Ученые Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что снижение уровня эфиров холестерина помогает предотвратить повреждение головного мозга, вызванное отложением тау-белков и происходящее при болезни Альцгеймера. Результаты исследования опубликованы в журнале Neuron. Известно, что самым важным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера является ген APOE, участвующий в активации иммунных клеток мозга. Этот ген также кодирует белок, являющийся переносчиком холестерина и других липидов в крови. Чтобы исследовать связь между APOE, липидами и повреждением головного мозга, ученые использовали генетически модифицированных мышей с высоким накоплением тау-белка в тканях мозга. У таких грызунов признаки нейродегенерации и деменции проявляются примерно в возрасте шести месяцев. К 9,5 месяца мозг мышей серьезно повреждается, и они больше не могут выполнять повседневные задачи, например, правильно строить гнездо. Часть мышей также несла вторую генетическую модификацию: их собственные гены APOE были удалены и заменены вариантом человеческого гена APOE (APOE3), который связан с умеренным риском болезни Альцгеймера; или APOE4, который удваивает или утраивает риск болезни Альцгеймера. Оказалось, что APOE4 связан с нарушением липидного обмена в головном мозге. У 9,5-месячных мышей, несущих APOE4, те области мозга, которые атрофировались, также накапливали избыток липидов. Клетки, выполняющие защитные функции и известные как микроглия, содержали большое количество эфиров холестерина и начали выделять вредные для мозга вещества. Ученые испытали экспериментальный препарат GW3965, являющийся агонистом LXR, на тау-мышах, несущих APOE4 начиная с шестимесячного возраста. Животные, получившие препарат, сохранили значительно больший объем мозга, чем те, которые получали плацебо. У них также был более низкий уровень тау, меньше воспаления, и они лучше строили гнезда. Показано, что препарат активирует ген Abca1, который помогает выводить холестерин и другие липиды из клеток. Однако известно, что агонисты LXR также влияют на метаболизм липидов в печени и поэтому могут вызывать жировую болезнь печени. В настоящее время ученые работают над созданием агонистов LXR без этого побочного эффекта.