que los carbonilos se transforman en hidroxilos en las prote\xc3\xadnas plegadas._NEWLINE_Finalmente, se descubri\xc3\xb3 que las prote\xc3\xadnas contienen prolina en cantidades significativas (t\xc3\xadpicamente un 5%); ya que la prolina no dispone de un \xc3\xa1tomo de hidr\xc3\xb3geno en un grupo amida y el nitr\xc3\xb3geno existente forma ya tres enlaces covalentes, es incapaz de actuar seg\xc3\xban la reacci\xc3\xb3n del ciclol y, por lo tanto, no puede incorporarse a una estructura de cicloles. Todos los argumentos qu\xc3\xadmicos y estructurales en contra de la hip\xc3\xb3tesis del ciclol fueron resumidos por Pauling y Niemann en 1939.\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s, el mismo a\xc3\xb1o se demostr\xc3\xb3 que uno de los datos experimentales fundamentales para confirmar la hip\xc3\xb3tesis del ciclol, la afirmaci\xc3\xb3n de que todas las prote\xc3\xadnas conten\xc3\xadan un m\xc3\xbaltiplo entero de 288 amino\xc3\xa1cidos,\xe2\x80\x8b era err\xc3\xb3nea.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Wrinch respondi\xc3\xb3 a todas estas cuestiones en varios art\xc3\xadculos. Respecto a los impedimentos est\xc3\xa9ricos por excesiva cercan\xc3\xada de los \xc3\xa1tomos, propuso que peque\xc3\xb1as deformaciones en los \xc3\xa1ngulos y longitudes de enlace pod\xc3\xadan aliviar los impedimentos o al menos reducirlos a un nivel razonable.\xe2\x80\x8b Tambi\xc3\xa9n destac\xc3\xb3 que las distancias entre dos grupos no enlazados en una misma mol\xc3\xa9cula pueden ser menores de lo esperado seg\xc3\xban sus radios de van der Waals, como la distancia de 2,93\xc2\xa0\xc3\x85 entre los grupos metilo en el hexametilbenceno. Respecto a los niveles de energ\xc3\xada, Wrinch se mostr\xc3\xb3 en desacuerdo con los c\xc3\xa1lculos de Pauling y record\xc3\xb3 que se sab\xc3\xada demasiado poco acerca de las energ\xc3\xadas intramoleculares en macromol\xc3\xa9culas como para descartar a priori la hip\xc3\xb3tesis del ciclol.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Respecto a los argumentos qu\xc3\xadmicos en contra de su hip\xc3\xb3tesis, propuso que las reacciones bimoleculares simples estudiadas no ten\xc3\xadan que corresponder necesariamente con las estructuras de cicloles, pues los impedimentos est\xc3\xa9ricos podr\xc3\xadan haber impedido la reactividad de los grupos hidroxilo.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Respecto al c\xc3\xa1lculo del n\xc3\xbamero de amino\xc3\xa1cidos por prote\xc3\xadna, Wrinch ampli\xc3\xb3 su modelo original para permitir otros n\xc3\xbameros enteros de amino\xc3\xa1cidos. En particular, introdujo un ciclol cerrado m\xc3\xadnimo de s\xc3\xb3lo 48 residuos,\xe2\x80\x8b a partir del cual predijo, incorrectamente, que el mon\xc3\xb3mero de insulina tendr\xc3\xada un peso molecular de aproximadamente 6.000\xc2\xa0uma.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_A pesar de todas las cr\xc3\xadticas, Wrinch mantuvo que la hip\xc3\xb3tesis del ciclol para prote\xc3\xadnas globulares era potencialmente viable\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b e incluso propuso una estructura de cicloles para el citoesqueleto.\xe2\x80\x8b Sin embargo, la mayor\xc3\xada de los cient\xc3\xadficos dedicados al estudio de las prote\xc3\xadnas dejaron de considerar el modelo como veros\xc3\xadmil y Wrinch se dedic\xc3\xb3 a resolver cuestiones matem\xc3\xa1ticas relacionadas con la cristalograf\xc3\xada de rayos X, disciplina en la que consigui\xc3\xb3 contribuciones notables.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Una excepci\xc3\xb3n fue el m\xc3\xa9dico Gladys Anslow, colega de Wrinch en el Smith College, que estudi\xc3\xb3 los espectros de absorci\xc3\xb3n ultravioleta de numerosos p\xc3\xa9ptidos y prote\xc3\xadnas en la d\xc3\xa9cada de 1940 considerando el modelo del ciclol como una de las soluciones.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Cuando se determin\xc3\xb3 la secuencia de la insulina por parte de Frederick Sanger, Anslow propuso un modelo tridimensional de cicloles con cadenas laterales,\xe2\x80\x8b basado en el \xc2\xabciclol m\xc3\xadnimo\xc2\xbb descrito por Wrinch en 1948.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nRedenci\xc3\xb3n parcial\n_START_PARAGRAPH_\nLa desestimaci\xc3\xb3n de todo el modelo del ciclol llev\xc3\xb3 al rechazo de todos sus elementos, excepto la breve aceptaci\xc3\xb3n por parte de J. D. Bernal de la hip\xc3\xb3tesis planteada por Langmuir y Wrinch de que el plegamiento de las prote\xc3\xadnas se deb\xc3\xada a la interacci\xc3\xb3n hidrof\xc3\xb3bica.\xe2\x80\x8b A pesar de esto, se identificaron enlaces de cicloles naturales en p\xc3\xa9ptidos c\xc3\xadclicos en la d\xc3\xa9cada de 1950.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Actualmente, se considera que la reacci\xc3\xb3n cl\xc3\xa1sica del ciclol consiste en la adici\xc3\xb3n de un grupo amina NH procedente de un enlace pept\xc3\xaddico que se une a un carbonilo C=O de otro amino\xc3\xa1cido. El compuesto resultante se denomina azaciclol. Por analog\xc3\xada, un oxaciclol se forma cuando el OH de un hidroxilo se une al carbonilo y un tiociclol cuando el grupo que se une es un SH.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_El oxaciclol alcaloide ergotamina, extra\xc3\xaddo del hongo Claviceps purpurea fue el primer ciclol natural identificado.\xe2\x80\x8b La serratamilida, un depsip\xc3\xa9ptido c\xc3\xadclico, tambi\xc3\xa9n se forma mediante la reacci\xc3\xb3n del oxociclol.\xe2\x80\x8b Tambi\xc3\xa9n se han obtenido tiocicloles qu\xc3\xadmicamente an\xc3\xa1logos,\xe2\x80\x8b mientras que los cl\xc3\xa1sicos azacicloles han sido observados en peque\xc3\xb1as mol\xc3\xa9culas\xe2\x80\x8b y trip\xc3\xa9ptidos.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Se pueden formar p\xc3\xa9ptidos naturalmente por reversi\xc3\xb3n de los azacicloles,\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b uno de los aspectos clave en la hip\xc3\xb3tesis del ciclol._NEWLINE_En la actualidad se han identificado cientos de mol\xc3\xa9culas de tipo ciclol, a pesar del c\xc3\xa1lculo de Linus Pauling de que esas mol\xc3\xa9culas no podr\xc3\xadan existir por estar termodin\xc3\xa1micamente desfavorecidas, al ser de alta energ\xc3\xada.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Tras un largo periodo en el que trabaj\xc3\xb3 principalmente en los aspectos matem\xc3\xa1ticos de la cristalograf\xc3\xada de rayos X, en 1957 Wrinch recogi\xc3\xb3 los nuevos descubrimientos sobre cicloles y renov\xc3\xb3 el modelo te\xc3\xb3rico propuesto veinte a\xc3\xb1os antes.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Tambi\xc3\xa9n public\xc3\xb3 dos libros en los que describi\xc3\xb3 de nuevo la hip\xc3\xb3tesis del ciclol y los peque\xc3\xb1os p\xc3\xa9ptidos en general.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nIlustraci\xc3\xb3n del m\xc3\xa9todo cient\xc3\xadfico\n_START_PARAGRAPH_\nLa hip\xc3\xb3tesis del ciclol para la estructura de las prote\xc3\xadnas es un ejemplo de la aplicaci\xc3\xb3n del falsacionismo emp\xc3\xadrico como parte del m\xc3\xa9todo cient\xc3\xadfico. Se propone una hip\xc3\xb3tesis original para explicar observaciones experimentales; se desarrollan las consecuencias de esta hip\xc3\xb3tesis y sus predicciones son comprobadas en laboratorio. En este caso la hip\xc3\xb3tesis central era que la forma de ciclol del grupo pept\xc3\xaddico estaba favorecida frente a la amida. Esta propuesta conllev\xc3\xb3 las predicciones acerca de la mol\xc3\xa9cula de ciclol-6 y de la estructura de cicloles, que a su vez suger\xc3\xadan el modelo de poliedros semirregulares para las prote\xc3\xadnas globulares. El estudio experimental deb\xc3\xada demostrar si los grupos carbonilo de la prote\xc3\xadna se transformaban masivamente en hidroxilos. Sin embargo, los datos qu\xc3\xadmicos y espectrosc\xc3\xb3picos demostraron que la estructura era incorrecta.\xe2\x80\x8b El modelo del ciclol tambi\xc3\xa9n predec\xc3\xada una alta densidad lateral de amino\xc3\xa1cidos en las prote\xc3\xadnas plegadas y en pel\xc3\xadcula, que no se observ\xc3\xb3 experimentalmente. Debido a estos factores, la hip\xc3\xb3tesis fue desestimada y se buscaron alternativas, como la estructura de alfa h\xc3\xa9lice propuesta en las d\xc3\xa9cadas de 1940 y 1950.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Algunos autores han argumentado que la hip\xc3\xb3tesis del ciclol nunca debi\xc3\xb3 ser considerada\xe2\x80\x8b debido a sus defectos de partida, v.gr. los impedimentos est\xc3\xa9ricos, la imposibilidad de acomodar la prolina y la energ\xc3\xada desfavorable de la reacci\xc3\xb3n en s\xc3\xad.\xe2\x80\x8b Sin embargo, la opini\xc3\xb3n general es que, si bien estos defectos la hac\xc3\xadan poco veros\xc3\xadmil, no la convert\xc3\xadan en imposible. El modelo de cicloles fue la primera estructura bien definida propuesta para prote\xc3\xadnas globulares y, cuando se present\xc3\xb3, se conoc\xc3\xadan demasiados pocos aspectos de las fuerzas intramoleculares y de la estructura de macromol\xc3\xa9culas como para descartarla inmediatamente. Era capaz de explicar la mayor\xc3\xada de las propiedades generales de las prote\xc3\xadnas y se ajustaba a los datos experimentales, que despu\xc3\xa9s se revelaron inexactos. Aunque se demostr\xc3\xb3 incorrecta, algunos elementos de la teor\xc3\xada del ciclol fueron eventualmente verificados, como la propia reacci\xc3\xb3n y el papel de las interacciones hidrof\xc3\xb3bicas en el plegamiento de prote\xc3\xadnas. Es, en cierto modo,\xe2\x80\x8b comparable al modelo de Bohr para el \xc3\xa1tomo de hidr\xc3\xb3geno, que desde el principio se sab\xc3\xada inexacto, incluso por parte de su creador,\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b pero aun as\xc3\xad ayud\xc3\xb3 decisivamente al desarrollo de la mec\xc3\xa1nica cu\xc3\xa1ntica. De forma similar, el modelo para el ADN propuesto por Linus Pauling,\xe2\x80\x8b que, al igual que el ciclol, result\xc3\xb3 err\xc3\xb3neo pero actu\xc3\xb3 como aliciente para el trabajo de otros investigadores.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b La historia de toda la hip\xc3\xb3tesis del ciclol es un ejemplo de c\xc3\xb3mo el conocimiento cient\xc3\xadfico se desarrolla proponiendo hip\xc3\xb3tesis, comprob\xc3\xa1ndolas y descartando las err\xc3\xb3neas._NEWLINE_Curiosamente, el modelo del ciclol es un ejemplo de c\xc3\xb3mo una teor\xc3\xada cient\xc3\xadfica de gran simetr\xc3\xada y belleza, dos cualidades que suelen caracterizar a las teor\xc3\xadas cient\xc3\xadficas \xc2\xabobviamente ciertas\xc2\xbb, se revela err\xc3\xb3nea. Por ejemplo, la doble h\xc3\xa9lice de Watson y Crick como modelo para el ADN\xe2\x80\x8b es un modelo \xc2\xabobvio\xc2\xbb por sus enlaces de hidr\xc3\xb3geno y simetr\xc3\xada, mientras que otras estructuras mucho menos sim\xc3\xa9tricas est\xc3\xa1n favorecidas en condiciones diferentes.\xe2\x80\x8b Tambi\xc3\xa9n la teor\xc3\xada de la relatividad general fue considerada una hip\xc3\xb3tesis tan \xc2\xabelegante\xc2\xbb que para Albert Einstein no parec\xc3\xada necesitar verificaci\xc3\xb3n experimental, aunque tuvo que revisarse para hacerla consistente con la teor\xc3\xada cu\xc3\xa1ntica de campos.\xe2\x80\x8b El ejemplo de la hip\xc3\xb3tesis del ciclol ilustra c\xc3\xb3mo todas las teor\xc3\xadas cient\xc3\xadficas, incluso las m\xc3\xa1s elegantes, deben ser verificadas emp\xc3\xadricamente y nunca ser consideradas ciertas a priori.\xe2\x80\x8b'