5월 18일 새벽 무렵에 오스만 제국의 해군 함대가 몰타 근해에 상륙했다. 전투가 시작되기에 앞서 몰타 기사단은 노예나 도주 우려가 있는 사람들을 가차 없이 투옥시키고 전투에 쓸데 없는 것들을 궁전 밖으로 몰아냈다. 한편 전투에 견딜 수 있다고 판단된 사람은 재산과 가축을 데리고 내륙 지대에 있는 요새로 대피시켰다. 또한 수확하지 못한 농작물을 파기했다.

몰타에 상륙한 오스만 제국 군대는 성 엘모 요새 공략에 나섰다. 몰타 기사단은 시칠리아에서 온 지원군이 오기 전까지 오스만 제국 군대의 공격을 지체하려는 전략을 구사하기 위해 기사 100명, 병사 500명을 배치했다. 한달후 트리폴리 총독 드라구트(Dragut)가 성 엘모 공격에 가세하였고 6월 23일 오스만 제국 군대는 요새함락에 성공하였다. 요새를 점령은 했지만 오스만 군의 피해도 컸다. 6,000명이 희생되었고 드라구트도 대포 파편에 맞아 사망하였다.

7월 15일 오스만 제국의 무스타파 파샤는 셍글레아 공격을 지시했다. 그랜드하버(Grand Harbour)를 가로지르는 100척의 작은 선박들이 산미키엘 요새를 공격했고 무스타파 파샤가 이끄는 군대는 산미키엘 곶에 대한 공격을 계획했다. 한편 오스만 제국 군대의 탈주자가 오스만 제국의 셍글레아 공격 계획을 폭로하면서 몰타 기사단은 성곽을 복구했다.

오스만 제국은 65대의 공성용 대포를 동원하여 당시 몰타의 수도였던 므디나에 포격을 가했다. 8월 7일에는 산미키엘 요새와 비르구에 대한 공격을 명령했고 8월 19일부터 8월 21일 사이에는 므디나에 대한 총공격을 준비했다. 몰타 기사단은 원로회의를 통해 산탕글루 요새로 퇴각할 것을 지시했지만 기사단 소속 장군은 이를 거부했다.

9월 초반 오스만 제국의 쉴레이만 1세 술탄은 증원을 명령하고 시간이 부족하면 겨울을 넘긴다는 계획을 세웠다. 쉴레이만 1세의 군대는 시가전에 돌입하게 되었다. 9월 7일 시칠리아의 가르시아 부왕은 약 8,000명의 지원군을 이끌고 몰타에 상륙했다. 9월 8일에는 오스만 제국 군대가 대포를 선박에 싣고 몰타에서 철수하기 시작했다. 9월 11일에는 몰타 기사단이 오스만 제국 군대의 야전 병원을 습격하면서 오스만 제국 군인들을 학살했다.
시칠리아 지원군은 어느 세력을 돕기 위해 오는가?
몰타 기사단