원작과 흡사하게, 이 게임은 외계 기지에 임무를 수행하기 위해 파견된 익명의 한 병사(둠가이)를 주인공으로 하고 있다. 차원의 문을 통한 악마들의 예기치 않은 침공에 직면해 그는 자신의 안전을 위해 다양한 악마와 괴물들과 싸워야 한다. 원작과 신작 모두 리더가 지옥을 방문하지만, 오리지널 둠에서는 게임의 3번째 에피소드 '인페르노'로 나뉘어 있는 반면에 둠 3에서는 모두가 한 에피소드이다. 둠 3이 둠 1의 기조를 유지하고는 있지만, 많은 변화들이 존재하며 그 중 주요한 것으로 적의 침공을 좀 더 자세하게 다루고 있다는 점과, 게임의 배경이 화성의 위성 포보스와 데이모스가 아닌 화성 표면이라는 점 등이 있다.


둠 3의 스토리는 화성 지하의 고대 유적의 발견을 둘러싸고 진행된다. 이 장소에서 고대 화성인들이 텔레포트 기술을 개발했다는 기록을 담은 석판들이 발견된다. 이 석판들의 의미를 말하면, 첫 번째 석판은 고대 화성인류 전체의 역사, 두 번째 석판은 고대 화성인류와 악마들의 전투이며, 화성 인류의 승리에 대한 희생이 바로 소울큐브이다. 세 번째 석판은 소울큐브에 관한 것이며, 네 번째 석판은 바로 주인공 자신으로, 그러므로 화성을 구할 사람은 바로 주인공 자신인 것을 게임 후반부에 주인공은 깨닫게 되는데...
둠 3과 기존의 둠 게임에서 매번 지옥에 가는 인물은?
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