플레이어는 노드 형제단의 인공지능 '리전'으로써 스토리에 참여한다.

2차 타이베리움 전쟁이 케인의 사망과 함께 종결된 이후, 노드 형제단의 세력은 분열되어 와해되고 있었다. 호주에서 잠들어있던 리전을 부활한 케인이 기동시키면서 스토리가 시작된다. 리전은 병력을 지휘하여 리오 지방에서 일어난 반란을 진압하고, 라디오 방송국을 장악하여 반란 세력에게 케인의 부활을 알리게 된다. 또한 GDI에 의해 탈취되었던 노드의 은폐 기술을 회수하고, 액화 타이베리움 기술 연구소를 파괴하여 GDI에게 기술이 넘어가는 것을 방해한다.

그러나 케인은 자신이 세력을 모으기 전에 GDI에게 자신의 부활이 알려지기를 원하지 않았고, 그는 전면에 나설 꼭두각시로서 노드 형제단의 통합을 대행할 자로서 과거 노드의 블랙 핸드의 수장이었던 마르시온을 이용하기로 한다. 마르시온은 2차 타이베리움 전쟁에서의 패배와 함께 가장 먼저 노드 형제단을 배반하였으나, 그의 정치적인 능력과 금욕적인 생활로 많은 추종자를 거느리고 강력한 세력을 구축하여 새로운 블랙 핸드를 조직하였다. 이후에 밝혀지는 바에 따르면 마르시온의 배반에는 GDI가 개입되어 있었으며, GDI는 노드 형제단의 광신도로 가장한 스파이를 이용해 그의 배반을 유도하고, 케인 사후 노드의 핵심 멤버이던 슬라빅의 제거를 주도하였다. 리전은 마르시온의 세력을 제압하고, 포로로 붙잡힌 채 케인과 대면하여 그의 생존을 확인한 마르시온은 케인에게 다시 충성을 맹세한다.

그 후 케인은 리전을 끄며, 리전이 다시 기동되었을 때에는 이미 3차 전쟁 시대(타이베리움 워의 시기)로 전환된 후이다. 이때 플레이어는 본편에서 비밀이었던 "킬리안 카타르"의 노드 본진, 템플 프라임 강습에 관여한다.(알렉사가 킬리안 카타르로 위장하여 신전을 공격한다.) 그 후 타시터스를 회복하기 전에 알렉사가 리전에 컴퓨터 바이러스를 감염시키려하나 부활한 케인에 의해서 그녀의 행동은 저지된다.

그 후 케인은 리전에게 노드를 지지하는 도시를 스크린의 지배에서 해방하라 명한다. 리전은 카발에 의해서 만들어져 지금까지 봉인되어 있었던 사이보그 부대인 '케인의 성흔'을 깨우게 되며, 노드의 3부 세력 전체가 타시터스 회복을 위해 지구 방위 기관의 기지를 급습한다. 케인은 끝에 리전을 타시터스에 연결하며, 이야기는 원본과 비슷하게 중간에서 끝난다.
케인이 부활하여 깨어난 곳은?
호주