b'\n_START_ARTICLE_\nGenoma de la leucemia mieloide aguda\n_START_PARAGRAPH_\nEl genoma de la leucemia mieloide aguda (LMA) de 200 muestras fue secuenciado y evaluado por los investigadores de The Cancer Genome Atlas (TCGA). Las 200 muestras que han sido registradas en la Universidad de Washington en San Luis (entre noviembre de 2001 y marzo de 2010) fueron seleccionadas de un conjunto de m\xc3\xa1s de 400 muestras para el an\xc3\xa1lisis, lo que representa todo el mundo, al describir los subtipos morfol\xc3\xb3gicos y citogen\xc3\xa9ticos de la enfermedad, en proporciones reales.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Esto estudio fue publicado en la revista "The New England Journal of Medicine" el 30 de mayo de 2013.\xe2\x80\x8b La secuenciaci\xc3\xb3n del genoma completo de la LMA permite conocer los genes mutados en comparaci\xc3\xb3n con los genes normales de c\xc3\xa9lulas no modificadas que afectan a los distintos enfermos, y establecer cuales son comunes o frecuentes, lo que permitir\xc3\xa1 dise\xc3\xb1ar tratamientos espec\xc3\xadficos para cada paciente.\n_START_SECTION_\nThe Cancer Genome Atlas \xe2\x80\x93 TCGA\n_START_PARAGRAPH_\nEl proyecto de TCGA confirm\xc3\xb3 que un atlas de los cambios podr\xc3\xada ser creado para tipos espec\xc3\xadficos de c\xc3\xa1ncer. Tambi\xc3\xa9n demostr\xc3\xb3 que una red nacional de grupos de investigaci\xc3\xb3n y de tecnolog\xc3\xada que trabajan en proyectos distintos, pero relacionados, podr\xc3\xada agrupar los resultados de sus esfuerzos, crear una econom\xc3\xada de escala y desarrollar una infraestructura con el objetivo de poner sus datos a disposici\xc3\xb3n del p\xc3\xbablico. Es importante destacar que se ha demostrado que la toma de los datos de libre acceso permitir\xc3\xada a los investigadores en cualquier lugar del mundo para hacer y validar los descubrimientos importantes._NEWLINE_Para cada c\xc3\xa1ncer se someter\xc3\xa1 la caracterizaci\xc3\xb3n gen\xc3\xb3mica y an\xc3\xa1lisis exhaustivos. Los datos completos que se han generado por el enfoque de la red de TCGA est\xc3\xa1n libremente disponibles y ampliamente utilizados por la comunidad del c\xc3\xa1ncer a trav\xc3\xa9s del TCGA Data Portal y el Cancer Genomics Hub (CGHub).\n_START_SECTION_\nLMA de novo\n_START_PARAGRAPH_\nLa presentaci\xc3\xb3n m\xc3\xa1s com\xc3\xban, la LMA de novo, se produce sin ninguna historia de trastorno de la sangre o antecedentes familiares de LMA. Muchas de las mutaciones que contribuyen a la LMA se descubrieron inicialmente mediante el examen de los cromosomas de las c\xc3\xa9lulas cancer\xc3\xadgenas.  Por ejemplo, se detect\xc3\xb3 por la primera vez la fusi\xc3\xb3n del gen PML en el cromosoma 15, y el gen RARA (RAR\xce\xb1) en el cromosoma 17, por estudios de la citogen\xc3\xa9tica de muestras de LMA.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b_NEWLINE_Estas mutaciones pueden detectarse f\xc3\xa1cilmente con fluorescencia en dos estudios de hibridaci\xc3\xb3n como se muestra. La sonda roja detecta el PML y la sonda verde detecta RARA. Las regiones con puntos rojos y verdes o el opuesto, representan los eventos de fusi\xc3\xb3n de PML-RARA y los eventos rec\xc3\xadprocos RARA-PML._NEWLINE_Se utiliz\xc3\xb3 el an\xc3\xa1lisis de citogen\xc3\xa9tica para clasificar los pacientes con un perfil de riesgo con el fin de dise\xc3\xb1ar un plan de tratamiento, pero muchos pacientes tienen cariotipos normales, lo que indica un riesgo intermedio de reca\xc3\xadda. Adem\xc3\xa1s muchos de estos genomas carecen de anomal\xc3\xadas estructurales, incluso cuando evaluados con hibridaci\xc3\xb3n gen\xc3\xb3mica comparativa de alta densidad o con arrays de polimorfismos de un solo nucle\xc3\xb3tido (SNP \xe2\x80\x93 single nucleotide polymorphism).\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b 3-5 Dado que los resultados de estos pacientes son de alta disponibilidad y que ninguno de los sistemas de clasificaci\xc3\xb3n actuales son de todo exactos,\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b se requerir\xc3\xa1 de una comprensi\xc3\xb3n m\xc3\xa1s completa de los cambios gen\xc3\xa9ticos y epigen\xc3\xa9ticos que son relevantes para la patog\xc3\xa9nesis de la LMA para una mejor clasificaci\xc3\xb3n de riesgo y, en \xc3\xbaltima instancia, se necesita un m\xc3\xa9todo m\xc3\xa1s preciso para determinar el riesgo.\n_START_SECTION_\nGenomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia: The Cancer Genome Atlas Research Network\n_START_PARAGRAPH_\nCambios en la secuencia de DNA que se produce en las c\xc3\xa9lulas tumorales se identifican mediante la comparaci\xc3\xb3n de la secuencia de cada muestra de LMA con una secuencia de una muestra de c\xc3\xa9lulas normales de la piel de los mismos pacientes.\xe2\x80\x8b Se utilizaron cuatro m\xc3\xa9todos diferentes para secuenciar las muestras.\n_START_SECTION_\nSecuenciaci\xc3\xb3n del Genoma Completo\n_START_PARAGRAPH_\nPara 50 pares de muestras fue hecha la secuenciaci\xc3\xb3n del genoma completo. La secuenciaci\xc3\xb3n del genoma completo puede detectar mutaciones som\xc3\xa1ticas en el genoma incluyendo las regiones fuera de los genes. Aunque no es tan sensible como otras estrategias de secuenciaci\xc3\xb3n, tambi\xc3\xa9n puede identificar los cambios estructurales en el genoma, tales como amplificaciones, deleciones, y los eventos de fusi\xc3\xb3n de genes.\n_START_SECTION_\nSecuenciaci\xc3\xb3n del Exoma Completo\n_START_PARAGRAPH_\nPara las restantes 150 muestras, fue hecha una secuenciaci\xc3\xb3n de codificaci\xc3\xb3n de no-genes completos, conocidos como exones. Esta estrategia es m\xc3\xa1s sensible que la secuenciaci\xc3\xb3n del genoma completo, pero s\xc3\xb3lo secuencia cerca de 1% del genoma. Generalmente la secuenciaci\xc3\xb3n del exoma completo no detecta mutaciones en el resto del genoma y es menos \xc3\xbatil para la detecci\xc3\xb3n de alteraciones estructurales.\n_START_SECTION_\nArrays de Expresi\xc3\xb3n de RNA: secuenciaci\xc3\xb3n del mRNA y del miRNA\n_START_PARAGRAPH_\nCasi todas las muestras de LMA se analizaran con arrays de expresi\xc3\xb3n de RNA. Tambi\xc3\xa9n se secuenciaron los mRNA (RNA mensajero) y miRNA (micro RNA). La secuenciaci\xc3\xb3n del RNA es \xc3\xbatil para detectar niveles de expresi\xc3\xb3n g\xc3\xa9nica y para la b\xc3\xbasqueda de genes de fusi\xc3\xb3n expresados, ya que muchas copias de la fusi\xc3\xb3n en el mRNA est\xc3\xa1n a menudo presentes en la muestra._NEWLINE_Los datos de la secuencia de RNA pueden medir hasta qu\xc3\xa9 punto un gen mutado se expresa y que pueden proporcionar pistas sobre la posible importancia de las mutaciones para la patog\xc3\xa9nesis de la enfermedad. Tambi\xc3\xa9n fueron evaluados los patrones de metilaci\xc3\xb3n del DNA para casi todas las muestras de LMA.\n_START_SECTION_\nMetilaci\xc3\xb3n del DNA \xe2\x80\x93 Patrones de Metilaci\xc3\xb3n del DNA\n_START_PARAGRAPH_\nLa metilaci\xc3\xb3n del DNA es un evento epigen\xc3\xa9tico que puede influir en la expresi\xc3\xb3n g\xc3\xa9nica. Los niveles de metilaci\xc3\xb3n est\xc3\xa1n a veces relacionados con los niveles de expresi\xc3\xb3n de los genes cercanos, aplicando una relaci\xc3\xb3n de regulaci\xc3\xb3n.\n_START_SECTION_\nComparaci\xc3\xb3n con Varios Tipos de Tumores S\xc3\xb3lidos\n_START_PARAGRAPH_\nEn comparaci\xc3\xb3n con varios tipos de tumores s\xc3\xb3lidos que han sido secuenciados, los genes de un paciente adulto de LMA de nova tienen un peque\xc3\xb1o n\xc3\xbamero de mutaciones gen\xc3\xa9ticas. Un promedio de s\xc3\xb3lo 13 mutaciones en los genes en cada genoma de LMA, de los cuales un promedio de 5 se mutaron de forma recurrente en cada genoma.\n_START_SECTION_\nMutaci\xc3\xb3n de Genes\n_START_PARAGRAPH_\nA trav\xc3\xa9s de las 200 muestras de tumores, se encontr\xc3\xb3 que 23 genes fueron mutados de manera significativa. Fueron tomados en cuenta el tama\xc3\xb1o de la muestra, la cobertura de la secuencia y el tama\xc3\xb1o del gen en cuesti\xc3\xb3n, ya que los genes grandes tienen m\xc3\xa1s probabilidad de adquirir mutaciones por casualidad. Los genes mutados significativos son propensos a tener un papel importante en la iniciaci\xc3\xb3n o la progresi\xc3\xb3n del tumor, o ambas._NEWLINE_Para entender mejor la manera y que genes mutados median el comportamiento del tumor, los genes se clasificaron en nueve conjuntos de genes, de acuerdo con sus funciones biol\xc3\xb3gicas predichas, revelando muchas relaciones biol\xc3\xb3gicas importantes. Un ejemplo de un conjunto de genes, incluye el gen FLT3 y el KIT, que son relacionados con prote\xc3\xadnas de se\xc3\xb1alizaci\xc3\xb3n. Cada columna en el gr\xc3\xa1fico representa una muestra de un paciente. Si un paciente de LMA posee la mutaci\xc3\xb3n en un gen en particular, aparece una barra en la posici\xc3\xb3n correspondiente. De los 200 pacientes, 199 tienen una mutaci\xc3\xb3n en por lo menos uno de los genes en estos conjuntos. Algunas mutaciones tienden a ocurrir juntas en la misma muestra de LMA, lo que sugiere que una sinergia promueve la iniciaci\xc3\xb3n del tumor, la progresi\xc3\xb3n, o ambas. Por ejemplo, las mutaciones en el gen NPM1 tienden a coocurrir con mutaciones en el DNMT3A y FLT3.\n_START_SECTION_\nCoocurrencia y Exclusividad Mutua de Mutaciones en Genes/Grupos\n_START_PARAGRAPH_\nLos patrones de coocurrencia y la exclusividad mutua de los genes mutados cumplen las relaciones entre los genes y las v\xc3\xadas que deben ser importantes para la biolog\xc3\xada del tumor. Los pares de genes o conjuntos de genes en los que las mutaciones son mutuamente excluyentes est\xc3\xa1n indicados por l\xc3\xadneas con puntos rojos. Los pares de genes cuyas mutaciones tienden a coocurrir y sinergizan potencialmente se indican con l\xc3\xadneas azules \xe2\x80\x93 cuanto m\xc3\xa1s gruesa es la l\xc3\xadnea, m\xc3\xa1s frecuente es la coocurrencia de mutaciones. Una de las asociaciones m\xc3\xa1s importantes es entre NPM1, DNMT3A y FLT3. Las mutaciones en estos genes tienden a ocurrir en los tumores con un perfil citogen\xc3\xa9tico de riesgo intermedio, y los pacientes con las tres mutaciones pueden tener un nuevo subtipo de LMA.\n_START_SECTION_\nFusiones de Genes Detectadas por Secuenciaci\xc3\xb3n de RNA\n_START_PARAGRAPH_\nEn la visualizaci\xc3\xb3n de las fusiones de genes detectadas por secuenciaci\xc3\xb3n de RNA (Figura 3), los genes implicados est\xc3\xa1n alrededor del per\xc3\xadmetro del c\xc3\xadrculo. Las l\xc3\xadneas que conectan los genes indican un producto de fusi\xc3\xb3n entre ellos. El grosor de las l\xc3\xadneas es proporcional a la prevalencia de la fusi\xc3\xb3n detectada.\n_START_SECTION_\nExpresi\xc3\xb3n de los Mutantes Alelos\n_START_PARAGRAPH_\nLos patrones de expresi\xc3\xb3n de mRNA revelaron 7 grupos diferentes de muestras de LMA. Las muestras de tumor est\xc3\xa1n indicadas en la parte superior, y los genes individuales se muestran de arriba a abajo._NEWLINE_Los perfiles de expresi\xc3\xb3n de miRNA son segregados en 5 grupos. Los perfiles de metilaci\xc3\xb3n tambi\xc3\xa9n se separaran en grupos distintos._NEWLINE_Fueron descubiertas relaciones entre los distintos patrones de mutaci\xc3\xb3n, expresi\xc3\xb3n y los perfiles de metilaci\xc3\xb3n._NEWLINE_Por ejemplo, el grupo de muestras con mutaciones coocurridas en NMP1, FLT3 y DNMT3A fueron asociadas con patrones distintos de mRNA, miRNA y metilaci\xc3\xb3n, lo que sugiere que las muestras con mutaciones en los tres genes representan un nuevo subtipo de LMA._NEWLINE_El an\xc3\xa1lisis de los patrones de metilaci\xc3\xb3n corrobora informes anteriores de las firmas de metilaci\xc3\xb3n en las islas CpG para fusiones de factor de transcripci\xc3\xb3n y mutaciones en IDH1/2.\xe2\x80\x8b\xe2\x80\x8b Revel\xc3\xb3 que las firmas m\xc3\xa1s fuertes de metilaci\xc3\xb3n ocurren en regiones de CpG dispersas del genoma y que las muestras con mutaciones IDH1 y IDH2 mostraron una amplia gana de metilaci\xc3\xb3n en relaci\xc3\xb3n con las c\xc3\xa9lulas obtenidas de donantes sanos. Se asociaron algunas muestras con fusiones de MLL o coocurrencia de mutaciones NPM1, DNMT3A y FLT3 con una amplia p\xc3\xa9rdida de la metilaci\xc3\xb3n del DNA, en comparaci\xc3\xb3n con c\xc3\xa9lulas normales. Los patrones de metilaci\xc3\xb3n espec\xc3\xadficos de la ganancia y la p\xc3\xa9rdida distinguir\xc3\xa1n muestras con mutaciones CEBPA, as\xc3\xad como muestras con fusiones PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1 o MYH11-CBFB.\n_START_SECTION_\nConclusi\xc3\xb3n\n_START_PARAGRAPH_\nSe realiz\xc3\xb3 este estudio para identificar casi todas las mutaciones que se producen en al menos 5% de los pacientes con LMA, y revel\xc3\xb3 muchas nuevas relaciones entre las mutaciones y la epigen\xc3\xa9tica del LMA. Estos resultados proporcionan una base importante para el estudio de la patog\xc3\xa9nesis de LMA, clasificaci\xc3\xb3n y estratificaci\xc3\xb3n de riesgos. La identificaci\xc3\xb3n de muchas relaciones potencialmente importantes entre los genes recurrentemente mutados de LMA y las v\xc3\xadas proporciona una base amplia para la comprensi\xc3\xb3n de las reglas gen\xc3\xa9ticas de la patog\xc3\xa9nesis.'