b'\n_START_ARTICLE_\nReparaci\xc3\xb3n del ADN\n_START_SECTION_\nDa\xc3\xb1o del ADN\n_START_PARAGRAPH_\nLos da\xc3\xb1os al ADN, que se deben a factores ambientales y a los procesos metab\xc3\xb3licos habituales dentro de la c\xc3\xa9lula, tienen lugar a un ritmo de entre mil y un mill\xc3\xb3n de lesiones moleculares por c\xc3\xa9lula por d\xc3\xada.\xe2\x80\x8b Aunque esto s\xc3\xb3lo representa un 0,000165% de las aproximadamente seis mil millones de bases (tres mil millones de pares de bases) del genoma humano, las lesiones no reparadas en genes cr\xc3\xadticos (como los genes supresores de tumores) pueden impedir que una c\xc3\xa9lula lleve a cabo su funci\xc3\xb3n y aumentar de manera significativa la posibilidad de que se forme un tumor._NEWLINE_La inmensa mayor\xc3\xada de los da\xc3\xb1os al ADN afectan a la estructura primaria de la doble h\xc3\xa9lice, es decir, la qu\xc3\xadmica de las bases mismas es modificada. Estas modificaciones pueden a su vez destruir la estructura normal helicoidal de las mol\xc3\xa9culas, introduciendo nuevos enlaces qu\xc3\xadmicos o aductos voluminosos que no caben en la h\xc3\xa9lice doble est\xc3\xa1ndar. A diferencia de las prote\xc3\xadnas y el ARN, el ADN suele carecer de estructura terciaria, por lo que no suele haber da\xc3\xb1os o perturbaciones a este nivel. Sin embargo, el ADN tiene unas superh\xc3\xa9lices envueltas alrededor de prote\xc3\xadnas "empaquetadoras" llamadas histonas (en las eucariotas), y ambas estructuras son vulnerables a los efectos de los da\xc3\xb1os al ADN.\n_START_SECTION_\nDa\xc3\xb1os al ADN nuclear y al ADN mitocondrial\n_START_PARAGRAPH_\nEn las c\xc3\xa9lulas humanas, y las c\xc3\xa9lulas eucariotas en general, el ADN se encuentra en dos puntos de la c\xc3\xa9lula: en el n\xc3\xbacleo y en las mitocondrias. El ADN nuclear (ADNn) existe en forma de cromatina durante las fases no replicadoras del ciclo celular, y es condensado en estructuras agregadas denominadas cromosomas durante la divisi\xc3\xb3n celular. En ambos estados, el ADN es altamente compacto y se enrolla alrededor de prote\xc3\xadnas en forma de perla, llamadas histonas. Cuando una c\xc3\xa9lula necesita expresar la informaci\xc3\xb3n gen\xc3\xa9tica codificada en su ADNn, se desenrrolla la regi\xc3\xb3n cromos\xc3\xb3mica correspondiente, expresan sus genes, y luego la regi\xc3\xb3n vuelve a ser condensada en su forma de reposo. El ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra dentro de las mitocondrias (un tipo de org\xc3\xa1nulos), existe en m\xc3\xbaltiples copias, y est\xc3\xa1 estrechamente asociado con una serie de prote\xc3\xadnas para formar un complejo llamado nucleoide. Dentro de las mitocondrias, las especies reactivas del ox\xc3\xadgeno (ERE) y los radicales libres, subproductos de la producci\xc3\xb3n constante de adenos\xc3\xadn trifosfato (ATP) mediante la fosforilaci\xc3\xb3n oxidativa, crean un medio altamente oxidativo que se sabe que da\xc3\xb1a la ADNmt. Una enzima clave a la hora de compensar la toxicidad de estas especies es la super\xc3\xb3xido dismutasa, que est\xc3\xa1 presente tanto en las mitocondrias como en el citoplasma de las c\xc3\xa9lulas eucariotas.\n_START_SECTION_\nEnvejecimiento y apoptosis\n_START_PARAGRAPH_\nEl envejecimiento, un estado irreversible en el que la c\xc3\xa9lula ya no se divide (mitosis), es una respuesta protectora en el acortamiento de los extremos de los cromosomas (tel\xc3\xb3meros). Los tel\xc3\xb3meros son largas regiones de ADN no codificantes repetitivas, que delimitan los cromosomas y que se degradan parcialmente cada vez que una c\xc3\xa9lula se divide (l\xc3\xadmite de Hayflick).\xe2\x80\x8b En cambio, la quietud es un estado reversible de latencia que no tiene relaci\xc3\xb3n con los da\xc3\xb1os en el genoma (ciclo celular). El envejecimiento de las c\xc3\xa9lulas puede representar una alternativa funcional a la apoptosis en que la presencia f\xc3\xadsica de una c\xc3\xa9lula es necesaria para el organismo,\xe2\x80\x8b que sirve como mecanismo de \xc2\xab\xc3\xbaltimo recurso\xc2\xbb para evitar que una c\xc3\xa9lula con el ADN da\xc3\xb1ado se replique anormalmente en la ausencia de comunicaci\xc3\xb3n celular pro-crecimiento. La divisi\xc3\xb3n celular incontrolada puede provocar la formaci\xc3\xb3n de un tumor (c\xc3\xa1ncer), que es potencialmente letal para el organismo. Por tanto, la inducci\xc3\xb3n del envejecimiento y la apoptosis es considerada parte de la estrategia de protecci\xc3\xb3n contra el c\xc3\xa1ncer.\n_START_SECTION_\nDa\xc3\xb1os en el ADN y mutaciones\n_START_PARAGRAPH_\nEs importante distinguir entre los da\xc3\xb1os en el ADN y las mutaciones, los dos tipos principales de errores en el ADN.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Los da\xc3\xb1os en el ADN y las mutaciones son fundamentalmente diferentes. Estos da\xc3\xb1os son en \xc3\xbaltimo t\xc3\xa9rmino anormalidades qu\xc3\xadmicas en la estructura del ADN, como roturas de cadena sencilla y cadena doble, residuos de 8-hidroxideoxiguanosina, y aductos de hidrocarburos arom\xc3\xa1ticos polic\xc3\xadclicos. Determinadas prote\xc3\xadnas pueden reconocer estas alteraciones en el ADN, de manera que los pueden reparar si hay disponible informaci\xc3\xb3n redundante para ser copiada, a partir de la secuencia intacta de la cadena de ADN complementaria que no ha sufrido esta alteraci\xc3\xb3n. Si una c\xc3\xa9lula no repara da\xc3\xb1os en su ADN, puede quedar parada la expresi\xc3\xb3n de un gen.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_En contraste a los da\xc3\xb1os en el ADN, una mutaci\xc3\xb3n es un cambio en la secuencia de bases del ADN, es decir que no se produce ning\xc3\xban cambio que pueda ser reconocido por las prote\xc3\xadnas encargadas de la correcci\xc3\xb3n de estas alteraciones, ya que su composici\xc3\xb3n qu\xc3\xadmica y estructural es \xc2\xabnormal\xc2\xbb. Las mutaciones provenientes de los errores de s\xc3\xadntesis no pueden ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de bases est\xc3\xa1 presente en ambas cadenas del ADN, de manera que las mutaciones resultan indetectables en la correcci\xc3\xb3n y no son reparadas. Las mutaciones son replicadas durante la divisi\xc3\xb3n celular.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_A nivel celular, las mutaciones pueden provocar cambios en el metabolismo y la proliferaci\xc3\xb3n de estas c\xc3\xa9lulas.\xe2\x80\x8b En el conjunto de c\xc3\xa9lulas de un organismo, el n\xc3\xbamero de c\xc3\xa9lulas mutantes aumentar\xc3\xa1 o disminuir\xc3\xa1 seg\xc3\xban los efectos de la mutaci\xc3\xb3n en la capacidad de la c\xc3\xa9lula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes los unos de los otros, los da\xc3\xb1os en el ADN y las mutaciones est\xc3\xa1n relacionados, pues los da\xc3\xb1os en el ADN provocan a menudo errores de s\xc3\xadntesis del ADN durante la replicaci\xc3\xb3n o la reparaci\xc3\xb3n, y estos errores son una causa importante de mutaciones._NEWLINE_Teniendo en cuenta las propiedades de los da\xc3\xb1os en el ADN y las mutaciones, se puede ver que los da\xc3\xb1os en el ADN son un problema especial en c\xc3\xa9lulas que no se dividen o que lo hacen lentamente, pues los da\xc3\xb1os no reparados tienden a acumularse con el tiempo. Por otra parte, en las c\xc3\xa9lulas que se dividen r\xc3\xa1pidamente, los da\xc3\xb1os en el ADN no reparados que no matan la c\xc3\xa9lula evitando su replicaci\xc3\xb3n suelen provocar errores durante la replicaci\xc3\xb3n y, por tanto, mutaciones.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_La gran mayor\xc3\xada de mutaciones que no tienen un efecto neutro son delet\xc3\xa9reas para la supervivencia de una c\xc3\xa9lula. As\xc3\xad pues, en una poblaci\xc3\xb3n de c\xc3\xa9lulas de un tejido con c\xc3\xa9lulas que se replican, las c\xc3\xa9lulas mutantes tienden a desaparecer. Sin embargo, las pocas mutaciones que ofrecen una ventaja para la proliferaci\xc3\xb3n celular tienden a extenderse de manera cl\xc3\xb3nica a expensas de las c\xc3\xa9lulas vecinas. Esta ventaja para la c\xc3\xa9lula es una desventaja para el organismo en general, pues estas c\xc3\xa9lulas mutantes proliferan libremente escapando al control del ciclo celular, son las c\xc3\xa9lulas cancerosas. Aquellos tipos celulares que se dividen m\xc3\xa1s frecuentemente tienden a acumular m\xc3\xa1s f\xc3\xa1cilmente las mutaciones, ya que una vez ocurridas las mutaciones tardan estas c\xc3\xa9lulas poco tiempo en replicar el ADN y por tanto la mutaci\xc3\xb3n incorporar\xc3\xa1 poco tiempo con la copia inicial de la cadena complementaria. As\xc3\xad pues una vez dividida una de las dos c\xc3\xa9lulas resultantes de la divisi\xc3\xb3n habr\xc3\xa1 \xc2\xabfijado\xc2\xbb la variante mutante, siendo m\xc3\xa1s dif\xc3\xadcil que ocurra la correcci\xc3\xb3n. As\xc3\xad pues, los da\xc3\xb1os en el ADN en c\xc3\xa9lulas que se dividen frecuentemente son una causa importante de c\xc3\xa1ncer,\xe2\x80\x8b pues dan pie a mutaciones. En cambio, los da\xc3\xb1os en el ADN en c\xc3\xa9lulas que se dividen poco son probablemente una causa importante del envejecimiento.\xe2\x80\x8b\n_START_SECTION_\nMecanismos de reparaci\xc3\xb3n del ADN\n_START_PARAGRAPH_\nLas c\xc3\xa9lulas no pueden funcionar si los da\xc3\xb1os en el ADN corrompen la integridad y accesibilidad de informaci\xc3\xb3n esencial en el genoma (pero las c\xc3\xa9lulas permanecen aparentemente funcionales cuando faltan o est\xc3\xa1n da\xc3\xb1ados genes "no esenciales"). Seg\xc3\xban el tipo de da\xc3\xb1os que ha sufrido la estructura de doble h\xc3\xa9lice del ADN, han evolucionado una variedad de estrategias de reparaci\xc3\xb3n que restauran la informaci\xc3\xb3n perdida. Si es posible, las c\xc3\xa9lulas utilizan la cadena de ADN complementaria (si no ha sido modificada) o la crom\xc3\xa1tida hermana como "plantilla" para restaurar la informaci\xc3\xb3n original. Si no hay ninguna plantilla disponible, las c\xc3\xa9lulas utilizan como \xc3\xbaltimo recurso un sistema de recuperaci\xc3\xb3n propenso a los errores conocido como s\xc3\xadntesis de translesi\xc3\xb3n._NEWLINE_Los da\xc3\xb1os al ADN alteran la configuraci\xc3\xb3n espacial de la h\xc3\xa9lice, su topolog\xc3\xada, y la c\xc3\xa9lula es capaz de detectar estas alteraciones. Una vez que se detectan los da\xc3\xb1os, unas mol\xc3\xa9culas espec\xc3\xadficas reparadoras del ADN se adhieren al punto da\xc3\xb1ado o cerca de \xc3\xa9l, induciendo a otras mol\xc3\xa9culas a adherirse y formar un complejo que permite que tenga lugar la reparaci\xc3\xb3n. Los tipos de mol\xc3\xa9culas implicados y el mecanismo de reparaci\xc3\xb3n que se utiliza depende del tipo de da\xc3\xb1os que haya sufrido el ADN y de la fase del ciclo celular en que se encuentre la c\xc3\xa9lula.\n_START_SECTION_\nDa\xc3\xb1os a cadena doble\n_START_PARAGRAPH_\nLas roturas de cadena doble, en el que ambas cadenas de la doble h\xc3\xa9lice quedan rotas, son especialmente peligrosos para la c\xc3\xa9lula, ya que pueden provocar problemas en el genoma. Existen dos mecanismos que reparan estas roturas: la uni\xc3\xb3n de extremos no hom\xc3\xb3logos (NHEJ del ingl\xc3\xa9s Non-homologous DNA End Joining) y la reparaci\xc3\xb3n recombinativa (tambi\xc3\xa9n conocida como reparaci\xc3\xb3n asistida por plantilla o reparaci\xc3\xb3n de recombinaci\xc3\xb3n hom\xc3\xb3loga)._NEWLINE_En el NHEJ el ADN ligasa IV, un ADN ligasa especializada que forma un complejo con el cofactor XRCC4, une directamente los dos extremos.\xe2\x80\x8b Para asegurarse de una reparaci\xc3\xb3n precisa, el NHEJ se basa en cortas secuencias hom\xc3\xb3logas llamadas microhomolog\xc3\xadas, presentes en las colas monocatenarias de los extremos de ADN que deben ser unidos. Si estas secuencias son compatibles, la reparaci\xc3\xb3n suele ser correcta.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b El NHEJ tambi\xc3\xa9n puede causar mutaciones durante la reparaci\xc3\xb3n. La p\xc3\xa9rdida de bases nitrogenadas en el lugar de rotura puede provocar deleciones y la uni\xc3\xb3n de translocaciones de forma terminal no correspondientes. El NHEJ es especialmente importante antes de que la c\xc3\xa9lula haya replicado su ADN, pues no hay ninguna plantilla que permita la reparaci\xc3\xb3n por recombinaci\xc3\xb3n hom\xc3\xb3loga. Hay rutas de NHEJ \xc2\xabde seguridad\xc2\xbb en las eucariotas superiores.\xe2\x80\x8b Adem\xc3\xa1s de su papel como \xc2\xabcuidador\xc2\xbb del genoma, el NHEJ es necesario para unir roturas de la cadena doble con extremos de horquilla, causados durante la recombinaci\xc3\xb3n V (D) J, el proceso que genera la diversidad de los receptores de los linfocitos B y los linfocitos T en el sistema inmunitario de los vertebrados.\xe2\x80\x8b_NEWLINE_La reparaci\xc3\xb3n recombinante requiere la presencia de una secuencia id\xc3\xa9ntica o casi id\xc3\xa9ntica que sea utilizada como plantilla para reparar la rotura. La maquinaria enzim\xc3\xa1tica responsable de este proceso es casi id\xc3\xa9ntica a la maquinaria responsable del cruce cromos\xc3\xb3mico durante la meiosis. Esta ruta permite que un cromosoma da\xc3\xb1ado sea reparado utilizando una crom\xc3\xa1tida hermana (disponible en G2 despu\xc3\xa9s de la replicaci\xc3\xb3n del ADN) o un cromosoma hom\xc3\xb3logo como plantilla. Las roturas de cadena doble causados por los intentos de la maquinaria replicante de sintetizar a trav\xc3\xa9s de una rotura de cadena \xc3\xbanica o una lesi\xc3\xb3n no reparada provocan un colapso de la horquilla de replicaci\xc3\xb3n y son generalmente reparados por recombinaci\xc3\xb3n._NEWLINE_Las topoisomerasas provocan roturas tanto de una \xc3\xbanica cadena como de la cadena doble cuando cambian el estado de superenrollamiento del ADN, lo que es especialmente habitual en regiones situadas cerca de una horquilla de replicaci\xc3\xb3n abierta. Estos roturas no son consideradas como da\xc3\xb1os en el ADN, ya que son un intermedio natural del mecanismo bioqu\xc3\xadmico de las topoisomerasas y son inmediatamente reparados por las enzimas que los han creado._NEWLINE_Un grupo de cient\xc3\xadficos franceses bombardearon Deinococcus radiodurans para estudiar el mecanismo de reparaci\xc3\xb3n de roturas de la cadena doble de ADN en este organismo. Al menos dos copias del genoma, con roturas aleatorias del ADN, pueden formar fragmentos de ADN por medio de apareamiento. Entonces, los fragmentos que se solapan parcialmente son utilizados para sintetizar las regiones hom\xc3\xb3logas mediante un bucle-D en movimiento que puede continuar la extensi\xc3\xb3n hasta que encuentran cadenas correspondientes complementarias. En el \xc3\xbaltimo paso se produce un cruce por medio de una recombinaci\xc3\xb3n hom\xc3\xb3loga de recargo dependiente.\xe2\x80\x8b'