b'\n_START_ARTICLE_\nProductos qu\xc3\xadmicos finos\n_START_PARAGRAPH_\nLos productos qu\xc3\xadmicos finos son sustancias qu\xc3\xadmicas simples, puras y complejas, que se producen en cantidades limitadas en plantas multiprop\xc3\xb3sito mediante procesos qu\xc3\xadmicos o biotecnol\xc3\xb3gicos de varios pasos. Se describen con especificaciones exactas, se utilizan para procesamiento adicional dentro de la industria qu\xc3\xadmica y se venden por m\xc3\xa1s de $10/kg (consulte la comparaci\xc3\xb3n de productos qu\xc3\xadmicos finos, productos b\xc3\xa1sicos y especialidades). La clase de productos qu\xc3\xadmicos finos se subdivide ya sea sobre la base del valor agregado (componentes b\xc3\xa1sicos, productos intermedios avanzados o ingredientes activos) o el tipo de transacci\xc3\xb3n comercial, es decir, productos est\xc3\xa1ndar o exclusivos. _NEWLINE_Los productos qu\xc3\xadmicos finos se producen en vol\xc3\xbamenes limitados (<1000 toneladas/a\xc3\xb1o) y a precios relativamente altos (>$10 kg) de acuerdo con las especificaciones exactas, principalmente por s\xc3\xadntesis org\xc3\xa1nica tradicional en plantas qu\xc3\xadmicas de uso m\xc3\xbaltiple. Los procesos biotecnol\xc3\xb3gicos van ganando terreno. El valor de producci\xc3\xb3n global es de unos $ 85 mil millones. Los productos qu\xc3\xadmicos finos se utilizan como materiales de partida para productos qu\xc3\xadmicos especializados, en particular productos farmac\xc3\xa9uticos, biofarmac\xc3\xa9uticos y agroqu\xc3\xadmicos. La fabricaci\xc3\xb3n a medida para la industria de las ciencias de la vida juega un papel importante; sin embargo, una gran parte del volumen de producci\xc3\xb3n total de productos qu\xc3\xadmicos finos es fabricada en casa por grandes usuarios. La industria est\xc3\xa1 fragmentada y se extiende desde peque\xc3\xb1as empresas privadas hasta divisiones de grandes empresas qu\xc3\xadmicas diversificadas. El t\xc3\xa9rmino "productos qu\xc3\xadmicos finos" se usa en distinci\xc3\xb3n a los "productos qu\xc3\xadmicos pesados", que se producen y manejan en grandes lotes y, a menudo, se encuentran en estado crudo. _NEWLINE_Desde su inicio a fines de la d\xc3\xa9cada de 1970, los productos qu\xc3\xadmicos finos se han convertido en una parte importante de la industria qu\xc3\xadmica. El valor de producci\xc3\xb3n total de $ 85 mil millones se divide en alrededor de 60/40 entre la producci\xc3\xb3n interna de los principales consumidores, la industria de las ciencias de la vida, por un lado, y la industria de productos qu\xc3\xadmicos finos, por otro lado. Este \xc3\xbaltimo persigue una estrategia de "empuje de la oferta", mediante la cual los productos est\xc3\xa1ndar se desarrollan internamente y se ofrecen de manera ubicua, y una estrategia de "demanda de la demanda", seg\xc3\xban la cual los productos o servicios determinados por el cliente se proporcionan exclusivamente en una base "cliente / proveedor". Los productos se utilizan principalmente como bloques de construcci\xc3\xb3n para productos patentados. El hardware de las compa\xc3\xb1\xc3\xadas de qu\xc3\xadmica fina de primer nivel se ha vuelto casi id\xc3\xa9ntico. El dise\xc3\xb1o, la disposici\xc3\xb3n y el equipamiento de las plantas y laboratorios se ha convertido pr\xc3\xa1cticamente en el mismo en todo el mundo. La mayor\xc3\xada de las reacciones qu\xc3\xadmicas realizadas se remontan a los d\xc3\xadas de la industria de los colorantes. Numerosas regulaciones determinan la forma en que deben operarse los laboratorios y las plantas, contribuyendo as\xc3\xad a la uniformidad.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nEl t\xc3\xa9rmino "productos qu\xc3\xadmicos finos" se us\xc3\xb3 desde 1908.\xe2\x80\x8b _NEWLINE_La aparici\xc3\xb3n de la industria qu\xc3\xadmica fina como una entidad distinta se remonta a finales de la d\xc3\xa9cada de 1970, cuando el \xc3\xa9xito abrumador de los antagonistas del receptor H 2 de histamina Tagamet (cimetidina) y Zantac (clorhidrato de ranitidina) cre\xc3\xb3 una fuerte demanda de qu\xc3\xadmicos org\xc3\xa1nicos avanzados utilizados en su procesos de manufactura.  Como las capacidades de producci\xc3\xb3n internas de los originadores, las compa\xc3\xb1\xc3\xadas farmac\xc3\xa9uticas Smith, Kline, French y Glaxo, no pudieron seguir el ritmo de los crecientes requisitos, ambas compa\xc3\xb1\xc3\xadas (ahora fusionadas como GlaxoSmithKline ) subcontrataron parte de la manufactura a compa\xc3\xb1\xc3\xadas qu\xc3\xadmicas experimentadas en la producci\xc3\xb3n de mol\xc3\xa9culas org\xc3\xa1nicas relativamente sofisticadas. Lonza , Suiza, que ya hab\xc3\xada suministrado un intermedio temprano, el acetoacetato de metilo, durante el desarrollo de medicamentos, pronto se convirti\xc3\xb3 en el principal proveedor de precursores cada vez m\xc3\xa1s avanzados.\xe2\x80\x8b La firma de un primer contrato de suministro simple se reconoce generalmente como el documento hist\xc3\xb3rico que marca el inicio de la industria qu\xc3\xadmica fina. _NEWLINE_En los a\xc3\xb1os posteriores, el negocio se desarroll\xc3\xb3 favorablemente y Lonza fue la primera empresa de qu\xc3\xadmica fina que entr\xc3\xb3 en una asociaci\xc3\xb3n estrat\xc3\xa9gica con SKF. De manera similar, Bellas Organics, Reino Unido se convirti\xc3\xb3 en el proveedor de la tioetil-N\'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina resto de ranitidina, \xe2\x80\x8b la segunda antagonista del receptor H2, comercializado como Zantac por Glaxo.  Otras compa\xc3\xb1\xc3\xadas farmac\xc3\xa9uticas y agroqu\xc3\xadmicas siguieron su ejemplo gradualmente y tambi\xc3\xa9n comenzaron a subcontratar la adquisici\xc3\xb3n de productos qu\xc3\xadmicos finos.  Un ejemplo en este caso es FIS , Italia, que se asoci\xc3\xb3 con Roche, Suiza para la fabricaci\xc3\xb3n de precursores personalizados de la clase de tranquilizantes benzodiazepinas, como Librium (clordiazep\xc3\xb3xido HCl) y Valium (diazepam). \xe2\x80\x8b _NEWLINE_La creciente complejidad y potencia de los nuevos productos farmac\xc3\xa9uticos y agroqu\xc3\xadmicos que requieren producci\xc3\xb3n en usos m\xc3\xbaltiples, en lugar de plantas dedicadas y, m\xc3\xa1s recientemente, el advenimiento de los productos biofarmac\xc3\xa9uticos tuvo un gran impacto en la demanda de productos qu\xc3\xadmicos finos y en la evoluci\xc3\xb3n de la industria de productos qu\xc3\xadmicos finos como una entidad distinta. Sin embargo, durante muchos a\xc3\xb1os, la industria de las ciencias de la vida continu\xc3\xb3 considerando la producci\xc3\xb3n cautiva de los ingredientes activos de sus medicamentos y agroqu\xc3\xadmicos como una competencia fundamental. Se recurri\xc3\xb3 a la subcontrataci\xc3\xb3n solo en casos excepcionales, como el d\xc3\xa9ficit de capacidad, los procesos que requieren qu\xc3\xadmica peligrosa o nuevos productos, donde exist\xc3\xadan dudas sobre la posibilidad de un lanzamiento exitoso.\n_START_SECTION_\nProductos\n_START_PARAGRAPH_\nEn t\xc3\xa9rminos de estructura molecular, se distingue primero entre productos de bajo peso molecular (LMW) y de alto peso molecular (HMW).  El umbral generalmente aceptado entre LMW y HMW es un peso molecular de aproximadamente 700. Los productos qu\xc3\xadmicos finos de LMW, tambi\xc3\xa9n denominados mol\xc3\xa9culas peque\xc3\xb1as, se producen por s\xc3\xadntesis qu\xc3\xadmica tradicional, por microorganismos (fermentaci\xc3\xb3n o biotransformaci\xc3\xb3n) o por extracci\xc3\xb3n de plantas y animales.  En la producci\xc3\xb3n de productos de ciencias de la vida modernos, prevalece la s\xc3\xadntesis total de productos petroqu\xc3\xadmicos.  Los productos de HMW, respectivamente mol\xc3\xa9culas grandes, se obtienen principalmente a trav\xc3\xa9s de procesos de biotecnolog\xc3\xada.  Dentro de los LMW, los compuestos N-heteroc\xc3\xadclicos son la categor\xc3\xada m\xc3\xa1s importante; dentro de los HMW son los p\xc3\xa9ptidos y prote\xc3\xadnas.\n_START_SECTION_\nPeque\xc3\xb1as mol\xc3\xa9culas\n_START_PARAGRAPH_\nComo los compuestos arom\xc3\xa1ticos se han agotado en gran medida como bloques de construcci\xc3\xb3n para productos de ciencias de la vida, las estructuras N-heteroc\xc3\xadclicas prevalecen en la actualidad. Se encuentran en muchos productos naturales, como la clorofila; hemoglobina; y las vitaminas biotina , \xc3\xa1cido f\xc3\xb3lico , niacina (PP), piridoxina (vitamina B\xe2\x82\x86), riboflavina (vitamina B\xe2\x82\x82) y tiamina (vitamina B\xe2\x82\x81). En los productos de ciencias de la vida sint\xc3\xa9ticos, los restos N-heteroc\xc3\xadclicos son ampliamente difundidos tanto en productos farmac\xc3\xa9uticos como en agroqu\xc3\xadmicos. Por lo tanto, los \xce\xb2-lact\xc3\xa1micos son elementos estructurales de los antibi\xc3\xb3ticos de penicilina y cefalosporina, los imidazoles se encuentran en los herbicidas modernos, por ejemplo  Arsenal (imazapyr) y productos farmac\xc3\xa9uticos, por ejemplo, los antiulcerantes Tagamet y Nexium (omeprazol), los antimic\xc3\xb3ticos Daktarin (miconazol), Fungarest (ketoconazol) y Travogen ( isoconazol ).Los tetrazoles y las tetrazolidinas son partes fundamentales de la clase de sart\xc3\xa1n de hipertensos, por ejemplo, Candesartan cilexetil (candesartan), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan) y Diovan (valsartan). _NEWLINE_Una gran variedad de productos farmac\xc3\xa9uticos y agroqu\xc3\xadmicos se basan en pirimidinas, como la vitamina B1 (tiamina), los antibi\xc3\xb3ticos de sulfonamida, por ejemplo  Madribon (sulfadimetoxima) y, medio siglo despu\xc3\xa9s, los herbicidas con sulfonilurea, por ejemplo,  Eagle (amidosulfur\xc3\xb3n) y Londax (bensulfur\xc3\xb3n -metilo).  Los derivados de las benzodiazepinas son los elementos estructurales fundamentales de los medicamentos CNS de vanguardia, como Librium (clordiazep\xc3\xb3xido) y Valium (diazepam). Los derivados de piridina se encuentran tanto en los conocidos herbicidas Diquat como en los clorpirifos , y en los modernos insecticidas nicotinoides, como el imidacloprid. Incluso los pigmentos modernos, como los difenilpirazolopirazoles, las quinacridonas y los pl\xc3\xa1sticos de ingenier\xc3\xada, como los polibenzimidazoles, las poliimidas y las resinas de triazina, exhiben una estructura N-heteroc\xc3\xadclica.\n_START_SECTION_\nMol\xc3\xa9culas grandes\n_START_PARAGRAPH_\nLas mol\xc3\xa9culas grandes, tambi\xc3\xa9n llamadas de alto peso molecular, mol\xc3\xa9culas de HMW, son en su mayor\xc3\xada olig\xc3\xb3meros o pol\xc3\xadmeros de mol\xc3\xa9culas peque\xc3\xb1as o cadenas de amino\xc3\xa1cidos. As\xc3\xad, dentro de las ciencias farmac\xc3\xa9uticas, los p\xc3\xa9ptidos, prote\xc3\xadnas y oligonucle\xc3\xb3tidos constituyen las categor\xc3\xadas principales. Los p\xc3\xa9ptidos y prote\xc3\xadnas son olig\xc3\xb3meros o policondensados de amino\xc3\xa1cidos unidos entre s\xc3\xad por un grupo carboxamida.\xe2\x80\x8b El umbral entre los dos es como a unos 50 amino\xc3\xa1cidos. Debido a sus funciones biol\xc3\xb3gicas \xc3\xbanicas, una parte importante y creciente del descubrimiento y desarrollo de nuevos f\xc3\xa1rmacos se centra en esta clase de biomol\xc3\xa9culas. Sus funciones biol\xc3\xb3gicas est\xc3\xa1n determinadas por la disposici\xc3\xb3n exacta o secuencia de diferentes amino\xc3\xa1cidos en su composici\xc3\xb3n.  Para la s\xc3\xadntesis de p\xc3\xa9ptidos, cuatro categor\xc3\xadas de productos qu\xc3\xadmicos finos, com\xc3\xbanmente denominados bloques de construcci\xc3\xb3n de p\xc3\xa9ptidos (PBB), son clave, a saber, amino\xc3\xa1cidos (= materiales de partida), amino\xc3\xa1cidos protegidos, fragmentos de p\xc3\xa9ptidos y p\xc3\xa9ptidos en s\xc3\xad mismos.  En el camino, los pesos moleculares aumentan de aproximadamente 10 \xc2\xb2 a 10\xe2\x81\xb4 y los precios unitarios de alrededor de $ 100 a $ 10\xe2\x81\xb5 por kilogramo.  Sin embargo, solo una peque\xc3\xb1a parte de la producci\xc3\xb3n total de amino\xc3\xa1cidos se utiliza para la s\xc3\xadntesis de p\xc3\xa9ptidos.  De hecho, el \xc3\xa1cido L-glut\xc3\xa1mico, D, L-metionina, \xc3\xa1cido L-asp\xc3\xa1rtico y L-fenilalanina se utilizan en grandes cantidades como alimentos y aditivos para alimentos. Se comercializan unos 50 f\xc3\xa1rmacos pept\xc3\xaddicos. La cantidad de amino\xc3\xa1cidos que forman un p\xc3\xa9ptido espec\xc3\xadfico var\xc3\xada ampliamente.  En el extremo inferior est\xc3\xa1n los dip\xc3\xa9ptidos. Los medicamentos m\xc3\xa1s importantes con un resto dip\xc3\xa9ptido (L-alanil-L-prolina) son los medicamentos cardiovasculares "-pril", como Alapril (lisinopril), Captoril (captopril), Novolac (imidapril) y Renitec (enalapril).  Tambi\xc3\xa9n el edulcorante artificial aspartamo (NL-\xce\xb1-aspartil-L-fenilalanina 1-metil \xc3\xa9ster) es un dip\xc3\xa9ptido.  En el extremo superior est\xc3\xa1 la hirudina anticoagulante, MW \xe2\x89\x88 7000, que est\xc3\xa1 compuesta por 65 amino\xc3\xa1cidos. _NEWLINE_Adem\xc3\xa1s de los productos farmac\xc3\xa9uticos, los p\xc3\xa9ptidos tambi\xc3\xa9n se utilizan para el diagn\xc3\xb3stico y las vacunas.  El volumen de producci\xc3\xb3n total (excluido aspartamo) de p\xc3\xa9ptidos puros sintetizados qu\xc3\xadmicamente es de aproximadamente 1500 kilogramos y las ventas se acercan a $ 500 millones en el nivel farmac\xc3\xa9utico activo (API) y $ 10 mil millones en el nivel de f\xc3\xa1rmaco terminado, respectivamente. La mayor parte de la producci\xc3\xb3n de f\xc3\xa1rmacos pept\xc3\xaddicos, que comprende tambi\xc3\xa9n la primera generaci\xc3\xb3n de f\xc3\xa1rmacos contra el sida, los "... navires", se subcontrata a unos pocos fabricantes especializados en contratos, como Bachem, Suiza; Chengu GT Biochem, China; Compa\xc3\xb1\xc3\xada China de P\xc3\xa9ptidos, China; Lonza, Suiza, y Polypeptide, Dinamarca. _NEWLINE_Las prote\xc3\xadnas son compuestos org\xc3\xa1nicos de \xe2\x80\x9cpeso molecular muy alto\xe2\x80\x9d (MW> 100,000), que consisten en secuencias de amino\xc3\xa1cidos unidas por enlaces pept\xc3\xaddicos.  Son esenciales para la estructura y funci\xc3\xb3n de todas las c\xc3\xa9lulas vivas y virus y se encuentran entre las mol\xc3\xa9culas estudiadas m\xc3\xa1s activamente en bioqu\xc3\xadmica.  Solo se pueden realizar mediante procesos biotecnol\xc3\xb3gicos avanzados; Principalmente cultivos celulares de mam\xc3\xadferos.  Los anticuerpos monoclonales (mAb) prevalecen entre las prote\xc3\xadnas de origen humano. Cerca de una docena de ellos est\xc3\xa1n aprobados como productos farmac\xc3\xa9uticos.  Los productos modernos importantes son EPO (Binocrit, NeoRecormon, eritropoyetina), Enbrel (etanercerpt), Remicade (infliximab); MabThera / Rituxin (rituximab) y Herceptin (trastuzumab). La PEGilaci\xc3\xb3n es un gran paso adelante con respecto a la administraci\xc3\xb3n de p\xc3\xa9ptidos y prote\xc3\xadnas. El m\xc3\xa9todo ofrece la doble ventaja de sustituir la inyecci\xc3\xb3n por administraci\xc3\xb3n oral y reducir la dosis y, por lo tanto, el costo del tratamiento. La empresa pionera en este campo es Prolong Pharmaceuticals, que ha desarrollado una eritropoyetina PEGilada (PEG-EPO). _NEWLINE_Los oligonucle\xc3\xb3tidos son una tercera categor\xc3\xada de mol\xc3\xa9culas grandes. Son olig\xc3\xb3meros de nucle\xc3\xb3tidos , que a su vez est\xc3\xa1n compuestos por un az\xc3\xbacar de cinco carbonos ( ribosa o desoxirribosa ), una base nitrogenada (una pirimidina o una purina) y 1\xe2\x80\x933 grupos fosfato. El representante m\xc3\xa1s conocido de un nucle\xc3\xb3tido es la coenzima ATP (trifosfato de adenosina), MW 507.2. Los oligonucle\xc3\xb3tidos se sintetizan qu\xc3\xadmicamente a partir de fosforamiditas protegidas de nucle\xc3\xb3sidos naturales o modificados qu\xc3\xadmicamente. El conjunto de la cadena de oligonucle\xc3\xb3tidos avanza en la direcci\xc3\xb3n desde el extremo 3 \'al 5\' siguiendo un procedimiento denominado " ciclo sint\xc3\xa9tico ". La finalizaci\xc3\xb3n de un solo ciclo sint\xc3\xa9tico da como resultado la adici\xc3\xb3n de un residuo de nucle\xc3\xb3tido a la cadena en crecimiento. La longitud m\xc3\xa1xima de los oligonucle\xc3\xb3tidos sint\xc3\xa9ticos apenas supera los 200 componentes de nucle\xc3\xb3tidos. Desde su gama actual de aplicaciones en la investigaci\xc3\xb3n b\xc3\xa1sica, as\xc3\xad como en la validaci\xc3\xb3n de f\xc3\xa1rmacos, el descubrimiento de f\xc3\xa1rmacos y el desarrollo terap\xc3\xa9utico, se prev\xc3\xa9 el uso potencial de oligonucle\xc3\xb3tidos en la terapia g\xc3\xa9nica (f\xc3\xa1rmacos antisentido), la prevenci\xc3\xb3n de enfermedades y la agricultura. _NEWLINE_Los conjugados anticuerpo-f\xc3\xa1rmaco (ADC) constituyen una combinaci\xc3\xb3n entre mol\xc3\xa9culas grandes y peque\xc3\xb1as.  Las partes de peque\xc3\xb1as mol\xc3\xa9culas, hasta cuatro API diferentes, son f\xc3\xa1rmacos citot\xc3\xb3xicos muy potentes.  Est\xc3\xa1n vinculados con un anticuerpo monoclonal, una mol\xc3\xa9cula grande que tiene poco o ning\xc3\xban valor terap\xc3\xa9utico en s\xc3\xad misma, pero que es extremadamente discriminatoria para sus objetivos, las c\xc3\xa9lulas cancerosas. Los primeros ADC comercializados fueron el Formivirisen de Isis y, m\xc3\xa1s recientemente, el Mylotarg de Pfizer (anteriormente Wyeth) (gemtuzumab ozogamicin).  Ejemplos de ADCs en fase III de desarrollo son Abbott \xe2\x80\x98s / de Isis alicaforsen y Eli Lilly \xe2\x80\x98s Aprinocarsen .\n_START_SECTION_\nS\xc3\xadntesis qu\xc3\xadmica tradicional\n_START_PARAGRAPH_\nUna gran caja de herramientas de reacciones qu\xc3\xadmicas est\xc3\xa1 disponible para cada paso de la s\xc3\xadntesis de un producto qu\xc3\xadmico fino.  La academia ha desarrollado las reacciones a escala de laboratorio en los \xc3\xbaltimos dos siglos y posteriormente se adapt\xc3\xb3 a escala industrial, por ejemplo, para la fabricaci\xc3\xb3n de colorantes y pigmentos.  Los manuales m\xc3\xa1s completos que describen m\xc3\xa9todos sint\xc3\xa9ticos org\xc3\xa1nicos son los M\xc3\xa9todos de Transformaciones Moleculares . \xe2\x80\x8b  Alrededor del 10% de los 26,000 m\xc3\xa9todos sint\xc3\xa9ticos descritos en el presente documento se utilizan actualmente a escala industrial para la producci\xc3\xb3n de qu\xc3\xadmicos finos. La aminaci\xc3\xb3n, condensaci\xc3\xb3n, esterificaci\xc3\xb3n, Friedel-Crafts, Grignard, halogenaci\xc3\xb3n (especialmente cloraci\xc3\xb3n) y la hidrogenaci\xc3\xb3n, respectivamente reducci\xc3\xb3n (tanto catal\xc3\xadtica como qu\xc3\xadmica) se mencionan con mayor frecuencia en los sitios web de compa\xc3\xb1\xc3\xadas individuales.  Las cianohidrinas \xc3\xb3pticamente activas, ciclopolimerizaci\xc3\xb3n , l\xc3\xadquidos i\xc3\xb3nicos, nitronas , oligonucle\xc3\xb3tidos, p\xc3\xa9ptidos (tanto en fase l\xc3\xadquida como en fase s\xc3\xb3lida), reacciones electroqu\xc3\xadmicas (por ejemplo, perfluoraci\xc3\xb3n) y s\xc3\xadntesis de esteroides son promovidas por un n\xc3\xbamero limitado de compa\xc3\xb1\xc3\xadas. Con la excepci\xc3\xb3n de algunas reacciones estereoespec\xc3\xadficas, particularmente la biotecnolog\xc3\xada, dominar estas tecnolog\xc3\xadas no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayor\xc3\xada de las reacciones pueden llevarse a cabo en plantas multiprop\xc3\xb3sito est\xc3\xa1ndar. Las reacciones organomet\xc3\xa1licas muy vers\xc3\xa1tiles (por ejemplo, conversiones con hidruro de litio y aluminio, \xc3\xa1cidos bor\xc3\xb3nicos) pueden requerir temperaturas tan bajas como -100\xc2\xa0\xc2\xb0C, que se puede lograr solo en unidades especiales de reacci\xc3\xb3n criog\xc3\xa9nica, ya sea utilizando nitr\xc3\xb3geno licuado como refrigerante o instalando una unidad de baja temperatura. Otros equipos espec\xc3\xadficos de reacci\xc3\xb3n, como filtros para la separaci\xc3\xb3n de catalizadores, ozono o generadores de fosgeno, se pueden comprar en muchos tama\xc3\xb1os diferentes. La instalaci\xc3\xb3n de equipos especiales generalmente no es un camino cr\xc3\xadtico en el proyecto global para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva mol\xc3\xa9cula. _NEWLINE_Desde mediados de la d\xc3\xa9cada de 1990, la importancia comercial de los productos qu\xc3\xadmicos finos de enanti\xc3\xb3mero \xc3\xbanico ha aumentado de manera constante. Constituyen aproximadamente la mitad de las API de f\xc3\xa1rmacos existentes y de desarrollo. En este contexto, la capacidad de sintetizar mol\xc3\xa9culas quirales se ha convertido en una competencia importante.  Se utilizan dos tipos de procesos, a saber, la separaci\xc3\xb3n f\xc3\xadsica de los enanti\xc3\xb3meros y la s\xc3\xadntesis espec\xc3\xadfica est\xc3\xa9reo, utilizando catalizadores quirales. Entre estos \xc3\xbaltimos, las enzimas y los tipos de BINAP sint\xc3\xa9ticos (2,2\xc2\xb4 \xe2\x80\x93 Bis (difenilfosfino) \xe2\x80\x931,1\xc2\xb4 \xe2\x80\x93 binaftil) se usan con mayor frecuencia.  Los procesos de gran volumen (> 103 mtpa) que utilizan catalizadores quirales incluyen la fabricaci\xc3\xb3n del ingrediente de perfume l-Menthol y Syngenta\'s Dual (metolaclor), as\xc3\xad como los herbicidas Outlook (dimethenamid-P) de BASF.  Ejemplos de medicamentos originadores, que aplican tecnolog\xc3\xada asim\xc3\xa9trica, son Nexium (esomeprazol) de AstraZeneca y Januvia (sitagliptina) de Merck & Co.  La separaci\xc3\xb3n f\xc3\xadsica de las mezclas quirales y la purificaci\xc3\xb3n del enanti\xc3\xb3mero deseado pueden lograrse mediante la cristalizaci\xc3\xb3n fraccionada cl\xc3\xa1sica (con una imagen de "baja tecnolog\xc3\xada" pero a\xc3\xban ampliamente utilizada), llevada a cabo en equipos de usos m\xc3\xbaltiples est\xc3\xa1ndar o mediante varios tipos de separaci\xc3\xb3n cromatogr\xc3\xa1fica, como las t\xc3\xa9cnicas de columna est\xc3\xa1ndar, lecho m\xc3\xb3vil simulado (SMB) o fluido supercr\xc3\xadtico (SCF). _NEWLINE_Para los p\xc3\xa9ptidos se utilizan tres tipos principales de m\xc3\xa9todos, a saber, s\xc3\xadntesis qu\xc3\xadmica, extracci\xc3\xb3n de sustancias naturales y bios\xc3\xadntesis.  La s\xc3\xadntesis qu\xc3\xadmica se utiliza para p\xc3\xa9ptidos m\xc3\xa1s peque\xc3\xb1os compuestos de hasta 30 a 40 amino\xc3\xa1cidos.  Se distingue entre s\xc3\xadntesis de "fase l\xc3\xadquida" y "fase s\xc3\xb3lida". En este \xc3\xbaltimo, los reactivos se incorporan en una resina que est\xc3\xa1 contenida en un reactor o columna. La secuencia de s\xc3\xadntesis comienza uniendo el primer amino\xc3\xa1cido al grupo reactivo de la resina y luego agregando los amino\xc3\xa1cidos restantes uno tras otro.  Para determinar una selectividad completa, los grupos amino deben protegerse por adelantado. La mayor\xc3\xada de los p\xc3\xa9ptidos del desarrollo se sintetizan mediante este m\xc3\xa9todo, que se presta a la automatizaci\xc3\xb3n. Como los productos intermedios que resultan de los pasos sint\xc3\xa9ticos individuales no se pueden purificar, una selectividad de efectivamente el 100% es esencial para la s\xc3\xadntesis de mol\xc3\xa9culas de p\xc3\xa9ptidos m\xc3\xa1s grandes.  Incluso con una selectividad del 99% por paso de reacci\xc3\xb3n, la pureza se reducir\xc3\xa1 a menos del 75% para un dekap\xc3\xa9ptido (30 pasos).  Por lo tanto, para cantidades industriales de p\xc3\xa9ptidos, no se pueden obtener m\xc3\xa1s de 10-15 p\xc3\xa9ptidos de amino\xc3\xa1cidos utilizando el m\xc3\xa9todo de fase s\xc3\xb3lida. Para cantidades de laboratorio, son posibles hasta 40. Para preparar p\xc3\xa9ptidos m\xc3\xa1s grandes, los fragmentos individuales se producen primero, se purifican y luego se combinan en la mol\xc3\xa9cula final mediante s\xc3\xadntesis en fase l\xc3\xadquida.  Por lo tanto, para la producci\xc3\xb3n del medicamento contra el sida Fuzeon (enfuvirtide) de Roche, tres fragmentos de 10-12 amino\xc3\xa1cidos se producen primero por s\xc3\xadntesis en fase s\xc3\xb3lida y luego se unen entre s\xc3\xad mediante s\xc3\xadntesis en fase l\xc3\xadquida. La preparaci\xc3\xb3n de todo el p\xc3\xa9ptido de 35 amino\xc3\xa1cidos requiere m\xc3\xa1s de 130 pasos individuales. _NEWLINE_La tecnolog\xc3\xada de microrreactores (MRT), que forma parte de la "intensificaci\xc3\xb3n de procesos", es una herramienta relativamente nueva que se est\xc3\xa1 desarrollando en varias universidades\xe2\x80\x8b, as\xc3\xad como en empresas l\xc3\xadderes en qu\xc3\xadmica fina, como Bayer Technology Services, Alemania; Clariant, Suiza; Evonik-Degussa, Alemania; DSM, Pa\xc3\xadses Bajos; Lonza , Suiza; PCAS, Francia, y Sigma-Aldrich, EE. UU.  La \xc3\xbaltima empresa produce alrededor de 50 productos qu\xc3\xadmicos finos hasta cantidades de varios kilogramos en microrreactores.  Desde un punto de vista tecnol\xc3\xb3gico, MRT, tambi\xc3\xa9n conocido como reactores de flujo continuo, representa el primer avance en el dise\xc3\xb1o de reactores desde la introducci\xc3\xb3n del reactor de tanque agitado, que fue utilizado por Perkin &amp; Sons, cuando establecieron una f\xc3\xa1brica en las orillas de Lo que entonces era el Canal de Grand Junction en Londres en 1857 para producir Mauve\xc3\xafne, el primer tinte p\xc3\xbarpura sint\xc3\xa9tico de la historia.  Para una cobertura completa de la materia, consulte Micro Process Engineering . \xe2\x80\x8b  Los ejemplos de reacciones que han funcionado en microrreactores incluyen oxidaciones de arom\xc3\xa1ticos, conversiones de diazometano, Grignards, halogenaciones, hidrogenaciones, nitraciones y acoplamientos de Suzuki.  Seg\xc3\xban los expertos en el campo, el 70% de todas las reacciones qu\xc3\xadmicas podr\xc3\xadan realizarse en microrreactores, sin embargo, solo el 10-15% est\xc3\xa1n justificados econ\xc3\xb3micamente. _NEWLINE_Con la excepci\xc3\xb3n de algunas reacciones estereoespec\xc3\xadficas, particularmente la biotecnolog\xc3\xada, dominar estas tecnolog\xc3\xadas no representa una ventaja competitiva distintiva.  La mayor\xc3\xada de las reacciones pueden llevarse a cabo en plantas multiprop\xc3\xb3sito est\xc3\xa1ndar.  Los equipos espec\xc3\xadficos de reacci\xc3\xb3n, como los generadores de ozono o fosgeno, est\xc3\xa1n f\xc3\xa1cilmente disponibles. La instalaci\xc3\xb3n en general no es una ruta cr\xc3\xadtica en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva mol\xc3\xa9cula. _NEWLINE_Si bien se espera que la demanda general de productos qu\xc3\xadmicos finos farmac\xc3\xa9uticos subcontratados aumente moderadamente, las tasas de crecimiento anual estimadas para las tecnolog\xc3\xadas de nicho antes mencionadas son mucho m\xc3\xa1s altas. Se espera que los microrreactores y la tecnolog\xc3\xada de separaci\xc3\xb3n SMB crezcan a una tasa de incluso 50 a 100% por a\xc3\xb1o.  Sin embargo, el tama\xc3\xb1o total del mercado accesible por lo general no supera unos pocos cientos de toneladas por a\xc3\xb1o en el mejor de los casos.\n_START_SECTION_\nIndustria\n_START_PARAGRAPH_\nDentro del universo qu\xc3\xadmico, la industria qu\xc3\xadmica fina se posiciona entre la mercanc\xc3\xada, sus proveedores y las industrias qu\xc3\xadmicas especializadas, sus clientes.  Dependiendo de los servicios ofrecidos, hay dos tipos de compa\xc3\xb1\xc3\xadas de qu\xc3\xadmica fina.  Las empresas de qu\xc3\xadmica fina son activas en la producci\xc3\xb3n a escala industrial, tanto de productos est\xc3\xa1ndar como exclusivos. Si esta \xc3\xbaltima prevalece, se les conoce como Organizaciones de Fabricaci\xc3\xb3n de Productos Qu\xc3\xadmicos Finos / Personalizados (CMO). Los principales activos de las Organizaciones de Investigaci\xc3\xb3n por Contrato (CRO) son sus laboratorios de investigaci\xc3\xb3n. CRAMS; las organizaciones de investigaci\xc3\xb3n por contrato y de fabricaci\xc3\xb3n \xe2\x80\x8b son h\xc3\xadbridos (ver secci\xc3\xb3n 4.2).\n_START_SECTION_\nInvestigaci\xc3\xb3n y desarrollo\n_START_PARAGRAPH_\nEl \xc3\xa9nfasis general de la I + D qu\xc3\xadmica fina est\xc3\xa1 m\xc3\xa1s en el desarrollo que en la investigaci\xc3\xb3n.  Las tareas principales son (1) dise\xc3\xb1ar, duplicar y adaptar, respectivamente, en caso de fabricaci\xc3\xb3n personalizada, y desarrollar procedimientos de laboratorio para nuevos productos o procesos; (2) transferir los procesos del laboratorio a trav\xc3\xa9s de la planta piloto a la escala industrial (el factor de escalamiento de una muestra de 10 g a un lote de 1 tonelada es de 100.000); y (3) optimizar los procesos existentes.  En todo momento durante este curso de acci\xc3\xb3n, se debe garantizar que se observen las cuatro restricciones cr\xc3\xadticas, a saber, econom\xc3\xada, tiempo, seguridad, ecolog\xc3\xada y sostenibilidad.  Los gastos en I + D en la industria qu\xc3\xadmica fina son m\xc3\xa1s altos que en la industria de productos b\xc3\xa1sicos.  Representan alrededor del 5-10% en comparaci\xc3\xb3n con el 2-5% de las ventas.  En el aspecto comercial, la innovaci\xc3\xb3n de productos debe avanzar a un ritmo m\xc3\xa1s r\xc3\xa1pido, porque los ciclos de vida de los productos qu\xc3\xadmicos finos son m\xc3\xa1s cortos que los de los productos b\xc3\xa1sicos.  Por lo tanto, existe una necesidad continua de sustituci\xc3\xb3n de productos obsoletos.  En el aspecto t\xc3\xa9cnico, la mayor complejidad de los productos y los requisitos reglamentarios m\xc3\xa1s estrictos absorben m\xc3\xa1s recursos.  Se han propuesto muchos par\xc3\xa1metros econ\xc3\xb3micos y t\xc3\xa9cnicos para permitir una evaluaci\xc3\xb3n significativa de proyectos individuales y carteras de proyectos.  Los ejemplos son el atractivo, el ajuste estrat\xc3\xa9gico, la innovaci\xc3\xb3n, el valor actual bruto / neto, los beneficios esperados, los gastos de I + D, la etapa de desarrollo, la probabilidad de \xc3\xa9xito, el ajuste de tecnolog\xc3\xada, los posibles conflictos con otras actividades de la empresa y el tiempo de realizaci\xc3\xb3n.  La mayor\xc3\xada de estos par\xc3\xa1metros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las fases iniciales de un proyecto.  La mejor manera de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa.  Al comparar las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las instrucciones que toman los proyectos.  Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe ponerse en la lista de observaci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nGesti\xc3\xb3n de proyectos\n_START_PARAGRAPH_\nExisten dos fuentes principales de nuevos proyectos de investigaci\xc3\xb3n, a saber, las ideas que se originan en los propios investigadores ("empuje de la oferta") y las que provienen de los clientes ("demanda de la demanda").  Las ideas para nuevos procesos t\xc3\xadpicamente se originan en investigadores, ideas para nuevos productos de clientes, respectivamente, contactos de clientes.  Especialmente en la fabricaci\xc3\xb3n a medida, la "demanda de demanda" prevalece en la realidad industrial.  El "comit\xc3\xa9 de nuevos productos" es el \xc3\xb3rgano de elecci\xc3\xb3n para evaluar nuevas actividades de investigaci\xc3\xb3n en curso y supervisarlas.  Tiene la tarea de evaluar todas las ideas de nuevos productos.  Decide si una nueva idea de producto debe ser tomada en investigaci\xc3\xb3n, reval\xc3\xbaa un proyecto a intervalos regulares y, por \xc3\xbaltimo pero no menos importante, tambi\xc3\xa9n decide sobre el abandono de un proyecto, una vez que se hace evidente que no se pueden alcanzar los objetivos.  En un proyecto t\xc3\xadpico, la responsabilidad general del \xc3\xa9xito econ\xc3\xb3mico y t\xc3\xa9cnico recae en el campe\xc3\xb3n del proyecto .  \xc3\x89l es asistido por el gerente del proyecto , quien es responsable del \xc3\xa9xito t\xc3\xa9cnico.  En la fabricaci\xc3\xb3n personalizada, un proyecto t\xc3\xadpico comienza con la aceptaci\xc3\xb3n de la idea del producto, que se origina principalmente en el desarrollo de negocios, por parte del comit\xc3\xa9 de nuevos productos, seguido de la preparaci\xc3\xb3n de un proceso de laboratorio, y finaliza con la finalizaci\xc3\xb3n exitosa de las demostraciones a escala industrial. y la firma de un contrato de suministro plurianual, respectivamente.  La entrada del cliente est\xc3\xa1 contenida en el " paquete de tecnolog\xc3\xada ".  Sus principales  constituyentes son (1) esquema de reacci\xc3\xb3n, (2) objetivo del proyecto y entregables (producto, cantidad, fechas requeridas, especificaciones), (3) lista de m\xc3\xa9todos anal\xc3\xadticos , (4) oportunidades de desarrollo de procesos (evaluaci\xc3\xb3n por etapas), (5) ) lista de informes requeridos, (6) problemas de seguridad, salud y medio ambiente (SHE), (7) materiales que debe suministrar el cliente e (8) informaci\xc3\xb3n sobre empaquetado y env\xc3\xado La parte t\xc3\xa9cnica de un proyecto generalmente determina su duraci\xc3\xb3n.  Dependiendo de la calidad de la informaci\xc3\xb3n contenida en el "paquete de tecnolog\xc3\xada" recibido del cliente y la complejidad del proyecto como tal, particularmente la cantidad de pasos que deben realizarse; Puede ser en cualquier momento entre 12 y 24 meses.  Dependiendo de la cantidad de investigaciones involucradas, el presupuesto total asciende f\xc3\xa1cilmente a varios millones de d\xc3\xb3lares estadounidenses.\n_START_SECTION_\nMercados\n_START_PARAGRAPH_\nLos productos qu\xc3\xadmicos finos se utilizan como materiales de partida para productos qu\xc3\xadmicos especializados. Estos \xc3\xbaltimos se obtienen por formulaci\xc3\xb3n directa o despu\xc3\xa9s de la transformaci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica/bioqu\xc3\xadmica de productos intermedios en sustancias activas. Las ciencias de la vida, principalmente las industrias farmac\xc3\xa9uticas, agroqu\xc3\xadmicas y de alimentos y piensos son los principales consumidores de productos qu\xc3\xadmicos finos.\n_START_SECTION_\nAgroqu\xc3\xadmicos\n_START_PARAGRAPH_\nLas empresas agroqu\xc3\xadmicas son las segundas mayores usuarias de productos qu\xc3\xadmicos finos.  La mayor\xc3\xada de los productos tienen una "herencia farmac\xc3\xa9utica".  Como consecuencia de una actividad intensiva de fusiones y adquisiciones en los \xc3\xbaltimos 10 a 20 a\xc3\xb1os, la industria ahora est\xc3\xa1 m\xc3\xa1s consolidada que la industria farmac\xc3\xa9utica.  Las 10 principales empresas, lideradas por Syngenta , Suiza; Bayer Cropsciences , Alemania: Monsanto , EE. UU .; BASF Crop Protection , Alemania, y Dow Agrosciences , EE. UU. Tienen una participaci\xc3\xb3n de casi el 95% de la producci\xc3\xb3n total de pesticidas de 2,000,000 toneladas / $ 48.5 mil millones en 2010.  Desde la d\xc3\xa9cada de 1990, el esfuerzo de I + D se centra principalmente en las semillas modificadas gen\xc3\xa9ticamente (GM) .  Tanto en Monsanto como en la filial de semillas de DuPont, Pioneer Hi-Bred , las empresas de semillas de GM ya representan m\xc3\xa1s del 50% de las ventas totales. En el per\xc3\xadodo 2000-2009 se lanzaron 100 nuevos productos agroqu\xc3\xadmicos LMW.  Sin embargo, solo 8 productos lograron ventas superiores a $ 100 millones por a\xc3\xb1o. _NEWLINE_Los gen\xc3\xa9ricos desempe\xc3\xb1an un papel m\xc3\xa1s importante en la industria agr\xc3\xadcola que en la farmac\xc3\xa9utica.  Representan alrededor del 70% del mercado global.  China National Chemical Corp , alias  ChemChina Group, es el mayor proveedor mundial de productos qu\xc3\xadmicos gen\xc3\xa9ricos para granjas.  Mahkteshim Agan , Israel y Cheminova , Dinamarca siguen en los rangos 2 y 3.  Adem\xc3\xa1s de estas compa\xc3\xb1\xc3\xadas multimillonarias, hay cientos de empresas m\xc3\xa1s peque\xc3\xb1as con ventas de menos de $ 50 millones por a\xc3\xb1o, principalmente en India y China.  La incidencia del costo del ingrediente activo es de alrededor del 33%; Es decir, mucho m\xc3\xa1s alto que en las drogas.  Dependiendo de las condiciones clim\xc3\xa1ticas que afectan los rendimientos de los cultivos, el consumo y los precios de los agroqu\xc3\xadmicos est\xc3\xa1n sujetos a amplias fluctuaciones de un a\xc3\xb1o a otro, lo que tambi\xc3\xa9n afecta a los proveedores. _NEWLINE_Las estructuras moleculares de los agroqu\xc3\xadmicos modernos son mucho m\xc3\xa1s complejas que en los productos m\xc3\xa1s antiguos, pero m\xc3\xa1s bajas que las de sus hom\xc3\xb3logos farmac\xc3\xa9uticos. \xe2\x80\x8b  El peso molecular promedio del top 10 es 330, comparado con 477 para el top 10.  En comparaci\xc3\xb3n con los reactivos utilizados en la s\xc3\xadntesis qu\xc3\xadmica fina farmac\xc3\xa9utica, los qu\xc3\xadmicos peligrosos, como la azida de sodio, los hal\xc3\xb3genos, el sulfuro de metilo , el fosgeno y los cloruros de f\xc3\xb3sforo, se utilizan con mayor frecuencia. Las empresas agroqu\xc3\xadmicas a veces subcontratan solo estos pasos, que requieren equipo especializado, en acuerdos de conversi\xc3\xb3n de peaje. Con la excepci\xc3\xb3n de los piretroides, que son modificaciones fotoestables de piretro de origen natural, los ingredientes activos de los agroqu\xc3\xadmicos rara vez son quirales.  Ejemplos dentro de los herbicidas son productos de mayor venta larga del mundo, de Monsanto Round-Up (glifosato).  La mesotriona de tipo ciclohexadiona de Syngenta y el dicloruro de paraquat .  Dentro de los insecticidas , los organofosforados tradicionales, como el malati\xc3\xb3n , y los piretroides como la \xce\xb3-cihalotrina est\xc3\xa1n siendo sustituidos por neonicotinoides , como el imidacloprid de Bayer y el tiametoxam y pirazoles de Syngenta, como el fipronil de BASF.  Chloranthaniliprole es el representante m\xc3\xa1s importante de la galardonada familia de diamidas antran\xc3\xadlicas de Du Pont de insecticidas de amplio espectro.  Dentro de los fungicidas, las estrobilurinas , una nueva clase, est\xc3\xa1n creciendo r\xc3\xa1pidamente y ya han captado m\xc3\xa1s del 30% del mercado global de fungicidas de 10.000 millones de d\xc3\xb3lares.  La azoxistrobina de Syngenta fue el primer producto lanzado.  Tambi\xc3\xa9n la serie F-500 de BASF, pyraclostrobin y kresoxim-methyl , Bayer CropScience y Monsanto est\xc3\xa1n desarrollando nuevos compuestos en esta clase.  Los pesticidas combinados, como la Genuity de Monsanto y SmartStax se utilizan cada vez m\xc3\xa1s.\n_START_SECTION_\nProductos y servicios de destino\n_START_PARAGRAPH_\nLas ventas globales de medicamentos patentados se estiman en $ 735 mil millones en 2010, o casi el 90% del mercado farmac\xc3\xa9utico total.  Las ventas globales de gen\xc3\xa9ricos son de alrededor de $ 100 mil millones, o un poco m\xc3\xa1s del 10% del mercado farmac\xc3\xa9utico total.  Debido a que el precio unitario es mucho m\xc3\xa1s bajo, su participaci\xc3\xb3n de mercado ser\xc3\xa1 cercana al 30% en base a volumen / volumen de API.\n_START_SECTION_\nFabricaci\xc3\xb3n personalizada\n_START_PARAGRAPH_\nLos productos y servicios ofrecidos por la industria qu\xc3\xadmica fina se dividen en dos categor\xc3\xadas amplias: (1) productos "Exclusivos", tambi\xc3\xa9n conocidos como fabricaci\xc3\xb3n personalizada (CM) y (2) "est\xc3\xa1ndar" o "cat\xc3\xa1logo".  Los "exclusivos", proporcionados principalmente en virtud de contratos de investigaci\xc3\xb3n o acuerdos de fabricaci\xc3\xb3n personalizados, prevalecen en los negocios con empresas de ciencias de la vida; las \xe2\x80\x9cnormas\xe2\x80\x9d prevalecen en otros mercados objetivo. La fabricaci\xc3\xb3n a medida intensiva en servicio (CM) constituye la actividad m\xc3\xa1s destacada de la industria qu\xc3\xadmica fina. CM es el ant\xc3\xb3nimo de la subcontrataci\xc3\xb3n. En la fabricaci\xc3\xb3n a medida, una compa\xc3\xb1\xc3\xada de productos qu\xc3\xadmicos especializados subcontrata el desarrollo del proceso, la planta piloto y, finalmente, la producci\xc3\xb3n a escala industrial de un ingrediente activo, o un antecesor del mismo, a una, o unas pocas, compa\xc3\xb1\xc3\xadas de qu\xc3\xadmica fina. La propiedad intelectual del producto, y en general tambi\xc3\xa9n el proceso de fabricaci\xc3\xb3n, permanece con el cliente. La relaci\xc3\xb3n cliente-proveedor se rige por un acuerdo de suministro exclusivo. Al comienzo de la cooperaci\xc3\xb3n, el cliente proporciona un "paquete de tecnolog\xc3\xada" que, en su versi\xc3\xb3n m\xc3\xa1s simple, incluye una descripci\xc3\xb3n de s\xc3\xadntesis de laboratorio y recomendaciones de SHE. En este caso, la compa\xc3\xb1\xc3\xada qu\xc3\xadmica fina realiza todo el aumento de escala, que comprende un factor de alrededor de un mill\xc3\xb3n (10 gramos \xe2\x86\x92 10 toneladas de cantidades).\n_START_SECTION_\nProductos est\xc3\xa1ndar\n_START_PARAGRAPH_\nNo exclusivos, "est\xc3\xa1ndar" o "productos de cat\xc3\xa1logo" constituyen la segunda salida m\xc3\xa1s importante para productos qu\xc3\xadmicos finos despu\xc3\xa9s de la fabricaci\xc3\xb3n personalizada. API-for-Generics es la subcategor\xc3\xada m\xc3\xa1s importante. Debido a la caducidad de las patentes , se espera que m\xc3\xa1s de 60 "200 medicamentos principales", que representan ventas agregadas de $ 140 mil millones, caigan en el dominio p\xc3\xbablico para 2015. e incentivos gubernamentales, las ventas globales de gen\xc3\xa9ricos aumentan r\xc3\xa1pidamente. Las empresas asi\xc3\xa1ticas dominan el negocio de API-for-Generics. Tienen la triple ventaja de su base de bajo costo, sus grandes mercados locales y la experiencia de fabricaci\xc3\xb3n previa en la producci\xc3\xb3n para sus mercados nacionales y otros no regulados.\n_START_SECTION_\nRentabilidad\n_START_PARAGRAPH_\nLa industria qu\xc3\xadmica fina ha experimentado varias fases de auge y ca\xc3\xadda durante sus casi 30 a\xc3\xb1os de existencia. El auge m\xc3\xa1s grande se produjo a fines de la d\xc3\xa9cada de 1990, cuando los medicamentos contra el sida de alta dosis y alto volumen y los inhibidores de la COX-2 dieron un gran impulso a la fabricaci\xc3\xb3n personalizada.  Despu\xc3\xa9s del final de la "exuberancia irracional" en 2000, la industria sufri\xc3\xb3 una primera ca\xc3\xadda en 2003, como resultado de las expansiones de capacidad, el advenimiento de los competidores asi\xc3\xa1ticos y una actividad de fusiones y adquisiciones ruinosa, se destruyeron varios miles de millones de d\xc3\xb3lares del valor de los accionistas. El m\xc3\xa1s reciente \xe2\x80\x93el menor auge est\xc3\xa1 asociado con el almacenamiento de Relenza (zanamivir) de GlaxoSmithKline y Tamiflu (fosfato de oseltamivir) de Roche en muchos pa\xc3\xadses para prepararse para una posible epidemia de gripe aviar. Sorprendentemente, la principal causa de la ca\xc3\xadda de 2009 no fue la recesi\xc3\xb3n general, sino la desaceleraci\xc3\xb3n del crecimiento y, a\xc3\xban m\xc3\xa1s, los ajustes de inventario por parte de la industria farmac\xc3\xa9utica.  Resultaron en aplazamientos o cancelaciones de pedidos. El desarrollo desfavorable estaba en marcado contraste con los pron\xc3\xb3sticos de crecimiento muy optimistas, que muchas compa\xc3\xb1\xc3\xadas de qu\xc3\xadmica fina hab\xc3\xadan anunciado. Se hab\xc3\xadan basado en informes sectoriales igualmente prometedores de los bancos de inversi\xc3\xb3n, que a su vez hab\xc3\xadan evolucionado a partir de las proyecciones a futuro del per\xc3\xadodo de auge anterior. En la mayor\xc3\xada de los casos, estas proyecciones se han omitido por un amplio margen. _NEWLINE_Al final de la "exuberancia irracional" en el cambio de milenio y nuevamente en 2009, casi la mitad de la industria obtuvo un retorno sobre las ventas (ROS) de m\xc3\xa1s del 10% y menos del 10% de un ROS por debajo del 5%. En los peores a\xc3\xb1os, 2003 y 2009, casi la mitad de las empresas sufrieron un ROS de menos del 5%. Considerando que durante el per\xc3\xadodo objeto de examen, 2000-2009. el promedio de EBITDA / ventas y EBIT / ventas ratios de compa\xc3\xb1\xc3\xadas representativas, resp. Las divisiones fueron de 15% y 7\xc2\xbd%, respectivamente, en el per\xc3\xadodo 2000-2009, las cifras fueron de 20% y 10-13% en el auge, y 10% y 5% en las fases de busto. El factor 2 entre los n\xc3\xbameros altos y bajos refleja la volatilidad de la rentabilidad de la industria. En general, el promedio de las empresas qu\xc3\xadmicas finas occidentales ha estado obteniendo un rendimiento por debajo del costo del capital, es decir, no tiene grado de reinversi\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nPanorama\n_START_PARAGRAPH_\nDos tendencias principales inciden en la industria. Por el lado de la oferta , la biotecnolog\xc3\xada est\xc3\xa1 ganando importancia r\xc3\xa1pidamente. En la s\xc3\xadntesis de qu\xc3\xadmicos finos de mol\xc3\xa9cula peque\xc3\xb1a, el uso de biocatalizadores y la fermentaci\xc3\xb3n microbiana permiten una producci\xc3\xb3n m\xc3\xa1s sostenible y econ\xc3\xb3mica que la qu\xc3\xadmica org\xc3\xa1nica convencional. En la s\xc3\xadntesis de mol\xc3\xa9culas grandes, como los biofarmac\xc3\xa9uticos, es el m\xc3\xa9todo de elecci\xc3\xb3n. Se espera que los biofarmac\xc3\xa9uticos crezcan un 15% por a\xc3\xb1o, tres veces m\xc3\xa1s r\xc3\xa1pido que los medicamentos de mol\xc3\xa9cula peque\xc3\xb1a. Cinco de los diez principales medicamentos fueron productos biofarmac\xc3\xa9uticos en 2010 (ver tabla 6), y se espera que crezcan a ocho en 2016 (ver tabla 2). _NEWLINE_Por el lado de la demanda, la principal base de clientes de productos qu\xc3\xadmicos finos, la industria farmac\xc3\xa9utica, se enfrenta a un crecimiento m\xc3\xa1s lento de la demanda, a la expiraci\xc3\xb3n de patentes de muchos f\xc3\xa1rmacos de gran \xc3\xa9xito y al estancamiento de nuevos lanzamientos de productos.  Para frenar estos desaf\xc3\xados, las empresas l\xc3\xadderes est\xc3\xa1n implementando programas de reestructuraci\xc3\xb3n. Comprenden una reducci\xc3\xb3n de la fabricaci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica interna y la eliminaci\xc3\xb3n de plantas. La subcontrataci\xc3\xb3n est\xc3\xa1 avanzando desde un enfoque puramente oportunista a uno estrat\xc3\xa9gico. Es dif\xc3\xadcil hacer un juicio, si prevalecer\xc3\xa1n los efectos positivos o negativos de estas iniciativas. En el peor de los casos, se podr\xc3\xada desarrollar una condici\xc3\xb3n por la cual incluso las compa\xc3\xb1\xc3\xadas de qu\xc3\xadmica fina de tama\xc3\xb1o mediano, de propiedad familiar\xe2\x80\x8b con plantas y procesos de vanguardia podr\xc3\xadan ser relegadas a producir peque\xc3\xb1as cantidades de productos qu\xc3\xadmicos finos para nuevos productos de ciencias de la vida en etapa avanzada de desarrollo. En productos qu\xc3\xadmicos finos agr\xc3\xadcolas, los ingredientes activos se vuelven m\xc3\xa1s sofisticados y de mayor rendimiento. Por lo tanto, requieren de usos m\xc3\xbaltiples en lugar de plantas dedicadas que prevalecen en la industria hasta el momento. Al mismo tiempo, la subcontrataci\xc3\xb3n est\xc3\xa1 ganando terreno.   _NEWLINE_La globalizaci\xc3\xb3n da lugar a un cambio de la producci\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica fina de los pa\xc3\xadses industrializados a los pa\xc3\xadses en desarrollo. Este \xc3\xbaltimo se beneficia no solo de una ventaja de "bajo costo / alta habilidad", sino tambi\xc3\xa9n de un r\xc3\xa1pido aumento de la demanda interna de medicina occidental.  A pesar de los mantras de los l\xc3\xadderes de la industria occidental, la ventaja de costos de los productores asi\xc3\xa1ticos va a persistir.\xe2\x80\x8b Como los pa\xc3\xadses farmac\xc3\xa9uticos utilizan principalmente los gen\xc3\xa9ricos, su participaci\xc3\xb3n en el mercado contin\xc3\xbaa creciendo en detrimento de los productos farmac\xc3\xa9uticos y agroqu\xc3\xadmicos originadores. Este es tambi\xc3\xa9n el caso de los biosimilares, las versiones gen\xc3\xa9ricas de los biofarmac\xc3\xa9uticos. Como consecuencia del duro clima de negocios, muchas compa\xc3\xb1\xc3\xadas o divisiones de qu\xc3\xadmica fina occidentales creadas durante la "exuberancia irracional" a fines del siglo XX ya se han retirado del sector. Otros seguir\xc3\xa1n el ejemplo o ser\xc3\xa1n adquiridos por firmas de capital privado. Las estrategias de supervivencia incluyen la implementaci\xc3\xb3n de los principios de producci\xc3\xb3n ajustada originalmente desarrollados por la industria automotriz y la extensi\xc3\xb3n del modelo de negocio para incluir tambi\xc3\xa9n la investigaci\xc3\xb3n por contrato al principio y la formulaci\xc3\xb3n activa de medicamentos hacia el final de la cadena de valor agregado. Esta \xc3\xbaltima estrategia, sin embargo, no est\xc3\xa1 encontrando la aprobaci\xc3\xb3n un\xc3\xa1nime de los expertos de la industria.   _NEWLINE_Si bien la demanda de productos qu\xc3\xadmicos finos en el mercado comercial no ha crecido en la medida prevista originalmente, los productos qu\xc3\xadmicos finos siguen brindando oportunidades atractivas para las empresas bien administradas, que fomentan los factores cr\xc3\xadticos de \xc3\xa9xito, es decir, el funcionamiento de los productos qu\xc3\xadmicos finos como un negocio central. tecnolog\xc3\xadas, principalmente biotecnolog\xc3\xada, y aprovechando las oportunidades que ofrece el mercado asi\xc3\xa1tico. \xc2\xa0\n_START_SECTION_\nBibliograf\xc3\xada\n_START_PARAGRAPH_\nPollak, Peter (2011).  Productos qu\xc3\xadmicos finos: la industria y los negocios (2da. Rev. Ed.). J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-62767-9'