b'\n_START_ARTICLE_\nFarmacogen\xc3\xa9tica\n_START_SECTION_\nFarmacogen\xc3\xb3mica\n_START_PARAGRAPH_\nExiste un matiz conceptual entre la farmacogen\xc3\xb3mica y la farmacogen\xc3\xa9tica. Mientras que la farmacogen\xc3\xb3mica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las caracter\xc3\xadsticas de todo el genoma, mediante una visi\xc3\xb3n integrativa, la farmacogen\xc3\xa9tica queda circunscrita a la detecci\xc3\xb3n de modificaciones de genes individuales en la respuesta a f\xc3\xa1rmacos. Ambas disciplinas intentan descubrir la contribuci\xc3\xb3n del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad que tiene un f\xc3\xa1rmaco en el mismo, solo que a diferentes niveles.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nEnzimas Citocromo P450\n_START_PARAGRAPH_\nRepresentan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas que se encuentran en el h\xc3\xadgado y metabolizan m\xc3\xa1s medicamentos que ninguna otra familia de enzimas. Un miembro de esta familia, el citocromo P4502D6 (CYP2D6) es probablemente el polimorfismo gen\xc3\xa9tico mejor caracterizado entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal catalizador en la biotrasnsformaci\xc3\xb3n de un gran n\xc3\xbamero de agentes terp\xc3\xa9uticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades psiqui\xc3\xa1tricas, neurol\xc3\xb3gicas y cardiovasculares. En la actualidad, m\xc3\xa1s de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos._NEWLINE_Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un metabolizador ultrarr\xc3\xa1pido que herede m\xc3\xbaltiples copias del gen requerir\xc3\xada m\xc3\xa1s de 500 mg al d\xc3\xada.\n_START_SECTION_\nEnzimas glutation S-Transferasas(GST)\n_START_PARAGRAPH_\nEl glutation se une a muchos xenobi\xc3\xb3ticos (compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos oxidativos son da\xc3\xb1inos. Dicha uni\xc3\xb3n, generalmente inactiva estos metabolitos reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutation S-transferasas humanas. Los genes que codifican estas enzimas son altamente polim\xc3\xb3rficos. Numerosos asocian los polimorfismos en los genes glutation S-transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del c\xc3\xa1ncer. En pacientes con c\xc3\xa1ncer de mama, la deleci\xc3\xb3n del gen GST-M1 o el gen GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes est\xc3\xa1n delecionados.\n_START_SECTION_\nEnzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)\n_START_PARAGRAPH_\nEl polimorfismo gen\xc3\xa9tico en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor desarrollados de la farmacogen\xc3\xa9tica cl\xc3\xadnica. Es una enzima citosolica que cataliza la metilaci\xc3\xb3n de los compuestos sulfidrilos heteroc\xc3\xadclicos y arom\xc3\xa1ticos, incluyendo agentes tiopur\xc3\xadnicos azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas drogas, se usan como antineopl\xc3\xa1sicos (sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento o proliferaci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas tumorales malignas) e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfobl\xc3\xa1stica aguda, enfermedades reum\xc3\xa1ticas y en el trasplante de \xc3\xb3rganos s\xc3\xb3lidos (ciclosporina)._NEWLINE_El principal mecanismo de toxicidad de estos f\xc3\xa1rmacos es por la v\xc3\xada de incorporaci\xc3\xb3n de nucle\xc3\xb3tidos tioguaninas en el ADN. La actividad de esta enzima es variable y polim\xc3\xb3rfica, ya que seg\xc3\xban estudios recientes, cerca del 90% tienen alta actividad, el 10% actividad intermedia, y aproximadamente un 0,3% una baja o nula actividad enzim\xc3\xa1tica, en los cuales se han observado toxicidad severa e incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con drogas tiopur\xc3\xadnicas._NEWLINE_Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) est\xc3\xa1n involucrados en el 95% de los casos de actividad enzim\xc3\xa1tica baja o intermedia._NEWLINE_Un an\xc3\xa1lisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfobl\xc3\xa1stica aguda encontr\xc3\xb3 que los pacientes homocig\xc3\xb3ticos para variantes al\xc3\xa9licas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7% de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigotos las toleraban por el 65% de las semanas y los pacientes homocig\xc3\xb3ticos para el alelo salvaje el 84%._NEWLINE_Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76% en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocig\xc3\xb3ticos y homocig\xc3\xb3ticos mutados respectivamente.\n_START_SECTION_\nFarmacogen\xc3\xa9tica del transporte de f\xc3\xa1rmacos\n_START_PARAGRAPH_\nEl papel que juegan los transportadores en los procesos de absorci\xc3\xb3n, distribuci\xc3\xb3n y excreci\xc3\xb3n de los medicamentos es esencial. _NEWLINE_La mayor\xc3\xada de las drogas son transportadas por unos transportadores que act\xc3\xbaan como una bomba de ATP que consume energ\xc3\xada y cuya misi\xc3\xb3n es la de exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las c\xc3\xa9lulas, constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos como transportadores ABC. El m\xc3\xa1s estudiado es la glucoprote\xc3\xadna-P, codificada por el gen ABCB1 (tambi\xc3\xa9n conocido como MDR1), cuya expresi\xc3\xb3n en varios tejidos normales sugiere su importante papel en la excreci\xc3\xb3n de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hematoencef\xc3\xa1lica limita la acumulaci\xc3\xb3n de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos en el gen que codifica para los transportadores se asocian a modificaciones en la concentraci\xc3\xb3n de los f\xc3\xa1rmacos y causan desde efectos indeseables a falta de acci\xc3\xb3n terap\xc3\xa9utica.\n_START_SECTION_\nFarmacogen\xc3\xa9tica de los receptores de f\xc3\xa1rmacos\n_START_PARAGRAPH_\nFinalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir f\xc3\xadsicamente a sus blancos de acci\xc3\xb3n: sus receptores o bien las prote\xc3\xadnas involucradas en la respuesta farmacol\xc3\xb3gica. Los genes involucrados en este proceso, polimorfismos en esos receptores, tambi\xc3\xa9n determina las diferencias individuales en la respuesta farmacol\xc3\xb3gica.\n_START_SECTION_\nDiferencias inter\xc3\xa9tnicas\n_START_PARAGRAPH_\nSe han observado diferencias en las frecuencias de individuos ML, MR y MU, dependiendo del origen \xc3\xa9tnico de la poblaci\xc3\xb3n. La frecuencia de individuos ML es de 1-2% en asi\xc3\xa1ticos, 5% en afroamericanos, y de 6-10% en poblaciones cauc\xc3\xa1sicas. Los et\xc3\xadopes presentan un 29% de individuos MU, los \xc3\xa1rabes sauditas 20%, los cauc\xc3\xa1sicos de 1-2%, a excepci\xc3\xb3n de los espa\xc3\xb1oles (7-10%)._NEWLINE_Sin embargo, dentro de una misma poblaci\xc3\xb3n tambi\xc3\xa9n se dan variaciones. Un ejemplo lo constituyen los caucasianos, en relaci\xc3\xb3n a la capacidad de metabolizar la droga nortriptilina, un antidepresivo.\n_START_SECTION_\nImplicaciones \xc3\xa9ticas, jur\xc3\xaddicas y sociales de la farmacogen\xc3\xa9tica\n_START_PARAGRAPH_\nEs importante destacar que la farmacogen\xc3\xa9tica no comparte objetivos con la terapia g\xc3\xa9nica, la ingenier\xc3\xada g\xc3\xa9nica, la ingenier\xc3\xada gen\xc3\xa9tica, la manipulaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica, las t\xc3\xa9cnicas de clonaci\xc3\xb3n ni con la creaci\xc3\xb3n de organismos transg\xc3\xa9nicos. Por lo tanto, a la hora de analizar las implicaciones \xc3\xa9ticas de los estudios farmacogen\xc3\xa9ticos, es esencial tener presente que su \xc3\xbanica finalidad es mejorar la respuesta de los pacientes a un medicamento, pero que en ning\xc3\xban momento pretenden cambiar su dotaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica mediante la introducci\xc3\xb3n de material gen\xc3\xa9tico ex\xc3\xb3geno o alteraci\xc3\xb3n del end\xc3\xb3geno._NEWLINE_Sin embargo, hay muchas cuestiones relevantes de tipo \xc3\xa9tico para las cuales a\xc3\xban no se ha definido una soluci\xc3\xb3n. La codificaci\xc3\xb3n de las muestras, su almacenamiento y la finalidad concreta de las mismas, el control de acceso a la informaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica, el derecho a saber y a no saber, la cesi\xc3\xb3n de derechos y propiedades, etc. Cada uno de estos temas deber\xc3\xada explicarse claramente en el documento de informaci\xc3\xb3n al paciente antes de que \xc3\xa9ste pueda otorgar su libre consentimiento para participar en este tipo de estudios._NEWLINE_Adem\xc3\xa1s, estos asuntos pueden tener connotaciones culturales y religiosas, que deber\xc3\xa1n ser debatidos de forma rigurosa, objetiva y abierta por los interlocutores sociales necesarios. _NEWLINE_Por otro lado, los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser muy diferentes a los de una compa\xc3\xb1\xc3\xada de seguros (y esto ya se ha debatido en el Reino Unido). Es un tema de confidencialidad de datos que debe regularse de forma estricta antes de que se den los primero casos de discriminaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica en cualquier \xc3\xa1mbito: trabajo, medicina o compa\xc3\xb1\xc3\xadas aseguradoras._NEWLINE_Otro tema importante son los intereses de las empresas farmac\xc3\xa9uticas. Un laboratorio puede sacar un nuevo f\xc3\xa1rmaco para un perfil gen\xc3\xa9tico amplio, pero puede ocurrir que otro perfil no sea numeroso y entonces para el laboratorio no sea viable econ\xc3\xb3micamente._NEWLINE_El problema es m\xc3\xa1s complejo cuando nos referimos al \xc3\xa1mbito familiar. Un paciente puede hacerse unas pruebas gen\xc3\xa9ticas para iniciar un determinado tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposici\xc3\xb3n a presentar otra enfermedad, ya que, algunas veces, enfermedades que fenot\xc3\xadpicamente no tienen ninguna relaci\xc3\xb3n, est\xc3\xa1n fuertemente relacionadas gen\xc3\xa9ticamente. Adem\xc3\xa1s si se trata de enfermedades hereditarias, las implicaciones familiares pueden ser mucho m\xc3\xa1s complejas.\n_START_SECTION_\nTarjeta farmacogen\xc3\xa9tica\n_START_PARAGRAPH_\nHa llegado al mercado la primera tarjeta farmacogen\xc3\xa9tica, con un dispositivo de bolsillo con el perfil gen\xc3\xa9tico de respuesta individual a los f\xc3\xa1rmacos. La tarjeta permite al paciente titular compartir su informaci\xc3\xb3n con todos los profesionales en la medicina, para determinar la prescripci\xc3\xb3n de f\xc3\xa1rmacos m\xc3\xa1s adecuada.  Los datos que contendr\xc3\xa1 la tarjeta se determinar\xc3\xa1n en funci\xc3\xb3n de los resultados de un sencillo test gen\xc3\xa9tico, obtenido a partir de sangre o de epitelio bucal del individuo. La famacogen\xc3\xa9tica ofrece una alternativa a la \xc3\xbanica v\xc3\xada existente para saber la eficacia de un f\xc3\xa1rmaco en un paciente: el m\xc3\xa9todo de ensayo-error._NEWLINE_Es una tarjeta dise\xc3\xb1ada por cient\xc3\xadficos espa\xc3\xb1oles y reci\xc3\xa9n lanzada al mercando, con un precio medio de entre 200 y 300 euros, lleva insertado un listado de los medicamentos m\xc3\xa1s aconsejables para su titular, de acuerdo a un an\xc3\xa1lisis individual de aquellos genes implicados en el metabolismo de los f\xc3\xa1rmacos._NEWLINE_Este novedoso dispositivo, que f\xc3\xadsicamente es como una tarjeta de cr\xc3\xa9dito, permite a cada uno de sus titulares transportar de forma c\xc3\xb3moda y sencilla su informaci\xc3\xb3n._NEWLINE_La informaci\xc3\xb3n de esta tarjeta se obtiene a trav\xc3\xa9s de un sencillo test gen\xc3\xa9tico realizado a partir de sangre o epitelio bucal del individuo. A trav\xc3\xa9s de esta prueba se analizaran los genes implicados en el metabolismo de los f\xc3\xa1rmacos y se definir\xc3\xa1 una lista de los medicamentos m\xc3\xa1s aconsejables para el paciente._NEWLINE_Se estima que este avance contribuir\xc3\xa1 a reducir el 40% del gasto en medicamentos.'