1901년 지계아문총재관(地契衙門總裁官)이 되어 각지의 지주들을 조사, 토지대장을 만들고 토지소유자에게 지계(토지 소유권 승인증서)를 발행하여 지계 등록 사업과 양전 사업을 주도하였다. 1902년 탁지부 대신으로 이준·민영환·이상재와 개혁당을 조직했으며, 친러파의 지도자로서 일본의 침투를 막기 위해 노력하였다.

1903년 러시아가 압록강 어귀에 있는 용암포의 조차권을 요구하였을 때에 그는 러시아를 한반도에 끌어들여 일본 제국을 견제하고자 정부에서 이를 승인하도록 적극적으로 활동하였다. 
이후 내장원경이 시절엔 화폐를 남발하고 광산 채굴권·인삼·전매 등의 사업을 잘못 감독한 것에 대해 당시 반(反) 러시아 운동을 전개하던 독립협회로부터 비난을 받았다.

1903년 러일전쟁으로 치닫고 있을 때, 이용익은 친러파로서 그때에 막 여순에서 돌아와 일본의 침탈행위에 대해 일련의 공격을 시작하고 있었다 친러파와 친일파와의 갈등 속에서 그는 친러파를 대표하는 입장에 서 있었다.

그는 금괴 주조 사업에도 참여했었는데, 후술하듯 이 행적은 민중들에게 좋지 않은 평가를 받았다. 이에 대해 당시 반(反) 러시아 운동을 전개하던 독립협회 회원이면서 이후에 친일파로 변절하는 윤치호는 가난한 백성들에게 고통을 주며 황실의 재정을 쌓는다며 비판을 가하기도 하였다.

1904년 러일전쟁이 일어나자 열강의 침략에 조국이 휘말릴 것을 우려한 이용익은 정부로 하여금 조선의 엄정 중립을 선언하도록 하였다. 이때 이용익이 주도한 선언이 '대한제국 중립선언'이다. 그 결과 전쟁 중 일제 천황의 직접 지시에 인해 일본으로 압송되어 온갖 회유정책을 받았으나 모두 거절하였다. 일본에 납치되어 있을 때, 일본의 개화문물을 접하고 다수의 도서와 인쇄기를 구입하여 귀국하였다.

1905년 5월 5일 고려대학교의 전신 보성전문학교를 세웠고, 이후 보성학교를 소학·중학·전문학교의 과정으로 체계화하며 교육사업에 힘썼다.
보성학교
이용익이 친일파로 변절한 해는?
1904년