- lca
                                      udskrift
                                           af
                          sø- & handelsrettens dombog
                                     ____________
                                         dom
afsagt den 17. juni 2016.
t-2-12
                                 1) astrazeneca ab
                                 2) astrazeneca a/s
                                 (advokat peter-ulrik plesner for begge)
                                 mod
                                 teva denmark a/s
                                 (advokat klaus ewald madsen)
                                 og
                                                 -2-
t-20-13
                                      1) astrazeneca ab
                                      2) astrazeneca a/s
                                      (advokat peter-ulrik plesner for begge)
                                      mod
                                      accord healthcare ltd.
                                      (advokat nicolai lindgreen og advokat nicolaj bording)
sagens baggrund og parternes påstande
hovedspørgsmålet i nærværende dom, der er en delafgørelse, jf. retsplejelovens § 253, er, om
astrazeneca abs patent dk/ep 0 907 364 (stridspatentet) er gyldigt, og om patentet, såfremt
det erklæres ugyldigt i den udstedte form, kan opretholdes med begrænsende krav. dette
spørgsmål er udskilt til særskilt behandling og afgørelse, således at behandlingen af parter-
nes erstatningspåstande er udskudt til et senere tidspunkt. parterne er enige om, at der først
træffes afgørelse om sagsomkostninger i forbindelse med afslutningen af sagerne, der be-
handles i forening med hinanden.
astrazeneca ab og astrazeneca a/s (herefter tilsammen astrazeneca) har under nærvæ-
rende delforhandling nedlagt følgende endelige påstande mod teva denmark a/s (t-2-12):
1.       det af fogedretten i lyngby ved kendelser af 13. april 2012 og 17. april 2012 nedlagte
         forbud og accessoriske forpligtelser i sag nr. fs 350-2728/2012 stadfæstes.
2.       det forbydes sagsøgte, teva denmark a/s, i danmark at udbyde, bringe i omsæt-
         ning eller anvende lægemidlet quetiapin "teva" og quetiapine "teva", omhandlet
         af sagsøgtes markedsføringstilladelse med d.sp.nr. 25398 og markedsføringstilladel-
         ses-numre 47660 (50 mg), 47661 (200 mg), 47662 (300 mg), 47663 (400 mg) og 50133
         (150 mg), jf. bilag 3, bilag 3a og bilag 3b, (alle bilagslitereringer t-0002-12) eller im-
                                                  -3-
          portere eller besidde det med et sådant formål, så længe patent nr. dk/ep 0 907 364
          er i kraft i danmark.
3.        den af sagsøgerne, astrazeneca, stillede sikkerhed i fogedsag fs 350 2728/2012 fri-
          gives.
sagsøgte teva denmark a/s (herefter teva) har nedlagt påstand om frifindelse overfor
astrazenecas påstande 1 og 2.
overfor astrazenecas påstand 3 har teva nedlagt påstand om, at den af astrazeneca over
for fogedretten i lyngby stillede sikkerhed på kr. 6.000.000 frigives, når astrazeneca har be-
talt teva ethvert beløb, herunder sagsomkostninger, som astrazeneca måtte blive pålagt at
betale til teva ved endelig upåankelig dom i nærværende sag.
teva har endvidere nedlagt følgende selvstændige påstande:
1.     patent dk/ep 0907364 erklæres ugyldigt i sin helhed.
2.    rettens dom i nærværende sag, om ophævelse af forbuddet og tilknyttede accessoriske
       foranstaltninger pålagt teva, skal være eksigibel uanset om afgørelsen appelleres før
       fuldbyrdelsesfristens udløb.
astrazeneca har overfor tevas selvstændige påstand 1 nedlagt følgende påstande:
principalt:             frifindelse.
subsidiært:             patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                        kravsæt som i bilag 43, herunder følgende krav 1:
                        "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et ge-
                        leringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-
                        1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceu-
                        tisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere far-
                                            -4-
                  maceutisk acceptable excipienser, hvori en af de en eller
                  flere farmaceutiske acceptable excipienser er et ph-
                  modificerende middel, der er natriumcitrat."
mere subsidiært:  patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                  kravsæt som i bilag 44, herunder følgende krav 1:
                  "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et ge-
                  leringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-
                  piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceu-
                  tisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere far-
                  maceutisk acceptable excipienser, hvori geleringsmidlet er
                  hydroxypropylmethylcellulose, og hvori en af de en eller
                  flere farmaceutiske acceptable excipienser er et ph-
                  modificerende middel, der er natriumcitrat."
tertiært:         patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                  kravsæt som i bilag 80, herunder følgende krav 1:
                  "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et ge-
                  leringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-
                  piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin i form af et hemi-
                  fumaratsalt sammen med en eller flere farmaceutisk accep-
                  table excipienser, hvori en af de en eller flere farmaceuti-
                  ske acceptable excipienser er et ph-modificerende middel,
                  der er natriumcitrat."
mest subsidiært:  patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                  kravsæt som i bilag 81, herunder følgende krav 1:
                  "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et ge-
                  leringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-
                  piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin i form af et hemi-
                  fumaratsalt, hvori geleringsmidlet er hydroxypropyl-
                  methylcellulose, og hvori en af de en eller flere farmaceu-
                  tiske acceptable excipienser er et ph-modificerende mid-
                  del, der er natriumcitrat."
overfor tevas selvstændige påstand 2 har astrazeneca påstået frifindelse.
                                               -5-
astrazeneca har nedlagt følgende påstande mod accord healthcare limited (t-20-13):
1.       det forbydes sagsøgte, accord healthcare limited, i danmark at udbyde, bringe i
         omsætning eller anvende lægemidlet quetiapin "accord", omhandlet af accord
         healthcare limiteds markedsføringstilladelse med d.sp.nr. 26756, jf. bilag 5 (t-0020-
         13), 34 (t-0002-12) og ai (t-0020-13), eller importere eller besidde det med et sådant
         formål, så længe patent nr. dk/ep 0 907 364 er i kraft i danmark med patentkrav
         som i bilag 1.
2.       det forbydes sagsøgte, accord healthcare limited, i danmark at udbyde, bringe i
         omsætning eller anvende lægemidlet quetiapin "accord", omhandlet af accord
         healthcare limiteds markedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnum-
         rene 46349 (200 mg), 46350 (300 mg), 46351 (400 mg) og 50890 (50 mg), jf. bilag 5
         (t0020-13), 34 (t0002-12) og ai (t0020-13), eller importere eller besidde det med et
         sådant formål, så længe patent nr. dk/ep 0 907 364 er i kraft i danmark med pa-
         tentkrav som i bilag 1.
sagsøgte accord healthcare limited (herefter accord) har nedlagt påstand om frifindelse
over for astrazenecas påstande 1 og 2.
accord har endvidere nedlagt følgende endelige selvstændige påstande:
1.    astrazenecas europæiske patent dk/ep 0 907 364 som udstedt for danmark ugyldig-
      gøres.
2.    det midlertidige forbud udstedt af sø- og handelsretten i sagen a-0011-13 den 20.
      december 2013 bortfalder, også selv om afgørelsen i nærværende sag ankes inden
      udløbet af fuldbyrdelsesfristen.
astrazeneca har over for accords selvstændige påstand 1 nedlagt følgende påstande:
                                            -6-
principalt:      frifindelse.
subsidiært:      patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                 kravsæt som i bilag 43, herunder følgende krav 1:
                 "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et gel e-
                 ringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethy1]-
                 1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceutisk
                 acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk
                 acceptable excipienser, hvori en af de en eller flere farmaceuti-
                 ske acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der
                 er natriumcitrat."
mere subsidiært: patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                 kravsæt som i bilag 44, herunder følgende krav 1:
                 "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et gel e-
                 ringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethy1]-1-
                 piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceutisk a c-
                 ceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk ac-
                 ceptable excipienser, hvori geleringsmidlet er hydroxypropyl-
                 methylcellulose, og hvori en af de en eller flere farmaceutiske
                 acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er
                 natriumcitrat."
tertiært:        patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                 kravsæt som i bilag 80, herunder følgende krav 1:
                 "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et gel e-
                 ringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethy1]-1-
                 piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin i form af et hemifumarat-
                 salt sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable exci-
                 pienser, hvori en af de en eller flere farmaceutiske acceptable
                 excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcit-
                 rat."
mest subsidiært: patent nr. dk/ep 0 907 364 opretholdes med virkning for danmark med
                 kravsæt som i bilag 81, herunder følgende krav 1:
                                                 -7-
                     "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et gel e-
                     ringsmiddel og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethy1]-1-
                     piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin i form af et hemi fumarat-
                     salt, hvori geleringsmidlet er hydroxypropylmethylcellulose, og
                     hvori en af de en eller flere farmaceutiske acceptable excipienser
                     er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat."
over for accords selvstændige påstand 2 har astrazeneca påstået frifindelse.
oplysningerne i sagen
sagens parter
astrazeneca-koncernen driver virksomhed globalt inden for forskning og udvikling af origi-
nale lægemidler og er en af verdens største lægemiddelvirksomheder. astrazeneca ab har
stået for udviklingen af det i sagen omhandlede lægemiddel, seroquel prolong (også kaldet
seroquel xl) (herefter seroquel prolong) som indeholder stoffet quetiapin, og er indehaver
af stridspatentet dk/ep 0 907 364. astrazeneca a/s forestår markedsføringen af seroquel
prolong i danmark. koncernen har en omsætning på ca. 25 mia. usd årligt.
teva er et helejet datterselskab af det israelske selskab teva pharmaceutical industries ltd.
teva pharmaceutical industries ltd er et af verdens største farmaceutiske selskaber. hoved-
vægten ligger på udvikling af generiske lægemidler, men virksomheden udvikler også origi-
nale lægemidler. koncernen omsætter årligt for ca. 20 mia. usd.
accord er en del af intas pharmaceuticals ltd, der er en global virksomhed med hovedsæde
i indien, som primært beskæftiger sig med generiske lægemidler.
baggrunden for sagen
astrazeneca fik den 17. april 2012 nedlagt et fogedforbud mod teva, således at teva ikke
kunne sælge produktet ‛quetiapin teva sr‛. astrazeneca indledte derefter nærværende
sag mod teva (t-2-12).
                                                  -8-
som led i en processuel aftale mellem astrazeneca og accord blev der nedlagt et midlerti-
digt forbud mod accords salg af produktet ‛quetiapin accord sr‛ den 20. december 2013,
hvorefter nærværende sag (t-20-13) blev indledt.
idet astrazenecas sager mod teva og accord har det samme materielle indhold, behandles
sagerne sammen.
nærmere afgrænsning af sagens hovedspørgsmål
det er under sagerne ubestridt, at stridspatentet opfylder kravet om nyhed.
teva og accord har imidlertid gjort gældende, at stridspatentets krav 1 (hovedkravet) er
ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde, idet løsningen med langvarig frigivelse
(sr-formulering) ikke adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik.
astrazeneca har heroverfor gjort gældende, at stridspatentet har den fornødne opfindelses-
højde, idet opfindelsen adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik, og stridspatentet skal
derfor opretholdes, enten som det er udstedt eller – subsidiært - i overensstemmelse med et
af fire begrænsede krav.
stridspatentet
astrazeneca ab er som nævnt indehaver af stridspatentet dk/ep 0 907 364. stridspatentet er
på grundlag af en ansøgning af 27. maj 1997 udstedt af epo (the european patent office) den
14. august 2002 og har prioritet fra den 31. maj 1996. stridspatentet er valideret i danmark.
i den danske oversættelse har stridspatentets krav 1 m.fl. følgende ordlyd:
           ‛1. formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel og 11-[4-
           [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farma-
           ceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable ex-
           cipienser.‛
           ...
           3. formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvori gelerings-
           midlet er hydroxypropylmethylcellulose.
           <
                                                    -9-
           12. formulering ifølge krav 1-11, hvori de en eller flere farmaceutisk acceptable exci-
           pienser er udvalgt fra gruppen, der består af mikrokrystallinsk cellulose, lactose,
           magnesiumstearat, natriumcitrat og povidon.
           <
           14. formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13, hvori en eller flere farma-
           ceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel.
           15. formulering ifølge krav 14, hvori det ph-modificerende middel er natriumcitrat.
           16. formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, hvori 11-[4-[2-(2-
           hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin er i form af et hemi-
           fumaratsalt.‛
aktivstoffet 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin er og-
så kendt under navnet ‛quetiapin‛. quetiapin var kendt forud for stridspatentet bl.a. fra
astrazenecas ansøgning om patent på stoffet ep 0 240 228. quetiapin eller quetiapinfumarat
(dvs. et farmaceutisk acceptabelt salt af quetiapin) anvendes som lægemiddel til behandling
af forskellige former for psykiske lidelser, herunder skizofreni.
opfindelsen i stridspatentet angår en formulering, der giver langvarig frigivelse af quetiapin
eller quetiapinfumarat. om baggrunden herfor anføres i stridspatentets beskrivelse (den
danske oversættelse) bl.a.:
           ‚<
           det er ønskeligt ved behandling at et antal sygdomme, både terapeutisk og profylak-
           tisk, at tilvejebringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med langvarig
           frigivelse. den langvarige frigivelse tilvejebringer ønskeligt en generelt ensartet og
           konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der opnås et
           stabilt og ønsket blod- (plasma-) niveau af aktiv bestanddel uden behov for hyppig
           indgivelse at medikamentet.
           medens der er talrige formuleringer med langvarig frigivelse kendt inden for faget,
           der gør anvendelse af geleringsmidler, såsom hydroxypropylmethylcelluloser, har
           det vist sig at være vanskeligt at formulere formuleringer med langvarig frigivelse af
           opløselige medikamenter og geldannende midler, såsom hydroxypropylmethylcellu-
           lose, af adskillige grunde. først og fremmest vil aktive bestanddele, der er opløselig i
           vand, have tendens til at danne et produkt med langvarig frigivelse, der er udsat for
           et fænomen kendt som dosisdumping. dvs. frigivelse af den aktive bestanddel er for-
           sinket en periode, men når frigivelsen begynder, er frigivelseshastigheden meget høj.
           endvidere er der tendens til fluktuationer i plasmakoncentrationer af den aktive be-
           standdel, hvilket forøger sandsynligheden for toksicitet. endvidere er der også blevet
           observeret nogen grad af daglig variation i plasmakoncentration af den aktive be-
                                                     - 10 -
          standdel. endelig har det vist sig at være vanskeligt at opnå de ønskede fortyndings-
          profiler eller at kontrollere frigivelseshastigheden for det opløselige medikament.
          følgelig er der et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige me-
          dikamenter, såsom [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvilke formule-
          ringer overvinder, eller i det mindste letter, en eller flere af de ovenfor beskrevne be-
          sværligheder, og som endvidere tilvejebringer den fordelagtige egenskab at tillade
          det aktive medikament at indgives mindre hyppigt, for eksempel en gang dagligt,
          medens der opnås blod- (plasma) niveauer svarende til dem, der opnås ved indgivel-
          se af mindre doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere gange dagligt.
          fig. 1 viser frigivelses- (opløsnings-) profiler for formuleringerne med langvarig fri-
          givelse ifølge eksempel 8, 9 og 10, hvilke profiler opnås ved at nedsænke en egnet
          tablet i 750 ml 0,1 n hcl i 2 h ved 37 ˚c og en hastighed af 100 rpm og derefter at til-
          sætte 250 ml 0,2 m natriumphosphatpuffer til opløsningsmedierne for at give en ph
          på 6,2.
          fig. 2 viser profiler for plasmakoncentration versus tid af den aktive bestanddel for
          formuleringerne med langvarig frigivelse ifølge eksempel 1 og 2 og formuleringen
          med umiddelbar frigivelse ifølge eksempel 12.
          forbindelsen 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4] thia-
          zepin (se formel i herunder) og dens farmaceutisk acceptable salte udviser egnet an-
          tidopaminerg aktivitet og kan anvendes for eksempel som et antipsykotisk middel
          (for eksempel til kontrol af manifestationerne af psykotiske lidelser) eller som en be-
          handling for hyperaktivitet.
          <
          fremstilling af, de fysiske egenskaber for og de fordelagtige farmakologiske egen-
          skaber ved 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4] thiaze-
          pin og dets farmaceutiske acceptable salte er beskrevet i offentliggjorte europæiske
          patenter ep 240 228 og 282 236 såvel som i u.s. patent 4 879 288.
          ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en formulering med langvarig
          frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulo-
          se, og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin el-
          ler et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk ac-
          ceptable excipienser. fortrinsvis omfatter formuleringen med langvarig frigivelse
          med en hydrofil matrice, der omfatter et geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypro-
          pylmethylcellulose, og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-
          [b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller
          flere farmaceutisk acceptable excipienser.
          <‛
formuleringen med langvarig frigivelse af quetiapin eller quetiapinfumarat indeholder bl.a.
et geleringsmiddel. stridspatentets beskrivelse (den danske oversættelse) indeholder bl.a.
følgende omtale heraf:
          ‛<
                                                   - 11 -
          udtrykket geleringsmiddel betyder, som det er anvendt heri, ethvert stof, navnlig et
          hydrofilt stof, der danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og indbefatter
          således sådanne stoffer som hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
          hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, me-
          thylcellulose, ethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellu-
          lose, carbomer, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, el-
          ler blandinger deraf. geleringsmidlet er fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose.
          <‛
der står videre i beskrivelsen at:
        ‛<
        hydroxypropylmethylcellulosen kan indeholde mere end en kvalitet polymer og er
        kommercielt tilgængelig under adskillige varemærker, for eksempel methocel ® e,
        f, j oh k fra the dow chemical company, u.s.a., og methalose™ fra shin-etsu,
        ltd., japan<‛
derudover fremgår bl.a. følgende af beskrivelsen:
        ‛<
        formuleringen vil i almindelighed indeholde en eller flere excipienser. sådanne exci-
        pienser indbefatter < og ph-modificerende midler, som indbefatter egnede organiske
        syrer eller alkalimetal- (for eksempel lithium-, natrium-, eller kalium-) salte deraf, så-
        som benzoesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, adipinsyre og lignende, eller de tilsva-
        rende alkalimetalsalte deraf, fortrinsvis alkalimetalsaltene af sådanne syrer og navnlig
        natriumsaltet af citronsyre (dvs. natriumcitrat).
        <
        ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der også en formulering med langva-
        rig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypropylmethylcellu-
        lose, og 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin el-
        ler et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk ac-
        ceptable excipienser, hvoraf en af excipienserne er et ph-modificerende middel.
        <
        i de ovenfor beskrevne formuleringer er 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-
        1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepinet fortrinsvis i form af et hemifumaratsalt,
        hvilken form har en ligevægtsopløselighed i vand ved 20°c på 3,29 mg/ml.
        <
        formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved hjælp af tradi-
        tionel teknologi som velkendt for fagfolk, såsom vådgranulering, direkte kompression,
        tør komprimering (presning) og lignende. således blandes for eksempel den aktive be-
        standdel 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl1]-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin
        eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, et geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypro-
        pylmethylcellulose, og andre excipienser sammen for at danne formuleringerne med
        langvarig frigivelse ifølge den foreliggende opfindelse< for at danne en blanding, der
        er egnet til komprimering i tabletter, hvilken blanding derefter komprimeres for at
        danne tabletter eller fyldes i kapsler.
        <
        formuleringen frigiver fortrinsvis den aktive bestanddel på kontrolleret vis i løbet af
        en periode på op til ca. 8 h eller længere. for eksempel frigav formuleringen beskrevet
                                            - 12 -
  i eksempel 2 herunder ca. 90 % af den aktive bestanddel i løbet af 16 h, og formulerin-
  gen beskrevet i eksempel 1 frigav ca. 90 % af den aktive bestanddel i løbet af en perio-
  de på 8 h.
  <
  opfindelsen illustreres yderligere af de følgende ikke-begrænsende eksempler, <
  eksempel 1
  den følgende fremgangsmåde blev anvendt for at fremstille tabletter, der har sammen-
  sætningen defineret i tabel 1.
  <
 <
 profilen for plasmakoncentration af den aktive bestanddel over tid for formuleringen
 ifølge eksempel 1 er vist i fig. 2.
 eksempel 2
 fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af metho-
 cel® e50lv og methocel® e4m i stedet for methocel® e50lv for at give tablet-
 ter med den følgende sammensætning.
                                          tabel 2
<‛
                                            - 13 -
eksemplerne 3-11 viser andre formuleringer med langvarig frigivelse. disse indeholder – i
modsætning til eksempel 1 og 2 - alle natriumcitrat. af patentskriftets tabel 8 fremgår sam-
mensætningen af tabletterne benævnt eksempel 8, 9 og 10:
i eksempel 12 er beskrevet et præparat med umiddelbar frigivelse:
                                               - 14 -
figur 1 i stridspatentet viser en sammenligning af frigivelsesprofiler over tid for formulerin-
ger efter eksempel 8, 9 og 10, der alle indeholder blandt andet natriumcitrat.
                                           fig.1.
figur 2 i stridspatentet illustrerer en sammenligning mellem profiler for plasmakoncentrati-
oner over tid ifølge eksemplerne 1, 2 og 12. eksempel 1 og 2 er uden natriumcitrat og eksem-
pel 12 er en formulering med øjeblikkelig frigivelse.
                                                         - 15 -
i forbindelse med behandlingen af patentansøgningen har epo i 1997 udarbejdet en ‛inter-
national search report‛, hvori er nævnt to dokumenter, som er blevet anset for relevante i
forhold til patentansøgningens krav 1-15. det ene dokument er stofpatentansøgningen ep 0
240 228 a fra 1987. begge dokumenter er blevet kategoriseret som ‚a‛ modhold, d.v.s ‛docu-
ment defining the general state of the art which is not considered to be of particular relevance‛.
skizofreni
skizofreni er en psykisk lidelse, der rammer cirka 1 % af befolkningen. blandt symptomerne
er hallucinationer, paranoia, vrangforestillinger og desorganiseret tænkning. patienter med
skizofreni kan handle irrationelt og under akutte episoder blive aggressive og være til fare
for sig selv og andre.
ved behandling af akutte skizofreniepisoder er det vigtigt hurtigt at få patienten beroliget,
særligt hvis patienten er ophidset eller voldelig, og at behandle det underliggende psykoti-
ske forhold.
skizofreni er en langvarig og kronisk sygdom, og det tager almindeligvis flere dage eller
uger, før den antipsykotiske effekt af den medicinske behandling virker. udover antipsyko-
tisk medicinering består behandlingen også af samtaleterapi. da skizofreni er en langvarig
og kronisk sygdom, er der også tale om en langvarig medicinering.
typiske og atypiske antipsykotika
de første antipsykotiske lægemidler, 1. generations antipsykotika (1g), blev introduceret i
1950’erne. lægemidlerne var begrænset til kun at have en virkning mod de ‛positive symp-
tomer‛ på skizofreni (vrangforestillinger, hallucinationer, tankeforstyrrelser med videre). de
havde derimod ikke effekt på de ‛negative symptomer‛ så som apati, manglende interesse i
sociale interaktioner og manglende motivation. derudover havde de en række alvorlige bi-
virkninger, hvoraf de væsentligste er ‛extrapyramidale symptomer‛ (eps), der blandt andet
kommer til udtryk i form af muskelkramper og andre bevægelsesforstyrrelser. de første an-
tipsykotika blev kendt som ‛typiske‛ antipsykotika.
                                                - 16 -
der er efterfølgende udviklet en række antipsykotika, omtalt som 2. generations antipsykoti-
ka, som er effektive mod både skizofrenis positive som negative symptomer og som resulte-
rer i ingen eller væsentligt færre ekstrapyramidale symptomer (eps). disse antipsykotika
benævnes ‛atypiske‛ antipsykotika.
det første atypiske antipsykotika, som kom på markedet, var stoffet clozapin. clozapin blev
udviklet i 1960’erne og anvendt som antipsykotisk lægemiddel siden 1970’erne. et senere an-
tipsykotisk lægemiddel, der var kendt inden stridspatentets prioritetsdato, er risperidon. de
nye atypiske lægemidler ændrede det kliniske landskab indenfor behandlingen af skizofreni.
de bivirkninger, der kan være forbundet med clozapin, er agranulocytose, som medfører et
meget lavt antal hvide blodlegemer, og forhøjet indhold af prolaktin i blodet, som kan føre til
manglende fertilitet.
lægemiddelindustrien har haft stor fokus på udvikling af ‛atypiske‛ antipsykotika som føl-
ge af den dokumenterede effekt på såvel de positive som negative symptomer af skizofreni
og som følge af færre eps. i 1996, efter prioritetsdatoen, blev lægemidlet ‛zyprexa‛ lanceret,
og i 1997 blev ‛quetiapin‛ lanceret på markedet under navnet seroquel i en formulering til
umiddelbar frigivelse. produkterne udviklede sig til de bedst sælgende lægemidler i verden.
sr formuleringer
lægemiddelformuleringer kan overordnet inddeles i to grupper. dels formuleringer, der fri-
giver det aktive stof umiddelbart ved indtagelse af lægemidlet, kaldet formuleringer med
umiddelbar frigivelse, ‛immediate release‛ eller ‛ir-formuleringer‛. dels formuleringer,
som på en kontrolleret måde frigiver det aktive stof over en længere periode, kaldet formule-
ringer med langvarig frigivelse, ‛sustained release‛ eller ‛sr-formuleringer‛.
de to formuleringstyper giver forskellige frigivelsesprofiler. formuleringer med umiddelbar
frigivelse giver normalt en højere maksimal plasmakoncentration (cmax), som aftager, mens
lægemidlet nedbrydes eller udskilles fra kroppen. formuleringer med langvarig frigivelse
                                                    - 17 -
giver normalt en fladere frigivelsesprofil, der opretholder en jævn plasmakoncentration i en
længere periode.
formålet med en sr-formulering er at opnå en plasmakoncentration på et behandlingsmæs-
sigt effektivt niveau i en længere periode end ir-formuleringer.
sr-formuleringer og måder at fremstille dem på var velkendte før prioritetsdatoen den 31.
maj 1996, hvilket er belyst i litteraturen og en række publikationer, samt i patentansøgninger
og patentskrifter.
af lærebogen ‛sustained and controlled release drug delivery systems‛ af j. r. robinson
fra 1978 fremgår blandt andet følgende i kapitlet ‛properties influencing design‛:
       ‚<
       b. aqueous solubility
       the aqueous solubility of a drug is an extremely important consideration in its biological
       performance as well as in its incorporation into controlled drug delivery systems. eriksen
       [3] has commented that, in general, extremes in aqueous solubility are undesirable in the
       preparation of suitable sustained release drug products.
       <
       it has been claimed [12] that drugs with water solubility less than 0.1 mg/ml are apt to
       have reduced physiological availability in conventional oral dosage forms. furthermore,
       a drug with aqueous solubility less than 0.01 mg/ml would be considered relatively inso-
       luble [13] and would present problems in controlled release product design since the
       drug would probably manifest dissolution-limited availability and would be inherently
       sustained. indeed, preparing slightly soluble forms of a drug is one method for preparing
       prolonged action dosage forms.
       <
       finally, drugs exhibiting strong ph-dependent solubility characteristics, particularly in
       the physiological ph range of interest, would be poor candidates for oral sustained re-
       lease products. for example, testracycline dissolves to a greater externt in the stomach
       than in the intestine, in agreement with the fact that its aqueous solubility at ph 1-3 is
       about 100 times greater than that at ph 5-6. although it is best absorbed in the intestine,
       the amount ultimately absorbed is determined by the extent of dissolution in the stomach
       [14].
       c. partition coefficient
       <
       c. metabolism
       metabolism of a drug can either inactivate an active drug or convert an inactive drug to
       an active metabolite. metabolic alteration of a drug can occur in a variety of tissues, some
                                               - 18 -
of which are richer in enzymes than others. for example, the organ most responsible for
metabolism is the liver and thus the greatest metabolic conversion occurs after a drug has
been absorbed into the general circulation. it would thus appear that for optimal bioavai-
lability the route of drug administration may be dictated by the drug’s metabolic pattern.
metabolism of a drug will be reflected in the elimination constant of a drug or by the ap-
pearance of metabolite. it is possible to incorporate this pharmacokinetic property into
the design of a prolonged release product, provided that the rate and extent of metabol-
ism are predictable and that the rate constant(s) for the process are not too large, al-
though complex metabolic patterns make the design much more difficult, particularly
when biological activity is due to a metabolite.
<
in addition, if there is a variable blood level of drug through either intestinal (or other tis-
sue) metabolism or through a first-pass effect, this also will make preparation of a sus-
tained release product difficult. since most of these processes can be saturable [32, 89],
the fraction of drug lost would be dose-dependent and one would anticipate a significant
reduction in bioavailability if the drug is slowly released over a period of time.
<
d. duration of action of the drug
the biological half-life and hence the duration of action of a drug obviously play a major
role in the process of considering a drug for controlled release. factors influencing the bi-
ological half-life of a drug include its elimination, metabolism, and its distribution pat-
terns [112].
<
iv. conclusions
in the past decade, the number of new drug entities appearing each year on the market
has declined and manufacturers have a renewed interest in improving existing dosage
forms and developing more sophisticated drug delivery systems, including those em-
ploying the principles of controlled drug release. the need for a controlled release prepa-
ration often arises as a result of drug properties, such as a short biological half-life, local
irritation, or extensive metabolism, or perhaps through the nature of the disease state or
for patient compliance reasons. in considering a drug for this mode of drug delivery, cer-
tain criteria have to be examined and evaluated. these are the physicochemical, pharma-
cokinetic, and biological, characteristics of the drug. with each drug property there is a
range of values that lends itself to the design of sustained release products, and outside
this range the design becomes more difficult or, in the extreme, prohibitive. extremes of
aqueous solubility, oil/water partition coefficient, erratic absorption characteristics, mul-
ticompartment distribution and binding, extensive metabolism/degradation of the drug
during its transit from the point of drug delivery to the target area, and narrow therapeu-
tic index are some of the limiting factors in formulating an effective sustained release
product. theoretically, each of these limitations can be overcome and successful con-
trolled drug delivery can be accomplished by using the physical, chemical, and biomedi-
cal engineering approaches, alone or in combination, as described in subsequent chap-
ters.
throughout this chapter, an attempt has been made to delineate the influence of drug
properties on the design of sustained or controlled release drug delivery systems. infor-
mation on the physicochemical properties of a new or existing drug is usually relatively
abundant. in addition, with the increased application of pharmacokinetic analysis, there
                                                     - 19 -
      is a steady growth in volume of information on the biological parameters of drug action,
      such as absorption rate constant, biological half-life, and volume of distribution, which
      also will be available to the formulator.
      <
      in the final analysis, a complete knowledge and understanding of the behavior of a drug,
      as well as judicious selection of the approach, is indispensable to the process of designing
      a useful controlled release product.
      <
      thus, the term controlled drug delivery is used in a rather loose sense. nevertheless,
      these types of products are a significant improvement over their nonsustained counter-
      parts in terms of temporal drug level control and patient compliance. on this basis, per-
      haps many more drugs should be placed in a sustained release dosage form.
      <‚
af artiklen ‚a review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled- re-
lease dosage forms‛ skrevet af d.a. alderman i 1984 fremgår det blandt andet:
      ‚<
      pharmaceutical firms have found that the use of controlled- or sustained-release technol-
      ogy is increasingly important in the formulation of new drugs. improved patient com-
      pliance, often seen with longacting dosage forms, has provided an important impetus to
      this technology.
      <
      the hydrophilic matrix
      a matrix is defined as a well-mixed composite of ingredients fixed into a shape by tablet-
      ting or use of a hard shell-capsule. when a water-soluble polymer is used as a binder for
      the ingredients and the tablet is placed in a dissolution medium, a gelatinuous layer is
      formed at the tablet surface. the gel layer that forms is an aggregate mass of water-
      soluble polymer, drug, and excipients experiencing various degrees of hydration or solu-
      tion. (figure 1)
      the gel layer once formed contains regions which vary from 0 to 100% solids, (figure 2).
      in the area near 100% solids, the gel is a wetted mas of powders that have swollen. as
      water content of the wetted powder mass increases, the polymer becomes hydrated and
      takes on the characteristics of a true gel. at the outermost layer, the polymer is diluted to
      the point where it no longer has structural integrity and dissolves or wears away. this
      complex gelatinious layer controls the release of drugs by two mechanisms:
      (i) water-soluble drugs being released by diffusion out of the gelatinous layer.
      (ii) drugs may also be released by erosion of the gel regardless of the drug’s solubility in the
           dissolution media. a water-insoluble drug is exposed strictly through erosion.
      ...‚
artiklens tabel 1 indeholder en oversigt over de materialer, man har testet. under ‛poly-
mers‛ er bl.a. nævnt hydroxypropylmethylcellulose (herefter hpmc).
                                                     - 20 -
i bogen fra 1987 ‚the theory and practice of industrial pharmacy‛ skrevet af lachman mfl.
finder man en beskrivelse af 3 forskellige former for sr-systemer. der står blandt andet
følgende:
      ‚<
      matrix tablets
      one of the least complicated approaches to the manufacture of sustained release dosage
      forms involves the direct compression of blends of drug, retardant material, and addi-
      tives to form a tablet in which drug is embedded in a matrix core of the retardant.
      <
      table 14-7 identifies examples of the three classes of retardant material used to formulate
      matrix tablets, each class demonstrating a different approach to the matrix concept. the
      first class consists of retardants that form insoluble or ‚skeleton‛ matrices; the second
      class represents water-insoluble materials that are potentially erodible; and the third class
      consists of polymers that form hydrophilic matrices. loading doses are best included as
      the second-layer of a two layer tablet or in a coating applied to the matrix core.
      <‛
i den omtalte tabel er der under ‚hydrophilic‛ bl.a. nævnt hpmc. der står videre i bogen
om sr-formuleringer:
      ‚controlled release technology
      <
      controlled release technology implies a quantitative understanding of the physicochemi-
      cal mechanism of drug availability to the extent that the dosage form release rate can be
      specified. potential developments and new approaches to oral controlled release drug de-
      livery include hydrodynamic pressure controlled systems, intragastric floating tablets,
      transmucosal tablets, and microporous membrane coated tablets.
      one example of a dosage form design that illustrates the application of controlled release tech-
      nology to pharmaceutical formulation is the orally administered elementary osmotic pump
      shown in figure 14-14a< ‚
amerikansk patent nr. 4,389,393 udstedt i juni 1983 vedrører formuleringer med langvarig
frigivelse baseret på hpmc med høj molekylær vægt. i patentskriftet er nævnt, at formule-
ringen bl.a. kan anvendes i forbindelse med psykofarmaka.
det fremgår endvidere af europæisk patentansøgning ep 0 156 592 fra 1985 med prioritet fra
1984, at:
                                                     - 21 -
      ‚<
      the invention concerns gastrointestinal, ph-independent, sustained-release pharmaceut-
      ical unit dosage form comprising a non-compressed mixture of a therapeutic agent and
      from about 10 to about 60 per cent by weight of a high molecular weight hydroxypro-
      pylmethylcelluloses, and a method for production thereof in hard gelatin capsules.
      <
      the use of hydroxypropylmethylcelluloses as carrier bases in sustained action tablets has
      been well-established. for example, christensen et. al. (u.s. patent 3,065,143)
      <
      this invention provides a unit dosage form for administration of a therapeutic agent,
      which does not require expensive compression and granulation processing characteristic
      of the prior art sustained release tablets<‛
europæisk patentansøgning ep 0 177 893 fra 1985, publiceret i 1986, illustrerer, at hpmc er
brugt i en sr-formulering, som bl.a. kan anvendes til psykofarmaka. der står bl.a.:
      ‚<
      a solid sustained release dosage form, including a transdermal dosage form, is disclosed
      compromising a gel matrix containing hpmc and a major amount of a plasticizer<
      sustained release or controlled release dosage forms are of interest because they can de-
      liver and maintain optimum therapeutic levels of a medicament for a longer period of
      time than a conventional dosage form. in addition, such dosage forms can often deliver
      the medicament without an initial release of a greater than a therapeutic amount thereof.
      an additional advantage is that by using a sustained release form, it is often possible to
      increase the time between successive administrations of the medicament, in effect
      reducing the frequency of administration.
      <‛
af us-patent nr. 4,695,591 fra 1987 med titlen ‚controlled release dosage forms compro-
mising hydroxypropylmethylcellulose‛ fremgår bl.a. følgende:
      ‚<
      the present invention relates to controlled release solid dosage forms compromising a
      carrier base from which one or more therapeutically active medicaments may be slowly
      and regularly released upon administration.
      the carrier base of the present invention, the hydroxypropylmethylcellulose known as
      methocel e4m (trademark of the dow chemical co.) and further identified as hy-
      droxypropyl methylcellulose usp 2910 (hpmc usp 2910) comprises less than about one
      third of the weight of the unit dosage form and provides for release of the active ingre-
      dient(s) over a period of 2-14 hours.
      <
      the various advantages of controlled release dosage forms are well known to those
      skilled in the art, e.g., the therapeutic advantages of sustained blood levels and better pa-
      tient compliance, and the advantages of being able to use smaller dosage units and/or
                                                     - 22 -
      higher dosages per unit which make the dosage forms easier to administer and more
      economical to manufacture.
      <‛
i bogen fra 1988 ‚the science of dosage form design‛ redigeret af michael aulton er de ge-
nerelle fordele ved langvarig frigivelse i forbindelse med doseringsregimer blandt andet be-
skrevet. s g proudfoot har i bogens kapitel 11 skrevet om doseringsregimer, herunder et af-
snit om ‛maintenance of therapeutic drug levels by substained/controlled release peroral
dosage forms‛, hvoraf følgende fremgår:
      ‚<
      however, there are a number of potential limitations associated with the repetitive ad-
      ministration of conventional dosage forms.
      1 the concentration of drug in the plasma and hence at the site(s) of action of the drug
      fluctuates over successive dosing time intervals, even when so-called ‘steady state’ condi-
      tion is achieved. hence it is not possible to maintain a therapeutic concentration of drug
      which remains constant at the site(s) of action for the duration of drug treatment. at best,
      the mean value of the maximum and minimum plasma levels associated with each suc-
      cessive dose administered remains constant for the period of drug treatment.
      2 the inevitable fluctuations in steady state concentrations of drug in the plasma and
      hence at the site(s) of action can lead to a patient being overmedicated or undermedicated
      for periods of time of the values of        and       rise or fall, respectively, beyond the the-
      rapeutic range of the drug.
      3 for drugs with short biological half-lives, frequent administration of doses are required
      to maintain steady state plasma levels within the therapeutic range. for such drugs, the
      maintenance of therapeutic plasma levels is particularly susceptible to the consequence of
      forgotten doses and the overnight no dose period. lack of patient compliance, which is
      more likely in the case of dosage regimes requiring frequent administration of conven-
      tional dosage forms, is often an important reason for therapeutic inefficiency or failure.
      <
      the potential limitations of drug therapy based on the repetitive administration of con-
      ventional single dose, peroral dosage forms, particularly those containing drugs with
      short biological half-lives, has led to the development of a more specialized group of pe-
      roral dosage forms. such dosage forms are commonly referred to as sustained release do-
      sage forms (as for example by the british national formulary) but many other titles have
      been used to describe them over the years <
      consequently, depending on the degree of control over release (and consequently over
      drug absorption) that is achieved, peroral sustained release products are generally de-
      signed to provide either.
      1 the prompt achievement of a plasma concentration of drug that remains essentially
         constant at a value within the therapeutic range of the drug for a satisfactory pro-
         longed period of time, or
                                              - 23 -
2 the prompt achievement of a plasma concentration of drug which, whilst not remain-
   ing constant, declines at such a sufficiently slow rate that the plasma concentration re-
   mains within the therapeutic range for a satisfactory prolonged period of time.
<
in practice, the design of an ideal sustained/controlled release product, which is capable
of releasing the maintenance dose at a precise controlled rate that is in mass balance with
the rate of drug elimination corresponding to the required therapeutic concentration of
drug in the plasma, is difficult to achieve.
<
potential advantages of sustained release drug therapy over conventional drug therapy
1 improved control over the maintenance of therapeutic plasma levels of drugs permits
(a)     improved treatment of many chronic illnesses where symptom breakthrough oc-
        curs if the plasma level of drug drops below the minimum effective level, e.g.
        asthma, depressive illnesses,
(b)     maintenance of the therapeutic action of a drug during overnight no dose periods,
        e.g. overnight management of pain in terminally ill patients permits improved
        sleep,
(c)     reduction in the incidence and severity of untoward systemic side effects related to
        high peak plasma drug concentrations,
(d)     reduction in the total amount of drug administered over the period of drug treat-
        ment. this contributes to the reduced incidence of systemic and local side effects
        observed in the cases of many drugs administered in sustained release formula-
        tions.
2 improved patient compliance resulting from the reduction in the number and frequen-
   cy of doses required to maintain the desired therapeutic response, e.g. one peroral sus-
   tained release product every 12 hours, contributes to the improved control of therapeu-
   tic drug levels achieved with sustained release products.
3 there is a reduction in the incidence and severity of localized gastrointestinal side ef-
   fects produced by ‘dose dumping’ of irritant drugs from conventional dosage forms,
   e.g. potassium chloride. the more controlled, slower release of potassium chloride
   from its peroral sustained release formulations minimizes the buildup of localized irri-
   tant concentrations in the gastrointestinal tract. consequently potassium chloride is
   now administered perorally almost exclusively in sustained release form.
4 economic savings are claimed to be made from better disease management achieved
   with sustained release products. patients miss fewer working days and make fewer
   visits to hospitals and medical practitioners.
potential limitations of peroral sustained release dosage forms
1 variable physiological factors such as gastrointestinal ph, enzyme activities, gastric
   and intestinal transit rates, food and severity of patient’s disease, which often influence
   drug bioavailability from conventional peroral dosage forms, may also interfere with
   the precision of control of release and absorption of drugs from peroral sustained re-
   lease dosage forms. the achievement and maintenance of prolonged drug action de-
   pends on such control.
2 the rate of transit of sustained release peroral products along the gastrointestinal tract
   limits the maximum period of time for which a therapeutic response can be maintained
   following administration of a ‘single dose’ to approximately 12 hours plus the length of
                                                      - 24 -
        time that absorbed drug continues to exert its therapeutic activity.
     3 sustained release products, which tend to remain intact, may become lodged at some
        site along the gastrointestinal tract. if this occurs, slow release of drug from the dosage
        form may produce a high localized concentration of drug which causes local irritation
        to the gastrointestinal mucosa. sustained release products which are formulated to
        disperse in the gastrointestinal fluids are less likely to cause such problems.
     4 there are constraints placed on the types of drugs which are suitable candidates for
        incorporation into peroral sustained release formulations. for instance, drugs having
        biological half-lives of 1 hour or less are difficult to formulate as sustained release
        formulations. the high rates of elimination of such drugs from the body would mean
        that an extremely large maintenance dose would be required to provide 8-12 hours of
        continuous therapy following single administration of a sustained released product.
        apart from the potential hazards of administering such a large dose, the physical size
        of the sustained release dosage form could make it difficult to swallow. drugs having
        biological half-lives of between 4 and 6 hours make good candidates for inclusion in
        sustained release formulations. factors other than the biological half-life can preclude a
        drug from being formulated as a sustained release product. drugs which have specific
        requirements for their absorption from the gastrointestinal tract are poor candidates. in
        order to provide a satisfactory period of prolonged drug therapy, a drug is required to
        be well absorbed from all regions as the sustained release dosage form passes along the
        gastrointestinal tract.
     5 sustained release products normally contain a larger total amount of drug than the sin-
        gle dose normally administered in a conventional dosage form. there is the possibility
        of unsafe over-dosage if a sustained release product is improperly made and the total
        drug contained therein is released at one time or over too short a time interval. conse-
        quently, it may be unwise to include potent drugs in such formulations.
     6 as a general rule, sustained release formulations cost more per unit dose than conven-
        tional dosage forms containing the same drug. however, fewer ‘unit doses’ of a sus-
        tained release formulation should be required.
     <‛
m.h. rubinstein har i samme bogs kapitel 18 skrevet om tabletter (‛drug delivery systems –
tablets‛). heraf fremgår blandt andet følgende:
     ‚<
     tablets are now the most popular dosage form, accounting for some 70% of all ethical
     pharmaceutical preparations produced
     <
     sustained-release tablets (s. 315)
     advantages and disadvantages as a dosage form
     in recent years there has been a large increase in the development and use of sustained-
     release tablets which are designed to release the drug slowly after ingestion. the main
     factor in the more widespread use of these types of dosage forms is that patient com-
     pliance is improved, since only one or two tablets need to be taken daily. thus the fre-
     quency with which the patient has to take these tablets to obtain the desired effect is con-
     siderably reduced. in addition, the drug’s activity can be extended to take effect through-
                                                     - 25 -
      out the night, so that the patient need not be awakened until morning. a single daily do-
      sage has advantages with psychiatric patients, since this patient group generally forgets
      to take their medication regularly, and for patients in hospital a decrease in the number
      of doses administered can result in a time saving for nurses. another advantage some-
      times expressed for sustained-release tablets is that this type of medication reduces the
      severity or frequency of untoward side effects< generally, a sustained-release tablet
      produces a more constant blood level of drug than repeated doses of a conventional tab-
      let and this may be clinically very significant.
      <
      the cost of prolonged action tablets is more per unit dose than conventional dosage
      forms< the physical size of the dosage form may present problems. some patients do
      experience difficulty in swallowing a 600-650 mg sustained-release tablet and it is often
      difficult to formulate the tablets so that the overall tablet weight is very much lower than
      this<variability of absorption can be a troublesome problem with sustained-release tab-
      lets<
      formulation factors affecting the release of a drug from tablets
      the effective surface area of the drug
      the dissolution rate of a drug is directly related to the surface area exposed to the disso-
      lution media<
      effect of binding agents
      <‛
det fremgår af publikationen ‚drug delivery to the central nervous system: general prin-
ciples and relevance to therapy for infections of the central nervous system‛ af scheld fra
1989 bl.a. at:
      ‛drug delivery to the central nervous system (cns) is of vital concern to the therapy for
      primary cns disorders and the development of drug neurotoxicity. the factors influen-
      cing drug entry into the csf include the status of the blood–brain barrier (bbb) and lipid
      solubility, molecular weight, pka, proteinbinding, and removal of the drug from the csf
      by an exit pump in the choroid plexus<
      serum protein binding. only the free (non-protein-bound) portion of drug can enter csf
      readily under normal conditions [26-28]. in rabbits with experimental meningitis, high
      serum protein binding (>90%) markedly restricts entry of antibiotics into purulent cfs
      <‛
chang og robinson har i en bog fra 1990 skrevet følgende om ‛sustained drug release from
tablets and particles through coating‛:
      ‛<
                                              - 26 -
at the outset it may seem unnecessary to justify sustained-release products, but there are
some who still view these products as convenience items that offer little clinical benefit to
the patient. indeed the therapeutic advantages of sustained-release products over their
nonsustained counterparts are well documented in the literature. some of these advan-
tages are shown in table 1. aside from the enormous advantage of overcoming patient
compliance problems, well-designed sustained-release dosage forms offer considerable
potential in terms of the temporal and spatial delivery of drug and the resulting mainten-
ance of drug levels in tissues of the body. this suggests that all drugs ought to be placed
in a sustained-release form, but this is often not feasible and/or practical.
<
b. drug properties considerations
there are a number of physical-chemical and derived biological properties of the drug
that either preclude placement of the drug in a sustained-release system or have an ad-
verse influence on product design and performance. some of these considerations are
listed in table 2. with almost all of these properties we refer to them as restrictive factors,
making formulation of a sustained-release system difficult, but not impossible. thus, by
changing the type of sustaining mechanism, the dose, or the route of administration, it
might be possible to generate a sustained-release system. frequently, a seeminly undesir-
able property of a drug or dosage form can be overcome or minimized by placement of
the drug in a sustained-release system. for example, low drug bioavailability due to in-
stability may sometimes be overcome by placement in a sustained-release system.
<
        table 2 drug properties adversely influencing a sustained-release dosage form
property                          explanation
physical-chemical properties      dose size           <
                                  aqueous solubility extremes in aqueous solubility are
                                                      undesirable in the preparation of a
                                                      sustained-release product. for drugs
                                                      with low water solubility, they will be
                                                      difficult to incorporate into a sus-
                                                      tained-release mechanism. the lower
                                                      limit on solubility for such product
                                                      has been reported to me 0.1 mg/ml.
                                                      drugs with great water solubility are
                                                      equally difficult to incorporate into a
                                                      sustained-release       system.      ph-
                                                      dependent solubility, particularly in
                                                      the physiological ph range, would be
                                                      another problem because of the varia-
                                                      tion in ph throughout the gi tract
                                                      and hence variation in dissolution
                                                      rate.
                               partition coefficient <
                               drug stability         <
biological properties         absorption              <
                              distribution            <
                              metabolism              sustained-release systems for drugs
                                                      which are extensively metabolized is
                                                      possible as long as the rate of meta-
                                                   - 27 -
                                                           bolism is not too great nor the meta-
                                                           bolism variable with gi transit or oth-
                                                           er routes.
                                    duration of action     the biological half-life and hence the
                                                           duration of action of a drug obviously
                                                           plays a major role in considering a
                                                           drug for sustained-release systems.
                                                           drugs with short half-lives and high
                                                           doses impose a constraint because of
                                                           the dose size needed and those with
                                                           long half-lives are inherently sus-
                                                           tained.
                                   therapeutic             drugs with a narrow therapeutic
                                                           range require precise control over the
                                                           blood levels of drug, placing a con-
                                                           straint on sustained-release dosage
                                                           forms.
      <‛
i en artikel af ranga rao mfl. publiceret i journal of controlled release i 1990 med
overskriften ‛influcence of molecular size and water solubility of the solute on its re-
lease from swelling and erosion controlled polymeric matrices‛ står der bl.a. følgende:
      ‚...
      the release of 23 drugs of various solubilities and molecular weights through matrices of
      hydroxypropylmethylcellulose(hpmc; matrix 1) and a mixture (1:1) of hpmc and so-
      dium carboxymethylcellulose (matrix ii) was studied. very soluble and soluble beta
      blockers and a freely soluble vitamin (thiamine hydrochloride) were released more slow-
      ly from matrix ii than from matrix i due to complex formation between the cationic drug
      and the anionic polymer.
      <
      when the release data (<60%) was fitted to the simple power law equation, the mode of
      drug release from matrix i and matrix ii was non-fickian and super case ii type, respec-
      tively, for sparingly soluble, slightly soluble and very slightly soluble drugs. the study
      revealed that drugs falling into this category can be released at nearly zero-order rate
      through hpmc matrices. since these matrices are prepared by direct compression, cellu-
      lose matrices may be preferred for oral controlled release formulations.
      <‛
i en artikel af tench m.fl. fra 1990 med overskriften ‛steady-state pharmacokinetics of con-
trolled release and immediate release formulations of remoxipride in patients with chronic
schizophrenia‛ står der bl.a. følgende:
      ‚<
                                                     - 28 -
      most schizophrenics who are maintained successfully in the community require depot
      preparations because of poor compliance. remoxipride has a relatively short half-life of
      4-7 h when given as an immediate release capsule (ir) and has to be administered either
      b.i.d. or t.i.d. a controlled release capsule (cr) formulation of remoxipride was devel-
      oped in order to be given once daily, since this may improve compliance and possibly
      could reduce adverse events that may be related to high peak plasma concentrations
      ...
      in conclusion, this study has demonstrated that the controlled-release formulation of re-
      moxipride shows a pharmacokinetic profile which is compatible with a once-daily ad-
      ministration. at a time when most schizophrenic patients are managed in the community
      it is essential to ensure good compliance with maintenance neuroleptic medication. once
      daily administration should enable patients who are sensitive to conventional depot neu-
      roleptics or who would not countenance parenteral administration of drugs to remain
      clinically stable.‛
i europæisk patentansøgning ep 0 413 061 a1, publiceret i 1991 indgivet af alza corpora-
tion og vedrørende en sr-formulering indeholdende hpmc, står der bl.a. følgende:
      ‛controlled-release oral dosage forms comprising different cellulose ethers.
      <
      a dosage form is disclosed comprising a low number average molecular weight hydrox-
      ypropylmethylcellulose, a high number average molecular weight hydroxypropylme-
      thylcellulose and a beneficial drug.
      ...‛
fordelene ved langvarig frigivelse omtales ligeledes generelt i lærebogen ‛the science and
practice of pharmacy‛ af remington fra 1995. i kapitel 94 om ‛sustained-release drug deli-
very systems‛ af chou og robinson er følgende beskrevet:
      ‛<
      the goal of any drug delivery system is to provide a therapeutic amount of drug to the
      proper site in the body to achieve promptly, and then maintain, the desired drug concen-
      tration. that is, the drug-delivery system should deliver drug at a rate dictated by the
      needs of the body over the period of treatment. this idealized objective points to the two
      aspects most important to drug delivery, namely, spatial placement and temporal delivery of
      a drug. spatial placement relates to targeting a drug to a specific organ or tissue, while
      temporal delivery refers to controlling the rate of drug delivery to the target tissue. an
      appropriately designed sustained-release drug delivery system can be a major advance
      toward solving these two problems. it is for this reason that the science and technology
      responsible for development of sustained-release pharmaceuticals have been and contin-
      ue to be the focus of a great deal of attention in both industrial and academic laboratories.
      there currently exist numerous products on the market formulated for both oral and pa-
      renteral routes of administration that claim sustained or controlled drug delivery. the
      bulk of research has been directed at oral dosage forms that satisfy the temporal aspect of
      drug delivery, but many of the newer approaches under investigation may allow for spa-
      tial placement as well. this chapter will define and explain the nature of sustained-
                                                - 29 -
release drug therapy, briefly outline relevant physicochemical and biological properties
of a drug that affect sustained-release performance and review the more common types
of oral and parenteral sustained-release dosage forms. in addition, a brief discussion of
some methods currently being used to develop targeted delivery systems will be pre-
sented.
<
potential advantages of sustained drug therapy
<
patient compliance has been recognized as a necessary and important component in the
success of all self-administered drug therapy. minimizing or eliminating patient com-
pliance problem is an obvious advantage of sustained-release therapy. because of the na-
ture of its release kinetics, a sustained-release system should be able to use less total drug
over the time course of therapy than a conventional preparation. the advantages of this
are a decrease or elimination of both local and systemic side effects, less potentiation or
reduction in drug activity with chronic use and minimization of drug accumulation in
body tissues with chronic dosing.
unquestionably the most important reason for sustained-drug therapy is improved effi-
ciency in treatment, ie, optimized therapy. the result of obtaining constant drug blood
levels from a sustained-release system is to achieve promptly the desired effect and main-
tain it for an extended period of time. reduction or elimination of fluctuations in the drug
blood level allows better disease state management.
<
table 1 – potential advantages of sustained drug therapy
1.       avoid patient compliance problems
2.       employ less total drug
         a. minimize or eliminate local side effects
         b. minimize or eliminate systemic side effects
         c. obtain less potentiation or reduction in drug activity with chronic use
         d. minimize drug accumulation with cronic dosing
3.       improve efficiency in treatment
         a. cure or control condition more promptly
         b. improve control of condition, ie, reduce fluctuation in drug level
         c. improve bioavailability of some dugs
         d. make use of special effects, eg, sustaines-realease aspirin for morning relief of
            arthritis by dosing before bedtime
<
drug properties relevant to sustained-release formulation
<
                                         physicochemical properties
aqueous solubility and pka – it is well known that in order for a drug to be absorbed it
first must dissolve in the aqueous phase surrounding the site of administration and then
partition into the absorbing membrane. two of the most important physicochemical
properties of a drug that influence its absorptive behavior are its aqueous solubility and,
if it is a weak acid or base (as are most drugs), its pka. these properties play an influenti-
al role in performance of nonsustained-release products; their role is even greater in sus-
tained-release systems.
<
                                               - 30 -
partition coefficient – between the time that a drug is administered and the time it is
eliminated from the body, it must diffuse through a variety of biological membranes
which act primarily as lipid-like barriers. a major criterion in evaluation of the ability of
a drug to penetrate these lipid membranes is its apparent oil/water partition coefficient,
defined as
                                     k = c0/cw
<
drug stability
<
                                         protein binding
<
thus, the protein binding characteristics of a drug can play a significant role in its thera-
peutic effect, regardless of the type of dosage form.
<
absorption
<
distribution
<
metabolism
<
there are two factors associated with the metabolism of some drugs, however, that
present problems for their use in sustained-release systems. one is the ability of the drug
to induce or inhibit enzyme synthesis; this may result in a fluctuating drug blood level
due to intestinal (or other tissue) metabolism or through a hepatic first-pass effect.
<
elimination and biological half-life
<
it is difficult to define precise upper and lower limits for the value of the half-life of a
drug that best suits it for sustained-release formulation. in general, however, a drug
with a half-life of less than 2 hours probably should not be used, since such systems will
require unacceptably large release rates and large doses. at the other extreme, a drug
with a half-life of greater than 8 hours also probably should not be used; in most in-
stances, formulation of such a drug into a sustained-release system is unnecessary<
side effects and safety considerations
<
dose size
<
oral dosage forms
for sustained-release systems, the oral route of administration has, by far, received the
most attention. this is, in part, because there is more flexibility in dosage-form design for
the oral route than there is for the parenteral route. patient acceptance of the oral route is
quite high. it is relatively safe route of administration, compared to most parenteral
routes, and the constraints of sterility and potential damage at the site of administration
are minimal. in this section, the more common methods that are used to achieve sus-
tained release of orally administered drugs are discussed.
<
reservoir devices
<
                                                     - 31 -
       matrix devices
       <
       the three major types of materials used in the preparation of matrix devices are insoluble
       plastics, hydrophilic polymers and fatty compounds. plastic matrices which have been
       investigated include methyl acrylate-methyl methacrylate, polyvinyl chloride and polye-
       thylene. the gradumet tablet (abbott) is an example of a dosage form using a plastic ma-
       trix. hydrophilic polymers include methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, so-
       dium carboxymethylcellulose and carbopol 934<
       the most common method of preparation is to mix the drug with the matrix material and
       then compress the mixture into tablets<‛
i stridspatentet er nævnt, at geleringsmidlet fortrinsvis er hpmc. der er i den forbindelse
fremlagt en brochure fra 1995 fra det amerikanske selskab dow chemical company, der
igennem mange år har produceret hpmc. brochuren beskriver blandt andet, hvorfor hpmc
ofte anvendes som ‚controlled release agent‛:
       ‚<
       the growing popularity of hydrophilic matrix systems for controlled release is easily un-
       derstood.
       first of all, tablet and capsule doses are by far the preferred drug form.
       second, matrix systems have been proven for over two decades. matrix tablets and cap-
       sules are highly resistant to release inconsistencies and drug ‚dumping‛ since they are
       relatively simple systems which are more forgiving of variations in ingredients, produc-
       tion methods, and end use conditions.
       <
       matrix systems are also relatively easy to formulate. the performance of many products
       is already well documented. so there is a body of data to reference and rely upon. this
       helps speed development work and, perhaps, approval times as well.
       equally important, matrix systems are easy to produce. tablets and capsules are manu-
       factures with existing, conventional equipment and processing methods.
       <
       finally, few approaches to sustained release are as economical as matrix systems.
       <
       in short compared to other controlled release drug forms, hydrophilic matrix systems of-
       fer the advantages of simplicity, familiarity, and economy. as a result, their number is
       expected to increase rapidly.
       <
       the widespread use of hydroxypropyl methylcellulose (hpmc) as a sustained release
       agent in matrix systems is easily understood as well. hpmc is a well-known excipient
       and all needed data are readily available. this can further speed developmental work.
       <
       fast gel formation to control initial release
       <
       strong, viscous gels control diffusion of water and drug release
                                            - 32 -
<
for these reasons, hpmc is very often the polymer of choice over other cellulosics.
<
understanding system variables and polymer effects
<
numerous other factors also affect the sensitivity of the matrix system to changes in po-
lymer hydration rates. polymer concentration, polymer particle size, and type of drug or
excipients must be considered. these will be discussed later.
<
effect of particle size
<
effect of polymer solution viscosity
<
effect of polymer concentration
<
viscosity-concentration relationships
<
effect of drug solubility
hydrophilic matrices have been proven useful in the formulation of both very water-
soluble drugs as well as insoluble drugs. it is important to note, however, that formula-
tion of systems with very high soluble drugs and very soluble fillers can present a prob-
lem because extremely fast polymer hydration is required.
<
effect of ph
the viscosity of the gel which forms on the tablet surface and the rate of hydration are
relatively independent of the ph environment. release rates of drugs will not be affected
by ph unless drug solubility varies greatly over the normal ph range.
it has also been reported that adding organic acids or buffers to the matrix can control the
tablet’s ph environment through the gi tract. as a result, drugs with poor solubility at
certain ph ranges can be formulated to optimize bioavailability.
in conclusion, hydrophilic matrix tablets can exhibit good drug release uniformity in vivo
even though transit times after ingestion will differ.
clinical results
experience in clinical trials involving hydrophilic matrix tablets containing methocel
premium products has shown that acceptable correlations may be drawn to in vitro re-
sults. further, mehtocel premium products have exhibited excellent bioavailability in
commercial pharmaceutical products.
<
the costumer was able to determine that the three dosage forms were bioequivalent
within statistical significance. the controlled release form prevented the high plasma
drug concentration spike with more uniform drug release.
<‛
                                                    - 33 -
lærebogen ‚hydrogels in medicine and pharmacy, volume ii: polymers‛ af nicholas pap-
pas fra 1987 beskriver bl.a. anvendelsen af polymerer som f.eks. hpmc, men også betydnin-
gen af ph-afhængig opløselighed i sr-formuleringer. af kapitel 4 ‛water-swollen cellulose
derivatives in pharmacy‛ skrevet af doelker, fremgår således bl.a. følgende:
      ‚<
      derivatives used today in pharmaceutical technology are essentially methylcellulose
      (mc) and the very similar product with a small amount of hydroxycthyl substitution, <
      (hemc)< (hpmc) <
      3. modification of the micro-ph of the hydrated matrix
      drug release from nonionic cellulose derivative systems is known to be almost unaffected
      by the ph of the aqueous environment. this is true as long as the solubility of the drug is
      not ph dependent. in reality, many drugs are basic in nature and demonstrate reduced
      solubility at neutrality (owing to decreased ionization). dissolution rates of such drugs
      from hydrophilic matrices are very low. one way to counteract this effect and ensure
      complete release, even in the unfavorable intestinal medium, is to modify the ph of the
      hydrated matrix by incorporating an acid. this principle has first been applied to a poly-
      saccharide-based tablet containing the cerebral vasodilator vincamine hydrochloride. the
      solubility of this alkaloid at 37 °c is about 470-fold less at ph 7.5 than at ph 1.2 (0.034
      and 15.9 g/dm3, respectively). the addition of some succinic acid to the matrix renders
      the release profile nearly independent of ph change. the applicability of this concept has
      been confirmed in vivo by administering the acidified matrix to human volunteers.
      the effect of the acid may be mainly attributed to the increased solubility of the alkaloid
      by acidification of the microenvironment inside the hydrated matrix.
      <‛
i bogen ‛controlled drug delivery‛ fra 1987 af robinson og lee beskrives i kapitel 9 ‛de-
sign and fabrication of oral controlled release drug delivery systems‛ 7 forskellige former
for systemer til opnåelse af ‛sustained release‛. af kapitlet fremgår, at oral administration af
lægemidler længe har været det mest almindelige og mest bekvemme. af pkt. e ‛ph-
independent formulations‛ fremgår desuden bl.a.:
      ‚<
      the ph dependency of drug release from sustained release formulations has been dem-
      onstrated < for instance, papaverine hydrochloride was preferentially released in the
      gastric region than in the intestine because its higher solubility in the upper part of the gi
      tract. however, buffers can be added to the formulation to help maintain a constant ph
      thereby rendering ph-independent drug release < to this end, salts of amino acids, citric
      acid, phthalic acid, phosphoric acid or tartaric acid are commonly used because of their
      physiological acceptability.
      <‛
                                                    - 34 -
pagay har i en artikel trykt i ‛drug development and industrial pharmacy‛ i 1988 beskrevet
brugen af puffere i kapselformuleringer. han har bl.a. skrevet følgende:
     ‚<
                                        abstract
     relatively few reports have appeared in the literature on the formulation of the hydro-
     philic matrix capsule as compared to the matrix tablet. this study was concerned with
     the development of a matrix capsule formulation to control the release rate of the drug
     specifically through the incorporation of buffers. one of the characteristics of hydrophilic
     matrix drug delivery systems is that the initial rate of release is high. the release rate is
     gradually brought under control as the diffusional barrier of hydrating polymers is estab-
     lished. many weak bases are more soluble at a gastric ph than at neutrality. such drugs
     are generally unsuitable for matrix systems since constant rates of drug release under the
     dynamic conditions of increasing ph make release rate control difficult. however, by us-
     ing an appropriate buffer system it was possible to suppress the initial release in acid by
     decreasing the solubility of the drug within the environment of the capsule matrix there-
     by controlling the rate of drug release.
     <
                                        introduction
     an investigational drug (compound i) has a short biological half life and targeted for a
     long term treatment. to reduce the dosing frequency of the drug, it was necessary to de-
     velop a prolonged release oral solid dosage formulation (e.g. matrix capsule) which could
     be processed on conventional manufacturing equipment.
     hydroxypropyl methyl cellulose (hpmc) polymers of different viscosities and chemi-
     stries are commonly used as matrices and were, therefore, considered as possible candi-
     dates for this formulation. the sustained release mechanism of matrix systems is depen-
     dent upon many variables, for instance, rate and extent of moisture permeation into the
     matrix, rate of gelation of the polymer and the dissolution and diffusion rate of the drug.
     in addition, the drug may be released after matrix erosion.
     <
     compound i is a weakly basic drug and both the solubility and the release rate are great-
     er in an acid medium (e.g. gastric fluid) than in a neutral one (e.g. intestinal fluid), result-
     ing in an increased release rate initially. since the release rate is influenced partly by the
     environmental ph as well as by the formulation, it is difficult to achieve a near constant
     release rate throughout the gi tract for a controlled release product. however, by adding
     an appropriate buffer to the formulation, it should be possible to control the release rate
     from a matrix.
     <
     a. matrix formulation
     the formulations were developed using usp/nf excipients. hpmc (methocel®) less
     than 80 mesh was the major component of each of the formulae. magnesium hydroxide
     and citrate buffer were selected in an attempt to control the ph of the cellulosic gel ma-
     trix.
     <
                                 results and discussion
     the major problem encountered during the development of a matrix drug delivery sys-
     tem stems from the initial high release rate of the drug. the initial release rate is depen-
     dent upon the rate of polymer hydration needed to form the gel and the solubility of the
                                               - 35 -
drug. with this in mind, methocel k was selected for this study, because it has the fastest
hydration rate of all the methocel chemistries.
<
<
the ph solubility profile of a drug is a factor that can dramatically influence its release
rate through the matrix system. for example, compound i has a pka at 4.1 and 8.3, and
its solubility is 40 times greater at ph 1.5 than it is at ph 7, as shown in figure 1. this in-
creased solubility also favors a rapid initial release rate in the acidic ph of the gastric en-
vironment.
this study shows how the release rate can be controlled by the addition of an appropriate
buffer into matrix formulation.
<
                                            - 36 -
<
buffered matrix capsule
formula 2, shown in table 1, differed from formula 1, by the addition of an antacid (90
mg of magnesium hydroxide per capsule). the magnesium hydroxide provided a means
of controlling th ph of the matrix when it was exposed to an acidic environment. formu-
la 1 had no magnesium hydroxide and contained lactose as a filler.
figure 2 compares the release rates of these two matrix capsules. the dissolution test was
performed according to method i. the buffered matrix capsule, formula 2, released 19%
(s.d. 0.6) drug in one hour compared to 38% (s.d. 1.6) for formula 1 during the same
time period. therefore, by using an antacid, the initial release rate of the drug was de-
creased by 50%.
<
                                              - 37 -
<
release rate modification
<
upon exposure to an environment of ph 7.5, the magnesium hydroxide in formulae 3
and 4, like formula 2, is expected to have little control over the release rate since the drug
is least soluble at that ph. when a buffer such as citrate is used; the release rate of the
drug can be controlled both in an acidic and in a neutral ph environment. use of a citrate
buffer will control the solubility of the drug within the matrix between ph 1.5 – 7.5.
modifications of the ph caused by the gastrointestinal transit of the matrix capsule
should not affect the release rate of the drug in this matrix, since the matrix ph can be
controlled by the formulation itself and not by the ph of the gastrointestinal fluid. the
buffer capacity of the matrix should, however, be greater than that of the gastrointestinal
fluid.
<
citric acid-sodium citrate is a useful buffering agent in a ph range of 3 to 6. based upon
the ph solubility profile of compound i (shown in figure 1), the solubility of the drug at
ph 3 was found to be 10 mg/ml and at ph 5 was 1 mg/ml. matrix capsule formulations
were developed using citrate buffer to achieve a ph of 5 (formula 5) and 3 (formula 6) in
solution. these formulations are also described in table 1.
<
                                                   - 38 -
      ...
                                 summary
      1) using hpmc matrix with appropriate buffers and antacids, formulations with differ-
      ent release rates were developed.
      2) the cmax of the buffered matrix capsule was decreased by a factor of 5 from that of the
      conventional capsule; and the tmax was prolonged by a factor of 3. this shows that drug
      release from the buffered matrix capsule can be controlled over a prolonged period of
      time.
      <
      5) it was shown empirically that the release rates from hpmc matrix formulations were
      controlled by the presence of the buffering agent and not by the ph of the dissolution test
      medium.
      <‛
artiklen af melia fra 1991, med titlen ‛hydrophilic matrix sustained release systems based
on polysaccharide carriers‛ nævner hpmc og brugen af ph-modificerende midler og be-
skriver blandt andet forskellige matrix-systemer og deres fordele:
       ‚<
      vi. formulation approaches to modifying drug-release profiles
      <
      c. ph modification of the gel layer
      hm devices employing macromolecular acids, such as cmc or alginates, or their salts
      possess an intrinsic buffering action, and release rates of drugs with ph-dependent solu-
      bility may be further modulated by adding excipients or buffers to control the ph of the
                                                     - 39 -
      gel layer. for example, inclusion of succinic and tartaric acids has been shown to enhance
      the release of weak bases such as vincamine from hmpc matrices. unfortunately, in us-
      ing acids such as these, there is a potential for polysaccharide hydrolysis on prolonged
      storage, and this approach may introduce problems of long-term stability. more recently,
      the use of an alkali (magnesium hydroxide) to suppress the initial surge of weakly basic
      drugs from hpmc capsules in gastric fluid has been reported. relative to the unbuffered
      capsule, a more uniform and sustained drug-release profile was obtained in vitro and in
      vivo, and peak plasma concentrations were reduced by a factor of 5. in a floating capsule
      formulation, increased bicarbonate content reduced the rate of chlorpheniramine release,
      ostensibly via the influence of the bicarbonate on the solubility of the drug. suppression
      of the rapid release of weak bases in the stomach has also been achieved by adding a ph-
      dependent polysaccharide such as nacmc or sodium alginate to an hpmc carrier. in
      this case, the increased solubility of the drug is offset by decreased solubili-
      ty/permeability of the polymer.
      <‛
af bogen ‛pharmaceutics-drug delivery and targeting‛ fra 2010 af perrie og rades fremgår
de forskellige sr-systemer i skematisk form, hvor blandt andet hpmc fremgår under ‛hy-
drophilic matrix formers‛:
‛<
<‛
                                                   - 40 -
af udateret beskrivelse af astra zenecas produkt seroquel xr (bilag 87) udarbejdet til brug
for ansøgning om markedsføringstilladelse i usa fremgår følgende om tilsætning af natri-
umcitrat til sr-formuleringen:
      ‛<
      buffering agent (50 mg)
      due to the smaller amount of active agent present in the formulation a study was con-
      ducted to examine the effects of sodium citrate concentration in the range of 2% to 12.5%.
      the effect of sodium citrate concentration on drug release is shown, see figure b6. these
      formulations contained a fixed ratio of hypromellose 100:4000 cp at 25:5. as the concen-
      tration of sodium citrate goes down the dissolution gets faster due to increased drug so-
      lubility. the optimum drug release profile is batch st72040-048-fa01 which contained
      7.2% sodium citrate.
      …
      method b details
      <
      the dissolution method is performed using the basket apparatus at a rotation speed of
      200 rpm. initially, 900 ml of dissolution medium consisting of 0.05 m sodium citrate and
      0.09 n sodium hydroxide are placed in each vessel. the ph of this medium is 4.8. at 5
      hours, 100 ml of a medium consisting of 0.05 m sodium phosphate and 0.46 n sodium
      hydroxide are added to each vessel to bring the ph of the medium to 6.6 for the final du-
      ration of the dissolution analysis. samples are withdrawn over a 20 hour time-period and
      analysed for quetiapine using ultraviolet spectrophotometric detection at 290 mm.
      <‛
patientefterlevelse/compliance
en af fordelene ved en sr-formulering er, at doseringshyppigheden bliver nedsat, hvilket
forbedrer patientefterlevelsen. dette gælder særligt i relation til psykiatriske patienter.
                                                     - 41 -
i en review artikel om ‛treatment adherence‛ i ‚the british journal of psychiatry‛ fra 1976
skrevet af blackwell gennemgår forfatteren en lang række artikler om patientefterlevelse. af
det samlede antal artikler, som blackwell havde kendskab til, omhandlede 17 % compliance i
en psykiatrisk kontekst og de udfordringer, der er forbundet med at få psykiatriske patienter
til at tage deres medicin. følgende fremgår bl.a. af artiklen:
        ‚<
        a large part of medical practice is complicated by two problems; the degree to which
        treatments are specific (the placebo problem) and the extent to which they are imple-
        mented (the adherence problem). depending on setting and circumstance, up to half of
        the benefits of treatment are either non-specific or never obtained. this review considers
        the problem of adherence in the context of use of medication in psychiatry.
        <
        risk factors contributing to non-adherence
        <
        2. the illness
        <
        in psychiatric patients, capacity to cooperate may be impaired by the illness as well as by
        attitudes toward health and treatment. renton et al (1963), found that non-adherence was
        highest in schizophrenics who were the most ill at the time of discharge, but found it dif-
        ficult to disentangle the question whether this was the cause or result of further deteri-
        oration. those who were less ill attended out-patient clinics and adhered to medication
        more faithfully. among the more common symptoms which alter adherence in psychia-
        tric practice are the paranoid delusions which cause the schizophrenic to equate drugs
        with poison.
        <
        5. medication
        a number of features associated with medication may affect adherence.
        (a) therapeutic regimen a study of parental compliance with recommendations for re-
        tarded children showed that two-thirds of those receiving one or two recommendations
        followed them all, whereas only a fourth of the group receiving three or more did so
        (wilder and stoycheff, 1974). the same considerations apply to complexity of medication
        regimens. there is clear evidence that adherence is adversely affected when multiple me-
        dications are prescribed or drugs are given in frequent divided doses. *<+. these obser-
        vations and increasing knowledge about the metabolism of psychotropic drugs has led to
        the widespread popularity of once daily therapeutic regimens as a means of improving
        adherence.
        <
        one consequence of the recognition of the adherence problem in schizophrenic patients
        has been the development of the long-acting intramuscular neuroleptics. based on over
        three years of experience with more than 200 patients, freeman (1973) suggested that ad-
        herence can be significantly improved in schizophrenic out-patients. in a follow-up pe-
        riod of thirteen months, he reported that only 16 per cent of patients discontinued long
        acting injections, compared to a figure of up to 50 per cent recorded in the literature for
        similar patients taking oral medication. it is possible that the high adherence rates in this
                                                   - 42 -
      clinic were contributed to by attention to the adherence issue and careful follow up of
      non-attenders and not only to the route of administration of medication.
      <
      management of adherence problems
      <
      5. medication regimen
      the medication itself plays an obvious part in management. the complexity of the regi-
      men should be kept to a minimum by prescribing the least possible number of medica-
      tions and daily dosages.
      <‛
i en artikel af seltzer og hoffman fra 1980 med titlen ‛drug compliance of the psy-
chiatric patient‛ står der bl.a. følgende:
      ‚<
      summary
      non-compliance is one of the commonest causes of therapeutic failure in both medicine
      and psychiatry. with psychiatric patients the factors contributing to non-compliance are
      related to: illness variables (schizophrenia, mania, paranoia, chronicity), patient variables
      (inappropriate health beliefs, need to rebel against authority, a wish to remain sick, defec-
      tive memory), medication variables (inefficient and ineffective regimnes, side effects) and
      patient-therapist variables (degree of supervision, trust and information).
      treatment must consist of constant vigilance, health teaching-both verbal and written-
      enlisting the help of family and community to provide supervision, simplification of drug
      regimens, frequent examination and vigorous treatment of side effects, and improving
      the patient-therapist interaction.
      <
      compliance among medical patients is poor despite serious life-threatening and chronic
      physical illnesses. non-compliance rates with longterm treatments for conditions such as
      rheumatic fever and glaucoma have varied from 15-80%. it is not surprising that non-
      compliance is even higher among psychiatric patients especially on an outpatient basis
      where the non-compliance rate has been shown to average 50%.
      <
      despite the difficulty in measuring compliance, both the literature and clinical experience
      tell us that noncompliance is exceedingly common, and is a major cause of rehospitaliza-
      tion of those who suffer from the schizophrenias or the affective disorders. for many
      psychiatric patients, medication will mean the difference between control of illness, and
      active illness and hospitalization.
      <
      psychiatric outpatients with a diagnosis of schizophrenia have the highest non-
      compliance rates.
      <
      characteristics of the non-compliant patient
      it is difficult to know who will and who will not comply with the drug regimen; com-
      pliance can never be assumed.
      <
      it is clear that compliance among psychiatric patients is extremely poor and that the wide
      range of non-compliance rates depends upon a number of variables. although there is no
                                                    - 43 -
      single or simple explanation for noncompliant behavior, it is correlated with a number of
      factors. sackett and haynes described the factors associated with non-compliance:
      1. psychiatric diagnosis
      2. complicated, longterm, or complex drug regiments
      3. inadequate and inconvenient clinics
      4. patient dissatisfaction with therapist and inadequate supervision
      5. patient characteristics such as previous non-compliant behavior, difficulty with author-
      ity figures, lack of understanding of prophylaxis, and a wish to remain sick.‛
      <
      what can be done to increase compliance?
      <
      the physician can also consider the use of injectables, which clearly decreases the relapse
      rate and need for rehospitalization. the physician should always prescribe the most sim-
      ple regimen. only one neuroleptic or antidepressant at a time is usually indicated, and
      this can almost always be given once daily at bed time to incorporate the drug taking
      procedure to the activities of daily living.
      <‛
i en artikel af greenberg fra 1984 med titlen ‛overview of patient compliance with medica-
tion dosing‛ står der bl.a. følgende om sammenhængen mellem doseringshyppighed og pa-
tientefterlevelse:
      ‚<
      abstract
      the literature was reviewed in an effort to relate frequency of dosing and other influ-
      ences with patient compliance in medication taking. once-a-day and twice-a-day regi-
      mens were associated with significantly better compliance (73% and 70%, respectively)
      than were three-times-daily (52%) and four-times-daily (42%) regimens. compliance is
      not related to income, social class, occupation, or educational background, and it cannot
      be accurately predicted by physicians. unintentional errors in taking medication are
      made by 50% to 90% of patients.
      <
      this review strongly suggests that attempts to reduce dosage schedules to no more than
      bid[to gange dagligt] will significantly improve compliance rates<it appears that selec-
      tion of pharmacological agents that can be prescribed once or twice a day will improve
      patient compliance...‚
i en artikel af fenton et al. fra 1997 med titlen ‛determinants of medication compliance in
schizohprenia: empirical and clinical findings‛, er følgende beskrevet:
      ‚<
      abstract
      advances in psychopharmacology have produced medications with substantial efficacy
      in the treatment of positive and negative symptoms of schizophrenia and the prevention
                                               - 44 -
of relapse or symptom exacerbation after an acute episode. in the clinical setting, the in-
dividual patient's acceptance or rejection of prescribed pharmacological regimens is often
the single greatest determinant of these treatments' effectiveness. for this reason, an un-
derstanding of factors that impede and promote patient collaboration with prescribed
acute and maintenance treatment should inform both pharmacological and psychosocial
treatment planning. we review the substantive literature on medication adherence in
schizophrenia and describe a modified health belief model within which empirical find-
ings can be understood. in addition to factors intrinsic to schizophrenia psychopathology,
medication-related factors, available social support, substance abuse comorbidity, and
the quality of the therapeutic alliance each affect adherence and offer potential points of
intervention to improve the likelihood of collaboration. because noncompliance as a clin-
ical problem is multidetermined, an individualized approach to assessment and treat-
ment, which is often best developed in the context of an ongoing physician-patient rela-
tionship, is optimal. the differential diagnosis of noncompliance should lead to interven-
tions that target specific causal factors thought to be operative in the individual patient.
<
compliance is difficult to quantify and study for several reasons. clinicians' ability to
identify which patients do not take medicine is limited (mcclellan and cowan 1970; no-
rell 1981). other measures of adherence include patient or relative self-report, prescrip-
tion renewals and pill counts, saliva and urine screens, or steady-state serum determina-
tions. concordance across different measures of compliance is often low, although self-
reported noncompliance is corroborated more often than is self-reported adherence
(rickels and briscoe 1970; gordis 1976; boczkowski et al. 1985). measurement is further
complicated because compliance is rarely an all-or-none phenomenon, but may include
errors of omission, mistakes in dosage and timing, and taking medications that are not
prescribed (blackwell 1976).
a 1986 review of 26 studies using a variety of definitions and detection methods to assess
medication use among outpatients with schizophrenia reported a median default rate of
41 percent (range, 10% to 76%) with oral medications and 25 percent (range, 14% to 36%)
with depot injections over time periods up to 1 year (young et al. 1986).
<
the belief that noncompliance is a direct result of disease processes in schizophrenia do-
minates the clinical perception of noncompliance for these patients. reported noncom-
pliance rates for schizophrenia, however, are in the middle range of those reported for
other common medical disorders. medication noncompliance rates of 55 to 71 percent
have been reported for patients with arthritis (berg et al. 1993), 54 to 82 percent for pa-
tients with seizure disorders (shope 1988), 20 to 57 percent for patients with bipolar affec-
tive disorder (elixhauser et al. 1990), and 19 to 80 percent for patients with diabetes
(friedman 1988). half of patients with hypertension drop out of care within 1 year, and
only two-thirds of those who remain take adequate medication (eraker et al. 1984).
<
medication-related factors
side effects<between one-quarter and two-thirds of patients who unilaterally disconti-
nue prescribed neuroleptic medicines cite side effects as their primary reason for non-
compliance<
route<although long-acting phenothiazine injections do not ensure medication com-
pliance because they must be administered by a treatment provider, noncompliance with
this type of treatment can be detected quickly and with certainty. such noncompliance al-
                                                     - 45 -
      lows an assessment of clinical impact for the individual patient and may trigger assertive
      interventions. for this reason, the major advantage of depot neuroleptics may be the abil-
      ity to eliminate covert noncompliance as a cause of clinical decompensation (schooler
      and keith 1993).
      complexity of regimen. although the complexity of a medication regimen is associated
      with compliance across a broad range of medical disorders (haynes 1976), only one (ra-
      zali and yahya 1995) of four empirical studies that focused exclusively on schizophrenia
      identified a statistically significant association between complexity of regimen and com-
      pliance. hoffman et al. (1974), hogan et al. (1983), and buchanan (1992) found no such
      association.
      <
      discussion
      …
      new neuroleptics versus depot preparations. because of their reduced extrapyramidal
      side effects and greater efficacy against positive and negative symptoms, new neurolep-
      tics, such as clozapine, risperidone, olanzapine, and sertindole, should provide greater
      patient benefits at a reduced perceived cost. depot preparations have the advantage of
      eliminating covert noncompliance and maximizing the likelihood of steady-state neuro-
      leptic blood levels in patients with cognitive disorganization, memory disturbance, or
      motivational deficits. although an empirical basis for choosing among these two phar-
      macological interventions is not available, the full range of factors associated with non-
      compliance might be considered clinically relevant. patients with good insight and a
      good therapeutic alliance but who report intolerable side effects are likely the best candi-
      dates for a trial of a new agent. patients with poor insight, grandiosity, or other psychotic
      symptoms or those with memory, motivational, or cognitive deficits might also benefit
      from a trial of a new agent in the absence of comorbid substance abuse and the presence
      of either a good therapeutic alliance or adequate family or other supervision to ensure
      regular adherence. poor insight and severe psychopathology in the absence of sufficient
      supervision favor the use of depot agents. weiden (1995) has suggested that family fac-
      tors may also have a bearing on the decision between atypical depot agents: family con-
      cern over akinesia or other side effects favors a trial of a new agent, whereas chronic fam-
      ily conflict over taking oral medications favors depot preparations. it is useful to reassess
      the decision between depot and new neuroleptics periodically. some patients, for exam-
      ple, may require a considerable period of depot treatment to attain a level of clinical sta-
      bility, therapeutic alliance, and insight sufficient to render a trial of a new agent feasible.
      …‛
i den seneste udgave af lærebogen ‛almen farmaci‛ fra 2008 skrevet af henning gjelstrup
kristensen står der følgende om parenterale depotformuleringer:
      ‚<
      ved langtidsterapi tilstræber man generelt at undgå parenteral administration, men så-
      fremt dette ikke er muligt, søger man at opnå en virkningsvarighed på mindst et døgn pr.
      injektion.
      <
      med henblik på at opnå virkningstider af størrelsesorden uger eller måneder er parente-
      rale depotformuleringer eneste mulighed.
                                                     - 46 -
       <
       parenterale depotformuleringer, der er fremstillet som opløsning i olie, er afhængig af
       den valgte olie og den hastighed, hvormed olien nedbrydes på administrationsstedet.
       <
       depotvirkningen af neuroleptika er opnået ved at fremstille fedtsyreestere af lægemid-
       delstoffet og opløse disse i olievehikler.
       <‛
i en tidligere udgave af samme bog fra 1991 fremgik de to første sætninger gengivet
ovenfor også.
clozapin
clozapin anvendes til behandling af behandlingsresistente psykoser og var det første atypi-
ske antipsykotikum på markedet.
i bogen ‛synopsis of psychiatry‛ af kaplan og sadocks fra 1994, står der bl.a. følgende om
clozapin:
       ‚<
       the lack of effects in those animal models is consistent with the low potency of clozapine
       as a d2 receptor antagonist. clozapine has a much higher potency as an antagonist at d 1,
       serotonin type 2 (5-ht2), and noradrenergic alpha receptors (especially a1). clozapine al-
       so has antagonist activity at muscarinic and histamine type 1(h 1) receptors. recently, it
       was reported that clozapine has a high affinity for the dopamine type 4 (d4) receptor. the
       diversity of receptor effects has led to three major hypotheses regarding the pharmaco-
       logical basis for the efficacy of clozapine and to new hypotheses regarding the pathophy-
       siology of schizophrenia.
       ...
       third, the discovery that clozapine has a high binding affinity for the d4 receptor has led
       to the hypothesis that a non-d2 dopamine receptor may be the most effective target for
       antipsychotic drugs, thus leading to research on additional d4 and d2 antagonist drugs.
       ...
       pharmacological actions
       pharmacokinetics
       although the pharmacokinetic properties of the antipsychotics vary widely (for example,
       their half-lives range from 10 to 20 hours), the most important clinical generalization is
       that all the antipsychotics currently available in the united states (with the exception of
       clozapine) can be given in one daily oral dose once the patient is in a stable condition and
       has adjusted to any adverse effects. most antipsychotics are incompletely absorbed after
       oral administration, although liquid preparations are absorbed more efficiently than are
       other forms. many antipsychotics are also available in parenteral forms that can be given
       intramuscularly in emergency situations, resulting in a more rapid and more reliable at-
       tainment of therapeutic plasma concentrations than is possible with oral administration.
                                                   - 47 -
      ...
      in the united states, two antipsychotics, haloperidol and fluphenazine, are available in
      long-acting depot [hereafter udeladt pga. manglende læsbarhed]
      <
      pharmacodynamics
      <
      although the dopamine hypothesis holds for all drugs discussed here, it does not hold
      for clozapine, which apparently has a different mechanism of action, perhaps involving
      the d2 receptor or the 5-ht2 receptor or both. although d2 receptor antagonism is
      thought to be central to the therapeutic effects of both risperidone and remoxipride, it has
      been hypothesized that the additional antagonist activities of those drugs at the 5-ht2 re-
      ceptor for risperidone and the sigma receptor for remoxipride explain, at least in part,
      their favorable side-effect profiles.
      <‛
i ‛handbook of clinical pharmacokinetic data‛ af jack fra 1994, fremgår det af følgende
skema over antipsykotiske stoffer, at clozapin og haloperidol har en relativ høj halverings-
tid:
‛<
<‛
i en artikel af nordström mfl. fra 1995 med titlen: ‛d1, d2, and 5-ht2 receptor occupancy in
relation to clozapine serum concentration: a pet study of schizophrenic patients‛, er der
beskrevet en undersøgelse af, hvordan clozapin binder til forskellige dopamine receptorer:
                                              - 48 -
‛<
objective: central d1, d2, and 5-ht2 receptor occupancy in schizophrenic patients treated
with clozapine was determined and related to clozapine serum concentrations.
<
results: d2 receptor occupancy (20%-67%) was lower than that previously determined in
patients treated with classical neuroleptics (70%-90%). d1 receptor occupancy (36%-59%)
was higher than that induced by classical neuroleptics (0%-44%). 5-ht2 receptor occu-
pancy was very high (84%-95%), even at low clozapine doses. despite a 20-fold range in
clozapine serum concentration (105-2121 ng/ml) at the time of pet examination, d2 recep-
tor occupancy was low in all patients and was not described by the curvilinear relation-
ship between serum drug concentration and receptor occupancy that has been demon-
strated for classical antipsychotics.
conclusions: the results confirm in an extended series of patients that clozapine is atypi-
cal with regard to degree of d2 receptor occupancy, a finding that may explain the lack of
extra-pyramidal side effects. the combination of relatively high d1, low d2, and very high
5-ht2 receptor occupancy values is unique to clozapine. clozapine serum concentrations
have not been unequivocally shown to predict clinical effects. in this study, concentra-
tions did not predict degree of occupancy in brain. thus, careful clinical titration cannot
be replaced by monitoring of drug concentrations for optimization of clozapine treatment
in individual patients.
<
differentiation of the mechanism of action of atypical antipsychotics from that of classical
neuroleptics may provide guidelines for the development of new antipsychotic drugs
and for clarification of the pathophysiology of schizophrenia. clozapine is the prototype
atypical antipsychotic drug. the frequency of extrapyramidal side effects during cloza-
pine treatment is low (1), and clozapine is efficacious in some patients who do not re-
spond to classical neuroleptics.
<
several receptors other than the d2 receptor subtype have been suggested as being in-
volved in the mechanism of action of clozapine.
<
discussion
in all 16 patients treated with 125-600 mg/day of clozapine, the d2 receptor occupancy
(20%-67%) was lower than that previously found in patients treated with conventional
doses of classical neuroleptics (70%-89%).
<
a simplistic explanation for the lack of extrapyramidal side effects during clozapine
treatment is that the d2 receptor occupancy induced by clinical doses is too low (20%-
67%) to induce extrapyramidal side effects.
<
on the basis of the finding of a relatively low degree of d2 receptor occupancy it can be
speculated that d2 receptor occupancy per se is not the mechanism of action of clozapine.
it has been suggested that the mechanism of action of clozapine includes involvement of
the d1 dopamine receptor.
<
other authors have claimed that the atypical effects of clozapine are related to a com-
bined effect on d2 dopamine and 5-ht2 receptors. a consistent finding in the present
study was a very high 5-ht2 receptor occupancy (>80%) even at low serum concentra-
tions, when the d2 receptor occupancy was only 20%.
<‛
                                                     - 49 -
seeman har i bogen ‛psychopharmacology‛ fra 1995 skrevet om ‛dopamine receptors, cli-
nical correlates‛, herunder blandt andet om clozapin, skizofreni og dopamine receptorer.
heraf fremgår bl.a.:
      ‛<
      schizophrenia, clozapine and dopamine receptors
      the dopamine hypothesis of schizophrenia proposes that brain dopamine synapses are
      overactive in schizophrenia (see references in ref. 47). this overactivity may stem from ei-
      ther an excess release of dopamine or an overactive response by the dopamine receptors.
      most evidence for the hypothesis of dopamine overactivity in schizophrenia relies on the
      fact that neuroleptics block dopamine d2 receptors in direct relation to their clinical anti-
      psychotic potencies.
      <
      up to now, however, clozapine had been an exception to this rule, because clozapine
      blocks dopamine d2 receptors at concentrations which are 20 times higher than the con-
      centration range of 10-20 nm found in the spinal fluid of clozapine-treated patients(data
      of j. lieberman et al., 1991<).
      <
      relation between clinical signs and d2 blockade
      as a result of many studies using positron emission tomography to measure the occu-
      pancy of d2 receptors in neuroleptic-treated patients (1,9 ,18,19,21,39,43), there is a clear
      relation between clinical signs and d2 block. akathisia occurs at around 60-65% d2
      blockade, anti-psychotic action occurs at about 65-75% d2 block, and extrapyramidal
      parkinsonian signs occur at approcimately 90% block of d2 receptors, as summarized in
      fig. 5.
      <
      conclusion
      practical benefits are emerging from the dopamine hypothesis and from the cloning
      strategies. as just noted above, there is a clear relation between clinical signs and d2 re-
      ceptor blockade. hence, the art of psychiatry is rapidly becoming the quantitative science
      of psychiatry. in addition, with the discoveries that clozapine targets to the dopamine d4
      receptor and that dopamine d4 receptors are markedly elevated in schizophrenia, the
      development of new clozapine-like neuroleptics (which do not cause parkinsonism and
      do not cause tardive dyskinesia) is desirable and possible. a new generation of selective
      neuropsychopharmacology is on the horizon.
      <‛
quetiapin
stoffet quetiapin blev udviklet af astrazeneca i 1985 og blev første gang beskrevet i europæ-
isk patentansøgning ep 0 240 228 a1, som blev publiceret den 7. oktober 1987.
af det parallelle danske stofpatent dk 174618 b1, som blev publiceret den 28. september
1987 fremgår følgende:
                                                 - 50 -
‛<
den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt dibenzothiazepinforbindelse med
den i krav 1 viste formel (ii) eller et salt deraf. forbindelsen er anvendelig på grund af
dens antidopaminerge virkning, f.eks. som et antipsykotisk meddel eller neuroleptisk
middel<
en sådan forbindelse er anvendelig på grund af dens antidopaminerge virkning, f.eks.
som et antipsykotisk middel eller som en behandling for hyperaktivitet. en sådan forbin-
delse har endnu større interesse, fordi den kan anvendes som et antipsykotisk middel
med en væsentlig reduktion i muligheden for at forårsage bivirkninger såsom akut
dystoni, akut dyskinesi, pseudo-parkinsonisme såvel som tardiv dyskinesi, som kan være
et resultat fra anvendelsen af andre antipsykotiske midler eller neuroleptiske midler.
<
et foretrukket salt er hemi-fumaratsaltet.
<
den hidtil ukendte forbindelse ifølge opfindelsen er en centralnervesystemdepressant og
kan anvendes som et beroligende middel til dæmpningen af hyperaktivitetstilstande.
<
til dette formål kan en forbindelse med formlen ii eller ikke-toksiske, fysiologisk accep-
table syreadditionssalte deraf administreres oralt eller parenteralt i en hensigtsmæssig
dosisform, såsom en tablet, pille, kapsel, injektionspræparat eller lignende.
<
en minimal effektiv dosis af en forbindelse med formel ii vil være mindst ca. 1,0 mg/kg
legemsvægt pr. dag for pattedyr med en maksimal dosis til et lille pattedyr, såsom en
hund, på ca. 200 mg/kg pr. dag. for mennesker vil en dosis på ca. 1,0 til 40 mg/kg være
effektiv, f.eks. ca. 50 til 2000 mg/dag til en gennemsnitsperson. dosisen kan gives en gang
dagligt eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser dagligt og vil således afhænge af virknings-
varigheden og det maksimale aktivitetsniveau af en bestemt forbindelse. dosisen kan
hensigtsmæssigt formuleres i en oral eller parenteral dosisform ved at sammensætte ca.
25 til 500 mg. pr. enhedsdosis af konventionel bærer, excipiens, bindemiddel, konserve-
ringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smagsstof eller lignende.
<
patentkrav
1. dibenzothiazepinforbindelse, kendetegnet ved formlen (ii)
 eller et salt deraf.
2. forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er i form af et farmaceutisk accepta-
belt salt.
3. forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er i form af et hemifumaratsalt.
4. forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er i form af et hydrochloridsalt
                                                      - 51 -
      <‛
der blev først gang givet markedsføringstilladelse for quetiapin som lægemiddel i danmark
den 31. juli 1997. patentbeskyttelsen for stofpatentet udløb i 2012.
wetzel har i en artikel udgivet i 1995 beskrevet seroquel som et formodet atypisk antipsyko-
tikum i skizofreni. artiklen har overskriften: ‚seroquel (ici 204 636), a putative atypical an-
tipsychotic, in schizophrenia with positive symptomatology: results of an open clinical trial
and changes of neuroendocrinological and eeg parameters‛. af artiklen fremgår bl.a.:
      ‛<
      in the present study 12 patients suffering from schizophrenia or schizophreniform dis-
      order with predominatly positive symptomatology were treated in an open clinical trial
      for 4 weeks with seroquel at a maxium dosage of 750 mg/day. the drug was generally
      well tolerated, and virtually no adverse extrapyramidal side effects such as acute dysto-
      nia, parkinsonism or akathisia were observed.
      <
      introduction
      there are three main reasons to develop new antipsychotic drugs: first, a substantial
      number of schizophrenic patients will not respond sufficiently to neuroleptic treatment;
      second, beneficial effects of conventionnal antipsychotic drugs on negative symptoms
      may be less pronounced than on positive schizophrenic symptomatology; third, conven-
      tional neuroleptic drugs cause typical extrapyramidal side effects, of which tardive
      dyskinesia is still a major restriction to the long term administration of neuroleptics.
      compared to typica1‛ neuroleptics, the ‚atypical‛ antipsychotic drug clozapine causes
      only minimal, if any, extrapyramidal side effects, as illustrated by several double-blind
      controlled studies (baldessarini and frankenburg 1991). moreover, clozapine has been
      reported to be more efficient than the reference drug chlorpromazine in neuroleptic-
      refractory schizophrenic patients (kane et al. 1988). due to serious adverse effects, espe-
      cially agranulocytosis, the clinical use of clozapine is subject to some limitations
      (andermaun and griffith 1977). the cumulative risk for agranulocytosis in 1 year of
      treatment has been calculated to be as high as 1-2% (krupp and barnes 1989). moreover,
      clozapine has strong anticholinergic and antiadrenergic properties that are likely to be re-
      sponsible for the induction of delirious states and orthostatic hypotension, respectively.
      in a recent study, akathisia has been reported in a substantial number of patients under
      clozapine treatment (cohen et al. 1991).
      <
      from these preclinical findings, it was suspected that seroquel could possess an ‚atypi-
      cal‛ neuroleptic response pattern.
      ..
      (dansk oversættelse)
      med hensyn til farmakokinetiske parametre havde seroquel i dyreforsøg en lav biotil-
      gængelighed på 5-15% med en eliminationshalveringstid på 1-3 t. seroquel gennemgår
      omfattende first-pass metabolisering via ring hydroxylering, sulfoxidering, n- og o-
                                               - 52 -
dealkylering og sidekædeoxidering. antageligvis er mindst den 7-hydroxylerede farma-
kologisk aktiv og kan medvirke til seroquel’s kliniske effekter.
lægemiddelinducerede ændringer i eeg kan til en vis grad forudsige de adfærdsmæssi-
ge effekter af et stof og kan også guide den klinisk-farmakologiske søgning efter den pas-
sende dosis (fink 1969). da seroquel bærer en vis lighed med clozapin med dets velkend-
te effekter på cerebral elektrisk aktivitet (haller og binder 1990), blev eeg effekterne tæt
overvåget i seroquelpatienter.
for at vurdere virkningsgraden og tolerabiliteten af seroquel i skizofrene patienter med
overvejende positiv symptomatologi, blev et åbent klinisk forsøg udført. ydermere skulle
eeg profilen af det nye stof undersøges ved at sammenligne eeg profilerne fra pilotfor-
søget med optagelser fra en historisk sammenligningsgruppe, som var blevet behandlet
med en regelmæssig medicinering med clozapin.
<
with regard to side effects, seroquel was well tolerated and generally did not cause any
untoward extrapyramidal symptoms, with the possible exception of one patient (no. 9)
presenting with intermittent motor restlessness (table 2). in any patient, no anticholiner-
gic medication was needed.
<
discussion
in an open clinical trial, the antipsychotic properties and extrapyramidal side effect liabil-
ity of seroquel, a putative atypical antipsychotic, was assessed.
<
with respect to seroquel’s antipsychotic effects, it is obvious that definitive conclusions
cannot be drawn from a small open study.
<
it should be mentioned, however; that most patients received the maximal seroquel do-
sage of 750 mg/day only for a relatively short time interval, and that antipsychotic effects
might have been more pronounced if dosage had been increased more quickly and max-
imum dosage could have been given for a longer time period.
<
our result of a modest antipsychotic response rate of about 33—40% under seroquel i in
contrast to the report of fabre et al. (1990), who treated eight mild to moderately ill schi-
zophrenic patients in a small placebo-controlled double-blind study with seroquel in es-
calating doses up to 250 mg/day, observing a 35% or greater drop in bprs total scores in
all patients receiving verum medication. in order properly to estimate seroquel’s antipsy-
chotic properties, it should be mentioned that four out of seven seroquel non-responders
did not show a sufficient response to clozapine follow-up treatment for at least 4 weeks
either. therefore, it should be considered that our patient population might have
represented a clinical sample that was primarily unresponsive to atypical antipsychotics
like clozapine or possibly seroquel.
<
however for seroquel our preliminary observations of virtually no extrapyramidal side
effects should be interpreted with some caution due to the drug’s low bioavailability. in
further clinical trials, plasma levels of seroquel and presumably active metabolites should
be determined in order to exclude low systemic bioavailability as a reason for treatment
non-response and/or lack of untoward extrapyramidal symptoms.
<
(dansk oversættelse)
                                                  - 53 -
      som konklusion, eftersom der ikke observeredes nogle klare extrapyramidale bivirknin-
      ger under behandlingen med seroquel, så viser vore data, at dette nye antipsykotikum
      toleres godt og kunne vise nogen antipsykotisk virkningsgrad ved behandling af skizo-
      frene patienter. de antipsykotiske virkninger i doser på op til 750 mg/dag var imidlertid
      endnu ikke fuldt tilfredsstillende. ved fremtidige kliniske forsøg bør højere doser indgi-
      ves for yderligere at undersøge seroquels antipsykotiske potentiale. monitorering af
      plasmaniveauer for udgangslægemidlet og aktive metabolitter vil være af yderste vigtig-
      hed for at kunne undersøge biotilgængelighedsparametre in relation til behandlingsre-
      sultatet og extrapyramidale bivirkninger. for så vidt angår neuroendokrinologiske og
      pharmaco-eeg resultater, blev der ikke set ændringer i prolactin og tsh niveau eller
      tegn på paroxymal eeg aktivitet under seroquelbehandling.
      <‛
i et abstract fra en konference ved european college of neuropsychopharmacology i sep-
tember-oktober 1995 har gefvert m.fl. beskrevet et forsøg, hvor skizofrene patienter fik dose-
ret 150 mg seroquel tre gange dagligt. abstractet lyder som følger i dansk oversættelse:
 - 54 -                                         - 55 -
den 2. oktober 1995 udsendte firmaet eurand følgende pressemeddelelse vedrørende et
samarbejde med astrazeneca om seroquel:
                                                     - 56 -
astrazeneca udsendte, ligeledes i oktober 1995, følgende pressemeddelelse:
     ‚important results presented today from the first major phase iii clinical trial of ‛sero-
     quel‛ confirm that this new ‛atypical‛ antipsychotic beding developed by zeneca phar-
     maceuticals should offer substantial benefits in the management of schizophrenia.
     a convenient, twice daily dosing regime of ‚seroqeul‛ offers effective management of
     both the ‚positive and negative‛ symptoms of schizophrenia and fewer of the disturbing
     side-effects associated with current antipsychotic drugs. movement disorders (so-called
     extrapyramidal side effects) with ‚seroquel‛ have been no greater than those shown with
     placebo – a feature which helps to confirm its profile as an ‚atypical‛ antipsychotic.‛
     the world market for the pharmaceutical treatment of psychotic disorders is currently
     valued at approximately gbp one billion p.a. and schizophrenia occurs in about one per
     cent of the population. psychosocial disabilities can place a major economic burden on
     society and studies from different countries have estimated that the cost of mental health
     treatment worldwide accounts for up to ten per cent of healthcare budgets.
     ‘seroquel’ represents a potentially important part of zeneca’s future product portfolio
     and these important results mark the completion of the first major study from the phase
     iii clinical trial programme.
     the safari** study results were presented at the 8th european college of neuropsycho-
     pharmacology congress (ecnp) in venice, by professor wolfgang fleischhacker of the
     department of psychiatry, innsbruck university clinics. the study involved 618 patients
     and results indicate that ‘seroquel’ was effective and well tolerated with a convenient
     twice daily dosage.
     professor fleishhacker said: ‚patient compliance is tremendously important in schizoph-
     renia. part of this illness is being out of touch with reality. patients have lost insight and
     may not even accept that they are ill – under such circumstances it can be difficult to get
     them to take their medication.‛
     commenting on ‘seroquel’ trial results to date, zeneca pharmaceuticals chief executive
     officer, dr tom mckillop, said ‚the safari data confirms previous trial results which
     show ‘seroquel’ to be clinically superior to placebo and comparable to chlorpromazine –
     a standard treatment for schizophrenia. patients and their carers often complain that the
     side effects of existing medication can be more problematic than the disease itself. this
     latest data adds to our growing confidence that ‘seroquel’ should be an important addi-
     tion to treatment in this area of high unmet medical need. ‚
     ‘seroquel’ displays other advantages over existing treatments in that it has no adverse ef-
     fect on prolactin levels and no cases of agranulocytosis have been reported.
     regulatory fillings for ‘seroquel’ are anticipated during the first quarter of 1996.
     background information
     <
                                                    - 57 -
      clozapine, a newer antipsychotic offering advantage over traditional drugs has been li-
      mited in widespread usage because of its potential to cause agranulocytosis, a potentially
      fatal reduction in the number of white blood cells.‛
af materiale fra den 34th annual meeting of american college of neuropsykopharmacology,
holdt i december 1995, fremgår følgende to abstracts om seroquel:
      ‛<
      a multicentre, double-blind, randomized comparison of dose and dose regimen of ‘se-
      roquel’ in the treatment of patients with schizophrenia
      w. wolfgang fleischhacker m.fl.
      <
      ‘seroquel’ (ici 204.636) is an atypical antipsychotic agent. the pharmacological profile of
      ‘seroquel’ is clozapine-like in terms of predicting low propensity to produce extrapyra-
      midal side effects. ‘seroquel’ is active at multiple brain receptors with greater affinity for
      5ht2 than for d2 receptors. ‘seroquel’ demonstrates selectivity for the limbic system.
      binding studies in man using pet indicate that ‘seroquel’ should be active if given one or
      two times daily. this phase ii multicentre trial was designed to evaluate whether ‘sero-
      quel’ would be effective when administered bid or tid. 622 hospitalised patients with
      acute exacerbation of chronic or subchronic schizophrenia (dsm iii-r criteria) entered
      this 6-week, multicentre, double-blind study. patients were randomized to one of 3 ‘sero-
      quel’ treatment groups: 450 mg per day, administered as either 225 mg bid or 150 mg tid,
      and 25 mg bid.
      <
      safety was evaluated by the aims and the simpson scale, adverse event monitoring, clin-
      ical laboratory tests, vital signs and physical examination. ‘seroquel’ 450 mg/d was found
      to be equally effective when administered either twice or three times a day and well-
      tolerated at all doses given. ‘seroquel’ did not produce sustained elevations of prolactin
      in man. it was associated with relatively low levels of treatment-emergent eps as evi-
      denced by simpson scale and aims data, and the infrequent use of anticholinergic medi-
      cations. finally, ‘seroquel’ was not associated with agranulocytosis.
      these clinical data support the efficacy of ‘seroquel’ when administered bid.
      multiple dose pharmacokinetics and dose proportionality study of seroquel™ (ici
      204,636) in male schizophrenic patients.
      y.w. james wong m.fl.
      drug disposition and metabolism department, zeneca pharmaceuticals, wilmington, de
      19850.
      <
      ici 204,636 is a dibenzothiazepine derivative undergoing clinical development as an an-
      tipsychotic agent. the primary objective of this study was to characterize the multiple-
      dose pharmacokinetics of ici 204,636 with a twice daily regimen over 16 days. twelve
      male patients (22.5 – 48.8 years) received increasing doses of 25 – 375 mg ici 204,636
      every 12 hours. serial plasma samples were collected following the morning doses on
                                                    - 58 -
      study days 8, 13 and 18 to evaluate the steady-state pharmacokinetic parameters at 100,
      250 and 375-mg dose levels, respectively. ici 204,636 plasma levels were determined by a
      specific high-performance liquid chromatographic assay with a sensitivity of 2.5 ng/ml.
      pharmacokinetic parameters were calculated by noncompartmental methods. ici 204,636
      was well tolerated throughout the study. the mean parameters are summarized below.
      <
      ici 204,636 was rapidly absorbed following oral administration at all dose levels. both
      cmax and < increased proportionally with dose. the apparent oral clearance< was not
      significantly different among doses. this indicated that ici 204,636 exhibited linear
      pharmacokinetic behavior within the dose range studied following twice daily dosing.‛
goldstein har skrevet en artikel i 1995 med overskriften ‚pre-clinical pharmacology of new
atypical antipsychotics in late stage development‛, hvoraf følgende bl.a. fremgår:
      ‛<
      the high incidence of motor-disturbing side-effects associated with ‘typical’ neuroleptic
      medication has led to the search for safer, ‘atypical’ antipsychotics. clozapine, the most
      noted atypical antipsychotic, has proven efficacy in the treatment of schizophrenia, and
      induces fewer motor disturbances. nevertheless, clozapine is associated with other, se-
      vere side-effects. hence, new atypical antipsychotics, retaining the efficacy and profile of
      clozapine but without the concomitant adverse reactions, are needed. this article reviews
      new atypical antipsychotics, focusing especially upon those in late stage development,
      including seroquel (zeneca pharmaceuticals), olanzapine (eli lilly), org 5222 (or-
      ganon), risperidone (janssen pharmaceutica), sertindole (lundbeck), and ziprasidone
      (pfizer).
      <
      seroquel
      <the profile of seroquel in these tests i consistent with at clozapine-like agent.
      <
      summary
      there are many different mechanisms that can underpin clozapine’s atypicality. it seems
      likely that particular drugs that share only limited pharmacology with clozapine, e.g.,
      olanzapine, org 5222, risperidone, sertindole, may still offer particular benefits in the
      treatment of schizophrenia, such as having reduced eps at low doses, or only having effi-
      cacy against the positive, but not the negative, symptoms of the disease, but without
      achieving the full spectrum of activity of clozapine. such agents could still have a place in
      the treatment of schizophrenia, if only from a quality of life perspective. however, based
      on the well recognized criteria set out in this review for predicting a clozapine-like anti-
      psychotic, only seroquel appears to share the most pre-clinical pharmacology features
      with clozapine. based on this similarity, seroquel is predicted to offer psychiatrists an
      alternative to clozapine for the treatment of schizophrenia, not only from the standpoint
      of reduced eps, but also, perhaps the possibility of enhanced antipsychotic efficacy.
      <‛
fabre m.fl. har i tidsskriftet ‛clinical therapeutics‛ fra 1995 skrevet en artikel med overskrif-
ten ‛ici 204,636, a novel, atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in
patients with chronic and subchronic schizophrenia‛, hvoraf følgende bl.a. fremgår:
                                                      - 59 -
      ‛<
      since the introduction of clozapine, researchers have sought to develop new atypical an-
      tipsychotic agents that possess the unique pharmacologic properties, clinical efficacy, and
      motor side-effect profile of clozapine without causing significant side-effect liabilities, in-
      cluding agranulocytosis.
      ici 204,636 a dibenzothiazepine with an affinity for multiple brain receptors, is a poten-
      tial atypical antipsychotic agent intended for the treatment of both the positive and nega-
      tive symptoms of schizophrenia. preclinical evaluations have shown that ici 204,636 sa-
      tisfies the following pharmacologic criteria, which are widely accepted as putative pre-
      dictors of atypicality (ie, clozapine-like activity): (1) a higher affinity for central serotonin
      type 2 receptors than for dopamine type 2 receptors.
      <
      on the basis of these results, researchers predicted that ici 204,636 would possess cloza-
      pine-like antipsychotic efficacy with a low incidence of extrapyramidal side effects and a
      lack of sustained elevation in prolactin levels after chronic administration. this study was
      the first clinical experience with ici 204,636 in patients with chronic or subchronic schi-
      zophrenia. in a placebo-controlled trial, we evaluated the efficacy, safety (including neu-
      rologic assessments), tolerability, and pharmacokinetics of ici 204,636 in patients with
      schizophrenia.
      <
      psychotropic therapies were discontinued for all patients on entry into the 2-day, single-
      blind, placebo run-in period (days 1 and 2). on day 3, patients were randomized to 21
      days of double-blind treatment with increasing doses of ici 204,636 (25 to 250 mg/d) or
      placebo in a 2:1 ratio. initially, patients received 25 mg of ici 204,636 once daily. doses
      were increased in increments of 25 to 50 mg approximately every 4 days until patients
      reached a final daily dose of 250 mg.
      <
      all patients who were treated with ici 204,636 received the maximum dose of 250
      mg/d<
      chronic administration with increasing daily doses of ici 204,636 produced no signifi-
      cant changes in t½ from day 1 of treatment to end point.
      we are encouraged by the efficacy and safety, including the lack of extrapyramidal side
      effects, demonstrated by ici 204,636 in this exploratory study. results from multicenter
      trials with higher doses of ici 204,636 and larger numbers of more seriously ill patients
      should provide further evidence of the effects of ici 204,636 on both the positive and
      negative symptoms of schizophrenia and the lack of treatment-emergent extrapyramidal
      symptoms.
      <‛
borison mfl. har skrevet en artikel om quetiapin i april 1996 med overskriften: ‚ici 204,636,
an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in
patients with schizophrenia‛. af artiklen fremgår bl.a.:
                                               - 60 -
‛ici 204,636 is a new, potentially atypical antipsychotic. in early phase ii trials, the anti-
psychotic was well tolerated and results suggested efficacy in the treatment of the posi-
tive and negative symptoms of schizophrenia. the efficacy and safety of ici 204,636 were
evaluated on a larger scale in a 6-week, multicenter, double-blind trial. hospitalized pa-
tients who met dsm-iii-r criteria for chronic or subchronic schizophrenia with acute ex-
acerbation, as well as other criteria, were randomized to ici 204,636 (75 to 750 mg dai-
ly)<ici 204,636 was well tolerated, although it was associated with mild transient in-
creases in alanine aminotransferase and a higher incidence of somnolence and anticholi-
nergic effects compared with placebo. in the dose range studied, treatment with ici
204,636 did not induce eps as determined by analysis of simpson scale total scores and
lack of treatment-emergent acute dystonic reactions. furthermore, ici 204,636 did not
produce sustained levels of prolactin;<
clozapine was one of the first antipsychotic agents to have few of the extrapyramidal
side effects (eps) routinely associated with standard antipsychotic use. as such, cloza-
pine’s efficacy in the treatment of schizophrenia sparked much clinical interst<had it
not been for treatment-related agranulocytosis and other adverse events, including sei-
zures, sedation, hypotension, and hypersalivation, a more general use of clozapine may
have resulted.
<
differences in receptor affinities also distinguish ici 204,636 from risperidone, a recently
marketed antipsychotic. although both have greater affinity for 5ht2 receptors than for
d2 receptors, absolute affinities at d2 receptors differ, ici 204,636 has weak d2 receptor af-
finity, like clozapine, whereas risperidone has very high affinity, like haloperidol.
<
ici 204,636 also meets several other pharmacologic criteria that comprise current putative
predictors of atypicality (clozapine-like activity). specifically, ici 204,636 has a greater af-
finity for 5ht2 receptors than for d2 receptors;<recent primate studies have shown that
even at doses fivefold higher than for the projected antipsychotic dose range for humans,
ici 204,636 maintains minimal dystonic liability. in contrast, risperidone produces dose-
related dystonic reactions in sensitized monkeys at doses that are within the predicted
therapeutic dose range for humans.
the results of two early phase ii clinical trials suggest that ici 204,636 is effective in the
treatment of the positive and negative symptoms of schizophrenia. in each of the trials –
a 12-patient, single-center, double-blind, placebo-controlled u.s. trial and a multicenter,
open-label international trial – ici 204,636 was well tolerated and did not induce eps<‛
procedures
patients entered a minimum 2-day (maximum, 10day), single-blind, placebo phase, and
all psychotropic medications were discontinued. during this period, each patient took
one placebo tablet three times a day. on day 0, (the last day of the single-blind, placebo
phase (baseline)), patients who still met entry criteria were randomized to treatment with
ici 204,636 or placebo.
patients randomized to treatment with ici 204,636 initially received 25 mg three times a
day for 1 to 2 days. thereafter, the dose was titrated upward, using a combination of 25-,
50-, 100-, and 200-mg tablets, until an adequate therapeutic effect was achieved. an op-
tional dose at bedtime and dose adjustments in response to side effects, such as sedation
and postural hypotension, were also permitted. the maximum daily dose was 750 mg,
but daily doses greater than 500 mg were limited to 14 days. (limits were set on the basis
                                                      - 61 -
       of toxicology and clinical data available at the time of the trial.) patients randomized to
       placebo treatment received matching placebo tablets in the same manner as patients
       treated with ici 204,636.
       <
       discussion
       in this placebo-controlled, multicenter trial, ici 204,636 was effective in the treatment of
       the positive and negative symptoms of schizophrenia<
       treatment with ici 204,636 did not induce eps in the dose range studied, as determined
       by analysis of simpson scale total scores and lack of treatment-emergent acute dystonic
       reactions<
       mean changes in prolactin levels in the ici 204,636 group were similar to those in the pla-
       cebo group. the lack of sustained elevations of prolactin in serum further supports the
       belief that ici 204,636 is an atypical antipsychotic.
       <
       in conclusion, ici 204,636 showed efficacy in the treatment of the positive and negative
       symptoms of schizophrenia and was well tolerated. the lack of both treatment-emergent
       eps and sustained prolactin elevations in serum distinguishes ici 204,636 within a given
       dose range, are ongoing to further demonstrate the efficacy and optimal dose of ici
       204,636 in the treatment of the positive symptoms of schizophrenia. these trials will also
       explore the effects of ici 204,636 on negative symptoms occurring in the context of an
       acute exacerbation of schizophrenia. additional research on ici 204,636 will be needed to
       determine whether preclinical findings of atypicality (clozapine-like activity) translate in-
       to superior efficacy in the treatment of positive symptoms in treatment-resistant schi-
       zophrenic patients, negative symptoms associated with the deficit syndrome, and cogni-
       tive dysfunction associated with schizophrenia.
       <‛
hirsch mfl. har skrevet en artikel i tidsskriftet ‚british journal of psychiatry‛ publiceret i maj
1996 under overskriften: ici 204,636: a new atypical antipsychotic drug. heraf fremgår
bl.a.:
       ‚<
       the mechanism underpinning the typical profile of clozapine remains elusive. one hypo-
       thesis suggests that it lies in clozapine’s higher serotonin 5-ht2 : d2 binding ratio, when
       compared with typical agents – a factor being considered as a predictor of atypicality
       (meltzer, this issue; meltzer et al, 1989). however, an emerging view is that it is not a sin-
       gle pharmacological action, but rather multiple properties that may define an atypical,
       clozapine-like compound (lieberman, 1993).
       as described previously (lieberman, 1993) and in the papers by meltzer and casey in
       this supplement, a number of compounds with putative atypical antipsychotic properties
       are currently in development. one such compound is seroquel™ (ici 204,636) (zeneca
       limited, macclesfield, uk), which is currently in phase iii development. a synopsis of
       the pre-clinical pharmacological studies describing the properties of ici 204,636 is pre-
       sented here, but more detailed accounts of its biochemical, behavioural, and electrophy-
       siological properties have previously been reported.
                                                     - 62 -
      <
      ici 204,636 has a pharmacological profile that is similar to that of other atypical antipsy-
      chotic drugs (apds) (represented by clozapine) and different from classic apds (such as
      haloperidol and chlorpromazine).
      receptor profile
      in-vitro radioligand binding studies have demonstrated that ici 204,636 has low to mod-
      erate affinity for d1 d2 receptors (ic50 = 720 and 148 nm, respectively), moderate to high
      affinity for α2 and α1 adrenergic receptors (ic50 = 270 and 90 nm) (table 1), and high affin-
      ity for h1 receptors (ic50 = 30 nm) (table 1). this broad receptor profile includes greater
      relative affinity for 5-ht2a than at d2 receptors, a property widely considered predictive
      of an atypical antipsychotic agent. ici 204,636 lacks appreciable affinity for the muscarin-
      ic cholinergic and benzodiazepine binding sites (ic 50 > 10000 nm)
      <
      ici 204,636: phase ii clinical data
      <
      study 0008 (us/eur) was a six-week, multicentre, randomised, placebo-controlled,
      double-blind comparison of the efficacy and safety of low-dose (up to 250 mg/day) and
      high-dose (up to 750 mg/day) ici 204,636< treatment of dosages greater than 500 mg
      per day was limited to 14 days.
      <
      study 0007 (eur) was a six-week, multicentre, randomised, controlled, double-blind
      comparison of the efficacy and safety of ici 204,636 (up to 750 mg/day) and chlorproma-
      zine (up to 750 mg/day)<
      in summary, ici 204,636 is effective in the treatment of the positive and negative symp-
      toms of schizophrenia. it is generally well tolerated, with an incidence of emergent eps
      not different from that with placebo. ici 204,636 does not cause sustained elevations of
      prolactin in humans. these data are consistent with the hypothesis that ici 204,636 has
      properties characteristic of an atypical antipsychotic profile.‛
borison mfl. har i april 1996 skrevet følgende abstract: ‚a comparison of five fixed doses of
seroquel (quetiapin) with haloperidol and placebo in patients with schizophrenia‛:
      ‚<
      ‘seroquel’ (ici 204,636) is a promising new atypical antipsychotic agent. in phase ii trials,
      ici 204,636 was effective in the treatment of the positive and negative symptoms of schi-
      zophrenia and well tolerated. characteristic of atypicality, the incidence of extrapyra-
      midal symptoms (eps) and plasma prolactin levels were no greater with ici 204,636 than
      with placebo.
      in an international phase iii clinical program, a 6-week, multicenter, double-blind, con-
      trolled trial evaluated the efficacy, safety, and optimal dose range of ici 204,636 in pa-
      tients with acute exacerbation of schizophrenia (dsm-iii-r). overall, 361 patients in the
      u.s. and canada received one of five fixed doses of ici 204,636 (75, 150, 300, 600, or 750
      mg daily), haloperidol (12 mg daily), or placebo. patients were assessed weekly using the
      bprs, cgi, and sans for efficacy, and the simpson scale for eps. at end point, signifi-
      cant differences (p<0.05, ancova) in ls mean changes from baseline were identified
      between ici 204,636 or haloperidol and placebo for bprs total, bprs positive-symptom
                                                     - 63 -
      cluster, and cgi severity of illness scores (150-750 mg/day ici 204,636), and for sans
      summary scores (300 mg/day ici 204,636). overall, ici 204,636 showed a maximal effect
      at 300 mg and, across the dose range, had no greater propensity than placebo to produce
      eps or elevations in prolactin.‛
fleischhacker m.fl. har i et andet abstract fra samme tidspunkt skrevet om ‚seroquel –
a putative new atypical antipsychotic: results from phase iii trials‛. af abstractet
fremgår:
      ‚ici 204.636 ('seroquel') is an atypical dibenzothiazepine antipsychotic agent. the phar-
      malogical profile of ‘seroquel’ is clozapine-like in terms of predicting low propensity to
      produce extrapyramidal side effects. 'seroquel' is active at multiple brain receptors with
      greater affinity for serotonin 5ht2 receptors than for dopamine d2 receptors<
      'seroquel' was generally well tolerated but induced significantly less eps than haloperi-
      dol. 'seroquel' was not associated with agranulocytosis or sustained prolactin elevation.
      these data add evidence to the assumption that 'seroquel' is an effective antipsychotic
      with an atypical profile.
      <‛
i en artikel, der er publiceret i 1996 af bymaster mfl. under overskriften ‛radioreceptor bin-
ding profile of the atypical antipsychotic olanzapine‛, står der bl.a. følgende:
      ‛<
      the affinities of olanzapine, clozapine, haloperidol, and four potential antipsychotics
      were compared on binding to the neuronal receptors of a number of neurotransmitters.
      in both rat tissues and cell lines transfected with human receptors olanzapine had high
      affinity for dopamine d1, d2, d4, serotonin<
      <
      the binding profile of olanzapine was comparable to the atypical antipsychotic cloza-
      pine, while the binding profiles for haloperidol, resperidone, remoxipride, org 5222, and
      seroquel were substantially different from that of clozapine.
      <
                                                      - 64 -
       <‛
i juni 1996 blev der publiceret en artikel af casey m.fl. med overskriften ‛’sero-
quel’(quetiapine): preclinical and clinical findings of a new atypical antipsychotic.‛ i artiklen
står der blandt andet følgende:
       ‛this article first briefly reviews the preclinical findings of ‘seroquel’ (quetiapine, zeneca
       pharmaceuticals), a novel dibenzothiazepine antipsychotic agent in late-stage clinical de-
       velopment, especially with respect to its potential as an atypical antipsychotic with a
       pharmacological profile similar to clozapine, but without the significant side-effects asso-
       ciated with clozapine. the rest of the article is a detailed review of the clinical studies of
       quetiapine completed to date. these include three placebo-controlled studies (studies 4,
       6, and 8), one open-labelled study (study 5), and one study in which quetiapine was
       compared to chlorpromazine (study 7). details of the study designs and the efficacy, safe-
       ty, and tolerability analyses are provided, and a summary of the results of each study is
       presented. based on the findings in these five studies, quetiapine appears to be an effec-
       tive antipsychotic agent for the treatment of both the positive and negative symptoms of
       schizophrenia, with efficacy that is statistically significantly superior to placebo and
       comparable to chlorpromazine. quetiapine causes few extrapyramidal symptoms or
       acute dystonic reactions (rates are similar to placebo across the dose range), and it does
       not produce sustained elevations in serum prolactin. the clinical findings distinguish
       quetiapine from standard antipsychotics and further support its designation as an atypi-
       cal antipsychotic.
       <
       based on preclinical and early clinical studies, quetiapine appears to have a pharmaco-
       logical profile similar to clozapine, but without many of its serious side-effects [11,12].
       preclinical findings of quetiapine are briefly reviewed, and results of clinical trials com-
       pleted to date are discussed in greater detail.
       <
                                              - 65 -
...
pharmacokinetic studies
<quetiapine is extensively metabolized before excretion with < 5% of the dose excreted
unchanged in urine and faeces<its elimination half-life is approximately 6 hours and the
pharmacokinetics are linear over the clinical dose renge. qutiapine has been shown to be
approximately 83% bound to plasma proteins<
summary
quetiapine demonstrates a preclinical profile that is very similar to clozapine, which im-
plies antipsychotic activity in positive and negative symptoms. quetiapine shows little
potential to induce eps or dystonic reactions, and it does not cause sustained increases in
prolactin plasma concentrations.
clinical findings
the efficacy, safety, and tolerability of quetiapine in the treatment of acute exacerbations
of chronic and subchronic schizophrenia have been evaluated in five phase ii clinical tri-
als
<
study designs
<
doses of quetiapine were escalated from an initial dose of 50 mg/day (25 mg bid) until an
adequate therapeutic effect was achieved. the maximum dose allowed in study 5 was
500 mg/day. treatment at the maximum daily dose was limited to 10 days and overall
treatment duration was limited to 28 days. (however, the european and south african
protocol was subsequently amended to allow for a maximum daily dose of 750 mg for no
more than 14 days and a maximum treatment duration of 42 days).
<
conclusion
<
the results of study 12 suggest that a twice-daily dosing regimen is superior to three-
times daily.
<
summary
the results of these studies confirm that quetiapine differs from standard antipsychotics
and support the preclinical predictions that this drug has an atypical profile. quetiapine
was effective in treating both the positive and negative symptoms of schizophrenia in
placebo-controlled studies and was at least as effective as chlorpromazine.
<
further support for quetiapine’s favourable eps profile came from the limited need for
anticholinergic agents ant the low incidence of neurological system adverse effects. it was
generally well tolerated. it did not produce sustained elevations in plasma prl levels,
further distinguishing it from standard antipsychotics. the profile for quetiapine that is
                                                  - 66 -
     emerging shows promise with respect to efficacy and side-effects, and thus may improve
     compliance, reduce hospitalisations, and enhance quality of life. these findings need to
     be replicated and developed further with additional investigations. issues of efficacy in
     treatment-resistant patients, for relapse prevention, and cost-effectiveness in terms of
     treatment outcome remain to be explored.‛
seeman skrev i 1999 en artikel om clozapin og quetiapin under overskriften ‛rapid release
of antipsychotic drugs from dopamine d2 receptors‛. af denne fremgår det bl.a.:
     ‛<
     conclusions: clozapine and quetiapine are loosely bound to the d2 receptor, and the in-
     jected radioactive ligand at its peak concentration may displace some of the d 2-bound an-
     tipsychotic drug, resulting in apparently low d2 occupancies. therefore, under clinical
     brain imaging conditions with [11c]raclopride, d2 occupancies by clozapine and by que-
     tiapine may be higher than currently estimated. these considerations may result in high
     levels of the d2 receptors being occupied by therapeutic doses of clozapine or quetiapine.
     the rapid release of clozapine and quetiapine from d2 receptors by endogenous dopa-
     mine may contribute to low d2 receptor occupancy and to early clinical relapse upon
     withdrawal of these medications.
     <‛
i fda ansøgning af 14. maj 2007 fra astrazeneca vedrørende seroquel sr er følgende be-
skrevet i chemistry review:
     ‚<
     seroquel ir has been previously formulated as immediate release orally administered
     25, 50, 100, 150, 200, 300 and 400mg tablets. these may be dosed either 2 or 3 times daily.
     a sustained release formulation has been developed to provide a once daily dosing regi-
     men, so as to improve patient compliance and be beneficial clinically. the solubility, ab-
     sorption and pharmacokinetic characteristics of quetiapine (bcs class 2 category – low
     solubility and high permeability) are compatible with this development of a conventional
     sustained release tablet.
     <
     drug substance
     the sponsor references nda 20-639 [seroquel immediate release (ir) tablets; ap sep-
     tember 26, 1997] for information on the drug substance. quetiapine fumarate is a white
     crystalline powder. it possesses no chiral centers. quetiapine fumarate exhibits a ph de-
     pendent solubility profile over a ph range of 1 to 7.5, with maximal solubility observed at
     acidic ph (>80 mg/ml, ph 1.0) and minimal solubility (0.4 mg/ml) at ph
     7.5. < quetiapine fumarate as a free base was found to be highly permeable according to
     the bcs guidance.
     <‛
                                                   - 67 -
behandling af psykiatriske lidelser
john kane m.fl. har i en artikel publiceret i 1998 beskrevet depottformuleringer i anti-
psykotisk behandling. der står bl.a følgende under overskriften ‚guidelines for depot
antipsychotic treatment in schizophrenia‛:
     ‚<
     these guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia were developed dur-
     ing a two-day consensus conference held on july 29 and 30, 1995 in siena, italy.
             depot antipsychotic medications were developed in the 1960s as an attempt to im-
     prove the long-term treatment of schizophrenia (and potentially other disorders benefit-
     ing from long-term antipsychotic medication). depot drugs as distinguishable from
     shorter acting intramuscularly administered agents can provide a therapeutic concentra-
     tion of at least a seven day duration in one parenteral dose.
             the prevention of relapse in schizophrenia remains an enormous public health
     challenge worldwide and improvements in this area can have tremendous impact on
     morbidity, mortality and quality of life, as well as direct and indirect health care costs.
     though there has been debate as to what extent depot (long-acting injectable) antipsy-
     chotics are associated with significantly fewer relapses and rehospitalizations, in our
     view when all of the data from individual trials and metaanalyses are taken together, the
     findings are extremely compelling in favor of depot drugs. however in many countries
     throughout the world fewer than 20% of individuals with schizophrenia receive these
     medications.
             the major advantage of depot antipsychotics over oral medication is facilitation of
     compliance in medication taking. non-compliance is very common among patients with
     schizophrenia and is a frequent cause of relapse. in terms of adverse effects, there are not
     convincing data that depot drugs are associated with a significantly higher incidence of
     adverse effects than oral drugs. therefore in our opinion any patient for whom long-term
     antipsychotic treatment is indicated should be considered for depot drugs.
             in choosing which drug the clinician should consider previous experience, per-
     sonal patient preference, patients history of response (both therapeutic and adverse ef-
     fects) and pharmacokinetic properties.
             in conclusion the use of depot antipsychotics has important advantages in facili-
     tating relapse prevention. certainly pharmacotherapy must be combined with other
     treatment modalities as needed, but the consistent administration of the former is often
     what enables the latter.
     ...
     depot neuroleptics do not completely prevent non-compliance. what depot administra-
     tion insures is that patients have received medication and that non-compliance, defined
     as failure to return for a scheduled injection, is immediately detected. with oral medica-
     tion, failure to take medication may not be detected until some time after it has first oc-
     curred and often not until the resulting relapse.
     <
     2.1.1. advantages
     depot antipsychotics have several advantages over oral medication, the major one being
     facilitation of compliance in medication-taking. mann (1986) suggested that roughly one
     in three patients with schizophrenia taking oral medication fail to comply reliably,
     though higher estimates have been reported as well. as emphasized previously, one as-
     pect of compliance enhancement associated with depot drugs is the fact that non-
                                                    - 68 -
     compliance when it occurs is over, immediately detectable and therefore can be respond-
     ed to productively.
            other advantages of depot drugs include more predictable and stable plasma le-
     vels of active drug because the variability associated with absorption and first-pass meta-
     bolism are avoided.
     <
     even if depot drugs were associated with a very modest 10% reduction in rates of relapse
     and rehospitalization, this has enormous public health and health care cost implications.
     2.1.2. disadvantages
     the potential disadvantages of depot drugs include patient reluctance to accept injections
     or a sense of being overly controlled.
     <
     in terms of adverse effects, there are not convincing data that, when comparisons are
     made of equivalent dosages and taking into consideration compliance issues, depot
     drugs are associated with a significantly higher incidence of adverse effects than oral
     drugs.
     <
     2.3. who should be considered for depot drugs?
     any patient for whom long-term treatment is indicated should be considered. those pa-
     tients who are irregular in taking medications are particularly good candidates. even in
     patients who initially refuse this option, clinicians should work with them (through the
     therapeutic alliance) to help the patients understand the potential advantages.
     …”
i danmark udsendte dansk psykiatrisk selskab vejledende retningslinjer for behandling
med antipsykotika i 1998. retningslinjerne afløste en rapport om brug af neuroleptika, som
var udsendt i 1989. af retningslinjerne fremgår bl.a.:
     ‛<
     dansk psykiatrisk selskab nedsatte i 1995 ››udvalget for biologiske behandlingsmeto-
     der‹‹. man bad samtidig udvalget om at revidere de vejledende retningslinjer for brug af
     antipsykotika (››brug af neuroleptika‹‹, april 1989). med henblik på dette blev der nedsat
     et underudvalg med følgende sammensætning: birte glenthøj (formand); jes gerlach; ras-
     mus licht; nils gulmann og ole sylvester jørgensen.
     <
                                             - 69 -
<
ud fra et forskningsmæssigt synspunkt er det mest interessante i denne udvikling af aty-
piske antipsykotika, at man tilsyneladende kan opnå en tilfredsstillende antipsykotisk ef-
fekt med en relativt lav blokering af dopamin d2-receptorer. om det er en samtidig blo-
kering af andre dopaminreceptorer, serotoninreceptorer eller helt andre receptorer, der
erstatter noget af d2-receptorblokeringen, vides endnu ikke.
<
plasmakoncentrationen (ved ligevægt) kan variere med mindst en faktor 10 hos patienter,
der behandles med den samme dosis. derfor kan det i visse situationer være hensigts-
mæssigt at kontrollere plasmakoncentrationen (se kapitel 6 og 13). man må dog være
opmærksom på, at også de optimale plasmakoncentrationer er individuelle, varierende
med en faktor 10 (fx for perfenazin 2-20 nmol/l, om end tre fjerdedele af patienterne lig-
ger inden for et interval på 2-8 nmol/l).
<
dokumentationen for langtidseffekt og sikkerhed er mindre god for de senest registrere-
de eller endnu ikke markedsførte atypiske antipsykotika, ligesom prisen er højere både
for de nyeste præparater og for risperidon. såfremt igangværende og fremtidige kontrol-
lerede undersøgelser og klinisk erfaring lever op til forventningerne (fra de hidtil publi-
cerede arbejder), og såfremt stofferne markedsføres til parenteral administration, er der
imidlertid ikke tvivl om, at de nyere atypiske antipsykotika i løbet af få år vil erstatte ty-
piske antipsykotika som førstevalgspræparater. specielt værdifulde er disse stoffer i be-
handlingen af patienter, der let får ekstrapyramidale bivirkninger, og i behandlingen af
patienter der af hensyn til den fremtidige behandlingsalliance ikke bør opleve sådanne
bivirkninger.
<
præparatet foreligger endnu ikke til parenteral administration.
<
konklusion
<
et problem indtil videre er dog, at de nye antispykotiske stoffer endnu ikke foreligger i
depotform eller til akut i.m. administration.
12. administrationsform
<
                                                      - 70 -
      fraset depotbehandling har injektionsbehandling sit væsentligste indikationsområde ved
      tvangsbehandling. intravenøs administration har ingen anvendelse.
      depotformen kan anvendes, hvor behandlingen gennem længere tid skønnes indiceret,
      og hvor der er gentagne psykotiske recidiver med baggrund i ambivalens og manglende
      komplians (103). behandlingsformen fritager patienter fra dagligt at skulle indtage medi-
      cin og kan derfor føles som en lettelse for den velmotiverede patient. depotbehandling
      bør ikke være initialbehandling, ligesom den kun på specielle indikationer bør anvendes
      ved tvangsbehandling (se kapitel 17).
      depotantipsykotika anvendes i skizofrenibehandlingen hos ca. 50% af patienterne. dette
      medfører:
      1. mere kontrol med den indgivne dosis (mindst 50% af patienterne er ellers tilbøjelige til
         ikke at tage den ordinerede dosis).
      2. at koncentration i organismen holdes mere stabil, og
      3. at det er lettere at fastholde ››den laveste effektive dosis‹‹, idet man undgår tilbagefald
         pga. medicinsvigt.
      ulemperne ved depot er, at nogle patienter føler ubehag ved injektionen, ligesom en del
      har oplevelsen af at være ››umyndiggjort‹‹.
      <
      resumé
      <
      de nye atypiske antipsykotika har en afvigende receptorprofil. de giver anledning til
      færre ekstrapyramidale og formentlig også kognitive bivirkninger. desuden synes de at
      have en vis effekt på negative skizofrene symptomer. præparaterne er derfor specielt vel-
      egnede i behandlingen af debuterende skizofrene og i behandlingen af patienter, der har
      bivirkninger af de traditionelle antipsykotika. ved præparatvalget må man endvidere
      overveje den – indtil videre – mindre dokumentation for de nye stoffers langtidseffekter
      og sikkerhed mod det forhold, at behandling med atypiske antipsykotika med overve-
      jende sandsynlighed vil mindske risikoen for udvikling af stigmatiserende irreversible
      motoriske bivirkninger betydeligt. et problem er, at de atypiske antipsykotika endnu ik-
      ke findes i depotform. behandlingen med depotpræparater nedsætter risikoen for ricidiv
      pga. bedre komplians. en lignende god komplians vil dog eventuelt opnås med nye aty-
      piske stoffer med en mild bivirkningsprofil.
      <‛
rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin (forkortet rads) udsendte i 2014 et bag-
grundsnotat af 2013 for medicinsk behandling af psykotiske tilstande. notatet er udarbejdet
af fagudvalget for medicinsk behandling af psykoser under rads. af notatet fremgår det
blandt andet, at:
      ‛<
      formålet med rads behandlingsvejledninger er at sikre national konsensus om behand-
      ling med lægemidler inden for sygehussektoren; herunder at definere hvilke lægemidler i
      hvilke doser, der anses for ækvieffektive.
      formålet med aktuelle baggrundsnotat er at fremlægge beslutningsgrundlaget, der har
      ført frem til behandlingsvejledningen for medicinsk behandling af psykoser.
   - 71 -
<
                                             - 72 -
<
hvis årsagen til behandlingsskift er dårlig compliance bør præparat med mulighed for
depotinjektionsbehandling vægtes højt (se dog særskilt afsnit om dette).
<
5.6 compliance/convenience/praktiske forhold
tablet quetiapine skal p.g.a. kort halveringstid administreres to gange i døgnet. hvis det-
te har været forsøgt og ikke er mulig, f.eks. p.g.a. kognitive problemstillinger, kan eks-
tenderet release formulering (depottabletter) overvejes. depottabletten skal indtages på
tom mave (1 time før måltid), hvilket kan svække den ellers tilsyneladende compliance-
mæssige fordel ved éngangsdosering. da quetiapin virker sederende er der erfaring for,
at det i nogle tilfælde kan være en fordel at give en lidt højere dosis om aften og en lidt
lavere dosis om dagen.
der henvises til bilag f om depotbehandling.
hvis der generelt viser sig at være compliance problemer, specielt hvis dette skyldes am-
bivalens eller cognitive problemstillinger bør antipsykotika depotbehandling overvejes.
<
6.3 depotinjektionsbehandling
flere antipsykotiske præparater tilbydes formuleret således, at de kan indgives parente-
ralt som depot, sædvanligvis dybt intramuskulært glutealt eller i deltoideus. en væsent-
lig forlængelse af den effektive virkningstid muliggøres ved en gradvis frigivelse af det
aktive molekyle til blodbanen, hvorved en tilsigtet protraheret antipsykotisk effekt op-
nås. effekten kan klinisk opretholdes i omkring 2-4 uger, hvorefter ny injektion gives.
virkeligheden af kontinuerlig antipsykotisk behandling ved skizofreni er veldokumente-
ret. leucht19 har i en nyere metaanalyse fundet, at risikoen for tilbagefald er omkring 25
% ved antipsykotisk behandling, sammenlignet med 69 % i en tilsvarende placebo grup-
                                                  - 73 -
     pe. i samme metaanalyse anføres 10 % af de medicinerede blev genindlagt sammenlignet
     med 25 % af de som modtog placebo.
     ophør med antipsykotisk behandling er derfor et generelt problem i skizofrenibehand-
     ling og kan iagttages både i randomiserede kliniske studier og i naturalistiske observati-
     onsstudier. sammenfattende peger undersøgelser entydigt på en betydelig tilbagefaldsri-
     siko ved ophør af antipsykotisk medicinering. naturalistiske forløbsundersøgelser finder
     at genindlæggelsesrisikoen nedsættes betydeligt ved antipsykotisk depotinjektionsbe-
     handling. depotinjektionsbehandling har samme kliniske effekt som tilsvarende perorale
     behandling og kan for den enkelte patient derfor overvejes, især som hjælp til at fasthol-
     de den medicinske behandling over længere tid, og derved mindske tilbagefalds- og gen-
     indlæggelsesrisikoen. der er ikke evidensgrundlag for behandling af børn og unge med
     depotinjektionspræparater.
     <
     bilag f
     depotinjektionsbehandling
     …
     kishimoto47 finder i en nyligt publiceret større metaanalyse af randomiserede kliniske
     studier derimod ingen signifikant forskel på tilbagefaldshyppigheden ved anvendelse af
     depotmedicinering sammenlignet med peroral behandling. det kommenteres i metaana-
     lysen at ældre studier (før 1991) viser en markant forskel til fordel for depotbehandling,
     hvorimod nyere studier (fra 2005) ikke kan genfinde denne forskel.
     som mulige årsager til de ændrede fund opsummerer metaanalysen de ændringer i dose-
     ringsmønsteret mod lavere doser der er set de seneste decennier, en mulig bedre accept
     (færre bivirkninger) og bedre compliance af nyere perorale antipsykotika, samt igen for-
     skellen mellem randomiserede kliniske undersøgelser og naturalistiske forløb<‛
eksperterklæringer
der er afgivet en række skriftlige eksperterklæringer til brug for de tidligere forbudssager.
professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 12. april 2012 om gyldighed, hvoraf der
blandt andet fremgår følgende:
     ‛<
     nyhed
     7. quetiapin og dets fremstilling blev beskrevet første gang i ep 240 228; det tilsvarende
     danske patent er dk 174 618 (bilag 9), som blev indleveret i 1987. dk 174 618 angår nye
     dibenzothiazepinforbindelse, se krav 1, og beskriver eksempel 1 forbindelsen, 11-[4-[2-(2-
     hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, dvs. quetiapin. dk 174
     618 omtaler på side 9, hvordan quetiapin kan formuleres til oral eller parenteral indgivel-
     se; det fremgår, at dosis kan indgives en gang eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 gange dag-
     ligt. dk 174 618 indeholder ikke oplysninger om konkrete formuleringer og beskriver så-
     ledes ikke en formulering af quetiapin med langvarig frigivelse.
                                               - 74 -
8. gefvert et al (1995) (bilag 7) omtaler et åbent, ikke-randomiseret forsøg med sero-
queltm, dvs. quetiapin, hvor seroquel tm blev givet tre daglige doser, og omtaler heller ik-
ke en formulering med langvarig frigivelse.
9. opfindelsen, der er beskyttet i stridspatentet, er derfor ny i forhold til dk 174 618 og
gefvert.
tilskyndelse
10. jeg har vurderet, om gennemsnitsfagmanden på prioritetsdatoen for bilag 1, dvs. maj
1996, var tilskyndet til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse af quetiapin, og
hvis han var tilskyndet til det, ville han have en rimelig forventning om, at den kunne
have en positiv terapeutisk effekt. ved denne vurdering har jeg taget udgangspunkt i
min viden som fagmand på området og den litteratur, jeg har fået forelagt.
11. hvis et lægemiddel har vist sig sikkert og effektivt i klinisk praksis i en formulering
med øjeblikkelig frigivelse, så vil fagmanden almindeligvis kun være tilskyndet til at un-
dersøge muligheden for at udvikle en formulering med langvarig frigivelse, hvis der er et
terapeutisk rationale.
12. så vidt jeg er orienteret var quetiapin på prioritetsdatoen for patentet ikke et læge-
middel, der var veldokumenteret i klinisk praksis. der forelå endnu ikke en markedsfø-
ringstilladelse, så det var ikke på markedet, og der forelå så vidt jeg er orienteret ingen
afprøvning i større dosis, på mange patienter eller over en længere periode. resultaterne
af fase iii kliniske forsøg var publiceret, og man kendte resultaterne fra gefvert (bilag 7).
gefvert beskriver, at serogueltm / quetiapin var i fase iii udvikling, og at doseringen i
fase ii og til forsøgene var tid (=tre gange dagligt) og qid (=fire gange dagligt). i et
åbent, ikke-randomiseret forsøg blev 150 mg quetiapin indgivet 3 gange dagligt, dvs. i alt
450 mg dagligt.
13. det fremgår af tabellen i bilag 7, at d2 receptor okkupansen henholdsvis 2 og 8 timer
efter indtagelse af den sidste dosis er 44 % og 30 % og efter 12 timer er faldet til 27 %.
det var på prioritetsdatoen kendt af fagmanden, at der er en direkte sammenhæng
mellem mængden af aktivt stof, der er tilgængeligt i blodet, og d2 receptor okkupans
niveauet. gefvert foreslår afslutningsvis indgivelse i en eller to doser til at vedligeholde
d2 receptor okkupansen, men ingen oplysning om nødvendig dosis og indeholder ingen
tilskyndelse til fagmanden til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse for at
sikre den nødvendige d2 receptor okkupans. dette svarer til angivelsen i bilag 9 om, at
dosis kan indgives en gang dagligt eller i delte doser, f.eks. 2-4 doser dagligt.
14. ved formuleringen af lægemidler, herunder til langvarig frigivelse, skal der tages og-
så detaljeret hensyn til farmakokinetikken, herunder den såkaldte ‚first pass‛ metabo-
lisme. fagmanden vidste på prioritetsdatoen, at et aktivt stof med en høj first pass
metabolisme og hurtig halveringstid udgør et problem ved eventuel udvikling af en
formulering af det aktive stof med langvarig frigivelse eller ligefrem peger væk fra at ud-
vikle en sådan formulering. grunden hertil er, at det aktive stof nedbrydes hurtigt efter
indtagelsen og derfor ikke i tilstrækkelig grad når frem til målet for medicinen, dvs. til
hjernen; den såkaldte biotilgængelighed bliver derfor lav.
15. det fremgår f.eks. af wetzel (bilag 8), at ‚seroquel undergår omfattende first-pass
metaboilsme via ringhydroxylation, sulfoxidation, n- og 0-dealkylation og
                                                   - 75 -
     sidekædeoxidation.‛ gefvert (bilag 7) angiver middel plasmahalveringstiden til 5,3 timer
     med intetvallet 2,7-9,3 timer. data vedr. first pass metabolisme og plasmahalveringstid
     var således i det mindste ikke entydige.
     16. usikkerhed om plasmahalveringstiden på priotitetsdatoen har afgørende indflydelse
     på fagmandens motivation til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse, og
     fagmanden vil være mindre motiveret, når der er denne usikkerhed.
     17. fagmanden ville derfor ikke have en rimelig forventning om, at en formulering med
     langvarig frigivelse kunne have en positiv terapeutisk effekt.
     20. på denne baggrund er min konklusion, at fagmanden på prioritetsdatoen ikke havde
     den nødvendige tilskyndelse til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse af
     quetiapin og ikke ville have haft en rimelig forventning om en positiv terapeutisk effekt
     af en sådan formulering.
     ...‛
europæisk patentagent ulla klinge har afgivet erklæring af 12. april 2012 om fagmandens
generelle viden på prioritetstidspunktet, hvor blandt andet følgende opsummeres:
     ‛<
     på prioritetstidspunktet var det generel viden for fagmanden, at formuleringer med
     langvarig frigivelse (‛sustained release‛) generelt var ønskelige for at opretholde et kon-
     stant plasmaniveau af lægemidlet, reducere risikoen for bivirkninger og reducere admi-
     nistrationshyppigheden. det var kendt, at og hvordan man kunne fremstille matrixfor-
     muleringer med hydrofile polymerer som matrixmateriale, og hpmc var kendt som et
     egnet og meget anvendt matrixmateriale. endvidere ville en fagmand have kendt til for-
     delene ved at anvende hpmc i matrixformuleringer, herunder dets pålidelighed og flek-
     sibilitet, og have haft kendskab til, hvorledes hpmc kan påvirke et lægemiddels frigivel-
     sesprofil i en matrixformulering.‛
professor sven frøkjær og professor henning gjelstrup kristensen har afgivet en fælles er-
klæring af 26. marts 2014 om gyldighed, hvoraf bl.a. fremgår følgende:
     ‛<
     2.2 hvad kan man opnå med depotformulering?
     motivationen for valg af en depotformulering/sustained release formulering frem for en
     konventionel formulering ligger normalt i et erkendt klinisk behov for at løse problemer
     knyttet til den konventionelle tabletformulering. de vigtigste er, i uprioriteret rækkeføl-
     ge:
     1) reducere eller eliminere lokale bivirkninger i mave-tarm systemet, f.eks. vævsirrita-
          tioner på grund af lokalt høje api koncentrationer;
     2) reducere eller eliminere systemiske bivirkninger ved at undgå periodevis for høje
           plasmakoncentrationer;
     3) forøge behandlingseffektivitet ved at reducere fluktuationer i plasmakoncentratio-
          nen, herunder at undgå periodevis for lave koncentrationer;
     4) minimere akkumulering af lægemiddelstoffet i diverse væv og organer i forbindelse
                                               - 76 -
     med kronisk brug;
5) minimere potentiering eller reducering af lægemidlets effekt i forbindelse med kro-
     nisk brug;
6) forbedre patientefterlevelse (compliance).
hvad angår motivationen til at udvikle en depottablet af quetiapin henviser vi til afsnit
5-8 nedenfor.
motiveringen for depotformulering kan også ligge i særlige forhold knyttet til den enkel-
te patient, f.eks. behovet for smertebehandling i nattens løb og om morgenen hos en gigt-
patient ved indtagelse af en tablet før sengetid.
vedrørende punkt 6 er det almindelig erkendt, at dosering én eller to gange i døgnet
frem for multiple doseringer medvirker til, at patienten i højere grad efterlever lægens
anvisninger mht. dosering og doseringsfrekvens. greenberg [3] har i en litteraturoversigt
over sammenhængen mellem doseringsskema og efterlevelse vist, at dosering én eller to
gange daglig indebærer omtrent samme grad af efterlevelse, mens efterlevelsen falder
markant ved doseringer tre eller fire gange daglig.
en oral depottablet vil oftest have et indhold af api i hver tablet, som er større end ind-
holdet i den konventionelle tablet, for at sikre opretholdelse af den ønskede plasmakon-
centration i en længere periode end den, der opnås med den konventionelle tablet. hen-
synet til patienternes evne til at sluge store tabletter begrænser imidlertid den mængde
api, der kan administreres i en depottablet. den samlede vægt af en tablet bør generelt
ikke overskride ca. 1 gram. afhængigt af forholdet mellem api og hjælpestoffer i depot-
tabletter bør indholdet af api i depottabletten derfor ikke overskride omkring 500 – 700
mg.
3. faktorer, der har betydning for en succesfuld depotformulering.
muligheder og begrænsninger i valg af depotformulering og designet heraf er påvirket af
en lang række faktorer knyttet til lægemiddelstoffets egenskaber, fysiologiske og biologi-
ske faktorer, herunder absorption, fordeling i organismen, metabolisme og elimination
(samlet benævnt adme), patientens tilstand og behandlingens varighed. disse faktorer
kan ydermere være indbyrdes afhængige, f.eks. interaktioner mellem lægemiddelstoffets
fysisk-kemiske egenskaber og fysiologiske forhold.
<
3.2 lægemiddelstoffets fysisk-kemiske egenskaber
forud for det egentlige formuleringsarbejde udføres en række rutinemæssige præformu-
leringsstudier, som har til formål at generere mere information om den aktuelle api,
f.eks. dens vandopløselighed, syre-base egenskaber og fordelingsforholdet mellem lipid-
fase (fedtfase) og vandfase for den aktuelle api. kendskab til disse tre egenskaber er en
forudsætning for formulering af lægemidler til oral indgift og hjælper formuleringskemi-
keren i vurderingen af, om et aktuelt stof er en god eller dårlig kandidat for depotformu-
lering.
<
quetiapin er et eksempel på en svag, tungtopløselig base, som anvendes i form af et he-
mifumarat salt. saltet har en væsentlig større vandopløselighed end quetiapin basen.
vandopløseligheden er imidlertid påvirket af ph. i mavesækken (ph 1-3) er opløselighe-
den markant større end opløseligheden i tyndtarmen (ph omkring 7). det er blevet rap-
porteret, at opløseligheden af quetiapin ved sur ph (ph 1,0) ved den menneskelige le-
gemstemperatur er mere end 80 mg/ml og 0,4 mg/ml ved ph 7,5[17]. vandopløselighe-
den varierer således med en faktor 200 inden for det fysiologiske ph område. en så stor
                                               - 77 -
variation er i almindelighed uønsket for depotformulering; quetiapin er dermed ikke en
god kandidat for depotformulering.
<
det bemærkes, at dansk psykiatrisk selskabs vejledning bygger på kliniske erfaringer
med konventionelle formuleringer. der var før maj 1996 ingen antipsykotiske midler
formuleret som orale depottabletter (eller depotkapsler) på det danske marked. der var
derimod enkelte lægemidler formuleret som depotinjektionsvæsker beregnet for intra-
muskulær injektion og med en virkningsvarighed over dage til uger.
<
casey’s *7+ oplysning om lineær farmakokinetik må være pålidelig på grund af det store
patientmateriale. lineær farmakokinetik betyder, at den dobbelte dosis giver den dob-
belte mængde stof optaget i blodbanen. det betyder, at biotilgængeligheden ikke er på-
virket af dosisstørrelse inden for det undersøgte område.
<
6. motivation for depotformulering af quetiapin
quetiapin var jf. casey [7] i maj 1996 fortsat i fase iii studier med en konventionel tablet-
formulering og derfor ikke markedsført som lægemiddel, hverken som konventionel tab-
let eller depottablet. de kliniske erfaringer fra casey motiverede ikke udvikling af en de-
potformulering, men derimod yderligere undersøgelser af en formulering med øjeblikke-
lig frigivelse (side 954, venstre spalte). den kliniske litteratur på dette tidspunkt viste, at
ingen overvejede depotformulering.
<
7.3 sandsynligheden for succes
mens man i 1996 relativt let i laboratoriet kunne frembringe de nødvendige data om que-
tiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet, var den tilgængelige
viden om quetiapins farmakokinetik (absorption, fordeling, metabolisme, elimination)
utilstrækkelig som grundlag for depotformulering. der var ingen tilgængelig viden om
metabolitter og deres eventuelle farmakologiske aktivitet, og heller ikke om metabolitters
farmakokinetik. med henblik på en én gange daglig depotformulering manglede viden
om absorptionsforholdene i tarmsystemets forskellige afsnit.
af væsentlig betydning for en succesfuld depotformulering er især spørgsmålet om que-
tiapins biotilgængelighed. tilgængelige data indikerede i 1996 en lav biotilgængelighed,
hvilket ville foranledige fagmanden til at foretage en nærmere undersøgelse. denne un-
dersøgelse ville afsløre en biotilgængelighed omkring 10 % som følge af udpræget første
passage metabolisme i leveren.
det er vores vurdering, at forventningen i 1996 til at kunne udvikle en succesfuld depot-
formulering var lille. med ‛succesfuld‛ mener vi en formulering, der muliggør oprethol-
delse over forlænget tid af den tilsigtede terapeutiske effekt, men uden bivirkninger, der
skyldes uønsket høje plasmakoncentrationer.
8. konklusion
fagmandens motivation for at frembringe en depotformulering af en given api beror
normalt på problemstillinger og erfaringer med konventionelle formuleringer af samme
api, der er indsamlet i klinisk praksis. dette var i 1996 ikke tilfældet for quetiapin, fordi
en konventionel tabletformulering fortsat var i klinisk afprøvning og derfor endnu ikke
godkendt af myndighederne til markedsføring.
motivationen for depotformulering måtte derfor bygge på de fordele, som normalt og
generelt fremføres for depot-formuleringer: 1. ønsket om at reducere bivirkninger og de-
res frekvens generelt, og 2. det generelle ønske om bedst mulig patientefterlevelse. vi har
i afsnit 6 diskuteret disse to forhold og påvist, at det er tvivlsomt, om man med en depot-
formulering kunne opnå forbedringer. vi har desuden i afsnit 6 omtalt quetiapins plas-
                                                      - 78 -
     mahalveringstid, ca. 6 timer, som ligger i et område, der ofte anføres som værende moti-
     verende for en depotformulering; depotformuleringen ville kunne reducere de fluktuati-
     oner i plasmakoncentrationen, som ledsager gentagen dosering, og dermed undgå bi-
     virkninger, som skyldes særlig høje plasmakoncentrationer, eller svigtende effekt på
     grund af særligt lave koncentrationer. det er vores vurdering, at det terapeutiske område
     for quetiapin er så bredt, at de fluktuationer i plasmakoncentrationen, der ledsager de to
     daglige doseringer, der jf. casey [7] anbefales på basis af kliniske undersøgelser, ikke har
     særlige konsekvenser for effekt og sikkerhed.
     det er derfor vores konklusion, at fagmanden i maj 1996 ikke ud fra et farmaceu-
     tisk/farmakologisk synspunkt ville være motiveret til at formulere quetiapin som depot-
     formulering.
     hvis fagmanden skulle vurdere dette hypotetisk - selvom der var dokumentation, der vi-
     ser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille en depotformulering af quetia-
     pin - og alligevel skulle beslutte sig for at undersøge muligheden for depotformulering af
     quetiapin, ville han erkende, at der i maj 1996 ikke var den fornødne tilgængelige viden
     om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber, stabilitet og farmakokinetiske data. nogle af
     disse data kan relativt let genereres i laboratoriet, mens andre data vedrørende metaboli-
     sering, metabolitters eventuelle farmakologiske virkning og farmakokinetik samt absorp-
     tionsegenskaber i tarmsystemets forskellige afsnit kræver langvarige undersøgelser.
     vi anser det for afgørende for fagmanden at opnå viden om quetiapins biotilgængelig-
     hed. som nævnt i afsnit 7 ville en undersøgelse kunne afsløre, at quetiapin undergår væ-
     sentlig første-passage metabolisme i leveren, og at biotilgængeligheden er omkring 10 %.
     alene af denne grund vanskeliggøres styringen af den ønskede plasmakoncentration,
     fordi selv mindre variationer i biotilgængelighed, f.eks.- 5 – 15 %, i sig selv vil resultere i
     plasmakoncentrationer, der varierer med en faktor 3. hertil kommer forskellen mellem
     patienter, der som nævnt i vejledningen fra dansk psykiatrisk selskab [5] kan resultere i
     plasmavariationer, der varierer med en faktor 10 eller mere, når de behandles med sam-
     me dosis.
     gefvert et al. [10] viser, at der ikke er en lineær sammenhæng mellem plasmakoncentra-
     tion og blokade af receptorerne i hjernen og dermed terapeutisk effekt. dette er i overens-
     stemmelse med udsagnet fra dansk psykiatrisk selskab [5], der er omtalt i afsnit 4. dette
     bidrager til den usikkerhed, der måtte være i maj 1996, med hensyn til at kunne frem-
     bringe en succesfuld depotformulering, forstået som en formulering, der over forlænget
     tid kan opretholde den ønskede terapeutiske effekt.
     det er vores samlede konklusion, at fagmanden i maj 1996 ud fra en farmaceu-
     tisk/farmakologisk vurdering ikke ville være motiveret for en depotformulering af que-
     tiapin. skulle fagmanden imidlertid alligevel beslutte sig for depotformulering - selvom
     der var dokumentation, der viser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille
     en depotformulering af quetiapin - måtte han erkende, at den for depotformulering nød-
     vendige viden ikke var tilgængelig. dele heraf kunne genereres i laboratoriet, mens andre
     dele forudsatte omfattende undersøgelser på mennesker. biotilgængelighedsundersøgel-
     ser i mennesker, som vi anser for en absolut nødvendig forudsætning for formulering,
     ville afsløre høj første-passage metabolisme og lav biotilgængelighed. ingen kunne i maj
     1996 forvente, at man med succes kunne udvikle en depotformulering af quetiapin, som
     over forlænget tid kunne opretholde den ønskede terapeutiske effekt af quetiapin.‛
produktresumé
af det engelske produktresume for seroquel ir-tabletter fra 2003 fremgår det blandt
andet:
                                                    - 79 -
      ‚<
      mechanism of action:
      quetiapine is an atypical antipsychotic agent, which interact with a broad range of neuro-
      transmitter receptors. quetiapine exhibits affinity for brain serotonin (5ht2) and dopa-
      mine d1- and d2- receptors. it is this combination of receptor antagonism with a higher
      selectivity for 5ht2 relative to d2- receptors, which is believed to contribute to the anti-
      psychotic properties and low extrapyramidal side effects (eps) liability of seroquel.
      <
      5.2 pharmacokinetic properties
      quetiapine is well absorbed and extensively metabolised following oral administration.
      the principal human plasma metabolites do not have significant pharmacological activi-
      ty. the bioavailability of quetiapine is not significantly affected by administration with
      food. the elimination half-life of quetiapin is approximately 7 hours. quetiapine is ap-
      proximately 83 % bound to plasma proteins.
      <
      quetiapine is extensively metabolised by the liver, with parent compound accounting for
      less than 5% of unchanged drug-related material in the urine or faeces, following the ad-
      ministration of radiolabelled quetiapine. approximately 73% of the radioactivity is ex-
      creted in the urine and 21% in the faeces.
      <‛
i danmark sælger astrazeneca som tidligere nævnt lægemidlet omfattet af stridspatentet
under navnet seroquel prolong. astrazeneca fik første gang markedsføringstilladelse til
produktet den 10. januar 2008. seroquel prolong markedsføres i sammensætninger indehol-
dende 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg quetiapinfumarat.
af produktresuméet for seroquel prolong fremgår bl.a., at produktet er godkendt til behand-
ling af skizofreni, bipolar lidelse og depressive episoder hos patienter med unipolar depres-
sion. grundet formuleringen med den langvarige frigivelse skal seroquel prolong kun tages
én gang dagligt.
udover selve aktivstoffet, quetiapinfumarat, indeholder seroquel prolong i tabletkernen bl.a.
hpmc og natriumcitrat. seroquel prolong er således udtryk for den foretrukne udførelses-
form efter stridspatentet. i produktresumeet står der bl.a. følgende beskrevet om de farma-
kodynamiske egenskaber:
                                                    - 80 -
     ‛<
     virkningsmekanisme
     quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. quetiapin og den aktive humane plasma-
     metabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer. quetia-
     pin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5ht 2) receptorer og for dopamin d1
     og d2 receptorer i hjernen. det er denne kombination af receptorantagonisme med en hø-
     jere selektivitet overfor 5ht2 i forhold til d2 receptorer, som menes at medvirke til de kli-
     niske antipsykotiske egenskaber og tilbøjeligheden for få ekstrapyramidale bivirkninger
     (eps) sammenlignet med typiske antipsykotika.
      <
     elimination
     halveringstiden for eliminering af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12
     timer.
     <‛
af produktresuméet 2012 for quetiapin "accord‛, depottabletter, 200, 300, 400 mg
fremgår, at hypromellose bl.a anvendes som et af flere hjælpestoffer. tabletterne inde-
holder ikke natriumcitrat.
af produktresuméet 2011 for quetiapin "teva‛, depottabletter, 50, 200, 300, 400 mg
fremgår, at natriumcitrat (vandfri) og hypromellose bl.a anvendes som hjælpestoffer.
skønserklæringer
sø- og handelsretten udmeldte den 12. december 2013 overlæge, ph.d. john teilmann
larsen, professor, ph.d. jukka rantanen, københavns universitet, og european patent
attorney og læge susanne høiberg som syns- og skønsmænd til at besvare spørgsmål i
overensstemmelse med parternes skønstema. der er afgivet 3 skønserklæringer af hen-
holdsvis den 24. september 2014, 14. april 2015 og 16. oktober 2015..
af erklæringen af 24. september 2014 fremgår blandt andet følgende:
     ‛<
     1. fagmanden
     1.   er skønsmændene enige i, at "fagmanden" i relation til stridspatentet (bilag 1) er et
          team bestående af i hvert fald en fagmand inden for formulering af lægemidler og en
          kliniker med erfaring inden for sindslidelser?
                                                   - 81 -
    skønsmændene er enige i, at "fagmanden" i relation til stridspatentet (bilag 1) er et team be-
    stående af i hvert fald en fagmand inden for formulering af lægemidler og en kliniker med erfa-
    ring inden for sindslidelser.
2. fremstilling af formuleringer med langvarig frigivelse (sr-formuleringer)
<
3.   stridspatentet (bilag 1, side 1, linje 17-23) angiver, at det er vanskeligt at formulere
     formuleringer med langvarig frigivelse (sr-formuleringer) med opløselige medika-
     menter og geleringsmidler, såsom hydroxypropylmethylcellulose. disse påståede
     vanskeligheder er yderligere beskrevet på side 1, linje 23-36 som (i) dosisdumpning,
     (ii) fluktuationer i plasmakoncentrationer af den aktive bestanddel, hvilket forøger
     sandsynligheden for toksicitet, (iii) nogen grad af daglig variation i plasmakoncentra-
     tion af den aktive bestanddel, og (iv) vanskelighed med at opnå de ønskede opløs-
     ningsprofiler eller at kontrollere frigivelseshastigheden for det opløselige medika-
     ment.
a) <
b) beskriver stridspatentet (bilag 1) nogen særlige vanskeligheder eller ekstraordinære
     foranstaltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en sr-
     formulering med quetiapin for at undgå "dosisdumpning", som defineret i stridspa-
     tentet (bilag 1, side 1, linje 26-28)?
     på side 1, linie 17-26 er beskrevet, at formuleringer med opløselige medikamenter med langva-
     rig frigivelse, der gør anvendelse af geleringsmidler, kan medføre fænomenet ”dosisdumping”,
     hvilket bør undgås. det bemærkes (af skønsmændene), at quetiapinhemifumaratsaltet ikke kan
     opfattes som opløseligt, idet det ifølge definitionen er ”slightly soluble”, hvor risikoen for do-
     sisdumping er mindre.
     i eksemplerne er vist, at medikamentet har langvarig frigivelse med alle kombinationer af gele-
     ringsmaterialer.
     stridspatentet har således beskrevet særlige vanskeligheder, men har ikke beskrevet ekstraor-
     dinære foranstaltninger for at overkomme disse.
c)   beskriver stridspatentet (bilag 1) nogen særlige vanskeligheder eller ekstraordinære
     foranstaltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en sr-
     formulering med quetiapin for at undgå fluktuationer i plasmakoncentrationerne af
     aktivstoffet, hvilket forøger sandsynligheden for toksicitet?
     med henvisning til svaret i 3b er der ingen beskrivelse af særlige vanskeligheder eller ekstra-
     ordinære foranstaltninger.
d) ville fluktuationer i plasmakoncentrationerne af et aktivstof generelt forventes at fo-
     rekomme mere eller mindre hyppigt ved indgivelse af en sr-formulering sammen-
     lignet med indgivelse af en formulering med øjeblikkelig frigivelse (ir-formulering)?
     skønsmændene noterer, at der ved fluktuation forstås ratio mellem den maksimale plasmakon-
     centration og den minimale plasmakoncentration ved steady-state (ligevægt). det giver derfor
                                                 - 82 -
    ikke mening at tale om hyppighed af fluktuation. skønsmændene bemærker, at fluktuation i
    plasmakoncentrationerne af et aktivstof generelt ville forventes at være mindre ved indgivelse
    af en sr-formulering sammenlignet med indgivelse af en formulering med øjeblikkelig frigi-
    velse (ir-formulering).
e) hvis spørgsmål 3c) besvares således, at fluktuationer i plasmakoncentrationerne af et
    aktivstof ville forventes at forekomme mindre hyppigt ved indgivelse af en sr-
    formulering med quetiapin sammenlignet med indgivelse af en ir-formulering, er
    det da mere eller mindre sandsynligt, at der forekommer toksicitet grundet fluktuati-
    oner i plasmakoncentrationerne af aktivstoffet ved brug af en sr-formulering sam-
    menlignet med en ir-formulering?
    det er mindre sandsynligt, at der forekommer toksicitet grundet fluktuation i plasmakoncen-
    trationerne af aktivstoffet ved brug af en sr-formulering sammenlignet med en ir-
    formulering
f)  beskriver stridspatentet (bilag 1) nogen særlige vanskeligheder eller ekstraordinære
    foranstaltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en sr-
    formulering med quetiapin, for at undgå daglig variation i plasmakoncentrationen af
    aktivstoffet?
    nej, stridspatentet (bilag 1) beskriver ingen særlige vanskeligheder eller ekstraordinære foran-
    staltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en sr-formulering med que-
    tiapin, for at undgå daglig variation i plasmakoncentrationen af aktivstoffet.
g) <
h) beskriver stridspatentet (bilag 1) nogen særlige vanskeligheder eller ekstraordinære
    foranstaltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en sr-
    formulering med quetiapin, for at opnå den ønskede opløsningsprofil eller for at kon-
    trollere frigivelseshastigheden for aktivstoffet?
   figur 1 viser opløsningsprofilen ved forskellige kombinationer af geleringsmidler, og stridspa-
   tentet beskriver således foranstaltninger, der skal iagttages i forbindelse med formulering af en
   sr formulering med quetiapin, for at opnå den ønskede opløsningsprofil, nemlig forskellige
   valg og kombinationer af geleringsmidler. dermed beskriver stridspatentet også foranstaltnin-
   ger for at kontrollere frigivelseshastigheden for aktivstoffet, men skønsmændene opfatter ikke
   disse som ekstraordinære foranstaltninger.
4.  kan skønsmændene bekræfte, at fagmanden som en del af det rutinemæssige formu-
    leringsarbejde ved opslag i litteraturen ville søge at fastlægge aktivstoffets generelle
    fysisk-kemiske og biologiske (farmakokinetiske) parametre, som afhængig af det på-
    gældende aktivstof kan omfatte:
             opløselighed og dennes ph-afhængighed
             plasmahalveringstid
             aktivstoffets metaboliske forløb herunder omfanget af eventuel ‛first-pass‛-
              metabolisme og dosisproportionalitet
             effektiv minimum og maksimum dosisstørrelse
             effektiv minimum og maximum plasmakoncentration
                                                     - 83 -
               oral absorption
               stabilitet
               omfanget af eventuel plasmaproteinbinding
     skønsmændene bekræfter, at fagmanden som en del af det rutinemæssige formuleringsarbejde
     ved opslag i litteraturen ville søge at fastlægge aktivstoffets generelle fysisk-kemiske og biologi-
     ske (farmakokinetiske) parametre, som afhængig af det pågældende aktivstof kan omfatte oven-
     nævnte liste.
 5. <
     skønsmændene kan, i forlængelse af spørgsmål 4, bekræfte, at såfremt de pågældende paramet-
     re ikke er tilgængelige i litteraturen, ville fagmanden fastlægge i hvert fald nogle af disse para-
     metre som led i det rutinemæssige formuleringsarbejde afhængig af det pågældende aktivstof.
<
 7) <
     skønsmændene vurderer, at fagmanden inden for området på stridspatentets prioritetsdato
     ville forventes at være i stand til at overvinde de påståede problemer beskrevet i stridspatentet
     (bilag 1, side 1, linje 23-36) som led i det rutinemæssige formuleringsarbejde uden at foretage
     ekstraordinære foranstaltninger, blandt andet viser bilag g nogle af informationerne for para-
     metrene specificeret i spørgsmål 4.
 8) ville fagmanden inden for området være i stand til at fremstille en sr-formulering
      omfattende et geleringsmiddel, quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
      sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser på grundlag af al-
      mindelig fagmandsviden inden for området på stridspatentets prioritetsdato?
     skønsmændene vurderer, at fagmanden inden for området ville være i stand til at fremstille en
     sr-formulering omfattende et geleringsmiddel, quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt
     deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser på grundlag af almindelig
     fagmandsviden inden for området på stridspatentets prioritetsdato.
 9) i forlængelse af sagsøgers spørgsmål c bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt que-
      tiapin på stridspatentets prioritetsdato ville have været anset for at have en særligt
      kompliceret farmakokinetik, og i givet fald hvori en sådan kompleksitet ville bestå?
     det var kendt fra dyrestudier (wetzel et al. bilag 8), at quetiapin har en lav biotilgængelighed
     (5-15%) som følge af en ekstensiv første-passage metabolisme. der var en formodning om, at
     mindst én af stoffets metabolitter (7-hydroxy quetiapin) er farmakologisk aktiv og bidrager til
     lægemidlets effekt.
 3. typiske og atypiske antipsykotiske lægemidler
 <
 14. er skønsmændene enige i, at det på stridspatentets prioritetsdato i henhold til
     nordstrøm (bilag p, sammendraget) blev antaget, at clozapin skulle have en d2-
     receptorokkupans i intervallet 20-67% for at have nogen effekt, hvorimod det generelt
     blev antaget, at ‛typiske‛ antipsykotiske lægemidler krævede et højere niveau af d2-
                                                    - 84 -
    receptorokkupans (i henhold til nordstrøm i intervallet 70-90%)?
    skønsmændene vurderer, at bilag p viser at receptorokkupansen på 20-67 % gav effekt, men er
    ikke enige i, at bilag p viser, at en receptorokkupans på 20-67 % er nødvendig for at opnå ef-
    fekt.
    skønsmændene er enige, at de ”typiske” antipsykotiske lægemidler generelt kræver et højere
    niveau af d2-receptorokkupans, men intervallet er i bilag p ikke angivet som et krav.
<
16. er skønsmændene enige i, at quetiapin på stridspatentets prioritetsdato blev anset for
    at være effektivt ved et lavere d2-receptorokkupansniveau end det, der generelt blev
    anset for nødvendigt, for at ‛typiske‛ antipsykotiske lægemidler var effektive, dvs. at
    quetiapin blev anset for effektivt ved samme niveau som clozapin, jf. fx gefvert (bilag
    g) og hirsch (bilag j, side 55, første spalte)?
    skønsmændene er enige i, at quetiapin på stridspatentets prioritetsdato blev anset for at være
    effektivt ved et lavere d2-receptorokkupansniveau end det, der generelt blev anset for nødven-
    digt, for at ”typiske” antipsykotiske lægemidler var effektive.
    derimod er skønsmændene ikke enige i, at quetiapin blev anset for effektivt ved samme niveau
    som clozapin. det bemærkes, at bilag j nævner, at quetiapin ligner clozapin mht risiko for pro-
    lactinrelaterede bivirkninger, men der er ingen beskrivelse af effektivitet ved samme niveau som
    clozapin. endvidere bemærkes, at bilag g beskriver receptor okkupans hos ptt. med skizofreni,
    men der er ingen beskrivelse af effekt og dermed ingen sammenligning med clozapin.
4. behandling af akutte og/eller kroniske tilstande
<
18. skønsmændene bedes oplyse, hvorvidt fagmanden inden for området ved udviklin-
    gen af et lægemiddel til behandling af psykotiske patienter kun ville gøre sig overve-
    jelser vedrørende behandling af akutte tilstande eller tillige ville gøre sig overvejelser
   vedrørende behandling af psykiatriske patienters kroniske tilstande?
    skønsmændene oplyser, at fagmanden ville overveje begge dele. antipsykotiske lægemidler vir-
    ker på begge tilstande, men formuleringerne kan være forskellige afhængig af tilstand.
19. i forlængelse af sagsøgers spørgsmål ao bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt den
    primære interesse for fagmanden inden for området ville være at opnå en høj koncen-
    tration i blodet for hver eneste dosis af aktivstoffet, hvis der er tale om behandling af
    psykiatriske patienters kroniske tilstande?
    nej, den primære interesse for fagmanden indenfor området ville under vedligeholdelsesbe-
    handling, dvs. i sygdomsfaser uden akutte og problematiske symptomer, være at finde den la-
    veste, effektive dosis (= laveste, effektive koncentration i blodet) for at mindske forekomst af bi-
    virkninger og dermed øge patientens accept af behandlingen.
<
21. skønsmændene bedes oplyse, om svaret på sagsøgers spørgsmål as ville være det
   samme, hvis ét af formålene med udviklingen af quetiapin-formuleringen var opnåel-
   se af et mere bekvemt doseringsregime (mindre hyppig indgivelse) til behandling af
                                                  - 85 -
    psykiatriske patienters kroniske tilstande og dermed ikke alene var til opnåelse af
    ‛hurtig lindring‛ af akutte tilfælde?
    hvis ét af formålene med udviklingen af quetiapin-formuleringen var opnåelse af et mere be-
    kvemt doseringsregime til behandling af psykiatriske patienters kroniske tilstande (vedligehol-
    delsesbehandling) ville fagmanden være særligt motiveret for at udvikle en sr-formulering.
5. sr-formuleringer
22. er skønsmændene enige i, at de potentielle fordele ved sr-formuleringer generelt
     blandt andet er: i) forlængelse af den periode, hvori der er en terapeutisk effektiv
     plasmakoncentration af lægemidlet, ii) variationer i det maksimale og minimale blod-
     plasmaniveau reduceres, hvilket hjælper til at undgå overdosering eller utilstrækkelig
     dosering og kan hjælpe til at undgå unødvendige bivirkninger eller symptomgennem-
     brud, iii) doseringsfrekvensen kan reduceres, og iv) problemer med patient
     compliance (patientens evne/vilje til at følge en given ordination) kan reduceres?
     ja, skønsmændene er enige i, at de potentielle fordele ved sr-formuleringer generelt blandt
     andet er: i) forlængelse af den periode, hvori der er en terapeutisk effektiv plasmakoncentration
     af lægemidlet, ii) variationer i det maksimale og minimale blodplasmaniveau reduceres, hvilket
     hjælper til at undgå overdosering eller utilstrækkelig dosering og kan hjælpe til at undgå
     unødvendige bivirkninger eller symptomgennembrud, iii) doseringsfrekvensen kan reduceres,
     og iv) problemer med patient compliance (patientens evne/vilje til at følge en given ordination)
     kan reduceres.
23. i den udstrækning spørgsmål 0 besvares bekræftende, er skønsmændene da enige
      i, at disse forhold var en del af den almindelige fagmandsviden inden for området på
      stridspatentets prioritetsdato?
      ja, skønsmændene er enige i, at disse forhold var en del af den almindelige fagmandsviden in-
     den for området på stridspatentets prioritetsdato.
6. opfindelseshøjde – hvilket problem løser stridspatentet
<
27. hvordan bliver dette problem (svaret på spørgsmål 26) løst i henhold til stridspaten-
tet (bilag 1), og hvordan adskiller denne løsning sig fra den kendte teknik?
    problemet løses i henhold til stridspatentet ved at fremstille en sr-formulering ved tilsætning
    af geleringsmidler.
    i forhold til den kendte teknik, der beskriver quetiapin, adskiller løsningen sig ved at fremstille
    en sr-formulering ved anvendelse af geleringsmidler.
7. kendt teknik
<
31. indeholder basispatentet (bilag f) oplysninger om doseringshyppighed?
                                                    - 86 -
    basispatentet (bilag f) indeholder oplysninger om doseringshyppighed på side 4, linie 40-45,
    hvor det beskrives, at dosis kan indgives én gang daglig, eller i opdelte doser, såsom 2 til 4 do-
    ser dagligt.
…
37. indeholder gefvert (bilag g) yderligere oplysninger og/eller data om lægemiddelkine-
     tik sammenlignet med basispatentet (bilag f)?
    gefvert (bilag g) indeholder yderligere oplysninger og/eller data om lægemiddelkinetik sam-
    menlignet med basispatentet (bilag f), idet halveringstiden for quetiapin også er anført.
38. indeholder gefvert (bilag g) yderligere oplysninger og/eller data om doseringshyp-
     pighed sammenlignet med basispatentet (bilag f)?
    gefvert (bilag g) indeholder yderligere oplysninger og/eller data om doseringshyppighed sam-
    menlignet med basispatentet (bilag f), idet der er data vedrørende doseringshyppighed.
8. teknisk effekt
39. <
    skønsmændene er enige i, at den tekniske effekt, der opnås med formuleringen ifølge stridspa-
    tentet (bilag 1) i forhold til formuleringen ifølge gefvert (bilag g) er, at quetiapin afgives over
    længere tid, resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre
    hyppigt.
9. det objektive tekniske problem og dets løsning
40. hvis gefvert (bilag g) anses som den nærmest kendte teknik, er skønsmændene så
    enige i, at det objektive tekniske problem, der skal løses, er at tilvejebringe en formu-
    lering af et farmaceutisk produkt, som kan indgives mindre hyppigt, og som resulte-
    rer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration?
    skønsmændene er enige i, at hvis gefvert (bilag g) anses som den nærmest kendte teknik, så er
    det objektive tekniske problem, der skal løses, at tilvejebringe en formulering af et farmaceutisk
    produkt, som kan indgives mindre hyppigt, og som resulterer i en mere stabil og ensartet plas-
    makoncentration.
41. hvis spørgsmål 40 besvares bekræftende, er skønsmændene da enige i, at fagman-
    den inden for området på stridspatentets prioritetsdato, som søgte at opnå et mere
    bekvemt doseringsregime (indgivelse én gang dagligt under opretholdelse af tera-
    peutisk virkning i 24 timer) i det mindste ville have følgende valgmuligheder:
   a) forøge mængden af quetiapin i ir-formuleringen, og
   b) fremstilling af en sr-formulering?
   skønsmændene er enige i, at fagmanden inden for området på stridspatentets prioritetsdato,
   som søgte at opnå et mere bekvemt doseringsregime (indgivelse én gang dagligt under opret-
   holdelse af terapeutisk virkning i 24 timer) i det mindste ville have ovenstående to valgmulig-
   heder.
<
                                                  - 87 -
44. <
    skønsmændene er enige i, at fagmanden inden for området ikke ”blot” kunne forøge dosis af
    quetiapin i en ir-formulering uden at risikere forekomst af eps-bivirkninger.
<
48. hvis spørgsmål 47 besvares bekræftende, er skønsmændene da enige i, at fagmanden
    inden for området, som på stridspatentets prioritetsdato ønskede at opnå et mere be-
    kvemt doseringsregime (indgivelse én gang dagligt under opretholdelse af terapeu-
    tisk virkning i 24 timer) ville overveje at fremstille en sr-formulering med quetiapin
    til indgivelse én gang dagligt?
   skønsmændene er enige i, at fagmanden inden for området, som på stridspatentets prioritetsda-
   to ønskede at opnå et mere bekvemt doseringsregime (indgivelse én gang dagligt under opret-
   holdelse af terapeutisk virkning i 24 timer) ville overveje at fremstille en sr-formulering med
   quetiapin til indgivelse én gang dagligt.
10. fagmandens motivation
compliance
<
50. følgende angives i gefvert (bilag g): "given the importance of compliance with me-
     dication in schizophrenics, a more convenient dosing regimen would be beneficial.".
     hvorledes forstår skønsmændene dette udsagn?
     skønsmændene forstår det således, at man har kendskab til, at risikoen for at doser glemmes
     forøges med antallet af daglige doser, og hvis antallet af daglige doser formindskes, så vil
     compliance normalt forøges. dette forhold er er særligt udtalt hos patienter med skizofreni,
     der som led i deres sygdom har kognitive forstyrrelser.
51. <
    skønsmændene er enige i, at patient compliance ville forventes at være en vigtig faktor i be
    handlingen af sindslidelser.
52. <
    skønsmændene er enige i, at et simpelt og bekvemt doseringsregime ville forventes at være
    gunstigt i forhold til skizofrenes patient compliance.
53. <
    skønsmændene er enige i, at sindslidendes manglende patient compliance hovedsageligt forår-
    sages af (i) sygdomsrelaterede faktorer, såsom manglende indsigt i egen sygdom, (ii) behand-
    lingsrelaterede faktorer, såsom forekomsten af bivirkninger, der får patienten til ikke at tage sin
    medicin, og (iii) glemsomhed.
54. <
                                                  - 88 -
   skønsmændene er enige med rubinstein (bilag c, side 315) i, at én enkelt daglig dosis er for-
   delagtig for psykiatriske patienter, eftersom disse patienter ofte glemmer at tage deres medicin
   regelmæssigt.
55. <
     skønsmændene oplyser, at fagmanden inden for området på stridspatentets prioritetsdato
     ville forvente øget patient compliance ved indgivelse én gang dagligt sammenlignet med ind-
     givelse to gange dagligt for psykiatriske patienter, jf. fx tench (bilag z, side 1, højre spalte).
<
57. <
     skønsmændene oplyser, at fagmanden inden for området på stridspatentets prioritetsdato ge-
     nerelt ville forvente færre bivirkninger (hyppighed og styrke) ved sr-formuleringer end ved
     ir-formuleringer ved samme daglige dosis, jf. fx tench (bilag z, side 1, højre spalte).
d2-receptor-okkupans
<
62. kan skønsmændene bekræfte, at hvis et minimumniveau af d2-receptorokkupans på
    ca. 20 % var nødvendigt for at opnå en effekt, ville fagmanden inden for området –
    set i lyset af gefvert (bilag g) - antage, at én daglig indgivelse af en ir-formulering
    med quetiapin med den testede dosis ikke ville være tilstrækkelig til at opnå terapeu-
    tisk effekt i 24 timer?
     skønsmændene kan ikke bekræfte, at hvis et minimumniveau af d2-receptorokkupans på ca.
     20 % var nødvendigt for at opnå en effekt, ville fagmanden inden for området – set i lyset af
     gefvert (bilag g) - antage, at én daglig indgivelse af en ir-formulering med quetiapin med
     den testede dosis ikke ville være tilstrækkelig til at opnå terapeutisk effekt i 24 timer. det
     skyldes at det ud fra bilag g er tydeligt, at der ikke er et lineært fald i receptoroccupansen, og
     fagmanden vil således ikke kunne antage hvornår receptoroccupansen er under 20 %
63. i fortsættelse af sagsøgers spørgsmål z bedes skønsmændene oplyse, om de er enige
    i, at gefvert (bilag g) i sidste afsnit (‛once or twice daily dosing may therefore main-
    tain sufficient 5ht2/d2 receptor occupancy for therapeutic benefit with a low inci-
    dence of eps in schizaphrenic patients‛) udtrykker tvivl om, hvorvidt en eller to dag-
    lige doser ville kunne opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2-receptorokkupans?
     skønsmændene oplyser, at de er ikke enige i, at gefvert (bilag g) i sidste afsnit (”once or
     twice daily dosing may therefore maintain sufficient 5ht2/d2 receptor occupancy for thera-
     peutic benefit with a low incidence of eps in schizaphrenic patients”) udtrykker tvivl om,
     hvorvidt en eller to daglige doser ville kunne opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2-
     receptorokkupans, idet det afsnit snarere opfattes som et udtryk for, at man ikke har under-
     søgt det, men formoder at det vil virke.
64. skønsmændene bedes oplyse, hvorvidt de oplysninger om quetiapins receptorokku-
    pans, der forelå på stridspatentets prioritetsdato som angivet hos wetzel (bilag 8 -
    dyreforsøg), fabre (bilag 28 - 8 patienter) og gefvert (bilag 9 - 8 patienter), ville af-
    holde fagmanden på området fra at gå videre med formuleringen af en sr-
                                                     - 89 -
    formulering (i lyset af kendskabet til, at clozapin var effektivt ved tilsvarende sådan-
    ne niveauer).
    skønsmændene bemærker i forhold til de 3 referencer, at:
    wetzel ikke diskuterer dyreforsøg, men humane forsøg – der er ingen information om recto-
    rokkupans, men der fokuseres på bivirkningsprofil, og der er medtaget 12 ptt. vi kan ikke be-
    svare spørgsmålet på baggrund af denne, men alene bemærke, at studiet anbefaler en højere
    dosis end 750 mg.
   gefvert beskriver ikke noget, som ville afholde fagmanden fra at gå videre, men udtaler at dose-
   ring 1-2 gange om dagen vil måske kunne give den ønskede effekt
   fabre er bilag 27 i bilagssamling, og ikke bilag 28. fabre beskriver intet, som ville afholde fag-
   manden fra at gå videre, idet der beskrives afprøvning af 250 mg én gang om dagen, og det er
   veltolereret.
first-pass metabolisme og biotilgængelighed
<
74. er skønsmændene enige i, at så længe leverenzymerne ikke er mættede, vil graden af
    biotilgængelighed (i %) være konstant uanset dosis (dosisproportionalitet), og uanset
    om der er tale om en ir- eller en sr-formulering?
    skønsmændene er ikke enige i, at så længe leverenzymerne ikke er mættede, vil graden af bio-
    tilgængelighed (i %) være konstant uanset dosis (dosisproportionalitet), og uanset om der er
    tale om en ir- eller en sr-formulering, idet det alene er den del af biotilgængeligheden, som
    kan henføres til first-pass-effekten, som vil være konstant, men andre faktorer kan også have
    indflydelse på biotilgængeligheden.
<
78. hvis spørgsmål 76 og 77 besvares bekræftende, er skønsmændene da enige i, at pa-
    rameteren biotilgængelighed ikke i sig selv ville afholde fagmanden inden for områ-
    det fra at gå videre med formuleringen af en sr-formulering indeholdende quetia-
    pin?
    skønsmændene …er enige i, at parameteren biotilgængelighed ikke i sig selv ville afholde fag-
    manden inden for området fra at gå videre med formuleringen af en sr-formulering indehol-
    dende quetiapin.
plasmahalveringstid
79. er skønsmændene enige i, at et lægemiddel med en plasmaelimineringshalveringstid
    på 5,3 timer sandsynligvis ville skulle indgives mere end én gang dagligt, hvis det
    indgives som en ir-formulering, for at have tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24
    timer?
    skønsmændene er ikke enige i, at et lægemiddel med en plasmaelimineringshalveringstid på
    5,3 timer sandsynligvis ville skulle indgives mere end én gang dagligt, hvis det indgives som
    en ir-formulering, for at have tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24 timer. det skyldes, at det
    aktive stof fordeles i flere forskellige dele af organismen og kan være mere eller mindre kraftigt
                                                   - 90 -
    bundet til receptorer, så plasmahalveringstid kan ikke alene anvendes som indikator for, at en
    ip formulering har tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24 timer.
80. kan skønsmændene bekræfte, at i henhold til remington (bilag b, side 1665, højre
    spalte), er et lægemiddel med en halveringstid på mindre end 2 timer eller mere end
    8 timer ikke egnet til en sr-formulering?
    skønsmændene kan ikke bekræfte, at i henhold til remington (bilag b, side 1665, højre spalte),
    er et lægemiddel med en halveringstid på mindre end 2 timer eller mere end 8 timer ikke egnet
    til en sr-formulering. det skyldes, at bilag b angiver termen ”probably should not be used”
    og derfor ikke siger, at disse halveringstider medfører at det ikke er egnet.
<
82. i forlængelse af sagsøgers spørgsmål o bedes skønsmændene oplyse, om den variati-
    on af plasmahalveringstider, der er gengivet i wetzel (bilag 8, side 232 - dyreforsøg),
    fabre (bilag 27, side 375) og gefvert (bilag g), ligger indenfor, hvad fagmanden in-
    den for området ville forvente, når der blandt andet tages hensyn til antallet af pati-
    enter, patienternes varierende alder, mv., herunder om fagmanden ville forvente en
    vis variation i plasmahalveringstid både mellem de enkelte patienter og for den en-
    kelte patient?
   skønsmændene oplyser, at den variation af plasmahalveringstider, der er gengivet i wetzel (bi-
   lag 8, side 232 – humant forsøg, hvor halveringstid: 1-3 timer nævnes), fabre (bilag 27, side
   375, hvor halveringstid på dag 1, 3.2 +- 0,2, endpoint 3,0 +- 0,1 nævnes) ligger indenfor, hvad
   fagmanden inden for området ville forvente, når der blandt andet tages hensyn til antallet af
   patienter, patienternes varierende alder, mv., herunder at fagmanden ville forvente en vis vari-
   ation i plasmahalveringstid både mellem de enkelte patienter og for den enkelte patient.
   derimod ligger gefvert (bilag g, hvor halveringstiden beskrives til 5,3 (2,7-9,3) med en større
   variation end vi ville forvente, også når der tages hensyn til inter- og intrapatient variation.
   det bemærkes i den sammenhæng, at leverenzymet indgår i nedbrydning af mange andre for-
   mer for medicin, og at der kan være mange interaktioner, hvilket kan forklare det store interval.
83. skønsmændene bedes oplyse, hvorvidt de data om quetiapins plasmahalveringstid,
    der forelå på stridspatentets prioritetsdato som angivet hos wetzel (bilag 8 - dyrefor-
    søg), fabre (bilag 28 - 8 patienter) og gefvert (bilag 9 - 8 patienter), i sig selv ville af-
    holde fagmanden på området fra at gå videre med formuleringen af en sr-
    formulering indeholdende quetiapin.
   skønsmændene oplyser, at de data om quetiapins plasmahalveringstid, der forelå på stridspa-
   tentets prioritetsdato som angivet hos wetzel (bilag 8 – humat forsøg), fabre (bilag 27 - 8 pati-
   enter) og gefvert (bilag 9 - 8 patienter), i sig selv ikke ville afholde fagmanden på området fra
   at gå videre med formuleringen af en sr-formulering indeholdende quetiapin
opløselighed
84. i stridspatentet (bilag 1, side 10, linje 35-36) angives, at opløseligheden ved ligevægt
    for quetiapin-hemifumaratsaltet ved 20°c er 3,29 mg/ml. i dr. rues supplerende rap-
    port, afsnit 5.5 (bilag s) er der et uddrag fra den amerikanske farmakopé, hvor de for-
                                                  - 91 -
    skellige niveauer for opløselighed er defineret. hvorledes vil skønsmændene på dette
    grundlag karakterisere quetiapin-hemifumaratets vandopløselighed?
   skønsmændene vil på dette grundlag karakterisere quetiapin-hemifumaratets vandopløselighed
   som ”slightly soluble”, der på dansk falder i kategorien ”tungt opløseligt”.
<
87. i dr. moretons første rapport (bilag 16, tabel 1, side 27) angives, at opløseligheden for
    quetiapin-hemifumarat er fra 18,5 mg/ml til 2,3 mg/ml over ph-intervallet ph 1-7.
    ville en sådan forskel i opløselighed blive anset for et problem for en fagmand inden
    for området på stridspatentets prioritetsdato i forbindelse med fremstilling af en for-
    mulering af quetiapin-hemifumarat?
    skønsmændene vurderer, at en sådan forskel i opløselighed, som angivet i dr. moretons første
    rapport (bilag 16, tabel 1, side 27), hvor opløseligheden for quetiapin-hemifumarat er fra 18,5
    mg/ml til 2,3 mg/ml over ph-intervallet ph 1-7, ville blive anset for et problem for en fag-
    mand inden for området på stridspatentets prioritetsdato i forbindelse med fremstilling af en
    formulering af quetiapin-hemifumarat, idet det er et fysiologisk relevant interval i forhold til
    ph i mavesækken og tarmsystemet.
<
90. er skønsmændene enige i, at fagmanden inden for området, som står med en aktiv
    bestanddel, hvis opløselighed varierer som funktion af ph, som udgangspunkt ville
    være i stand til ved rutinemæssige foranstaltninger at fremstille en sr-formulering
    med en hydrofil matrix såsom hpmc, og om nødvendigt fx ville tilsætte en organisk
    syre eller puffer til formuleringen for at styre dennes ph-miljø gennem mave-tarm-
    kanalen, jf. bilag e, side 17?
    skønsmændene er enige i, at fagmanden inden for området, som står med en aktiv bestanddel,
    hvis opløselighed varierer som funktion af ph, som udgangspunkt ville være i stand til ved ru-
    tinemæssige foranstaltninger at fremstille en sr-formulering med en hydrofil matrix såsom
    hpmc, og om nødvendigt fx ville tilsætte en organisk syre eller puffer til formuleringen for at
    styre dennes ph-miljø gennem mave-tarm-kanalen, jf. bilag e, side 17, da dette blandt andet
    kan læses i dow chemicals.
91. <
    skønsmændene er enige i, at eksempel 1 og 2 i stridspatentet ikke indeholder et bevist tilsat
    ph-modificerende middel, men bemærker, at det ikke kan udelukkes, at nogle af excipienserne
    kan påvirke ph.
92. hvis svaret på spørgsmål 91 er bekræftende, er det så skønsmændenes opfattelse, at
    anvendelsen af et ph-modificerende middel ikke bare er frivillig, men også synes ik-
    ke at være nødvendig?
    skønsmændenes bemærker, at da der er beskrevet forsøg i patentet med formuleringer som ikke
    indeholder specifikt ph-modificerende middel, så må det antages, at anvendelsen af et ph-
    modificerende middel ikke bare er frivillig, men også synes ikke at være nødvendig.
93. er skønsmændene enige i, at quetiapin-hemifumaratets opløselighed i vand ikke i sig
    selv ville afholde fagmanden inden for området fra at fremstille en sr-formulering
    med quetiapin under anvendelse af et geleringsmiddel såsom hpmc?
                                                    - 92 -
     skønsmændene er enige i, at quetiapin-hemifumaratets opløselighed i vand i sig selv ikke ville
     afholde fagmanden inden for området fra at fremstille en sr-formulering med quetiapin under
     anvendelse af et geleringsmiddel såsom hpmc.
 <
 dosis
 <
 97. <
     skønsmændene oplyser, at det fremgår af wetzel (bilag 8, side 235-236), at den deri omtalte
     undersøgelse er et lille åbent studie, og at der ikke kan drages definitive konklusioner derfra.
 yderligere indikationer
 <
 11.            underkrav
 <
 103. <
      skønsmændene vurderer, at hpmc var et velkendt og almindeligt anvendt geleringsmiddel i
      sr-formuleringer på stridspatentets prioritetsdato.
 <
 113. <
      skønsmændene vurderer, at natriumcitrat i sig selv var et velkendt ph-modificerende middel
      på stridspatentets prioritetsdato.
 114. <
       skønsmændene bekræfter, at hemifumaratsaltet af quetiapin er nævnt som det foretrukne salt
      i basispatentet (bilag f, side 3, linje 45 samt krav 3).
 <
 12.            yderligere spørgsmål foranlediget af sagsøgers spørgsmål
 <
 120. gefvert (bilag g) indledes med sætningen ‚seroquel (ici 204,636) is an atypical
       dibenzothiazepine antipsychotic agent in phase iii development by zeneca pharma-
       ceuticals‛. kan skønsmændene i forlængelse af spørgsmål an bekræfte, at denne
       sætning i gefvert for fagmanden var en kraftig indikation af, at quetiapin potentielt
       var anvendelig som et atypisk antipsykotisk middel?
      skønsmændene kan bekræfte, at denne sætning i gefvert for fagmanden var en kraftig indika-
      tion af, at quetiapin potentielt var anvendelig som et atypisk antipsykotisk middel.
 <
sagsøgernes skønsspørgsmål
                                                   - 93 -
spørgsmål i relation til stridspatentets gyldighed
1     fagmandens generelle overvejelser om formulering af en quetiapin dosisform med
      langvarig frigivelse på prioritetsdagen
  a. der spørges,
        1) om quetiapin efter skønsmændenes opfattelse var et lægemiddel, der var vel-
             dokumenteret og tilgængeligt til forskellige patientgrupper i klinisk praksis på
             prioritetsdagen, dvs. om der forelå resultater af kliniske studier ved brug af
             quetiapin,
        2) om det var medicinsk accepteret, at anvendelse af quetiapin i en dosisform
             med langvarig frigivelse kunne sikre eller sandsynliggøre anvendeligheden af
             quetiapin; og
        3) om den effektive daglige dosis, den laveste effektive koncentration og den hø-
             jeste sikre koncentration (‛det terapeutiske vindue‛) var kendt af klinikeren?
     skønsmændene vurderer:
      1) at quetiapin på prioritetsdagen ikke var et lægemiddel, der var veldokumenteret og tilgængeligt
           til forskellige patientgrupper i klinisk praksis. der henvises blandt andet til dansk psykiatrisk
           selskabs vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotika fra 1998 (bilag 23), hvor
           det nævnes, at quetiapin endnu ikke var markedsført i danmark.
      2) at, det ikke var medicinsk accepteret, at anvendelse af quetiapin i en dosisform med langvarig
           frigivelse kunne sikre eller sandsynliggøre anvendeligheden af quetiapin
      3) at den effektive daglige dosis, den laveste effektive koncentration og den højeste sikre koncentra-
           tion (”det terapeutiske vindue”) ikke var kendt af klinikeren, og stadigvæk ikke er kendt.
  b.    kan skønsmændene bekræfte, at en fagmand som udgangspunkt kun vil være
        tilskyndet til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse, hvis der er
        et terapeutisk rationale herfor, dvs. en ønsket og forventet mulighed for at
        forbedre terapien i forhold til behandling eller terapi med en formulering
        med øjeblikkelig frigivelse?
        skønsmændene bekræfter, at en fagmand som udgangspunkt kun vil være tilskyndet til at
        udvikle en formulering med langvarig frigivelse, hvis der er et terapeutisk rationale herfor,
        dvs. en ønsket og forventet mulighed for at forbedre terapien i forhold til behandling eller
        terapi med en formulering med øjeblikkelig frigivelse.
  <
  d.    der spørges, om skønsmændene er enige i, at før formuleringsteknikkeren går i
        gang med udviklingen af en formulering med langvarig frigivelse for et givet læ-
        gemiddel, behøver han pålidelige kliniske data data fra en formulering af læge-
        midlet med øjeblikkelig frigivelse, der påviser, hvorfor en fagmand ville ønske at
        formulere en dosisform til langvarig frigivelse?
        skønsmændene er ikke enige i, at før formuleringsteknikkeren går i gang med udviklingen
        af en formulering med langvarig frigivelse for et givet lægemiddel, behøver han pålidelige
        kliniske data fra en formulering af lægemidlet med øjeblikkelig frigivelse, der påviser, hvor-
        for en fagmand ville ønske at formulere en dosisform til langvarig frigivelse, idet formule-
                                                - 94 -
      ringsteknikkeren godt kunne gå i gang med udvikling af en sr-formulering, førend der er
      pålidelige kliniske data.
<
f.    der spørges, om skønsmændene har kendskab til, at der på prioritetsdagen, den
      31. maj 1996, blev markedsført lægemidler, som var tilgængelige for behandling af
      psykotiske patienter, og som var formuleret til langvarig frigivelse, og i givet fald
      spørges hvilke lægemidler, der var tale om, hvornår de blev godkendt, og hvilke
      indikationer, de var godkendt til?
      skønsmændene har kendskab til, at der på prioritetsdagen, den 31. maj 1996, blev markeds-
      ført antipsykotiske depotpræparater til injektionsbrug, hvor administration af lægemidlet i
      depotform skulle gives med 1-4 ugers interval. skønsmændene har endvidere kendskab til,
      at det antipsykotiske lægemiddel penfluridol, der i sig selv har meget lang halveringstid, og
      derfor kun skal administreres 1-2 gange om ugen, var blev markedsført på prioritetsdagen.
      dette lægemiddel var dog ikke formuleret (!) til langvarig frigivelse. alle de anførte anti-
      psykotiske lægemidler blev godkendt til de samme indikationer som quetiapin på daværende
      tidspunkt. skønsmændene har ikke kendskab til perorale lægemidler, som var tilgængelige
      for behandling af psykotiske patienter, og som var formuleret til langvarig frigivelse.
g.    der spørges, om skønsmændene mener, at den kliniske behandler på prior i-
      tetstidspunktet i det hele taget havde tilstrækkelig viden on det terapeutiske
      vindue for behandling af psykotiske patienter med quetiapin. der henvises
      tillige til dansk psykiatrisk selskabs vejledende retningslinjer for behandling
      med antipsykotika (bilag 23), side 4, venstre spalte?
      skønsmændene bemærker, at dansk psykiatrisk selskabs vejledende retningslinjer for be-
      handling med antipsykotika (bilag 23) er udgivet i 1998, dvs. 2 år efter prioritetstidspunk-
      tet. de vejledende retningslinjer omtaler quetiapin, men præparatet var endnu ikke regi-
      streret i danmark. tabel 1 angiver dog et dosisinterval fra 200 – 750 mg. den kliniske be-
      handler kan vanskeligt have haft tilstrækkelig viden om det terapeutisk vindue for behand-
      ling af psykotiske patienter med quetiapin på prioritetstidspunktet.
<
2 farmakokinetiske parametre
k.    er skønsmændene enige i, at en formuleringsfagmand, der beslutter sig for at
      fremstille eller ikke fremstille en formulering med langvarig frigivelse, bl.a.
      vil tage hensyn til de følgende generelle fysisk-kemiske og biologiske (farma-
      kokinetiske) parametre, som referencerne viser, jf. også robinson (bilag b,
      side 1662-1665), den engelske dom (bilag l, punkt 86) og den amerikanske
      dom (bilag 12, side 84-86):
             lægemidlets opløselighed og dennes ph-afhængighed,
             lægemidlets eliminering og plasmahalveringstid,
             lægemidlets "first-pass"-metabolisme,
             lægemidlets effektive minimum- og maksimum dosisstørrelse,
             lægemidlets absorption,
             lægemidlets stabilitet og
             lægemidlets proteinbinding?
                                               - 95 -
    skønsmændene enige i, at en formuleringsfagmand, der beslutter sig for at fremstille eller
    ikke fremstille en formulering med langvarig frigivelse, bl.a. vil tage hensyn til de ovenstå-
    ende generelle fysisk-kemiske og biologiske (farmakokinetiske) parametre, som referencerne
    viser, også jf. robinson (bilag b, side 1662-1665), den engelske dom (bilag l, punkt 86) og
    den amerikanske dom (bilag 12, side 84-86).
2.1 opløselighed
<
m.  moreton (bilag 16, tabel 1, side 27) og rue (bilag r, afsnit 5.2.3) angiver opl ø-
    selighedsprofiler for quetiapin hemifumarat i området henholdsvis fra 18,5
    mg/ml til 2,3 mg/ml og fra 35 mg/ml til 2 mg/ml i over det fysiologiske ph -
    interval ph 1-7.
    frijlink angiver (bilag 17, afsnit 12), at quetiapin hemifumaratet er ca. 80 ga n-
    ge mere opløseligt end quetiapin som fri base, og konkluderer, at opløseli g-
    heden af quetiapin og dens salte i forskellige dele af patientens tarmsystem
    vil variere betydeligt med den varierende ph i tarmsystemet.
    der spørges, om skønsmændene på denne baggrund forstår, at litteraturen
    rapporterer forbindelser med varierende opløselighed i ph-intervallet i ma-
    vetarmkanalen, og at dette indikerer, at disse forbindelser ikke ville være g o-
    de kandidater til dosisformer med langvarig frigivelse, og ville forvente pr o-
    blemer med at udvikle en formulering med konstant, langvarig frigivelse,
    som viser begrænsede fluktuationer i plasmaniveauet? der henvises tillige til
    sagsøgtes spørgsmål 84 og 93.
    skønsmændene er på denne baggrund enige i, at litteraturen rapporterer forbindelser med
    varierende opløselighed i ph-intervallet i mavetarmkanalen.
    hvorvidt dette gør, at forbindelserne ikke er gode kandidater til dosisformer med langvarig
    frigivelse, afhænger meget af definitionen af en ”god kandidat”. hvis det forstås således, at
    fagmanden ville vælge dem helt fra, så er skønsmændene ikke enige i dette, men såfremt det
    alene skal forstås således, at fagmanden ville forvente problemer med at udvikle en formule-
    ring med konstant, langvarig frigivelse, som viser begrænsede fluktuationer i plasmani-
    veauet, så er skønsmændene enige.
n.  i fortsættelse heraf, og hvis skønsmændene svarer bekræftende på spørgsmål
    m, spørges, om skønsmændene er enige i, at den i spørgsmålet nævnte v iden
    på prioritetsdagen, den 31. maj 1996, om quetiapin hemifumarats opløseli g-
    hedsprofil og profilens ph-afhængighed som angivet i spørgsmål m ikke ville
    have motiveret fagmanden til at fremstille en formulering med langvarig fr i-
    givelse i hans eventuelle overvejelser om en sådan formul ering?
    skønsmændene påpeger, at de ikke har svaret bekræftende på spørgsmål m, men de r-
    udover kan skønsmændene bemærke, at den i spørgsmålet nævnte viden på priori-
    tetsdagen, den 31. maj 1996, om quetiapin hemifumarats opløselighedsprofil og prof i-
    lens ph-afhængighed som angivet i spørgsmål m ikke i sig selv ville motivere fa g-
    manden til at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, men som nævnt i
    svar m heller ikke nødvendigvis ville demotivere ham i hans eventuelle overvejelser
    om en sådan formulering.
                                               - 96 -
2.2  plasmahalveringstid
<
q.   i tilslutning til sagsøgtes spørgsmål 79-81 og 119 spørges, om skønsmændene
     er enige i, at der var stor usikkerhed på prioritetsdagen om quetiapins pla s-
     mahalveringstid og en variation i den ifølge litteraturen målte halveringstid
     på mellem 1 og 9,3 timer, og at både denne usikkerhed og selve variati onen i
     de foreliggende data ikke ville have motiveret fagmanden til at fremstille en
     formulering med langvarig frigivelse i hans eventuelle overvejelser om en s å-
     dan formulering?
     skønsmændene er enige i, at der var stor usikkerhed på prioritetsdagen om queti apins
    plasmahalveringstid og en variation i den ifølge litteraturen målte halveringstid på
     mellem 1 og 9,3 timer, men bemærker at hverken denne usikkerhed og selve variatio -
     nen i de foreliggende data ville have motiveret eller demotiveret fagmanden til at
     fremstille en formulering med langvarig frigivelse i hans eventuelle overvejelser om
     en sådan formulering.
<
w.   mener skønsmændene, at den eksisterende viden på prioritetsdagen, den 31.
     maj 1996, om quetiapins "first-pass"-metabolisme og usikkerheden om den
     farmakologiske virkning af metabolitter ville have haft betydning for fa g-
     mandens overvejelser om en formulering med langvarig frigivelse?
     skønsmændene mener, at den eksisterende viden på prioritetsdagen, den 31. maj 1996, om
     quetiapins "first-pass"-metabolisme og usikkerheden om den farmakologiske virkning af
     metabolitter ville have haft betydning for fagmandens overvejelser om en formulering med
     langvarig frigivelse, men at den eksisterende viden hverken ville have afholdt eller tilskyn-
     det fagmanden.
<
2.4  proteinbinding
x.   kan skønsmændene bekræfte, at graden af plasmaproteinbinding har afg ø-
     rende betydning for biotilgængeligheden af et aktivt stof, idet kun den ikke -
     bundne del af det aktive stof kan nå frem til hjernen? der henvises til f.eks.
     scheld (bilag 29), se side 1670, højre spalte øverst, der angiver, at kun den
     frie, ikke-proteinbundne del af et lægemiddel kan nå den cerebrospinale v æ-
     ske (csf)?
     skønsmændene bemærker, at når et aktivt stof skal nå csf er der en række faktorer,
     herunder proteinbinding, som har betydning for biotilgængeligheden i centralnerv e-
     systemet. dermed er det ikke nødvendigvis af afgørende betydning, hvad graden af
     plasmaproteinbinding er.
     i bilag 29 beskrives en række faktorer, som har betydning for biotilgængeligheden i
     centralnervesystemet, og plasmaproteinbinding nævnes ikke som havende afgørende
     betydning.
<
3.   tilskyndelse
                                               - 97 -
z.  gefvert (bilag 7) omtaler receptorokkupansforsøg med seroquel i fase ii/iii
    med dosering som tid og qid, hvor quetiapin er formuleret med ø jeblikkelig
    frigivelse og indgives i doser á 150 mg, der indgives 3 eller 4 gange om d a-
    gen. kan skønsmændene bekræfte, at det anføres,
       1) at 11 forsøgspersoner deltager, hvoraf 8 fuldfører
       2) at udgangspunktet er, at et mere bekvemt dosisregime vil være fordelagtigt,
       og
       3) at gefvert ud fra de foretagne okkupansmålinger vurderer, at en eller to dagli-
       ge doser derfor muligvis vil kunne opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2-
       receptorokkupans for terapeutisk effekt med lav forekomst af eps hos skizofrene
       patienter, men ikke tager stilling til, hvorvidt en eller to doser vil være at fore-
       trække?
    skønsmændene kan bekræfte, at det anføres, at 11 forsøgspersoner deltager, hvoraf 8
    fuldfører, at udgangspunktet er, at et mere bekvemt dosisregime vil være fordelagtigt,
    og at gefvert ud fra de foretagne okkupansmålinger vurderer, at en eller to daglige
    doser derfor muligvis vil kunne opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2 -receptorokkupans
    for terapeutisk effekt med lav forekomst af eps hos skizofrene patienter, men ikke t a-
    ger stilling til, hvorvidt en eller to doser vil være at foretrække?
æ.  kan skønsmændene endvidere bekræfte, at gevfert anviser, at der er behov
    for at øge den daglige dosis til mere end 450 mg for at opnå en højere d2 -
    receptorokkupans?
    skønsmændene kan ikke bekræfte, at gevfert anviser, at der er behov for at øge den daglige
    dosis til mere end 450 mg for at opnå en højere d2-receptorokkupans, idet skønsmændene
    ikke kan identificere nogen beskrivelse i bilag 7 vedrørende behov for at øge den daglige do-
    sis.
ø.  <
    skønsmændene kan bekræfte, at gefvert ikke oplyser noget om størrelsen af den nødvendige
    dosis for at opretholde denne tilstrækkelige receptor okkupans, hvis der - som foreslået - skal
    vælges en eller to daglige doser, og ikke peger på at denne/disse doser eventuelt – endsige
    med fordel - skal indgives som formulering(er) med langvarig frigivelse.
å.  <
    skønsmændene kan bekræfte, at gefverts forslag vedr. dosis (dvs. ”en eller [til] to daglige
    doser kan derfor muligvis opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2-receptorokkupans for terapeu-
    tisk effekt med en lav forekomst af eps i skizofrene patienter”) svarer til angivelsen i stof-
    patentet, dk 174 618 (bilag 9) (den danske version af bilag f), side 9, linje 24-27, hvor det
    anføres, at ”dosisen kan gives en gang dagligt eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser, og vil
    således afhænge af virkningsvarigheden og det maksimale aktivitetsniveau af en bestemt
    forbindelse”.
aa. <
    skønsmændene kan bekræfte, at et ”mere bekvemt dosisregime” ikke nødvendigvis er indgi-
    velse én gang dagligt med opretholdelse af terapeutisk virkning i 24 timer, men kan også
    være 2 gange om dagen.
                                               - 98 -
<
ac. mener skønsmændene, at de oplysninger, der forelå for quetiapin på prior i-
    tetdagen, den 31. maj 1996, om effektiv dosis, fysisk-kemiske og biologiske
    (farmakokinetiske) parametre, herunder opløselighed, plasmahalveringstid
    og ‛first-pass‛-metabolisme, samlet set ville have tilskyndet fagmanden, stil-
    let over for det problem at skulle finde et mere bekvemt dosisregime i fo rhold
    til den, der er beskrevet i stofpatentet (bilag f) og af gefvert (bilag 7), til at
    fremstille en formulering med langvarig frigivelse, uanset at dette muligvis
    kunne lade sig gøre?
    skønsmændene bemærker, at når fagmanden opfattes som en kliniker, så er der altid klinisk
    en tilskyndelse til at gøre behandlingen så bekvem som mulig, herunder så få daglige dose-
    ringer som muligt, og at det gælder ikke mindst ved skizofreni.
    de nævnte oplysninger om dosis, fysisk-kemiske og biologiske (farmakokinetiske) paramet-
    re, herunder opløselighed, plasmahalveringstid og ”first-pass”-metabolisme ville hverken
    have virket som en tilskyndelse eller det modsatte ved overvejelser om at fremstille en for-
    mulering med langvarig frigivelse.
4.  andre faktorer
<
ad. kan skønsmændene bekræfte, at det på prioritetsdagen var fagmandens ud-
    gangspunkt, at der er en direkte sammenhæng mellem indgivelse af aktivt
    stof og d2-receptorokkupans-niveauet? der henvises til sagsøgtes spørgsmål
    61.
    skønsmændene kan bekræfte, at det på prioritetsdagen var fagmandens udgangspunkt, at der er en
    sammenhæng mellem indgivelse af aktivt stof og d2-receptorokkupans-niveauet, idet vi antager,
    at det aktive stof er d2-blokerende stof, og at der menes sammenhæng mellem dosis/mængde aktivt
    stof og d2-receptorokkupans-niveauet. vi gør opmærksom på, at der ikke nødvendigvist er en li-
    neær sammenhæng, samt at der kan forekommer mætning, dvs. at når der indgives over en vis do-
    sis/mængde aktivt stof, opnås ikke yderligere d2-receptorokkupans, idet alt er okkuperet.
<
ag. nordstrøm (bilag p) beskriver i 1995 forsøg (side 1444) med clozapin, der gi-
    ves til 17 skizofrene patienter i doser på 125-600 mg/dag, og nordstrøm kon-
    kluderer, at de kliniske virkninger af clozapin ikke er entydige, og at cl ozapin
    er atypisk med hensyn til graden af d2-receptor okkupans (20-67 %) i sam-
    menligning med klassiske neuroleptika (70-90 %), hvilket muligvis kan for-
    klare fraværet af eps.
    i tilslutning til sagsøgtes spørgsmål 14 spørges, om skønsmændene kan bekræfte,
    at nordstrøm yderligere forklarer, at for clozapin er d1-receptor-okkupansen rela-
    tiv høj (36-59 %) og 5ht2-okkupansen meget høj (84-94 %), at kombinationen af re-
    lativ høj d1, lav d2- og meget høj 5ht2 receptor-okkupans er unik for clozapin, og
    at clozapin også er atypisk i sine kliniske virkninger (side 1447)?
    nordstrøm konkluderer på baggrund af målinger på 16 patienter, at clozapin er atypisk ikke
    alene med hensyn til kliniske virkninger, men også med hensyn til en lav grad af d2-
    receptor okkupans i basalganglierne under klinisk behandling med clozapin. d2-receptor
                                               - 99 -
    okkupans (20-67%) var lavere end den, der blev fundet i tidligere undersøgelser af patienter
    i behandling med konventionelle (typiske) antipsykotiske lægemidler (70-90%).
    skønsmændene kan bekræfte, at nordstrøm yderligere forklarer, at for clozapin er d1-
    receptor okkupansen relativ høj (33-59%) og 5ht2-receptor okkupansen meget høj (84-
    94%), at kombinationen af relativ høj d1, lav d2- og meget høj 5ht2-receptor okkupans er
    unik for clozapin, og at clozapin også er atypisk i sine kliniske virkninger.
<
ak. <
    skønsmændene er enige i, at der på prioritetsdatoen var flere teorier om virkningsmekanis-
    men for atypiske antipsykotiske midler, herunder deres receptoraffinitet for 5ht2 og d2, og
    at det ikke var kendt eller generelt accepteret, hvordan atypiske antipsykotiske midler vir-
    ker.
<
an. seeman og tallerico nævner i 1999 (bilag 26), se sammendrag og komment a-
    rer til figur 7, at den målte lavere d2-receptorokkupans for clozapin og que-
    tiapin muligvis ikke er retvisende for den faktiske binding, og at der muligvis
    kan være tale om en højere receptorokkupans end tidligere antaget.
    gefvert (bilag 7) angiver som nævnt i spørgsmål 0 okkupans-data fra sine for-
    søg med 11 patienter med quetiapin i fase ii/iii og angiver, som præliminære
    data, en d2-receptorokkupans for quetiapin efter indgivelse af 3·150 mg qu e-
    tiapin på 27-44 % 2-12 timer efter indgivelse og på 0 % 26 timer efter indgivel-
    se, jf. også sagsøgtes spørgsmål 58 og 59.
    kan skønsmændene bekræfte, at en fagmand med udgangspunkt i den fore-
    liggende viden på prioritetsdagen, den 31. maj 1996, om
    1) d2-receptor-bindingen for atypiske antipsykotiske lægemidler i samme n-
        ligning med de typiskes,
    2) d2-receptor-bindingen for quetiapin i sammenligning med clozapins og
    3) d2-receptor-bindingens sammenhæng med virkningen af antipsykotiske
       lægemidler
    ikke kan konkludere noget, hverken definitivt eller retningsgivende, om qu e-
    tiapins potentielle anvendelighed som antipsykotisk lægemiddel?
    skønsmændene kan ikke bekræfte, at en fagmand ikke kunne konkludere noget, hverken de-
    finitivt eller retningsgivende, om quetiapins potentielle anvendelighed som antipsykotisk
    lægemiddel på prioritetsdatoen, idet fagmanden vidste, at quetiapin var potentielt anvende-
    ligt som et antipsykotisk lægemiddel på prioritetsdatoen ud fra dets d2-receptor antago-
    nisme.
4.2 behov for hurtig behandling
ao. det lægges til grund, at litteraturen, jf. f.eks. gefvert (bilag 7 - 1995), wetzel
    (bilag 8 - 1995), fabre (bilag 27 - 1995), wong (bilag o - 1995) og fleischhacker
    (bilag o* - 1995) og hirsch (bilag j – 1996), viser forsøg med doser på fra 25-
    750 mg/dag i formuleringer med øjeblikkelig frigivelse, idet gefvert angiver
    3·150 mg/dag, wetzel angiver 600-750 mg/dag, wong angiver multiple-dose
                                               - 100 -
    med to daglige doser stigende fra 25-375 mg/12 timer, fabre angiver 250
    mg/dag, fleischhacker viser 3·150 eller 2·225 mg/dag, mens hirsch angiver
    250 eller 750 mg/dag (i gennemsnit 307-407 mg/dag).
    det lægges endvidere til grund, at hirsch (bilag j) angiver (side 50), at der var
    statistisk signifikant forskel på effekten af den høje dosis på 750 mg/dag og
    den lave dosis på 250 mg/dag, og at wetzel (side 237) også foreslår endnu h ø-
    jere doser end 750 mg/dag?
    mener skønsmændene, at den kliniske behandler af psykotiske patienter på priori-
    tetsdagen, den 31. maj 1996, havde den nødvendige viden til at fastlægge den dag-
    lige dosis af quetiapin for at opnå en ønsket koncentration i blodet, der var til-
    strækkelig høj til at opnå en ønsket hurtig lindring af symptomerne, henset til, at
    der ikke forelå nogen præcis viden eller oplysning om nødvendig dosis?
    nej skønsmændene mener ikke, at den kliniske behandler af psykotiske patienter på priori-
    tetsdagen, den 31. maj 1996, havde den nødvendige viden til at fastlægge den daglige dosis
    af quetiapin for at opnå en ønsket koncentration i blodet, der var tilstrækkelig høj til at opnå
    en ønsket hurtig lindring af symptomerne, henset til, at der ikke forelå nogen præcis viden
    eller oplysning om nødvendig dosis.
<
as. i lyset af skønsmændenes svar på især spørgsmål an, ao og ar spørges, om
       1) det naturlige valg for fagmanden på prioritetsdagen, den 31. maj 1996,
            henset til at d2-receptorokkupansen for quetiapin af bl.a. gefvert var
            rapporteret som det fremgår at tabellen i bilag 7, og at wetzel (bilag 8)
            foreslår endnu højere doser end 750 mg/dag, ville være at fremstille en
            formulering med øjeblikkelig frigivelse og med højere dosis for at opnå
            en højere receptorbinding og en hurtig lindring, så længe dosis ikke
            medførte eps-bivirkninger, eller
       2) om fagmanden, taget i betragtning at de kliniske data pegede på, at h ø-
            jere doser resulterer i en hurtigere virkning, ville have været motiveret
            til at fremstille en formulering med langvarig frigive lse, som nedsætter
            frigivelsen af quetiapin fra formuleringen, hvilket resulterer i et fald i
            mængden af quetiapin, der når frem til d2-receptoren?
    fagmanden ville på prioritetstidspunktet i nogle akutte situationer anvende hurtig neuro-
    leptisation ("rapid neuroleptization"), hvor man ved at give gentagne doser af antipsyko-
    tisk medicin indenfor kort tid søgte at opnå en hurtig beroligende virkning, for at behandle
    potentielt farlige symptomer, så som aggression, hallucinationer og selvmordstanker.
    fremgangsmåden blev ikke anvendt som en del af vedligeholdelsesbehandlingen, dvs. den
    efterfølgende langstrakte, forebyggende behandling. her var formålet at reducere til den la-
    veste, effektive dosis for at reducere bivirkninger, fastholde compliance og forebygge syg-
    domstilbagefald.
    fagmanden ville på prioritetstidspunktet formentlig i henseende til anvendelse af hurtig
    neuroleptisation betragte fremstilling af formulering med øjeblikkelig frigivelse og med hø-
    jere dosis som det naturlige valg.
    imidlertid omfatter de kliniske situationer, hvor hurtig neuroleptisation var relevant, kun
    en beskeden (men klinisk betydende) del af det samlede scenarie ved behandling af psykoti-
    ske tilstande. og i henseende til vedligeholdelsesbehandling af psykotiske tilstande ville an-
                                                - 101 -
    dre hensyn (mindre fluktuation og dermed reduceret forekomst af bivirkninger, compliance)
    formentlig få fagmanden til at betragte fremstilling af formulering med langvarig frigivelse
    som det naturlige valg.
4.3 compliance
at. <
    skønsmændene kan bekræfte, at problemer med at overholde en medicinering ikke er et
    unikt problem for patienter med psykiske sygdomme, men er et generelt fænomen, men sær-
    ligt relevant for personer med skizofreni.
au. <
    skønsmændene kan bekræfte, at på prioritetsdagen valgte den kliniske behandler af psykoti-
    ske patienter typisk injicerbare depotformuleringer med langvarig virkning på 3-4 uger til
    patienter, der havde problemer med overholdelse af deres medicinering.
<
aw. hvis skønsmændene svarer bekræftende på spørgsmål av, kan skønsmæn-
    dene så bekræfte, at problemer med overholdelse af en medicinering ikke i
    sig selv giver fagmanden tilskyndelse til at udvikle en formulering med lan g-
    varig frigivelse, dvs. med det ene formål at begrænse medicineringen til én
    gang dagligt, jf. også de andre årsager, der er nævnt i sagsøgtes spørgsmål 53,
    og jf. også dansk psykiatrisk selskabs vejledende retningslinjer for behan d-
    ling med antipsykotika (bilag 23), side 8, venstre spalte, der nævner, at også
    bivirkninger spiller en væsentlig rolle for manglende compliance hos skizo-
    frene patienter?
    skønsmændene kan bekræfte, at problemer med overholdelse af en medicinering ikke i sig
    selv giver fagmanden tilskyndelse til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse,
    hvis formålet alene er at begrænse medicineringen til én gang dagligt. men en anden årsag
    til manglende compliance kan være bivirkninger ved behandlingen, og i relation til redukti-
    on af bivirkninger er det en fordel med en formulering med langvarig frigivelse, som be-
    skrevet i svar til spørgsmål as.
    da compliance øges, når antallet af doseringer reduceres, og når bivirkninger reduceres, så
    taler det samlet for en sr.
<
az. <
    skønsmændene vurderer, at kendskabet fra litteraturen på prioritetsdagen, den 31. maj
    1996, til quetiapins bivirkninger ikke i sig selv ville afholde fagmanden fra at forsøge at hæ-
    ve dosis i forhold til den i litteraturen beskrevne med henblik på at udvikle en mere effektiv
    formulering til øjeblikkelig frigivelse.
<
                                                - 102 -
5. problemformulering
ba.   hvis spørgsmål aø besvares bekræftende, bedes skønsmændene udtale sig
      om, hvorvidt det ved vurderingen af opfindelseshøjden i stridspatentet, he r-
      under fagmandens mulige tilskyndelse til overhovedet at lave en sr -
      formulering, ville være i overensstemmelse med epo’s praksis under anven-
      delse af problem-solution approach også at forstå, at fagmanden ville have
      vidst, at egenskaberne af en aktiv forbindelse, såsom velkendte fysisk -
      kemiske og farmakokinetiske parametre, jf. spørgsmål 0 og robinson (bilag
      b), ville have været nødvendige at kende forud for en beslutning om at fre m-
      stille eller ikke fremstille en formulering med langvarig frigivelse, uanset om
      disse var udtrykkeligt omtalt i stridspatentet eller ikke var det.
      skønsmændene udtaler, i lighed med svaret på spørgsmål ac, fagmanden ville have vidst,
      at egenskaberne af en aktiv forbindelse, såsom velkendte fysisk-kemiske og farmakokinetiske
      parametre, jf. spørgsmål 0 og robinson (bilag b), ikke ville have været nødvendige at kende
      forud for en beslutning om at fremstille eller ikke fremstille en formulering med langvarig
      frigivelse.
      derudover bemærker skønsmændene, at det generelt ikke er nødvendigt, at forudsætninger
      som er almen viden for en fagmand udtrykkeligt behøver fremgå af patentteksten.
<
br.   i tilslutning til sagsøgtes spørgsmål 15 spørges, om fagmanden på denne ba g-
      grund ville have betænkeligheder ved at afprøve højere doser i en formul e-
      ring af quetiapin med øjeblikkelig frigivelse, jf. også sagsøgers spørgsmål
      an?
      det er skønsmændenes opfattelse, at fagmanden på denne baggrund ikke ville have betænke-
      ligheder ved at afprøve højere doser i en formulering af quetiapin med øjeblikkelig frigivelse.
<
bu.   i tilslutning til sagsøgtes spørgsmål 41, og hvis skønsmændene svarer bekræf-
      tende på spørgsmål at, spørges, om skønsmændene mener, at forudsætni n-
      gerne for spørgsmålet, dvs. at et ‛mere bekvemt doseringsregime‛ naturligt
      vil være ‛indgivelse én gang dagligt under opretholdelse af terapeutisk virk-
      ning‛, er korrekte, når der henses til, at f.eks. fra greenberg (bilag 20) er
      kendt, at der ikke er nogen signifikant forskel i medicinoverholdelsen ved
      indgivelse henholdsvis én og to gange om dagen?
      skønsmændene mener, at i den konkrete kontekst er det den kliniske vurdering ved behand-
      ling af personer med skizofreni, at et ”mere bekvemt doseringsregime” er én gang dagligt.
      det bemærkes, at de studier, som viser, at der ikke er nogen forskel på en og to gange dose-
      ring, ikke er foretaget på personer med skizofreni, og derfor muligvis ikke kan anvendes til
      at vurdere medicinoverholdelsen hos skizofrene personer.
9     spørgsmål i relation til krav 3, 14 og 15
                                              - 103 -
bv. med henvisning til sagsøgtes spørgsmål 113 spørges, om skønsmændene m e-
    ner, at formuleringsteknikeren på prioritetsdagen ville have forventet, at en
    kontrolleret afgift af dosis kunne opnås ved tilsætning af natriumcitrat for at
    sikre ph-stabilisering gennem hele mave-tarm-kanalen af en lægemiddelfor-
    mulering af quetiapin til langvarig frigivelse, som indeholder hydroxypro-
    pylmethylcellulose (hpmc).
    skønsmændene har tolket begrebet ”kontrolleret afgift” skal opfattes som ”kontrolleret afgi-
    velse”, og har svaret ud fra dette.
    på dette grundlag mener skønsmændene, at formuleringsteknikeren ikke ville forvente, at
    en kontrolleret afgivelse af dosis kunne opnås ved tilsætning af natriumcitrat for at sikre
    ph-stabilisering gennem hele mave-tarm-kanalen af en lægemiddelformulering af quetiapin
    til langvarig frigivelse, som indeholder hydroxypropylmethylcellulose (hpmc), idet der er
    forskellige ph-forhold gennem mave-tarm-kanalen.
10  spørgsmål i relation til sagsøgtes reviderede spørgsmål (december 2013)
<
bx. med henvisning til sagsøgtes spørgsmål 40 og 48 anmodes skønsmændene
    om, med udgangspunkt i den nærmeste kendte teknik, at formulere det obje k-
    tive tekniske problem, der løses med opfindelsen, uden at løsningen er ind e-
    holdt i problemformuleringen.
    skønsmændene vurderer, at det objektive tekniske problem, der skal løses, er at tilvejebringe
    en formulering af quetiapin, som kan indgives mindre hyppigt end 3-4 gange dagligt og
    helst én gang dagligt, og som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration.
<
bz. med henvisning til spørgsmål v og w og i fortsættelse af sa gsøgtes spørgsmål
    57 spørges, om skønsmændene kan bekræfte, at
<
4)
    det registrerede produkt blev trukket tilbage allerede i 1993 p. gr. a. en stor fore-
    komst af bivirkninger i form af bl.a. aplastisk anæmi?
    skønsmændene kan bekræfte, at det registrerede produkt blev trukket tilbage allerede i
    1993 p. gr. a. en stor forekomst af bivirkninger i form af bl.a. aplastisk anæmi
bø. med henvisning til spørgsmål ag og i fortsættelse af sagsøgtes spørgsmål 16
    spørges, om skønsmændene mener, at man på prioritetsdagen uden videre
    kunne konkludere, at nordstrøms (bilag p) resultater vedr. især d2-
    receptorokkupans-niveau for clozapin kan overføres på quetiapin?
    skønsmændene mener ikke, at man på prioritetsdagen uden videre kunne konkludere, at
    nordstrøms (bilag p) resultater vedr. især d2-receptorokkupans-niveau for clozapin kan
    overføres på quetiapin, jf svar på spørgsål 16.
<‛
                                                    - 104 -
i supplerende skønsrapport i den 14. april 2015 fremgår der bl.a. følgende:
     bå.   <
           skønsmændene er enige i, at en farmaceutisk virksomheds udvikling af en ny formulering
           formentlig vil blive udført med det ønske og med det formål for øje, at formuleringen burde
           kunne markedsføres til gavn for patienterne
     <
     cc.   <
           skønsmændene enige i, at formuleringskemikeren efter anmodning fra en kliniker som ud-
           gangspunkt for arbejdet med en ny formulering, der burde kunne markedsføres, må definere
           de egenskaber, som formuleringen bør opfylde, bl.a. med hensyn til dosisstørrelse og, for en
           oral formulering, hastighed og tid for lægemiddelstoffets (den aktive komponent) frigivelse i
           mave-tarmkanalen.
     <
     cf.   med baggrund i svarene på ovenstående spørgsmål bå-ce bedes skønsmæn-
           dene uddybe deres svar på spørgsmål d, at ‛formuleringsteknikkeren godt
           kunne gå i gang med udvikling af en sr-formulering, førend der er pålidelige
           kliniske data‛ samt svaret på spørgsmål bp,vedrørende nødvendigheden af
           information om visse parametre ‛for meningsfuldt at gå i gang med rutin e-
           mæssige formuleringsarbejde‛. det ønskes specielt besvaret, hvilke elementer
           af udviklingsarbejdet formuleringskemikeren/teknikkeren på en meningsfuld
           måde kunne udføre med den viden, om quetiapin man havde på prioritetsd a-
           gen i 1996.
           (jr) skønsmændene vurderer, at det generelt er rutine for en formuleringskemiker at over-
           veje udvikling af sr formuleringer, og i særdeleshed er relevant, når patientkategorien
           medfører, at det er ønskværdigt med så få daglige doseringer som muligt.
           formuleringskemikeren/teknikkeren kan ganske uproblematisk udarbejde prototype sr
           formuleringer og første in vitro forsøg med sådanne uden viden om kliniske data vedrøren-
           de ir formulering.
     cg.   med henvisning
                 1) til skønsmændenes svar på spørgsmål z, hvori de bekræfter, at ‛gefvert (bi-
                    lag 7=bilag g) ud fra de foretagne okkupansmålinger vurderer, at en (od)
                    eller to (bid) daglige doser derfor muligvis vil kunne opretholde tilstrække-
                    lig 5ht2/d2-receptorokkupans for terapeutisk effekt med lav forekomst af
                    eps hos skizofrene patienter, men ikke tager stilling til, hvorvidt en eller to
                    doser vil være at foretrække‛,
                 2) til skønsmændenes svar på spørgsmål ø, hvori de bekræfter, at ‛gefvert
                    ikke oplyser noget om størrelsen af den nødvendige dosis for at opretholde
                    denne tilstrækkelige receptor okkupans, hvis der - som foreslået - skal væl-
                    ges en eller to daglige doser, og ikke peger på at denne/disse doser eventu-
                    elt – endsige med fordel - skal indgives som formulering(er) med langvarig
                    frigivelse‛,
                                               - 105 -
          3) samt til skønsmændenes svar på spørgsmål 40, hvori teva forudsatte, at
             gefvert blev anset som nærmeste kendte teknik,
    spørges, om den patentsagkyndige skønsmand også er enig i, at gefvert’s
    specifikke angivelser af en (od) til to (bid) daglige doser var det mest love n-
    de udgangspunkt for udviklingen af opfindelsen i stridspatentet i på prior i-
    tetsdagen 1996, dvs. udgjorde nærmestliggende kendte teknik? der henvises
    tillige til de europæiske guidelines for examination, (november 2014) part g,
    section vii, 5.1.
    (sh) gefvert (bilag 7) og basispatentet (bilag 9) beskriver begge mulighederne for at give
    fra 1 til 4 doseringer dagligt, og kan derfor begge anses som det mest lovende udgangs-
    punkt for udviklingen af opfindelsen i stridspatentet.
    dog angiver gefvert i særdeleshed, at det vil være fordelagtigt med et mere bekvemt dosis-
    regime end 3 eller 4 doseringer per dag, og angiver derfor en motivation for at ændre de tid-
    ligere dosisregime, hvor gefvert anses som det mest lovende udgangspunkt for udviklingen
    af opfindelsen i stridspatentet i på prioritetsdagen 1996, dvs. udgjorde nærmestliggende
    kendte teknik.
ch. der spørges, om den patentsagkyndige skønsmand er enig i, at forskellen
    (‛the distinguishing feature‛) mellem quetiapinformuleringen ifølge stridsp a-
    tentets krav 1 og den nærmestliggende kendte teknik i bilag 7/g er, at form u-
    leringen i stridspatentet er en formulering med langvarig frigivelse, mens bi-
    lag 7/g (der ubestridt omtaler forsøg med ir-formuleringer af quetiapin) om-
    taler 1-2 daglige doser (od eller bid) af en quetiapinformulering? der henv i-
    ses tillige til de europæiske guidelines for examination, part g, afsnit vii,
    5.2.
    (sh) den patentsagkyndige skønsmand mener, at forskellen (”the distinguishing feature”)
    mellem quetiapinformuleringen ifølge stridspatentets krav 1 og den nærmestliggende kend-
    te teknik i bilag 7/g er, at formuleringen i stridspatentet er en formulering med langvarig
    frigivelse, hvor quetiapin formuleres med et geleringsmiddel, mens bilag 7/g omtaler 1-2
    daglige doser (od eller bid) af en quetiapinformulering, som formodes at være en ir for-
    mulering.
cj. i fortsættelse heraf spørges, om den patentsagkyndige skønsmand er enig i, at
    den tekniske effekt, der omtales i skønsmændenes svar på spørgsmål 39, dvs.
    at quetiapin afgives over længere tid, resulterer i en mere stabil og ensartet
    plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt, er den tekniske effekt
    af netop den forskel, der er nævnt i spørgsmål ch ovenfor? der henvises til-
    lige til de europæiske guidelines for examination, part g, afsnit vii, 5.2.
    (sh) den patentsagkyndige skønsmand er enig i, at den tekniske effekt, der omtales i
    skønsmændenes svar på spørgsmål 39, dvs. at quetiapin afgives over længere tid, resulterer
    i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt, er den
    tekniske effekt af blandt andet den forskel, der er nævnt i spørgsmål ch ovenfor.
ck. med baggrund i svarene på spørgsmål cg-cj spørges, om den patentsagkyn-
    dige skønsmand er enig i, at på baggrund af den nærmeste kendte teknik i b i-
                                                 - 106 -
    lag 7/g må det objektive tekniske problem, der skal løses med opfindelsen i
    stridspatentet, derfor være at tilvejebringe en forbedret farmaceutisk formu-
    lering af quetiapin, og at løsningen ifølge opfindelsen er en formulering med
    langvarig frigivelse? der henvises tillige til de europæiske guidelines for
    examination, part g, afsnit vii, 5.2.
    (sh) ifølge europæiske guidelines for examination, part g, afsnit vii, 5.2 anføres, at der
    med ”det objektive tekniske problem” menes, hvordan den nærmeste kendte teknik skal mo-
    dificeres eller tilpasses for at tilvejebringe den tekniske effekt, der opnås ved forskellen som
    beskrevet i svar på spørgsmål cj.
    det vurderes derfor, at et objektivt teknisk problem formuleret som: ”en forbedret farmaceu-
    tisk formulering af quetiapin” ikke lever op til kravene for udarbejdelse af ”det objektive
    tekniske problem” ifølge europæiske guidelines for examination, part g, afsnit vii, 5.2,
    idet ”forbedret” ikke relaterer sig til den tekniske effekt af forskellen mellem den nærmeste
    kendte teknik og opfindelsen.
    den patentsagkyndige skønsmand er derfor ikke enig i, at på baggrund af den nærmeste
    kendte teknik i bilag 7/g må det objektive tekniske problem, der skal løses med opfindelsen i
    stridspatentet, derfor være at tilvejebringe en forbedret farmaceutisk formulering af quetia-
    pin.
    den patentsagkyndige skønsmand er heller ikke enig i, at løsningen ifølge opfindelsen er en
    formulering med langvarig frigivelse, idet patentkravene beskriver løsningen som en for-
    mulering med langvarig frigivelse, der omfatter quetiapin og et geleringsmiddel.
cl. med henvisning til skønsmændenes svar på spørgsmål 40, hvor de bekræfter
    tevas problemformulering ‛at tilvejebringe en formulering af et farm aceutisk
    produkt, som kan indgives mindre hyppig, og som resulterer i en mere stabil
    og ensartet plasmakoncentration‛ og på spørgsmål bx, hvor der tales om, at
    det objektive tekniske problem ‛er at tilvejebringe en formulering af queti a-
    pin, som kan indgives mindre hyppigt end 3-4 gange dagligt og helst én gang
    dagligt, og som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration‛
    bedes skønsmændene genoverveje deres svar. skønsmændene bedes specielt
    begrunde, hvorfor disse problemformuleringer, herunder ‛mindre hyppigt
    end 3-4 gange dagligt og helst én gange dagligt‛ og ‛en mere stabil og ensa r-
    tet plasmakoncentration‛, ikke – som ellers forudsat i spørgsmål bx - inde-
    holder en ‛pointer‛ mod den tekniske løsning, nemlig valget af en sr –
    formulering? der henvises tillige til de europæiske guidelines for examin a-
    tion, part g, afsnit vii, 5.2.
    (sh) ifølge principperne i de europæiske guidelines for examination, part g, afsnit
    vii, 5.2 diskuteret i ovenstående svar, menes der med det ”objektive tekniske problem”,
    hvordan den kendte teknik skal modificeres for at opnå opfindelsen. det objektive tekniske
    problem i forhold til bilag 7 vurderes derfor at være, at antallet af doseringer skal reduceres
    fra de kendte 3-4 daglige doseringer, og det skal sikres, at plasmakoncentrationen er mere
    stabil og ensartet.
    det objektive tekniske problem i svaret på spørgsmål 40 indeholder ikke hele eller dele af den
    tekniske løsning ifølge opfindelsen, idet løsningen ifølge opfindelsen er en sr-formulering
                                               - 107 -
    indeholdende quetiapin og et geleringsmiddel, og dermed indeholder det objektive tekniske
    problem heller ikke en pointer mod den tekniske løsning.
    endvidere bemærkes, at der er andre løsninger på det tekniske problem, end løsningen ifølge
    opfindelsen, herunder kan nævnes, at løsningen også kunne være modulering af det aktive
    lægemiddel som for eksempel et prodrug med aktive metabolitter eller fremstilling af depot-
    præparat til injektionsbrug.
cm. med henvisning til
    1) spørgsmål cf og ck ovenfor;
    2) besvarelsen af spørgsmål 41, hvor skønsmændene bekræfter, at en fagmand in-
       den for området, der søgte at opnå et mere bekvemt dosisregime ville have mu-
       lighed for at øge mængden af queitiapin i en formulering med øjeblikkelig frigi-
       velse;
    3) besvarelsen af spørgsmål 64 og spørgsmål as, hvor skønsmændene bekræfter,
       at wetzel (bilag 8, s. 237, højre spalte), anbefaler en højere dosis af quetiapin end
       750 mg/dag;
    spørges, om den patentsagkyndige skønsmand mener, at den kendte teknik
    på prioritetsdagen samlet set, jf. også opregningen i spørgsmål db, indeho l-
    der angivelser, der ville have motiveret fagmanden til at tilpasse eller modifi-
    cere teknikken i gefvert (bilag 7/g) med henblik på at løse det tekniske pr o-
    blem, der er nævnt i spørgsmål ck ovenfor, og dermed være nået frem til o p-
    findelsen i stridspatentet, uanset om det teknisk kunne have været muligt at
    løse det i spørgsmål ck nævnte problem? der henvises tillige til de europæi-
    ske guidelines for examination, part g, afsnit vii, 5.3.og 8.
    (sh) den patentsagkyndige skønsmand mener, at den kendte teknik på prioritetsdagen
    samlet set, jf. også opregningen i spørgsmål db, indeholder angivelser, der ville have moti-
    veret fagmanden til at tilpasse eller modificere teknikken i gefvert (bilag 7/g), i det mindste
    af nedenstående årsager:
    - antallet af doseringer på 3-4 gange dagligt er højt, især når man tager patientkategorien
       i betragtning, hvilket i almindelighed vil motivere fagmanden til at forsøge at nedsætte
       antallet af doseringer,
    - i bilag 7 diskuteres det ønskelige i, at antallet af doseringer kan nedsættes, hvilket er en
       tydelig motivation til fagmanden
    - fagmanden ved, at såfremt døgndosis skal være uændret, når antallet af daglige doserin-
       ger reduceres, så skal hver dosis øges med risiko for mindre stabil og ensartet plasmakon-
       centration til følge
    fremstilling af en sr formulering er en hyppigt anvendt metode, når et lægemiddel ønskes
    formuleret, så det kan doseres mindre hyppigt uden at plasmakoncentrationen har for store
    udsving.
    der er imidlertid ikke i den kendte teknik identificeret nogen motivation til den specifikke
    løsning, hvor quetiapin formuleres med et geleringsmiddel, men det bemærkes, at fremstil-
    ling af en sr formulering ved anvendelse af et geleringsmiddel er en velkendt metode.
                                             - 108 -
cn. skønsmændene udtaler i svaret på tevas spørgsmål 62, at de ikke kan bekræ f-
    te, at hvis et minimumsniveau af d2-receptorokkupans på ca 20 % var nød-
    vendigt for at opnå en effekt, så ville fagmanden – set i lyset af gefvert (bilag
    7/g) - antage at én daglig indgivelse af en ir-formulering med quetiapin med
    den testede dosis ikke ville være tilstrækkeligt til at opnå terapeutisk effekt i
    24 timer, da der ikke er et lineært fald i receptorokkupansen.
    skønsmændene udtaler endvidere i svaret på tevas spørgsmål 79, at de ikke er
    enige i, at et lægemiddel med en halveringstid på 5,3 timer sandsynligvis ville
    skulle indgives mere end én gang dagligt, hvis det indgives som en ir-formulering
    for at have tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24 timer, fordi det aktive stof forde-
    les i forskellige dele af organismen og kan være mere eller mindre bundet til recep-
    torer.
    endelig besvarer skønsmændene tevas spørgsmål 63 således:
            ‛skønsmændene oplyser, at de ikke er enige i, at gefvert (bilag g) i si d-
            ste afsnit (‛once or twice daily dosing may therefore maintain suffici-
            ent 5ht2/d2 receptor occupancy for therapeutic benefit with a low i n-
            cidence of eps in schizophrenic patients‛) udtrykker tvivl om, hvorvidt
            en eller to daglige doser ville kunne opretholde tilstrækkelig 5ht2/d2
            receptorokkupans, idet det afsnit snarere kunne opfattes som et udtryk
            for, at man ikke har undersøgt det, men formoder at det ville virke."
    på denne baggrund spørges, om skønsmændene er enige i,
    a) at hvis fagmanden ønskede at få be- eller afkræftet de i svarene angivne usik-
    kerheder og formodninger vedr. den mulige receptorbinding og terapeutiske effekt
    af en ir-formulering af quetiapine indgivet én eller to gang dagligt, så ville en na-
    turlig løsning være at formulere gefverts daglige dosis på 450 mg til indgivelse én
    henholdvis to gange daglig og at teste den opnåede receptorbinding og dets virk-
    ninger og bivirkninger på schizophrene patienter?
    skønsmændene er enige i, at hvis fagmanden ønskede at få be- eller afkræftet de i svarene
    angivne usikkerheder og formodninger vedr. den mulige receptorbinding og terapeutiske ef-
    fekt af en ir-formulering af quetiapine indgivet én eller to gang dagligt, så kunne en natur-
    lig løsning være at formulere gefverts daglige dosis på 450 mg til indgivelse én henholdvis
    to gange daglig og at teste den opnåede receptorbinding og dets virkninger og bivirkninger
    på schizophrene patienter.
    b) at dette også gælder i relation til de sagsøgtes supplerende spørgsmål 130 og
    131?
    skønsmændene er enige i, at ovenstående svar cn a) også gælder i relation til de sagsøgtes
    supplerende spørgsmål 130 og 131.
    c) at tilvejebringelsen af sådanne data under alle omstændigheder ville være nytti-
    ge, om ikke nødvendige for opnåelse af en markedsføringstiiladelse for ir-
    formuleringen?
                                              - 109 -
    skønsmændene er ikke enige i, at tilvejebringelsen af sådanne data under alle omstændig-
    heder ville være nyttige, men bemærker, at for klinikeren ville det være nyttigt, idet ir
    præparatet så ville kunne doseres bedre i forhold til compliance, effekt og bivirkninger.
    skønsmændene er enige i, at tilvejebringelsen af sådanne data er ikke nødvendige for opnå-
    else af en markedsføringstiiladelse for ir-formuleringen.
    d) at hvis fagmanden enten nærede tvivl om effekten af gefverts 450 mg, f.eks in-
    spireret af wetzel’s udsagn, eller simpelthen ønskede at undersøge, om en højere
    ir dosis udviste en længerevarende receptorbinding og/eller var mere terapeutisk
    virksom, så ville han i den samme eller en separat forsøgsrække formulere højere
    doser, f.eks. 800 mg i en ir-formulering til indgivelse én henholdsvis to gange
    dagligt?
    der henvises til skønsmændenes svar på spørgsmål az.
    skønsmændene bemærker, at fagmanden sandsynligvis kunne overveje mange forsøg, og at
    ovenstående forsøg sagtens kunne være et af dem.
co. i svaret på spørgsmål 22 og 23 har skønsmændene bekræftet nogle for fa g-
    manden velkendte fordele ved sr-formuleringer generelt. i svaret på spørgs-
    mål b har skønsmændene bekræftet, at en fagmand som udgangspunkt kun
    vil være tilskyndet til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse,
    hvis der er et terapeutisk rationale herfor, dvs en ønsket og forventet muli g-
    hed for at forbedre terapien i forhold til behandling eller terapi med en fo r-
    mulering med øjeblikkelig frigivelse. i bilag 39, side 4, punkt 2.2 – side 5, linie
    4, har professor gjelstrup kristensen og professor frøkjær anført de efter d e-
    res opfattelse 6 vigtigste problemer knyttet til konventionelle tabletformule-
    ringer, som kunne motivere fagmanden til at vælge en sr-formulering.
    skønsmændene bedes oplyse om de er enige i denne problemformulering (og
    begrunde en eventuel uenighed).
    skønsmændene er enige i denne problemformulering.
cp. i fortsættelse af spørgsmål co og uanset en eventuel uenighed, bedes skøn s-
    mændene oplyse, om nogle af problemerne 1-5 er konstateret i forbindelse
    med de quetiapinformuleringer, der er beskevet i sagens bilag og i så fald
    hvilke?
    skønsmændene har identificeret bilag 7 (gefvert), bilag 8 (wetzel), bilag 27 (fabre) og bi-
    lag 28 (casey), som beskriver quetiapinformuleringer. skønsmændene har ikke i disse bilag
    fundet, at nogle af problemerne 1-5 er konstateret i forbindelse med de beskrevne quetiapin-
    formuleringer.
cq. i relation til svarene på spørgsmål r og s bedes skønsmændene oplyse, om
    man er enige i, at studier af metabolisme og aktive metabolitters farmakok i-
    netik er en forudsætning for, at man på en meningsfuld måde kan udvi kle en
    sr-formulering, der er terapeutisk relevant.
    skønsmændene oplyser, at studier af metabolisme er relevant. derimod anses det ikke som
    en forudsætning, at man kender aktive metabolitters farmakokinetik
<
                                                - 110 -
cs. i lyset af svaret på spørgsmål cr bedes skønsmændene oplyse, hvorfor
    greenbergs konklusion (bilag 20) vedr. én eller to daglige doser, jf. spørgsmål
    av, ikke skulle være gældende også for skizofrene patienter på stridspate n-
    tets prioritetsdato.
    skønsmændene oplyser, at skizofreni er forbundet med kognitive forstyrrelser og en mindre
    struktureret livsstil, hvilket gør, at netop denne gruppe af patienter kunne have endnu van-
    skeligere ved at overholde doseringsregimer med to daglige doseringer i forhold til én daglig
    dosering.
ct. i relation til svaret på spørgsmål j spørges om skønsmændene er enige i, at
    den af myndighederne krævede dokumentation er mere omfattende for en
    sr-formulering end for en ir-formulering, og at omkostningerne i udviklin-
    gen af en sr-formulering dermed er større end for en ir formulering?
    skønsmændene er ikke bekendte med, at dokumentationen er mere omfattende for sr end
    for ir, især ikke i situationer, hvor ir formuleringen allerede er godkendt.
<
cv. i relation til svarene på spørgsmål v bedes skønsmændene bekræfte, at d ata
    for biotilgængelighed – og dermed en undersøgelse af den humane biotil-
    gængelighed - er en forudsætning for at opnå myndighedernes godkendelse
    til markedsføring af et lægemiddel til oral administration, og at formul e-
    ringskemikeren i arbejdet med en sr-formulering derfor måtte have skaffet
    sig viden om den orale biotilgængelighed af quetiapin.
    skønsmændene bekræfter, at data for biotilgængelighed – og dermed en undersøgelse af den
    humane biotilgængelighed - er en forudsætning for at opnå myndighedernes godkendelse til
    markedsføring af et lægemiddel til oral administration, og at formuleringskemikeren i ar-
    bejdet med en sr-formulering derfor måtte have skaffet sig viden om den orale biotilgænge-
    lighed af quetiapin.
…
cy. i relation til svarene på spørgsmål y bedes skønsmændene genoverveje svaret
    i lyset af følgende udsagn i chiao and robinson (bilag b) side 1664, venstre
    kolonne: ‛extensive binding to plasma proteins will be evidenced by long
    half-life of elimination for the drug, and such drugs generally do not require
    a sustained-release dosage form. however, drugs that exhibit a high degree of
    binding to plasmaproteins also might bind to biopolymers in the gi tract
    which could have an influence on sustained-drug delivery‛.
    skønsmændene bemærker, at forhold vedrørende høj plasmabinding eller eventuel binding
    til biopolymere i mavetarmkanalen ikke ændrer ikke på fagmandens motivation, men er for-
    hold, som fagmanden må tage med i betragtning, når eller hvis fagmanden skal udforme en
    sr formulering.
    skønsmændene har genovervejet svaret på spørgsmål y og fastholder dette.
<
                                             - 111 -
cå. i tilknytning til svaret på spørgsmål bb bedes skønsmændene oplyse, om der
    på stridspatentets prioritetstidspunt, den 31. maj 1996, forelå nogen oplysni n-
    ger om, at quetiapin - det være sig en formulering med langsom eller øjebli k-
    kelig frigivelse - ville have effekt på behandling af bipolar depression og uni-
    polar depression?
    skønsmændene er ikke bekendt med oplysninger om, der på stridspatentets priori-
    tetstidspunt, den 31. maj 1996, forelå nogen oplysninger om, at quetiapin - det være sig en
    formulering med langsom eller øjeblikkelig frigivelse - ville have effekt på behandling af bi-
    polar depression og unipolar depression
<
db. skønsmændene giver i svarene følgende oplysninger:
    1) om fagmandens viden på stridspatentets prioritetstidspunkt om dosering af
       quetiapin i
            a) svaret på spørgsmål 16:
                "skønsmændene er enige i, at quetiapin på stridspatentets prior i-
                tetsdato blev anset for at være effektivt ved et lavere d2 -
                receptorokkupansniveau end det, der generelt blev anset for nød-
                vendigt, for at ‛typiske‛ antipsykotiske lægemidler var effektive.
                derimod er skønsmændene ikke enige i, at quetiapin blev anset for
                effektivt ved samme niveau som clozapin. det bemærkes, at bilag j
                nævner, at quetiapin ligner clozapin mht risiko for prolactinrelat e-
                rede bivirkninger, men der er ingen beskrivelse af effektivitet ved
                samme niveau som clozapin. endvidere bemærkes, at bilag g be-
                skriver receptor okkupans hos ptt. med skizofreni, men der er ingen
                beskrivelse af effekt og dermed ingen sammenligning med clozapin."
<
    2) om betydningen af tilgængelige oplysninger om biotilgængelighed i
            a) svaret på spørgsmål 74:
                "skønsmændene er ikke enige i, at så længe leverenzymerne ikke er
                mættede, vil graden af biotilgængelighed (i %) være konstant uanset
                dosis (dosisproportionalitet), og uanset om der er tale om en ir - el-
                ler en sr-formulering, idet det alene er den del af biotilgængelighe-
                den, som kan henføres til first-pass-effekten, som vil være konstant,
                men andre faktorer kan også have indflydelse på biotilgængeligh e-
                den."
            b) svaret på spørgsmål 78:
                "skønsmændene bemærker, at spørgsmål 76 er ikke besvaret bekræ f-
                tende, men vi er enige i, at parameteren biotilgængelighed ikke i sig
                selv ville afholde fagmanden inden for området fra at gå videre med
                formuleringen af en sr-formulering indeholdende quetiapin."
                                     - 112 -
3) om betydningen af tilgængelige oplysninger om plasmahalveringstid i
      c) svaret på spørgsmål 79:
          "skønsmændene er ikke enige i, at et lægemiddel med en plasmaeli-
          mineringshalveringstid på 5,3 timer sandsynligvis ville skulle indg i-
          ves mere end én gang dagligt, hvis det indgives som en ir-
          formulering, for at have tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24 timer.
          det skyldes, at det aktive stof fordeles i flere forskellige dele af or-
          ganismen og kan være mere eller mindre kraftigt bundet til recept o-
          rer, så plasmahalveringstid kan ikke alene anvendes som indikator
          for, at en ip formulering har tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24
          timer."
      d) svaret på spørgsmål 83:
          "skønsmændene oplyser, at de data om quetiapins plasmahalve-
          ringstid, der forelå på stridspatentets prioritetsdato som angivet hos
          wetzel (bilag 8 – humat forsøg), fabre (bilag 27 - 8 patienter) og
          gefvert (bilag 9 - 8 patienter), i sig selv ikke ville afholde fagmanden
          på området fra at gå videre med formuleringen af en sr-formulering
          indeholdende quetiapin".
      e) svaret på spørgsmål q:
          "skønsmændene er enige i, at der var stor usikkerhed på prioritet s-
          dagen om quetiapins plasmahalveringstid og en variation i den iføl-
          ge litteraturen målte halveringstid på mellem 1 og 9,3 timer, men
          bemærker at hverken denne usikkerhed og selve variationen i de f o-
          religgende data ville have motiveret eller demotiveret fagmanden til
          at fremstille en formulering med langvarig frigivelse i hans eventu-
          elle overvejelser om en sådan formulering."
4) om forskel af opløselighed af quetiapin-hemifumarat ved de varierende ph-
   værdier gennem mave- tarmkanaleni
      a) svaret på spørgsmål 87:
          "skønsmændene vurderer, at en sådan forskel i opløselighed, som
          angivet i dr. moretons første rapport (bilag 16, tabel 1, side 27), hvor
          opløseligheden for quetiapin-hemifumarat er fra 18,5 mg/ml til 2,3
          mg/ml over ph-intervallet ph 1-7, ville blive anset for et problem for
          en fagmand inden for området på stridspatentets prioritetsdato i
          forbindelse med fremstilling af en formulering af quetiapin -
          hemifumarat, idet det er et fysiologisk relevant interval i forhold til
          ph i mavesækken og tarmsystemet."
      b) svaret på spørgsmål m:
                                     - 113 -
          "skønsmændene er på denne baggrund enige i, at litteraturen rap-
          porterer forbindelser med varierende opløselighed i ph-intervallet i
          mavetarmkanalen.
          hvorvidt dette gør, at forbindelserne ikke er gode kandidater til d o-
          sisformer med langvarig frigivelse, afhænger meget af definitionen
          af en ‛god kandidat‛. hvis det forstås således, at fagmanden ville
          vælge dem helt fra, så er skønsmændene ikke enige i dette, men s å-
          fremt det alene skal forstås således, at fagmanden ville forvente pr o-
          blemer med at udvikle en formulering med konstant, langvarig fri-
          givelse, som viser begrænsede fluktuationer i plasmaniveauet, så er
          skønsmændene enige."
      c) svaret på spørgsmål n:
          "skønsmændene påpeger, at de ikke har svaret bekræftende på
          spørgsmål m, men derudover kan skønsmændene bemærke, at den i
          spørgsmålet nævnte viden på prioritetsdagen, den 31. maj 1996, om
          quetiapin hemifumarats opløselighedsprofil og profilens ph-
          afhængighed som angivet i spørgsmål m ikke i sig selv ville motiv e-
          re fagmanden til at fremstille en formulering med langvarig fri givel-
          se, men som nævnt i svar m heller ikke nødvendigvis ville demoti-
          vere ham i hans eventuelle overvejelser om en sådan formul ering."
5) om pålidelige kliniske data i
      a) svaret på spørgsmål a:
          "skønsmændene vurderer:
              1) at quetiapin på prioritetsdagen ikke var et lægemiddel, der var
              veldokumenteret og tilgængeligt til forskellige patientgrupper i
              klinisk praksis. der henvises blandt andet til dansk psykiatrisk
              selskabs vejledende retningslinjer for behandling med antipsyk o-
              tika fra 1998 (bilag 23), hvor det nævnes, at quetiapin endnu ikke
              var markedsført i danmark.
              2) at, det ikke var medicinsk accepteret, at anvendelse af queti a-
              pin i en dosisform med langvarig frigivelse kunne sikre eller
              sandsynliggøre anvendeligheden af quetiapin
              3) at den effektive daglige dosis, den laveste effektive koncentra-
              tion og den højeste sikre koncentration (‛det terapeutiske vi n-
              due‛) ikke var kendt af klinikeren, og stadigvæk ikke er kendt."
<
6) om metabolisme, herunder eventuelle farmakologiske aktive metabolitter, i
      a) svaret på spørgsmål s:
                                       - 114 -
           "skønsmændene kan bekræfte, at der for formuleringsteknikeren hos
           sagsøger på prioritetsdagen forelå oplysninger om quetiapins "first-
           pass"-metabolisme fra f.eks. wetzel (bilag 8, side 232), der nævner
           ‛extensive metabolisme‛ under dannelse af en lang række metabolit-
           ter, hvoraf en muligvis er farmakologisk aktiv og kan medvirke til
           quetiapins kliniske effekt."
       b) svaret på spørgsmål t:
           "skønsmændene kan ikke bekræfte, at formuleringsteknikeren hos
           sagsøger på prioritetsdagen af chang og robinson (bilag d, side 207)
           kunne udlede, at et lægemiddel med høj eller meget høj metabolisme
           ikke var en god kandidat for en formulering med langvarig frigive l-
           se, idet bilag d anfører, at det er muligt ‛så længe som metaboli s-
           mehastigheden ikke er for høj‛ – der er således ikke i bilag d er be-
           læg for, at høj eller meget høj metabolisme nødvendigvis medfører at
           det ikke er en god kandidat."
7) om quetiapins metabolisme ved første passage ("first-pass"-metabolisme) i
       a) svaret på spørgsmål 74:
           "skønsmændene er ikke enige i, at så længe leverenzymerne ikke er
           mættede, vil graden af biotilgængelighed (i %) være konstant uanset
           dosis (dosisproportionalitet), og uanset om der er tale om en ir - el-
           ler en sr-formulering, idet det alene er den del af biotilgængelighe-
           den, som kan henføres til first-pass-effekten, som vil være konstant,
           men andre faktorer kan også have indflydelse på biotilgængeligh e-
           den."
       b) svaret på spørgsmål 76:
           "skønsmændene bemærker, at det fremgår af tabel a i stridspate n-
           tet, at auc er sammenlignelige fr ir- og sr-formuleringerne, men at
           de ikke er identiske, idet sr auc ligger lavere. der er ikke angivet
           konfidensintervaller, og det er derfor svært at vurdere om forskellen
           er signifikant eller ej."
       c) svaret på spørgsmål w:
           "skønsmændene mener, at den eksisterende viden på prioritetsd a-
           gen, den 31. maj 1996, om quetiapins "first-pass"-metabolisme og
           usikkerheden om den farmakologiske virkning af metabolitter ville
           have haft betydning for fagmandens overvejelser om en formulering
           med langvarig frigivelse, men at den eksisterende viden hverken
           ville have afholdt eller tilskyndet fagmanden."
8) om mulighederne for at hæve den daglige dosis af quetiapin i svaret på spørgs-
   mål az:
                                      - 115 -
      "skønsmændene vurderer, at kendskabet fra litteraturen på prioritets-
      dagen, den 31. maj 1996, til quetiapins bivirkninger ikke i sig selv ville
      afholde fagmanden fra at forsøge at hæve dosis i forhold til den i litt e-
      raturen beskrevne med henblik på at udvikle en mere effektiv formul e-
      ring til øjeblikkelig frigivelse."
9) om fagmandens tilskyndelse generelt i:
      a) svaret på spørgsmål j:
          "skønsmændene kan bekræfte, at fagmanden også ville tage økono-
          miske hensyn i sine overvejelser om formuleringer til langvarig fr i-
          givelse (sr-formulering), men bemærker, at det kan ikke lægges til
          grund, at det nødvendigvis er betydeligt dyrere at fremsti lle en sr-
          formulering end en ir-formulering."
      b) svaret på spørgsmål ø:
          "skønsmændene kan bekræfte, at gefvert ikke oplyser noget om
          størrelsen af den nødvendige dosis for at opretholde denne tilstræk-
          kelige receptor okkupans, hvis der - som foreslået - skal vælges en
          eller to daglige doser, og ikke peger på at denne/disse doser event u-
          elt – endsige med fordel - skal indgives som formulering(er) med
          langvarig frigivelse."
      c) svaret på spørgsmål aa:
          "skønsmændene kan bekræfte, at et ‛mere bekvemt dosisregime‛ i k-
          ke nødvendigvis er indgivelse én gang dagligt med opretho ldelse af
          terapeutisk virkning i 24 timer, men kan også være 2 gange om d a-
          gen."
      d) svaret på spørgsmål ac:
          "skønsmændene bemærker, at når fagmanden opfattes som en klini-
          ker, så er der altid klinisk en tilskyndelse til at gøre behan dlingen så
          bekvem som mulig, herunder så få daglige doseringer som muligt,
          og at det gælder ikke mindst ved skizofreni.
          de nævnte oplysninger om dosis, fysisk-kemiske og biologiske (far-
          makokinetiske) parametre, herunder opløselighed, plasmahalve-
          ringstid og ‛first-pass‛-metabolisme ville hverken have virket som
          en tilskyndelse eller det modsatte ved overvejelser om at fremstille
          en formulering med langvarig frigivelse."
      skønsmændene bedes på baggrund af alle disse svar oplyse, om de mener,
      at den gennemsnitlige fagmand,i en pharmaceutisk virksomhed, der alene
      var i besiddelse af viden om quetiapin offentliggjort på prioritetsdagen den
      31. maj 1996 - og altså ikke besad astrazenecas ikke-offentliggjorte viden -
      under hensyntagen til, at quetiapin ikke var registreret som lægemiddel på
      dette tidspunkt (hverken i en formulering med øjeblikkelig eller langvarig
                                                 - 116 -
             frigivelse) havde motivation til at starte udviklingen af en formulering med
             langvarig frigivelse af quetiapin.
             skønsmændene bemærker, at selvom quetiapin ikke var registreret som lægemiddel
             på prioritetsdatoen, så er det rutine for en fagmand indenfor lægemiddelformulering
             at fremstille sr formuleringer generelt, og der er derfor ikke brug for særlig motiva-
             tion til at starte udviklingen af en sr formulering på baggrund af den kendte viden
             om quetiapins antipsykotiske effekt og farmakokinetiske forhold.
dc.  under henvisning til skønsmændenes svar på spørgsmål 87, 113 og bv og til
     de sagsøgtes supplerende spørgsmål 139 ,hvor der henvises til bilag e, side17
     (højre spalte), og 140 henledes skønsmændenes opmærksomhed på bilag 39,
     afsnit 7.1. kan skønsmændene på denne baggrund bekræfte, at de fastholder
     deres besvarelse af spørgsmål bv?
     (jr) skønsmændene er enige i formuleringen i bilag 39, afsnit 7.1 < ‛princippet ikke
     tidligere var anvendt i kvældbare matrikstabletter.‛
     derudover fastholder skønsmændene svaret på spørgsmål bv.
<
sagsøgtes supplerende spørgsmål til skønsmændene
<
128. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgtes spørgsmål 27 bedes
     skønsmændene oplyse, hvorvidt fremstillingen af en sr-formulering ved an-
     vendelse af geleringsmidler på prioritetsdatoen for stridspatentet var vel-
     kendt fra tidligere kendt teknik?
     (jr) skønsmændene oplyser, at fremstillingen af en sr-formulering ved anvendelse af gele-
     ringsmidler på prioritetsdatoen for stridspatentet generelt var velkendt fra tidligere kendt
     teknik.
<
130. <
     skønsmændene oplyser, at en fagmand inden for området ved at gennemgå de data, der er
     indeholdt i gefvert (bilag g), ikke umiddelbart ville have grund til at formode, at én daglig
     dosis ville opretholde en behandlingsmæssig tilstrækkelig d2-receptorokkupans.
131. <
     skønsmændene oplyser, at en fagmand inden for området ved en gennemgang af kommen-
     taren i gefvert (bilag g) om, at: “once to twice daily dosing may therefore maintain suffi-
     cient 5ht2/d2 receptor occupancy for therapeutic benefit with a low incidence of eps in
     schizophrenic patients” ville formode, at én daglig dosis eller to daglige doser kunne tænkes
     (hypotetisk) at opretholde en behandlingsmæssig tilstrækkelig d2-receptorokkupans.
…
139. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgers spørgsmål bv bedes
     skønsmændene oplyse, hvorvidt en fagmand inden for området på prioritet s-
     datoen for stridspatentet ville forvente, at tilsætningen af natriumcitrat til en
     lægemiddelformulering af quetiapin til opnåelse af langvarig frigivelse ville
     have en ph-stabiliserende virkning (ved regulering af ph-miljøet), jf. bilag e,
                                                  - 117 -
      side 17, og derved ville resultere i en mere ensartet afgivelse i mavetarmkan a-
      len.
      (jr) skønsmændene oplyser, at en fagmand inden for området på prioritetsdatoen for
      stridspatentet kunne overveje at anvende natriumcitrat til at nedsætte ph for at øge basi-
      ske lægemidlers opløselighed, såsom quetiapin.
      men anvendelse af natriumcitrat sammen med en polymer geldannende excipient, som be-
      skrevet i bilag e/side 17 kan ikke anses for at være almindelig viden for en fagmand.
140. såfremt svaret på spørgsmål 139 er negativt, bedes skønsmændene forklare,
      hvilken virkning, der kan forventes af at tilsætte natriumcitrat til en læg e-
      middelformulering af quetiapin til langvarig frigivelse?
      (jr) skønsmændene bemærker, at quetiapin ville have en højere opløselighed i det typisk
      sure miljø i mavesækken (ph så lavt som 1), end opløseligheden ville være senere i mave-
      tarmkanalen.
      natriumcitrat ville skabe et miljø i gelen (mikromiljø ph), hvor opløselighedshastigheden
      ville blive kontrolleret/nedsat, det vil sige, at det lave ph ikke er opnået. på denne måde
      undgås den situation, at quetiapin ville opløses for hurtigt.
      de virkelige betingelser og den totale opløselighedsproces er vanskelig at forudsige, fordi
      den totale opløselighed er en to-vejs proces, som involverer samtidig opløsning og udfæld-
      ning afhængig af de forskellige ph betingelser og tilstedeværelsen af andre materialer i ma-
      ve-tarmkanalen (for eksempel enzymer og galdesalte).
<
1 42. <
      skønsmændene oplyser, at de kan bekræfte, at forskellen på de tekniske træk (a) mellem op-
      findelsen defineret i krav 1 af stridspatentet og indholdet af ep 0 240 228 a1(bilag f), og
      (b) mellem opfindelsen defineret i krav 1 af stridspatentet og indholdet af gefvert (bilag g),
      er den samme.
<
144. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgtes spørgsmål 40 og sa g-
      søgers spørgsmål bx og as bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt de kan b e-
      kræfte, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse ville have
      været en løsning, som en fagmand inden for området på prioritetsdatoen for
      stridspatentet ville have forsøgt set i lyset af det objektive tekniske problem
      anført i svarene på henholdsvis spørgsmål 40 og bx?
      skønsmændene oplyser, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse ville ha-
      ve været en blandt flere løsninger, som en fagmand inden for området på prioritetsdatoen
      for stridspatentet ville have forsøgt set i lyset af det objektive tekniske problem anført i sva-
      rene på henholdsvis spørgsmål 40 og bx.
145. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgers spørgsmål 7 og 8 b e-
      des skønsmændene oplyse, hvorvidt en fagmand inden for området på prior i-
      tetsdatoen for stridspatentet ville have en rimelig forventning om at være i
      stand til at løse det objektive tekniske problem som defineret i svarene på
      henholdsvis spørgsmål 40 og bx ved fremstilling af en formulering med
                                                  - 118 -
      langvarig frigivelse indeholdende et geleringsmiddel, såsom hpmc, queti a-
      pin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og en eller flere farmaceutisk
      acceptable excipienser?
      skønsmændene oplyser, at fagmanden inden for området på prioritetsdatoen for stridspa-
      tentet ville være i stand til at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, idet en så-
      dan var rutinefremstilling. formulering med langvarig frigivelse indeholdende et gele-
      ringsmiddel, såsom hpmc, var også rutinefremstilling, ligesom farmaceutisk acceptable
      salte og excipienser.
      men hvorvidt fagmanden ville have en rimelig forventning om, at en sådan formulering
      ville være i stand til at løse det objektive tekniske problem, kan skønsmændene ikke vurdere
      på det foreliggende grundlag.
146. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgtes spørgsmål 145 og sa g-
      søgers spørgsmål ac bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt de kan bekræfte,
      at ingen af de tilgængelige oplysninger om quetiapin på prioritetsdatoen for
      stridspatentet vedrørende fysisk-kemiske og farmakokinetiske parametre
      samlet set ville have afholdt en fagmand fra at forsøge at løse det ob jektive
      tekniske problem?
      skønsmændene oplyser, at de kan bekræfte, at ingen af de tilgængelige oplysninger om que-
      tiapin på prioritetsdatoen for stridspatentet vedrørende fysisk-kemiske og farmakokinetiske
      parametre samlet set ville have afholdt en fagmand fra at forsøge at løse det objektive tekni-
      ske problem.
147. i forlængelse af svaret fra skønsmændene på sagsøgtes spørgsmål 40 og sa g-
      søgers spørgsmål bx og as bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt de kan b e-
      kræfte, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse var et na-
      turligt valg som løsning på det objektive tekniske problem som formuleret i
      svarene på henholdsvis spørgsmål 40 og bx?
      skønsmændene oplyser, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse var et
      blandt flere naturlige valg som løsning på det objektive tekniske problem som formuleret i
      svarene på henholdsvis spørgsmål 40 og bx.
<
150. hvis spørgsmål 149 besvares bekræftende, er skønsmændene da enige i, at
      det adskillende træk mellem krav 1 i stridspatentet og gefvert (bi lag g) er
      anvendelsen af et geleringsmiddel til opnåelse af en sr-formulering af que-
      tiapin?
      skønsmændene vurderer, at det adskillende træk mellem krav 1 i stridspatentet og gefvert
      (bilag g) er fremstillingen af en sr-formulering, hvor quetiapin formuleres med et gele-
      ringsmiddel.
<
152. med henvisning til spørgsmål ck og 151 er skønsmændene da enige i, at når
      man definerer det objektive tekniske problem, så er den korrekte procedure
      til formulering af problemet at vælge et problem baseret på den tekniske e f-
      fekt af præcis de træk, der adskiller kravene fra tidligere kendt teknik, og som
      er så specifikt som muligt uden at indeholde elementer eller henvisninger til
      løsningen (se t 1019/99), og at det objektive tekniske problem defineret i sv a-
                                                - 119 -
     ret på spørgsmål 40 er baseret på den tekniske effekt defineret i svaret på
     spørgsmål 39 og i overensstemmelse med european guidelines for examin a-
     tion, del g, afsnit vii, 5.2?
     (sh) skønsmændene er enige i, at når man definerer det objektive tekniske problem, så er
     den korrekte procedure til formulering af problemet at vælge et problem baseret på den tek-
     niske effekt af præcis de træk, der adskiller kravene fra tidligere kendt teknik, og som er så
     specifikt som muligt uden at indeholde elementer eller henvisninger til løsningen.
     skønsmændene er enige i, at det objektive tekniske problem defineret i svaret på spørgsmål
     40 er baseret på den tekniske effekt defineret i svaret på spørgsmål 39 og i overensstemmelse
     med european guidelines for examination, del g, afsnit vii, 5.2.
<
154. spørgsmål cm refererer til european guidelines for examination, del g, af-
     snit vii, 5.3 og 8 (‚could-would approach‛). er skønsmændene enige i, at
     disse retningslinjer refererer til, hvad en fagmand ville (og ikke alene kunne)
     have gjort, når han stod over for det objektive tekniske problem, dvs. at
     ‚could-would approach‛ defineres i konteksten af det objektive tekniske pr o-
     blem?
     (sh) skønsmændene er enige i, at disse retningslinjer refererer til, hvad en fagmand ville
     (og ikke alene kunne) have gjort, når han stod over for det objektive tekniske problem, dvs.
     at “could-would approach” defineres i konteksten af det objektive tekniske problem.
155. med henvisning til spørgsmål cl er skønsmændene da enige i, at den tekn i-
     ske løsning tilvejebragt i stridspatentet er anvendelse af et geleringsmiddel
     sammen med quetiapin til opnåelse af en sr-formulering deraf?
     skønsmændene er enige i, at den tekniske løsning tilvejebragt i stridspatentet er anvendelse
     af et geleringsmiddel sammen med quetiapin til opnåelse af en sr-formulering deraf.
156. i forlængelse af svaret på spørgsmål 155 og med henvisning til spørgsmål cl
     er der da en ‛pointer‛ mod anvendelsen af et geleringsmiddel sammen med
     quetiapin til frembringelse af en sr-formulering i formuleringen af det tekni-
     ske problem som angivet i svaret på spørgsmål 40 og bx?
     (sh) skønsmændene mener ikke, at der er en ”pointer” mod anvendelsen af et gelerings-
     middel sammen med quetiapin til frembringelse af en sr-formulering i formuleringen af
     det tekniske problem som angivet i svaret på spørgsmål 40 og bx.
157. med henvisning til svaret på spørgsmål 122 er skønsmændene da enige i, at
     hvis det – under hensyntagen til tidligere kendt teknik - ville have været nær-
     liggende for en fagmand at frembringe noget, der falder i nden for et patent-
     krav, fordi det kunne forventes, at man ville kunne opnå en fordelagtig vir k-
     ning fra en kombination af læren i tidligere kendt teknik, så ville et sådant
     krav savne opfindelseshøjde uanset den omstændighed, at en ekstra (eller
     ‛bonus‛) virkning (muligvis uventet) blev opnået (såsom bipolær depression
     og mdd), jf. european guidelines for examination, del g, afsnit vii, 8?
     (sh) skønsmændene er enige i, at hvis det – under hensyntagen til tidligere kendt teknik -
     ville have været nærliggende for en fagmand at frembringe noget, der falder inden for et pa-
                                                      - 120 -
            tentkrav, fordi det kunne forventes, at man ville kunne opnå en fordelagtig virkning fra en
            kombination af læren i tidligere kendt teknik, så ville et sådant krav savne opfindelseshøjde
            uanset den omstændighed, at en ekstra (eller ”bonus”) virkning (muligvis uventet) blev
            opnået (såsom bipolær depression og mdd), jf. european guidelines for examination, del
            g, afsnit vii, 8.
     …
     159. med henvisning til spørgsmål bå, db og svaret på spørgsmål 1 bedes skøns-
            mændene oplyse, hvorvidt en fagmand inden for området nødvendigvis a r-
            bejder i en farmaceutisk virksomhed eller om en fagmand inden for området
            og i øvrigt som defineret i svaret på spørgsmål 1, også kunne arbejde et andet
            sted, fx et universitet?
            skønsmændene oplyser, at en fagmand inden for området ikke nødvendigvis arbejder i en
            farmaceutisk virksomhed, og at en fagmand inden for området og i øvrigt som defineret i
            svaret på spørgsmål 1 også kunne arbejde et andet sted, fx et universitet.
     <‛
i supplerende skønsrapport ii af 16. oktober 2015 fremgår blandt andet følgende:
     ‛<
     de     ...
     skønsmændene er enige i, at melia (bilag ae)
          1) angiver ravsyre og vinsyre som mulige tilsætninger til forbedring af frigørelsen af svagt
          basiske lægemidler (f.eks. vincamin), men også nævner, at der ved anvendelse af sådanne sy-
          rer er potentiale for polysaccharidhydrolyse ved langvarig opbevaring med deraf følgende
          problemer, og
          2) omtaler anvendelse af magnesiumhydroxid til at undertrykke den indledende frigivelse af
          svagt basiske lægemidler.
     <
     dg. under henvisning til spørgsmål 165 spørges, om skønsmændene er enige i, at
            henvisningen i spørgsmålet til resumeet (=abstract) i bilag av – der bør læses
            sammen med de udeladte mellemliggende afsnit – i realiteten ikke tilføjer re-
            levant information vedr. den mulige håndtering af lægemidler med ph -
            afhængig opløselighed udover, hvad fagmanden kan udlede af bilag e, side
            17, bortset fra at pagay explicit nævner et ‛puffersystem‛, mens bilag e næ v-
            ner en række muligt ph-modificerende organiske syrer?
            til brug for besvarelse af dette og følgende spørgsmål vil skønsmændene initialt forklare,
            hvordan de forstår begreberne ph-modificerede middel og buffer. et ph-modificerende mid-
            del er som ordet antyder et middel, der kan ændre ph, når det tilsættes en opløsning. der-
            imod er definitionen af en buffer følgende: en opløsning, som kan opretholde et næsten kon-
            stant ph, når fortyndede syre eller baser tilsættes, og som typisk indeholder enten en svag
            syre og en konjugeret base eller en svag base og en konjugeret syre. alle svar vedrørende
            ph-modificerede midler og buffere/puffere er givet ud fra ovenstående.
            skønsmændene er enige i, at henvisningen i spørgsmålet til resumeet (=abstract) i bilag
            av – der bør læses sammen med de udeladte mellemliggende afsnit – i realiteten ikke tilfø-
                                              - 121 -
    jer relevant information vedr. den mulige håndtering af lægemidler med ph-afhængig oplø-
    selighed udover, hvad fagmanden kan udlede af bilag e, side 17. dog bemærkes, at pagay
    nævner et specifikt ”puffersystem” (citronsyre+natriumcitrat), hvorimod bilag e alene ge-
    nerisk nævner tilsætning af organiske syrer eller puffere.
<
dm. i fortsættelse af spørgsmål dl bemærkes, at pagay fremhæver, at resultaterne
    for (de pufrede) formuleringer 5 og 6 viser, at frigivelseshastigheden for
    compound 1 styres af ph i matrixen og ikke af ph i den indtrængende væske
    (in casu testmediet ved ph 7,5).
    er skønsmændene enige i, at disse formuleringer af matrixkapslen er betinget af
    compound 1's ringe opløselighed ved ph - værdier over 5, og at formålet med pa-
    gay’s brug af citratpuffer således ikke er at undgå, at compound 1 opløses for hur-
    tigt, men derimod at den ikke opløses for langsomt eller overhovedet opløses?
    der henvises til spørgsmål 169 og 170 og omtalen af svar 140, modsætningsvis.
    skønsmændene er enige i, at disse formuleringer af matrixkapslen er betinget af compound
    1's ringe opløselighed ved ph - værdier over 5, og at formålet med pagay’s brug af citrat-
    puffer således ikke er at undgå, at compound 1 opløses for hurtigt, men derimod at den ikke
    opløses for langsomt eller overhovedet opløses, når den bringes i kontakt med tarmvæske.
<
do. i fortsættelse af spørgsmål dn og under henvisning til spørgsmål 171 spør-
    ges, om udløsningsprofilerne for formulering 5 og 6 på figur 4 hos pagay med
    100 % frigivelse efter 6 og 8 timer efter skønsmændenes opfattelse ville skabe
    nogen forventning hos fagmanden for, at anvendelse af natriumcitrat i qu e-
    tiapinformuleringer ville producere de på fig. 1 i stridspatentet viste udløs-
    ningsprofiler, der harmonerer med en indgivelse en gang dagligt?
    skønsmændene bemærker først og fremmest, at pagay (bilag av) anvender en puffer med
    citronsyre og natriumcitrat, hvorimod stridspatentet alene diskuterer og viser tilsætning af
    ph-modificerende midler, herunder eksempler med natriumcitrat.
    alene ud fra denne forskel ville informationen i pagay (bilag av) ikke skabe nogen forvent-
    ning hos fagmanden for, at anvendelse af natriumcitrat i quetiapinformuleringer
    ville producere de på fig. 1 i stridspatentet viste udløsningsprofiler, som kan harmonere
    med en indgivelse en gang dagligt.
dp. under henvisning til spørgsmål 172 spørges, om skønsmændene er enige i
    udsagnene i kristensen og frøkjær (bilag 39), hvor det angives:
    a) "da det (hemifumaratet) er en blanding af en svag syre og en svag base, vil ph
    af den vandige opløsning formentlig være omkring neutral, dvs. 7. man må for-
    vente, at vandopløseligheden ved ph 1 (som i mavesækken) er væsentlig større, jf.
    omtalen af vandopløselighed i afsnit 3.2. ph effekten på vandopløselighed vil be-
    tyde en større hastighed for stofafgift i mavesækken end i tarmen, hvor ph er om-
    kring neutral" (side 17, linje 14 ff.); og
    b) "selvom fagmanden i 1996 i den tilgængelige litteratur ikke kunne finde oplys-
    ninger om quetiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet
                                             - 122 -
    vil han relativt let selv kunne producere disse data i laboratoriet"(side 17, afsnit
    7.2).
    skønsmændene er enige i begge ovenstående udsagn i kristensen og frøkjær (bilag 39).
dq. i fortsættelse heraf henledes skønsmændenes opmærksomhed på
    a) svaret på spørgsmål 3a), hvor det oplyses, at hemifumarat-saltet af quetiapin har
    en ligevægtsopløselighed i vand ved 20 °c på 3,29 mg/ml, hvilket også fremgår af
    afsnit [0028] i stridspatentet;
    b) svaret på spørgsmål 4, hvor det bekræftes, at fagmanden som en del af det ruti-
    nemæssige formuleringsarbejde ville søge at fastlægge aktivstoffets generelle fy-
    sisk-kemiske og biologiske parametre, som afhængig af det pågældende aktivstof
    kan omfatte < opløselighed og dennes ph-afhængighed;
    c) det faktum, at både rue (bilag 16, jf. spørgsmål 87) og moreton (bilag r, jf.
    spørgsmål m) var i stand til af producere ph-opløselighedsprofiler; og
    d) at det fremgår af afsnit [0017] i stridspatentet, at formuleringen kan indeholde
    en excipiens i form at et ph-modificerende middel.
    på denne baggrund spørges, om skønsmændene er enige i,
    1) at den i stridspatentet angivne opløselighed for hemifumarat-saltet og kendska-
    bet til dettes kemiske struktur for en fagmand ville indicere, at hemifumaratet
    sandsynligvis ville have en ph-afhængig opløselighedsprofil, og
    2) at fagmanden ville kunne producere denne ved simple laboratorieforsøg?
    skønsmændene er enige i både 1) og 2) ovenfor.
<
ds. i fortsættelse heraf spørges, om skønsmændene er enige i, at det indgående
    natriumcitrat i eksempel 8 til 10 har reguleret frigivelsen af api gennem
    hpmc gelen, således at det må antages, at de undersøgte formuleringer alle
    in vivo kunne opretholde en plasmakoncentration, der er fore nelig med ind-
    givelse én gang daglig?
    i relation til dette svar gennemgår skønsmændene eksempler og data i stridspatentet, og vil
    i det følgende henvise til denne gennemgang.
    stridspatentet giver information om frigivelseshastighed for 5 formuleringer, nemlig for-
    muleringerne fremstillet i henholdsvis eksempel 1, 2 og 8-10.
    formuleringerne i eksempel 1 og 2 indeholder ikke natriumcitrat, men indeholder forskelli-
    ge mængder af lactose og forskellige indhold af hpmc e-type polymer. frigivelseshastighe-
    denfor formuleringerne i eksempel 1 og 2 er anført på side 13, linie 31-37, hvor formulerin-
    gen i eksempel 2 frigav 90 % af den aktive bestanddel i løbet af 16 timer, hvorimod formule-
    ringen i eksempel 1 frigav 90 % af den aktive bestanddel i løbet af 8 timer.
                                               - 123 -
    formuleringerne i eksempel 8-10 indeholder alle samme mængde natriumcitrat, hvorimod
    indholdet af lactose varierer. derudover anvendes varierende mængder af en eller flere
    hpmc k-type polymer(er). frigivelseshastigheden for formuleringerne i eksempel 8-10 er
    vist i fig. 1, hvor det ses at 90 % af den aktive bestanddel eller mere er frigivet efter 16 ti-
    mer.
    der er ingen data, der viser frigivelseshastighed for sammenlignelige formuleringer, hvor
    den eneste forskel skulle være tilsætning af natriumcitrat eller ej. derimod varierer alle 5
    formuleringer i forhold til flere af bestanddelene, og det er derfor ikke muligt at udtale sig
    om effekten af én enkelt bestanddel, herunder én enkelt bestanddels indflydelse på frigivel-
    sen.
    skønsmændene har derfor ikke mulighed for at udtale sig om, hvorvidt det indgående na-
    triumcitrat i eksempel 8-10 har reguleret frigivelsen af api gennem hpmc gelen, således
    at det må antages, at de undersøgte formuleringer alle in vivo kunne opretholde en plasma-
    koncentration, der er forenelig med indgivelse én gang daglig, idet der først er 100 % frigi-
    velse efter 16 timer. skønsmændene bemærker, at formuleringen ifølge eksempel 2 formule-
    ret uden natriumcitrat ser ud til at have lignende frigivelsesprofil, og det derfor ikke er mu-
    ligt at udtale sig om, hvorvidt natriumcitrat har reguleret frigivelsen af quetiapin i de an-
    givne formuleringer.
<
dy: under henvisning til spørgsmål 180 og 184 henledes skønsmændenes opmærk-
    somhed på
    a) svaret på spørgsmål cj, hvor den patentsagkyndige skønsmand er enig i, at den
    tekniske effekt, der omtales i skønsmændenes svar på spørgsmål 39, dvs. at que-
    tiapin afgives over længere tid, resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakon-
    centration og kan indgives mindre hyppigt, er den tekniske effekt af blandt andet
    den forskel, der er nævnt i spørgsmål ch, dvs. at formuleringen indehol-
    der et geleringsmiddel,
    b) svaret på spørgsmål 139, hvor skønsmændene oplyser, at en fagmand inden for
    området på prioritetsdatoen for stridspatentet kunne overveje at anvende natri-
    umcitrat til at nedsætte ph for at øge basiske lægemidlers opløselighed, såsom
    quetiapin, men at anvendelsen af natriumcitrat sammen med en polymer geldan-
    nende excipient (såsom hpmc) ikke kan anses som almindelig fagmandsviden.
    på denne baggrund spørges, om skønsmændene er enige i, at anvendelsen af na-
    triumcitrat i quetiapin-formuleringen ligeledes må antages at bidrage til den tekni-
    ske effekt?
    skønsmændene bemærker, at stridspatentet ikke beskriver nogen teknisk effekt, der tilskri-
    ves tilsætningen af natriumcitrat eller ph-modificerende midler i det hele taget, og der er
    ingen data, der dokumenterer natriumcitrats bidrag til den tekniske effekt, som diskuteret i
    svar til spørgsmål ds.
    hvorvidt tilsætningen af natriumcitrat bidrager til den tekniske effekt, der ses i fig. 1, eller
    den tekniske effekt alene skyldes de øvrige bestanddele, kan man derfor ikke med rimelighed
    antage uden resultater fra sammenlignelige forsøg.
dz: under henvisning til spørgsmål 181 henledes skønsmændenes opmærksomhed på
                                                - 124 -
    a) svaret på spørgsmål cl, hvor skønsmændene udtaler, at det objektive tekniske
    problem i forhold til bilag 7/g vurderes at være, at antallet af doseringer skal redu-
    ceres fra de kendte 3-4 daglige doseringer, og at det skal sikres, at plasmakoncen-
    trationen er konstant;
    b) svaret på spørgsmål cg og ch, hvor der tages udgangspunkt i, at bilag 7/g om-
    taler 1-2 daglige doser.
    på denne baggrund, og i fortsættelse af spørgsmål dv, anmodes skønsmændene
    om at præcisere det objektive tekniske problem, der skal løses med opfindelsen
    ifølge de subsidiære påstande, hvor der anvendes natriumcitrat i formuleringen,
    og hvor quetiapin eventuelt tillige anvendes i form af hemifumaratsaltet.
    (sh) skønsmanden oplyser, at det objektive tekniske problem, der skal løses med opfindelsen
    ifølge de subsidiære påstande, hvor der anvendes natriumcitrat i formuleringen, og hvor
    quetiapin eventuelt tillige anvendes i form af hemifumaratsaltet, uændret opfattes at være
    som beskrevet i svaret til spørgsmål cl.
dæ: <
    skønsmændene er enige i, at fagmanden inden for området på prioritetsdatoen for stridspa-
    tentet ville være i stand til at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, der ud
    over et geleringsmiddel, såsom hpmc, også indeholder natriumcitrat, og hvor quetiapin
    eventuelt tillige anvendes i form af hemifumaratsaltet, men ikke kunne vurdere, om en så-
    dan formulering ville kunne løse det objektive tekniske problem, idet det som forklaret i sva-
    ret til spørgsmål 171, ikke uden supplerende forsøg ville være muligt for fagmanden at vide,
    om opløsningshastigheden ville reduceres.
dø. skønsmændenes opmærksomhed henledes på
    a) svaret på spørgsmål b, hvor skønsmændene bekræfter, at en fagmand som ud-
    gangspunkt kun vil være tilskyndet til at udvikle en formulering med langvarig
    frigivelse, hvis der er et terapeutisk rationale herfor, det vil sige en ønsket og for-
    ventet mulighed for at forbedre terapien i forhold til behandling eller terapi med
    en formulering med øjeblikkelig frigivelse;
    b) svaret på spørgsmål co, hvor skønsmændene er enige i formuleringen af de 6
    vigtigste problemer, jf. bilag 39, side 4-5, knyttet til konventionelle tabletformule-
    ringer, som kunne motivere fagmanden til at vælge en sr-formulering;
    c) svaret på spørgsmål cp, hvor skønsmændene konstaterer, at de ikke i sagens bi-
    lag har fundet, at der var konstateret problemer med de fem første af disse pro-
    blemer i forbindelse med quetiapinformuleringer;
    d) svaret på spørgsmål m, hvor skønsmændene vurderer, at fagmanden ville for-
    vente problemer med at udvikle en formulering med konstant, langvarig frigivelse,
    som viser begrænsede fluktationer i plasmaniveauet.
                                                 - 125 -
     på denne baggrund spørges, om skønsmændene er enige i, at en mulig løsning på
     problemerne nævnt i punkt d) kunne være at undersøge effekten af forskellige ph-
     modificerende midler i quetiapin-formuleringen (jf. også bilag e, side 17)?
     skønsmændene er enige i, at en mulig løsning på problemerne nævnt i punkt d) kunne væ-
     re at undersøge effekten af forskellige ph-modificerende midler i quetiapin-formuleringen
     (jf. også bilag e, side 17).
då. i fortsættelse heraf, og under henvisning til spørgsmål df til do, spørges om
     skønsmændene er enige i, at uanset at natriumcitrat som sådan var et kendt ph-
     modificerende middel, jf. deres svar på spørgsmål 113, så ville fagmanden ikke
     forvente, at en kontrolleret afgivelse af dosis kunne opnås ved tilsætning af natri-
     umcitrat for at sikre ph-stabilisering gennem hele mave-tarm-kanalen af en læge-
     middelformulering af quetiapin til langvarig frigivelse, som indeholder hpmc,
     idet der er forskellige ph-forhold gennem mave-tarm-kanalen, jf. svaret på
     spørgsmål bv og dc?
     skønsmændene er enige i, at uanset at natriumcitrat som sådan var et kendt ph-
     modificerende middel, jf. deres svar på spørgsmål 113, så ville fagmanden ikke uden supple-
     rende forsøg, jf. svar på spørgsmål 140 og 171 kunne forvente, at en kontrolleret afgivelse af
     dosis kunne opnås ved tilsætning af natriumcitrat for at sikre ph-stabilisering gennem hele
     mave-tarm-kanalen af en lægemiddelformulering af quetiapin til langvarig frigivelse, som
     indeholder hpmc, idet der er forskellige forhold gennem mave-tarm-kanalen, herunder for-
     skellige ph-forhold.
ea. under henvisning til spørgsmål 186 spørges om skønsmændene er enige i,
     a) at de subsidiære krav (bilag 43-44 og 80-81) er rettet på en formulering, hvori en
     af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende
     middel, der er udvalgt som natriumcitrat, og
     b) at de subsidiære krav (bilag 43-44 og 80-81) ikke er rettet på en formulering,
     hvori en af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-
     modificerende middel, der er udvalgt som en citratbuffer?
     skønsmændene er enige i,
     a) at de subsidiære krav (bilag 43-44 og 80-81) er rettet på en formulering, hvori det er spe-
     cificeret, at en af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende
     middel, der er udvalgt som natriumcitrat.
     vedrørende b) har skønsmændene følgende kommentarer:
     formuleringen af de subsidiære krav (bilag 43-44 og 80-81) udelukker ikke, at en anden af
     de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er citronsyre.
     jf. svar på spørgsmål 186 giver det først mening at tale om en buffer, når stofferne er i op-
     løsning, og i relation til den faste formulering ville man derfor alene tale om ingredienser-
     ne, der ville udgøre bufferen, når den faste formulering opløses.
                                                - 126 -
     skønsmændene er derfor ikke enige i, at de subsidiære krav (bilag 43-44 og 80-81) ikke er
     rettet på en formulering, hvori en af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser kan
     udgøre en citratbuffer, når den faste formulering opløses.
sagsøgtes supplerende spørgsmål ii til skønsmændene
161. <
     skønsmændene kan bekræfte, at chang & robinson, på side 217, anviser, at såfremt et læ-
     gemiddel har en højere opløselighed i et surt medium end i et basisk medium, kan fysiolo-
     gisk acceptable puffer-stoffer tilsættes kerneformuleringen for at bevare væsken inden i den
     frigivelseskontrollerende membran på en konstant ph for at opnå en ph-uafhængig frigi-
     velse af lægemidlet.
162.  <
     skønsmændene kan bekræfte, at robinson og lee, på side 414 i bilag au, beskriver ph-
     afhængighed af frigivelse for lægemidler, der er formuleret med langvarig frigivelse, og
     henviser til et lægemiddel, papaverin hydroklorid, som et eksempel på et lægemiddel, der
     har en højere opløselighed i den øvre del af mave-tarm-kanalen, og angiver, at puffere kan
     tilsættes til formuleringen for at hjælpe med at bevare en konstant ph, og, som eksempler
     på puffere, nævner salte af aminosyre, citronsyre, ftalsyre, fosforsyre og vinsyre.
163. <
     skønsmændene kan bekræfte, at bilag ae beskriver modulering af frigivelseshastigheder for
     lægemidler med ph-afhængig opløselighed ved tilsætning af excipienser eller puffere til at
     kontrollere gel-lagets (hydrofil matrix) ph (jfr. side 406, sidste afsnit).
164. <
     skønsmændene kan bekræfte, at bilag av (pagay) angår, ifølge abstract, anvendelsen af
     puffere i matrix-kapselformuleringer med henblik på at modulere/regulere frigivelsesraten
     for lægemidler.
165. <
     skønsmændene kan bekræfte, at bilag av (pagay), ifølge abstract, angiver, at ét af kende-
     tegnene ved hydrofile matrix-lægemiddelafgivelsessystemer er, at den indledende frigivel-
     seshastighed er høj, og at ‛by using an appropriate buffer system it was possible to
     suppress the initial release in acid by decreasing the solubility of the drug within
     the environment of the capsule matrix thereby controlling the rate of drug release‛.
166. kan skønsmændene bekræfte, at test-stoffet (compound i) i bilag av (pagay)
     er et svagt basisk lægemiddel, der har en større opløselighed og frigivelsesh a-
     stighed i et surt medium (f.eks. mavevæske) end i et neutralt medium (f.eks.
     tarmvæske) (jfr. side 877), og at hpmc blev anvendt som gel -matrix (jfr. side
     878), og at natriumcitrat var én af de puffere, der blev anvendt (jfr. side 878)?
     skønsmændene kan bekræfte, at test-stoffet (compound i) i bilag av (pagay) er et svagt
     basisk lægemiddel, der har en større opløselighed og frigivelseshastighed i et surt medium
                                               - 127 -
     (f.eks. mavevæske) end i et neutralt medium (f.eks. tarmvæske) (jfr. side 877), og at hpmc
     blev anvendt som gel-matrix (jfr. side 878).
     derimod bemærker skønsmænene, at natriumcitrat alene ikke opfattes som en puffer, jf.
     svar på spørgsmål dg, men at pufferen i bilag av indeholder natriumcitrat og citronsyre,
     dvs. en svag syre og en konjugeret base.
167. <
     skønsmændene kan bekræfte, at test-stoffet (compound i) ifølge side 881, sidste afsnit i bi-
     lag av (pagay) har en ph-afhængig opløselighed, og at opløseligheden ved ph 1,5 er 40
     gange større end ved ph 7.
168. <
     (jr) skønsmand kan bekræfte, at den ph-afhængige forskel i opløselighed af test-stoffet
     (compound i) i bilag av (pagay) er højere end den ph-afhængige forskel i opløselighed for
     quetiapin, der nævnes i svaret på spørgsmål 87.
169. i svaret på spørgsmål 113 angives det, at "natriumcitrat i sig selv var et velkendt
     ph-modificerende middel på stridspatentets prioritetsdato".
     i svaret på spørgsmål n anføres, at quetiapin hemifumarats opløselighedsprofil og
     profilens ph-afhængighed ikke ville demotivere fagmanden til at fremstille en
     formulering med langvarig frigivelse.
     i svaret på spørgsmål 90 angives det, at "fagmanden inden for området, som står med
     en aktiv bestanddel, hvis opløselighed varierer som funktion af ph, som udgangspunkt ville
     være i stand til ved rutinemæssige foranstaltninger at fremstille en sr-formulering med en
     hydrofil matrix såsom hpmc, og om nødvendigt fx ville tilsætte en organisk syre eller puf-
     fer til formuleringen for at styre dennes ph-miljø gennem mave-tarm-kanalen" (idet der i
     svaret henvises til bilag e, side 17).
     i svaret på spørgsmål 140 forklares det, at tilsætning af natriumcitrat til en læge-
     middelformulering af quetiapin og et geleringsmiddel ville skabe et mikromiljø i
     gelen ifølge lægemiddelformuleringen, hvor opløselighedshastigheden ville blive
     reguleret/nedsat, hvorved den situation, at quetiapin opløses for hurtigt, undgås.
     med henvisning til svarene på ovennævnte spørgsmål 163-168 spørges, om skøns-
     mændene er enige i, at den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato inde-
     holdt eksempler på anvendelsen af en ph-modifikator/puffer, såsom natriumcitrat,
     til at modulere/regulere ph af en lægemiddelformulering omfattende et gele-
     ringsmiddel, såsom hpmc, og en aktiv bestanddel med en ph-varierende opløse-
     lighed?
     skønsmændene er enige i, at den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato indeholdt
     eksempler på anvendelsen af en ph-modifikator eller puffer til at modulere/regulere ph af
     en lægemiddelformulering omfattende et geleringsmiddel, såsom hpmc, og en aktiv be-
     standdel med en ph-varierende opløselighed (fx bilag e), men skønsmændene bemærker, at
     bilag e ikke nævner anvendelse af natriumcitrat som sådan, og i bilag av anvendes natri-
     umcitrat sammen med citronsyre som en puffer, og ikke natriumcitrat alene.
                                                - 128 -
170. i forlængelse af spørgsmål 163-169 spørges, om skønsmændene er enige i, at
     effekten af at tilsætte en ph-modifikator/puffer, såsom natriumcitrat, til en
     lægemiddelformulering af en aktiv bestanddel og et geleringsmiddel, såsom
     hpmc, (det vil sige den effekt, at ph-modifikatoren/pufferen ville skabe et
     mikromiljø i gelen, hvorved opløselighedshastigheden af den aktive bestan d-
     del ville blive moduleret/reguleret, som beskrevet i svaret på spørgsmål 140),
     var beskrevet i den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato?
     skønsmændene er enige i, at effekten af at tilsætte en ph-modifikator, såsom natriumcitrat,
     til en lægemiddelformulering af en aktiv bestanddel og et geleringsmiddel, såsom hpmc,
     (det vil sige den effekt, at ph-modifikatoren ville skabe et mikromiljø i gelen, hvorved oplø-
     selighedshastigheden af den aktive bestanddel ville blive moduleret/reguleret, som beskrevet
     i svaret på spørgsmål 140), var beskrevet i den kendte teknik på stridspatentets prioritets-
     dato, men skønsmændene bemærker, jf. ovenstående, at natriumcitrat i sig selv ikke er en
     puffer.
171. med henvisning til svarene på spørgsmål 163-170 spørges skønsmændene, om
     fagmanden på stridspatentets prioritetsdato ville have haft en rimelig fo r-
     ventning om succes i relation til, at tilsætning af natriumcitrat til en læg e-
     middelformulering af quetiapin til langvarig frigivelse, der indeholder
     hpmc, bidrager til at reducere opløsningshastigheden, hvorved en for hu rtig
     opløsning af quetiapin undgås??
     (jr) skønsmanden bemærker, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdato ville vide, at
     tilsætning af natriumcitrat til en lægemiddelformulering af quetiapin til langvarig frigivel-
     se, der indeholder hpmc, ville bidrage til ændre ph, men om det ville have den ønskede ef-
     fekt til at reducere opløsningshastigheden ville ikke kunne forudsættes uden supplerende
     forsøg.
     dermed kan skønsmændene ikke bekræfte, i overensstemmelse med vores svar på spørgsmål
     140, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdato ville have haft en rimelig forventning
     om succes i relation til, at tilsætning af natriumcitrat til en lægemiddelformulering af que-
     tiapin til langvarig frigivelse, der indeholder hpmc, bidrager til at reducere opløsningsha-
     stigheden, hvorved en for hurtig opløsning af quetiapin undgås.
172. <
     skønsmændene kan bekræfte, at stridspatentet ikke nævner noget om ph-afhængig opløse-
     lighed af quetiapin.
173.  <
     skønsmændene kan bekræfte, at stridspatentet ikke indeholder nogen sammenlignende data
     for opløsningsprofiler eller plasmakoncentrationsprofiler, henholdsvis med og uden natri-
     umcitrat, der viser en effekt af tilsætningen af natriumcitrat, jf. vores svar på spørgsmål
     ds.
174. i svaret på spørgsmål 92 anføres, at det må antages, at anvendelsen af et ph -
     modificerende middel ikke synes at være nødvendig. kan skønsmændene be-
     kræfte, at stridspatentet ikke beskriver eller godtgør nogen teknisk effekt
                                                 - 129 -
     (f.eks. i relation til opløsningsprofiler eller plasmakoncentrationsprofiler) af
     tilsætning af natriumcitrat som en ph-modifikator til lægemiddelformulerin-
     gen?
     (jr) skønsmanden kan bekræfte, at stridspatentet ikke beskriver eller godtgør nogen teknisk
     effekt (f.eks. i relation til opløsningsprofiler eller plasmakoncentrationsprofiler) af tilsæt-
     ning af natriumcitrat som en ph-modifikator til lægemiddelformuleringen.
<
178. i forlængelse af spørgsmål 172-174 spørges, om skønsmændene kan bekræfte,
     at den nærmeste kendte teknik for den påståede opfindelse ifølge sagsøgers
     subsidiære påstande om opretholdelse af stridspatentet i begrænset form, jfr.
     bilag 43-44 og 80-81, vurderet ud fra epo-praksis (som henvist til i spørgsmål
     cg), er den samme som den nærmeste kendte teknik for krav 1 ifølge strid s-
     patentet som udstedt?
     (sh) skønsmand kan bekræfte, at den nærmeste kendte teknik for opfindelsen ifølge sagsø-
     gers subsidiære påstande om opretholdelse af stridspatentet i begrænset form, jfr. bilag 43-
     44 og 80-81, vurderet ud fra epo-praksis (som henvist til i spørgsmål cg), er den samme
     som den nærmeste kendte teknik for krav 1 ifølge stridspatentet som udstedt, vurderet ud
     fra sagens bilag.
179. i forlængelse af spørgsmål 178 og spørgsmål cg spørges, om skønsmændene
     kan bekræfte, at gefvert også skal anses for nærmeste kendte teknik i forhold
     til den påståede opfindelse ifølge sagsøgers subsidiære påstande om opret-
     holdelse af stridspatentet i begrænset form, jfr. bilag 43-44 og bilag 80-81?
     (sh) skønsmand kan bekræfte, at blandt sagens bilag skal gefvert også anses for nærmeste
     kendte teknik i forhold til opfindelsen ifølge sagsøgers subsidiære påstande om opretholdelse
     af stridspatentet i begrænset form, jfr. bilag 43-44 og bilag 80-81.
180. kan skønsmændene bekræfte, at den tekniske effekt, der opnås med læg e-
     middelformuleringen ifølge krav 1 i bilag 43-44 og bilag 80-81 i forhold til
     gefvert, stadigvæk er, jfr. skønsmændenes svar på spørgsmål 39, at quetiapin
     afgives over længere tid, resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakonce n-
     tration og kan indgives mindre hyppigt?
     skønsmændene kan bekræfte, at den tekniske effekt, der opnås med lægemiddelformulerin-
     gen ifølge krav 1 i bilag 43-44 og bilag 80-81 i forhold til gefvert, er, uafhængigt af skøns-
     mændenes svar på spørgsmål 39, at quetiapin afgives over længere tid, resulterer i en mere
     stabil og ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt.
181. kan skønsmændene bekræfte, at det objektive tekniske problem, som angivet
     i svarene på spørgsmål 40 og bx, således også er det samme i fo rhold til den
     påståede opfindelse ifølge sagsøgers subsidiære påstande om opretholdelse af
     stridspatentet i begrænset form, jfr. bilag 43-44 og bilag 80-81?
     skønsmændene kan bekræfte, at det objektive tekniske problem, som angivet i svarene på
     spørgsmål 40 og bx, er det samme i forhold til opfindelsen ifølge sagsøgers subsidiære på-
     stande om opretholdelse af stridspatentet i begrænset form, jfr. bilag 43-44 og bilag 80-81.
                                               - 130 -
182. såfremt spørgsmålene 161-170 og 178-180 besvares bekræftende, er der da ef-
     ter skønsmændenes opfattelse, noget, som, på prioritetsdatoen for stridsp a-
     tentet, ville forhindre fagmanden - der søger at opnå et mere bekvemt dose-
     ringsregime, og som resulterer i en mere ensartet og stabil plasmakoncentr a-
     tion - i at tilsætte natriumcitrat, som anvist hos pagay (bilag av), til en læg e-
     middelformulering af quetiapin og et geleringsmiddel, hvis gefvert anses for
     nærmeste kendte teknik?
     skønsmændene bemærker, at pagay (bilag av) har seks forskellige formuleringer, hvoraf 2
     har tilsat en puffer bestående af natriumcitrat og citronsyre, og de 4 øvrige ikke har. ingen
     af formuleringerne har alene natriumcitrat tilsat.
     pagay (bilag av) anviser således ikke tilsætning af natriumcitrat, men tilsætning af en
     puffer.
     der er intet som ville forhindre fagmanden - der søger at opnå et mere bekvemt doserings-
     regime, og som resulterer i en mere ensartet og stabil plasmakoncentration - i at tilsætte en
     puffer bestående af natriumcitrat og citronsyre, som anvist hos pagay (bilag av), til en læ-
     gemiddelformulering af quetiapin og et geleringsmiddel, hvis gefvert anses for nærmeste
     kendte teknik.
183. i forlængelse af spørgsmål 182, ville det gøre nogen forskel, hvis gelering s-
     midlet er hpmc?
     skønsmændene bemærker, at det ikke ville gøre nogen forskel, hvis geleringsmidlet er
     hpmc, især da pagay (bilag av) anvender hpmc.
184. i forlængelse af spørgsmål 172-177 spørges, om skønsmændene kan bekræfte,
     at i følge epo-praksis (der henvises til guidelines, chapter g-vii 5.2 og 7)
     kan et træk, der i øvrigt er velkendt teknik, og som ikke tilfører nogen teknisk
     effekt, ikke tilføre eller bidrage til opfindelseshøjde?
     (sh) skønsmanden bekræfter, at i følge epo-praksis (der henvises til guidelines, chapter
     g-vii 5.2) kan et træk, som ikke tilfører nogen teknisk effekt, ikke tilføre eller bidrage til op-
     findelseshøjde. dette er i øvrigt uanset om trækket er velkendt eller ej.
<
186. i forlængelse af spørgsmål dh, spørges skønsmændene om de er enige i, at
     formuleringen i krav 1 i bilag 43-44 og 80-81: ‛hvori en af de en eller flere
     farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er
     natriumcitrat‛ (vores fremhævning) ikke udelukker tilstedeværelsen af yde r-
     ligere ph-modificerende midler, såsom citronsyre, og at krav 1 i bilag 43 -44
     og 80-81 således også omfatter en ‛citratpuffer‛, som nævnt i spørg smål dh?
     skønsmændene er enige i, at formuleringen i krav 1 i bilag 43-44 og 80-81: ”hvori en af de
     en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er na-
     triumcitrat” (vores fremhævning) ikke udelukker tilstedeværelsen af yderligere ph-
     modificerende midler, såsom citronsyre, og at krav 1 i bilag 43-44 og 80-81 således også kan
     omfatte en ”citratpuffer”, som nævnt i spørgsmål dh.
                                               - 131 -
     dog bemærkes, at man rent kemisk først kan tale om en puffer, når den er i opløsning, hvor-
     for en fast formulering, som tabletter og kapsler ikke kan indeholde en puffer, men alene in-
     deholde bestanddelene, som kan udøve en puffervirkning, når den faste formulering opløses.
<
188. i forlængelse af spørgsmål dm spørges om skønsmændene er enige i, at ph -
     modificerende midler i både bilag e, bilag ae (melia) og bilag av (pagay) be-
     skrives som anvendelige til regulering af frigivelseshastigheden (i den ene e l-
     ler anden retning) for lægemidler med ph-afhængig opløselighed?
     skønsmændene er enige i, at ph-modificerende midler, i både bilag e, bilag ae (melia) og
     bilag av (pagay), beskrives som anvendelige til regulering af frigivelseshastigheden (i den
     ene eller anden retning) for lægemidler med ph-afhængig opløselighed.
189. under henvisning til spørgsmål do bedes skønsmændene oplyse, om man e f-
     ter deres mening kan foretage nogen direkte sammenligning af resultatet i
     fig.1 i stridspatentet, der er gennemført ved 2 timer ved ph 1 og en ha stighed
     på 100 rpm og derefter en ph på 6,2, med resultatet i bilag av (pagay), figur
     4, der er gennemført ved 1 time ved ph 1 og en hastighed på 50 rpm og deref-
     ter ved ph 7,5?
     (jr) skønsmanden oplyser, at man ikke efter hans mening kan foretage nogen direkte sam-
     menligning af resultatet i fig.1 i stridspatentet, der er gennemført ved 2 timer ved ph 1 og
     en hastighed på 100 rpm og derefter en ph på 6,2, med resultatet i bilag av (pagay), figur
     4, der er gennemført ved 1 time ved ph 1 og en hastighed på 50 rpm og derefter ved ph 7,5.
     det skyldes især forskellene i opholdstiden ved ph 1 og omrøringshastigheden, der begge
     har stor effekt på, hvor meget der opløses. alt andet lige vil man forvente større opløsning
     jo længere opholdstid ved ph 1 og jo højere omrøring.
190. under henvisning til spørgsmål do spørges skønsmændene, om forskellen på
     formulering 5 og 6 i bilag av (pagay) er de relative mængder af citronsyre og
     citrat, og om forskellen i disse to formuleringers frigivelsesprofil viser fa g-
     manden, at valget af ph-modificerende middel kan påvirke frigivelsesprofi-
     len i den ønskede retning for en matrix-formulering, såsom en hpmc-
     formulering?
     skønsmændene bemærker, at forskellen på formulering 5 og 6 i bilag av (pagay) netop er
     de relative mængder af citronsyre og citrat.
     forskellen i disse to formuleringers frigivelsesprofil viser derfor fagmanden, at det er for-
     skellen i den opnåede ph på henholdsvis ph 3 og ph 5, der påvirker frigivelsesprofilen i
     den ønskede retning for en matrix-formulering, såsom en hpmc-formulering, og ikke val-
     get af ph-modificerende middel, idet midlerne er de samme, det er alene forholdet mellem
     dem, som medfører de forskellige ph værdier.
191. såfremt spørgsmål dy besvares bekræftende, spørges skønsmændene i fo r-
     længelse af spørgsmål 172-174, om skønsmændene finder, at stridspatentet
     beskriver eller godtgør den i spørgsmål dy omtalte tekniske effekt?
                                                        - 132 -
             skønsmændene finder, at stridspatentet beskriver eller godtgør den i spørgsmål dy omtalte
             tekniske effekt, som er, at quetiapin afgives over længere tid, resulterer i en mere stabil og
             ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt.
      <
      193. under henvisning til spørgsmål dæ bedes skønsmændene oplyse, om de er
             enige i, at et arbitrært valg blandt en række mulige løsninger ikke anses for
             opfinderisk, jf. epo guidelines for examination, del g, afsnit vii -10.1?
             (sh) skønsmanden er ikke enig, idet et arbitrært valg blandt en række mulige løsninger kan
             anses for opfinderisk, f. epo guidelines for examination, del g, afsnit vii-10.1, hvis re-
             sultatet af valget giver en uventet teknisk fordel.
      <‛
forklaringer
john teilmann larsen, susanne høiberg og jukka rantanen har under fælles afhjemling
vedstået de afgivne skønserklæringer af 24. september 2014, 14. april 2015 samt 16. oktober
2015.
john teilmann larsen har forklaret, at han er ph.d og specialeansvarlig overlæge på tele-
psykiatrisk center, psykiatrien i region syddanmark. jukka rantanen har forklaret, at han er
professor, ph.d. på københavns universitet, institut for farmaci, og susanne høiberg har
forklaret, at hun er læge og european patent attorney i høiberg a/s.
den fagmand i teamet, der er bedst til at bedømme det kliniske behov for udvikling af nye
formuleringer af lægemidler, er klinikeren med erfaring inden for sindslidelser.
formuleringsteknikeren ville på stridspatentets prioritetsdato ud fra almindelig fag-
mandsviden kunne fremstille en sr-formulering omfattende et geleringsmiddel og
thiazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farm a-
ceutisk acceptable excipienser, hvilket svarer til lægemidlet ifølge stridspatentets krav
1.
hpmc var et kendt geleringsmiddel til sr-formuleringer på stridpatentets prioritetsdato.
                                              - 133 -
en af fordelene ved sr-formuleringen er, at det giver færre fluktuationer i plasmani-
veauet, og dette var almindelig kendt af fagmanden på prioritetsdatoen.
den første sætning i gefvert er i sig selv for fagmanden en kraftig indikation af, at que-
tiapin var potentielt anvendelig som antipsykotisk lægemiddel. dette gælder også,
selvom man ikke kendte den nærmere baggrund for, at stoffet virkede. det var dog al-
ment antaget også på dette tidspunkt, at den fælles virkningsmekaniske for alle anti-
psykotiske lægemidler var deres d2-receptor antagonisme.
de akutte situationer, hvor en hurtig neuroleptisation er relevant, udgør kun en beskeden
del af den samlede behandling af psykotiske patienter. vedligeholdelsesbehandlingen af
psykotiske patienter udgør således langt størstedelen af det samlede behandlingsbillede.
mange patienter vil slet ikke være i en akutsituation, der nødvendiggør denne ‛rapid neuro-
leptization‛, men kan starte en behandling på almindelig vis.
når man taler om vedligeholdelsesbehandling, er det ikke relevant, at den maksimale
mængde lægemiddel bliver givet hurtigt og sikkert med henblik på at give hurtig lin-
dring af patientens symptomer. derimod gælder det om at fastholde et ensartet niveau
i behandlingen.
hvis man vil udvikle en formulering til vedligeholdelsesbehandling, skal man stræbe
efter at undgå fluktuationer i plasmaniveauet, hvorved man opnår færre bivirkninger.
desuden vil der være fokus på patientefterlevelse. generelt kan man sige, at en vedli-
geholdelsesbehandling vil pege i retning af et sr-præparat.
spørgsmålet om antallet af doseringer har helt generelt betydning i forhold til patien t-
efterlevelse. der var ikke på stridspatentets prioritetsdato dokumentation for, at pati-
entefterlevelsen for skizofrene patienter ville forbedres ved indgivelse én gang dagligt
sammenlignet med to gange dagligt, men det var en almindelig antagelse for fagman-
den, at jo færre daglige doseringer jo bedre chance for optimal patientefterlevelse.
                                                 - 134 -
når gefvert nævner, at et mere bekvemt doseringsregime vil være fordelagtigt i for-
hold til behandling af skizofrene patienter med quetiapin, ville fagmanden på priori-
tetsdatoen forstå dette som så få daglige doseringer som muligt. gefvert omtaler en
administration 3-4 gange dagligt med quetiapin. i forhold hertil vil både én og to gange
dagligt være et mere bekvemt regime. ud fra de resultater som gefvert fremlægger, er
1-2 gange dagligt formentlig tilstrækkeligt til at opnå tilstrækkelig blokade af d2-
receptorerne. det er nok at stramme den, når det i svaret på spørgsmål bu er anført, at
‛et mere bekvemt doseringsregime‛ er én gang dagligt. både behandling en og to gan-
ge dagligt vil være et fremskridt i forhold til de tre til fire gange dagligt, der tidligere
havde været undersøgt med quetiapin.
man kan ikke sige noget generelt om, hvorvidt man opnår færrest bivirkninger ved en ir-
formulering eller en sr-formulering, da det afhænger af typen af bivirkning. i forhold til ski-
zofrene patienter er det særligt sløvhed som bivirkning, man har interesseret sig for, og der
vil en ir-formulering medføre en større grad af sløvhed, idet man opnår en højere maksimal
koncentration af stoffet i blodet end ved sr-formuleringer. der kan også optræde andre bi-
virkninger ved en vis mindste koncentration. i det omfang, en sr-formulering vil opretholde
en mindste koncentration over længere tid, kan man godt se bivirkninger, der vil optræde
hyppigere ved en sr-formulering.
der er altid en klinisk tilskyndelse til at gøre behandlingen så bekvem så mulig med et dose-
ringsregime med så få daglige indtag som muligt og gerne mindre end en gang dagligt. der
er mange konkurrerende lægemidler, der i kraft af deres farmakokinetik kun skal doseres én
gang dagligt, selvom de ikke er sr-formuleringer. det forudsætter, at der er tale om et aktivt
stof med en lang halveringstid. en kliniker, der ønsker at opnå et mere bekvemt doserings-
regime til behandling af skizofrene patienter på stridspatentets prioritetsdato, vil forsøge at
fremstille en sr-formulering med quetiapin.
ved dosisdumpning sker der en utilsigtet frigivelse af det aktive stof, som medfører en over-
skridelse af den anbefalende daglige dosis og dermed en risiko for en forhøjet koncentration
                                                   - 135 -
af aktivstoffet i blodet. ved indgivelse af en høj dosis af en ir-formulering vil risikoen for en
forhøjet plasmakoncentration være den samme.
man ser også dosisdumpning ved hpmc-formuleringer. det er en udfordring, men er
nemmere at kontrollere, hvilket fagmanden var klar over.
krav 1 definerer ikke doseringsformen og er dermed ikke begrænset til enten oral indtagelse
eller injektionsbehandling.
en parenteral depotformulering i form af et implantat af lægemidlet kan i princippet inde-
holde et geleringsmiddel bestående af et eller flere af de stoffer, som omtales i stridspatentet
side 4, linje 5 ff. de oplistede stoffer er alle polymerer, som kan tilsættes for at øge viskosite-
ten af lægemidlet. det ville være en ekstraordinær situation, men i princippet er det muligt.
et eksempel på forøgelse af viskositeten i injektionsvæsker fremgår af lærebogen almen
farmaci ii. i princippet kunne man godt tilsætte et geleringsmiddel til en injektionsvæske og
derved forøge viskositeten, hvilket vil have den virkning, at det aktive stof i injektionsvæ-
sken frigives langsommere, hvilket hjælper på depoteffekten.
det er ikke alt det aktive stof i en tablet, der når blodbanen. dette skyldes, at der sker en
nedbrydning i leveren og tarmepitelet, inden det aktive stof når frem til blodbanen. det, man
kan måle i blodet efter indtagelse af en tablet, er kun en fraktion af den samlede mængde læ-
gemiddel. den fraktion i forhold til den indgivne aktive lægemiddelmængde kalder man
biotilgængelighed. quetiapin har en lav biotilgængelighed. dette vil dog ikke have betyd-
ning for fagmandens overvejelser om at lave en sr-formulering. tilsvarende vil usikkerhe-
den om quetiapins plasmahalveringstid heller ikke afholde fagmanden fra at lave en sr-
formulering.
det er ikke i sig selv et problem for fagmanden i relation til fremstilling af en sr-
formulering, at quetiapin har en ph-afhængig opløselighed. det er ikke ualmindeligt, at
farmaceutiske aktivstoffer har en ph-afhængig opløselighed. det er desuden en veletableret
                                               - 136 -
teknik og basisviden for fagmanden, at han kan anvende et geleringsmiddel, for eksempel
hpmc, i en sr-formulering af forbindelser med ph-afhængig opløselighed.
quetiapin hemifumaratets opløselighed i vand vil ikke demotivere fagmanden fra at frem-
stille en sr-formulering med quetiapin.
plasmaproteinbinding dækker over, at der i blodbanen findes proteiner, der kan binde læ-
gemidler. det kan de gøre i varierende grad. nogle lægemidler er kraftigere bundet til prote-
iner i blodet end andre. dermed vil der være en større fri fraktion af lægemidlet, der kan
nedbrydes eller binde sig til receptorererne i kroppen, og dette kan have betydning for læ-
gemidlets effekt. man kan have en sygdom, der gør, at proteinindholdet i blodet ændrer sig,
og dermed vil der være en større mængde ‛fri‛ lægemiddel. almindeligvis går klinikere ik-
ke så meget op i, om lægemidler er proteinbundne eller ej. de doser, som anbefales, tager
højde for proteinbinding. skønsmændene husker ikke, at plasmaproteinbindingen for que-
tiapin var kendt på prioritetsdatoen. selv hvis det var kendt, at stoffet havde en høj plasma-
proteinbinding, ville det ikke afholde fagmanden fra at lave en sr-formulering.
de problemer med formuleringer med langvarig frigivelse, som ridses op i stridspatentet
side 1, linje 23-36, vil ikke demotivere fagmanden fra at udvikle en sr-formulering. der er ta-
le om udfordringer, som fagmanden på stridspatentets prioritetsdato kunne overvinde ved
rutinearbejde.
gefvert er den nærmeste kendte teknik, men gefvert-dokumentet blev ikke taget med i be-
tragtning under behandlingen hos epo. gefvert-modholdet indeholder yderligere data om
doseringshyppigheden i forhold til basispatentet.
selvom svarene på spørgsmål 145 og dæ er formuleret på to forskellige måder, er meningen
den samme, nemlig at fagmanden ikke uden yderligere forsøg ville kunne vide, om en sr-
formulering indeholdende geleringsmiddel ville løse det objektive tekniske problem. der er
tale om forsøg, som fagmanden ville være i stand til at foretage. baseret på litteraturen, der
                                               - 137 -
var tilgængeligt på det pågældende tidspunkt, ville fagmanden have stor forventning til, at
det kunne virke.
formuleringernes sammensætning i eksemplerne 1 og 2 i stridspatentet indeholder ikke na-
triumcitrat. eksemplerne 8, 9 og 10, som fremgår af skemaet i stridspatentets tabel 8, inde-
holder derimod natriumcitrat. samtlige formuleringer i eksemplerne er formuleringer til
langvarig frigivelse af quetiapin. tilsætning af natriumcitrat er derfor ikke nødvendigt for at
opnå en formulering med langvarig frigivelse af quetiapin. dette fremgår også af figur 2 i
stridspatentet.
stridspatentet beskriver ikke en teknisk effekt af tilsætning af natriumcitrat som en ph-
modifikator til lægemiddelformuleringen. der er i øvrigt ikke i stridspatentet beskrevet no-
gen særlig effekt af tilsætning af natriumcitrat. der er ingen sammenlignelige data vedr.
formuleringer med og uden natriumcitrat, ligesom der ikke er en beskrivelse af særlige tek-
niske fordele ved anvendelse af natriumcitrat frem for et andet citrat
grafen i figur b6 fra markedsføringstilladelsen af seroquel prolong (bilag 87) viser, hvilken
betydning det har for frigivelsen af quetiapin, at man tilsætter natriumcitrat i forskellige
mængder. figur b6 er baseret på in vitro resultater, og der er mange oplysninger, der er ude-
ladt af dokumentet. grafen vedrører alene seroquel xr 50 mg tabletter med forskelligt ind-
hold af natriumcitrat, henholdsvis 2 %, 7,2 % og 12,5 %. de 3 kurver er forskellige og viser
således, at forskellige mængder af natriumcitrat har forskellige indflydelse på frigivelsen af
quetiapin. to af produkterne er markeret med ruder, hvilket gør det svært at læse figurens
resultater. ud fra teksten oven over figuren kan man dog nok udlede, at kurven i midten vi-
ser det produkt, hvor der er tilsat 7,2 % natriumcitrat.
man kan ikke ud fra figuren og bilaget sige noget om, hvordan quetiapin ville blive frigivet i
en tablet uden natriumcitrat. man kan derimod godt sige noget sikkert om, at natriumcitrat
har en selvstændig teknisk virkning i forhold til at opnå, at quetiapin afgives over længere
tid med en mere stabil afgivelse af plasmakoncentration, fordi man sammenligner tre for-
                                                - 138 -
skellige koncentrationer. den højeste koncentration af natriumcitrat på 12,5 %, er tættest på
at være en ret linje.
man kan ikke sammenligne tabletsammensætningerne i eksemplerne 8-10 i stridspatentet
med tabletsammensætningen i bilag 87 på grund af manglende information i bilag 87 om
sammensætningen af polymerer. de forskelle, der er i tabletsammensætningen, vil påvirke
frigivelsen af aktivstoffet, idet sr effekten kommer fra indholdet af polymererne i tabletten.
figur b6 vedrører en tablet med et indhold af aktivt stof på 50 mg. man kan ikke på bag-
grund af testresultaterne for denne tabletstørrelse regne med, at kurven for frigivelse vil se
tilsvarende ud for 200 mg og 300 mg tabletter. derudover kan testmetoderne i bilag 87 og i
eksemplerne 8-10 i stridspatentet ikke sammenlignes direkte, fordi de har forskellige ph
værdier fra start, og fordi rotationshastigheden også er forskellig, hvilket ligeledes har en be-
tydning for frigivelsen. endelig har testmetoderne forskellig initial tid ved lav ph, hen-
holdsvis 2 og 5 timer, hvilket er en dramatisk forskel. derfor kan man heller ikke sammen-
ligne resultaterne.
en fagmand ville på prioritetsdatoen forvente, at hvis man tilsætter natriumcitrat, vil det på-
virke ph værdien i gelen, og dermed vil det muligvis påvirke frigivelsen af det aktive stof.
man vil forvente en mere stabil ph-værdi med natriumcitrat, men om det vil have betydning
for frigivelseshastigheden, kan fagmanden ikke vide uden yderligere forsøg.
tilsætning af natriumcitrat til en lægemiddelformulering af quetiapin til langvarig frigivelse,
der indeholder hpmc, vil bidrage til at ændre ph i maven under normal tilstand i opadgå-
ende retning. men om dette vil reducere opløsningshastigheden af quetiapin ville forudsætte
yderligere forsøg, idet det er umuligt at forudsige virkningen af det ph-modificerende mid-
del på geleringsmidlet. det kan undersøges ved et almindeligt rutineforsøg in vitro, om til-
sætning af et ph regulerende middel vil kunne bidrage til at kontrollere frigivelseshastighe-
den af det aktive stof fra en given formulering.
                                               - 139 -
formuleringen i krav 1 i de subsidiære kravsæt udelukker ikke yderligere ph-modificerende
midler, så som citronsyre, og kan således også omfatte en ‛citratpuffer‛.
pagay beskriver en sr-formulering indeholdende hpmc, hvor natriumcitrat og citronsyre er
tilsat for at modificere ph og dermed kontrollere frigivelsen af det aktive stof. pagay beskri-
ver herunder, at tilsætningen af en citratpuffer kan bidrage til at styre/kontrollere frigivelsen
af det aktive stof i både det sure mavemiljø og i det mere neutrale miljø i tarmen.
en puffer er en opløsning, som indeholder både en syre og en base. pufferen kan styre ph-
værdien i den væske, man hælder den i, og vil forsøge at neutralisere ph-værdien i væsken.
hvis væsken er meget sur, vil pufferen forsøge at trække ph-værdien opad og omvendt vil
den i et mere basisk miljø trække ph-værdien nedad.
det var almen viden for fagmanden, at tilførsel af et ph-modificerende middel til en sr-
formulering ville skabe et særligt ph-miljø i tabletten. hvis man havde indikation af et pro-
blem med frigivelse, og at ph kunne være årsagen til problemet, ville man prøve at tilsætte
et ph-modificerende middel. fagmanden ville finde det plausibelt, at det ph-modificerende
middel kunne have en effekt, dog uden præcist at vide hvilken effekt. dette ville kræve yder-
ligere forsøg.
det fremgår af stridspatentet, at geleringsmidlet fortrinsvis er hpmc, og alle eksempler er
med en form for hpmc. fagmanden kan se, at opfinderen har foretrukket hpmc, men uden
at det fremgår, at der er særlige fordele ved dette stof.
ud over at hpmc var et almindeligt kendt stof på stridspatentets prioritetsdato, er der i
stridspatentet nævnt en lang liste af polymerer, og mange af dem var ligeledes almindeligt
kendt og potentielt nyttige i denne her sammenhæng. der er ingen særlig indikation for at
vælge hpmc, men fordi det var almindelige kendt og tilgængeligt, ville det være et naturligt
valg at bruge hpmc som geleringsmiddel.
                                                  - 140 -
det fremgår af alle eksemplerne i stridspatentet, at man har brugt det aktive stof i form af et
hemifumeratsalt, og eksemplerne viser, at det virker i en sr-formulering.
der er ikke i stridspatentet beskrevet nogen særlig effekt af eller begrundelse for at vælge
netop quetiapin i form af hemifumaratsalt i modsætning til stofpatentet, hvor det er beskre-
vet som det foretrukne salt. valg af salt er meget vigtigt for ydeevnen af lægemidlet.
skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af den søgerapport, som epo har lavet i for-
bindelse med behandlingen af patentansøgningen vedrørende stridspatentet, at stofpatentet
blev anset for et rent baggrundsmodhold. skønsmændene kan endvidere bekræfte, at det
fremgår af stridspatentet, at det var kendt for fagmanden, at man kunne opnå langvarig fri-
givelse ved anvendelse af geleringsmidlet hpmc. det må på den baggrund formodes, at
epo ved prøvningen af patentansøgningen har taget stilling til dels indholdet af basispaten-
tet dels oplysningen om hpmc.
det fremgår af gefvert, at 8 patienter har fuldført forsøget. der er målt d2 okkupans hos 4
patienter og 5ht2 okkupans hos 4 patienter. der er ikke angivet noget om måleusikkerhe-
der. der er således tale om et relativt lille klinisk forsøg, hvorfor resultaterne må tages med
et gran salt.
udviklingen i d2 okkupans viser ikke et lineært fald, mens 5ht2 ser mere lineær ud.
gefvert har ikke rapporteret bivirkninger ved forsøget. der er ingen oplysning om, hvilken
okkupans der var nødvendig for at opnå en klinisk effekt.
gefverts oplysning om, at der var stor variation i plasmahalveringstiden fra patient til pati-
ent, er i høj grad forventeligt med denne type præparat. ud fra den viden, man har i dag, er
det sædvanligt, at halveringstiden varierer så meget. det skyldes den omsætning af det akti-
ve stof, som sker i leveren, idet stoffet er afhængigt af et enzym, der varierer mere end andre
leverenzymer. ud fra den viden fagmanden havde i 1996, står de dog fast på, at gefvert be-
skriver en større variation i plasmahalveringstiden, end man kunne forvente, jf. svaret på
spørgsmål 82.
                                               - 141 -
i produktresumeet for seroquel prolong depottabletter fremgår det, at plasmametabolitten
norquetiapin i interaktionen med receptorer har en aktivitet. der var ikke kendskab til dette
på gefverts tid. at norquetiapin har en halveringstid på 12 timer, kan godt have betydning
for effekten af produktet.
i goldstein-artiklen antydes det, at quetiapin ligner clozapin, men der står ikke specifikt, at
det skyldes samme grad af d2 receptor okkupans. fagmanden havde ikke kendskab til, hvil-
ken grad af d2 eller 5ht2 receptor okkupans, der var nødvendig for effekten af quetiapin.
af nordström fremgår, at den aktive mekanisme i clozapin muligvis involverer d1 dopamin
receptoren. hvorvidt noget tilsvarende gælder for quetiapin, er ikke til at sige.
fagmanden kunne ikke på baggrund af oplysningerne om receptor okkupans i gefvert ud-
lede, at dosering af den afprøvede ir-formulering en gang dagligt ikke ville have effekt. ef-
fekten kunne være afhængig af dosis. ud fra gefvert kendte man ikke den kliniske effekt af
at indgive en ir-formulering én gang dagligt på det pågældende tidspunkt.
det, der var kendt fra gefvert, var en dosering 3-4 gange dagligt, og hvis man skal finde en
formulering af quetiapin, som indgives mindre hyppigt, skal det altså være mindre end 3-4
gange dagligt. på den måde adskiller svaret på spørgsmål bx sig ikke fra svaret på spørgs-
mål 40. svaret er mere specifikt i bx, men tilføjelsen om dosering ‛helst én gang dagligt” ved
de ikke, hvor stammer fra. deres svar på spørgsmål 40, er det mest korrekte svar.
det er korrekt, at gefvert ikke skriver noget om en mere stabil og ensartet plasmakoncentra-
tion, men gefvert er inde på at dosere mindre hyppigt. det objektive tekniske problem bliver
defineret ud fra forskellen på gefvert og stridspatentet. det, som stridspatentet lægger oveni,
er, at en formulering med langvarig frigivelse giver en mere stabil og ensartet plasmakon-
centration. dette ønske følger også af de almindelige overvejelser om et mere bekvemt dosis-
regime.
                                               - 142 -
skønsmændene er gået ud fra de guidelines og den case law, der er fra epo, for at definere
det objektive tekniske problem. dette skal ses som opfindelsen, som defineret i krav 1 minus
den kendte teknik. ifølge case law skal man lave problemformuleringen så specifik og så
præcis som muligt, uden at problemformuleringen indeholder en ‛pointer‛ mod løsningen.
en formulering af det objektive tekniske problem på den måde, som den tyske højesteret har
gjort, er mere generel, end deres formulering af det objektive tekniske problem. med deres
problemformulering får man et farmaceutisk produkt, der skal indgives mindre hyppigt, og
resultatet er en mere stabil plasmakoncentration. dette er tilstrækkelig specifikt og relaterer
sig til opfindelsen, uden at der på nogen måde er en ‛pointer‛ mod løsningen. det objektive
tekniske problem, som er formuleret i den tyske højsteretsdom, er ikke i overensstemmelse
med epos praksis. det at fremstille det objektive tekniske problem er en slags fiktion, hvor
man prøver at objektivere, hvordan man kommer frem til en opfindelse med opfindelseshøj-
de, og hvordan man skaber det objektive tekniske problem, som ikke nødvendigvis er et tek-
nisk problem, der fremgår af en lærebog. problemformuleringen i den tyske højesteretsdom
giver nok et lidt større udfaldsrum end problemformuleringen i deres svar på spørgsmål 40.
det er korrekt, at det fremgår af afsnittet ‛drug substance‛ i astra zenecas initial quality
assessment til den amerikanske lægemiddelmyndighed, at opløseligheden af quetiapin va-
rierer med en faktor 200 fra ph-værdi 1 til ph-værdi 7,5. der er altså en større forskel i oplø-
seligheden end det, de svarede på i relation til spørgsmål 87 i skønsrapporten. når forskellen
er større end det, der er forudsat i spørgsmål 87, vil udfordringen også være større.
lee and robinson betegner et lægemiddel, hvor opløseligheden er 100 gange større ved en
lav ph-værdi end ved en højere ph-værdi, som en ‛poor candidate‛ til et oralt sr produkt.
skønsmændene mener, at det vil være bedre at beskrive det som en "challenging candidate".
det er klart, at udfordringen ved at lave en sr-formulering bliver større, når opløseligheden
af det aktive stof er 200 gange større ved en lav ph-værdi end ved en højere ph-værdi.
svaret på spørgsmål db fastholdes. derimod vil fagmanden have behov for oplysninger om
flere af de faktorer, som er nævnt i spørgsmål db ved udvikling af en sr-formulering af que-
tiapin, som kan markedsføres. det vil være væsentligt at have viden om dosering af quetia-
                                                - 143 -
pin generelt. det ville være rart at have kendskab til biotilgængelighed, men det vil ikke væ-
re nødvendig viden. det vil være væsentligt at have information om plasmahalveringstiden,
samt viden om opløseligheden for quetiapin ved varierende ph-værdier. med hensyn til på-
lidelige kliniske data er dette ikke en forudsætning for at kunne udvikle en sr-formulering.
det er ligeledes ikke væsentligt at have viden om eventuelle farmakologiske aktive metabo-
litter for at starte en udvikling af sr, men det vil derimod være væsentligt for at få markeds-
føringstilladelse. det ville være rart at have kendskab til ‛first-pass‛ metabolisme, men ikke
nødvendigt. derimod vil kendskab til muligheden for at hæve daglig dosis af quetiapin være
væsentlig viden. dette gælder i forhold til at alle typer af lægemidler og begrænser sig ikke
til udvikling af en sr-formulering.
oplysningerne om disse faktorer forelå ikke offentligt tilgængelig i entydig form på priori-
tetsdatoen. der forelå information om plasmahalveringstiden, men man havde på prioritets-
tidspunktet ikke kendskab til den levermetabolisme, der var ansvarlig for variationen i
plasmahalveringstiden. man havde heller ikke information om opløselighed.
skønsmændene er enige i, at fagmanden, når han læser stridspatentets krav 1 sammen med
beskrivelsen, klart får det indtryk, at opfindelsen vedrører en tablet eller en kapsel.
skønsmændene er enige i, at en mulig løsning på det tekniske problem kunne være en de-
potinjektion.
på prioritetstidspunktet blev der markedsført depotpræparater til injektionsbrug til behand-
ling af skizofrene patienter, og der blev markedsført ir-formuleringer. der blev ikke mar-
kedsført lægemidler til oral administration, der var formuleret til langvarig frigivelse, men
der var lægemidler, som i kraft af deres farmakokinetik havde langvarig frigivelse, som for
eksempel penfluridol.
det, som fremgår af artiklen ‛guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophre-
nia‛, er udtryk for, hvad der var alment kendt for fagmanden på prioritetstidspunktet. det
                                               - 144 -
var opfattelsen, at det var ønskeligt at behandle en stor del af de skizofrene patienter med
depotinjektioner for at sikre bedre patientefterlevelse.
de vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotika fra 1998 peger også på depot-
injektion som en ønskelig behandling.
i fortsættelse af svaret på spørgsmål 21 kan skønsmændene bekræfte, at fagmanden også
ville være motiveret til at udvikle depotinjektionspræparater til vedligeholdelsesbehandling
af psykiatriske patienter. depotinjektioner vil være en bedre løsning end en sr-formulering.
med et depotinjektionspræparat af quetiapin har man kontakt med patienten, og man ved
nøjagtig, hvornår patienten stopper med medicinen. med en tablet ved man det ofte først,
når det er gået galt. når bl.a. blackwell beskriver bedre patientefterlevelse ved behandling
med depotinjektioner end ved tabletter, er det således meget sandsynligt, at det skyldes, at
der er mere opmærksomhed om problemet med patientefterlevelse ved injektionsbehand-
ling, og at den bedre patientefterlevelse ikke kun kan tilskrives selve den medicinske be-
handling.
der går som hovedregel 5 halveringstider, inden en oralt administreret ir-formulering er
ude af kroppen igen, hvorimod depotinjektionspræparater har en længere halveringstid, og
der går 2 - 3 måneder, inden stoffet er ude af kroppen.
de fordele, robinson beskriver i forhold til ‛sustained-release drug therapy‛, kan også op-
nås med depotinjektionspræparater, dog med forbehold af økonomien der er omdiskuteret.
bogen ‛almen farmaci ii‛ fra 1991 omtaler, at parenterale depotformuleringer i form af de-
potinjektionspræparater eller implantattabletter er eneste mulighed, hvis man ønsker at opnå
virkningstider på uger eller måneder.
i ‛almen farmaci‛ fra 2008 tager man ikke i afsnittet om parenterale depotformuleringer af-
stand fra at bruge depotinjektioner ved behandling med antipsykotika.
                                                - 145 -
i den amerikanske afgørelse fra 2015 om gyldigheden af det tilsvarende amerikanske læge-
middel er der oplistet de typer af formuleringer, der eksisterede på prioritetstidspunktet, og
som var mulige at udføre på dette tidspunkt for forskellige fagmænd inden for hvert deres
speciale. de orale doseringsformer, som er nævnt i dommen, var allerede eksisterende løs-
ninger.
i bogen af robinson og chiao fra 1995 nævnes forskellige orale former for sr-formuleringer
blandt andet filmovertrukne tabletter over for matrix former af tabletter.
den fagmand, der på prioritetstidspunktet beslutter sig for at løse det tekniske problem, skal
først vælge, om han vil gå videre med en oral formulering eller en ikke oral formulering.
hvis han vælger den orale formulering, så skal fagmanden overveje, om han vil videreud-
vikle en ir-formulering med en højere mængde quetiapin eller en sr-formulering. vælger
fagmanden at gå videre med udvikling af en sr-formulering, skal han vælge, hvilken af flere
mulige teknologier han vil benytte for at opnå den langvarige frigivelse.
matrixsystemer er kun én af flere muligheder for sr, og inden for matrix er anvendelsen af
et geleringsmiddel kun én af flere valgmuligheder. fagmanden kunne ikke på forhånd ude-
lukke alle de andre muligheder med den viden, han havde på prioritetstidspunktet.
afsnittet om quetiapin i ‛baggrundsnotat for medicinsk behandling af psykotiske tilstande‛
fra 2014 er et udtryk for, at anvendelse af en sr-formulering i mange tilfælde ikke vil være
løsningen på de compliance-udfordringer, som en stor del af patienterne med skizofreni har.
løsningen kan være at skifte patienten til et andet præparat, idet der er masser af andre mu-
ligheder end quetiapin. hvis patienten ikke vil tage medicinen oralt, så vil det være et argu-
ment for at skifte patienten til en depotinjektionsbehandling. sr-formuleringen af quetiapin
skal tages 1 time forskudt af et måltid for at opnå den bedste forudsigelighed af behandlin-
gen. dette kan være en udfordring for patienter, som ikke har en regelmæssig levevis. en ir-
formulering af quetiapin kan tages i en større dosis om aftenen. den har en sløvende effekt.
da der ikke er evidens for, at det dyrere sr præparat virker bedre end ir-formuleringen af
                                                  - 146 -
quetiapin, anbefaler man i baggrundsnotatet, at man som udgangspunkt behandler med ir-
formuleringen af quetiapin.
fagmanden kan godt forstå, hvorfor der er tilsat natriumcitrat, men fagmanden kan ikke læ-
se effekten af tilsætningen ud af stridspatentet. tilsætningen af natriumcitrat til sr-
formuleringen af quetiapin bevirker, at quetiapin ikke opløses for hurtigt i mavesækken,
medvirker til den langsomme frigivelse og modvirker dosisdumpning.
pagay beskriver brugen af forskellige puffersystemer. i nogle af formuleringerne bruger han
magnesiumhydroxid for at imødegå det sure miljø i maven og nedsætte frigivelseshastighe-
den af det aktive stof, i andre bruger han en citratpuffer bestående af natriumcitrat og citron-
syre. pagay bruger ikke citratpufferen og magnesiumhydroxid samtidig. derudover er for-
målet med den citratpuffer, som pagay anvender, ikke det samme som formålet med det ph-
modificerende natriumcitrat, som stridspatentet anvender, jf. svaret på spørgsmål dm. pa-
gays forsøg viser ikke effekten af at anvende det ph-modificerende middel natriumcitrat
alene.
en fagmand vil ikke forvente, at man tilsætter natriumcitrat, hvis der ikke er nogen teknisk
virkning forbundet med det.
artiklen af melia vedrører ikke quetiapin, men sr-systemer generelt og de relaterede poly-
merer. den ph-modificerende strategi nævnes, men dette er mere i relation til polymererne
selv.
parternes synspunkter
for astrazeneca ab og astrazeneca a/s er der i det væsentlige procederet i overensstem-
melse med påstandsdokumentet af 26. februar 2016, hvoraf bl.a. fremgår:
       ‛2    stridspatentet
       stridspatentets krav kan opdeles i følgende træk:
                                               - 147 -
        1. formulering med langvarig frigivelse,
        2. der omfatter et geleringsmiddel og
        3. quetiapin
        4. eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
        5. sammen med en eller flere farmaceutiske acceptable excipienser.
i påstandene om opretholdelse af stridspatentet i begrænset form er det i den subsidiære
påstand præciseret, at træk 5 omfatter et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat,
jf. krav 14-15, <
i den mere subsidiære påstand er det derudover præciseret, at træk 2 er hpmc, jf. krav 2-
3, ...
i den tertiære påstand er det præciseret, at træk 4 er hemifumaratsaltet, jf. krav 16, <, og
træk 5, <, er præciseret som ovenfor nævnt.
i den mest subsidiære påstand er træk 2, 4 og 5 præciseret som ovenfor nævnt.
i beskrivelsens s. 1, linje 7-15, <, angives det, at det er ønskeligt til behandling af en lang
række sygdomme at tilvejebringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med
langvarig frigivelse. det oplyses herefter, hvad den langvarige frigivelse kan tilvejebrin-
ge. dette afsnit kan beskrives som opfindelsens formål, hvilket ikke nødvendigvis er det
samme som det problem, opfindelsen løser i forhold til kendt teknik.
det er vigtigt at være opmærksom på, at afsnittet er udtryk for opfinderens egen indsigt.
ved spørgsmål om opfindelseshøjde skal opfindelsen bedømmes objektivt på grundlag af
kendt teknik, men uden at man derved bruger opfinderens egne betragtninger mod op-
findelsens patenterbarhed.
der redegøres herefter i det følgende afsnit, linje 17-36, for nogle af de problemer, der har
været ved udviklingen af formulering med langvarig frigivelse af letopløselige medika-
menter, når der anvendes et geldannende middel. der redegøres for, at der har været
problemer med dosisdumping (lidt uheldigt oversat fra engelsk "dose dumping"), daglig
variation i plasmakoncentration, fortyndingsprofiler og kontrol af frigivelseshastigheden.
i beskrivelsens s. 2, linje 1-12 < redegøres der for den aktive bestanddel. opfindelsen
vedrører nemlig quetiapin, og det anføres, hvilke problemer opfindelsen skal løse <
<
herefter henvises til figur 1 < der er en sammenligning af frigivelsesprofiler for formule-
ringer efter eksempel 8, 9 og 10, der alle er fremstillet eller er et resultat af opfindelser ef-
ter stridspatentets krav 1, 3, 15 og 16, altså med et geleringsmiddel (for eksempel
hpmc), natriumcitrat og quetiapin i form af hemifumaratsaltet.
herefter henvises til figur 2 < der er en sammenligning imellem profiler for plasmakon-
centrationer ifølge eksempel 1 og 2 på den ene side og eksempel 12 på den anden side.
eksempel 1-2 er formulering efter stridspatentet uden natriumcitrat, og eksempel 12 er
en formulering med øjeblikkelig frigivelse, der giver et sammenligningsforsøg med hen-
blik på at demonstrere de forskellige frigivelsesprofiler for en formulering med langvarig
frigivelse og en formulering med øjeblikkelig frigivelse.
                                               - 148 -
fagmanden vil forstå, at stridspatentets eksempler, herunder 1, 2, 8, 9 og 10, < viser
formuleringer, der opfylder formålet med opfindelsen. fagmanden vil endvidere forstå,
at eksempel 8, 9 og 10 viser, at det er sandsynliggjort for en foretrukken udførelsesform,
at anvendelsen af natriumcitrat som ph-modificerende middel virker efter hensigten. fi-
gur 1 < viser en jævn frigivelse, og dermed er det påvist, at risikoen for dose dumping er
overvundet.
det ligger fast, at stridspatentet har nyhed, og sagen drejer sig derfor alene om, hvorvidt
stridspatentet har den efter patentlovens § 2, jf. epc, artikel 56, krævede opfindelseshøj-
de.
nærværende sagskompleks er i danmark indledt med fogedretten i lyngbys kendelse af
13. april 2012 < fogedretten foretog en egentlig vurdering af spørgsmålet om gyldighed
af stridspatentet og tog herved stilling til de bilag, der også er hovedmodhold i nærvæ-
rende sag, nemlig dels stofpatentet, < og dels posteren af gefvert <
efterfølgende har sø- og handelsretten i en sag om midlertidigt fogedforbud imod hexal
a/s, i kendelse af 12. februar 2016 i sag a-38-15, taget stilling til en indsigelse om ugyl-
dighed og bedømt de samme to bilag. i sagen gennemgik hexal a/s meget nøje de afgø-
relser, der foreligger fra andre europæiske domstole.
det gøres gældende, at denne afgørelse har præjudiciel værdi for nærværende sag, sær-
ligt i relation til spørgsmålet om formulering af problemet efter psa-metoden og vurde-
ringen af betydningen af gefvert-posteren. dette er begge spørgsmål, der på fuldt be-
tryggende måde kan træffes afgørelse af under en sag om midlertidigt forbud.
3       quetiapin
på stridspatentets prioritetstidspunkt den 31. maj 1996 var stoffet quetiapin kendt, såle-
des som der redegøres for i stridspatentets beskrivelse, s. 3, linje 13-18 < de to ep-
skrifter er også anført som fremdragne publikationer på forsiden. ep 240228 < svarer til
dk 174618 <, som er det såkaldte stofpatent. stofpatentet indeholder udelukkende op-
lysninger om formuleringer med øjeblikkelig frigivelse - såkaldte ir-formuleringer og an-
fører at "… forbindelsen administreres oralt eller parenteralt i en hensigtsmæssigt dosisform".
[fremhævelse tilføjet]
i 1996 var der endnu ikke udstedt markedsføringstilladelse for ir-formuleringer af que-
tiapin. der henvises til [ansøgning om supplerende beskyttelsescertifikat for lægemidler
(produkt: quetiapin <)+ <, der viser datoen den 31. juli 1997 for den første markedsfø-
ringstilladelse. quetiapin var stadig i fase ii og fase iii afprøvning i 1996.
quetiapin var ikke beskrevet i nogen almindelige litteratur vedrørende stoffer som for
eksempel de officielle farmakopeer. fagmanden ville derfor ikke som en del af sin almin-
delige viden have kendskab til de fysisk-kemiske, farmakokinetiske eller farmakodyna-
miske egenskaber vedrørende quetiapin. referencerne vedrørende quetiapin, der er
fremlagt i denne sag, er alle artikler/postere vedrørende forsøg. disse ville imidlertid ikke
være en del af fagmandens almindelige viden, jf. nærmere nedenfor afsnit 4.2.15.
posteren af gefvert <, redegør for visse resultater af et forsøg med en formulering med
øjeblikkelig frigivelse, som 8 personer gennemførte. doseringen var 150 mg, 3 gange dag-
ligt. det hedder i posteren, første afsnit: "i lyset af vigtigheden af overholdelse af medici-
                                               - 149 -
neringen i skizofreni, vil et mere bekvemt dosisregime være fordelagtigt". særligt dette
enkeltstående udsagn er blevet påberåbt af de sagsøgte og er den primære årsag til, at
gefvert er blevet brugt som hovedmodhold.
det er imidlertid centralt at forstå, at gefverts bemærkning vedrørende et mere bekvemt
dosisregime forholder sig til 3-4 gange dagligt, ikke til to gange dagligt, jf. tillige spørgs-
mål aa, < og gefvert henviser således også til en mulig løsning ved henvisninger til sa-
fari-studiet, hvor to og tre daglige doseringer sammenlignes.
ep 0 240 228 a1 < og posteren af gefvert et al. <, udgør imidlertid lige velegnede ud-
gangspunkter for vurdering af opfindelseshøjden for opfindelsen i stridspatentet, idet de
indeholder de samme oplysninger af relevans for vurdering af opfindelseshøjden. dansk
patent dk 174 618 b1, < svarer til ansøgningen [vedrørende stofpatentet].
[ep 0 240 228 a1 og dk 174 618 b1] indeholder de samme oplysninger om valg af dose-
ring af quetiapin som [gefvert]. gefvert konkluderer således på basis af sine forsøg, at
"en eller to daglige doser kan derfor muligvis opretholde tilstrækkelig 5-ht2/d2-
receptorokkupans for terapeutisk effekt med en lav forekomst af eps i skizofrene patien-
ter", hvilket svarer til angivelsen i dk 174 618, s. 9, linje 24-27, hvor det anføres, at "dosi-
sen kan gives en gang dagligt eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser, og vil således afhænge
af virkningsvarigheden og det maksimale aktivitetsniveau af en bestemt forbindelse" <
skønsmændene har bekræftet gefverts forslag i deres svar på spørgsmål å, <, hvor det
også bekræftes, at dette forslag svarer til angivelsen i [dk 174 618 b1] (og [ep 0 240 228
a1)]. sø- og handelsretten fandt da også i deres kendelse af 12. februar 2016 i sagen ved-
rørende astrazeneca og hexal a/s, sag nr. a-38-15, vedrørende samme patent, at gefvert
alene tilføjer meget lidt i forhold til stofpatentet <
helt overordnet må det derfor lægges til grund, at epo ved vurdering af opfindelseshøj-
de for opfindelsen i stridspatentet med udgangspunkt i ep 0 240 228 a1 har været be-
kendt med de samme oplysninger om og forslag til dosis, som er angivet af gefvert <
der er derfor en stærk formodning om, at opfindelsen i stridspatentet har opfindelses-
højde, og at stridspatentet derfor er gyldigt, og det påhviler de sagsøgte at godtgøre, at
stridspatentet skal kendes ugyldigt, når den information, som argumentet bygger på, var
kendt af sagsbehandleren ved epo i forbindelse med udstedelsen af patentet.
pressemeddelelsen [af astra zeneca af 2.oktober 1995] indeholder ingen tekniske oplys-
ninger om seroquel. der er tale om en omtale af safari-studiet, uden at der gives nogen
detaljer. det fremgår, at der var anvendt "a convenient, twice daily dosing regimen<"
uden antydning af, at dette ikke skulle være fuldt tilfredsstillende. det fremgår videre, at
seroquel viser fordele overfor eksisterende behandling. disse oplysninger giver i hvert
fald ikke fagmanden incitament til at udvikle andre formuleringer end den prøvede -
snarere tværtimod.
der henvises videre til, at ingen generiske producenter af lægemidler indgav indsigelse
til epo i de 9 måneder efter patentudstedelsen, hvor dette var muligt, jf. epk artikel 99,
og som sådan har man altså affundet sig med patentets eksistens.
                                               - 150 -
4       anbringender vedrørende stridspatentets gyldighed - opfindelseshøjde
4.1     indledning
teva og accord har ved vurdering af opfindelseshøjden brugt den af epo sædvanligvis
anvendte "problem-and-solution approach". epk stiller imidlertid ikke noget krav om, at
domstolene i de enkelte medlemslande skal anvende denne tilgang ved vurderingen af,
om et europæisk patent kan erklæres ugyldigt med virkning for det pågældende med-
lemsland, konkret danmark, jf. epk artikel 138, stk. 1. tværtimod stilles landene frit med
hensyn til, hvilke kriterier de vil anvende ved vurderingen. denne tilgang er således ikke
obligatorisk i dansk retspraksis eller i andre lande; og den er kun få gange anvendt af de
danske domstole, og så vidt ses ikke af højesteret.
astrazeneca gør gældende, at anvendelsen af psa-metoden i nogle tilfælde er meget
kunstig og kan være tilbøjelig til at gøre brug af bagklogskab med kendskab til løsningen
i patentet. metoden tager udgangspunkt i formuleringen af det "objektive tekniske pro-
blem", der løses ifølge patentkravet set i forhold til ét dokument, der er udvalgt som re-
præsenterende "den nærmeste kendte teknik". metoden tager kun i meget begrænset om-
fang højde for andre faktorer, der ud fra en samlet vurdering af den kendte teknik på pri-
oritetsdagen rent faktisk kunne føre til, at en opfindelse ikke kan anses for nærliggende
for en fagmand, og problem-and-solution-tilgangen er derfor mindre egnet til at vurdere
opfindelseshøjden for visse opfindelser, herunder opfindelsen i stridspatentet. dette
gælder så meget desto mere, når der ikke er enighed om, hvilket "objektivt teknisk pro-
blem" der skal løses med opfindelsen.
astrazeneca gør derfor gældende, at den klassiske måde at analysere opfindelseshøjde
på er mere velegnet til at vurdere opfindelsen i stridspatentet. ved denne analysemetode
vurderes opfindelseshøjden ved, at det først fastlægges, hvad opfindelsen går ud på, der-
efter vurderes indholdet af den kendte teknik, og til sidst vurderes det, om opfindelsen er
nærliggende for fagmanden på baggrund af den kendte teknik. typisk vil såkaldte mosa-
ik modhold ikke fratage et patent opfindelseshøjde. det må altså kræves, at sagsøgte, der
har bevisbyrden for manglende opfindelseshøjde, kan påvise, at opfindelsen er nærlig-
gende for fagmanden ud fra et modhold eventuelt i kombination med et yderligere skrift
set i lyset af fagmandens almindelige viden ("common general knowledge").
i det følgende vil der i afsnit 4.2 blive redegjort for, at opfindelsen ifølge stridspatentet
ikke er nærliggende for en fagmand, når den ses i forhold til den viden, som var tilgæn-
gelig for en fagmand på prioritetsdagen i 1996.
astrazeneca gør i øvrigt gældende, at stridspatentet er gyldigt, selv hvis epo's problem-
and-solution-metode lægges til grund. dette vil der blive redegjort for i afsnit 4.3 neden-
for.
herudover gør astrazeneca subsidiært gældende, at stridspatentet i alle tilfælde må an-
ses som opfinderisk i en begrænset form. dette vil der blive redegjort for i afsnit 4.4 ne-
denfor.
4.2     opfindelsen ifølge stridspatentet er ikke nærliggende for en fagmand
nedenfor vil der blive redegjort for en række forhold, der viser, at opfindelsen ifølge
stridspatentet ikke var nærliggende for en fagmand, og at stridspatentet derfor ikke skal
                                                 - 151 -
kendes ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde, jf. patentlovens § 76, 2. pkt., jf.
§ 52, nr. 1, jf. § 2, stk. 1, sidste led, sammenholdt med epk artikel 138, stk. 1, litra a, jf. ar-
tikel 56.
4.2.1 fagmandens generelle overvejelser i forbindelse med afgørelsen af, om der var et kli-
       nisk behov for at udvikle en formuleringmed langvarig frigivelse af quetiapin og kun
       i bekræftende fald, om det ville have været … muligt at formulere sådan en dosis-
       form
skønsmændene mener, at gefvert-publikationen < kan anses for den nærmeste kendte
teknik. skønsmændene har dog i svaret på spørgsmål cg <, udtalt, at både [gefvert] og
[dk 174 618 b1], kan anses som det mest lovende udgangspunkt for udviklingen af op-
findelsen i stridspatentet. skønsmændene har bekræftet, at den centrale udtalelse i [gef-
vert] om, at en eller to daglige doser muligvis kan opretholde tilstrækkelig receptorokku-
pans for terapeutisk effekt med lav forekomst af eps-bivirkninger, svarer til angivelsen i
[dk 174 618 b1], (og [ep 0 240 228 a1]) <
gefvert angiver resultaterne af et åbent, ikke randomiseret forsøg omfattende d 2- og 5-
ht2-receptorbindingsstudier på alene 8 patienter, der fik 150 mg af en formulering med
øjeblikkelig frigivelse af quetiapin 3 gange dagligt. gefvert udtaler på basis af disse
studier, at "once to twice daily dosing may therefore maintain sufficient 5-ht2/d2 recep-
tor occupancy for therapeutic benefit with a low incidence of eps in schizophrenic pa-
tients". skønsmændene bekræfter dette i svaret på spørgsmål z <
dette udsagn baseret på gefvert-publikationens begrænsede patientdata har været basis
for intens granskning i de afgivne skønserklæringer.
ved vurderingen af, om opfindelsen ifølge stridspatentet var nærliggende for en fag-
mand, må der først tages stilling til, om der på basis af gefvert-publikationens data og
den i speciallitteraturen begrænsede tilgængelige viden om quetiapins kliniske og fysisk-
kemiske egenskaber samt den begrænsede forståelse af de forskellige fysiologiske og bio-
logiske faktorer samt fagmandens "common general knowledge" forelå en tilskyndelse el-
ler motivation for "fagmanden" til at fremstille en oral formulering med langvarig frigi-
velse med henblik på at opnå et mere bekvemt dosisregime, og om han, hvis han var til-
skyndet til det, ville have en rimelig forventning om, at formuleringen ville have en posi-
tiv terapeutisk effekt. fagmanden er ifølge skønsmændenes svar på spørgsmål 1, < et
team bestående i hvert fald af en fagmand inden for formulering af lægemidler og en kli-
niker med erfaring inden for sindslidelser.
selv hvis man antog, at fagmanden havde en tilskyndelse eller motivation til at undersø-
ge mulighederne for at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, ville fagman-
den imidlertid erkende, at der på prioritetsdagen i maj 1996 ikke var den fornødne til-
gængelige viden om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber, stabilitet og farmakokinetiske
data, så han ville ikke have nogen særlig forventning om succes. der henvises i den for-
bindelse til, at sø- og handelsretten i kendelsen i sag a-38-15 tilsvarende anfører, at "før
stridspatentets prioritetsdag manglede der med henblik på udvikling af en formulering
med langvarig frigivelse væsentlige oplysninger om aktivstoffets terapeutiske vindue,
biotilgængelighed og plasmahalveringstid."...
både de kendte kliniske data vedrørende quetiapin og de fysisk-kemiske informationer,
der var tilgængelige på prioritetstidspunkt, dokumenterer således, at fagmanden ikke
                                                 - 152 -
ville være tilskyndet til at vælge eller kunne forudse, at den i krav 1 angivne løsning,
hvor der i en sr-formulering anvendes et geleringsmiddel, ville være egnet.
skønsmændene har i svaret på spørgsmål b < bekræftet, at en fagmand som udgangs-
punkt kun vil være tilskyndet til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse (sr-
formulering), hvis der er et terapeutisk rationale herfor, det vil sige en ønsket og forven-
tet mulighed for at forbedre terapien i forhold til behandling eller terapi med en formule-
ring med øjeblikkelig frigivelse (ir-formulering).
dette bekræftes i erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og professor
sven frøkjær <
<
skønsmændene har ved svaret på spørgsmål co, < erklæret sig enige i denne problem-
formulering og har ved svaret på spørgsmål cp, < ikke fundet, at nogle af problemerne
1-5 er konstateret i forbindelse med de i sagens bilag beskrevne quetiapin-formuleringer.
skønsmændene identificerer i den forbindelse indledningsvis < (gefvert-publikationen),
< (wetzel-publikationen), < (fabre-publikationen) og < (casey-publikationen). det kan
altså fastslås, at ingen af disse skrifter fra før stridspatentets prioritetsdag konstaterer 5 af
de 6 nævnte problemer.
den 6. problemstilling, patientefterlevelsen (compliance), behandles nedenfor i afsnit
4.2.8, og det skal her blot bemærkes, at der på prioritetsdagen end ikke forelå en mar-
kedsføringstilladelse for en formulering med øjeblikkelig frigivelse af quetiapin (ir-
formulering) og dermed ikke et produkt, hvis patientefterlevelse kunne undersøges i
praksis. hovedformålet for de kliniske forskere på dette tidspunkt var endvidere ikke at
opnå bedre compliance, men først og fremmest at fastslå, om quetiapin havde en til-
strækkelig sikkerheds- og effektivitetsprofil til at blive et lægemiddel. det bemærkes i
den forbindelse, at det er klart fra litteraturen fra før prioritetsdagen, at eventuelle bi-
virkninger var af afgørende betydning for compliance, jf. bl.a. blackwell, < samt special-
litteraturen, jf. fenton, < på prioritetstidspunktet var det imidlertid rapporteret, at der
ikke var væsentlige bivirkninger ved behandling med quetiapin, jf. svaret på spørgsmål
15 <
det kan på grundlag af sagens bilag fastslås, at ingen af de kliniske problemer, der nor-
malt ligger til grund for overvejelser vedrørende udvikling af en formulering til langva-
rig frigivelse, var rapporteret som gældende for quetiapin-formuleringer.
stridspatentet beskriver ikke nærmere, hvilke overvejelser en fagmand inden for formu-
lering af lægemidler vil gøre sig, inden han beslutter sig for at fremstille eller ikke frem-
stille en formulering til langvarig frigivelse af et givet aktivt stof, men parterne er enige
om – under henvisning til bl.a. < (robinson-publikationen) - at fagmanden bl.a. i det
mindste vil tage hensyn til følgende generelle fysisk-kemiske og farmakokinetiske para-
metre for aktivstoffet:
•    opløselighed og dennes ph-afhængighed (afsnit 4.2.2 nedenfor)
•    eliminering og plasmahalveringstid (afsnit 4.2.3 nedenfor)
•    omfanget af eventuel plasmaproteinbinding (afsnit 4.2.4 nedenfor)
•    aktivstoffets metaboliske forløb, herunder omfanget af eventuel "first-pass" metabo-
     lisme og dosisproportionalitet (afsnit 4.2.5 nedenfor)
                                                 - 153 -
•    effektiv minimum- og maksimum dosisstørrelse (afsnit 4.2.6 nedenfor)
•    effektiv minimum- og maksimum plasmakoncentration (afsnit 4.2.6 nedenfor)
•    oral absorption
•    stabilitet
det bemærkes, at [robinson-publikationen]] < er et kapitel fra en fagbog og således ind-
går i fagmandens almindelige viden.
herudover ville fagmanden i lyset af den potentielle betydning af d 2-receptorokkupan-
sen, som man vidste var lav for quetiapin, ikke have været motiveret til at overveje at for-
sinke frigivelsen af den aktive bestanddel i formuleringen, jf. nedenfor i afsnit 4.2.7.
endelig vil det være af betydning for fagmanden, om udviklingen af en formulering med
langvarig frigivelse ville kunne forbedre patientefterlevelsen (compliance). dette behand-
les nedenfor i afsnit 4.2.8.
en række af disse velkendte parametre, der har betydning for fagmandens overvejelser
vedrørende motivationen til fremstilling af en quetiapin-formulering, er som nævnt ikke
direkte omtalt i stridspatentet. efter dansk praksis er det generelt ikke nødvendigt, at
forudsætninger, som er almen viden for en fagmand, udtrykkeligt behøver at fremgå af
patentbeskrivelsen, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål ba <
man skal være opmærksom på, at formålet med patentbeskrivelsen er at sikre, at patent-
kravene er tilstrækkeligt understøttede. der er ikke et krav om, at beskrivelsen skal rede-
gøre for alle de problemer og al den "teaching away", der fremgår af kendt teknik.
i stridspatentet, <, side 2, linje 1 ff., siges det, at der følgelig er et behov for formulerin-
ger med langvarig frigivelse af opløselige medikamenter, såsom quetiapin, der overvin-
der, eller i det mindste letter, en eller flere af de beskrevne besværligheder, og som tilla-
der, at det aktive medikament indgives mindre hyppigt, "for eksempel en gang dagligt,
mens der opnås plasmaniveauer svarende til dem, der opnås ved indgivelse af mindre
doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere gange dagligt" (fremhævet her).
det er derfor misvisende, når accord i processkrift a < udtaler, at
"paragraph [0004] acknowledges that by the priority date, quetiapine in the exis t-
ing ir formulation was considered unsuitable for administration less than twice
daily".
det samme gælder tevas udtalelse i processkrift b <
dels var der på prioritetstidsdagen ikke en offentliggjort "existing ir formulation", idet
der på det tidspunkt endnu ikke forelå en markedsføringstilladelse for en quetiapin-
formulering med øjeblikkelig frigivelse, og selv om det skulle have forholdt sig sådan –
hvilket bestrides af astrazeneca - så var det under alle omstændigheder intern viden hos
patenthaver, astrazeneca, og afsnittet kan ikke tages til indtægt for, at det ikke skulle
være muligt at fremstille en formulering med øjeblikkelig frigivelse af quetiapin til indgi-
velse én gang om dagen med den fornødne terapeutiske effekt og uden alvorlige bivirk-
ninger.
                                             - 154 -
endelig skal det fremhæves, at opfinderne hos astrazeneca naturligvis på prioritetsda-
gen lå inde med en omfattende intern viden om quetiapins egenskaber og upublicerede
forsøgsresultater. det indebærer i sagens natur, at astrazeneca gennem sine opfindere på
prioritetsdagen kan have haft en tilskyndelse til at søge at fremstille en formulering med
langvarig frigivelse, der lå ud over en ekstern fagmands. en ekstern fagmand må alene
basere sig på offentlig tilgængelig viden på prioritetsdagen repræsenteret ved de frem-
lagte dokumenter, herunder det forhold at der endnu ikke forelå en markedsføringstilla-
delse (eller godkendelse af nogen indikation) for en formulering med øjeblikkelig frigi-
velse, og at selv de nødvendige kliniske doser i forhold til sikkerhed og effektivitet endnu
ikke var bestemt. det er alene på dette grundlag, at fagmanden skulle have en rimelig
forventning om succes.
for så vidt angår bivirkninger skal det nævnes, at litteraturen på prioritetsdagen (gefvert
< wetzel < fabre < og hirsch <) viste forsøg, hvor quetiapin virker på både positive
og negative symptomer hos patienter med skizofreni og ikke udviser alvorlige bivirknin-
ger, jf. svaret på spørgsmål ay < skønsmændene vurderer på baggrund af litteraturen,
at kendskabet til quetiapins bivirkninger ikke i sig selv ville afholde fagmanden fra at
forsøge at hæve dosis for formuleringen med øjeblikkelig frigivelse i forhold til den i lit-
teraturen beskrevne formulering med øjeblikkelig frigivelse med henblik på at udvikle en
mere effektiv formulering til øjeblikkelig frigivelse, jf. svaret på spørgsmål az < dette
bekræftes også i svaret på spørgsmål br <
astrazeneca gør på baggrund de foreliggende beviser gældende, at der på prioritetsda-
gen ikke var et erkendt klinisk behov for en formulering med langvarig frigivelse, og at
fagmanden derfor primært ville fokusere på at videreudvikle de formuleringer til øje-
blikkelig frigivelse, der var under klinisk afprøvning. der henvises til afsnit 4.2.10 neden-
for.
4.2.2 opløselighed og dennes ph-afhængighed
opløseligheden af aktivstoffet er en vigtig faktor, der bestemmer, hvor hurtigt stoffet fri-
gives i kroppen; og en fagmand, der ikke kender opløseligheden af aktivstoffet, vil ikke
være motiveret til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse af det pågældende
stof, da han ikke vil kunne være sikker på at opnå en ensartet frigivelse af stoffet. det kan
konstateres, at der på prioritetsdagen var meget varierende oplysninger om quetiapins
opløselighed.
skønsmændene oplyser i svaret på spørgsmål 84 < at quetiapin-hemifumarat (der er det
aktive stof i seroquel® prolong og et muligt terapeutisk acceptabelt salt efter stridspaten-
tets krav 1) må anses for tungtopløseligt, og på spørgsmål 85, at den afgørende parameter
for opløseligheden af quetiapin-base er hemifumaratsaltets ph-afhængige opløselighed. i
svaret på spørgsmål 87 < vurderer skønsmændene, at en forskel i opløselighed som an-
givet af moreton < fra 18,5 mg/ml til 2,3 mg/ml over det fysiologisk relevante interval
ph 1-7 ville blive anset for et problem for fagmanden ved fremstilling af en formulering
af quetiapin-hemifumarat. i spørgsmål m < citeres rue < for en bredere opløseligheds-
profil på 35 mg/ml til 2 mg/ml, og skønsmændene bekræfter i svaret, at fagmanden ville
forvente problemer med at udvikle en formulering med konstant, langvarig frigivelse,
som viser begrænsede fluktuationer i plasmaniveauet. skønsmændene konkluderer i sva-
ret på spørgsmål n, < at den ph-afhængige opløselighedsprofil ikke i sig selv ville mo-
tivere fagmanden til at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, men heller ik-
ke nødvendigvis demotivere fagmanden i hans eventuelle overvejelser.
                                                - 155 -
opløselighedens betydning for valget af formulering er behandlet i erklæringen fra pro-
fessor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær < de rapporterer et end-
nu bredere interval på 80 mg/ml (ph 1,0) til 0,4 mg/ml (ph 7,5) < og udtaler, at vandop-
løseligheden således varierer med en faktor 200 i det fysiologiske ph-område < en så
stor variation er uønsket for formuleringer med langvarig frigivelse, og quetiapin er
dermed efter kristensen og frøkjærs opfattelse ikke en god kandidat for en sådan formu-
lering.
på baggrund af de foreliggende beviser gør astrazeneca gældende, at den meget brede
ph-afhængige opløselighedsprofil i det fysiologisk relevante ph-interval i sig selv ville
have demotiveret fagmanden fra at udvikle en oral formulering af quetiapin med langva-
rig frigivelse.
4.2.3 eliminering og plasmahalveringstid
en anden vigtig faktor vedrørende motivationen for at udvikle en formulering med lang-
varig frigivelse af et stof er stoffets plasmahalveringstid. plasmahalveringstiden angiver
den hastighed, hvormed stoffet nedbrydes i kroppen udtrykt som, hvornår koncentratio-
nen af stoffet i blodet er faldet til det halve. er denne hastighed lav (plasmahalveringsti-
den lang), betyder det, at stoffet bliver lang tid i blodet; og hvis dette er tilfældet, vil der
ikke være noget behov for at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, da dette
betyder, at stoffet naturligt befinder sig lang tid i blodet.
på prioritetsdagen var der ingen entydige data for plasmahalveringstiden for quetiapin,
og fagmanden ville derfor ikke have været motiveret til at fremstille en formulering med
langvarig frigivelse af dette stof. sø- og handelsretten anfører således også i kendelsen i
sag a-38-15, at der før stridspatentets prioritetsdag manglede der med henblik på udvik-
ling af en formulering med langvarig frigivelse væsentlige oplysninger om aktivstoffets
plasmahalveringstid <
litteraturen < (gefvert), < (wetzel), < (fabre), < (casey), rapporterer varierende
plasmahalveringstider for quetiapin. skønsmændene har på denne baggrund i svaret på
spørgsmål q, < bekræftet, at der på prioritetsdagen (for stridspatentet) var stor usikker-
hed om quetiapins halveringstid og en variation i den i litteraturen målte halveringstid
på mellem 1 og 9,3 timer. skønsmændene bemærkede i den forbindelse, at hverken usik-
kerheden eller selve variationen ville have motiveret eller demotiveret fagmanden til at
fremstille en formulering med langvarig frigivelse.
skønsmændene har i svaret på spørgsmål 79, < udtalt, at plasmahalveringstiden ikke
alene kan anvendes som indikator for, at en formulering med øjeblikkelig frigivelse ikke
har tilstrækkelig virkning i 24 timer, jf. straks nedenfor i afsnit 4.2.4 og 4.2.7. endvidere
har skønsmændene i svaret på spørgsmål 82, < udtalt, at gefvert < hvor halveringsti-
den beskrives som 5,3 (som et gennemsnit af 2,7-9,3), ligger med en større variation, end
skønsmændene ville forvente, også når der tages hensyn til inter- og intrapatient variati-
on. i den forbindelse udtaler skønsmændene, at leverenzymer indgår i nedbrydningen af
mange andre former for medicin, og at der kan være mange interaktioner, hvilket kan
forklare det store interval. endelig har skønsmændene i svaret på spørgsmål 74 < (i for-
bindelse med lineær farmakokinetik og biotilgængelighed, jf. også nedenfor i afsnit 4.2.5)
nævnt, at andre faktorer (end mætning af leverenzymerne) kan have indflydelse på bio-
tilgængeligheden.
                                                - 156 -
samlet set bekræfter skønsmændenes svar på spørgsmål 79-83, < og o til q, <, at der
var stor usikkerhed om og stor variation i den rapporterede plasmahalveringstid på prio-
ritetsdagen for stridspatentet. dette måtte efter astrazenecas opfattelse nødvendigvis
have betydning for fagmandens motivation for at fremstille eller ikke fremstille en for-
mulering med langvarig frigivelse af quetiapin på prioritetsdagen.
4.2.4 omfanget af eventuel plasmaproteinbinding
en anden vigtig faktor, der er relevant i relation til udviklingen af en formulering med
langvarig frigivelse af et stof, er stoffets evne til at binde sig til plasmaproteiner. da det er
stoffet i fri (ikke–proteinbundet) form, der fordeles i kroppen, vil en høj plasmaprotein-
binding betyde, at stoffet er længere tid om at fordele sig i organismen, hvilket igen bety-
der, at den i afsnit 4.2.3 nævnte halveringstid bliver forlænget, hvilket reducerer motiva-
tionen for at fremstille en formulering med langvarig frigivelse.
det blev kort tid efter prioritetsdagen rapporteret, at quetiapin har en meget høj plasma-
proteinbinding. casey-publikationen angiver således, at den er op til 83 %, jf. casey, s.
941, tabel 2 <
skønsmændene bemærker i svaret på spørgsmål x, < at en række faktorer, herunder
proteinbinding, har betydning for biotilgængeligheden i centralnervesystemet.
dette bekræftes også i erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og profes-
sor sven frøkjær, der på side 8 < blandt andet udtaler, at en umiddelbar konsekvens af
høj proteinbinding i blodet er reduktion af den hastighed, hvormed api (det aktive stof)
forsvinder fra blodet ved blandt andet fordeling til væv og organer. halveringstiden kan
være forlænget så meget, at det umiddelbare argument for valg af depotformulering ikke
er gældende.
disse forhold vedrørende quetiapins plasmaproteinbinding var ikke motiverende for, at
en fagmand ville overveje at udvikle en formulering med langvarig frigivelse af quetia-
pin.
4.2.5 aktivstoffets metaboliske forløb og biotilgængelighed, herunder omfanget af eventuel
       ”first-pass” metabolisme
det er også af væsentlig betydning for udviklingen af en formulering med langvarig fri-
givelse af et aktivstof, om stoffet nedbrydes hurtigt i kroppen (såkaldt "metabolisme").
hvis dette er tilfældet, vil det ikke være nærliggende at fremstille en formulering med
langvarig frigivelse af det pågældende stof. langvarig frigivelse indebærer, at stoffet fri-
gives i mindre mængder over længere tid, og hvis stoffet nedbrydes hurtigt, vil dette
samlet set kunne betyde, at biotilgængeligheden af stoffet (det vil sige den andel af stof-
fet, der optages i det cirkulerende blod) bliver lav. dette indebærer, at kun lidt eller intet
stof bliver effektivt i patienten.
skønsmændene har i svaret på spørgsmål r, < forklaret, at "first-pass" metabolisme af et
aktivstof angår den nedbrydning af aktivstoffet til såkaldte "metabolitter" ("nedbryd-
ningsprodukter"), som sker ved passage fra tarmen over tarmepitel og i leveren, inden
det aktive stof når det systemiske kredsløb og dermed til det sted, hvor det skal udøve
sin virkning. jo højere grad af "first-pass" metabolisme, jo mere stof nedbrydes, inden det
                                              - 157 -
kan udføre sin virkning, og dermed bliver biotilgængeligheden af det aktive stof lavere.
en høj "first-pass" effekt medfører derfor en lav biotilgængelighed af det aktive stof. nog-
le metabolitter af det aktive stof kan dog ifølge skønsmændene i sig selv have en aktivi-
tet.
< *b+åde < (wetzel), < og < (casey), der henviser til et studie fra 1995, rapporterer op-
lysninger om "extensive metabolism", hvor wetzel nævner dannelse af en række metabo-
litter, hvoraf en muligvis er farmakologisk aktiv, og anbefaler et nærmere studium. denne
usikkerhed bekræftes af den første markedsføringstilladelse for seroquel® med øjeblik-
kelig frigivelse af quetiapin fra 1997/2001 < hvor det anføres, at de principale humane
plasmametabolitter af quetiapin ikke har signifikant farmakologisk aktivitet, mens der-
imod den senere markedsføringstilladelse for seroquel® prolong (langvarig frigivelse)
<, omtaler metabolitten norquetiapin, der har en halveringstid på ca. 12 timer, som væ-
rende aktiv.
skønsmændene har i svaret på spørgsmål v, < forklaret, at wetzel < beskriver dyrefor-
søg (der viste en meget lav biotilgængelighed på 5-15 %), og at der ikke heri foreligger
data, som viser biotilgængelighed for mennesker. skønsmændene har endvidere bekræf-
tet, at stor variation i biotilgængelighed kan have betydning for patientsikkerheden.
skønsmændene har på denne baggrund i svaret på spørgsmål w, < udtalt, at den eksi-
sterende viden på prioritetsdagen (for stridspatentet) om quetiapins "first-pass" metabo-
lisme og usikkerheden om den farmakologiske virkning af metabolitter ville have betyd-
ning for fagmandens overvejelser om en formulering med langvarig frigivelse, men at
den eksisterende viden hverken ville have afholdt eller tilskyndet fagmanden.
biotilgængelighedens afgørende betydning for fagmandens valg af formulering er be-
handlet i erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøk-
jær, der på side 18 < udtaler, at tilgængelige data indikerede i 1996 en lav biotilgænge-
lighed, hvilket ville foranledige fagmanden til at foretage en nærmere undersøgelse.
denne undersøgelse ville afsløre en biotilgængelighed på 10 % som følge af udpræget
første passage ("first-pass") metabolisme i leveren. kristensen og frøkjær vurderer, at
forventningen i 1996 til at kunne udvikle en succesfuld depotformulering af quetiapin
var lille, idet de med "succesfuld" mener en formulering, der muliggør opretholdelse over
forlænget tid af den tilsigtede terapeutiske effekt, men uden bivirkninger, der skyldes
uønsket høje plasmakoncentrationer.
sø- og handelsretten bekræfter i kendelsen i sag a-38-15, at før stridspatentets prioritets-
dag manglede der med henblik på udvikling af en formulering med langvarig frigivelse
væsentlige oplysninger om aktivstoffets biotilgængelighed <
4.2.6 effektiv minimum- og maksimum plasmakoncentration og dosisstørrelse
på prioritetstidspunktet vidste man ikke, hvor stor mængde af quetiapin i blodet der var
nødvendigt for, at stoffet kunne være effektivt, den såkaldte "minimum effective koncen-
tration" eller "mec", jf. tilsvarende sø- og handelsrettens kendelse i sag a-38-15, < der
anfører aktivstoffets terapeutiske vindue som en af de væsentlige informationer som
fagmanden manglende med henblik på udvikling af en formulering med langvarig frigi-
velse. ligeledes vidste man ikke, hvor stor en mængde quetiapin der maksimalt må være
i kroppen, for at der ikke indtræder uacceptable bivirkninger, den såkaldte "maximum
safe concentration" eller "msc". værdierne for disse faktorer er ikke faste størrelser, men
                                               - 158 -
kan variere fra patient til patient. de fastlægges konkret ved brug af stoffet på patienter.
når der skal udvikles en formulering med langvarig frigivelse af quetiapin, er det afgø-
rende at kende disse værdier: formuleringen skal laves sådan, at der frigives stof nok til,
at der opnås en terapeutisk effektiv mængde (mec skal opnås), men omvendt skal der
ikke frigives så meget stof, at der indtræder bivirkninger (msc må ikke overskrides).
formuleringen skal indrettes således, at frigivelsen ligger inden for det "terapeutiske
vindue" mellem disse værdier.
i 1996 var quetiapin ikke godkendt som lægemiddel; og der forelå følgelig ingen data fra
praksis om mec- og msc-værdierne. dette taler kraftigt imod, at det ville have været
nærliggende for en fagmand at påbegynde udviklingen af en formulering med langvarig
frigivelse af stoffet. en fagmand vil ikke have nogen motivation for udviklingen af for-
muleringer med langvarig frigivelse, før der er fundet en passende formulering med øje-
blikkelig frigivelse, hvor aktivstoffet har vist sig effektivt og sikkert.
det fremstår ubestridt, at det terapeutiske vindue for quetiapin ikke var kendt på priori-
tetsdagen.
skønsmændene vurderer i deres svar på spørgsmål q <, at quetiapin ikke var et læge-
middel, der var veldokumenteret på prioritetsdagen og tilgængeligt for forskellige pati-
entgrupper i klinisk praksis, og at den effektive daglige dosis, den laveste effektive kon-
centration og den højeste sikre koncentration, det vil sige "det terapeutiske vindue", ikke
var kendt for klinikeren på prioritetsdagen. skønsmændene henviser i deres svar til
dansk psykiatrisk selskabs vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotika
fra 1998 ...
skønsmændene svarer endvidere i spørgsmål g, < at den kliniske behandler vanskeligt
kan have haft tilstrækkelig viden om det terapeutiske vindue for behandling af psykoti-
ske patienter med quetiapin på prioritetsdagen.
i deres svar på spørgsmål 6, < mener skønsmændene ikke, at parametrene, effektive mi-
nimum- og maksimum plasmakoncentrationer, nødvendigvis er en del af det rutinemæs-
sige formuleringsarbejde.
der var store forskelle i de effektive daglige dosisstørrelser, der i speciallitteraturen blev
angivet som effektive på baggrund af de refererede forsøg, ofte med et lille patientmate-
riale, og der var ingen angivelser heraf i de relevante opslagsværker, idet der netop end-
nu ingen omtale var af quetiapin heri.
gefvert <, wetzel <, fabre <, wong <, fleischhacker < og hirsch <, viser forsøg med
doser på fra 25-750 mg/dag i formuleringer med øjeblikkelig frigivelse, idet gefvert angi-
ver 3·150 mg/dag, wetzel angiver 600-750 mg/dag, wong angiver multiple-dose med to
daglige doser stigende fra 25-375 mg/12 timer, fabre angiver 250 mg/dag, fleischhacker
viser 3·150 eller 2·225 mg/dag, mens hirsch angiver 250 eller 750 mg/dag. hirsch < angi-
ver, at der var statistisk signifikant forskel på effekten af den høje dosis på 750 mg/dag og
den lave dosis på 250 mg/dag, og wetzel (s. 237) foreslår endnu højere doser end 750
mg/dag. flere af forsøgene påpeger endvidere behovet for længerevarende forsøg med
de højere doser, idet disse kun blev givet i kortere perioder.
når dette lægges til grund, har skønsmændene udtalt, jf. svaret på spørgsmål ao, < at
de ikke mener, at den kliniske behandler af psykotiske patienter på prioritetsdagen hav-
                                             - 159 -
de den nødvendige viden til at fastlægge den daglige dosis af quetiapin for at opnå en
ønsket koncentration i blodet, der var tilstrækkelig høj til at opnå en ønsket hurtig lin-
dring af symptomerne, henset til, at der ikke forelå nogen præcis viden eller oplysning
om nødvendig dosis.
4.2.7 d 2- receptorokkupans
på prioritetsdagen var det fagmandens udgangspunkt, at der er en sammenhæng mellem
indgivelse af aktivt stof og d2-receptorokkupans-niveauet, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål ad, < konkluderede således i 1995, at der for de typiske antipsykotiske læge-
midler er en klar relation mellem kliniske tegn og d2-receptorblokade, at antipsykotisk
virkning indtræder ved ca. 65-75 % d2-blokade, og at eps-bivirkninger optræder ved ca.
90 % d2-blokade. så sent som i 1999 blev det antaget, at 70-85 % af d2-receptorerne er
blokerede ved behandling med klinisk relevante doser af typiske antipsykotiske læge-
midler, jf. i det hele skønsmændenes svar på spørgsmål ad til af, <
sondringen mellem typiske (1. generations) antipsykotika og atypiske (2. generations) an-
tipsykotika er primært begrundet i risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger (eps), da
atypiske antipsykotika fremkalder færre eps, samt at atypiske antipsykotika har en lidt
bedre effekt på negative symptomer ved skizofreni. på prioritetstidspunktet var kend-
skabet til, hvordan de atypiske antipsykotika opnåede en antipsykotisk effekt stadig ba-
seret på (divergerende) teorier, jf. nærmere nedenfor.
en fagmand ville ikke på baggrund de foreliggende beviser have være[t] motiveret til at
skabe en formulering med langvarig formulering af et stof, hvis dets d 2-receptorokku-
pans-niveau var lavt for en formulering med umiddelbar frigivelse. en formulering med
langvarig frigivelse ville indebære en endnu lavere koncentration end en formulering
med øjeblikkelig frigivelse og dermed også et endnu lavere d2-receptorokkupans-niveau.
på prioritetsdagen indikerede de tilgængelige data for quetiapin, at dets d2-receptorok-
kupans-niveau var lavt. gefvert-publikationen < rapporterer således, at den kun var 44
%, 30 %, 27 % og 0 % efter henholdsvis 2, 8, 12 og 26 timer.
teva har gjort gældende, at quetiapin havde en lighed med det atypiske lægemiddel clo-
zapin, da de begge er atypiske antipsykotika, og at det på prioritetstidspunktet var vel-
kendt, at clozapin er virksomt ved et lavere d2-receptorokkupans, end det der var kendt
for de typiske lægemidler, og at d2-receptorokkupans-værdierne i gefvert ligger inden
for det område, hvor clozapin blev anset for effektivt. teva henviser i den forbindelse til
nordstrøm-publikationen...
nordstrøm < beskriver i 1995 behandling af skizofrene patienter med clozapin og kon-
kluderer, at clozapin er atypisk ikke alene med hensyn til kliniske virkninger (hvilket
som nævnt vil sige, at det især er kendetegnet ved en lavere forekomst af de såkaldte
eps-bivirkninger, eksempelvis bevægelsesforstyrrelser og lignende), men også med hen-
syn til en lav grad af d2-receptorokkupans under klinisk behandling. skønsmændene har
bekræftet, jf. svaret på spørgsmål ag, < at nordstrøm yderligere forklarer, at kombina-
tionen af relativ høj d1-, lav d2- og meget høj 5-ht2-receptorokkupans er unik for cloza-
pin.
skønsmændene anfører i svaret på spørgsmål 14, < at en d 2-receptorokkupans på 20-67
% gav effekt for så vidt angår clozapin, men at nordstrøm ikke viser, at en sådan recepto-
rokkupans var nødvendig for at opnå effekt. tværtimod beskriver bilaget netop, at der er
                                               - 160 -
en række teorier om, hvordan clozapin virker, herunder at den høje d1- og meget høje
5h-t2-receptorokkupans kan have betydning, men at dette ikke er kendt. skønsmændene
bekræfter herudover i spørgsmål bø, < at fagmanden ikke uden videre kunne konklu-
dere, at nordstrøms resultater kan overføres på quetiapin.
videre henvises til kaplan m.fl., <, side 933, < der peger på, at for clozapin er d3- og d4-
receptorer vigtige, hvorimod d2 ikke er vigtig.
quetiapin er ligeledes et atypisk antipsykotisk lægemiddel. det fremgår af fabre < at
quetiapin har vist farmakologiske virkninger, der er atypiske, herunder højere affinitet
for serotonin type 2-receptorer (5-ht2 receptorer) end for d2-receptorer, jf. svaret på
spørgsmål ah, < men skønsmændene udtaler, at quetiapins affinitetsprofil for recepto-
rerne er forskellig fra clozapins for så vidt angår absolutte affiniteter, jf. svaret på spørgs-
mål aj ... skønsmændene har endvidere i svaret på spørgsmål 16, < udtalt, at quetiapin
ligner clozapin med hensyn til risiko for prolactinrelaterede bivirkninger, men der er in-
gen beskrivelse af effektivitet på samme niveau som clozapin, og at gefvert < ikke inde-
holder en beskrivelse af effekt og dermed ingen sammenligning med clozapin. den til-
gængelige viden om clozapin ville derfor ikke have nogen umiddelbar betydning for,
hvad der var kendt eller ikke kendt med hensyn til quetiapin og ville under alle omstæn-
digheder medføre, at dataene i gefvert om d2-receptorer og 5-ht2 affiniteten ikke var til-
strækkelige til at vurdere den mulige kliniske effekt, idet også d1-, d3- og d4-receptorerne
kunne være vigtige.
i den forbindelse skal det bemærkes, at nordstrøms artikel, < ikke kan anses som en del
af fagmandens almindelige viden på prioritetstidspunktet.
skønsmændene er endelig enige i, at der på prioritetsdagen var flere teorier om virk-
ningsmekanismen for atypiske, antipsykotiske lægemidler, herunder deres affinitet for 5-
ht2 og d2, og at det ikke var generelt accepteret, hvordan atypiske midler virker, jf. sva-
ret på spørgsmål ak< i klaringsrapporten < anføres det tilsvarende (i 1998), at det
endnu ikke vides, om effekt med en relativt lav blokering af dopamin d2-receptorer skyl-
des en samtidig blokering af andre dopaminreceptorer, serotoninreceptorer (5-ht2) eller
helt andre receptorer, der erstatter noget af d2-receptorblokeringen. ligesom yderligere
usikkerhedsmomenter anføres.
sammenfattende kan det siges, at det ikke ud fra gefverts data eller den kendte viden om
quetiapins receptorokkupans var muligt med nogen grad af sikkerhed at konkludere, om
hans hypotese vedrørende indgivelse af en ir-dosis èn gang dagligt var rigtig. dette ville
kræve yderligere forsøg.
4.2.8 patientefterlevelse (compliance)
det er alment erkendt, at dosering én eller to gange dagligt frem for i flere doseringer,
f.eks. tre eller fire gange dagligt, medvirker til, at patienten i højere grad efterlever lægens
anvisninger med hensyn til dosering og doseringsfrekvens (compliance). fenton < anfø-
rer, at de rapporterede grader af efterlevelse hos skizofrene patienter ligger i midten af ef-
terlevelsesgrader rapporteret for andre almindelige sygdomme. greenberg < nævner, at
der opnås væsentlig forbedret overholdelse af medicineringen, når man går fra tre (tid)
eller fire (qid) daglige doser til to eller én daglige doser, men at der ikke er nogen signi-
fikant forskel i overholdelsen, når man sammenligner indgivelse én eller to gange om da-
gen. dette har skønsmændene bekræftet i deres svar på spørgsmål av...
                                              - 161 -
skønsmændene har endvidere i deres svar på spørgsmål aw <, bekræftet, at problemer
med overholdelse af en medicinering ikke i sig selv giver fagmanden tilskyndelse til at
udvikle en formulering med langvarig frigivelse, hvis formålet alene er at begrænse me-
dicineringen til én gang dagligt. skønsmændene henviser dog i dette svar til, at en årsag
til manglende compliance kan være bivirkninger ved behandlingen, og at i relation til bi-
virkninger er det en fordel med en formulering med langvarig frigivelse. dette svar må
imidlertid nødvendigvis ses i sammenhæng med skønsmændenes vurdering af konstate-
rede bivirkninger af quetiapin på prioritetsdagen. her har skønsmændene, som ovenfor
forklaret, netop bekræftet, at litteraturen på prioritetsdagen ikke viste alvorlige bivirknin-
ger hos quetiapin, jf. svaret på spørgsmål ay, <, jf. også afsnit 4.2.1 ovenfor.
der henvises til rads' rapport fra december 2014 om medicinsk behandling af psykoti-
ske tilstande. af skemaet, s. 6, < fremgår, at det for quetiapin anbefales at bruge ir-
formuleringer. det hedder til slut: "ved udtalte compliance problemer, hvor patienten
f.eks. ikke kan huske at tage quetiapin to gange dagligt, kan det være hensigtsmæssigt at
skifte til depottablet quetiapin". dette viser, at der som udgangspunkt ikke er compliance
problemer ved indgivelse to gange dagligt. denne anbefaling bekræfter også, at der ej
heller i 1996 var nogen tilskyndelse til fagmanden om at udvikle en sr-formulering. iføl-
ge svaret på spørgsmål b < vil fagmanden som udgangspunkt kun være tilskyndet til at
udvikle en formulering med langvarig frigivelse, hvis der er et terapeutisk rationale her-
for. det må være vanskeligt at hævde, at der var et terapeutisk rationale for en sr-formu-
lering af quetiapin, når et råd som rads den dag i dag anbefaler brug af ir-formulering-
er to gange dagligt.
vurderingen i rads-rapporten stemmer ikke fuldt ud overens med skønsmændenes
svar på spørgsmål ac < hvorefter der altid er en klinisk tilskyndelse til at gøre behand-
lingen så bekvem som mulig, herunder så få daglige doseringer som muligt, og at dette
ikke mindst gælder ved skizofreni. videre synes svaret på spørgsmål cs, < hvorefter
skizofreni-patienter kan have vanskeligt ved at overholde doseringsregimer med to dag-
lige doseringer i forhold til en daglig dosering ikke at være i overensstemmelse med an-
befalingerne i rads-rapporten.
rads-rapporten er udtryk for patientbehandling vurderet af et fagudvalg med særlig
ekspertise inden for behandling af psykotiske sygdomme, og den anviser altså behand-
ling af skizofrene patienter med quetiapin to doser dagligt. det anføres yderligere, at det
forhold, at depottabletten skal indtages på tom mave (1 time før måltid), kan svække den
ellers tilsyneladende complicancemæssige fordel ved éngangsdosering. og at da quetia-
pin virker sederende, kan det i nogle tilfælde være en fordel at give en lidt højere dosis
om aftenen og en lidt lavere dosis om dagen < vurderingen af et optimalt doseringsre-
gime er således komplekst og handler ikke alene om at opnå færrest mulige indgivelser.
det anføres endelig i forlængelse af ovennævnte afsnit vedrørende quetiapin, at klinike-
ren, hvis der generelt er compliance problemer, specielt hvis dette skyldes ambivalens el-
ler kognitive problemstillinger, bør overveje depotbehandling, altså en depotinjektion.
dette er i overensstemmelse med de generelle anbefalinger på prioritetstidspunktet, jf.
bl.a. klaringsrapporten, < og kane ...
rads-rapporten er efter prioritetsdatoen, men er udtryk for de erfaringer, som klinike-
ren ville have gjort sig i forbindelse med behandling med quetiapin med umiddelbar fri-
givelse, og som ville være afgørende for, om klinikeren fandt, at der var et behov for ud-
                                               - 162 -
vikling af en anden formulering end formuleringen med umiddelbar frigivelse. rads-
rapporten viser klart, at compliancemæssige forhold ikke ville have tilskyndet klinikeren
til at udvikle en oral formulering med langvarig frigivelse.
endvidere kan det i relation til compliance nævnes, at de bilag, som de sagsøgte har på-
beråbt sig til støtte for, at compliancemæssige fordele ved administration én gang om da-
gen skulle motivere fagmanden til at udvikle en oral formulering med langvarig frigivel-
se, også nævner de compliancemæssige fordele ved depotinjektioner, samt depotinjekti-
oners fordele i den sammenhæng overfor orale formuleringer.
blackwell < anfører således allerede i 1976, at "adherence can be significantly improved"
ved anvendelse af depotinjektioner, samt at 16 % af de testede patienter, der modtog de-
potinjektioner, ikke overholdt behandlingen, hvorimod tallet er rapporteret til at være 50
% for patienter, der modtog orale formuleringer <
seltcer <, anfører tilsvarende under afsnittet "what can be done to increase compliance",
at "the physician can also consider the use of injectables which clearly decreases the re-
lapse rate and need for hospitalization."
patientefterlevelse og dens betydning for valget af formulering er endvidere behandlet i
erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær <
kristensen og frøkjær mener (s.18), < at det er tvivlsomt, om man med en depotformule-
ring kunne opnå forbedringer i patientefterlevelsen.
endelig bemærkes det, at compliance problemer på prioritetstidspunktet i høj grad blev
løst ved anvendelse af depotinjektioner, jf. nærmere nedenfor i afsnit 4.2.12.
4.2.9 pressemeddelelse fra eurand
eurand pressemeddelelse, < har følgende overskrift:
                                    "section: financial news
                                distribution: to business editor"
dette er ikke et skriftsted, der indgår i den fagmands, der arbejder med seroquel, viden.
oplysningen om, at der er indgået en aftale med astrazeneca "to develop a once-a-day
dosage" er en finans nyhed, og den nævner ikke og betyder ikke, at der skulle udvikles
en sr-formulering, som også bekræftet af sø- og handelsretten i kendelsen i sag a-38-15
< det er først efter selve nyheden, at det i teksten om eurands virksomhed generelt op-
lyses, hvad eurand beskæftiger sig med, nemlig forskellige formuleringsteknikker, her-
under "controlled release" og "taste masking". selektivt fokus på "controlled release" er
alene baseret på bagklogskab, dvs. med fuldt kendskab til opfindelsen. endvidere, er
controlled release ikke det samme som sr-formuleringer. endvidere bemærkes det, at
samarbejdet med eurand ikke førte til udvikling af en sr-formulering. formuleringen
omfattet af stridspatentet er derimod udviklet af det daværende zeneca alene.
[pressemeddelelsen] kan altså ikke bidrage til at fratage stridspatentet opfindelseshøjde.
                                              - 163 -
4.2.10 fagmanden ville have videreudviklet en formulering med øjeblikkelig frigivelse
astrazeneca gør gældende, at en gennemsnitsfagmand på prioritetsdagen for stridspa-
tentet ikke havde den nødvendige tilskyndelse til at udvikle en formulering med langva-
rig frigivelse af quetiapin og desuden ikke kunne have en rimelig forventning om en po-
sitiv antipsykotisk effekt heraf. disse synspunkter deles af professor sven frøkjær og pro-
fessor henning gjelstrup kristensen <
det er ubestridt, at quetiapin på prioritetsdagen fortsat var i klinisk afprøvning som
"konventionelle formuleringer" (ir-formuleringer) og ikke var markedsført som læge-
middel. der forelå derfor ikke brede erfaringer med anvendelse i klinisk praksis af for-
muleringer med øjeblikkelig frigivelse, som eventuelt kunne motivere terapeutiske behov
for en oral formulering til langvarig frigivelse (depotformulering/sr-formulering).
de opnåede resultater af prækliniske og kliniske undersøgelser af formuleringer med
øjeblikkelig frigivelse er sammenfattet af casey < det var ud fra disse resultater uafkla-
ret, om den konventionelle tablet var effektiv. en fagmand ville derfor arbejde videre
med udviklingen af en effektiv, konventionel tablet, ikke en alternativ eller for den sags
skyld en forbedret formulering, som fagmanden ikke kunne vide om ville være effektiv
eller ej.
wetzel < undersøgte 12 patienter med stigende doser op til 750 mg/dag og fandt ikke
den antipsykotiske effekt fuldt tilfredsstillende. han anbefalede undersøgelser af 750 mg
og højere daglige doser i en tilstrækkelig behandlingsperiode og en undersøgelse af, om
de dannede metabolitter er biologisk virksomme.
det helt centrale dokument for parternes argumentation for og imod fagmandens til-
skyndelse til at udvikle en formulering med langvarig frigivelse er imidlertid gefvert <,
der i sin søgen efter "a more convenient dosage regimen" gennemførte receptorstudier
med 150 mg tre gange dagligt og på basis af disse udtalte, at "[o]nce to twice daily dosing
may therefore maintain sufficient 5-ht2/d2 receptor occupancy for therapeutic benefit
with low incidence of eps in schizophrenic patients".
disse udsagn fra gefvert har været genstand for et meget omfattende skøn, hvor astra-
zeneca vil fremhæve svarene på:
spørgsmål z, < hvor skønsmændene bekræfter, at gefvert ikke tager stilling til, hvorvidt
én eller to doser vil være at foretrække.
spørgsmål ø, < hvor skønsmændene bekræfter, at gefvert ikke oplyser noget om stør-
relsen af den nødvendige dosis for at opretholde den tilstrækkelige receptorokkupans,
hvis der - som foreslået - skal vælges én eller to daglige doser, og ikke peger på, om den-
ne/disse doser eventuelt – endsige med fordel – skal indgives som formulering(er) med
langvarig frigivelse.
spørgsmål aa, < hvor skønsmændene bekræfter, at "et mere bekvemt dosisregime" ikke
nødvendigvis er indgivelse én gang dagligt med opretholdelse af terapeutisk virkning i
24 timer, men også kan være to gange om dagen.
                                               - 164 -
spørgsmål 41, < hvor skønsmændene bekræfter, at fagmanden, der søger at opnå et do-
seringsregime med indgivelse én gang dagligt under opretholdelse af terapeutisk virk-
ning i 24 timer, i det mindste ville have følgende valgmuligheder:
a) at forøge mængden af quetiapin i formuleringen med øjeblikkelig frigivelse
b) at fremstille en sr-formulering
spørgsmål ay, < hvor skønsmændene bekræfter, at litteraturen på prioritetsdagen ikke
viste alvorlige bivirkninger, herunder eps symptomer, jf. også svaret på spørgsmål 15 <
spørgsmål az, < hvor skønsmændene på denne baggrund bekræfter, at quetiapins bi-
virkninger ikke i sig selv ville afholde fagmanden fra at forsøge at hæve dosis i forhold til
den i litteraturen beskrevne med henblik på at udvikle en mere effektiv formulering til
øjeblikkelig frigivelse, jf. også svaret på spørgsmål br <
spørgsmål 62, < hvor skønsmændene ikke kan bekræfte tevas antagelse om, at gefverts
data viser, at man ikke kan opnå terapeutisk effekt via én daglig indgivelse af quetiapin i
den testede dosis.
spørgsmål 63, < hvor skønsmændene ikke er enige i tevas antagelse om, at gefvert ud-
trykker tvivl om, hvorvidt en eller to daglige doser ville kunne opretholde tilstrækkelig 5-
ht2/d2-receptorokkuopans, idet det pågældende afsnit hos gefvert snarere opfattes som
et udtryk for, at man ikke har undersøgt det, men formoder, at det vil virke.
spørgsmål 79, < hvor skønsmændene ikke er enige i tevas antagelse om, at et lægemid-
del med en halveringstid på 5,3 timer sandsynligvis ville skulle indgives mere end én
gang dagligt, hvis det indgives som formulering med øjeblikkelig frigivelse, for at have
tilstrækkelig terapeutisk virkning i 24 timer.
spørgsmål cn, < hvor skønsmændene er enige i, at hvis fagmanden ønskede at få be- el-
ler afkræftet de i svarene på en del af skønsspørgsmålene angivne usikkerheder og for-
modninger vedrørende den mulige receptorbinding og terapeutiske effekt af en formule-
ring med øjeblikkelig frigivelse af quetiapin indgivet én eller to gange dagligt, så kunne
en naturlig løsning være at formulere gefverts daglige dosis på 450 mg til indgivelse én
henholdsvis to gange dagligt og at teste den opnåede receptorbinding og dets virkninger
og bivirkninger på skizofrene patienter.
sammenfattende kan det på baggrund af ovenstående konkluderes, at der ikke var noget,
der ville have afholdt fagmanden fra at efterprøve gefverts hypotese og undersøge effek-
ten og eventuelle bivirkninger ved den anvendte dosis på 450 mg i en formulering med
øjeblikkelig frigivelse indgivet to eller én gange dagligt. der var heller ikke noget, der
ville afholde fagmanden fra at undersøge effekten og eventuelle bivirkninger ved en hø-
jere éngangsdosis, såsom 750 eller 800 mg, hvis det blev anset for ønskeligt at have en så-
dan, og 450 mg havde vist sig utilstrækkelig. dette bekræftes endvidere af sø- og han-
delsretten i kendelsen i sag a-38-15, hvor det anføres, at "gefverts egen artikel med et be-
grænset studium af receptorokkupans efter indtagelse tre gange dagligt peger ikke i ret-
ning af (orale) formuleringer med langvarig frigivelse, men snarere i retning af yderligere
undersøgelse af større doser med umiddelbar frigivelse færre gange om dagen." yderli-
gere undersøgelser ville i første omgang have indebåret ændring af størrelsen på dosis,
ikke en ny formulering som sådan.
                                             - 165 -
at det også var den helt naturlige løsning, bekræftes af det af gefvert omtalte igangvæ-
rende safari-studium. dette er nærmere beskrevet af fleischacker < og casey <, hvor
man sammenlignede effekten af 450 mg indgivet henholdsvis to og tre gange dagligt.
konklusionen var, at et doseringsregime to gange dagligt var "superior to" tre gange dag-
ligt. casey anbefaler dog fortsat, mere omfattende sammenlignende studier med andre
antipsykotika.
som det fremgår af de i sagen fremlagte bilag, var der ingen publikationer, heller ikke
gefvert, der nævnte eller ledte fagmanden i retning af en formulering med langvarig fri-
givelse, og astrazeneca fastholder, at udviklingen af en sådan ikke var nærliggende,
hverken ud fra gefvert eller anden kendt teknik. det naturlige valg for fagmanden ville
være fortsatte studier af formuleringer med øjeblikkelig frigivelse i et forsøg på at udvik-
le en effektiv doseringsform af quetiapin.
der henvises også til det ovenfor under 4.2.7 om d2-receptorokkupans anførte. det for-
hold, at gefvert efter 26 timer måler en d2-receptorokkupans på 0, viser altså ikke, at ind-
givelsen af en ir-formulering en gang dagligt ikke ville være en farbar løsning.
4.2.11 andre løsninger
hvis fagmanden på trods af det ovenfor anførte ikke gik videre med udvikling og under-
søgelse af den rette dosis til en ir formulering, der kunne indgives en gang dagligt, hav-
de fagmanden en række andre alternative løsninger, han kunne undersøge som alternati-
ver til sr-formuleringer. det drejer sig blandt andet om transdermale plastre, implante-
rede systemer, injektionspræparater, oralt administrerede systemer, herunder flydende
formuleringer, liposome formuleringer og faste formuleringer.
fagmanden, der vil udvikle en anden formulering end den i stofpatentet, < angivne og
den af gefvert < afprøvede, har altså ganske mange valgmuligheder mellem forskellige
tekniske løsninger. der vil dog ikke være tale om et arbitrært valg.
hvis fagmanden valgte at gå videre med en oral formulering, er der flere muligheder.
først og fremmest må fagmanden tage stilling til om ir-formuleringer kan indgives en
gang dagligt.
skønsmændene peger i svaret på spørgsmål cl < som mulig løsning på det opstillede
tekniske problem på andre løsninger i form af f.eks. et prodrug med aktive metabolitter
eller fremstilling af depotpræparat til injektionsbrug.
når en effektiv formulering med umiddelbar frigivelse er blevet udviklet, og hvis fag-
manden herefter vælger at udvikle en oral formulering med langvarig frigivelse, er der
flere forskellige teknologier at vælge imellem; f.eks. osmotic pump technology, ion-
exchange resin, coated pellets, inert (hydrophobic) matrix systems, foruden det i strids-
patentet anvendte hydrophilic matrix system. inden for matrix tabletter er der også flere
løsninger, herunder den af stofpatentet omfattede brug af en hydrofil matrix omfattende
et geleringsmiddel. der henvises til oversigten i [perrie and rades] < over alle de mulig-
heder for sr-formuleringer, der findes samt blandt andet [aulton] < og [robinson og
lee], <
det valg der foretages i stridspatentet imellem disse løsninger er ikke arbitrært. stridspa-
tentet påviser, at den angivne løsning er egnet til quetiapin. stridspatentet påviser særligt
                                                  - 166 -
i eksempel 8-10, jf. figur 1, at der er anvist en egnet løsning. fagmanden kunne ikke på
forhånd vide, at løsningen med anvendelse af et geleringsmiddel ville virke, jf. svaret på
spørgsmål 145...
4.2.12 selv hvis der var en tilskyndelse til, at en alternativ formulering kunne være nyttig,
        ville fagmanden overveje at udvikle et depotinjektionspræparat
hvis der var nogen tilskyndelse overhovedet til at udvikle en alternativ formulering i
forhold til formuleringen med øjeblikkelig frigivelse, som man forsøgte at udvikle (hvil-
ket der ikke var), ville overvejelserne have været rettet mod at udvikle et depotpræparat
af quetiapin til parenteral injektion.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår en formulering med langvarig frigivelse af que-
tiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der ved hjælp af et geleringsmiddel til-
vejebringer en generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere
tidsperiode. for at indse opfindelsen skal fagmanden som påvist i afsnit 4.2.11 foretage
en række valg, der ikke er åbenbare eller arbitrære.
fagmanden skal således som nævnt først foretage det valg at vælge en anden administra-
tionsmåde end formuleringen med øjeblikkelig frigivelse beskrevne i ep 0 240 228 a1 <
/gefvert <
det bemærkes i den forbindelse, at en række antipsykotiske lægemidler på prioritetstids-
punktet også fandtes som såkaldte depotpræparater til parenteral injektion, hvorved læ-
gemidlet alene skulle indgives hver 1-4 uge. stofpatentet, < nævner udover oral admini-
stration netop parenteral administration som en mulig administrationsform.
der henvises her til "klaringsrapport" fra dansk psykiatrisk selskab < her gives på side
3 en oversigt over de mest anvendte "typiske" (1. generations) antipsykotika og en række
"atypiske" antipsykotika, hvoraf nogle (deriblandt quetiapin) endnu ikke er registreret i
danmark. i afsnit 9 vedrørende præparatvalg anføres det nederst i venstre spalte s. 11, at
det ved førstevalget af præparat bør overvejes, om en parenteral depotbehandling senere
kan være ønskelig og i givet fald vælge et præparat, der også foreligger i en (parenteral)
depotform. i højre spalte anføres det, at hvis de nye atypiske antipsykotika lever op til
forventningerne, og såfremt stofferne markedsføres til parenteral administration, er der
ikke tvivl om, at de vil erstatte typiske antipsykotika som førstevalgspræparater. det
nævnes, at risperidon er i fase 2 afprøvning som depotpræparat, og at sertindol og
olanzapin endnu ikke foreligger til parenteral administration. depotbehandling (paren-
teral) er nærmere omtalt i afsnit 12, s. 15 ... det anføres at ca. 50 % af skizofreni-patient-
erne får depotantipsykotika (dvs. depotinjektioner). endvidere anføres det, at disse med-
fører bedre compliance, at koncentrationen i organismen holdes mere stabil, samt at det
er lettere at fastholde "den laveste effektive dosis". endelig fremhæves det på s. 12, højre
spalte, < at det er et problem, at de atypiske antipsykotika endnu ikke findes i depot-
form (hvilket i klaringsrapporten betyder depot-injektioner).
dette synspunkt støttes yderligere af "guidelines for depot antipsychotic treatment in
schi-zophrenia" af kane m.fl., < der var resultatet af en "consensus conference" i juli 1995
med deltagelse af en række fremtrædende psykiatere fra europa, usa og canada. artik-
len behandler depotpræparater til parenteral injektion, og konkluderer bl.a. følgende:
                                             - 167 -
       "the major advantage of depot antipsychotics over oral medication is facili-
       tation of compliance in medication taking. non-compliance is very common
       among patients with schizophrenia and is a frequent cause of relapse. in
       terms of adverse effects, there are not convincing data that depot drugs are
       associated with a significantly higher incidence of adverse effects than oral
       drugs. therefore in our opinion any patient for whom long-term antipsy-
       chotic treatment is indicated should be considered for depot drugs. in choos-
       ing which drug the clinician should consider previous experience, personal
       patient preference, patients history of response (both therapeutic and ad-
       verse effects) and pharmacokinetic properties. in conclusion the use of depot
       antipsychotics has important advantages in facilitating relapse prevention."
       (understregning tilføjet)
en gennemgang af de mest anvendte antipsykotika i dag viser, at 7 ud af 13 antipsykoti-
ka i dag findes som parenterale depotinjektioner, hvorimod umiddelbart kun to (inklusiv
quetiapin) i dag findes som depottabletter - altså som orale sr-formuleringer, jf. rads-
rapporten < de tre mest anvendte "first generation antipsychotics", haloperidol, perphe-
nazin og zuclopenthixol, der var på markedet på stridspatentets prioritetsdato, fandtes
alle som depotinjektionspræparater. depotinjektioner anvendtes/anvendes blandt andet
som nævnt af compliancemæssige årsager og for at holde en stabil koncentration i orga-
nismen.
der henvises i øvrigt til de compliancemæssige fordele ved depotinjektioner anført oven
for under afsnit 4.2.8.
på denne baggrund ville et nærliggende valg for fagmanden, hvis denne ville afprøve
andre administrationsformer, være at fremstille et depotinjektionspræparat. dette blev
også bekræftet af professor sven frøkjær og professor henning gjelstrup kristensen un-
der deres forklaring i forbindelse med sag a-38-15, <, samt i deres erklæring afgivet til
brug for denne sag, gengivet i kendelsen s. 100ff. de konkluderer i erklæringen:
       "kombinationen af en tablet med øjeblikkelig frigivelse og et depotinjekti-
       onspræparat, der tilgodeser et behov for en stabil plasmakoncentration over
       længere tid og forbedret komplians, ville imødekomme klinikernes ønsker,
       således som de kommer til udtryk i både klaringsrapporten og i kane et al.’s
       anbefalinger. det ville desuden have betydning for muligheden for at gøre
       quetiapin til førstevalgspræparat."
4.2.13 bevisværdien af bilag 10 og bilag 39
[erklæring af 12. april 2012] < blev afgivet af professor sven frøkjær til brug for for-
budssagen imod teva, og [erklæring af 26. marts 2014] < blev afgivet af professor sven
frøkjær og professor henning gjelstrup kristensen i forbindelse med forbudssagen mod
accord. astrazeneca har anmodet om at afhøre de to professorer som vidner under ho-
vedforhandlingen i denne sag, for at de kunne vedstå deres erklæringer. efter protest fra
de sagsøgte afsagde sø- og handelsretten kendelse om, at dette ikke kunne tillades.
imidlertid har de begge afgivet forklaring i sagen om midlertidigt forbud mod hexal i ja-
nuar 2016. kendelse i sagen er afsagt den 12. februar 2016, og der henvises til deres for-
klaring i hexal-sagen < såvel [erklæring af 12. april 2012] som [erklæring af 26. marts
2014] var også fremlagt i hexal-sagen. på denne baggrund gøres det gældende, at profes-
                                              - 168 -
sor sven frøkjær og professor henning gjelstrup kristensens erklæringer må tillægges
bevisværdi i denne sag, som om de var afhørt.
der henvises til cv for professor sven frøkjær < hvoraf fremgår, at sven frøkjær har er-
faring fra industrien, da han indtil 1993 var ansat i novo nordisk. derefter har han været
professor.
ifølge cv for henning gjelstrup kristensen, < var han fra 1978 til 2004 professor og har
blandt andet skrevet lærebogen "almen farmaci", der bruges i undervisningen. de to
professorer har altså begge nøje kendskab til, hvad fagmanden vidste om formulering af
lægemidler i 1996, og hvordan fagmanden tænkte.
<.
ved bedømmelsen af disse erklæringers betydning over for de vurderinger, der er kom-
met til udtryk i det skøn, der har været foranstaltet i nærværende sag, må sø- og han-
delsretten være opmærksom på, at de to skønsmænd professor jukka rantanen og over-
læge john teilmann larsen ikke synes at have personlig erhvervs- og/eller praktisk erfa-
ring fra tiden før og op til prioritetstidspunktet 1996. det er væsentligt, at spørgsmålet
om opfindelseshøjde skal afgøres ud fra, hvad fagmanden vidste og ville gøre for 20 år
siden, og det kan selvsagt være en meget vanskelig vurdering. i den situation må en
eventuel bevisusikkerhed komme sagsøgte, der har bevisbyrden for påstanden om ugyl-
dighed, til skade.
4.2.14 opfindelsen var ikke nærliggende
astrazeneca fastholder, at opfindelsen i stridspatentet har opfindelseshøjde, og bestrider,
at der i det hele taget forelå en tilskyndelse eller motivation for fagmanden på prioritets-
dagen til at fremstille en formulering med langvarig frigivelse. opfindelsen består både i
at tilvejebringe en formulering med langvarig frigivelse og at anvise anvendelse af et ge-
leringsmiddel. det bemærkes, at der på prioritetstidspunktet ikke i danmark blev mar-
kedsført antipsykotiske præparater til oral indgivelse formuleret til langvarig frigivelse,
jf. svaret på spørgsmål f < derimod blev der markedsført depotinjektioner.
skønsmændene bekræfter endvidere i spørgsmål au, < at klinikerne typisk behandlede
patienter, der havde problemer med at overholde medicinering med de injicerbare depot-
formuleringer.
skønsmændene bekræfter som nævnt ovenfor i svaret på spørgsmål 145, < at fagman-
den på prioritetsdagen ville være i stand til at fremstille en formulering med langvarig
frigivelse, idet en sådan var rutinefremstilling, også for en formulering indeholdende et
geleringsmiddel. dette betyder, at fagmanden teknisk kunne fremstille en formulering
med langvarig frigivelse, hvis han var motiveret for det. det er imidlertid ikke det, der er
hovedspørgsmålet; hovedspørgsmålet er, om fagmanden ville have været motiveret for
det, og astrazeneca fastholder, at det ville han ikke.
skønsmændene udtaler, også i svaret på spørgsmål 145, < at hvorvidt fagmanden ville
have en rimelig forventning om, at en sådan formulering ville være i stand til at løse det
objektive tekniske problem ifølge svarene på spørgsmål 40, < og bx, < kan skønsmæn-
dene ikke vurdere på det foreliggende grundlag. dette svar er efter astrazenecas opfat-
telse helt afgørende. når skønsmændene ikke har viden om, at fagmanden ville have en
                                                - 169 -
rimelig forventning om, at en sådan formulering ville være i stand til at løse det af
skønsmændene opstillede problem, er det givet, at stridspatentet har opfindelseshøjde.
dette svar bekræfter astrazenecas standpunkt, hvorefter fagmanden på prioritetsdagen i
maj 1996 ikke havde den fornødne tilgængelige viden om quetiapins fysisk-kemiske
egenskaber, stabilitet og farmakokinetiske data, og at han ikke ville have nogen særlig
forventning om succes. derfor forelå der ikke en motivation for fagmanden. på baggrund
af disse svar fra skønsmændene må det være klart, at der ikke på baggrund af det af teva
og accord anførte er grundlag for at kende stridspatentet ugyldigt.
fagmandens tilskyndelse eller motivation til at fremstille en formulering med langvarig
frigivelse af et bestemt aktivt stof beror normalt på erfaringer med konventionelle formu-
leringer af samme stof. på prioritetsdagen i 1996 var quetiapin fortsat i klinisk afprøvning
og ikke godkendt til markedsføring, og der forelå endnu ikke nogen erfaringer med en
konventionel formulering. motivationen måtte derfor ligge i eventuelle fordele, som
normalt og helt alment kan opnås med formuleringer med langvarig frigivelse, særligt
ønsket om at reducere bivirkninger og sikre patientefterlevelse. som påvist ovenfor var
dette imidlertid ikke forhold, som ville have afgørende betydning i relation til quetiapin,
idet der ikke var konstateret alvorlige bivirkninger på prioritetstidspunktet, samt at en
gang dagligt i modsætning til to gange dagligt ikke i sig selv var afgørende i relation til
en forbedring af compliancemæssige problemstillinger, jf. bl.a. greenberg, ... klarings-
rapporten, og kane, ... astrazeneca gør gældende, at den meget brede ph-afhængige op-
løselighedsprofil, jf. ovenfor i afsnit 4.2.2, i sig selv ville have demotiveret fagmanden fra
at udvikle en oral depotformulering (formulering med langvarig frigivelse) af quetiapin.
i spørgsmål db, < har astrazeneca opsamlet en del af de svar, der belyser, hvilken vi-
den fagmanden havde om quetiapin i 1996, og skønsmændenes vurdering af om den
manglende viden havde betydning for fagmandens motivation til at udvikle en formule-
ring af quetiapin med langvarig virkning. i flere af svarene giver skønsmændene udtryk
for, at den manglende viden om en del af de af spørgsmålet omhandlede forhold "ikke i
sig selv ville afholde fagmanden inden for området fra at gå videre med formuleringen af
en sr-formulering indeholdende quetiapin."
det opsamlende spørgsmål og svar er sålydende:
        "skønsmændene bedes på baggrund af alle disse svar oplyse, om de mener,
        at den gennemsnitlige fagmand, i en pharmaceutisk virksomhed, der alene
        var i besiddelse af viden om quetiapin offentliggjort på prioritetsdagen den
        31. maj 1996 - og altså ikke besad astrazenecas ikke-offentliggjorte viden -
        under hensyntagen til, at quetiapin ikke var registreret som lægemiddel på
        dette tidspunkt (hverken i formulering med øjeblikkelig frigivelse eller lang-
        varig frigivelse) havde motivation til at starte udviklingen af en formulering
        med langvarig frigivelse af quetiapin.
        skønsmændene bemærker, at selvom quetiapin ikke var registreret som læg e-
        middel på prioritetsdatoen, så er det rutine for en fagmand indenfor lægemi d-
        delformulering at fremstille sr formuleringer generelt, og der er derfor ikke
        brug for en særlig motivation til at starte udviklingen af en sr formulering på
        baggrund af den kendte viden om quetiapins antipsykotiske effekt of farmak o-
        kinetiske forhold."
                                             - 170 -
dette svar må undre, da fagmanden på den ene eller den anden måde må have klarhed
over i hvert fald en del af de mange i de foregående svar uafklarede forhold, jf. tillige sø-
og handelsrettens bekræftelse af at "før stridspatentets prioritetsdag manglede der med
henblik på udvikling af en formulering med langvarig frigivelse væsentlige oplysninger
om aktivstoffets terapeutiske vindue, biotilgængelighed og plasma-halveringstid"...
ved vurderingen af om stridspatentet besidder den fornødne opfindelseshøjde er svare-
ne på sagsøgtes to spørgsmål 144 og 145 < sålydende:
       svar 144: "skønsmændene oplyser, at en formulering med quetiapin
       med langvarig frigivelse ville have været en blandt flere løsninger, som
       en fagmand inden for området på prioritetsdatoen for stridspatentet
       ville have forsøgt set i lyset af det objektive tekniske problem anført i
       svarene på henholdsvis spørgsmål 40 og bx."
       svar 145: "skønsmændene oplyser, at fagmanden inden for området på
       prioritetsdatoen for stridspatentet ville være i stand til at fremstille en
       formulering med langvarig frigivelse, idet en sådan var rutinefremsti l-
       ling. formulering med langvarig frigivelse indeholdende et gelering s-
       middel, såsom hpmc, var også rutinefremstilling, ligesom farmace u-
       tisk acceptable salte og excipienser. men hvorvidt fagmanden ville have
       en rimelig forventning om, at en sådan formulering ville være i stand til
       at løse det objektive tekniske problem, kan skønsmændene ikke vurdere
       på det foreliggende grundlag."
herefter besvares spørgsmål 146 og 147 således:
       svar 146: "skønsmændene oplyser, at de kan bekræfte, at ingen af de
       tilgængelige oplysninger om quetiapin på prioritetsdatoen for stridsp a-
       tentet vedrørende fysisk-kemiske og farmakokinetiske parametre sam-
       let set ville have afholdt en fagmand fra at forsøge at løse det objektive
       tekniske problem."
       svar 147: "skønsmændene oplyser, at en formulering med quetiapin
       med langvarig frigivelse var et blandt flere naturlige valg som løsning
       på det objektive tekniske problem som formuleret i svarene på he n-
       holdsvis spørgsmål 40 og bx."
i svaret på spørgsmål 146 er der ikke taget hensyn til alle de oplysninger, fagmanden ikke
har, og det må være grunden til, at skønsmanden i svaret spørgsmål 145 ikke kan vurde-
re, om fagmanden ville være i stand til at løse det tekniske problem.
vedrørende svaret på spørgsmål 147 < bemærkes, at en sr-formulering ikke i sig selv
var løsningen. løsningen er en sr-formulering, hvor quetiapin formuleres med et gele-
ringsmiddel.
hvis fagmanden på trods af den manglende viden skulle beslutte sig til at udvikle en an-
den formulering end den afprøvede ir-formulering, skal han foretage en række ikke-
arbitrære valg, som der er redegjort for i afsnit 4.2.10-4.2.12. hvis han vælger en formule-
ring med langvarig frigivelse, skal han altså blandt flere mulige tekniske løsninger vælge
brugen af et geleringsmiddel og indse, at dette vil give en egnet formulering og løse de
                                             - 171 -
formål og problemer, der er angivet i stridspatentet. dette kunne han efter svaret på
spørgsmål 145 < ikke indse.
professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær vurderer i deres sam-
lede konklusion på s. 19 i [erklæring af 26. marts 2014] < at fagmanden ud fra en farma-
ceutisk/farmakologisk vurdering ikke ville være motiveret for en oral depotformulering
af quetiapin. skulle fagmanden alligevel beslutte sig for en oral depotformulering – selv-
om der var dokumentation, der viser, at man ikke ville have været motiveret til at frem-
stille en depotformulering af quetiapin – måtte han erkende, at den for en oral depotfor-
mulering nødvendige viden ikke var tilgængelig. dele heraf kunne genereres i laborato-
riet, mens andre dele forudsatte omfattende undersøgelser på mennesker. biotilgænge-
lighedsundersøgelser i mennesker, som kristensen og frøkjær anser for en absolut nød-
vendig forudsætning for formulering, ville afsløre høj first-pass metabolisme og lav bio-
tilgængelighed. ingen kunne i maj 1996 forvente, at man med succes kunne udvikle en
oral depotformulering af quetiapin, som over forlænget tid kunne opretholde den ønske-
de terapeutiske effekt af quetiapin.
konklusionen må derfor blive, at opfindelsen ifølge stridspatentet ikke var nærliggende
for en fagmand, når den sammenholdes med den totale viden, der var tilgængelig på pri-
oritetsdagen i maj 1996. stridspatentet er derfor ikke ugyldigt som følge af manglende
opfindelseshøjde.
4.2.15 mosaikmodhold
i de tilfælde hvor højesteret har erklæret et patent ugyldigt, har højesteret støttet sig på
ét modhold, eventuelt kombineret med fagmandens almindelige viden. der henvises til
følgende domme:
køge bugt strandpark, u 1989.548 h <
kirkehynder, u 1979.376 h <
kyllingemaskiner, u 2010.727 h <
papirsække, u 2014.2357 h <
i nærværende sag har de sagsøgte fremlagt et meget stort modholdsmateriale til støtte for
deres sag til belysning af generelle problemer ved formulering af lægemidler:
speciallitteratur om quetiapin
speciallitteratur om skizofreni og tidligere produkter
litteratur om formuleringen med lagvarig frigivelse og speciallitteratur herom og
litteratur om compliance.
<
efter epo-praksis er fagbøger ("textbooks") udtryk for fagmandens almindelige viden, og
fagbøger kan derfor bruges til at kombinere med et modhold. artikler mv. kan under
særlige omstændigheder være udtryk for fagmandens almindelige viden, men det klare
udgangspunkt er, at dette ikke er tilfældet, jf. stenvik, < og epo guidelines< speciallit-
teratur kan ikke kombineres med andre modhold, med mindre der er en udtrykkelig po-
inter.
                                                - 172 -
de sagsøgte er gået ud fra gefvert, < og basispatentet, < som nærmeste kendte teknik.
de ovenfor nævnte bilag er alle fremlagt i forsøg på at fratage stridspatentet opfindelses-
højde. i de første skønsspørgsmål har de sagsøgte forsøgt at opbygge deres sag dels ud
fra den generelle baggrund, de ovennævnte bilag skal give, og dels ud fra henvisning til
specifikke bilag. i de første spørgsmål er der stillet udtrykkelige spørgsmål til følgende
bilag:
1      almindelig litteratur om formuleringer med langvarig virkning
spørgsmål 80 < henviser til remington
2      speciallitteratur om formuleringer med langvaring frigivelse
spørgsmål 89 og 90 < henviser til brochuren fra dow
3      speciallitteratur om skizofreni og clozapin
spørgsmål 14 < henviser til norstrøm <
spørgsmål 98 < henviser til [world health organization – ‛the icd-10 classification of
mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines‛ fra
1992+ <
spørgsmål 100 < henviser til [diagnostic and statistical manual of mental disorders
(dsm-iii-r) fra 1988]
4      speciallitteratur om quetiapin
spørgsmål 3a < henviser til information hos rue <
spørgsmål 9 < henviser til wetzel <
spørgsmål 15 < henviser til hirsch < borison<
spørgsmål 16 < henviser til hirsch<
spørgsmål 64 < henviser til fabre < og wetzel<
spørgsmål 71 < henviser til wong<
spørgsmål 82 < henviser til wetzel, fabre og gefvert.
spørgsmål 84 < henviser til oplysninger hos rue <
spørgsmål 87 < henviser til oplysninger fra moreton <
spørgsmål 95 < henviser til borison, <
spørgsmål 90 < henviser til abstract af borison <
spørgsmål 97 < henviser til wetzel <
5      litteratur om compliance
spørgsmål 54 < henviser til rubinstein <
spørgsmål 55 < henviser til tench <
spørgsmål 56 < henviser til greenberg <
sagsøger er opmærksom på, at der også stilles spørgsmål til de af sagsøger fremlagte bi-
lag. disse bilag må imidlertid indgå i den samlede vurdering af, hvad sagsøgte for sin ar-
gumentation må henvise til, da der er tale om bilag, der belyser emner, der er rejst under
sagen. sagsøgte bør således ikke kunne selektere i litteraturen om quetiapin uden at med-
tage al relevant litteratur.
<
                                               - 173 -
det, sagsøgte forsøger at gøre, er at kombinere visse udvalgte informationer fra nogle bi-
lag med udvalgte informationer fra andre bilag, uden at der nødvendigvis er en sam-
menhæng. kombinationerne er i høj grad præget af bagklogskab. man forsøger endvide-
re omhyggeligt at se bort fra information, der viser noget andet end det ønskede.
derudover påberåbes der yderligere modhold i relation til påstanden om, at også under-
kravene er ugyldige. det gøres gældende, at alle de bilag, de sagsøgte har fremlagt, og
som de henviser til i skønsspørgsmål og processkrifter, efter praksis ikke kan fratage
stridspatentet opfindelseshøjde. tværtimod viser påberåbelsen af den store mængde bi-
lag, at stridspatentet har opfindelseshøjde.
4.3     anvendelsen af epo's "problem-and-solution-metode" fører ikke til, at patentet er
        ugyldigt
det gøres subsidiært gældende, at epo's problem-and-solution-metode ikke ville føre til,
at stridspatentet savner opfindelseshøjde, selv hvis den skulle anvendes.
der er ikke enighed mellem parterne om, hvordan det "objektive tekniske problem" ifølge
epo's problem-and-solution-metode skal formuleres med udgangspunkt i gefvert ...
skønsmændene har dog bekræftet i svaret på spørgsmål ch, < at forskellen mellem que-
tiapin-formuleringen i stridspatentets krav 1 og den nærmest kendte teknik i [gefvert] er,
at formuleringen i stridspatentet er en formulering med langvarig frigivelse, mens [gef-
vert] omtaler 1-2 daglige doser af en quetiapin-formulering, som formodes at være en
formulering med øjeblikkelig frigivelse. denne løsning fremgår også udtrykkeligt af stof-
patentet <
det er astrazenecas standpunkt, at teva og skønsmændene i deres formulering af det
tekniske problem i spørgsmål 40, < og spørgsmål bx, < jf. også svaret på spørgsmål cl,
< har inddraget en del af løsningen på problemet ved at angive, at den formulering, man
skal nå til, "resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration". heraf følger, at
dette resultat altså skal opnås. denne problemformulering peger direkte på en formule-
ring med langvarig frigivelse, hvilket ikke er tilladt efter epo-praksis.
skønsmændene bruger de oplysninger, der er i stridspatentet - og kun i stridspatentet -
imod dette. dette er udtryk for bagklogskab.
det bemærkes, at accord i svarskriftet i sagen om midlertidigt fogedforbud, < var fuldt
ud opmærksom på, at de tekniske effekter, stridspatentet bidrager med, er "en konstant
frigivelse af det aktive stof over en længere periode, hvilket fører til en mere ensartet og
stabil plasmakoncentration af det aktive stof."
stridspatentets faktiske bidrag og/eller tekniske effekt kan selvsagt ikke indgå i problem-
formuleringen, og accord opstiller herefter det tekniske problem således:
        "det objektive tekniske problem kan således defineres som tilvejebri n-
        gelsen af en quetiapin-formulering, der muliggør mindre hyppig indgi-
        velse."
også denne problemformulering indeholder en del af stridspatentets løsning, dog ikke i
fuld så høj grad som den i skønnet formulerede.
                                                - 174 -
det gøres gældende, at sø- og handelsretten, hvis den vil overveje epo's problem-and-
solution-metode, selvstændigt må formulere problemet, der skal løses, uden at løsningen
indgår i problemformuleringen eller, at problemformuleringen peger i retningen af løs-
ningen. dette er i bund og grund en juridisk problemstilling, som i nærværende sag er
helt afgørende for udfaldet af problem-and-solution-prøven. astrazenecas standpunkt
er, at hvis problem-and-solution-metoden skal anvendes, skal problemet formuleres så-
ledes, at det problem, der skal løses med opfindelsen ifølge stridspatentet, er tilvejebrin-
gelse af en doseringsform for quetiapin, der medfører forbedret virkning. sø- og han-
delsretten bekræfter i kendelsen i sag a-38-15, < denne problemformulering, hvilket til-
lige var det problem, som den tyske bundesgerichthof tog udgangspunkt i, i den tyske
appelsag.
løsningen på det objektive tekniske problem er en formulering med langvarig frigivelse,
der omfatter quetiapin og et geleringsmiddel, jf. svaret på spørgsmål ck, < løsningen er
ikke nærliggende. dette er bekræftet i skønsmændenes svar på spørgsmål 145, < hvor
skønsmændene vurderer, at hvorvidt fagmanden ville have en rimelig forventning om, at
en sådan formulering ville være i stand til at løse det objektive tekniske problem, kan
skønsmændene ikke vurdere på det foreliggende grundlag. ligeledes peger de i afsnit 4.2
ovenfor omtalte forhold vedrørende den almindelige viden på prioritetsdagen ikke i ret-
ning af, at løsningen på det objektive tekniske problem ville være en formulering med
langvarig frigivelse.
dette er tillige bekræftet af sø- og handelsretten i kendelsen i a-38-15 <
i forbindelse med den såkaldte "could-would approach" har skønsmændene i svaret på
spørgsmål cm, < udtalt, at der ikke i den kendte teknik er identificeret nogen motivati-
on til den specifikke løsning, hvor quetiapin formuleres med et geleringsmiddel.
det ovenfor i afsnit 4.2.10-4.2.12 anførte, hvorefter fagmanden, der ønskede at udvikle en
alternativ formulering til formuleringen ifølge stofpatentet, kun kom frem til stridspaten-
tets løsning ved at skulle foretage et ikke-arbitrært valg fra to lister, viser også, at fag-
manden nok kunne, men ikke ville komme frem til stridspatentets løsning. såfremt
skønsmændenes problemformulering, der som nævnt ikke er i overensstemmelse med
den af sø- og handelsretten formulerede problemformulering i kendelsen i sag a-38-15,
< lægges til grund, skal der fortsat som påvist også foretages et valg mellem flere løs-
ninger, og fagmanden kunne, men ville ikke komme frem til stridspatentets løsning.
endvidere pegede fagmandens almene viden på prioritetsdagen som dokumenteret i lit-
teraturen bort fra en oral formulering med langvarig frigivelse, idet fagmanden i stedet
ville vide, at en depotformulering kunne løse det - generelle - kliniske behov, som blandt
andet udtrykt i klaringsrapporten og kane.
5       opretholdelse af stridspatentet i begrænset form.
astrazeneca gør subsidiært gældende, at stridspatentet må anses for opfinderisk i en be-
grænset form og derfor ikke kan ugyldigkendes fuldstændigt, men skal opretholdes i en
begrænset form i overensstemmelse med de subsidiære, mere subsidiære, tertiære eller
mest subsidiære påstande, der i begge sager er nedlagt ad henholdsvis teva og accords
ugyldighedspåstande, jf. herved epk artikel 138, stk. 3. <
som anført ovenfor i afsnit 4.2.2, vurderer skønsmændene i svaret på spørgsmål 87, < at
en forskel i opløselighed som angivet af moreton < fra 18,5 mg/ml til 2,3 mg/ml over det
fysiologisk relevante ph-interval 1-7 ville blive anset for et problem for fagmanden ved
                                             - 175 -
fremstilling af en formulering af quetiapinhemifumarat, idet dette er det fysiologisk rele-
vante interval i forhold til ph i mavesækken og tarmsystemet. i spørgsmål m, < citeres
rue < for en bredere opløselighedsprofil på 35 mg/ml til 2 mg/ml, og skønsmændene
bekræfter i svaret, at fagmanden ville forvente problemer med at udvikle en formulering
med konstant, langvarig frigivelse, som viser begrænsede fluktuationer i plasmaniveauet
opløselighedens betydning for valget af formulering er som nævnt i afsnit 4.2.2 ovenfor,
behandlet i erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven
frøkjær [af 26. marts 2014]. de rapporterer et endnu bredere interval for quetiapin på 80
mg/ml (ph 1,0) til 0,4 mg/ml (ph 7,5) med henvisning til < (fda chem. rev.) og udta-
ler, at vandopløseligheden således varierer med en faktor 200 i det fysiologiske ph-
område < en så stor variation er i almindelighed uønsket for formuleringer med langva-
rig frigivelse, og quetiapin er dermed efter kristensen og frøkjærs opfattelse ikke en god
kandidat for en sådan formulering.
i svaret på spørgsmål 172, < udtaler skønsmændene, at stridspatentet ikke nævner noget
om ph-afhængig opløselighed af quetiapin, men samtidig bekræfter skønsmændene i
svaret på spørgsmål dq, < at den i stridspatentet angivne opløselighed for hemifuma-
ratsaltet og kendskabet til dettes kemiske struktur for en fagmand ville indicere, at hemi-
fumaratet sandsynligvis ville have en ph-afhængig opløselighedsprofil, og at fagmanden
ville kunne producere denne ved simple laboratorieforsøg.
det står således klart, at skønsmændene og astrazenecas sagkyndige eksperter er enige
om, at fremstilling af en formulering af quetiapin med konstant, langvarig frigivelse er en
udfordring for formuleringsfagmanden på grund af den ph-afhængige opløselighed, og
det er som nævnt ovenfor i afsnit 4.2.2 astrazenecas opfattelse, at denne specifikke pa-
rameter i sig selv ville have demotiveret fagmanden fra at udvikle en depotformulering
af quetiapin.
fagmanden har i stridspatentets krav 1 overraskende løst de forventede problemer ved
anvendelse af et geleringsmiddel, herunder ved anvendelse af det foretrukne gelerings-
middel hpmc.
yderligere, blev anvendelse af natriumcitrat fundet at være særligt egnet til at tilvejebrin-
ge yderligere fordelagtige egenskaber i forbindelse med fremstillingen af en formulering
med langvarig frigivelse med quetiapin. skønsmændene anfører i svaret på spørgsmål
dø, < med henvisning til dow-brochuren <, at en mulig løsning på de af fagmanden
forventede problemer kunne være at undersøge effekten af forskellige ph-modificerende
midler i quetiapin-formuleringer. skønsmændene oplyser endvidere i svaret på spørgs-
mål 188, < at ph-modificerende midler beskrives i f.eks. dow-brochuren <, melia < og
pagay < og kan være anvendelige til regulering af frigivelseshastigheden for lægemidler
med ph-afhængig opløselighed i den ene eller anden retning. [dow-brochuren] er netop
en brochure, der indeholder en generisk omtale af formuleringer til langvarig virkning og
alene oplyser, at det har været rapporteret, at organiske syrer og puffere tilsat en matrix-
formulering kan påvirke tablettens ph-omgivelser gennem tarmsystemet og derigennem
muligvis optimere biotilgængeligheden under bestemte omstændigheder, men [dow-
brochuren] angiver intet specifikt i denne henseende.
astrazeneca har i forbindelse med udviklingen af opfindelsen ifølge stridspatentet fun-
det, at ét bestemt ph-modificerende middel, som fagmanden måtte råde over, er særligt
velegnet til at fremstille en formulering af quetiapin med langvarig virkning. baseret på
                                              - 176 -
denne erkendelse er det anvendelsen af netop natriumcitrat som ph-modificerende mid-
del, der er det centrale element i alle de subsidiære krav <
i svaret på spørgsmål 140, < forklarer skønsmændene den forventede virkning af natri-
umcitrat i en quetiapinformulering, nemlig at natriumcitrat vil skabe et ph-mikromiljø i
gelen, hvor opløsninghastigheden vil blive kontrolleret/nedsat, det vil sige, at quetiapin i
doseringsformen ikke udsættes for det lave ph (i mavesækken). på denne måde undgås
den situation, at quetiapin ville opløses for hurtigt, hvorved man undgår en "dose dum-
ping" af quetiapin samt sikre en ensartet frigivelse af stoffet. problemet med dose dum-
ping er netop et af dem, der søges løst ifølge stridspatentet.
skønsmændene finder i svaret på spørgsmål 191, < at stridspatentet beskriver eller
godtgør den i spørgsmål dy, < omtalte effekt, som er, at quetiapin afgivet over længere
tid resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre
hyppigt, men skønsmændene udtaler samtidig, at stridspatentet ikke beskriver nogen
teknisk effekt, der kan tilskrives tilsætningen af natriumcitrat, fordi der - ifølge skøns-
mændene – ikke er data, der dokumenterer natriumcitrats bidrag til den tekniske effekt.
det er imidlertid astrazenecas opfattelse, at den tekniske effekt alene skal være sandsyn-
liggjort og ikke nødvendigvis dokumenteret i form af f.eks. sammenligningsforsøg i pa-
tentet, og at den tekniske effekt allerede er sandsynliggjort med de i stridspatentet fore-
liggende data.
stridspatentets s. 2 < omtaler de problemer, som opfindelsen skal løse, hvorefter der
umiddelbart derefter henvises til figur 1, der viser frigivelsesprofiler for formuleringer fra
eksempel 8-10, der indeholder natriumcitrat og hpmc. fagmanden vil på denne bag-
grund ved gennemgang af patentet sammenholdt med ovennævnte viden forstå, at en
opfinderisk mulig løsning på den ph afhængige opløselighed af quetiapin var at justere
ph som redegjort for ovenfor, samt at patentet påviser brug af natriumcitrat som en
god/foretrukken løsning jf. figur 1, og eksempel 8-10. det bemærkes i den forbindelse, at
skønsmændene har bekræftet, at fagmanden ville forvente, at anvendelsen af natriumcit-
rat vil medføre et ph-mikromiljø, hvor opløsningshastigheden vil blive nedsat/kontrol-
leret. i lyset af denne viden hos fagmanden viser figur 1, at en formulering tilsat natrium-
citrat og hpmc i nærmere angivne mængder rent faktisk giver de ønskede frigivelses-
profiler. det vil derfor være klart for fagmanden, der forelægges denne figur, at natrium-
citrat har bidraget til denne frigivelsesprofil. det er klart, at løsningen virker, herunder at
dose dumping undgås, og at der er en teknisk effekt af anvendelsen af natriumcitrat.
herudover har astrazeneva < fremlagt et uddrag af den regulatoriske file vedrørende
seroquel® prolong. figur b6 viser klart effekten af forskellige natriumcitratkoncen-
trationer på frigivelsen af quetiapin. opløselighedstesten er udført indledningsvis ved
ph 4,8 i de første 5 timer af forsøget og derefter ph 6,6 i den resterende forsøgsperiode,
idet de pågældende ph værdier blev fundet at tilvejebringe en god korrelation med virk-
ningen af quetiapinformuleringer med langvarig frigivelse in vivo. det fremgår klart, at
koncentrationen af natriumcitrat tilsat tabletten har afgørende betydning for frigivelses-
profilen i de første 5 timer ved ph 4,8, og at frigivelseshastigheden af quetiapin som vist i
figuren sænkes ved tilsætning af øgede mængder natriumcitrat til tabletten. det er på
denne baggrund åbenbart, at natriumcitrat har en selvstændig teknisk effekt.
det følger af europæisk patentpraksis, at dokumentation til brug for vurdering af opfin-
delseshøjde ikke behøver at findes i ansøgningen som indleveret. dokumentationen kan
også indleveres efterfølgende. de yderligere data, < kan derfor, i overensstemmelse med
                                              - 177 -
europæisk patentpraksis, indgå i vurderingen af opfindelseshøjden for de subsidiære på-
stande.
i tillæg til ovennævnte skal det bemærkes, at astrazeneca ikke anfægter, at natriumcitrat
som sådan var et kendt ph-modificerende middel på prioritetsdagen, hvilket skøns-
mændene har vurderet i svaret på spørgsmål 113 < dette er imidlertid ikke af særlig be-
tydning for vurderingen af, om stridspatentet kan opretholdes i begrænset form, og om
en formulering til langvarig frigivelse af aktivstoffet quetiapin med dets specifikke fysisk-
kemiske og farmakokinetiske egenskaber er opfinderisk. det centrale i denne vurdering
er derimod skønsmændenes svar på spørgsmål bv < hvor de udtaler, at fagmanden ikke
ville forvente, at en kontrolleret afgivelse af dosis kunne opnås ved tilsætning af natrium-
citrat for at sikre ph-stabilisering gennem hele mave-tarmkanalen af en lægemiddelfor-
mulering af quetiapin til langvarig frigivelse, som indeholder hpmc, idet der er forskel-
lige ph-forhold gennem mave-tarm-kanalen. i dette svar har skønsmændene foretaget en
vurdering af natriumcitrat i sammenhæng med quetiapin som aktivstof, og det er denne
vurdering, der må lægges til grund for vurdering af opfindelseshøjden. dette er yderlige-
re bekræftet med skønsmændenes udtalelse i svaret på spørgsmål då <
skønsmændene afviser endvidere i deres svar på spørgsmål 171 < at fagmanden på pri-
oritetsdagen ville have en forventning om succes ved tilsætning af natriumcitrat til en
lægemiddelformulering af quetiapin til langvarig formulering, der indeholder hpmc,
herunder at det bidrager til at reducere opløsningshastigheden, hvorved en hurtig opløs-
ning af quetiapin undgås.
det gøres på denne baggrund gældende, at det ikke var nærliggende at tilsætte natrium-
citrat til en langvarig formulering indeholdende quetiapin.
derudover skal det bemærkes, at skønsmændene oplyser i svaret på spørgsmål 139 < at
anvendelsen af natriumcitrat sammen med en geldannende excipient, som beskrevet i
dow-brochuren <, ikke kan anses for at være almindelig viden for en fagmand. dette
svar stemmer godt overens med erklæringen fra professor henning gjelstrup kristensen
og professor sven frøkjær [af 26. marts 2014] <, der udtaler, at de ikke er bekendt med
tidligere anvendelser af dette princip, dvs. anvendelse af det ph-modificerende middel
natriumcitrat i kvældbare matrixtabletter. i svaret på spørgsmål dc, < erklærer skøns-
mændene sig enige heri.
hverken dow-brochuren < eller pagay < omtaler formulering af aktivstoffet quetiapin.
som forklaret ovenfor, omhandler [dow-brochuren] derimod bl.a. matrixformulering i
al almindelighed og formuleringsguidelines og omtaler blot i almene vendinger aktiv-
stoffer med dårlig opløselighed i visse ph-områder. [pagay] omtaler en ikke nærmere
specificeret "investigational drug" (compound 1), ligesom det ikke er specificeret, hvad
den kliniske effekt er af lægemidlet, eller hvor i kroppen dette skal have sin virkning.
endelig bekræfter skønsmændene i svaret på spørgsmål de <, der henviser til spørgs-
mål 163, < at melia < i forbindelse med omtalen af ravsyre og vinsyre som mulige til-
sætninger, når der er tale om svagt basiske lægemidler, også nævner problemer med po-
tentiel polysaccharidhydrolyse og foreslår undertrykkelse heraf med magnesiumhydro-
xid for at undgå frigivelse af lægemidler. der er således ingen af de nævnte referencer,
der peger på en egnet løsning for aktivstoffet quetiapin. allerede af den grund må ind-
holdet af [dow-brochuren], [melia] og [pagay], på baggrund af svaret på det centrale
spørgsmål bv, < anses for irrelevant for opretholdelsen af stridspatentet i begrænset
form.
                                             - 178 -
det bemærkes endvidere, at pagay < eksplicit foreskriver brug af en "citratpuffer", altså
en blanding af natriumcitrat og citronsyre, og ikke natriumcitrat alene, der ikke i sig selv
er en puffer, men derimod et ph-modificerende middel. også af den grund må indholdet
af [pagay] anses for irrelevant for opretholdelsen af stridspatentet i begrænset form. i
denne forbindelse skal det særligt fremhæves, at skønsmændene i svaret på spørgsmål
do, < udtaler, at alene ud fra denne forskel (dvs. anvendelse af en puffer med citronsyre
og natriumcitrat i pagay og af ph-modificerende midler, f.eks. natriumcitrat, i stridspa-
tentet) ville informationen i pagay ikke skabe nogen forventning hos fagmanden om, at
anvendelse af natriumcitrat i quetiapin-formuleringer ville medføre de i figur 1 i strids-
patentet viste udløsningsprofiler, som kan harmonere med en indgivelse en gang dagligt.
pagay undersøger endvidere en anden løsning, nemlig anvendelse af citratpuffere med
stor pufferkapacitet, der kan sikre en ph på henholdsvis 3 og 5, når der trænger væske
ind i kapslen med testforbindelsen. skønsmændene er i svaret på spørgsmål dm, < eni-
ge i, at formålet med pagay's brug af citratpuffer ikke er at undgå, at compound 1 opløses
for hurtigt, men derimod at den ikke opløses for langsomt eller overhovedet opløses, når
den bringes i kontakt med tarmvæske.
det gøres på denne baggrund gældende, at det er klart, herunder fra skønsmændenes be-
svarelse af de stillede spørgsmål, at dow < og pagay < ikke fratager stridspatentet op-
findelseshøjde.
de sagsøgte forholder sig ikke til skønsmændenes vurdering i svarene citeret ovenfor,
der støttes af astrazenecas sagkyndige eksperter, men forsøger i de supplerende
spørgsmål 164-171, < under henvisning til pagay < - forgæves - at få skønsmændene til
at fravige deres tidligere uforbeholdne vurdering i særligt svaret på spørgsmål bv, < af
netop natriumcitrats overraskende virkning i den foreliggende sammenhæng, dvs. sam-
men med aktivstoffet quetiapin. i denne forbindelse fremhæves også det ovenfor citerede
spørgsmål dg, < der bekræfter, at pagay ikke tilføjer noget relevant til det, der kan ud-
ledes af fagmanden fra [dow-brochuren], bortset fra at nævne et specifikt puffersystem.
på denne baggrund gør astrazeneca gældende, at opfindelsen i stridspatentet i begræn-
set form, <, er overraskende for fagmanden.
med hensyn til de mere subsidiære, tertiære og mest subsidiære påstande bemærkes, at
de valgmuligheder, der er vedrørende anvendelsen af et specielt salt og et specielt gele-
ringsmiddel, er indsnævret til de anførte forbindelser. herved er der skabt yderligere af-
stand til den kendte teknik. særligt for så vidt angår anvendelsen af fumaratsaltet be-
mærkes, at stofpatentet henviser til dette salt og andre salte til ir-formulering, og det
kunne ikke forventes, at fumaratsaltet var særligt anvendeligt, blandt andet henset til sal-
tets ph-afhængige opløselighed.
på denne baggrund gør astrazeneca gældende, at stridspatentets krav 12 (læst sammen
med krav 1) og 15 (læst sammen med krav 3 og 1, hvortil det henviser), har selvstændig
opfindelseshøjde. hvis sø- og handelsretten derfor skulle komme til det resultat, at krav
1 er ugyldigt, gør astrazeneca gældende, at stridspatentet skal opretholdes i begrænset
form på basis af en kombination af krav 1, (eventuelt 3), 12 og 15, jf. de nedlagte subsidi-
ære påstande.
                                              - 179 -
6       andre afgørelser
der henvises som anført indledningsvis til lyngby fogedrets afgørelse af 13. april 2012 i
sagen mod teva < denne afgørelse er også efter afholdelse af syn og skøn efter astraze-
necas opfattelse udtryk for en korrekt vurdering af betydningen af, at epo har udstedt
stridspatentet.
der henvises til sø- og handelsrettens kendelse af 12. februar 2016 i sagen mod hexal, <
og til det indledningsvis om betydningen heraf anførte.
for så vidt angår de udenlandske afgørelser, der er fremlagt i sagen, bemærkes, at
spørgsmålet om gyldighed af et ep-patent skal afgøres af domstolene i de enkelte lande,
og at afgørelserne i andre lande ikke har betydning uden for dette land. til støtte for det-
te standpunkt henvises til carlo erba-dommen < dertil bemærkes, at der har været for-
skellige beviser i de forskellige lande, ligesom anbringenderne er forskellige. praksis om
gyldighed varierer ligeledes fra land til land, ligesom anvendelsen af psa-metoden gør
det. endelig bemærkes det, at de udenlandske afgørelser tillige var fremlagt i forbindelse
med sagen mod hexal, sag a-38-15 < hvor retten fandt, at det var sandsynligt, at strids-
patentet var gyldigt.
astrazeneca henviser til dommen fra usa < der opretholdt det til stridspatentet sva-
rende us-patent... der henvises særligt til < de valgmuligheder, fagmanden havde.
endelig henvises der til, at der i sverige er nedlagt midlertidigt forbud mod accord, der
også er blevet opretholdt under appellen på trods af de udenlandske afgørelser om ugyl-
dighed,< og der er nedlagt et yderligere midlertidigt forbud mod sandoz, der udtrykke-
ligt tager stilling til spørgsmålet om gyldighed. den svenske hovedsag er berammet til
foretagelse i april 2016.
i portugal har astrazeneca fået medhold i en række sager om krænkelse af stridspatentet.
til eksempel fremgår det af voldgiftkendelsen fra juni 2015,< at stridspatentet er gyl-
digt.
i ungarn har patentmyndigheden opretholdt patentet med den begrænsning af patent-
kravet, at det præciseredes, at geleringsmidlet skulle være hpmc. afgørelsen blev op-
rethold ved appel <
7       anbringender vedrørende krænkelse
da stridspatentet må opretholdes som gyldigt, og da hverken teva eller accord har be-
stridt, at deres produkter falder inden for stridspatentets beskyttelsesomfang, må det
lægges til grund, at begge de nævnte parter krænker stridspatentet.
teva har, siden sag t-0002-12 blev indledt, ændret navnet på sine quetiapin-
depottabletter fra quetiapin "teva" til quetiapine "teva". teva har endvidere fået en
markedsføringstilladelse til at sælge sine quetiapin-depottabletter med en styrke på 150
mg. opdaterede produktresuméer er fremlagt som bilag 3a og 3b. det fremgår af afsnit
6.1 i de fremlagte produktresuméer, at der stadig anvendes hydroxypropylmethylcellulo-
se ("hypromellose" eller "hpmc") som geleringsmiddel i produkterne, hvilket direkte er
nævnt som et geleringsmiddel ifølge stridspatentets krav 3.
                                               - 180 -
i sag t-0020-13 er de selvstændige påstande 1-2 blevet omformuleret under hensyn til, at
accord har fået en markedsføringstilladelse til quetiapin "accord" med styrken 50 mg, <
det er af accord ubestridt, at dette produkt falder inden for stridspatentets beskyttelses-
omfang, og produktet indeholder da også geleringsmidlet hypromellose, < der direkte
er nævnt som et muligt geleringsmiddel i stridspatentets krav 3.
astrazenecas selvstændige påstande 1-5 i sag t-0002-12 og selvstændige påstande 1-3 i
sag t-0020-13 må derfor tages til følge, jf. dog ovenfor om udsættelse af spørgsmålet om
erstatning.
såfremt stridspatentet opretholdes som gyldigt på grundlag af det subsidiære eller mere
subsidiære kravsæt, < gøres det gældende, at teva krænker stridspatentet, da teva be-
nytter natriumcitrat i sit produkt <
8       fremrykket fuldbyrdelse: opsættende virkning
teva og accord har begge anmodet om, at en eventuel anke i hovedsagen fra astrazene-
cas side ikke tillægges opsættende virkning. parterne har herved henvist til retsplejelo-
vens § 480, stk. 2, der fastsætter, at en domstol kan undlade at tillægge en anke opsætten-
de virkning. udgangspunktet er dog i henhold til retsplejelovens § 480, stk. 1, det mod-
satte, nemlig at anke har opsættende virkning, jf. herved også u 1985.833 ø, hvorefter
reglen om opsættende virkning ved anke udgør en grundsætning i dansk ret.
hertil kommer, at der både i de tidligere og nugældende forbudsregler findes bestem-
melser, der tager stilling til, hvad konsekvensen af en eventuel appel af en afgørelse i ho-
vedsagen skal være. disse bestemmelser udfylder således anvendelsesområdet for de al-
mindelige eksekutionsregler i retsplejelovens § 480, stk. 1 og 2.
for så vidt angår de tidligere fogedforbud fandtes reglen i retsplejelovens § 648, stk. 1, jf.
§ 637, hvorefter udgangspunktet var, at appel af en - for patenthaver negativ - dom i justi-
fikationssagen havde opsættende virkning i forhold til et eksisterende forbud. en fravi-
gelse af dette udgangspunkt krævede en udtrykkelig bestemmelse herom i dommen, jf. §
637, 2. pkt.
dette regelsæt om opsættende virkning er videreført i det eksisterende forbudskapitel, jf.
retsplejelovens 426, stk. 4, der i lighed med § 637 fastslår, at anke i hovedsagen som ud-
gangspunkt medfører opsættende virkning i forhold til et nedlagt forbud. justitsministe-
riet har tillige fundet anledning til i forarbejderne udtrykkeligt at understrege, at en be-
stemmelse i en dom om, at anke ikke har opsættende virkning, må have undtagelsens ka-
rakter, jf. de specielle bemærkninger til § 426 (lff nr. 47 af 1. november 2012), hvoraf
bl.a. fremgår:
        "efter forslaget kan retten i 1. instansdommen dog undtagelsesvis b e-
        stemme, at anken ikke skal have suspensiv virkning."
for begge typer forbud gælder altså, at anke af en afgørelse i justifikations- eller hoved-
sagen har opsættende virkning, således at et nedlagt forbud forbliver i kraft, indtil der er
afsagt endelig dom. hverken teva eller accord har fremlagt oplysninger eller anført ar-
gumenter, der giver grundlag for undtagelsesvis at fravige dette udgangspunkt.
                                                     - 181 -
     i forlængelse heraf henledes opmærksomheden på, at også appel af en afgørelse fra
     epo's indsigelsesafdeling, der kender et europæisk patent ugyldigt, har opsættende
     virkning, jf. epk artikel 106, stk. 1, 2. pkt. om end en sådan afgørelse ikke angår opret-
     holdelse af et midlertidigt forbud under anke, er situationen ganske sammenlignelig.
     hvis et nedlagt forbud ophæves af sø- og handelsretten i forbindelse med en - appelleret
     - afgørelse om, at et patent er ugyldigt, vil dette således reelt have karakter af en midler-
     tidig ugyldiggørelse af patentet. en eventuel senere erstatning kan således langt fra vær-
     ne rettighedshaverens interesser, og midlertidige forbud er af samme grund det primære
     retsmiddel i sager om krænkelse af immaterielle rettigheder.
     dette gør sig i særlig grad gældende i denne sag, hvor en ophævelse af forbuddene vil
     indebære, at astrazeneca - som følge af lægemiddelmarkedets særlige karakter - vil tabe
     en betydelig del af sin markedsandel i løbet af kort tid med et stort og uopretteligt tab til
     følge. der er ikke samme hensyn at tage til teva og accord, hvis produkter er langt billi-
     gere, blandt andet som følge af konkurrencen mellem de to virksomheder. det tab, som
     teva og accord risikerer i tilfælde af, at patentet måtte blive erklæret endeligt ugyldigt,
     vil derfor - set i forhold til astrazenecas mulige tab - være begrænset. det bemærkes i
     den forbindelse, at astrazeneca har stillet sikkerhed på dkk 6.000.000 i forhold til teva,
     mens accord har accepteret nedlæggelse af forbud uden sikkerhedsstillelse.
     denne opfattelse af, at der for rettighedshaveren kan være et meget stort og uopretteligt
     tab forbundet med en (uberettiget) ophævelse af et forbud, er også lagt til grund i rets-
     praksis, jf. < kendelser fra henholdsvis østre landsret og højesteret. i sagen havde
     østre landsret først ophævet et fogedforbud, som en originalproducent af lægemidler
     havde fået nedlagt over for en generisk producent, da landsretten ikke mente, at en
     krænkelse var sandsynliggjort. landsrettens afgørelse blev med procesbevillingsnævnets
     tilladelse indbragt for højesteret, og i den forbindelse tillagde østre landsret kæremålet
     til højesteret opsættende virkning, således at ophævelsen af fogedforbuddet ikke skulle
     træde i kraft før, at kæresagen var afgjort. landsretten henviste i den forbindelse til en
     afvejning af de mulige skadevirkninger for parterne. højesteret stadfæstede kendelsen
     om opsættende virkning.‛
for teva denmark a/s er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med på-
standsdokument af 26. februar 2016, hvoraf bl.a. fremgår:
     ‛<
     4. typiske og atypiske antipsykotika
     4.1
     <
     de første antipsykotika blev kendt som ‛typiske‛ antipsykotika.
     <
     4.3 som eksempler på "atypiske" antipsykotika, der var på markedet i 1996, kan nævnes
     clozapin og risperidon. som følge af de reducerede bivirkninger og den dokumenterede
     høje effektivitet havde lægemiddelindustrien stor fokus på udvikling af flere sådanne
     ‛atypiske‛ antipsykotika. et af de nye ‛atypiske‛ antipsykotika, som påkaldte sig stor in-
     teresse, var netop quetiapin.
     5. quetiapin
                                                - 182 -
5.1 stoffet quetiapin blev udviklet i 1985 og er første gang beskrevet i europæisk patent-
ansøgning ep 240 228 a1 <, som blev publiceret den 7. oktober 1987. ep 240 228 a1 førte
til udstedelsen af europæisk patent ep 0240228 b1 (‛stofpatentet‛). stofpatentet angår
thiazepinforbindelser, nærmere bestemt forbindelsen quetiapin (forbindelsen med form-
len ii i ep 240 228 a1) samt forbindelsens farmakologiske egenskaber. quetiapin beskri-
ves i stofpatentet som et antipsykotikum med væsentligt færre bivirkninger end ‛typi-
ske‛ antipsykotika.
5.2 det tilsvarende danske patent er dk 174 618 b1 < med tilhørende supplerende be-
skyttelsescertifikat udløb den 27. marts 2012. stoffet quetiapin er således ikke længere pa-
tentbeskyttet og kan frit benyttes af enhver.
5.3 quetiapin var på prioritetstidspunktet i 1996 kendt og i fase iii udvikling, og der var
allerede offentliggjort en række forsøg med stoffet, også benævnt ‛ici 204,636‛. se bl.a.
gefvert <, borison < og hirsch < af hirsch < fremgår, at:
‛ici 204,636 is effective in the treatment of the positive and negative symptoms of schizophrenia.
it is generally well tolerated, with an incidence of emergent eps not different from that with pla-
cebo. ... these data are consistent with the hypothesis that ici 204,636 has properties characteris-
tic of an atypical antipsychotic profile”
5.4 det var således kendt, at quetiapin havde vist sig lovende til behandling af både posi-
tive og negative symptomer på skizofreni, at det ikke udviste ekstrapyrimidale sympto-
mer (eps) og derfor havde egenskaber som et atypisk antipsykotikum, jf. skønsmænde-
nes svar på spørgsmål 120 < quetiapin var således på stridspatentets prioritetsdato et
yderst lovende alternativ til eksisterende antipsykotiske stoffer.
5.5 som anført i stridspatentet < var det ønskeligt at tilvejebringe quetiapin i en læge-
middelform med langvarig frigivelse, da der herved tilvejebringes en generelt ensartet og
konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der opnås et sta-
bilt og ønsket blod (plasma-)niveau af det aktive stof uden behov for hyppig indgivelse af
præparatet.
6. formuleringer med langvarig frigivelse
<
6.1.4 formuleringer med langvarig frigivelse var velkendte på stridspatentets prioritets-
dato.
...
6.2.1 det var velkendt på stridspatentets prioritetsdato, at en ukompliceret og pålidelig
måde at fremstille formuleringer med langvarig frigivelse på, var direkte komprimering
af en blanding af aktivt stof, forsinkende materiale og hjælpestoffer til opnåelse af en ma-
trixformulering. dette fremgår bl.a. af lachman, < og remington <
6.3 både ifølge lachman, < og remington, < er det nærliggende og simpelt at anvende
en hydrofil matrix i form af et geleringsmiddel, herunder specifikt hydroxypropyl-
methylcellulose (hpmc) som et egnet matrixmateriale. det fremgår endvidere af dow-
brochuren, <, at anvendelsen af sådanne hydrofile matrixsystemer til langvarig frigivel-
se på stridspatentets prioritetsdato havde været kendt i mere end to årtier. det er netop
den løsning, som stridspatentet beskriver!
<
                                                  - 183 -
6.4.1 på prioritetstidspunktet var det almindelig viden for fagmanden, at formuleringer
med langvarig frigivelse havde flere fordele og derfor generelt var ønskværdige. typisk
er det muligt at reducere antallet af daglige indgivelser af lægemidlet (administrations-
hyppigheden), hvorved eventuelle problemer med patienters overholdelse af behandlin-
gen reduceres (compliance forbedres). endvidere vil lægemidler med langvarig frigivelse
typisk tilvejebringe en mere ensartet plasmaprofil med mindre fluktuationer og deraf
følgende færre bivirkninger, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 3d-e ...
6.4.2 det fremgår af stridspatentet < at;
”det er ønskeligt ved behandling af et antal sygdomme, både terapeutisk og profylaktisk, at tilveje-
bringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med langvarig frigivelse”.
6.4.3 af remington, < fremgår under overskriften ‛potential advantages of sustained
drug therapy‛, at alle produkter med langvarig frigivelse deler det fælles mål at forbed-
re behandlingen med lægemidlet i forhold til den behandling, der opnås med de tilsva-
rende lægemidler med øjeblikkelig frigivelse.
6.4.4 der er ifølge remington talrige potentielle fordele ved behandling med lægemidler
med langvarig frigivelse <
”there are numerous potential advantages of sustained-release drug therapy…”
6.4.5 disse fordele er opsummeret i tabel 1, < og inkluderer følgende:
    i.      undgå/reducere problemer med patienters compliance
    ii.     samlet set anvende mindre af lægemidlet, hvilket kan resultere i færre bivirkninger
    iii.    forbedre behandlingen ved at reducere udsving i den maksimale og minimale blod-
            plasmakoncentration og forlænge den periode, hvori der er en terapeutisk effektiv
            blodplasmakoncentration.
6.4.6 remington påpeger vigtigheden af at undgå eller minimere problemer i relation til
patient compliance <
”patient compliance has been recognized as a necessary and important component in the success of
all self-administered drug therapy. minimizing or eliminating patient compliance problems is an
obvious advantage of sustained-release therapy. because of the nature of its release kinetics, a sus-
tained-release system should be able to use less total drug over the time course of therapy than a
conventional preparation. the advantages of this are a decrease or elimination of both local and
systemic side effects, less potentiation or reduction in drug activity with chronic use and minimi-
zation of drug accumulation in body tissues with chronic dosing. unquestionably the most impor-
tant reason for sustained-drug therapy is improved efficiency in treatment, ie, optimized therapy.”
6.4.7 en anden fordel ved anvendelse af formuleringer med langvarig frigivelse er, at ud-
svingene i den maksimale og minimale blodplasmakoncentration reduceres, hvorved en
bedre behandlingseffekt opnås, remington <:
”the result of obtaining constant drug blood levels from a sustained-release system is to achieve
promptly the desired effect and maintain it for an extended period of time. reduction or elimina-
tion of fluctuations in the drug blood level allows better disease state management.”
                                              - 184 -
6.4.8 på prioritetstidspunktet var en række fordele ved formuleringer med langvarig fri-
givelse således kendte, herunder især at:
    i.     forbedre compliance
    ii.    anvende mindre samlet mængde lægemiddel, hvorved risikoen for bivirkninger
           mindskes
    iii.   forbedre behandlingseffektiviteten ved at reducere udsving i blodplasmakoncentrati-
           onen og holde koncentrationen inden for det terapeutisk effektive område i længere
           tid, hvorved frekvensen, hvormed lægemidlet skal indgives, kan reduceres
6.4.9 dette bekræftes også af skønsmændene i svar på spørgsmål 22 < og 57 <
6.5 tilskyndelse/motivation til at tilvejebringe et mere bekvemt doserinsgsregime
6.5.1 på stridspatentets prioritetstidsdato var det almindelig kendt, at det især for psykia-
triske patienter er af afgørende betydning, at dosisregimet er så bekvemt som overhove-
det muligt, idet psykiatriske patienter har endnu sværere end ‛almindelige‛ patienter
ved at overholde en doseringsplan, jf. bl.a. skønsmændenes svar på spørgsmål 51 og 52
< dette fremgår også af gefvert, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 50 ...
6.5.2 ifølge skønsmændene ville fagmanden på stridspatentets prioritetsdato forvente en
forbedret efterlevelse (patient compliance) for psykiatriske patienter ved administration
én gang dagligt sammenlignet med administration to gange dagligt, jf. skønsmændenes
svar på spørgsmål 54, 55 < og cs ...
6.5.3 det mest bekvemme doseringsregime vil være administration én gang dagligt.
6.5.4 en fagmand ville derfor generelt være tilskyndet/motiveret til at tilvejebringe et me-
re bekvemt doseringsregime end 3-4 daglige doser, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål
ac < og cm <
6.5.5 den generelle tilskyndelse/motivation for fagmanden til at tilvejebringe et mere be-
kvemt doseringsregime end 3-4 daglige dosering var særlig relevant i relation til behand-
ling af skizofrene patienter, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål at <, 50 < og 55 ...
7. stridspatentet
7.1 stridspatentet er udstedt 14. august 2002 på basis af patentansøgning ep 97924103.1,
indleveret 27. maj 1997, og valideret i danmark 22. oktober 2002 som dk/ep 0 907 364 t3
... ansøgningen kræver prioritet fra engelsk patentansøgning gb 9611328, indleveret 31.
maj 1996 (‛stridspatentets prioritetsdato‛).
7.2 stridspatentet angår en ny formulering af det allerede kendte farmaceutiske stof que-
tiapin i en form med langvarig frigivelse omfattende det aktive stof quetiapin og et gele-
ringsmiddel sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipenser.
7.3 ifølge patentbeskrivelsen angår opfindelsen et farmaceutisk præparat og nærmere be-
stemt et farmaceutisk præparat med langvarig frigivelse, hvilket præparat omfatter 11-[4-
[2-[2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceutisk
acceptabelt       salt    deraf<       forbindelsen      11-[4-[2-[2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-
piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin benævnes også quetiapin.
                                               - 185 -
7.4 ifølge beskrivelsen side 1 <, er det ønskeligt ved behandling af en række sygdomme
at tilvejebringe den aktive bestanddel i en form med langvarig frigivelse, idet der herved
opnås en
‛generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der
opnås et stabilt og ønsket blod- (plasma)-niveau af aktive bestanddele uden behov for hyppig ind-
givelse af medikamentet.”
7.5 ifølge patentbeskrivelsen <, var det kendt at anvende geleringsmidler, såsom hydro-
xypropylmethylcellulose (‛hpmc‛), i ”talrige” formuleringer med langvarig frigivelse.
7.6 imidlertid er det ifølge beskrivelsen i stridspatentet angiveligt vanskeligt at formulere
formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige lægemidler og geldannende ind-
holdsstoffer, såsom hpmc, idet der kan opstå i) risiko for ‛dose dumping‛, ii) fluktuati-
oner i plasmakoncentrationen af den aktive bestanddel, hvilket forøger risikoen for toksi-
citet, iii) en vis variation af plasmakoncentrationen i løbet af dagen, og iv) vanskeligheder
med opnåelse af de ønskede frigivelsesprofiler eller styring af frigivelseshastigheden af
det opløselige medikament.
7.7 ifølge beskrivelsens side 2<, er der derfor et behov for formuleringer med langvarig
frigivelse af opløselige medikamenter, såsom quetiapin, hvor de nævnte formulerings-
problemer overvindes eller lettes, og som giver mulighed for mindre hyppig indgivelse,
for eksempel en gang dagligt.
7.8 teva gør i nærværende sag for sø- og handelsretten gældende, at stridspatentet
mangler opfindelseshøjde. det betyder imidlertid ikke, at teva, i forbindelse med en
eventuel appel eller i forbindelse med udenlandske søgsmål, anerkender, at krav 1 har
nyhed, eller at andre ugyldighedsgrunde ikke ville kunne gøres gældende over for
stridspatentet.
manglende opfindelseshøjde af stridspatentet som udstedt
8. problem-and-solution-metoden
8.1 det er fast praksis ved danske domstole i forbindelse med vurdering af spørgsmålet
om opfindelseshøjde af europæiske patenter med virkning for danmark at anvende den
såkaldte problem-and-solution-metode, således som denne anvendes både ved epo og
hos patent- og varemærkestyrelsen. der henvises bl.a. til højesterets dom i ufr
2010.727h.
8.2 astrazenecas tilgang til spørgsmålet om vurdering af opfindelseshøjde var i stævning
og replik samt i forbindelse med udarbejdelse af skønsspørgsmålene (se for eksempel
spørgsmål aø-ba < og cg-cl < tilsvarende baseret på anvendelse af problem-and-
solution-metoden.
8.3 efter at syn og skøn er gennemført, står det klart, at stridspatentet ikke har opfindel-
seshøjde. formodentlig i erkendelse heraf har astrazeneca ændret standpunkt og gør nu
gældende, at retten i stedet skal anvende den "klassiske‛ måde at analysere opfindelses-
højde på ved at foretage en mere generel bedømmelse af, hvad der er nærliggende for en
fagmand, jfr. astrazenecas processkrift 1, side 9-10 ...
                                              - 186 -
8.4 det bestrides, at der er basis for at fravige problem-and-solution metoden i denne sag
ligesom det bestrides, at den ‛klassiske‛ bedømmelsesmåde ville føre til noget andet re-
sultat end problem-and-solution metoden. begge metoder fører til, at stridspatentet er
ugyldigt.
8.5 teva vil i det følgende anvende problem-and-solution-metoden til vurdering af
stridspatentets opfindelseshøjde, jfr. punkt 9nedenfor. i punkt 17 vurderes opfindelses-
højden baseret på en "klassisk" bedømmelsesmåde.
9. fagmanden på området
9.1 skønsmændene anfører i svar på spørgsmål 1 <, at ‛fagmanden‛ i relation til strids-
patentet er et team bestående af i hvert fald en formuleringsekspert og en kliniker med
erfaring inden for behandling af psykiske lidelser. teva er enig i denne definition af
‛fagmanden‛.
9.2 skønsmændene angiver i besvarelsen af spørgsmål 159 < i relation til afgrænsningen
af ‛fagmanden‛, at en fagmand inden for området ikke nødvendigvis arbejder i en far-
maceutisk virksomhed, og at en fagmand inden for området også kunne arbejde et andet
sted, for eksempel et universitet.
10. den nærmeste kendte teknik
<
10.1.1 teva gør gældende, at gefvert< udgør det mest lovende springbræt for opfindel-
sen, idet gefvert angår
    i)     et samme tekniske område, nemlig antipsykotiske lægemidler,
    ii)    samme aktivstof, nemlig quetiapin, og
    iii)   angiver et ønske om et mindre hyppigt doseringsregime.
10.1.2 skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål cg <, at gefvert må anses for den
nærmeste kendte teknik i forhold til stridspatentet, da gefvert angiver en motivation til
at ændre det tidligere doseringsregime på 3-4 daglige doser, jf også skønsmændenes svar
på spørgsmål 50 ...
<
10.2.1 den eneste forskel mellem gefvert og stridspatentet er, at i stridspatentet er que-
tiapin inkorporeret i en matrix, som sikrer langvarig frigivelse (‛sr-formulering‛), mens
quetiapin (‛seroqueltm‛) i gefvert er formuleret som en tablet med umiddelbar frigivelse
(‛ir-formulering‛).
10.2.2 det fremgår af gefvert, at i lyset af vigtigheden af, at skizofrene overholder deres
behandlingsregime, ville en mere bekvem dosering være gunstig:
”given the importance of compliance with medication in schizophrenics, a more convenient dose
regimen would be beneficial.”
10.2.3 det træk, der adskiller stridspatentets krav 1 og gefvert, er således brugen af et ge-
leringsmiddel til at opnå langvarig frigivelse af quetiapin, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål ch ...
                                               - 187 -
10.2.4 forskellen mellem den nærmeste kendte teknik og løsningen ifølge stridspatentets
krav 1 er i øvrigt den samme, uanset om stofpatentet < eller gefvert anses for nærmeste
kendte teknik, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 142 ...
<
10.3.1 den tekniske effekt af forskellen mellem den nærmeste kendte teknik og løsningen
ifølge stridspatentets krav 1 (det vil sige tilvejebringelsen af en lægemiddelform med
langvarig frigivelse i henhold til stridspatentets krav 1 sammenlignet med den kendte
teknik bestående i en lægemiddelform med umiddelbar frigivelse), er
    i)     at quetiapin frigives over længere tid,
    ii)    at der opnås en mere ensartet og stabil plasmakoncentration, og
    iii)   at quetiapin kan indgives mindre hyppigt
10.3.2 dette bekræftes af skønsmændenes i svar på spørgsmål 39 ...
11. det objektive tekniske problem
<
11.1.1 ifølge stridspatentet (side 1, linje 7-15) < er det ved behandling af flere sygdomme
ønskværdigt at formulere den aktive farmaceutiske ingrediens i en formulering med
langvarig frigivelse. ifølge stridspatentet (side 1, linje 17-36) <, har det imidlertid vist sig
vanskeligt at udvikle formuleringer med langvarig frigivelse indeholdende opløselige
medikamenter (som f.eks. quetiapin) og geleringsmidler. de påståede vanskeligheder an-
føres at være bl.a. dosisdumping, fluktuationer i plasmakoncentrationerne, problemer
med at opnå de ønskede opløsningsprofiler og med at kontrollere frigivelseshastigheden
af aktivstoffet.
11.1.2 ifølge stridspatentet (side 2, linje 1-12) < er der behov for formuleringer med f.eks.
quetiapin med langvarig frigivelse, der overvinder eller i det mindste letter et eller flere
af disse problemer, og som derudover har den fordel, at lægemidlet kan indgives mindre
hyppigt, f.eks. en gang om dagen. stridspatentet nævner ikke andre problemer, som op-
findelsen skulle løse.
11.1.3 astrazeneca har ikke dokumenteret, at fagmanden anså opløselige medikamenter
for at være forbundet med de anførte problemer. tværtimod anfører skønsmændene i
besvarelsen af spørgsmål 7 <, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdato måtte for-
ventes rutinemæssigt at have været i stand til at løse de påståede problemer. hertil
kommer, at quetiapin-hemifumarat (det aktivstof som anvendes) ikke er ‛opløseligt‛,
men "tungt opløseligt" (‛slightly soluble‛), jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 84 <,
og derfor ikke – selv ikke efter beskrivelsen i stridspatentet - kunne forventes at give an-
ledning til særlige problemer.
11.2 det objektive tekniske problem i henhold til problem-and-solution-metoden
11.2.1 på baggrund af den nærmeste kendte teknik gør teva gældende, at det objektive
tekniske problem, der skal løses, er tilvejebringelsen af en formulering af et farmaceutisk
produkt, som kan indgives mindre hyppigt end 3-4 gange dagligt og helst én gang dag-
ligt, og som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration. denne formule-
ring af det objektive tekniske problem bekræftes af skønsmændene i svar på spørgsmåle-
ne bx < og 40 <
                                              - 188 -
11.2.2 i henhold til problem-and-solution-metoden er denne definition af det objektive
tekniske problem forbundet med den tekniske effekt, jf. skønsmændenes svar på spørgs-
mål 150 <
11.2.3 skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål 152<, at når man fastlægger det ob-
jektive tekniske problem, er den korrekte metode at vælge et problem baseret på den tek-
niske effekt af præcis de træk, der adskiller kravene fra den kendte teknik, og som er så
specifikt som muligt uden at indeholde elementer eller henvisninger (‛pointer‛) til løs-
ningen. skønsmændene anfører endvidere, at definitionen af det objektive tekniske pro-
blem i spørgsmål 40 er baseret på definitionen af den tekniske effekt i spørgsmål 39, hvil-
ket er i overensstemmelse med epo's "guidelines for examination", part g, afsnit vii,
pkt. 5.2<, jf. skønsmændene svar på spørgsmål 152 ...
11.2.4 astrazenecas synspunkt om, at denne problemformulering indeholder en ‛poin-
ter‛ mod den tekniske løsning, afvises af skønsmændene, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål 156 ...
11.2.5 ligeledes afviser skønsmændene astrazenecas forsøg på at formulere en anden
definition af det objektive tekniske problem som tilvejebringelse af en forbedret formule-
ring af quetiapin, idet ‛forbedret‛ ikke relaterer sig til den tekniske effekt af forskellen
mellem den nærmeste kendte teknik og opfindelsen, jf. skønsmændenes svar på spørgs-
mål ck ...
11.2.6 sammenfattende gøres det således gældende, at det objektive tekniske problem,
der skal løses - og som der endog henvises til i gefvert< - er at tilvejebringe en formule-
ring, som kan indgives mindre hyppigt end 3-4 gange dagligt og helst én gang dagligt, og
som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration.
12. den tekniske løsning
12.1 den tekniske løsning på det ovennævnte tekniske problem er brugen af et gele-
ringsmiddel sammen med quetiapin for at tilvejebringe en formulering med langvarig
frigivelse, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 155 <
13. var den tekniske løsning - nemlig brugen af et geleringsmiddel sammen med que-
tiapin for at tilvejebringe en formulering med langvarig frigivelse - nærliggende for en
fagmand?
13.1 could-would-metoden
13.1.1 for at fastslå, hvorvidt opfindelsen var nærliggende for en fagmand på prioritets-
tidspunktet, skal følgende vurderes:
    i)     havde fagmanden tilstrækkelig tilskyndelse/motivation til at løse problemet på den i
           stridspatentet angivne måde? det vil sige, om der med udgangspunkt i den nærmeste
           kendte teknik og det objektive tekniske problem var noget, der ville have tilskyndet
           fagmanden til at modificere eller tilpasse den nærmeste kendte teknik, og om han
           derved ville være nået frem til den påståede opfindelse (could-would)? (se pkt. 13.2).
    ii)    er der noget, der peger bort fra, at fagmanden ville komme frem til den i
           stridspatentet beskrevne løsning på det tekniske problem? (se pkt. 13.3)
                                            - 189 -
13.2 tilskyndelse/motivation
13.2.1 could-would-metoden refererer til, hvad fagmanden ville (og ikke blot kunne) ha-
ve gjort, når han stod over for det objektive tekniske problem, dvs. at could-would-
analysen defineres i konteksten af det objektive tekniske problem, jf. skønsmændenes
svar på spørgsmål 154< for at afgøre om den påståede opfindelse, med udgangspunkt i
nærmeste kendte teknik og det objektive problem, ville have været nærliggende for fag-
manden, skal man ikke stille spørgsmålet, om fagmanden kunne være nået frem til opfin-
delsen, men om han ville være nået frem til opfindelsen med henblik på at løse det under-
liggende tekniske problem eller med en rimelig forventning om at opnå en forbedring el-
ler en fordel, fordi den kendte teknik ansporede ham hertil.
13.2.2 fremstilling af en form med langvarig frigivelse ved brug af geleringsmidler var
som allerede nævnt en del af den alment kendte teknik, og fagmanden inden for det rele-
vante område ville, baseret på almindelig fagmandsviden på stridspatentets prioritetsda-
to, ifølge skønsmændene være i stand til at formulere en sådan form med langvarig frigi-
velse bestående af et geleringsmiddel og quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt
deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser, jf. skønsmændenes
svar på spørgsmål 128<
13.2.3 endvidere var hpmc et velkendt og almindeligt brugt geleringsmiddel i sr-
formuleringer på stridspatentets prioritetsdato, jf. f.eks. amerikansk patentskrift fra 1983
< , dow brochuren < samt skønsmændenes svar på spørgsmål 103 ...
13.2.4 hvis et af formålene med at udvikle en quetiapin-formulering var at tilvejebringe
et mere bekvemt doseringsregime til behandling af psykiatriske patienter med kroniske
lidelser (vedligeholdelsesbehandling), ville fagmanden have en særlig tilskyndelse til at
udvikle en sr-formulering, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 21 < i forbindelse med
vedligeholdelsesbehandling af psykotiske tilstande ville hensynet til bl.a. at opnå mindre
fluktuationer og dermed reduceret forekomst af bivirkninger samt hensynet til patientef-
terlevelse ("compliance") gøre, at fagmanden ville anse fremstilling af en sr-formulering
som det naturlige valg, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål as <
13.2.5 endvidere fremgår det af side 2, linje 1-13 i stridspatentet <, at quetiapin i de eksi-
sterende formuleringer med umiddelbar frigivelse på prioritetsdatoen ikke var anset for
egnet til administration mindre end to gange dagligt. den blotte forøgelse af doserings-
indholdet i en form med umiddelbar frigivelse ville give en række ulemper såsom fluk-
tuationer i plasmakoncentrationer af den aktive bestanddel, hvilket forøger risikoen for
toksicitet, og fagmanden kunne derfor ikke ‛blot‛ forøge dosis af quetiapin i en ir-
formulering uden at risikere forekomst af eps-bivirkninger, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål 44<
13.2.6 på stridspatentets prioritetsdato ville fagmanden således generelt forvente færre
bivirkninger (hyppighed og styrke) ved en sr-formulering end ved en ir-formulering for
samme daglige dosis, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 57 <
13.2.7 kort sagt, en sr-formulering med quetiapin var det naturlige valg eller i hvert fald
ét blandt flere naturlige valg som løsning på det objektive tekniske problem som formu-
leret i svar på spørgsmål 40 < og bx <, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 147 < det
forhold, at fagmanden muligvis havde andre (nærliggende) valg til rådighed som løsning
                                             - 190 -
på det objektive tekniske problem, gør naturligvis ikke fagmandens konkrete valg opfin-
derisk, hvis det i øvrigt var et nærliggende valg. en nærliggende løsning bliver så at sige
ikke opfinderisk bare fordi, der også er andre nærliggende løsninger.
13.2.8 skønsmændene er således enige i, at en fagmand, der ønskede at opnå et mere be-
kvemt doseringsregime, ville overveje en form med langvarig frigivelse af quetiapin til
administration én gang dagligt, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 48 <
13.2.9 det eneste, fagmanden skulle gøre for at opnå en quetiapin-formulering med lang-
varig frigivelse, var således at anvende et i forvejen kendt og sædvanligt matrixmateriale
til at forlænge frigivelsen, nemlig et geleringsmiddel, i en quetiapin-formulering. yderli-
gere skridt var ufornødne.
13.2.10 på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at fagmanden havde tilskyn-
delse/motivation til at løse det i stridspatentet beskrevne problem. fordelene ved formu-
leringer med langvarig frigivelse var kendte, og fagmanden vidste, at det særligt for psy-
kiatriske patienter er ønskværdigt med et så bekvemt doseringsregime som muligt, jf.
bl.a. skønsmændenes svar på spørgsmål 52 <
13.2.11 disse forhold betød samlet set, at fagmanden var tilskyndet/motiveret til at tilve-
jebringe en quetiapin-formulering, som kunne indgives mindre hyppigt end 3-4 gange
dagligt - fortrinsvis én gang dagligt - og resulterede i en mere stabil og ensartet plasma-
koncentration, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 48 <, og derfor ville være nået frem
til stridspatentets løsning uden opfinderisk indsats.
13.3 forhold der angiveligt ville have peget bort fra stridspatentets løsning
13.3.1 stridspatentet beskriver som allerede nævnt en række vanskeligheder (som ifølge
stridspatentet hævdes at kunne løses med en formulering med langvarig frigivelse) så-
som dosisdumpning, fluktuationer i plasmakoncentrationen af det aktive stof, hvilket
forøger risikoen for toksicitet, daglig variation i plasmakoncentrationen samt vanskelig-
heder med at opnå de ønskede opløsningsprofiler eller kontrollere frigivelseshastigheden
af præparatet.
13.3.2 ifølge skønsmændene ville fagmanden inden for det relevante område på stridspa-
tentet prioritetsdato forventes, at ville være i stand til at overvinde disse påståede van-
skeligheder angivet i stridspatentet som led i rutinemæssigt formuleringsarbejde og
uden nogen ekstraordinære foranstaltninger, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 7 <
13.3.3 skønsmændene vurderer endvidere, at fagmanden inden for området ville være i
stand til at fremstille en sr-formulering omfattende et geleringsmiddel, quetiapin eller et
farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable
excipienser på grundlag af almindelig fagmandsviden inden for området på stridspaten-
tets prioritetsdato, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 8 <
13.3.4. astrazeneca gør gældende, at en række forhold vedrørende quetiapins fysisk-
kemiske og farmakokinetiske egenskaber, herunder tilgængelige oplysninger om recep-
torokkupans, quetiapins biotilgængelighed, plasmahalveringstid samt opløselighedspro-
fil, ville have afholdt fagmanden fra at forsøge at udvikle en sr-formulering med quetia-
pin i en sådan grad, at fagmanden ikke ville have forsøgt at løse det tekniske problem på
                                             - 191 -
den i stridspatentets krav anførte måde, uanset at han ville have været i stand til det. det-
te bestrides.
13.3.5 i svar på spørgsmål 64 < anfører skønsmændene, at de oplysninger, der fandtes
tilgængelige om quetiapins receptorokkupans, ikke ville have afholdt en fagmand fra at
overveje brugen af en sr-formulering.
13.3.6 i svar på spørgsmål 78 < anfører skønsmændene, at parameteren biotilgængelig-
hed ikke i sig selv ville have afholdt en fagmand fra at overveje brugen af en sr-
formulering.
13.3.7 i svar på spørgsmål 83 < anfører skønsmændene, at de data, der fandtes på
stridspatentets prioritetsdato angående plasma-halveringstid, ikke i sig selv ville have
afholdt en fagmand fra at overveje brugen af en sr-formulering.
13.3.8 skønsmændene anfører i svar på spørgsmål 93 <, at opløseligheden af quetiapin-
hemifumarat i vand ikke i sig selv ville have afholdt fagmanden fra at overveje at udvikle
en sr-formulering af quetiapin ved anvendelse af et geleringsmiddel, som f.eks. hpmc.
13.3.9 der var således ingen af de oplysninger om quetiapin, der fandtes på stridspaten-
tets prioritetsdato vedrørende fysisk-kemiske egenskaber og farmakokinetiske paramet-
re, som alene, eller samlet set, ville have afholdt fagmanden fra at forsøge at løse det ob-
jektive tekniske problem, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 146 ...
13.3.10 teva gør gældende, at der hverken i stridspatentet, i de fremlagte bilag eller i fag-
litteraturen i øvrigt på stridspatentets prioritetsdato var forhold, der ville afholde en
fagmand fra at forsøge at udvikle en quetiapin-formulering med langvarig frigivelse.
skønsmændene bekræfter dette. det var som ovenfor beskrevet nærliggende og ligetil at
løse det tekniske problem ved at fremstille en formulering med langvarig frigivelse ved
at blande quetiapin med et sædvanligt middel til at forsinke frigivelsen, nemlig et gele-
ringsmiddel. intet ville have afholdt fagmanden herfra.
14. konklusion vedrørende opfindelseshøjde
14.1 teva gør gældende, at den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato samlet set
ville have tilskyndet/motiveret fagmanden til at tilpasse eller modificere teknikken i gef-
vert ... dette bekræfter skønsmændenes i svar på spørgsmål ac < og cm <
14.2 i lyset af det iboende kliniske ønske om at gøre behandling så bekvem som mulig og
i lyset af gefvert <, hvoraf fremgår, at én daglig dosis af en formulering med øjeblikkelig
frigivelse ikke ville være terapeutisk effektiv over et helt døgn, jf skønsmændenes svar på
spørgsmål 130 <, gør teva gældende, at fagmanden ville have forsøgt at løse det objek-
tive tekniske problem ved at tilvejebringe en formulering med langvarig frigivelse af que-
tiapin, og at fremstilling af en formulering med langvarig frigivelse af quetiapin og et ge-
leringsmiddel sammen med en eller flere farmaceutiske acceptable excipienser, var ruti-
nearbejde og derfor uden opfindelseshøjde.
14.3 fremstilling af en formulering med langvarig frigivelse ved anvendelse af gele-
ringsmidler var generelt velkendt på prioritetsdatoen for stridspatentet, jf. skønsmænde-
nes svar på spørgsmål 128 < og var rutinefremstilling, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål 145 <
                                             - 192 -
14.4 skønsmændene er enige i, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse
ville have været en blandt flere løsninger, som en fagmand inden for området på priori-
tetsdatoen for stridspatentet ville have forsøgt set i lyset af det objektive tekniske pro-
blem, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 144 <
14.5 brugen af et geleringsmiddel til at tilvejebringe en formulering med langvarig frigi-
velse var et blandt flere naturlige valg som løsning på det objektive tekniske problem, jf.
skønsmændenes svar på spørgsmål 147 <
14.6 ifølge retspraksis ved epo gælder at et arbitrært valg blandt en række mulige løs-
ninger, hvis resultat ikke giver nogen uventet teknisk fordel, ikke tilvejebringer opfindel-
seshøjde, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 193 <
14.7 endvidere ville fagmanden have klare instruktioner om, hvorledes formuleringen
skulle fremstilles, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 145 < og en forventning om, at
det ville lykkes at opnå en langvarig frigivelse.
14.8 ingen af de i stridspatentet påståede problemer, herunder fluktuationer i plasma-
koncentrationer og daglig variation i plasmakoncentration, ville have afholdt fagmanden
fra at forsøge at lave en formulering med langvarig frigivelse, og i praksis udgjorde ingen
af disse hindringer for astrazeneca i forbindelse med formuleringen af en formulering af
quetiapin med langvarig frigivelse.
14.9 skønsmændene konkluderer, at ingen af de oplysninger, som astrazeneca henviser
til i relation til fysisk-kemiske egenskaber og farmakokinetiske parametre, samlet set ville
have afholdt fagmanden fra at forsøge at løse det objektive tekniske problem, jf. skøns-
mændenes svar på spørgsmål 64, < 78, < 83, < 93, < og 146 <
14.10 tværtimod ville fagmanden forvente, at disse påståede problemer netop ville blive
løst med en formulering med langvarig frigivelse. stridspatentet angiver ikke andet og
mere end en ren lærebogsløsning på et lærebogsproblem. løsningen er nærliggende og
ikke udtryk for nogen opfinderisk indsats.
14.11 astrazeneca henviser til andre og positive virkninger af brugen af en formulering
med langvarig frigivelse af quetiapin i relation til dets brug i behandlingen af bipolær
depression og unipolær depression. imidlertid er sådanne påståede positive virkninger
intetsteds nævnt i stridspatentet, og uanset om sådanne andre og positive virkninger
måtte være til stede, kan sådanne bonus-effekter ikke give opfindelseshøjde til noget, der
i øvrigt savner opfindelseshøjde. skønsmændene bekræfter således, at hvis indholdet af
et patentkrav er nærliggende, vil et sådant krav savne opfindelseshøjde uanset den om-
stændighed, at en ekstra, muligvis uventet, virkning blev opnået, jf. skønsmændenes svar
på spørgsmål 157 <
14.12 på ovenstående baggrund kan det klart konkluderes, at stridspatentet savner op-
findelseshøjde og derfor er ugyldigt.
manglende opfindelseshøjde af de subsidiære kravsæt
<
15.1.1 de subsidiære kravsæt indeholder hver følgende begrænsninger:
                                             - 193 -
15.1.2 det første subsidiære kravsæt < indebærer, at en eller flere farmaceutisk acceptab-
le excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
15.1.3 det mere subsidiære kravsæt < foreskriver, at geleringsmidlet er hydroxypropyl-
methylcellulose, og at en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-
modificerende middel, der er natriumcitrat.
15.1.4 det tertiære kravsæt < forskriver, at quetiapin skal være til stede i form af hemi-
fumaratsaltet, og at en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-
modificerende middel, der er natriumcitrat.
15.1.5 det mest subsidiære kravsæt < forskriver, at quetiapin skal være til stede i form af
hemifumaratsaltet, at geleringsmidlet skal være hydroxypropylmethylcellulose, og at en
eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er na-
triumcitrat.
15.1.6 det siger sig selv, at spørgsmålet om opfindelseshøjde af de subsidiære kravsæt
kun bliver relevant, såfremt retten kender stridspatentet (som udstedt) ugyldigt, jf. tevas
selvstændige påstand 1.
15.1.7 som redegjort for ovenfor og som underbygget af det gennemførte syn og skøn
savner stridspatentets krav 1 (som meddelt) omfattende en sr-formulering indeholdende
quetiapin og et geleringsmiddel klart opfindelseshøjde og er derfor ugyldigt.
15.1.8 det er tevas opfattelse, at heller ikke de begrænsede kravsæt < har opfindelses-
højde og derfor heller ikke føre til noget gyldigt patent.
<
15.2.1 natriumcitrat var på stridspatentets prioritetsdato et velkendt ph-modificerende
middel, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 113 < med en kendt virkningsmekanisme,
jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 170 ...
15.2.2 det siger sig selv, at anvendelse af et velkendt ph-modificerende middel med en
kendt virkningsmekanisme ikke er opfinderisk.
15.2.3 stridspatentet nævner intet om quetiapins (eller quetiapin-hemifumarats) ph-
afhængige opløselighed, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 172 ...
15.2.4 stridspatentet indeholder ikke nogen sammenlignende data for opløsningsprofiler
eller plasmakoncentrationer, henholdsvis med og uden natriumcitrat, der viser en even-
tuel effekt af at anvende natriumcitrat som ph-modificerende middel i quetiapin-
formuleringen, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 173 ...
15.2.5 stridspatentet beskriver eller påviser ikke nogen teknisk effekt (f.eks. i relation til
opløsningsprofiler eller plasmakoncentrationer) af at anvende natriumcitrat som ph-
modificerende middel i quetiapin-formuleringen, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål
174 < samt dy <
15.2.6 den tekniske effekt, der opnås med en formulering i henhold til de begrænsede
krav i forhold til den nærmeste kendte teknik, er således den samme som den, der opnås
med en formulering i henhold til det oprindelige krav 1, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål 180 ...
                                              - 194 -
15.2.7 anvendelse af natriumcitrat som ph-modificerende middel er således en arbitrær,
ikke-funktionel modifikation af en i øvrigt ikke-opfinderisk farmaceutisk formulering. et
arbitrært valg blandt en række mulige løsninger, hvis resultat ikke giver nogen uventet
teknisk fordel, tilvejebringer imidlertid ikke opfindelseshøjde, jf. skønsmændenes svar på
spørgsmål 193 ...
15.2.8 det bemærkes i øvrigt, at de subsidiære kravsæt er ‛åbne‛ i den forstand, at de ik-
ke udelukker tilstedeværelsen af yderligere ph-modificerende midler, såsom citronsyre,
og at krav 1 i hvert af de subsidiære kravsæt således også kan omfatte en citratpuffer, jf.
skønsmændenes svar på spørgsmål 186 ...
15.2.9 en citratpuffer som omtalt i pagay < indeholder netop natriumcitrat og citronsyre,
jf. også skønsmændenes svar på spørgsmål 182 <
15.2.10 astrazeneca har den 18. februar 2016 fremlagt bilag 87<, der indeholder et ud-
drag af en udviklingsrapport vedrørende ‛seroquel extended release tablet‛ fra den
regulatoriske file vedrørende seroquel® prolong. bilaget skal angiveligt vise, at natrium-
citrat har en teknisk effekt som ph-modificerende middel, og at opfindelsen i stridspa-
tentet i begrænset form, < derfor har opfindelseshøjde. teva bestrider, at dette kan udle-
des af bilag 87.
15.2.11 for at vise, at der er en teknisk effekt ved at tilsætte natriumcitrat, må der foreta-
ges en sammenligning af en formulering med natriumcitrat og af en formulering uden
natriumcitrat. i bilag 87 er der alene vist resultater af sammenligninger mellem formule-
ringer med forskellige mængder af natriumcitrat, mens der ikke er nogen data for en til-
svarende formulering uden natriumcitrat. alene af den grund kan bilag 87 ikke anvendes
til at underbygge nogen teknisk effekt.
15.2.12 en sammenligning af tabletsammensætningerne i bilag 87 med tabletformulerin-
gerne vist i figur 1 i stridspatentet, dvs. sammensætningerne ifølge eksemplerne 8-10 i
stridspatentet, viser derudover væsentligt forskellige sammensætninger:
<
15.2.13 som det fremgår, er der væsentlige forskelle i tabletsammensætningerne, ikke
mindst, at der i tabletten ifølge bilag 87 kun er 10% quetiapin og henholdsvis 2,0%, 7,2%
og 12,5% natriumcitrat, mens der i stridspatentets eksempler 8-10 anvendes en væsentligt
større mængde quetiapin, nemlig 43,2%, samt 12,5% natriumcitrat. derudover er der for-
skelle i de øvrige tabletbestanddele, som også kan påvirke opløsningsprofilen. det er der-
for klart, at der ikke på baggrund af bilag 87 kan drages nogen konklusion om, hvorvidt
en eventuel forskel i frigivelsen af quetiapin direkte kan tilskrives tilstedeværelsen eller
fraværet af natriumcitrat.
15.2.14 derudover er også testmetoderne til bestemmelse af frigivelsesprofilerne forskel-
lige:
<
15.2.15 som det fremgår, afviger testmetoderne i mange henseender, og også af denne
grund kan der ikke foretages nogen sammenligning mellem forsøgsresultaterne i bilag 87
og i stridspatentet, jf. også skønsmændenes svar på spørgsmål 189 <
15.2.16 bilag 87 kan derfor ikke anvendes til at underbygge opfindelseshøjde af de subsi-
diære kravsæt,
                                                  - 195 -
15.2.17 ex tuto bemærkes, at de i bilag 87 indeholdte oplysninger ikke har været forelagt
epo i forbindelse med sagsbehandlingen og allerede af denne grund skal lades ude af be-
tragtning ved rettens bedømmelse af spørgsmålet om opfindelseshøjde.
15.3 hpmc som geleringsmiddel
15.3.1 stridspatentet angiver ikke nogen specifikke grunde eller problemer i relation til
udvælgelsen af hpmc som det foretrukne geleringsmiddel frem for andre mulige gele-
ringsmidler, jf. stridspatentet, side 4, linje 5-15 <
15.3.2 stridspatentet beskriver eller påviser ikke nogen særlig teknisk effekt af at anvende
hpmc som geleringsmiddel i quetiapin-formuleringen frem for et af de andre gele-
ringsmidler, der er nævnt i stridspatentet.
15.3.3 da astrazeneca ikke i stridspatentet har påvist, endsige sandsynliggjort, at anven-
delse af netop hpmc som geleringsmiddel har en særlig teknisk effekt, kan dette træk
ikke tilvejebringe eller bidrage til opfindelseshøjde.
15.3.4 hertil kommer, at hpmc på prioritetstidspunktet ikke blot var et velkendt gele-
ringsmiddel, men formentlig var det foretrukne geleringsmiddel til anvendelse i formu-
leringer med kontrolleret frigivelse, jf. dow brochuren <
15.3.5 på den baggrund siger det sig selv, at anvendelse af hpmc som geleringsmiddel i
en formulering med langvarig frigivelse ikke bidrager til opfindelseshøjde.
15.4 quetiapin-hemifumarat
15.4.1 anvendelse af quetiapin i form af hemifumaratsaltet var nærliggende allerede for-
di, stofpatentet angiver hemifumarat-saltet som et foretrukket salt (se beskrivelsen i bilag
f, side 3, linje 45 og i bilag 9, side 6, linje 22 samt krav 3 i begge patenter < det er på den
baggrund åbenbart, at valget af quetiapin-hemifumaratsaltet i en lægemiddelformulering
ikke bidrager til opfindelseshøjde.
15.5 stridspatentet kan ikke opretholdes på baggrund af de subsidiære kravsæt.
15.5.1 ingen af de subsidiære kravsæt har været genstand for selvstændig prøvelse ved
epo i forbindelse med patentudstedelsen, hvorfor det påhviler astrazeneca at føre bevis
for, at de subsidiære kravsæt opfylder patenterbarhedskriterierne. denne bevisbyrde er
ikke løftet.
15.5.2 den nærmeste kendte teknik for opfindelsen ifølge de subsidiære kravsæt er den
samme som den nærmeste kendte teknik i forhold til patentet som udstedt, nemlig gef-
vert, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 179.
15.5.3 ifølge skønsmændene er anvendelsen af et ph-modificerende middel i henhold til
den påståede opfindelse ikke bare frivillig, men synes ligefrem unødvendig, jf. skøns-
mændenes svar på spørgsmål 92 <
15.5.4 accords quetiapin-produkt med langvarig frigivelse < indeholder ikke natrium-
citrat, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 176< det underbygger, at anvendelse af na-
                                              - 196 -
triumcitrat som ph-modificerende middel i quetiapin-formuleringen i henhold til den
påståede opfindelse ifølge de subsidiære kravsæt er unødvendig, og at det derfor rent
faktisk forholder sig som anført af skønsmændene i svaret på spørgsmål 92 ...
15.5.5 af det ovenanførte følger, at astrazeneca ikke i stridspatentet har påvist, endsige
sandsynliggjort, at anvendelse af natriumcitrat som ph-modificerende middel i quetia-
pin-formuleringen har nogen teknisk effekt. endvidere fremgår det, at anvendelse af na-
triumcitrat som ph-modificerende middel ikke er nødvendig for at realisere den påståe-
de opfindelse.
15.5.6 det fremgår af epo-praksis, at et træk, der ikke tilfører nogen teknisk effekt, ikke
kan tilføre eller bidrage til opfindelseshøjde, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 184 <
15.5.7 skønsmændene bekræfter da også, at den tekniske effekt, der opnås ifølge de sub-
sidiære kravsæt i forhold til gefvert, er den samme som den, der opnås ifølge krav 1 i
stridspatentet som udstedt, nemlig at quetiapin afgives over længere tid, resulterer i en
mere stabil og ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt, jf. skøns-
mændenes svar på spørgsmål 180 < det for nyligt fremlagte bilag 87 ændrer ikke ved
dette.
15.5.8 skønsmændene bekræfter endvidere, at det objektive tekniske problem i relation til
de begrænsede kravsæt, er det samme som det objektive tekniske problem i relation til
krav 1 i stridspatentet som udstedt, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 181 <
15.5.9 løsningen på det objektive tekniske problem som defineret i de subsidiære krav-
sæt er brugen af et geleringsmiddel sammen med quetiapin og natriumcitrat, idet gele-
ringsmidlet er hpmc, jf. det begrænsede kravsæt defineret i bilag 44 og 81, og hvor que-
tiapin er til stede som hemifumaratsalt, jf. de begrænsede kravsæt defineret i bilag 80 og
81.
15.6 sådanne løsninger er nærliggende for fagmanden
15.6.1 bilag d anviser, at såfremt et lægemiddel har en højere opløselighed i et surt medi-
um end i et basisk medium, kan fysiologisk acceptable puffer-stoffer tilsættes kernefor-
muleringen for at bevare væsken inde i den frigivelseskontrollerende membran på en
konstant ph for at opnå en ph-uafhængig frigivelse af lægemidlet, jf. skønsmændenes
svar på spørgsmål 161...
15.6.2 bilag au beskriver ph-afhængighed af frigivelse for lægemidler, der er formuleret
med langvarig frigivelse, og henviser til et lægemiddel, papaverin-hydroklorid, som et
eksempel på et lægemiddel, der har en højere opløselighed i den øvre del af mave-tarm-
kanalen, og angiver, at puffere kan tilsættes til formuleringen for at hjælpe med at bevare
en konstant ph. som eksempel på puffere, nævner bilag au salte af aminosyre, citronsy-
re, ftalsyre, fosforsyre og vinsyre, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 162 < natrium-
citrat er som bekendt et salt af citronsyre.
15.6.3 fagmanden som står med en aktiv bestanddel, hvis opløselighed varierer som
funktion af ph, ville som udgangspunkt være i stand til ved rutinemæssige foranstalt-
ninger at fremstille en sr-formulering med en hydrofil matrix, såsom hpmc, og ville om
nødvendigt f.eks. tilsætte en organisk syre eller puffer til formuleringen for at styre den-
                                              - 197 -
nes ph-miljø gennem mave-tarm-kanalen, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 90 <,
hvor der henvises til bilag e, side 17...
15.6.4 på stridspatentets prioritetsdato indeholdt den kendte teknik således eksempler på
brugen af en ph-modifikator eller puffer til at modulere/regulere ph af en lægemiddel-
formulering omfattende et geleringsmiddel, såsom hpmc, og en aktiv bestanddel med
en ph-varierende opløselighed (f.eks. bilag e), jf. skønsmændenes svar på spørgsmål
169...
15.6.5 effekten af at tilsætte en ph-modifikator, såsom natriumcitrat, til en lægemiddel-
formulering af en aktiv bestanddel og et geleringsmiddel, såsom hpmc, (det vil sige den
effekt, at ph-modifikatoren vil skabe et mikromiljø i gelen, hvorved opløsningshastighe-
den af den aktive bestanddel vil blive moduleret/reguleret), var beskrevet i den kendte
teknik på stridspatentets prioritetsdato, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 170...
15.6.6 på stridspatentets prioritetsdato var der intet, der ville have afholdt en fagmand -
der søgte at opnå et mere bekvemt doseringsregime og som ville resultere i en mere ens-
artet og stabil plasmakoncentration - fra at tilsætte en puffer bestående af natriumcitrat
og citronsyre, som anvist hos pagay (bilag av), til en lægemiddelformulering af quetia-
pin og et geleringsmiddel, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 182< det ville i den
forbindelse ikke gøre nogen forskel, hvis geleringsmidlet var hpmc, jf. skønsmændenes
svar på spørgsmål 183...
15.6.7 konklusionen er således, at anvendelse af natriumcitrat som ph-modificerende
middel i quetiapin-formuleringen ifølge de begrænsede kravsæt, ligesom de yderligere
begrænsende træk, nemlig anvendelse af quetiapin i form af hemifumaratsaltet eller an-
vendelse af hpmc som geleringsmiddel, ikke tilvejebringer opfindelseshøjde til et i øv-
rigt ugyldigt patentkrav.
<
15.7.1 der er ikke i stridspatentet påvist, endsige sandsynliggjort, at kombinationen af
træk (natriumcitrat, hpmc og quetiapin-hemifumaratsalt) har nogen særlig teknisk ef-
fekt. allerede derfor kan kombinationen af træk ikke tilvejebringe eller bidrage til at til-
vejebringe opfindelseshøjde. skønsmændene bekræfter, at et træk, som ikke tilfører no-
gen teknisk effekt, ikke tilvejebringer eller bidrager til opfindelseshøjde, i øvrigt uanset
om trækket måtte være kendt eller ej, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 184
<
15.8.1 på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at ingen af de subsidiære krav-
sæt < har opfindelseshøjde, eftersom der ikke i stridspatentet er påvist, endsige sand-
synliggjort, at de pågældende yderligere træk, der i øvrigt alle var velkendte på stridspa-
tentets prioritetsdato, bidrager til løsning af det objektive tekniske problem. ingen af be-
grænsede kravsæt er derfor gyldige.
16. samlet konklusion vedrørende gyldighed af stridspatentet
16.1 på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at stridspatentet savner opfindel-
seshøjde også i begrænset form < og derfor skal erklæres ugyldigt i sin helhed.
17. gyldighed af stridspatentet vurderet ved ‛klassisk‛ metode
                                             - 198 -
17.1 teva gør gældende, at hvad enten problem-and-solution-metoden, eller den af
astrazeneca lancerede "klassiske synsvinkel <, anvendes, så er konklusionen, at strids-
patentet mangler opfindelseshøjde.
17.2 som allerede nævnt:
        quetiapin var på stridspatentets prioritetsdato et kendt antipsykotisk middel,
        sr-formuleringer og principperne herfor var kendte af fagmanden på stridspatentets
         prioritetsdato,
        fagmanden var motiveret/tilskyndet til at tilvejebringe et mere bekvemt doseringsregi-
         me for quetiapin,
        fagmanden kunne på stridspatentets prioritetsdato ud fra sin almindelige fagmandsvi-
         den fremstille en sr-formulering af quetiapin, der indeholder et geleringsmiddel,
        der var ikke noget, som på stridspatentets prioritetsdato ville have afholdt fagmanden
         fra at forsøge at tilvejebringe en sr-formulering af quetiapin, der indeholder et gele-
         ringsmiddel,
        fagmanden ville, som ét af de alternativer, der var til rådighed, som løsning på proble-
         met med at tilvejebringe et mere bekvemt doseringsregime for quetiapin, have forsøgt
         at udvikle en sr-formulering af quetiapin, der indeholder et geleringsmiddel,
        der er ikke i stridspatentet påvist, at der skulle være nogen teknisk effekt forbundet
         med de yderligere introducerede kravbegrænsninger <, og
        samtlige de introducerede kravbegrænsninger, < angår træk, der var velkendte på
         stridspatentets prioritetsdato.
17.3 det følger heraf, at stridspatentet - også ud fra de af astrazeneca opstillede "klassi-
ske" synsvinkel - mangler opfindelseshøjde, idet stridspatentets løsning, enten som defi-
neret i krav 1 som udstedt, eller i krav 1 <, var nærliggende for fagmanden på stridspa-
tentets prioritetsdato.
<
18.1 da stridspatentet er ugyldigt, kan der ikke foreligge krænkelse, hvorfor astrazeneca
ikke bør gives medhold i krænkelsespåstanden mod teva.
19. afgørelser i andre jurisdiktioner
19.1 parallelle sager vedrørende andre nationale dele af samme europæiske patent ep 0
907 364 b1 verserer eller er endeligt afgjort i en lang række andre europæiske jurisdiktio-
ner.
19.2 i tre førende europæiske patentjurisdiktioner - storbritannien, tyskland og holland -
er stridspatentet i sin helhed blevet endeligt ugyldiggjort som følge af manglende opfin-
delseshøjde. i ingen af disse jurisdiktioner er stridspatentet opretholdt med begrænsede
kravsæt.
19.3 i flere af de øvrige europæiske sager ses astrazeneca at have argumenteret ud fra
problem-and-solution-metoden. dette svækker naturligvis yderligere troværdigheden af
astrazenecas til lejligheden opfundne "klassiske synsvinkel" og afsigelse af problem-and-
solution-metoden.
19.4 i belgien er patentet blevet fundet ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde
i en afgørelse i første instans, som er anket. astrazenecas begæring om foreløbigt forbud
                                              - 199 -
blev afslået, idet det ikke lykkedes astrazeneca at overbevise retten om, at ugyldigheds-
afgørelsen i første instans ville blive omstødt i en appelsag.
19.5 i spanien er patentet ved en appelafgørelse blevet fundet ugyldigt på grund af
manglende opfindelseshøjde. en videre appel til højesteret verserer.
19.6 i tjekkiet blev patentet erklæret ugyldigt af patentmyndigheden ved en administra-
tiv afgørelse, som følge af manglende opfindelseshøjde. afgørelsen er appelleret.
19.7 i italien er patentet blevet fundet ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde.
eftersom astrazeneca ikke har appelleret afgørelsen, er denne nu endelig.
19.8 i østrig verserer krænkelsessøgsmål ved første instans. der blev nedlagt et midlerti-
digt forbud mod accord, men forbuddet blev ophævet i en appelsag, idet det blev anset
for usandsynligt, at patentet var gyldigt, som følge af manglende opfindelseshøjde. an-
læggelse af ugyldighedssøgsmål forventes at finde sted i den nærmeste fremtid, i forbin-
delse med hovedsagen om krænkelse.
19.9 i sverige blev der nedlagt et midlertidigt forbud, baseret på en formodning om gyl-
dighed, på et tidspunkt (oktober 2013) hvor spørgsmålet om patentets ugyldighed i andre
jurisdiktioner endnu ikke var afgjort. afgørelsen er appelleret, bl.a. under henvisning til
den omfattende praksis fra andre jurisdiktioner, der nu foreligger og som går astrazene-
ca imod. så vidt vides, foreligger der endnu ikke nogen endelig retsafgørelse.
19.10 i schweiz er patentet kendt endeligt ugyldigt på grund af manglende opfindelses-
højde.
19.11 der er således en helt klar tendens til, at stridspatentet anses for ugyldigt i hele eu-
ropa på grund af manglende opfindelseshøjde. teva gør gældende, at sø- og handelsret-
ten bør følge denne helt klare tendens og ikke som hidtil eneste land bør nå frem til et
andet resultat.
eksibilitet
20.1 såfremt retten i overensstemmelse med teva’s påstand finder, at stridspatentet er
ugyldigt, og at fogedforbuddet og de accessoriske foranstaltninger nedlagt over for teva
ophæves, gøres det gældende, at en sådan afgørelse skal være umiddelbart eksigibel, jf.
retsplejelovens § 480, stk. 2, og en potentiel appel af rettens afgørelse derfor ikke tillægges
opsættende virkning.
20.2 det ville være åbenbart urimeligt, om astrazeneca i en situation, hvor retten giver
teva medhold i, at stridspatentet er ugyldigt, og hvor astrazeneca derfor ikke vil kunne
opnå et midlertidigt forbud over for andre generiske aktører på det danske marked, kun-
ne opretholde effekten af et fogedforbud under en eventuel appelsag, som astrazeneca
kan vælge at anlægge alene med henblik på at holde teva væk fra markedet, så længe
sagen varer, hvilket i praksis vil sige indtil patentudløb.
20.3 det må i den forbindelse også tages i betragtning, at det parallelle patent i alle bety-
dende europæiske jurisdiktioner er kendt endeligt ugyldigt ved domstolene, og at der
derfor heller ikke i danmark er reel udsigt til, at en afgørelse om ugyldiggørelse i denne
sag vil blive omstødt i en eventuel appelsag.
                                                 - 200 -
     20.4 i øvrigt kan det nævnes, at også i henhold til det nye europæiske enhedspatentsy-
     stem retssystem, som fastlagt i aftalen om en fælles patentdomstol (jf. artikel 74, stk. 1, i
     aftalen) vil appel af en afgørelse om at hæve et forbud som hovedregel ikke have opsæt-
     tende virkning.
     20.5 samlet gøres det derfor gældende, at en potentiel appel ikke skal tillægges opsæt-
     tende virkning i forhold til rettens afgørelse om at ophæve det over for teva nedlagt fo-
     gedforbud.
     <‛
for accord healthcare ltd. er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med på-
standsdokumentet af 26. februar 2016, hvoraf bl.a. fremgår:
     ‛<
     3. for at undgå forvirring aftaltes det ved skønnets igangsættelse, at skønsmæ n-
          dene udelukkende ville henvise til bilagsreferencer i den parallelle sag mellem
          astrazeneca og teva denmark a/s (sag t-2-12), og samtlige bilag fra nærvæ-
          rende sag er derfor også blevet fremlagt i sagen mellem astrazeneca og teva.
          af samme årsag er henvisninger til bilagsreferencer i dette sammenfattende
          processkrift/påstandsdokument udelukkende til bilagsreferencer i den paralle l-
          le sag.
     oversigt og historik
     indledning
     <
     stridspatentets krav mangler opfindelseshøjde
     12. accord gør i nærværende danske sag gældende, at stridspatentets krav 1
          mangler opfindelseshøjde. det betyder imidlertid ikke, at accord, i forbindelse
          med et efterfølgende dansk eller udenlandsk søgsmål, er af den opfattelse eller
          anerkender, at krav 1 har nyhed, eller at andre ugyldighedsgrunde ikke ville
          kunne gøres gældende over for stridspatentet.
     om stridspatentet
     13. stridspatentet beskytter quetiapin-formuleringer med langvarig frigivelse, der
          omfatter et geleringsmiddel. stridspatentet blev udstedt 8. august 2002 og har
          prioritet fra 31. maj 1996 (gb 9611328). det udstedte stridspatent omfatter 20
          krav, hvoraf krav 1 (produktkrav om formulering med langvarig frigivelse), 18
          (anden medicinsk anvendelse) og 19 (metodekrav om fremstilling af den fa r-
          maceutiske formulering af krav 1) alle er uafhængige. krav 20 er formuleret
          som et uafhængigt krav, men er reelt afhængigt af krav 19.
          stridspatentets krav 1 omfatter en formulering med langvarig frigivelse, inde-
          holdende quetiapin og et geleringsmiddel sammen med en eller flere farmace u-
          tisk acceptable excipienser. krav 1 har følgende ordlyd:
                                              - 201 -
    "formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel og 11 -[4-[2-(2-
    hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]thiazepine eller et farmaceutisk
    acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser."
14. stoffet 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]-
    thiazepin har, som indikeret ovenfor, det generiske navn quetiapin. i astraz e-
    necas udvikling af det produkt, der markedsføres som "seroquel", benævntes
    stoffet ici 204.636.
15. stridspatentet er som sådant et formuleringspatent, udtrykkeligt og udelu k-
    kende rettet på en bestemt form for galenisk formulering, dvs. en formulering
    af quetiapin, der adskiller sig fra den sædvanlige formulering af samme stof,
    som den kendes fra kendt teknik, idet der er tale om en formulering med lan g-
    varig frigivelse. stridspatentet har ikke til formål at beskytte en ny aktiv ingr e-
    diens eller en ny behandling af en medicinsk indikation inden for psykiske l i-
    delser.
16. dette er grunden til, at krav 1 og de uafhængige krav 3, 12, 16 og 17 udelu k-
    kende nævner rent galeniske træk, som f.eks. formulering med langvarig frigivel-
    se, der omfatter et geleringsmiddel, quetiapin som den aktive ingrediens og
    mindst én excipiens.
17. dette bekræftes også af stridspatentets afsnit [0004]:
    "der er således et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige medikamen-
    ter som quetiapin...".
skizofreni
18. aktivstoffet quetiapin anvendes til behandling af patienter med psykiske l i-
    delser, typisk til behandling af skizofreni.
19. skizofreni er en psykisk lidelse, der rammer cirka 1% af befolkningen. blandt
    symptomerne er hallucinationer, paranoia, vrangforestillinger og desorganis e-
    ret tænkning. patienter med skizofreni kan handle irrationelt og under akutte
    episoder blive aggressive og være til fare for sig selv og andre.
20. ved behandling af akutte skizofreniepisoder er de to vigtigste mål (i) hurtigt at
    få patienten beroliget, særligt hvis patienten er ophidset eller vold elig, og (ii) at
    behandle det underliggende psykotiske forhold.
21. da visse antipsykotiske midler også har en beroligende effekt, er det muligt at
    opnå begge dele med ét og samme stof. det kan imidlertid være nø dvendigt at
    anvende store doser af det antipsykotiske stof, og da mange antipsykotiske
    stoffer har alvorlige bivirkninger, foretrækker man ofte separat indgivelse af et
    beroligende middel.
22. det tager almindeligvis flere dage eller endog uger, før den antipsykotiske e f-
    fekt af medicinsk behandling kan ses. derfor anses antipsykotiske præparater
    sædvanligvis ikke som egnede til behandling af akutte episoder.
23.  når den akutte episode er under kontrol, fastholdes patienten typisk på det
    samme eller på et andet antipsykotisk præparat. dette sker for at behandle fo r-
                                          - 202 -
    bigående eller mindre alvorlige symptomer og/eller forebygge yderli gere syg-
    dom og sygdomsforværring. denne fortsatte behandling kaldes "kronisk" b e-
    handling (vedligeholdelsesbehandling) og udgør for sundhedssektoren en stø r-
    re belastning end behandlingen af akutte episoder.
antipsykotiske præparater
24. første generation af antipsykotiske præparater (også kaldet "klassiske" eller
    "typiske" antipsykotiske præparater) blev for første gang anvendt i 1950'erne
    og bidrog væsentligt til behandlingen af skizofreni. før da kunne psykiske l i-
    delser ikke behandles.
25. det er imidlertid ikke hos alle patienter, at typiske antipsykotiske præparater
    har effekt, og der kan være bivirkinger som f.eks. tør mund, sløret syn og
    vandladningsbesvær. af særligt alvorlige bivirkninger er de såkaldte extrap y-
    ramidal symptoms (eps) - en ukontrolleret bevægelse af kroppen, der kan op-
    stå og vare ved, selv efter at behandlingen med det pågældende antipsykotiske
    præparat er ophørt.
26. anden generation af antipsykotiske præparater, eller "atypiske" præparater,
    blev udviklet i 1960'erne (for så vidt angår clozapin) og var mere effektive end
    de typiske antipsykotiske præparater. ikke mindst fremkaldte de ikke eps.
27. clozapin var det første atypiske præparat, og selv om dette stof (og senere
    risperidon) ændrede det kliniske landskab inden for behandlingen af skizofre-
    ni, var der potentielle ulemper ved begge præparater: clozapin forårsager
    agranulocytose (forårsagelse af et meget lavt antal hvide blodlegemer til b e-
    kæmpelse af infektioner), og brugen af stoffet må overvåges tæt. når der a n-
    vendes risperidon i store doser, kan det medføre eps.
mekanismen bag antipsykotiske præparater
28. på prioritetsdatoen for stridspatentet var meget af den underliggende mek a-
    nisme bag skizofreni og behandlingen af sygdommen ukendt. det var dog a l-
    mindeligt antaget, at ubalance i neurotransmitterniveauer og/eller deres rece p-
    torer var en medvirkende årsag. særligt var der fokus på dopamin (som binder
    den såkaldte d2-receptor) og serotonin (som binder 5-ht2a-receptoren), og
    blokeringen af disse receptorer konstateredes at kunne kontrollere symptomer-
    ne på skizofreni.
29. man vidste på prioritetsdagen, at de typiske antipsykotiske præparater kunne
    binde d2-receptoren, men hvis bindingen oversteg 75%, var der en sandsynli g-
    hed for, at der ville opstå eps.
30. atypiske præparater binder også d2-receptoren, men i mindre grad. denne
    mindskede d2r-binding mentes på prioritetsdagen at medføre mindre (eller
    slet ingen) eps. derudover binder atypiske antipsykotiske præparater også 5-
    ht2a-receptoren, hvilket mentes at bidrage til den antipsykotiske effekt.
formuleringer med langvarig frigivelse
31. lægemiddelformuleringer består af en aktiv farmaceutisk ingrediens (active
    pharmaceutical ingredient, api) og en eller flere excipienser. excipienser kan
    have en række funktioner, herunder:
                                            - 203 -
     - at gøre fremstillingsprocessen nemmere
     - at gøre indgivelse nemmere (bulk-materialer)
     - at påvirke frigivelsen (frigivelsesagenter)
     - at opnå en stabil api (stabilisatorer)
     - at camouflere ubehagelig lugt eller smag (smagsstoffer)
32. når et præparat indgives oralt, vil det først blive absorberet i mave -tarm-
     kanalen. det vil herefter blive ført videre ind i kroppen, først forbi leveren,
     hvor api'en til en vis grad vil blive metaboliseret (nedbrudt), hvorefter api'en
     vil nå frem til sit mål (for quetiapin d2- og 5ht2-receptorerne i hjernen).
33. klinikerens og producentens mål er at skabe doseringsformer og doseringspr o-
     grammer, der fastholder niveauet for stoffet inden for et "terapeutisk vindue",
     dvs. over den nedre grænse, under hvilken stoffet er uvirksomt, og under den
     øvre grænse, hvor stoffet er toksisk, dvs. giftigt.
34. formuleringer med øjeblikkelig frigivelse (ir-formuleringer, instant release)
     frigiver de aktive ingredienser straks, uden forsinkelse, i modsætnin g til for-
     muleringer med langvarig frigivelser (sr-formuleringer, sustained release),
     som er designet til at sikre langsommere frigivelse af den aktive ingrediens.
gyldigheden af dk/ep 0 907 364 som udstedt
stridspatentet er rettet på en formulering af et kendt lægemiddelstof
35. stridspatentet angår en formulering af et kendt lægemiddelstof - quetiapin - i
     en formulering med langvarig frigivelse (sr-formulering) omfattende quetia-
     pin og et geleringsmiddel med en eller flere farmaceutisk acceptable exc ipien-
     ser.
36. europæisk patentansøgning 0 240 228 (offentliggjort 1987, <) beskrev stoffet
     quetiapin og dets anvendelse som et antipsykotisk middel. fordelen var ang i-
     veligt en væsentlig reducering af bivirkninger sammenlignet med tidligere
     kendte antipsykotiske præparater. dette patent er udløbet, ligesom dets ti l-
     knyttede spc for quetiapin udløb den 26. marts 2012.
37. på prioritetsdatoen for stridspatentet var quetiapin i fase iii kliniske forsøg i
     en lægemiddelformulering med øjeblikkelig frigivelse (ir-formulering). i de
     kliniske forsøg blev quetiapin indgivet 3-4 gange dagligt. quetiapin blev anset
     for et "atypisk" antipsykotisk stof. der henvises til gefvert <
38. i en række publikationer, så som [borison, american college og neuropsy-
     chophamacology, poster session iii], [nyhedsbrev i pr newswire], [goldstein]
     og [wetzel] blev quetiapin beskrevet og dokumenteret som et lovende alterna-
     tiv til eksisterende antipsykotiske stoffer.
fagmanden
39. i besvarelsen af spørgsmål 1 bekræfter skønsmændene, at "fagmanden" i relati-
     on til stridspatentet er et team bestående af mindst en person, der arbejder med
     formulering af lægemidler, samt en kliniker med erfaring inden for behandling
     af sindslidelser. accord er enig i denne definition af fagmanden.
                                           - 204 -
40. i besvarelsen af spørgsmål 159 anfører skønsmændene, at fagmanden ikke
    nødvendigvis behøver at være ansat i en lægemiddelvirksomhed, men lige så
    vel kan være ansat et andet sted, herunder f.eks. på et universitet.
sr-formuleringer i sig selv og principperne bag dem var velkendte
41. det fremgår af stridspatentet (< afsnit [0002]-[0003]), at det ville være ønsk-
    værdigt at fremstille quetiapin i en sr-formulering, eftersom sr-formuleringer
    generelt tilvejebringer ensartede og konstante frigivelsesrater o ver en forlæn-
    get tidsperiode, hvorved der opnås et stabilt og ønskværdigt blodplasman i-
    veau af aktivstoffet uden behov for hyppig administrering af l ægemidlet.
42. det fremgår af < (remington, 1995), at "sustained-release systems include any
    drug delivery system that achieves slow release of drug over an extended p e-
    riod of time.‛ ifølge denne lærebog (s. 1662) er problemer med patientefterl e-
    velse og fastholdelse af den ønskede koncentration af stoffet i blodet over tid
    afgørende grunde til at undersøge sr drug delivery systems.
43. < (aulton, 1988) indeholder en generel beskrivelse af fordelene ved sr-
    formuleringer og anviser (s. 210) at stoffer med en biologisk halveringstid på
    mellem 4-6 timer generelt set er gode kandidater for sr-formuleringer. i <
    (gefvert) angives middel plasma halveringstiden (dvs. den biologiske halv e-
    ringstid) for quetiapin til ca. 5,3 timer). aulton understreger endvidere vigtig-
    heden af, at psykiatriske patienter, der har tendens til at glemme at tage deres
    medicin regelmæssigt, følger det anviste doseringsprogram (compliance) (s.
    209). det fremgår endvidere af denne lærebog, at sr-formuleringer sikrer et
    mere stabilt niveau af stoffet i blodet end ved gentagne doseringer med ir -
    formuleringer, hvilket kan være af stor betydning fra et klinisk perspektiv.
44. vigtigheden af patientefterlevelse, herunder særligt når der er tale om psyki a-
    triske patienter, og den deraf følgende særlige præference for sr-formuleringer
    i behandlingen på dette område, er også beskrevet i [blackwell], [seltzer og
    hoffman]] og [tench].
45. stridspatentet beskriver ikke nogen særlige problemer eller ekstraordinære
    forholdsregler, der skulle tages højde for ved udviklingen af en sr-formulering
    med quetiapin indeholdende et geleringsmiddel, for at undgå dosisdumping,
    fluktuationer i plasmakoncentrationerne af det aktive stof med derved øget r i-
    siko for forgiftning og døgnvariationer i plasmakoncentrationen, eller probl e-
    mer med at opnå de ønskede opløsningsprofiler eller med at kontrollere frig i-
    velseshastigheden (skønsmændenes svar på spørgsmål 3.b), 3.c), 3.f) og 3.h)).
46. fagmanden måtte på prioritetsdatoen for stridspatentet forventes at have været
    i stand til at løse de påståede problemer, der henvises til i stridspatentet ( <
    side 1, linje 23-36), som led i rutinemæssigt formuleringsarbejde og uden at
    træffe særlige forholdsregler (skønsmændenes svar på spørgsmål 7), og fre m-
    stillingen af en sr-formulering ved hjælp af geleringsmidler var velkendt fra
    den kendte teknik på prioritetsdatoen (skønsmændenes svar på spørgsmål
    128).
47. ud fra almindelig fagmandsviden ville fagmanden på prioritetsdatoen efter
    skønsmændenes opfattelse have været i stand til at udvikle en sr-formulering,
                                          - 205 -
    der omfatter et geleringsmiddel og quetiapin eller et farmaceutisk acce ptabelt
    salt deraf, sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser
    (skønsmændenes svar på spørgsmål 8).
48.  generelt var det på prioritetsdatoen for stridspatentet en rutineopgave for en
    formuleringstekniker at overveje udvikling af sr-formuleringer, og dette var
    særligt relevant, hvis der af hensyn til patientgruppen ønskedes så få daglige
    doser som muligt. ifølge skønsmændene kan en formuleringskemiker eller -
    tekniker helt uden problemer udvikle prototyper af sr-formuleringer og gen-
    nemføre de første in vitro-forsøg med disse uden kendskab til kliniske data for
    tilsvarende ir-formuleringer (skønsmændenes svar på spørgsmål cf).
sagens hovedspørgsmål
49. det kan således slås fast, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdato vidste,
    at quetiapin var et velegnet antipsykotisk middel. så vidt accord kan konst a-
    tere er dette ubestridt i sagen.
50. fagmanden kendte på stridspatentets prioritetsdato også til lægemiddelform u-
    leringer med langvarig frigivelse og det var rutinearbejde for fagm anden at
    udvikle sådanne formuleringer. dette er ubestridt i sagen.
51. accord gør på den baggrund gældende, at sagens hovedspørgsmål er følgende:
    ville fagmanden på prioritetsdatoen, som én blandt flere løsninger på det objektive
    tekniske problem, have været tilskyndet til at udvikle en quetiapin-formulering med
    langvarig frigivelse, og ville fagmanden i den forbindelse, ud fra almindelig fa g-
    mandsviden og den kendte teknik, have haft rimelig grund til at antage, at anvendelsen
    af en formulering med et geleringsmiddel og quetiapin kunne tilvejebringe en queti a-
    pin-formulering med langvarig frigivelse?
52. som det vil fremgå nedenfor er svaret på dette spørgsmål "ja", hvilket fører til
    den konklusion, at stridspatentet som udstedt er ugyldigt på grund af mang-
    lende opfindelseshøjde.
53. i sine forsøg på at begrunde, at stridspatentet alligevel skal anses for gyldigt,
    har astrazeneca indført en række komplekse spørgsmål om quetiapins fysisk -
    kemiske og farmakokinetiske egenskaber. angiveligt skulle fagmand ens viden
    om disse egenskaber have ført til, at fagmanden med det samme ville have a f-
    vist enhver tanke om at forsøge at udvikle en sr-formulering af quetiapin.
    skønsmændene har imidlertid klart afvist samtlige disse overvejelser som n o-
    get, der hver for sig eller tilsammen ville have afholdt fagmanden fra at forsøge
    at udvikle en sr-formulering af quetiapin. argumenterne må anses for indført
    i sagen med det formål at kaste et røgslør over det forhold, at stridspatentet
    klart mangler opfindelseshøjde.
anvendelse af problem-and-solution-metoden
54. accord gør gældende, at det er fast praksis ved danske domstole, at der i fo r-
    bindelse med vurdering af spørgsmålet om opfindelseshøjden af europæiske
    patenter med virkning for danmark, anvendes den såkaldte proble m-and-
    solution-metode, således som denne anvendes ved epo og hos patent- og va-
    remærkestyrelsen.
                                           - 206 -
55. det bestrides således, at denne analysemodel kun har været anvendt få gange
     af danske domstole og aldrig af højesteret <.. det forhold, at højesteret ikke
     udtrykkeligt har udtalt, at det var denne analysemodel, retten anvendte, er n a-
     turligvis ikke det samme som, at modellen ikke har været anvendt. accord b e-
     kendt har problem-and-solution-metoden da også været påberåbt (ubestridt) i
     en række patentsager for højesteret, og det må derfor antages, at højesteret har
     lagt denne analysemodel til grund for vurderingen af opfindelseshøjde.
56. der er endvidere ikke belæg for, at den af astrazeneca anlagte "klassiske"
     synsvinkel < kan føre til et andet resultat. synspunktet synes at være noget,
     astrazeneca er kommet på i erkendelsen af det - for astrazeneca - skuffende
     resultat af det gennemførte syn og skøn, hvor skønsmændene klart udtaler sig
     til fordel for stridspatentets ugyldighed, og hvor skønsmændene svarer med
     udgangspunkt i en problem-and-solution-metode.
57. at skønsmændene svarer med udgangspunkt i en problem-and-solution-
     metode er naturligvis på parternes foranledning, idet man har stillet spørgsmål
     til skønsmændene med afsæt i denne analyse, og astrazeneca har selv en lang
     række spørgsmål til skønsmændene, der baserer sig på en problem-and-
     solution-metode (f.eks. spørgsmål aø-ba og cg-cl). astrazenecas argumen-
     tation i sagen syntes da også, indtil resultatet af skønserklæringerne forelå, at
     have været baseret på en problem-and-solution-metode. i de fleste af de uden-
     landske afgørelser i samme sagskompleks, jfr. punkterne 162-170 nedenfor, har
     astrazeneca i tråd hermed argumenteret med udgangspunkt i en problem-and-
     solution-metode. man kan derfor være helt sikker på, at såfremt skønnet var
     faldet ud til astrazenecas fordel, ville astrazenca have argumenteret et stærk
     forsvar for problem-and-solution-metoden. astrazenecas pludselige afsværgel-
     se af analysemodellen er derfor (foruden at være juridisk ukorrekt) ikke over-
     bevisende.
58. accord er dog enig med astrazeneca i, at hvad enten en problem-and-solution-
     metode lægges til grund, eller en anden synsvinkel anvendes ved bedømmelse
     af opfindelseshøjde, bliver resultatet det samme - nemlig, efter accords opfat-
     telse, at stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde.
59. accord vil dog, fordi det er det korrekte, lægge en problem-and-solution-
     metode til grund for sin vurdering af opfindelseshøjden af stridspatentets krav
     1, jfr. nedenfor.
den nærmeste kendte teknik
kriterier
60. hvor mere end ét dokument kan tages i betragtning som nærmeste kendte te k-
     nik, skal det dokument, der giver fagmanden det mest lovende springbræt for
     opfindelsen, anses for nærmest, dvs. det dokument, som gør opfinde lsens gen-
     stand mest nærliggende, jf. epo's appelkamres afgørelser t 656/90, t 824/05 og
     t 1755/07. det dokument, der giver fagmanden "det mest lovende springbræt"
     for opfindelsen er normalt et dokument, som beskriver en genstand, der er u d-
     viklet til samme anvendelse eller med samme formål som - og har det største
     antal relevante tekniske træk til fælles med - den påståede opfindelse, dvs. som
     kræver et minimum af strukturelle modifikationer. et yderligere udvælgelse s-
     kriterium er ligheden mellem det tekniske problem for patentet og det tekniske
                                            - 207 -
     problem omhandlet i modholdet. valget af nærmeste kendte teknik foretages
     ud fra en objektiv og ikke en subjektiv vurdering.
gefvert vedrører samme teknologiområde og samme aktive stof som opfindelsen ifølge krav 1
og er således det mest lovende springbræt for opfindelsen
61. gefvert < vedrører samme teknologiområde og det samme aktive stof som o p-
     findelsen ifølge stridspatentets krav 1. dokumentet beskriver kliniske forsøg
     med seroquel® indeholdende quetiapin i en ir-formulering til patienter,
     der lider af subkronisk eller kronisk skizofreni. i forsøget blev der givet 3 da g-
     lige doser. under henvisning til tidligere forsøg med 3 eller 4 daglige doser a n-
     giver gefvert, at "given the importance of compliance with medicatio n in schi-
     zophrenics, a more convenient dosing regimen would be beneficial". [da: på
     grund af vigtigheden af patientefterlevelse ved medicinering af skizofrene pe r-
     soner, ville et mere bekvemt doseringsregime være gavnligt].
62. gefvert < er nærmeste kendte teknik, idet gefvert indeholder en motivation
     for at ændre det tidligere dosisregime (skønsmændenes svar cg). der synes
     endvidere at være enighed mellem parterne om, at gefvert < kan anses for
     nærmeste kendte teknik, jfr. astrazenecas processkrift 1, sid e 11.
forskellen i forhold til den nærmeste kendte teknik
63. forskellen mellem den nærmeste kendte teknik og opfindelsen ifølge stridsp a-
     tentets krav 1 er den samme, uanset om europæisk patentansøgning 0 240 228
     < eller gefvert < anses for nærmeste kendte teknik (skønsmændenes svar på
     spørgsmål 142).
64. det træk, der adskiller krav 1 fra gefvert <, er brugen af et geleringsmiddel til
     tilvejebringelse af en sr-formulering af quetiapin (skønsmændenes svar på
     spørgsmål 150 og ch).
den tekniske effekt
65. den tekniske effekt af den nævnte forskel, dvs. af forskellen mellem at tilvej e-
     bringe sr-formuleringen ifølge stridspatentets krav 1 og en ir-formulering
     ifølge den kendte teknik med øjeblikkelig frigivelse af quetiapin, er, at queti a-
     pin frigives over en længere periode, sikrer en mere ensartet og stabil plasma-
     koncentration og kan indgives mindre hyppigt. der henvises til afsnit [0002] -
     [0006] og afsnit [0037]-[0038] i stridspatentet, jfr. figur 1 og 3, og skønsmænde-
     nes svar på spørgsmål 39 og cj.
det objektive tekniske problem
problemet som defineret i stridspatentet
66. ifølge stridspatentets afsnit [0002]-[0003] er det i visse tilfælde ønskværdigt at
     formulere den aktive farmaceutiske ingrediens i en formulering med langvarig
     frigivelse, men det har ifølge stridspatentet vist sig vanskeligt at udvikle for-
     muleringer af opløselige medikamenter som f.eks. quetiapin med langvarig
     frigivelse. de påståede vanskeligheder, der opstår i den sammenhæng, er bl.a.
     dosisdumping, fluktuationer i plasmakoncentrationerne, samt problemer med
     at opnå de ønskede opløsningsprofiler og med at kontrollere frigivelseshasti g-
     heden af aktivstoffet.
                                             - 208 -
67. astrazeneca har ikke dokumenteret, at fagmanden anså opløselige medik a-
     menter for at være forbundet med disse problemer. faktisk anfører skønsmæn-
     dene i besvarelsen af spørgsmål 7, at fagmanden på stridspatentets prioritet s-
     dato måtte forventes helt rutinemæssigt at have været i stand til at løse de p å-
     ståede problemer. endvidere er quetiapin-hemifumaratsaltet, som har en høje-
     re opløselighed end quetiapin-basen, kun "tungt opløseligt" og ikke "opløse-
     ligt", som beskrevet af skønsmændene i besvarelsen af spørgsmål 84.
68. ifølge stridspatentets afsnit [0004] er der behov for formuleringer med f.eks.
     quetiapin med langvarig frigivelse, der kan "overcome, or at least alleviate" et
     eller flere af disse problemer, og som derudover har den fordel, at det aktive
     medikament kan indgives mindre hyppigt, f.eks. en gang om dagen.
69. stridspatentet nævner ikke andre problemer, som opfindelsen skulle løse.
det objektive tekniske problem defineret i henhold til problem -and-solution-metoden
70. accord gør gældende, at hvis man tager afsæt i den nærmeste kendte teknik,
     uden at lade løsningen indgå i problemdefinitionen, er det objektive tekniske
     problem, der skal løses, tilvejebringelse af en formulering af quetiapin, som
     kan indgives mindre hyppigt end 3-4 gange dagligt og helst én gang dagligt, og
     som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration. der henvises
     til skønsmændenes svar på spørgsmål bx og 40, der bekræfter denne problem-
     formulering.
71. i henhold til problem-and-solution-metoden er definitionen af det objektive
     tekniske problem forbundet med den tekniske effekt (skønsmændenes svar
     150).
72. når man fastlægger det objektive tekniske problem, er den korrekte metode at
     vælge et problem baseret på den tekniske effekt af præcis de træk, der adskiller
     kravene fra tidligere kendt teknik, og som er så specifikt som muligt uden at
     indeholde elementer eller henvisninger til løsningen. skønsmændene anfører
     endvidere, at definitionen af det objektive tekniske problem i spørgsmål 40 er
     baseret på definitionen af den tekniske effekt i spørgsmål 39 og er i overen s-
     stemmelse med epo's "guidelines for examination", part g, afsnit vii, pkt. 5.2
     (skønsmændenes svar på spørgsmål 152).
73. den tekniske løsning er anvendelse af et geleringsmiddel sammen med qu e-
     tiapin til opnåelse af en sr-formulering deraf. det objektive tekniske problem
     som defineret i skønsmændenes besvarelse af spørgsmål 40 og bx indeholder
     ingen "pointer" til denne løsning (skønsmændenes svar på spørgsmål 155 -156).
74. der er andre mulige løsninger på det foreliggende objektive tekniske problem
     end løsningen ifølge opfindelsen (skønsmændenes svar på spørgsmål cl).
75. astrazenecas definition af det objektive tekniske problem som tilvejebringelse
     af en forbedret formulering af quetiapin må afvises (skønsmændenes besvare l-
     se af spørgsmål ck).
manglende opfindelseshøjde
relevant retsgrundlag
                                             - 209 -
76. i dets analyse af spørgsmålet om opfindelseshøjde ifølge problem-and-soluti-
    on-metoden har epos tekniske appelkammer udviklet en model, der er blevet
    kendt som "could-would"-metoden.
77. could-would-metoden refererer til, hvad fagmanden ville (og ikke blot kunne)
    have gjort, når han stod over for det objektive tekniske problem, dvs. at could -
    would-analysen defineres i konteksten af det objektive tekniske problem
    (skønsmændenes svar 154).
78. for at afgøre om den påståede opfindelse, med udgangspunkt i nærmeste
    kendte teknik og det objektive problem, ville have været nærliggende for fa g-
    manden, skal man, i henhold til afgørelse t 2/83 truffet af epo's appelkamre,
    og senere afgørelser, stille spørgsmålet, ikke om fagmanden kunne have udført
    opfindelsen, men om han ville have udført den i håbet om at løse det underlig-
    gende tekniske problem, eller i en rimelig forventning om at opnå en forbe d-
    ring eller en fordel. spørgsmålet er, om fagmanden - i en rimelig forventning
    om at løse problemet - ville have modificeret det, som beskrives i den kendte
    teknik, hvorved han ville nå frem til den påståede opfindelse (t 1014/07). poi n-
    ten er altså ikke, om fagmanden kunne være nået frem til opfindelsen ved at
    bearbejde den kendte teknik, men snarere om han - i en rimelig forventning om
    de faktisk opnåede fordele (dvs. i lyset af det pågældende tekniske problem) -
    ville have gjort det, som følge af tilskyndelser i den kendte teknik (t 219/87, t
    455/94 og t 414/98).
fagmandens generelle tilskyndelse til at tilvejebringe et mere bekvemt doseringsp rogram,
herunder med så få doseringer som muligt
79. der var en generel tilskyndelse for fagmanden til at tilvejebringe et mere b e-
    kvemt doseringsregime end 3-4 gange daglige doser (skønsmændenes svar ac
    og cm).
80. på prioritetsdatoen ville fagmanden generelt forvente færre bivirkninger (hyp-
    pighed og styrke) ved sr-formuleringer end ved ir-formuleringer for samme
    daglige dosis (skønsmændenes svar 57).
81. fagmanden skal forstås som et team bestående af bl.a. en kliniker med erfaring
    inden for sindslidelser (skønsmændenes svar 1).
82. når fagmanden opfattes som en kliniker, er der altid klinisk en tilskyndelse til
    at gøre behandlingen så bekvem som muligt, herunder ved at anvise så få da g-
    lige doser som muligt, og dette gælder ikke mindst ved skizofreni (skønsmæn-
    denes svar ac).
akutbehandling vs. vedligeholdelsesbehandling
83. fagmanden inden for området med udvikling af lægemidler til behandling af
    psykotiske patienter ville gøre sig overvejelser både i relation til behandling af
    akutte tilstande og behandling af psykiatriske patienters kroniske tilstande
    (vedligeholdelsesbehandling) (skønsmændenes svar 18).
84. den primære interesse for fagmanden ville, i relation til udvikling af et nyt l æ-
    gemiddel til behandling af psykiatriske patienters kroniske tilstande (vedlige-
    holdelsesbehandling), være at finde den laveste, effektive dosis for at mindske
                                            - 210 -
      forekomsten af bivirkninger og dermed øge patientens accept af behandlingen
      (skønsmændenes svar 19).
85. i relation til vedligeholdelsesbehandling af psykotiske tilstande ville fagman-
      den betragte fremstilling af en sr-formulering som det naturlige valg (skøns-
      mændenes svar as).
86. fagmanden ville være særligt motiveret til at udvikle en sr -formulering, hvis
      ét af formålene med quetiapin-formuleringen var opnåelse af et mere bekvemt
      doseringsregime til behandling af psykiatriske patienters kroniske tilstande
      (skønsmændenes svar 21).
problemer med patientefterlevelse øger fordelene ved et mere bekvemt doseringsregime, sæ r-
ligt inden for behandlingen af skizofreni
87. den generelle tilskyndelse for fagmanden til at tilvejebringe et mere bekvemt
      doseringsregime end 3-4 daglige doseringer var særligt relevant i relation til
      behandling af skizofrene patienter (skønsmændenes svar at og 55).
88. ifølge gefvert < er det kendt, at risikoen for manglende efterlevelse øges, jo
      større antallet af daglige doseringer er, og at hvis antallet af daglige doseringer
      reduceres, vil patientefterlevelsen (compliance) normalt blive fo rbedret. skøns-
      mændene tilføjer, at dette fænomen er særligt udpræget hos patienter med ski-
      zofreni, der, som en del af sygdommen, lider af kognitive forstyrrelser (skøn s-
      mændenes svar 50).
89. særligt anfører skønsmændene i besvarelsen af spørgsmål cs, at skizofrenip a-
      tienters kognitive forstyrrelser og mindre strukturerede livsstil indebærer, at
      det kan være endnu sværere for denne patientgruppe at følge et doseringsr e-
      gime med to daglige doser, i forhold til et doseringsprogram med en enkelt
      daglig dosis.
90. på prioritetsdatoen ville fagmanden forvente forbedret efterlevelse hos psykia-
      triske patienter ved én daglig indgivelse sammenlignet med to daglige indg i-
      velser (skønsmændenes svar 55).
en fagmand, der ønskede et mere bekvemt doseringsregime, ville have voervejet en sr -
formulering
91. en fagmand, der på prioritetsdatoen ønskede at opnå et mere bekvemt dose-
      ringsregime, ville have overvejet at udvikle en sr-formulering med quetiapin
      til indgivelse én gang dagligt (skønsmændenes svar 48).
92. på prioritetsdatoen havde eurand america inc. og zeneca pharmaceuticals of-
      fentliggjort deres samarbejdsprojekt, som gik ud på at udvikle en formulering
      med én daglig dosis af quetiapin ([nyhedsbrev i pr newsawire]). denne pub-
      likation ville også have motiveret en fagmand til at forsøge at udvikle en fo r-
      mulering med én daglig dosis, idet det tydede på, at der var behov for en s å-
      dan doseringsform.
93. den kendte teknik som helhed indeholder udtalelser, som ville have tilskyndet
      fagmanden til at tilpasse eller modificere læren ifølge gefvert < (skønsmæn-
      denes svar ac og cm).
                                               - 211 -
fremstilling af en sr-formulering med quetiapin kunne ske under anvendelse af almind e-
lig fagmandsviden
94. på side 1, linje 23-36, i stridspatentet < anføres en række angivelige problemer
      i relation til udvikling af en sr-formulering af quetiapin.
95. på prioritetsdatoen for stridspatentet måtte fagmanden imidlertid forventes at
      have været i stand til at løse de angivelige problemer, der henvises til i strid s-
      patentet (< side 1, linje 23-36), som led i rutinemæssigt udviklingsarbejde og
      uden at træffe særlige forholdsregler (skønsmændenes svar 7).
96. på prioritetsdatoen ville fagmanden ud fra sin almindelige viden have været i
      stand til at udvikle en sr-formulering, der omfatter et geleringsmiddel og que-
      tiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med en eller flere
      farmaceutisk acceptable excipienser (skønsmændenes svar 8).
97. endvidere var hpmc (hydroxypropylmethylcellulose) et kendt og almindeligt
      brugt geleringsmiddel i sr-formuleringer på prioritetsdatoen for stridspatentet
      (skønsmændenes svar 103).
98. endvidere er den i stridspatentet beskrevne sr-formulering udformet på en
      måde, der allerede var velkendt på prioritetsdatoen (jf. f.eks. [united states pa-
      tent 4,389,393]).
fordelene ved sr-formuleringer var velkendte for fagmanden
99. det var velkendt for fagmanden, at de potentielle fordele ved sr-formuleringer
      omfatter i) forlængelse af perioden med terapeutisk effektiv plasmakoncentr a-
      tion af stoffet, ii) at variationer i det maksimale og minimale blodplasmanive au
      reduceres, iii) at doseringsfrekvens kan reduceres og iv) at problemer med p a-
      tientefterlevelse kan reduceres (skønsmændenes besvarelse af spørgsmål 22 -
      23).
langvarig frigivelse var et naturligt valg for fagmanden
100. hvis et af formålene med at udvikle en quetiapin-formulering var at tilveje-
      bringe et mere bekvemt doseringsregime til behandling af psykiatriske patie n-
      ter med kroniske lidelser (vedligeholdelsesbehandling), ville fagmanden have
      en særlig tilskyndelse til at udvikle en sr-formulering (skønsmændenes svar
      21). i forbindelse med vedligholdelsesbehandling af psykotiske tilstande ville
      hensynet til bl.a. at opnå mindre fluktuation og dermed reduceret forekomst af
      bivirkninger samt hensynet til patientefterlevelse ("compliance"), formentlig få
      fagmanden til at betragte fremstilling af en sr-formulering som det naturlige
      valg (skønsmændenes svar as).
101. kort sagt, en sr-formulering med quetiapin var ét blandt flere naturlige valg
      som løsning på det objektive tekniske problem som formuleret i bes varelsen af
      spørgsmål 40 og bx (skønsmændenes svar 147). det forhold, at fagmanden m u-
      ligvis havde andre (ligeledes nærliggende) valg til rådighed som løsning på det
      objektive tekniske problem, gør naturligvis ikke fagmandens konkrete valg o p-
      finderisk, hvis det i øvrigt var et nærliggende valg - en nærliggende løsning
      holder ikke op med at være nærliggende, bare fordi der også er andre nærli g-
      gende løsninger.
                                            - 212 -
forhold, der angiveligt afholdt fagmanden fra at overveje at bruge en sr -formulering
102. astrazeneca gør gældende, at en række forhold vedrørende quetiapins f ysisk-
     kemiske og farmakokinetiske egenskaber ville have afholdt fagmanden fra at
     forsøge at udvikle en sr-formulering med quetiapin i en sådan grad, at fag-
     manden ikke ville have forsøgt at løse det tekniske problem på den i stridspa-
     tentets krav anførte måde, uanset at han ville have været i stand til det. a ccord
     bestrider denne antagelse.
103. i besvarelsen af spørgsmål 64 anfører skønsmændene, at de oplysninger, der
     fandtes tilgængelige om quetiapins receptorokkupans, ikke ville have afholdt
     en fagmand fra at overveje brugen af en sr-formulering.
104. i besvarelsen af spørgsmål 78 anfører skønsmændene, at parameteren bioti l-
     gængelighed ikke i sig selv ville have afholdt en fagmand fra at overveje b ru-
     gen af en sr-formulering.
105. i besvarelsen af spørgsmål 83 anfører skønsmændene, at de data, der fandtes
     på prioritetsdatoen angående plasma-halveringstid, ikke i sig selv ville have
     afholdt en fagmand fra at overveje brugen af en sr-formulering.
106. i besvarelsen af spørgsmål 87 anfører skønsmændene, at de i [moretons erklæ-
     ring af 15. december 2011], tabel 1, side 27, oplyste data om opløseligheden af
     hemifumarat-saltet af quetiapin, på prioritetsdatoen ville være blevet opfa ttet
     som et problem af fagmanden ved udviklingen af en formulering med queti a-
     pin, idet der er tale om et fysiologisk relevant interval i relation til ph i m ave-
     tarmsystemet.
107. skønsmændene anfører dog i besvarelsen af spørgsmål 93, at opløseligheden af
     quetiapin-hemifumarat i vand ikke i sig selv ville have afholdt fagmanden fra
     at overveje at udvikle en sr-formulering af quetiapin ved anvendelse af et ge-
     leringsmiddel, som f.eks. hpmc.
108. der var således ingen af de oplysninger om quetiapin, der fandtes på stridsp a-
     tentets prioritetsdato, eller som fagmanden rutinemæssigt ville have tilvej e-
     bragt (jfr. skønsmændenes svar 4-5), vedrørende fysisk-kemiske egenskaber og
     farmakokinetiske parametre, som alene, eller samlet set, ville have afholdt
     fagmanden fra at forsøge at løse det objektive tekniske problem (skønsmænde-
     nes svar 146).
fagmanden ville have forsøgt at løse det objektive tekniske problem ved at udvikle en sr -
formulering
109. accord gør gældende, at en sr-formulering med quetiapin på prioritetsdatoen
     ville have været én blandt flere løsninger, som en fagmand ville have forsøgt, i
     lyset af det i besvarelsen af spørgsmål 40 og bx beskrevne objektive tekniske
     problem. skønsmændene er enige, jfr. svar 144.
110. accord gør gældende, at udvikling af en sr-formulering ved anvendelse af ge-
     leringsmidler generelt var velkendt fra tidligere kendt teknik på stridspate n-
     tets prioritetsdato. skønsmændene er enige, jfr. svar 128. dette var faktisk en
     rutinemæssig foranstaltning for en fagmand (skønsmændenes svar 145).
                                           - 213 -
111. accord gør gældende, at den kendte teknik på prioritetsdatoen ville have ti l-
     skyndet en fagmand til at tilpasse eller modificere teknikken i gefvert <, og at
     anvendelse af et geleringsmiddel var velkendt til dette formål, jfr. ovenfor.
     skønsmændene er enige, jfr. svar cm. desuden tilvejebringer [dow-
     brochuren] en løsning på det objektive tekniske problem i form af hpmc, som
     er et geleringsmiddel.
112. i besvarelsen af spørgsmål 146 anfører skønsmændene, at ingen af de oply s-
     ninger om quetiapin, der fandtes på stridspatentets prioritetsdato i relation til
     fysiske-kemiske og farmakokinetiske parametre, samlet set, ville have afholdt
     fagmanden fra at forsøge at løse det tekniske problem.
113. accord gør derfor gældende, at en fagmand i lyset af den naturlige kliniske ti l-
     skyndelse til at gøre behandlingen så bekvem som mulig, og i lyset af tilsky n-
     delsen i bl.a. gefvert <, ville have forsøgt at løse det objektive tekniske pro-
     blem ved at fremstille en sr-formulering med quetiapin, og ville have forsøgt
     at gøre dette ved anvendelse af et geleringsmiddel, hvilket var en velkendt me-
     tode, der blev anvendt helt rutinemæssigt ved fremstilling af sr-formuleringer.
     stridspatentets løsning på det objektive tekniske problem er derfor nærligge n-
     de og blottet for enhver opfindelseshøjde, også selv om andre løsninger på
     problemet ligeledes måtte have været nærliggende for fagmanden på stridsp a-
     tentets prioritetsdato.
manglende relevans af påståede ”bonuseffekter”
114. astrazeneca argumenterer for, at der er yderligere, gavnlige virkninger af at
     anvende en sr-formulering af quetiapin til behandling af bipolær og unipolær
     depression, og at disse angivelige yderligere virkninger, der opnås ved form u-
     leringen ifølge stridspatentet, kunne tilvejebringe den nødvendige opfinde l-
     seshøjde af formuleringen. accord bestrider denne antagelse.
115. patentjuridisk er det sådan, at såfremt det ville have været nærliggende for en
     fagmand at frembringe noget, der falder inden for et patentkrav, fordi det
     kunne forventes, at man kunne opnå en fordelagtig virkning ved en kombina-
     tion af læren i den nærmeste kendt teknik med almindelig fagmandsviden eller
     anden kendt teknik, ville et patentkrav rettet på en sådan løsning savne opfi n-
     delseshøjde, uanset om der også måtte være opstået en (muligvis uventet) ek s-
     tra virkning (eller "bonuseffekt") i forbindelse med denne løsning. se epos
     "guidelines", part g, afsnit vii, 8 og skønsmændenes svar 157.
116. de hævdede, yderligere gavnlige effekter af at anvende en sr-formulering af
     quetiapin i relation til dens anvendelighed til behandling af bipolar og unipo-
     lar depression, som astrazeneca henviser til i spørgsmål cå og på side 4, pkt.
     4, i stævningen, kan således ikke tilvejebringe opfindelseshøjde for det i øvrigt
     nærliggende indhold af stridspatentets krav 1.
konklusion vedrørende opfindelseshøjde af krav 1 som udstedt
117. på denne baggrund kan det klart konkluderes, at stridspatentets krav 1 som
     udstedt mangler opfindelseshøjde og dermed er ugyldigt.
gyldighed af de begrænsede krav
                                             - 214 -
indledning
118. astrazenecas har i sit processkrift 1, processkrift 2 og processkrift 5 nedlagt en
     række subsidiære påstande om opretholdelse af stridspatentet i begrænset
     form med kravsæt <, såfremt retten ikke opretholder stridspatentet som ud-
     stedt. gyldigheden af disse begrænsede kravsæt har efterfølgende været gen-
     stand for syn og skøn.
119. som der vil blive redegjort for, er det accords standpunkt, at ingen af de yde r-
     ligere kravtræk indsat i krav 1 ifølge bilag 43, 44, 80 og 81 tilvejebringer opfi n-
     delseshøjde til astrazenecas klart ugyldige koncept med en sr-formulering af
     quetiapin, der omfatter et geleringsmiddel, eftersom der < ikke er forbundet
     nogen selvstændig teknisk effekt ved de pågældende kravbegrænsninger, hvi l-
     ket skønsmændene også har bekræftet. derudover angår samtlige kravb e-
     grænsninger indsættelse af træk, der alle var velkendte træk på prioritetsdat o-
     en (bekræftet af skønsmændene), hvilket i sig selv udelukker, at disse kravb e-
     grænsninger vil kunne tilvejebringe opfindelseshøjde til astrazenecas ugy ldige
     koncept.
120. det forhold, at accord i nærværende danske sag udelukkende gør gældende, at
     krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81, mangler opfindelseshøjde, betyder imidlertid i k-
     ke, at accord, i forbindelse med et efterfølgende dansk eller udenlandsk søg s-
     mål, er af den opfattelse eller anerkender, at krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81 har
     nyhed, eller at andre ugyldighedsgrunde ikke ville kunne gøres gældende over
     for disse kravsæt.
121. eftersom ingen af disse begrænsede krav har været genstand for en selvstæ n-
     dig prøvelse af opfindelseshøjde ved epo i forbindelse med sagsbehandlingen
     inden patentudstedelsen, er det op til astrazeneca at bevise opfindelseshøjden
     af enten begrænset krav 1, jfr. bilag 43, begrænset krav 1, jfr. bilag 44, begræ n-
     set krav 1, jfr. bilag 80, og/eller begrænset krav 1, jfr. bilag 81. accord gør gæl-
     dende, at astrazeneca ikke har løftet denne bevisbyrde, eftersom skønnet ve d-
     rørende de begrænsede krav ifølge bilag 43, 44, 80 og 81 klart viser, at disse p a-
     tentkrav mangler opfindelseshøjde.
122. det er ubestridt, at accords lægemiddel - quetiapin "accord" - ikke krænker
     hverken begrænset patentkrav 1 i bilag 43, begrænset patentkrav 1 i bilag 44,
     begrænset patentkrav 1 i bilag 80 eller begrænset patentkrav 1 i bilag 81, efte r-
     som accords produkt ikke holdeholder natriumcitrat, og som konsekvens heraf
     har astrazeneca da heller ikke nedlagt nogen påstand om krænkelse over for
     accord på grundlag af de begrænsede patentkrav.
astazenecas begrænsede patentkrav
123. som konsekvens af, at skønsmændenes svar vedrørende gyldighede n af strids-
     patentet som udstedt alle klart støtter accords standpunkt om manglende o p-
     findelseshøjde af stridspatentet som udstedt, prøver astrazeneca at redde
     stridspatentet ved at introducere fire nye subsidiære kravsæt, der angiveligt
     skulle løse problemet med manglende opfindelseshøjde af krav 1 i stridspate n-
     tet som udstedt.
124. den første begrænsning, jfr. bilag 43, nedlagt som en subsidiær påstand i fo r-
     hold til astrazenecas principale påstand om frifindelse af accords påstand om
                                            - 215 -
     ugyldiggørelse af stridspatentet som udstedt, indebærer, at en af de en eller
     flere farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der
     er natriumcitrat.
125. den anden begrænsning, jfr. bilag 44, nedlagt som en mere subsidiær påstand i
     forhold til den subsidiære påstand, præciserer, at geleringsmidlet er hydro-
     xypropylmethylcellulose (hpmc), og at en af de en eller flere farmaceutisk a c-
     ceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
126. den tredje begrænsning, jfr. bilag 80, nedlagt som en tertiær påstand i forhold i
     forhold til den subsidiære og mere subsidiære påstand, præciserer, at queti a-
     pin skal være til stede i form af et hemifumaratsalt, og at en af de en eller flere
     farmaceutisk acceptable excipienser er et ph-modificerende middel, der er na-
     triumcitrat.
127. den fjerde begrænsning, jfr. bilag 81, introduceret som den mest subsidiære
     påstand til den subsidiære, mere subsidiære og tertiære påstand, præciserer, at
     quetiapin skal være til stede i form af et hemifumaratsalt, at geleringsmidlet er
     hydroxypropylmethylcellulose, og at en af de en eller flere farmaceutisk acce p-
     table excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
128. imidlertid tilvejebringer ingen af disse subsidiære kravsæt opfindelseshøjde til
     astrazenecas nærliggende koncept med en sr-formulering af quetiapin, der
     omfatter et geleringsmiddel, eftersom ingen selvstændig teknisk effekt kan
     henføres til disse yderligere introducerede kravtræk. endvidere, selv hvis man
     accepterede en præmis om at overveje opfindelseshøjde, til trods for den mang-
     lende tekniske effekt af de yderligere træk, ville de begrænsede krav, jfr. bilag
     43, 44, 80 og 81, fortsat være ugyldige, idet samtlige de introducerede træk var
     velkendte træk på prioritetsdatoen. det kan derfor ikke tilvejebringe opfindel-
     seshøjde at tilføje disse træk til det i øvrigt nærliggende koncept ifølge krav 1
     som udstedt.
opfindelseshøjde af de begrænsede krav 1 i bilag 43, bilag 44, bilag 80 og bilag 81
introduktion
129. spørgsmålet om opfindelseshøjden af krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81, bliver kun
     relevant, såfremt retten ikke opretholder stridspatentet i udstedt form i ove r-
     ensstemmelse med astrazenecas principale påstand om frifindelse over for a c-
     cords selvstændige påstand 2. det objektive tekniske problem i relation til krav
     1 i bilag 43, 44, 80 og 81, er det samme problem som for krav 1 som udstedt, jfr.
     skønsmændenes svar 181 og dz. de begrænsede patentkrav, jfr. bilag 43, 44, 80
     og 81, der indebærer tilføjelsen af de yderligere træk om henholdsvis quetiapin
     hemifumaratsalt, natriumcitrat og hydroxypropylmethylcellulose (hpmc) til
     den i øvrigt nærliggende løsning ifølge krav 1 som udstedt, er derfor også næ r-
     liggende.
130. accord bemærker endvidere, at skønsmændene i deres svar 178 -179 bekræfter,
     at den nærmest kendte teknik i forhold til den påståede opfindelse ifølge
     astrazenecas subsidiære påstande om opretholdelse af stridspatentet i b e-
     grænset form, jfr. bilag 43, 44, 80 og 81, er den samme som for stridspatentets
     krav 1 som udstedt (dvs. gefvert, <).
                                             - 216 -
de tilføjede kravbegrænsninger
131. i relation til krav 1 i bilag 43 er det yderligere træk, hvorved det i øvrigt næ r-
     liggende koncept ifølge krav 1 som udstedt angiveligt tilvejebringes opfinde l-
     seshøjde, således kravet om, at en af de en eller flere farmaceutisk acceptable
     excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
132. i relation til krav 1 i bilag 44 er de yderligere træk, hvorved det i øvrigt nærli g-
     gende koncept ifølge krav 1 som udstedt angiveligt tilvejebringes opfin delses-
     højde, kravet om, at geleringsmidlet er hydroxypropylmethylcellulose
     (hpmc), og at en af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er et
     ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
133. i relation til krav 1 i bilag 80 er de yderligere træk, hvorved det i øvrigt nærlig-
     gende koncept ifølge krav 1 som udstedt angiveligt tilvejebringes opfindelse s-
     højde, kravet om, at det quetiapin, der indgår i formuleringen, skal være i
     form af et hemifumaratsalt, og at en af de en eller flere farmaceutisk acceptable
     excipienser er et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
134. i relation til krav 1 i bilag 81 er de yderligere træk, hvorved det i øvrigt nærli g-
     gende koncept ifølge krav 1 som udstedt angiveligt tilvejebringes opfindelse s-
     højde, kravet om, at det quetiapin, der indgår i formuleringen, skal være i
     form af et hemifumaratsalt, at geleringsmidlet er hydroxypropylmethylcellul o-
     se (hpmc), og at en af de en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser er
     et ph-modificerende middel, der er natriumcitrat.
læren i stridspatentet
135. i svar 172 bekræfter skønsmændene, at stridspatentet intet nævner om queti a-
     pins eller quetiapin hemifumaratsalts ph-afhængige opløselighed. endnu
     mindre nævner stridspatentet noget om problemer i relation til que tiapins eller
     quetiapin hemifumaratsalts ph-afhængige opløselighed.
136. stridspatentet nævner heller ikke nogen specifikke problemer i relation til at
     udvælge det konkrete geleringsmiddel. stridspatentet angiver blot, at gel e-
     ringsmidlet kan være ethvert stof, der danner en gel, når det kommer i kontakt
     med vand. dog er hydroxypropylmethylcellulose (hpmc) nævnt som den for e-
     trukne gel, jfr. stridspatentets afsnit [0010]. der gives dog ingen forklaring på,
     hvorfor hpmc foretrækkes frem for andre hydrofile stoffer, eller hvorvidt den
     kendte teknik var stødt på problemer i relation til visse geleringsmidler, hvilke
     problemer brugen af hpmc på en eller anden måde ville overvinde. stridsp a-
     tentets afsnit [0010] indeholder en liste over egnede kandidater, der ville kunne
     bruges som geleringsmiddel, herunder hpmc som en af de mange kandidater.
ingen selvstændig teknisk effekt forbundet med yderligere kravtræk
137. stridspatentet indeholder ikke nogen sammenlignende forsøgsdata for oplø s-
     ningsprofiler eller plasmakoncentrationsprofiler for quetiapin, henholdsvis
     med og uden natriumcitrat, der viser en effekt af at udvælge natriumcitrat som
     det ph-modificerende middel i formuleringen ifølge krav 1 (skønsmændenes
     svar 173).
138. stridspatentet beskriver ikke eller godtgør nogen teknisk effekt (f.eks. i relation
     til opløsningsprofiler eller plasmakoncentrationsprofiler) af at udvælge natr i-
                                             - 217 -
     umcitrat som det ph-modificerende middel i formuleringen ifølge krav 1
     (skønsmændenes svar 174).
139. tilsvarende bekræfter skønsmændene i deres svar ds og dy, at stridspatentet
     ikke anviser eller dokumenterer nogen teknisk effekt af at udvælge natriumci t-
     rat som det ph-modificerende middel i quetiapin-formuleringen. skønsmæn-
     dene udtaler endvidere i svar 92, at eftersom der er beskrevet forsøg i patentet
     med formuleringer, som ikke indeholder specifikt ph-modificerende midler,
     må det antages, at anvendelsen af et (hvilket som helst) ph-modificerende
     middel ikke bare er frivillig, men endvidere ikke synes at være nødvendig.
     dette støtter yderligere, at der ikke kan henføres nogen teknisk effekt til u d-
     vælgelsen af natriumcitrat som det ph-modificerende middel i quetiapin-
     formuleringen, eftersom læren ifølge stridspatentet er, at tilføjelsen af det ph-
     modificerende middel i sig selv ikke er nødvendig, hvorved det negeres, at der
     kan være nogen teknisk effekt knyttet til dette kravtræk.
140. den tekniske effekt af forskellen mellem den nærmest kendte teknik (gefvert,
     <) og lægemiddelformuleringen ifølge krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81 er såle des
     stadigvæk, at quetiapin afgives over længere tid, resulterer i en m ere stabil og
     ensartet plasmakoncentration og kan indgives mindre hyppigt (skønsmænd e-
     nes svar 180, 191 og dz). der henvises yderligere til stridspatentets afsnit
     [0002]-[0006] og afsnit [0037]-[0038], jfr. figur 1 og 2. dette er den samme for-
     skel som forskellen mellem krav 1 som udstedt og den nærmeste kendte teknik
     (gefvert, <). der henvises til skønsmændenes svar 39.
141. endvidere har astrazeneca ikke beskrevet eller dokumenteret, at der er nogen
     særlig teknisk effekt forbundet med, eller opnået ved, at præcisere, at aktivsto f-
     fet er quetiapin i form af et hemifumaratsalt i sammenligning med quetiapin
     eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller at geleringsmidlet er hydr o-
     xypropylmethylcellulose (dvs. hpmc) i sammenligning med ethvert gel e-
     ringsmiddel. herudover nævner < (basispatentet) quetiapin hemifumarat som
     et foretrukket salt (jfr. krav 3 i [basispatentet]).
142. følgelig gør accord gældende, at der ikke er nogen selvstændi g teknisk effekt
     forbundet med de yderligere introducerede kravtræk ifølge bilag 43, 44, 80 og
     81 sammenlignet med det nærliggende, ikke-opfinderiske koncept angivet i
     stridspatentets krav 1 som udstedt. de begrænsede patentkrav mangler således
     opfindelseshøjde allerede af den grund, eftersom det er en klar betingelse for
     opfindelseshøjden af et patentkrav, at der er en teknisk effekt forbundet med
     det, der opstilles krav på. der erindres om, at diskussionen om selvstændig o p-
     findelseshøjde af de begrænsede patentkrav, jfr. bilag 43, 44, 80 og 81 udeluk-
     kende bliver relevant, såfremt retten når frem til, at krav 1 som udstedt man g-
     ler opfindelseshøjde. derfor er det en betingelse for stridspatentets opretho l-
     delse i begrænset form, at de yderligere kravtræk i kr av 1 i bilag 43, 44, 80
     og/eller 81 tilvejebringer en selvstændig teknisk effekt til det i øvrigt nærli g-
     gende krav 1 som udstedt. som påvist er dette imidlertid ikke tilfældet, hvorfor
     de begrænsede kravsæt er ugyldige. der henvises endvidere til skønsmænd e-
     nes svar 184, der bekræfter, at et træk, som ikke tilfører nogen teknisk effekt,
     ikke kan tilføre eller bidrage til opfindelseshøjde ifølge epo-praksis.
                                              - 218 -
143. astrazeneca har på et meget sent tidspunkt i sagsforløbet fremlagt [uddrag af
     den regulatoriske file vedrørende seroquel® prolong], som skønsmændene
     derfor ikke har haft lejlighed til at forholde sig til. det påstås af astraz eneca, at
     [uddraget] godtgør en effekt af natriumcitrat i en sr-formulering. accord gør i
     den forbindelse opmærksom på skønsmændenes svar ds, hvor der lægges
     vægt på en sammenligning af en sr-formulering henholdsvis med og uden na-
     triumcitrat for at kunne udtale sig om effekten af natriumcitrat.
144. det kan i øvrigt konstateres, at der i [uddraget] netop ikke er foretaget en så-
     dan sammenligning med og uden natriumcitrat, da samtlige formuleri nger, der
     er testet i figur b6, indeholder natriumcitrat. det kan derfor ikke konstateres,
     om der er nogen selvstændig teknisk effekt af at udvælge natriumcitrat som
     det ph-modificerende middel. det kan yderligere konstateres, at disse data
     kun er fremlagt for formuleringen med den lave quetiapin-koncentration (dvs.
     50 mg), selv om [uddraget] tydeligvis også beskæftiger sig med formuleringer
     med højere quetiapin-koncentrationer (dvs. 200 mg, 300 mg og 400 mg). i fra-
     været af siderne i [uddraget], der handler om formuleringerne med de højere
     quetiapin-koncentrationer, må det lægges til grund, at der ikke eksisterer n o-
     gen effekt af natriumcitrat ved de højere quetiapin-koncentrationer. eftersom
     stridspatentet også omfatter doser med 200 mg-, 300 mg- og 400 mg-formule-
     ringer, gør accord under alle omstændigheder gældende, at der ikke er vist en
     teknisk effekt (hvis en sådan måtte eksistere) af at udvælge natriumcitrat som
     det ph-modificerende middel i hele bredden af krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81,
     hvilket har den konsekvens, at dette begrænsede krav er ugyldigt.
de yderligere kravtræk er alle velkendte træk
145. selv hvis der ses bort fra det forhold, at ingen af de yderligere kravtræk tilv e-
     jebringer en selvstændig teknisk effekt set i forhold til den påståede opfindelse
     ifølge krav 1 som udstedt, ville de subsidiære kravsæt i bilag 43, 44, 80 og 81
     stadigvæk mangle opfindelseshøjde, eftersom samtlige de yderligere kravtræk i
     disse bilag var velkendte træk på prioritetsdatoen.
146. eftersom der ikke er nogen selvstændig teknisk effekt forbundet med de yde r-
     ligere kravtræk, gør accord gældende, at det objektive tekniske problem, der
     skal løses ifølge den påståede opfindelse i astrazenecas subsidiære kravsæt
     (jfr. bilag 43, 44, 80 og 81), er at finde et alternativ til den påståede opfindelse
     ifølge krav 1 som udstedt. imidlertid er de yderligere kravtræk, jfr. diskussi o-
     nen i epo guidelines, kapitel g-vii, 7, blot en simpel sammenstilling af yder-
     ligere velkendte træk, der ikke kan tilvejebringe opfindelseshøjde. endvidere
     var hvert enkelt af de yderligere kravtræk i krav 1 i bilag 43, 44, 80 og 81, jfr.
     nedenfor, velkendte, enten i konteksten af lægemiddelformuleringer generelt,
     eller konkret i konteksten af quetiapin. der henvises til skønsmændenes svar
     184.
147. [chang og robinson] anviser, at såfremt et lægemiddel har en højere opløse-
     lighed i et surt medium end i et basisk medium, kan fysiologisk acceptable pu f-
     fer-stoffer tilsættes kerneformuleringen for at bevare væsken inden i den frigi-
     velseskontrollerende membran på en konstant ph for at opnå en ph-uaf-
     hængig frigivelse af lægemidlet (skønsmændenes svar 161).
                                           - 219 -
148. [robinson og lee] beskriver ph-afhængighed af frigivelse for lægemidler, der
     er formuleret med langvarig frigivelse, og henviser til et lægemiddel, papav e-
     rin hydroklorid, som et eksempel på et lægemiddel, der har en højere opløs e-
     lighed i den øvre del af mave-tarm-kanalen, og angiver yderligere, at puffere
     kan tilsættes til formuleringen for at hjælpe med at bevare en konstant ph.
     som eksempel på puffere, nævner [robinson og lee] salte af aminosyre, citron-
     syre, ftalsyre, fosforsyre og vinsyre (skønsmændenes svar 162).
149. fagmanden, som står med en aktiv bestanddel, hvis opløselighed var ierer som
     funktion af ph, ville som udgangspunkt være i stand til ved rutinemæssige
     foranstaltninger at fremstille en sr-formulering med en hydrofil matrix, såsom
     hpmc, og ville om nødvendigt f.eks. tilsætte en organisk syre eller puffer til
     formuleringen for at styre dennes ph-miljø gennem mave-tarm-kanalen
     (skønsmændenes svar 90 <).
150. på stridspatentets prioritetsdato indeholdt den kendte teknik eksempler på
     brugen af en ph-modifikator eller puffer til at modulere/regulere ph af en l æ-
     gemiddelformulering omfattende et geleringsmiddel, såsom hpmc, og en ak-
     tiv bestanddel med en ph-varierende opløselighed (f.eks. [dow-brochuren])
     (skønsmændenes svar 169). det præciseres i svaret, at [dow-brochuren] ikke
     nævner anvendelsen af natriumcitrat som sådan, og at [pagay] anvender natri-
     umcitrat sammen med citronsyre som en puffer og ikke natriumcitrat alene.
151. effekten af at tilsætte en ph-modifikator, såsom natriumcitrat, til en lægemi d-
     delformulering af en aktiv bestanddel og et geleringsmiddel, såsom hpmc,
     (det vil sige den effekt, at ph-modifikatoren vil skabe et mikromiljø i gelen,
     hvorved opløsningshastigheden af den aktive bestanddel vil blive modul e-
     ret/reguleret), var beskrevet i den kendte teknik på stridspatentets prioritet s-
     dato (skønsmændenes svar 140 og 170). skønsmændene bemærker dog i svar
     170, at natriumcitrat i sig selv ikke er en puffer.
152. på stridspatentets prioritetsdato var der intet, der ville have afholdt en fa g-
     mand - der søgte at opnå et mere bekvemt doseringsregime, som ville resulter e
     i en mere ensartet og stabil plasmakoncentration - fra at tilsætte en puffer be-
     stående af natriumcitrat og citronsyre, som anvist hos pagay <, til en læge-
     middelformulering af quetiapin og et geleringsmiddel (skønsmændenes svar
     182). det ville i den forbindelse ikke gøre nogen forskel, hvis geleringsmidlet
     var hpmc (skønsmændenes svar 183).
153. endelig var trækket om, at quetiapin skal være til stede i form af et hemifuma-
     ratsalt naturligvis velkendt på prioritetsdatoen (jfr. [ep 0 240 228 a1]).
154. eftersom samtlige yderligere kravtræk således var velkendte på stridspatentets
     prioritetsdato, mangler det af astrazeneca opstillede alternativ (jfr. krav 1 i
     henholdsvis bilag 43, 44, 80 og 81) til krav 1 som udstedt opfindelseshøjde.
155. endelig konstateres det, at astrazeneca, ud over [uddrag af den regulatoriske
     file vedrørende seroquel® prolong], inklusive følgebrev, ikke er kommet med
     nye synspunkter vedrørende de begrænsede kravsæt i bilag 43, 44, 80 og 81 s i-
     den astrazenecas processkrift 1, hvorfor accord forbeholder sig retten til at
     protestere mod nye synspunkter, astrazeneca måtte fremsætte vedrørende di s-
                                           - 220 -
     se kravsæt, herunder nye synspunkter, der fremsættes under hovedforhandli n-
     gen.
konklusion vedrørende manglende opfindelseshøjde af krav 1 i bilag 43, 44, 80 og
81
156. ud fra ovenstående kan det derfor klart konkluderes, at krav 1 i bilag 43, 44, 80
     og 81 er nærliggende, eftersom der ikke er forbundet nogen selvstændig te k-
     nisk effekt til de yderligere kravtræk angivet i disse bilag. derudover var sa mt-
     lige yderligere kravtræk velkendte træk på stridspatentets prioritetsdato. krav
     1 i samtlige de subsidiære kravsæt er derfor ugyldigt.
konklusion vedrørende gyldigheden af stridspatentet i sin
helhed
157. på denne baggrund kan det konkluderes, at stridspatentet som helhed bør er-
     klæres ugyldigt.
konklusion vedrørende krænkelse af stridspatentet
158. som følge af stridspatentets ugyldighed kan der ikke foreligge krænkelse af p a-
     tentet, hvorfor astrazeneca ikke bør gives medhold i krænkelsespåstanden
     mod accord.
gyldighed af stridspatentet, såfremt problem-and-solution-
     metoden ikke anvendes
159. accord gør gældende, at hvad enten problem-and-solution-metoden, eller den
     af astrazeneca lancerede "klassiske synsvinkel" (jfr. astrazenecas processkrift
     1, side 9-10), anvendes, er konklusionen i begge tilfælde, at stridspatentets krav
     1 mangler opfindelseshøjde.
160. som anført ovenfor gøres det gældende, at:
     1.   quetiapin var på stridspatentets prioritetsdato et kendt antips ykotisk
          middel,
    2.    sr-formuleringer og principperne herfor var kendte af fagmanden på
          stridspatentets prioritetsdato,
     3.   fagmanden var motiveret/tilskyndet til at tilvejebringe en form ulering af
          quetiapin med langvarig frigivelse,
    4.    fagmanden var i stand til (kunne) på stridspatentets prioritetsdato at ud-
          vikle en sr-formulering af quetiapin, der indeholder et geleringsmiddel,
    5.    der var ikke noget, der på stridspatentets prioritetsdato ville have afholdt
              fagmanden fra at forsøge at tilvejebringe en sr-formulering af quetia-
          pin,       der indeholder et geleringsmiddel, og
     6.   fagmanden ville, som ét af de alternativer, der var til rådighed, som lø s-
          ning på problemet med at tilvejebringe et mere bekvemt doseringsregime
                                            - 221 -
           for quetiapin, have forsøgt at udvikle en sr-formulering af quetiapin, der
           indeholder et geleringsmiddel,
    7.     der er ingen selvstændig teknisk effekt forbundet med de yderligere intro
           ducerede kravbegrænsninger, jfr. bilag 43, 44, 80 og 81,
    8.     samtlige de introducerede kravbegrænsninger, jfr. bilag 43, 44, 80 og 81,
           angår træk, der var velkendte på stridspatentets prioritetsdato.
161. det følger heraf, at krav 1 i stridspatentet - også ud fra de af astrazeneca op-
     stillede "klassiske synsvinkel" - mangler opfindelseshøjde, idet stridspatentets
     løsning, enten som defineret i krav 1 som udstedt, eller i krav 1 i bilag 43, 44,
     80 og 81, var nærliggende for fagmanden på stridspatentets prioritetsdato.
afgørelser i andre jurisdiktioner
162. parallelle sager vedrørende andre nationale dele af samme europæiske patent
     verserer eller er endeligt afgjort i en lang række andre europæiske jurisdikti o-
     ner.
163. i tre førende patentjurisdiktioner - storbritannien, tyskland og holland - er
     stridspatentet, i overensstemmelse med accords påstand, i sin helhed blevet
     endeligt ugyldiggjort på appeldomstolsniveau som følge af manglende opfi n-
     delseshøjde, således som accord også argumenterer for i nærværende sag.
164. det bemærkes i den forbindelse, at den analysemodel, som storbritannien tr a-
     ditionelt vurderer spørgsmålet om opfindelseshøjde på, og som var den model,
     som den engelske high court of justice konkret anvendte i sagen om gyldi g-
     heden af den "engelske del" af stridspatentet (se punkt 99-110 i den engelske
     afgørelse), er meget lig den "klassiske synsvinkel" for vurdering af opfindel-
     seshøjde, som astrazeneca har introduceret i sagen. som nævnt faldt også s a-
     gen i storbritannien ud til, at den engelske del af stridspatentet manglede o p-
     findelseshøjde.
165. i øvrigt ses astrazeneca klart at have argumenteret ud fra en problem-and-
     solution-metode i den parallelle italienske og spanske sag. dette svækker n a-
     turligvis yderligere troværdigheden af astrazenecas til lejligheden opfundne
     "klassiske synsvinkel" og afsværgelsen af problem-and-solution-metoden.
166. i belgien er patentet blevet fundet ugyldigt på grund af manglende opfinde l-
     seshøjde i en afgørelse i første instans, som er anket. astrazenecas begæring
     om foreløbigt forbud blev afslået, idet det ikke lykkedes astrazeneca at ove r-
     bevise retten om, at ugyldighedsafgørelsen i første instans ville blive omstødt i
     en appelsag.
167. i spanien er patentet ved en appelafgørelse blevet fundet ugyldigt på grund af
     manglende opfindelseshøjde. en videre appel til højesteret verserer. accord er
     part i sagen.
                                            - 222 -
168. i tjekkiet blev patentet erklæret ugyldigt af patentmyndigheden ved en adm i-
     nistrativ afgørelse, som følge af manglende opfindelseshøjde. afgørelsen er
     appelleret. accord er ikke part i sagen.
169. i italien er patentet blevet fundet ugyldigt på grund af manglende opfindelses-
     højde. eftersom astrazeneca ikke har appelleret afgørelsen, er denne nu end e-
     lig.
170. det altovervejende billede i europa er således, at patentet anses at mangle o p-
     findelseshøjde og derfor er ugyldigt. accord gør derfor gældende, at der på
     dette grundlag må være en formodning om stridspatentets ugyldighed i denne
     sag.
ophævelse af det midlertidige forbud
171. eftersom stridspatentet er ugyldigt, og derfor ikke kan være krænket, var det
     midlertidige forbud grundløst og bør af den grund ophæves.
172. på grund af de særlige omstændigheder i nærværende sag, bør rettens dom om
     at ophæve det midlertidige forbud kunne fuldbyrdes, selvom astrazeneca må t-
     te anke rettens dom inden udløbet af fuldbyrdelsesfristen (se nedenfor).
opsættende virkning
accords påstand vedrørende manglende opsættende virkning af en eventuel anke
173. accord gør gældende, at retsplejelovens § 480, stk. 2, skal finde anvendelse i
     forhold til rettens dom i nærværende sag, i den situation at retten beslutter at
     ophæve det midlertidige forbud, således at en potentiel appel af rettens afg ø-
     relse ikke tillægges opsættende virkning i forhold til rettens afgørelse om at
     ophæve forbuddet.
174. den eneste grund til, at accord accepterede udstedelsen af et midlertidi gt for-
     bud i forligsaftalen med astrazeneca, var, at der i lyset af mangeårig retspra k-
     sis ikke var udsigt til, at accord kunne undgå et midlertidigt forbud ved at a r-
     gumentere for manglende opfindelseshøjde. dette skyldes den etablerede gy l-
     dighedsformodning i midlertidige forbudssager baseret på et prøvet og udstedt
     patent. formodningen indebærer, at indehaveren af et patent, der (endnu) ikke
     er ugyldiggjort, i alle tidligere sager har været i stand til at godtgøre over for
     retten, at det er "sandsynliggjort", at han er indehaver af en gyldig patentret-
     tighed, når manglende opfindelseshøjde blev gjort gældende til støtte for et
     anbringende om patentets ugyldighed. der var på daværende tidspunkt sål e-
     des reelt ingen udsigt til, at accord kunne undgå at blive mødt med et midler-
     tidigt forbud, hvilket det allerede nedlagte forbud mod teva også viser.
175. hvis retten - som accord forventer - ugyldiggør stridspatentet i overensstem-
     melse med accords påstand i nærværende sag, vil situationen dog være en helt
     anden, og astrazeneca vil ikke længere kunne "sandsynliggøre", at stridspate n-
     tet er gyldigt, eftersom retten vil have fastslået ugyldigheden.
176. i en situation, hvor retten giver accord medhold i, at patentet er ugyldigt, og
     hvor astrazeneca dermed ikke vil kunne opnå et midlertidigt forbud, vil det
     være urimeligt at opretholde effekten af forbuddet under en eventuel appelsag,
                                                   - 223 -
             som astrazeneca kan vælge at anlægge alene med henblik på fortsat at holde
             accord væk fra markedet, så længe sagen varer.
       177. desuden adskiller denne sag sig fra andre sager på området, idet der tegner sig
             et klart billede af, at det samme europæiske patent, hvoraf stridspatentet udgør
             den "danske del", ugyldiggøres i en lang række andre europæiske jurisdikti o-
             ner. domstolene i andre jurisdiktioner har fundet patentet ugyldigt i talrige
             endelige afgørelser, der ikke kan appelleres eller ikke er blevet appelleret af
             astrazeneca. det betyder, at der ikke er nogen rimelig udsigt til, at en afgøre l-
             se om ugyldiggørelse i denne sag vil blive omstødt i en eventuel appelsag.
       178. accord er endvidere kun bekendt med 2 danske afgørelser på patentområdet
             inden for de sidste 75 år, hvor et nedlagt midlertidigt forbud (fogedforbud)
             ophæves (påstand om stadfæstelse af forbuddet ikke taget til følge) i f orbindel-
             se med hovedsagen (justifikationssagen), men hvor appelinstansen derefter
             omgør resultatet i hovedsagen (justifikationssagen) og stadfæster det oprind e-
             lige forbud. i betragtning af de mange, mange patentforbudssager, der har v æ-
             ret ført, og som har været genstand for appel, inden for de sidste 75 år, er ud-
             sigten til, at appelinstansen i en anke af rettens dom om ophævelse af det mi d-
             lertidige forbud i nærværende sag måtte omstøde rettens dom, således uend e-
             ligt lille.
       179. på denne baggrund ville det derfor være urimeligt over for accord at tillade
             astrazeneca at nyde godt af effekten af det midlertidige forbud også efter, at
             dette er ophævet af retten, alene fordi astrazeneca appellerer rettens afgørelse.
       180. til sammenligning bemærkes, at en appel af en afgørelse om at hæve et forbud,
             som hovedregel ikke vil have opsættende virkning ifølge det nye retssystem
             for patentsager i europa som fastlagt i aftalen om en fælles patentdomstol (jf.
             artikel 74, stk. 1, i aftalen).
       181. accord påstår derfor om, at en eventuel anke ikke skal tillægges opsættende
             virkning i forhold til rettens afgørelse om at ophæve det midlertidige fo rbud.‛
accord har under hovedforhandlingen vedrørende den selvstændige nedlagte påstand 2 til-
lige henvist til retsplejelovens § 426, stk. 4.
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
retten skal i disse sager tage stilling til, om teva og accord har godtgjort, at stridspatentet,
dk/ep 0 907 364, er ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde, jf. patentlovens § 2,
stk. 1, jf. epk artikel 56. det fremgår af epk artikel 56, at en opfindelse har opfindelseshøjde,
hvis opfindelsen på grundlag af den kendte teknik ikke er nærliggende for fagmanden.
                                                - 224 -
det må anses for ubestridt, at fagmanden i relation til stridspatentet er et team bestående af
en fagmand inden for formulering af lægemidler og en kliniker med erfaring inden for sinds-
lidelser, jf. også skønsmændenes svar på spørgsmål 1.
på baggrund af skønserklæringen, jf. svar på spørgsmål cg, og de øvrige oplysninger i sa-
gen er retten enig med teva og accord i, at gefvert må anses for den nærmeste kendte tek-
nik. dokumentet beskriver forsøg med quetiapin (seroquel) i en ir-formulering, som blev
givet til patienter med skizofreni 3 gange dagligt, og indeholder ifølge skønsmændenes svar
på spørgsmål 120 en kraftig indikation af, at quetiapin potentielt var anvendeligt som et aty-
pisk antipsykotisk middel. dokumentet påpeger endvidere, at et mere bekvemt doseringsre-
gime ville være fordelagtigt henset til vigtigheden af patientefterlevelse ved medicinering af
skizofrene patienter. dokumentet angiver således en motivation for at reducere det hidtidige
doseringsregime, jf. herved skønsmændenes svar på spørgsmål cg og cm.
retten er endvidere enig i, at det objektive tekniske problem på grundlag af gefvert er ‛at
tilvejebringe en formulering af et farmaceutisk produkt, som kan indgives mindre hyppigt,
og som resulterer i en mere stabil og ensartet plasmakoncentration‛, jf. bl.a. skønsmændenes
svar på spørgsmål 40.
retten skal herefter tage stilling til, om fagmanden på grundlag af gefvert og fagmandens
almindelige viden på prioritetstidspunktet ville have anset det for nærliggende at løse det
objektive tekniske problem ved at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, en sr-
formulering, ved brug af et geleringsmiddel sammen med quetiapin.
det lægges på baggrund af skønsmændenes besvarelser og forklaringer samt de dokumente-
rede uddrag af fagbøger til grund, at det på stridspatentets prioritetsdato var en del af fag-
mandens almindelige viden at fremstille en sr-formulering ved brug af et geleringsmiddel,
og at hpmc var et velkendt og almindeligt anvendt geleringsmiddel i den forbindelse.
skønsmændene betegner således i svaret på spørgsmål 145 en formulering med langvarig
frigivelse indeholdende et geleringsmiddel såsom hpmc og farmaceutisk acceptable salte og
excipienser som rutinefremstilling. skønsmændene har endvidere forklaret, at det ville kun-
                                               - 225 -
ne afklares ved yderligere rutineforsøg, om formuleringen løste det objektive tekniske pro-
blem.
det lægges på samme baggrund til grund, at fordelene ved sr-formuleringer var en del af
fagmandens almindelige viden på prioritetsdatoen. disse fordele er, jf. skønsmændenes svar
på spørgsmål 22, bl.a. 1) forlængelse af den periode, hvori der er en terapeutisk effektiv
plasmakoncentration af lægemidlet, 2) variationer i det maksimale og minimale blodplasma-
niveau reduceres, hvilket hjælper til at undgå overdosering eller utilstrækkelig dosering og
kan hjælpe til at undgå unødvendige bivirkninger eller symptomgennembrud, 3) doserings-
frekvensen kan reduceres, og 4) problemer med patientefterlevelse kan reduceres.
manglende patientefterlevelse blandt psykiatriske patienter, ikke mindst blandt patienter
med lidelsen skizofreni, var et almindeligt kendt problem på prioritetsdatoen, og det er såle-
des specifikt nævnt af m. h. rubinstein i 1988 (‛drug delivery systems – tablets‛ s. 315), at
sr-formuleringer i tabletform, som kun skal tages en gang dagligt, er en fordel for psykiatri-
ske patienter, da disse patienter ofte glemmer at tage deres medicin regelmæssigt. skøns-
mændene har endvidere bekræftet, at fagmanden ville antage øget patientefterlevelse blandt
psykiatriske patienter ved én daglig dosis sammenlignet med to daglige doser.
udover at gefvert indeholder en motivation til at reducere doseringsregimet, må det på bag-
grund af skønsmændenes svar på spørgsmål ac og as samt skønsmændenes forklaringer
endvidere lægges til grund, at der altid for fagmanden i form af klinikeren vil være en til-
skyndelse til at gøre behandlingen så bekvem som mulig, herunder i form af så få daglige
doser som muligt, navnlig i forhold til skizofrene patienter, og at fagmanden formentlig vil
betragte fremstilling af formulering med langvarig frigivelse som det naturlige valg ved ved-
ligeholdelsesbehandling af psykotiske tilstande som følge af hensynet til mindre fluktuation
i plasmakoncentrationen, færre bivirkninger og bedre patientefterlevelse.
astrazeneca har påpeget, at fagmanden mangler oplysninger om en række af quetiapins fy-
sisk-kemiske og farmakokinetiske egenskaber, og at dette vil afholde fagmanden fra at frem-
                                                 - 226 -
stille en formulering med langvarig frigivelse. skønsmændene har imidlertid afvist dette, jf.
bl.a. svaret på spørgsmål db.
det må således på baggrund af det ovenfor anførte om fagmandens tilskyndelse sammen-
holdt med den almindelige fagmandsviden om sr-formuleringer med et geleringsmiddel
herunder hpmc lægges til grund, at opfindelsen, som den fremgår af stridspatentet, var
nærliggende for en fagmand, jf. herved også skønsmændenes svar på spørgsmål 147, hvor
skønsmændene anfører, at en formulering med quetiapin med langvarig frigivelse var et
blandt flere naturlige valg som løsning på det objektive tekniske problem. det forhold, at der
også var andre nærliggende løsninger på problemet, som f.eks. depotinjektion, ændrer ikke
ved, at stridspatentets løsning må anses for nærliggende.
som følge af de anførte omstændigheder savner stridspatentets krav 1 opfindelseshøjde.
for så vidt angår astrazenecas subsidiære kravsæt, der ikke har været prøvet selvstændigt
af epo, skal astrazeneca godtgøre, at opfindelsen ifølge disse krav opfylder betingelserne
for at kunne patenteres.
stridspatentet indeholder ingen data, hvor formuleringer med og uden natriumcitrat sam-
menlignes med hensyn til f.eks. opløsningsprofiler og plasmakoncentrationsprofiler. der er
således ikke i stridspatentet beskrevet nogen særlig teknisk effekt af at tilsætte natriumcitrat
til formuleringen. heller ikke det af astrazeneca fremlagte bilag 87 bidrager på tilstrækkelig
vis til at vise, at tilsætningen af natriumcitrat har en teknisk effekt i forhold til formuleringer
uden natriumcitrat. figur b6 vedrører således alene formuleringer med natriumcitrat og kun
for tabletter med 50 mg aktivt stof. det kan ikke udledes heraf, at natriumcitrat har en effekt
på opløseligheden i forhold til tabletter uden natriumcitrat, ligesom det ikke kan udledes,
hvordan opløseligheden vil være for andre tabletstørrelser.
stridspatentet beskriver endvidere ingen særlig effekt af at anvende hpmc som gelerings-
middel frem for andre polymerer. det bemærkes, at hpmc var et velkendt geleringsmiddel
på prioritetsdatoen.
                                                - 227 -
stridspatentet beskriver heller ikke, hvilke fordele eller hvilken effekt der vil være ved at an-
vende quetiapin i form af et hemifumaratsalt i formuleringen med langvarig frigivelse. ret-
ten bemærker, at det allerede i stofpatentet er angivet, at hemifumaratsaltet er et foretrukket
salt.
det følger allerede af det anførte, at astrazeneca ikke har godtgjort, at de begrænsede krav
har opfindelseshøjde.
stridspatentet skal herefter kendes ugyldigt i sin helhed, jf. patentlovens § 52, stk. 1.
som følge af det anførte foreligger der ingen krænkelse af astrazenecas patent, og teva og
accord frifindes derfor for de af astrazeneca nedlagte forbudspåstande.
 da fogedforbuddet over for teva, jf. fogedretten i lyngbys kendelser af 13. april 2012 og 17.
april 2012, herefter ikke har været nedlagt med rette, tages tevas frifindelsespåstand overfor
astrazenecas påstand 1 til følge. det følger endvidere, at astrazeneca ikke kan få medhold i
påstand 3 om frigivelse af den over for fogedretten stillede sikkerhed, og tevas påstand her-
overfor tages herefter til følge som nedenfor bestemt.
retten finder ikke grundlag for at træffe bestemmelse i henhold til retsplejelovens § 480, stk.
2, henholdsvis § 426, stk. 4 in fine, og astrazeneca frifindes derfor for tevas og accords selv-
stændige påstande 2.
                                        thi kendes for ret:
patent dk/ep 0907364 kendes ugyldigt.
teva denmark a/s frifindes for de af astrazeneca ab og astrazeneca a/s over for teva
denmark a/s nedlagte påstande 1 og 2.
                                               - 228 -
den af astra zeneca ab og astrazeneca a/s over for fogedretten i lyngby stillede sikker-
hed på kr. 6.000.000 frigives, når astrazeneca ab og astrazeneca a/s har betalt teva den-
mark a/s ethvert beløb, herunder sagsomkostninger, som de måtte blive pålagt at betale til
teva denmark a/s ved endelig og upåankelig dom i nærværende sag.
accord healthcare limited frifindes for de af astrazeneca ab og astrazeneca a/s over for
accord healthcare limited nedlagte påstande 1 og 2.
astrazeneca ab og astrazeneca a/s frifindes for teva denmark a/s’ og accords healthcare
limited’s selvstændige påstande 2.
 lise krüger andersen                   claus forum petersen               mette skov larsen
                    henrik bendiksen                          karin verland
                                             (sign.)
                                          ___ ___ ___
                                 udskriftens rigtighed bekræftes
                                    sø- og handelsretten, den
