Fatos Nano e filloi karrierën politike në vitin 1991 pasi u zgjodh sekretar i Këshillit të Ministrave dhe më pas zv/kryeministër në Qeverinë e Tranzicionit, që u ngrit me qëllim përgatitjen e vendit për tranzicionin drejt një ekonomie tregu dhe sistemi demokratik.
Po atë vit ai u zgjodh kryetar i Partisë Socialiste e cila ndryshoi emrin dhe programin politik në Kongresin e 10-të e të fundit të Partisë së Punës.
Në Mars 1992 Partia Demokratike fitoi zgjedhjet dhe një vit me pas Fatos Nano u burgos pasi u akuzua për korrupsion dhe abuzim detyre nga gjykata. U detyrua t'a udhëheq partinë nga burgu i Bënçës në Tepelenë.
Në mars të vitit 1997 me trazirat që pasuan dështimin e skemave piramidale, Nano u lirua nga burgu pas një amnistie të dhënë nga presidenti i asaj kohe, Sali Berisha. Më vonë ai u gjykua i pafajshëm nga gjykata dhe u dëmshpërblye për vitet e burgut.
Fatos Nano u rikthye si kryeministër pas fitores së PS-së në zgjedhjet e parakohshme të vitit 1997.
Në shtator të vitit 1998 vritet ish-themeluesi i PD-së, Azem Hajdari, dhe ditën e varrimit të tij pati një revoltë të armatosur tek zyra e kryeministrit, pasi demokratët e akuzonin si nxitës të kësaj vrasjeje.
Nano u bë Kryeministër për të tretën herë në korrik, 2002 i emëruar nga presidenti Alfred Moisiu. Në 3 korrik 2005 Partia Socialiste humbi zgjedhjet dhe shumicën në parlament. Më 1 shtator 2005 Fatos Nano dha dorëheqjen si kryetar i Partise Socialiste duke dalë përfundimisht nga politika aktive.
Ai u mundua të rikthehej pas 2 vitesh në garën për president, por nuk pati mbështetjen e pasardhësit të tij në krye të PS-së, Edi Rama. Shumica e deputetëve të opozitës të drejtuar nga Partia Socialiste nuk e përkrahën kandidaturën e tij dhe bojkotuan zgjedhjen e presidentit.
Si deputet i parlamentit Shqiptar, Nano ka shërbyer zonën e Kucovës, Tepelenës dhe Sarandës.