엄브렐러 크로니클즈의 첫 번째 시나리오는 《바이오하자드 0》의 사건이 바탕이 되며, STARS 요원 레베카 쳄버스와 해군 출신 빌리 코엔이 버려진 엄브렐러의 간부 양성소로 향하는 황도 특급 열차에서 겪는 사건을 다룬다. 간부 양성소에 도착하자 그들은 엄브렐러 사의 공동 설립자이자 과학자이며, 실험체 거머리를 통해 부활을 하게 된 제임스 마커스라는 인물과 마주친다. 쳄버스 일행과 대면한 후에 마커스는 거머리들을 이용해 기괴한 괴물로 변이하여 위협하지만 일행에게 제압 당한다. 쳄버스와 코엔은 가까스로 자폭하는 간부 양성소를 탈출한다 시나리오의 또 다른 비밀 챕터에서는 알버트 웨스커의 활동을 따라간다. STARS 알파 팀의 리더인 웨스커는 간부 양성소에서 탈출을 시도한다. 

두 번째 시나리오에서는 첫 번째 시리즈인 《바이오하자드》의 사건을 다시 재현한다. 크리스 레드필드와 질 발렌타인은 본래의 설정과는 다르게 함께 행동한다. 레드필드와 발렌타인은 좀비로 가득 찬 양옥에 들어가게 되고, 우여곡절 끝에 양옥 최하층에 있는 엄브렐러 사의 비밀 실험실에 도착하게 된다. 둘은 실험실에서 강력한 실험체 타일런트를 발견하고 퇴치하는 데 성공한다. 시나리오의 첫 번째 비밀 챕터에서는 레베카 쳄버스의 《바이오하자드 0》와 《바이오하자드》 사이의 행적을 밝히며, 두 번째 비밀 챕터에서는 웨스커가 죽은 후에 일어난 그의 부활과 탈출을 다루고 있다. 

이어지는 시나리오는 《바이오하자드 3 : 라스트 이스케이프》의 사건이 일어난 라쿤 시에서 진행된다. 다시 돌아온 발렌타인과 그와 한쌍이 되어 행동하는 용병 카를로스 올리베이라는 T 바이러스의 위협으로부터 살아남고자 사투를 벌인다. 좀비가 된 시민들을 물리친 후에 발렌타인과 올리베이라는 발렌타인을 없애기 위해 보내진 업그레이드된 타일런트 네메시스와 마주치게 된다 일행은 네메시스를 없애고 미국 정부에 의해 파괴될 예정인 라쿤 시를 기적적으로 탈출하게 된다. 시나리오의 두가지 비밀 챕터에서는 메인 시나리오의 사건 동안의 에이다 웡과 헝크의 행적을 따라가고 있다. 

게임의 마지막 시나리오는 기존 시리즈에서 나타나지 않았던 새로운 요소로, 레드필드와 발렌타인이 러시아에 있는 엄브렐러 사의 마지막 요새로 잠입한다. 부대의 인솔을 따라 눈보라가 치는 요새에 도착한 일행은 좀비가 된 군인, 돌연변이들과 마주치게 된다 좀비들의 위협에도 불구하고 레드필드와 발렌타인은 요새의 중심부에 도착하여, 엄브렐러 사 최후의 창조물인 T-ALOS 프로젝트를 발견하고 없애는 데 성공한다. 시나리오의 마지막 비밀 챕터에서는 웨스커가 요새로 잠입하여 엄브렐러 사의 기밀 문서를 회수하는 과정을 담고 있다. 그는 오랫동안 그를 방해해왔던 인물 세르게이 블라디미르와 직면하게 되고 그를 없앤다. 게임의 크레딧에서는 엄브렐러 사의 비밀이 마침내 세상에 드러나게 된다. 결과적으로 정부는 회사를 해산시키고 엄브렐러의 고위 임원들에게 법적인 조치를 취하게 된다.
거머리를 통해 괴물로 변신하여 쳄버스 일행을 제압했던 인물은?
마커스