Ученые Пенсильванского университета определили комбинацию противовирусных препаратов для эффективного лечения COVID-19. Оказалось, что совместное применение ингибиторов биосинтеза пиримидинов с нуклеоизидными аналогами, такими как уже одобренные FDA ремдесивир и молнупиравир, подавляют коронавирусную инфекцию, вызванную новыми штаммами SARS-CoV-2. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature. Нуклеозидные аналоги встраиваются с помощью вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в растущую РНК-цепь, что приводит к блокированию репликации вируса. Кроме того, многообещающим является подход, при котором препараты нацелены на пути синтеза клеткой-хозяином нуклеозидов, необходимых для размножения вируса. В новой работе ученые провели скрининг 18 тысяч антивирусных препаратов-кандидатов с использованием линии эпителиальных клеток человека Calu-3. Calu-3 представляют собой опухолевые клетки рака легких, поэтому специалисты использовали их в качестве модели респираторных тканей, зараженных коронавирусом. Было выявлено 122 препарата, которые продемонстрировали противовирусную активность и высокую селективность в отношении коронавируса, в том числе 16 аналогов нуклеоизидов, включая ремдесивир и молнупиравир. Кроме того, среди этих препаратов была определена группа ингибиторов биосинтезу нуклеозидов, в том числе экспериментальный препарат брекинар (Brequinar, DuP-785), который проходит клинические испытания как средство против COVID-19 и компонент комбинированной терапии против некоторых видов рака. Брекинар блокирует синтез пиримидинов, которые являются компонентом пиримидиновых нуклеозидов. Исследователи показали, что сочетание ремдесивира и молнупиравира приводит к аддитивному эффекту, то есть их совместное действие является суммой их действий в отдельности. Напротив, сочетание аналогов нуклеозидов с брекинаром создавало гораздо более мощный синергический эффект, результатом которого является значительное снижение титра коронавируса независимо от штамма. Ученые также проверили действие препаратов на мышах и показали, что сочетание брекинара с молнупиравиром защищает легкие грызунов от инфекции и воспаления.