b'\n_START_ARTICLE_\nCorreguladores de receptores nucleares\n_START_PARAGRAPH_\nLos correguladores de receptores nucleares\xe2\x80\x8b son una clase de correguladores de la transcripci\xc3\xb3n que se han visto involucrados en cualquier aspecto de se\xc3\xb1alizaci\xc3\xb3n por cualquier miembro de la s\xc3\xbaperfamilia de receptores nucleares. Una base de datos comprensiva puede ser encontrada en la p\xc3\xa1gina web Nuclear Receptor Signaling Atlas.\n_START_SECTION_\nIntroducci\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nLa habilidad de los receptores nucleares para alternar la activaci\xc3\xb3n y represi\xc3\xb3n, como respuesta a se\xc3\xb1ales moleculares espec\xc3\xadficas, ya se sabe que es debido a un grupo diverso de factores celulares llamado colectivamente, correguladores, que incluyen coactivadores y correpresores. El estudio de receptores nucleares se debe a d\xc3\xa9cadas de endocrinolog\xc3\xada y patolog\xc3\xada hist\xc3\xb3rica , ya que antes de su descubrimiento hab\xc3\xada mucha evidencia emp\xc3\xadrica que suger\xc3\xada su existencia. Los correguladores, en contraste, han sido sujeto de una r\xc3\xa1pida acumulaci\xc3\xb3n de informaci\xc3\xb3n funcional y mec\xc3\xa1nica que hace falta consolidar en un panorama integrador de sus funciones biol\xc3\xb3gicas. Mientras que este art\xc3\xadculo se refiere a los t\xc3\xa9rminos hist\xc3\xb3ricos "coactivador" y "correpresor", cabe mencionar que esta distinci\xc3\xb3n es menos clara de lo que era previamente. Se conoce que el tipo de c\xc3\xa9lula, estado de se\xc3\xb1alizaci\xc3\xb3n de la c\xc3\xa9lula e identidad del promotor, pueden influenciar la direcci\xc3\xb3n de acci\xc3\xb3n de cualquier corregulador.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Los correguladores a veces son llamados incorrectamente cofactores, los cuales son mol\xc3\xa9culas peque\xc3\xb1as, no proteicas requeridas por una enzima para su actividad completa, ej. NAD+.\n_START_SECTION_\nCorrepresores\n_START_PARAGRAPH_\nLa represi\xc3\xb3n de la transcripci\xc3\xb3n por correpresadores es, en muchas formas, conceptualmente comparable a la mediaci\xc3\xb3n de la activaci\xc3\xb3n de receptor transcripcional por coactivadores, pero tiene un efecto opuesto. El reclutamiento de correpresores, que generalmente ocurre en la ausencia de ligandos, depende de una conformaci\xc3\xb3n cr\xc3\xadtica del receptor del dominio AF-2, as\xc3\xad como de motivos h\xc3\xa9lice tipo caja en el correpresor. Adem\xc3\xa1s, los mismos correpresores reclutan las actividades de enzimas anciliares que ayudan a establecer o mantener el estado represivo de sus promotores objetivos. _NEWLINE_Experimentos tempranos de la transfecci\xc3\xb3n celular hab\xc3\xadan mostrado que regiones discretas de ciertos receptores, como el receptor de hormonas tiroideas, eran suficientes para reprimir o silenciar genes reporteros cuando est\xc3\xa1n unidos a dominios de uni\xc3\xb3n a ADN de factores de transcripci\xc3\xb3n heter\xc3\xb3logos, sugiriendo que factores celulares espec\xc3\xadficos \xe2\x80\x93 o correpresores - pueden unirse a estas regiones y silenciar los receptores en c\xc3\xa9lulas.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_Otra vez, usando el ensayo de un doble h\xc3\xadbrido de levadura, dos correpresores fueron aislados en sucesi\xc3\xb3n r\xc3\xa1pida, el correpresor de receptores nucleares, o NCoR, en en laboratorio de Geoff Rosenfeld;\xe2\x80\x8b y el mediador silenciador de receptores de retinoides y tiroides, o SMRT, por Ron Evans.\xe2\x80\x8b Una alineaci\xc3\xb3n de las dos prote\xc3\xadnas indic\xc3\xb3 que ellas ten\xc3\xadan una estructura de un dominio en com\xc3\xban, sugiriendo modos de acci\xc3\xb3n paralelos. El grupo de Mitch Lazar ha visto que receptores nucleares inactivos reclutan correpresores en partes a trav\xc3\xa9s de p\xc3\xa9ptidos en h\xc3\xa9lice amfip\xc3\xa1ticos llamados, cajas CoRNR, las cuales son similares a las cajas de coactivadores de receptores nucleares.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Adem\xc3\xa1s de estas analog\xc3\xadas estructurales, los correpresores y coactivadores tienen muchos temas funcionales en com\xc3\xban. El estado de acetilaci\xc3\xb3n de los nucleosomas en un promotor est\xc3\xa1 relacionado a la velocidad de la transcripci\xc3\xb3n del gen. Coactivadorees de la histona acetilasa incrementan la velocidad de acetilaci\xc3\xb3n, abriendo el nucleosoma a factores de transcripci\xc3\xb3n. La deacetilalaci\xc3\xb3n de la histona reclutada por correpresores, revierte esta reacci\xc3\xb3n silenciando la transcripci\xc3\xb3n del gen objetivo.\xe2\x80\x8b Otras modificaciones de histonas tienen efectos similares u opuestos sobre la transcripci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nBiolog\xc3\xada de coreguladores\n_START_PARAGRAPH_\nEl papel fisiol\xc3\xb3gico de SRC/p160s, CBP/p300 y otros coactivadores ha sido sugerido por estudios de eliminaci\xc3\xb3n en genes de ratones que codifican para estas prote\xc3\xadnas. Los efectos de estas selecciones var\xc3\xadan de efectos profundos en la viabilidad caracter\xc3\xadstica de TRAP220, CBP y p300, a fenotipos m\xc3\xa1s sutiles de desarrollo y metab\xc3\xb3licos asociados a la familia SRC. Utilizando secuencias de genes correguladores clonados, laboratorios como el de Bert O\xe2\x80\x99Malley (SRC-1),\xe2\x80\x8b Bob Roeder (TRAP220),\xe2\x80\x8b Geoff Rosenfeld (NCoR),\xe2\x80\x8b y Pierre Chambon (GRIP1),\xe2\x80\x8b fueron capaces de eliminar o borrar estos genes en ratones. Estos estudios mostraron que los coactivadores fueron requeridos para funciones fisiol\xc3\xb3gicas, de desarrollo de hormonas esteroideas, y de tiroides en animales vivos, adem\xc3\xa1s de que los correpresores tambi\xc3\xa9n tienen papeles cruciales en el desarrollo de ciertos \xc3\xb3rganos.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3n de la funci\xc3\xb3n correguladora\n_START_PARAGRAPH_\nSe conocen varios modificadores postraduccionales que regulan la relaci\xc3\xb3n funcional entre receptores nucleares, su complejo corregulador y sus redes de genes objetivos. Modificaciones enzim\xc3\xa1ticas reversibles objetivo, como la acetilaci\xc3\xb3n,\xe2\x80\x8b metilaci\xc3\xb3n,\xe2\x80\x8b fosforilaci\xc3\xb3n;\xe2\x80\x8b y modificaciones terminales como la ubiquitinaci\xc3\xb3n,\xe2\x80\x8b han sido vistas que tienen una variedad de efectos en la funci\xc3\xb3n correguladora. Los correguladores pueden ser vistos como interfaces de control para integrar m\xc3\xbaltiples est\xc3\xadmulos aferentes en una respuesta celular apropiada. Un posible escenario es que la fosforilaci\xc3\xb3n diferencial de los coactivadores pueden dirigir su reclutamiento combinatorio en diferentes complejos transcripcionales, en diferentes promotores, en c\xc3\xa9lulas espec\xc3\xadficas.\n_START_SECTION_\nModelo general\n_START_PARAGRAPH_\nLos coactivadores existen en grandes complejos celulares modulares,\xe2\x80\x8b y se sabe que participan en muchas interacciones prote\xc3\xadna-prote\xc3\xadna. Un modelo actual es que la composici\xc3\xb3n de estos complejos puede ser fluida, mixta y de acorde a las subunidades para cumplir con las necesidades espec\xc3\xadficas de los diferentes receptores, ligandos o promotores. Mientras que aspectos espacio-temporales de la acci\xc3\xb3n de receptores nucleares y correguladores permanecen poco definidos, una gran cantidad de modelos compuestos de la acci\xc3\xb3n de receptores nucleares invocan correpresores como mediadores cr\xc3\xadticos del silenciamiento de receptores nucleares. Como respuesta, una variedad de coactivadores son implicados en la activaci\xc3\xb3n transcripcional de receptores nucleares, incluyendo las m\xc3\xa1quinas remodeladoras de cromatina SWI/SNF, SRC/p160s y TRAP/DRIP. El modelo explica la habilidad de prote\xc3\xadnas G de membrana apareada a las v\xc3\xadas de se\xc3\xb1alizaci\xc3\xb3n y se\xc3\xb1ales del receptor de tirosina para comunicarse con funciones coactivadoras y correpresoras a nivel transcripcional.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nCorreguladores y enfermedades humanas\n_START_PARAGRAPH_\nCon el papel muy bien documentado de las funciones de los correguladores de receptores nucleares, no deber\xc3\xada ser sorpresa que la evidencia los involucra en una gran variedad de enfermedades, incluyendo c\xc3\xa1ncer, s\xc3\xadndrome metab\xc3\xb3lico (obesidad, diabetes) y s\xc3\xadndromes heredables como el s\xc3\xadndrome de Rubinstein-Taybi, s\xc3\xadndrome de Angelman y la enfermedad de Von Gierke. Una revisi\xc3\xb3n comprensiva del papel de los correguladores en las enfermedades humanas fue publicado,\xe2\x80\x8b y muestra que m\xc3\xa1s de 165 correguladores conocidos han sido involucrados en patolog\xc3\xadas humanas.'