- kbn
                                      udskrift
                                          af
                       sø- & handelsrettens dombog
                                     ____________
                                      kendelse
afsagt den 12. august 2014
a-6-14
                                   1) novartis ag
                                   2) novartis healthcare a/s
                                   (for begge advokat peter-ulrik plesner)
                                   mod
                                   orifarm generics a/s
                                   (advokat klaus ewald madsen)
indledning
sagen handler om, hvorvidt orifarm generics a/s’ (herefter orifarm) markedsføring af
et depotplaster til brug for behandlingen af demens eller alzheimers krænker novartis
ag’s og novartis healthcare a/s’ (herefter samlet novartis) patent- og brugsmodelret-
tigheder.
                                                -2-
påstande
novartis har nedlagt følgende påstande:
1.
principalt:        det forbydes orifarm i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om-
                   sætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotpla-
                   ster og orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster, jf. d.sp.nr. 28273, eller
                   importere eller besidde det med et sådan formål, så længe dansk pa-
                   tent nr. dk/ep 2 292 219, (bilag 1) og/eller dansk brugsmodel nr. br
                   2013 00014 (bilag 2) og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 (bi-
                   lag 3) er i kraft.
subsidiært:        det forbydes orifarm i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om-
                   sætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotpla-
                   stre, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besidde det med et sådan
                   formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219, (bilag 1) og/eller
                   dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 (bilag 2) og/eller dansk brugs-
                   model nr. br 2013 0059 (bilag 3) er i kraft.
2.
det forbydes orifarm i danmark at anvende produktresuméet for a) orivast, jf.
d.sp.nr. 28273, bilag 5, og/eller b) det svenske produktresumé for orivast, jf. bilag 6,
og/eller c) det norske produktresumé for orivast, jf. bilag 7, i forbindelse med udbud,
bringe i omsætning eller anvendelse af produkter.
3.
det forbydes orifarm i danmark at anvende indlægssedlen for a) orivast, bilag 8,
og/eller b) det svenske indlægsseddel for orivast, jf. bilag 9, og/eller c) den norske ind-
lægsseddel for orivast, jf. bilag 16, i forbindelse med udbud, bringe i omsætning eller
anvendelse af produkter.
                                              -3-
4.
det påbydes orifarm at tilbagekalde allerede skete leverancer af a) orivast, jf. d.sp.nr.
28273, og/eller b) orivast (sverige), jf. bilag 6, og/eller c) orivast (norge), jf. bilag 7, i
det omfang, der nedlægges forbud i henhold til påstand 1, fra alle erhvervsmæssige
kunder, herunder koncernforbundne selskaber og apoteker, hvortil levering er foreta-
get af orifarm.
5.
det påbydes orifarm at afmelde orivast, jf. d. sp.nr. 28273 (bilag 5), fra sundhedssty-
relsens specialitetstakst (medicinpriser).
orifarm har nedlagt påstand om principalt overfor påstand 1, 2 og 3, at forbuddet
nægtes fremme, og overfor påstand 4 og 5, at påbuddet nægtes fremme, subsidiært, at
forbud og påbud nedlægges mod en af sø- og handelsretten fastsat sikkerhed på mi-
nimum 16. mio. kr.
oplysningerne i sagen
sagens parter og de omhandlede produkter
novartis ag er en af verdens største internationale producenter af lægemidler. selska-
bet driver blandt andet virksomhed inden for forskning og udvikling af nye originale
lægemidler. novartis healthcare a/s er novartis ag’s danske datterselskab.
       orifarm er et selskab i orifarm koncernen, der markedsfører en lang række gene-
riske lægemidler.
       novartis ansøgte om og opnåede markedsføringstilladelse til det transdermale
terapeutiske system (herefter tts) exelon® (herefter exelon) depotplastre hos det eu-
ropæiske lægemiddelagentur (herefter ema). exelon er godkendt til brug i eu, og der
er på nuværende tidspunkt udstedt godkendelse til plastre af størrelserne 5 cm², 10 cm²
og 15 cm². plastrene anvendes til behandling af demens og alzheimers. af produktre-
suméet for exelon fremgår, at produktet anvendes i en metode til symptomatisk be-
handling af let til moderat svær alzheimers demens. i behandlingen administreres læ-
                                               -4-
gemidlet rivastigmin i en godkendt dosis. behandlingen indledes med en dosis på 4,6
mg per 24 timer administreret i et 5 cm² stort depotplaster indeholdende 9 mg ri-
vastigmin. efter mindst fire ugers behandling, og hvis denne dosis ifølge den behand-
lende læge tåles godt, bør dosis øges til 9,5 mg per 24 timer administreret i 10 cm² stort
depotplaster indeholdende 18 mg rivastigmin.
       orifarm fik den 29. april 2013 markedsføringstilladelse fra sundhedsstyrelsen i
danmark til at markedsføre et tts benævnt orivast. af det danske produktresumé for
orivast (bilag 5) fremgår, at orivast findes i et 4,6 mg/24 timer depotplaster, der er på 5
cm², og 9,5 mg/24 timer depotplaster, der er på 10 cm². af produktresuméet fremgår
endvidere, at produktet anvendes til symptomatisk til behandling af let til svær mode-
rat alzheimers demens. behandlingen indledes med 4,6 mg per 24 timer administreret
i et 5 cm² stort depotplaster indeholdende 9 mg rivastigmin. efter mindst fire ugers be-
handling og hvis denne dosis ifølge den behandlende læge tåles godt, bør dosis øges til
9,5 mg per 24 timer administreret i et 10 cm² stort depotplaster indeholdende 18 mg ri-
vastigmin.
       af den danske indlægsseddel for orivast (bilag 8) fremgår, at:
       ‛orivast indeholder:
       aktivt stof: rivastigmin.
        - orivast 4,6/24 timer depotplaster:
           hvert depotplaster frigiver 4,6 mg rivastigmin pr 24 timer, er 5 cm² og inde-
           holder 9 mg rivastigmin.
        - orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster:
           hvert depotplaster frigiver 9,5 mg rivastigmin pr. 24 timer, er 10 cm² og inde-
           holder 18 mg rivastigmin.‛
sundhedsstyrelsen anser orivast depotplastre for substituerbare med exelon depotpla-
stre.
       der er i sagen fremlagt en oversigt over forskelle mellem det plaster, der er be-
skrevet i stridspatentets krav 1 og de to orivast plastre (bilag m).
kravet i dk/ep 2292219t3         orifarm plaster                  orifarm plaster
(”stridspatentet”)               4,6mg/24 timer                   9,5mg/24 timer
5 cm²                            5 cm²                            10 cm²
9 mg rivastigmin                 9 mg rivastigmin                 18 mg rivastigmin
                                                  -5-
ene lag                            ene lag                          ene lag
durotak ® 387-2353 (po-            durotak ® 87-235 (polyacry-      durotak ® 87-235 (polyacry-
lyacrylatklæbemiddel)              latklæbemiddel)                  latklæbemiddel)
plastoid ® b (acrylatcopoly-       plastoid ® b (acrylatcopoly-     plastoid ® b (acrylatcopoly-
mer)                               mer)                             mer)
vitamin e                          intet                            intet
silikoneklæbelag                   silikoneklæbelag                 silikoneklæbelag
bio-psa® q7-4302                   bio-psa® q7-4302                 bio-psa® q7-4302
(silikoneklæbemiddel) 98,9%        (silikoneklæbemiddel) 100%       (silikoneklæbemiddel) 100%
silikoneolie 1,0%                  intet                            intet
vitamin e 0,1%                     intet                            intet
novartis patent- og brugsrettigheder
novartis er indehaver er europæisk patent nr. dk/ep 2 29 2 219 t3 (bilag 1) (herefter
stridspatentet), der har prioritet fra den 1. december 2005. af den danske oversættelse
af stridspatentet fremgår følgende:
       ” … den foreliggende opfindelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et
       farmaceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behand-
       ling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori ri-
       vastigmin administreres i et transdermalt terapeutisk system og hvor startdosis
       er som defineret i krav 1.
       baggrund for opfindelsen
       transdermale terapeutiske systemer (tts'er) og deres fremstilling er almindelig
       kendt i teknikken. ep 1047409 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en an-
       tioxidant. gb 2203040 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en hydrofil
       polymer.
              disse tts'er har værdifulde egenskaber. imidlertid er der et behov for yder-
       ligere tts'er med forbedrede egenskaber. der er især et behov for at tilvejebringe
       tts'er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed.
              de 19918106a1 omtaler et tts der omfatter mindst et farmaceutisk aktivt
       stof og et neutraliseret syrepolyakrylat tryksensitivt klæbemiddel hvori rivastig-
       min er omtalt som et egnet farmaceutisk aktivt stof.
              tse francis l. s. et al., pharmaceutical research, vol 15, no. 10 (1998), pages
       1614- 1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin
       til minigrise.
              således er det et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et
       tts med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerheds-
       egenskaber.
              det er et yderligere formål med den foreliggende oprindelse at tilvejebringe
       et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at
       sikre sikker påføring i hele påføringstidsrummet.
              det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
       et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæs-
       sigt stort areal.
                                            -6-
       det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
et tts med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det
aktive stof.
       det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ-
sentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet.
       det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ-
sentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at admini-
strere rivastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel.
       det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ-
sentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling.
       det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe
en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har
væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrati-
oner af rivastigmin, som er nødvendige for at opfinde en terapeutisk fordel uden
uacceptable bivirkninger.
       dette opnås ved et tts som defineret i det tilhørende krav.
resume af opfindelsen
udførselsformer af den foreliggende opfindelse fremgår af det tilhørende uaf-
hængige krav.
       i ét aspekt angår den foreliggende opfindelse rivastigmin som fri base eller i
form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse,
behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom,
hvori rivastigmin administreres i et tts, og hvor startdosis er som defineret i krav
1.
       fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et
tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) og et tts uden noget yderligere
silikone klæbelag (tts nr. 1).
       fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder
for rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et
tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderli-
gere silikoneklæbelag (tts nr. 1).
       fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder
for rivastigmin gennem en eva-membran, administreret ved hjælp af et tts med
et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderligere siliko-
neklæbelag (tts nr. 1).
       fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-pk-profiler efter administre-
ring af kapsler (ovenfor) eller tts nr. 2 (nedenfor).
…
resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive
stoffer til behandling af alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre
grupper aktive stoffer. det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af ak-
tivt stof i tts'ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter
tts'ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetempe-
ratur. hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store
mængder såkaldte "fortykkelsespolymere" (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderiva-
ter) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af de polymere,
hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne.
                                              -7-
          i en udførselsform tilvejebringer den foreliggende beskrivelse tts'er, der
omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en po-
lymer, et klæbelag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tacki-
fier).
          et tts ifølge beskrivelsen udviser forbedrede klæbeegenskaber. endvidere
har det således opnåede tts meget overraskende i det væsentlige samme frigivel-
sesprofil, når det sammenlignes med et standard-tts.
…
i en foretrukken udførelsesform har tts'et et størrelsesområde fra 2 til 50 cm², især
5 til 20 cm².
          i en foretrukken udførelsesform tilvejebringer tts'et en gennemsnitlig mak-
simal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30·ng/ml fra et gennemsnit på 2
til 16 timer efter påføring med en auc24h, på 25 til 450 ng h/mi, og især tilveje-
bringer tts'et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på
2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en auc24h
på 45 til 340 ng h/ml.
          i en yderligere udførelsesform hvori tts'et omfatter et klæbelag omfattende
en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et
aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive
stoffer, men også silikoneklæbelaget.
          i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin i fri base form
eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, be-
handling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i
et tts og startdosis er som defineret i krav 1.
          i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i
en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af de-
mens forbindelse med parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et
tts og startdosis er som defineret i krav 1.
          i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i
en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af alz-
heimers sygdom hvori rivastigminen administreres i et tts og startdosis er som
defineret i krav 1.
          fremstillingen af et tts ifølge opfindelsen kan udføres ved en vilkårlig
fagmanden bekendt fremgangsmåde.
          en metode til fremstilling af tts'et anvendt i den foreliggende opfindelse
omfatter passende følgende trin:
       a)     fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof,
       b)     påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof,
       c)     tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof
       d)     fremstilling af silikone-klæbemiddelopiøsningen,
       e)     påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen,
       f)     laminering af klæberniddelopløsningen indeholdende det aktive stof
              med silikoneklæbemiddelopløsningen,
       g)     udstansning og anbringelse i en lomme.
om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet pub-
liceret detaljeret. det absorberes hurtigt og fuldstændigt. vi har fundet, at det ho-
vedsagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl-
cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. det er genstand for præ-
                                             -8-
systemisk og systemisk stofskifte. vi har nu fundet, at et tts, der indeholder ri-
vastigmin, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet.
        en fagmand er fortrolig med, hvorledes et tts med de ovenfor definerede
plasmaprofiler skal fremstilles. en fagmand vil værdsætte, at sådanne plasmaprofi-
ler kan opnås ved at variere f.eks.:
         sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks., ar-
          ten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer,
         typen af klæbelaget,
         plasterets dimension
et tts kan formuleres med henblik på følgende aspekter:
         tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid),
         frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom),
         varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort),
         nedsættelse af first-pass-metabolisme,
         forbedring af patienternes komplians,
         nedsættelse af påføringsintervaller.
sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand
eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft.
        om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på
et forudbestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun
lidt blevet publiceret. der består et behov for sådanne præparater, som er kommer-
cielt acceptable.
        efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et
tts, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller for-
sinkelse, at frigive et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler.
f.eks. i det væsentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende
ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uaf-
hængigt af ph, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den
omgivende legemsvæske.
        de nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det tts, der skal ad-
ministreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles,
den ønskede varighed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed.
        eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets fri-
givelseshastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo
ved bestemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i
blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt.
        tts'et anvendt i opfindelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer
til administrering en gang daglig for patienter, som må indtage mere end en dosis
af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres be-
handling forenkles. med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for ri-
vastigmin forbedres, og dette kan tillade en højere startdosis og et nedsat antal do-
sistitreringstrin.
        en ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages
i standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.
        følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer opfindelsen:
eksempel
                                             -9-
i. fremstilling af tts
følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren
rivastigmin i form af dens frie base. til forsøgene fremstilledes to tts'er
tts nr. 1: substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensæt-
ning fremstilledes:
rivastigmin (fri base)                                 30,0 vægt%
durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel)            49,9 vægt%
piastoid® (acrylatcopolymer)                           20,0 vægt%
vitamin e                                               0,1 vægt%
tts nr. 2: substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i
tolagspræparatet svarer til tts nr. 1. det nævnte lag forsynes med et silikoneklæ-
belag med en fladevægt på 30 g/m² i overensstemmelse med følgende sammen-
sætning:
bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel)                 98,9 vægt%
silikoneolie                                            1,0 vægt%
vitamin e                                               0,1 vægt%
…
iv. farmakokinetiske egenskaber
en open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportio-
nalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm², 10 cm², 15 cm² og 20 cm² tts
nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg exelon® kapsler to gange daglig (bid) ved
stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat alzheimers sygdom.
        patienter diagnosticeret med let til moderat alzheimers sygdom randomise-
redes til behandling enten med tts nr. 2 eller med kapsler. kriterierne for medta-
gelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år,
som opfylder kriterierne (dsm-iv) for demens af alzheimers type. patienterne bør
være diagnosticeret med sandsynlig alzheimers sygdom i overensstemmelse med
nincds-adrda-kriterierne med en mmse-bedømmelse på 10-26 (begge inklu-
sive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens re-
sultater.
        på grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages
tritreringstrin til denne undersøgelse.
        på tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af
de fire perioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse:
  kapsel                                            tts nr. 2
  19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x dagligt         18 patienter med 5 cm²-dosis
  18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x dagligt         18 patienter med 10 cm²-dosis
  13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x dagligt         16 patienter med 15 cm²-dosis
  12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x dagligt         11 patienter med 20 cm²-dosis
rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste
dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes
på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige
                                         - 10 -
udfald på grund af ringere tolerabilitet). plasmaprøver analyseredes for rivastig-
min ved anvendelse af lc-ms/ms med en nedre mængdebestemmelsesgrænse
(lloq) på 0,2 ng/ml. farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre af-
ledtes af de individuelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af
winnonlin pro.
       de farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1
(kapselbehandling) og tabel 2 (behandling med tts nr. 2). de gennemsnitlige pro-
filer over plasmakoncentration mod tiden (± sa) fremgår af fig. 4.
       under påføringen af tts nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af ri-
vastigmin ved en median tmax på 8,0 timer for alle tts-størrelser. optagelsen tiltog
også overproportionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i
mindre udstrækning end med kapslen, især for auc 24h.
       den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved varia-
tionskoefficienterne (cv'erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (c max og
auc24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (cv'er på 33-48%) i
sammenligning med oral administrering (cv'er fra 39-68%).
v. farmakologiske egenskaber
tts nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et
kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.
                                       - 11 -
krav
1. rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forha-
   ling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin
   administreres i et transdermalt terapeutisk system (tts), og startdosis er som
                                      - 12 -
  for et tolaget tts på 5 cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9
  mg, hvori det ene lag:
  har en fladevægt på 60g/m² og den følgende sammensætning:
 - rivastigmin (fri base)                                           30,0 vægt%
 - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel)                      49,9 vægt%
 - plasteroid® b (acrylatcopolymer)                                 20,0 vægt%
 - vitamin e                                                         0,1 vægt%
 og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30
 g/m² ifølge følgende sammensætning:
- bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel)                            98,9 vægt%
- silikoneolie                                                      1,0 vægt%
- vitamin e                                                         0,1 vægt%
 - 13 -                                         - 14 -
                                                                                 ‛
novartis er endvidere indehaver af de registrerede identiske brugsmodeller uden
prøvning, br 2013 0014 og br 2013 00059. brugsmodellerne har samme krav som
stridspatentet. brugsmodellerne er indleveret til patent- og varemærkestyrelsen den
                                                - 15 -
31. januar 2013 og har prioritet fra den 1. december 2005. af sammendragene for
brugsmodellerne fremgår:
      ‛frembringelsen angår rivastigmin som fri base eller i form af farmaceutisk accep-
      tabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af
      udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i
      et transdermalt terapeutisk system, og hvor startdosis er som defineret i krav 1.‛
sagsbehandlingen ved epo
ansøgningen om stridspatentet er en afdelt ansøgning fra stamansøgningen wo
2007/064407. af kravene i den oprindelige ansøgning fremgår blandt andet;
      ‛claims
      1.   a transdermal therapeutic system (tts) comprising
           a) a backing layer,
           b) a reservoir layer comprising one or more pharmaceutically active ingrediets
                and one or more polymers,
           c) an adhensive layer comprising a silicone polymer and a tackifier.
      …
     15. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti-
         cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of
         about 1 to 30 ng/ml from a mean of about 2 to 16 hours after application.
     16. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti-
         cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of
         about 2.5 to 20 ng/ml from a mean of about 4 to 12 hours after application.
     17. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti-
         cally acceptable salt form and having an auc 24h of about 25 to 450 ng*h/ml after
         repeated once daily administration.
     18. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti-
         cally acceptable salt form and having an auc 24h of about 45 to 340 ng*h/ml after
         repeated once daily administration.
     19. a tts according to any of claims 1 to 14 comprising as active ingredient rivas-
         tigmine and memantine.
     20. a process for manufacturing a tts according to any of the preceding claims
         comprising the steps of
              a) manufacturing of the active ingredient in adhesive solution
              b) coating of the active ingredient in adhesive solution
              c) drying of the active ingredient in adhesive solution
              d) manufacturing of the silicone adhesive solution
              e) coating of the silicone adhesive solution
              f) laminating of the silicone adhesive layer to the drug in adhesive layer
              g) punching and pouching.
                                                       - 16 -
     21. a method for the prevention, treatment or delay of progression of alzheimer’s
         disease in a subject in need of such treatment, which comprises administering to
         said subject a therapeutically effective amount of a tts according to any of
         claims 1 to 17.
         …
     26. use of a tts according to any of claims 1 to 17 for prevention, treatment of de-
          lay of progression of alzheimer’s disease, dementia associated with parkinsons
          disease, symptoms of traumatic brain injury.‛
i ansøgningen til stridspatentet, nr. ep 2 292 219 b1, har novartis taget nogle af krave-
ne fra den oprindelige ansøgning. krav 1 i ansøgningen til stridspatentet svarer til krav
17 i den oprindelige ansøgning.
      i forbindelse med epos behandling af ep 2 292 219 b1, blev der indgivet indsi-
gelser mod patentansøgningen fra tredjemand. ved brev af 24. juni 2011 og 9. septem-
ber 2011 forholdt novartis sig til indsigelserne og fremsendte et nyt kravsæt.
      der er under sagen fremlagt third party observation af 1. oktober 2012. ved brev
af 16. oktober 2012 fra epo fremgår, at epo har vurderet, at patentansøgningen ikke
opfylder kravene i den europæiske patentkonvention. det fremgår blandt andet af be-
grundelsen, at:
      “…
      addition of subject-matter
      the present claims appear not to comply with art. 76(1) and art. 123(2) epc, in that an
      administration at a "starting dose" of 3 mg of rivastigmine (claim 1) is not disclosed for the
      claimed medical use of the tts neither in the original application documents, nor in the par-
      ent application. analogous considerations apply even more to claims 2-27, in that further
      unallowable combinations are claimed, singling out subject-matter that was not present in
      the original application or parent application documents.
      …
      novelty
      notwithstanding the above objections relating to art. 123(2) and 76(1) epc, the sub-
      ject-matter of present claims 1-27 is formally novel over d7 under art. 54(1) and (2) epc.
      transdermal patches comprising rivastigmine are tested on minipigs and provide the
      claimed auc and cmax values in d1. however, the animals are not treated against dementia.
      they only constitute a model for the pharmacokinetics of rivastigmine in the claimed dosage
      ranges.
              however, d4-d6 are still considered novelty destroying , albeit silent on the auc
      values, at least to claim 1, since they disclose the same dosages (› 3mg) in the patch and
      mention the use against alzheimer's disease.
      inventive step
      even if the applicant could convincingly establish novelty over the cited prior art, no inventive step
                                                          - 17 -
       could be acknowledged to the present claims under art. 56 epc.
                as far as the use of rivastigmine in form of a tts in general is concerned, it would be obvious
       for the skilled person to use a tts containing acetylcholinestaerase inhibitors, and in particular rivas-
       tigmine in the therapeutical context where they are usually employed, namely dementias, par-
       kinson's and alzheimer's disease, brain injury, in summary central neurodegenerative disorders,
       without the exercise of an inventive activity. e.g. d7 points out why it is appropriate to choose a
       tts, rather than oral or intravenous administration, for the administration of rivastigmine.
                silicon adhesive layers with an adhesive force for tts for use in a human as claimed in claims
       4-8 are not considered inventive either, as well as the area of the patches and the concentrations
       of claims 12-14. the latter are chosen by the skilled person as appropriate for the necessary do-
       sages without the exercise of an inventive skill.
                as far as the "starting dose" of higher than 3 mg is concerned, it is not seen what specific
       technical problem it solves, nor is it clear from the examples. therefore, the technical problem
       would be to prepare an alternative tts for use in the therapy of dementias and alzheimer's dis-
       ease. d4, d5 and d6 however both suggest to include more than 3 mg active principle in the
       patch. therefore the starting dosage does not seem to be inventive either.
       art. 53(c)
       the subject matter of the claims is allowable under art. 53(c) epc since it relates to sub-
       stances/compositions known from the state of the art for use in a therapeutic application and are
       phrased according to art. 54(5) epc.
                it is not at present apparent which part of the application could serve as a basis for a new,
       allowable claim. should the applicant nevertheless regard some particular matter as patentable,
       an independent claim should be filed taking account of rule 43(1) epc. the applicant should al-
       so indicate how the subject-matter of the new claim differs from the state of the art and the
       significance thereof. …‛
novartis fremsendte herefter nye krav den 19. november 2012. den 7. december 2012
blev der afholdt en telefonkonference mellem epo og novartis’ repræsentant. af refe-
ratet fra telefonkonferencen fremgår følgende:
                ‛the examiner explained that the files set of claims is still problematic with
       respect to art. 123(2). in particular, this regards the feature ‚a starting dose…
       higher than 3 mg rivastigmine per day‛.
                the representative explained that the (implicit) basis for this feature can be
       found by analysing p. 11, paragraph 1. there it is mentioned that the invention al-
       lows ‚a higher starting dose and a reduced number of dose titration steps‛.
                on the other hand, the constant object of comparison in the whole applica-
       tion is what was commercially available at the priority date, namely the ®exelon
       capsules (see e.g. p. 3, fourth complete paragraph, and examples iv and v). exam-
       ple v and d9 furthermore show what was known to the skilled person at the prior-
       ity date, namely that the starting dose of ®exelon capsules was 3mg/day. so, in-
       evitably the higher starting dose mentioned on p. 11 would mean ‚higher than 3
       mg/day‛.
                although not devoid of a certain plausibility, the examiner thinks that this
       reasoning contains too many logical steps to constitute a direct and unambiguous
       (albeit implit) disclosure of the feature ‚a starting dose … higher than 3 mg rivas-
       tigmine per day‛, especially in view of the fact that the claim is directed to a do-
       sage regimen.
                                                  - 18 -
             a discussion on novelty is not really meaningful at this stage. the examiner
      plans to summon the applicant for oral proceedings.
             the representative expressed the intention to waive the usual 4 months time
      interval between the summons and the oral proceedings. furthermore, he offered
      his availability to a personal interview with the examiner should it be helpful for
      speeding up the procedure.‛
den 13. december 2012 indkaldte epo til mundtlig forhandling den 28. februar 2013.
af indkaldelsen fremgår blandt andet:
      ‚…
      added subject matter (art. 76(1) and 123(2) epc)
      the newly filed set of claims does not comply with the requirements of art. 123(2) and
      76(1) epc. in particular, this regards the feature "a starting dose higher than 3mg ri-
      vastigmine per day" in claim 1. reference is made to the published pct application
      w02007/064407 a.
             the representative explained, both in the written submissions and during a tele-
      phone interview, that the (implicit) basis for this feature can be found by analysing
      p. 11, paragraph 1 of the description. there it is mentioned that the invention al-
      lows " a higher starting dose and a reduced number of dose titration steps".
             on the other hand, the constant object of comparison in the whole application
      is what was commercially available at the priority date, namely the ®exelon cap-
      sules (see e.g, p. 3, fourth complete paragraph, and examples iv and v). example v
      and d9 furthermore show what was known to the skilled person at the priority
      date, namely that the starting dose of ®exelon capsules was 3mg/day. so, inevitably
      the higher starting dose mentioned on p. 11 would mean ‚higher than 3 mg/day".
             although not devoid of a certain plausibility, this reasoning contains too many
      logical steps to constitute a direct and unambiguous (albeit implicit) disclosure of
      the feature "a starting dose higher than 3mg rivastigmine per day", especially in
      view of the fact that the claim is directed to a dosage regimen.
      novelty (art 54(2) epc)
      should the above objection be convincingly overcome, in the oral proceedings no-
      velty at least over d4 and d6 will be discussed. both disclose tts systems com-
      prising rivastigmine in the context of alzheimer therapy. in d4, [0049140050], a patch
      to be administered at a dose of 8 mg once a day is disclosed. d6, p. 18 second para-
      graph, discloses an administration at a dose of 10 mg once every three days, i.e. a
      mean value of 3.3 mg/day, or, more probably, a higher starting and progressively de-
      creasing dose, depending on the release/absorption equilibrium rate that develops
      in time.
             the representative argued that there is no mention of a starting dose higher
      than 3mg/ day. however, the examining division is of the opinion that there is a
      clear instruction in d4 and d6 to administer their products either once a day or once
      every three days. therefore, the first time the patient is treated with the tts of d4
      or d6, he/she will receive a starting dose that is higher than 3mg/day, unless the ap-
      plicant will be able to show that anything else is meant. actually, the problem is
      the definition of the "starting" dose. …‛
                                         - 19 -
under den mundtlige forhandling ved epo indgav novartis tre alternative kravsæt,
hvoraf det sidste kravsæt, er det som epo har godkendt. af de tre alternative kravsæt
fremgår:
 - 20 - - 21 -                                                - 22 -
af referatet af den mundtlige forhandling fremgår blandt andet følgende:
      ”…
      3     the requirements of articles 76(1) and 123(2) epc with respect to claim 1 of
            the main request was discussed. concerning the feature ‚starting dose is
            higher than 3 mg‛ the representative pointed to the wording ‚higher start-
            ing dose‛ on page 11, line 4 of the parent application and argued that the on-
            ly dosage form available at the priority date having more than one dosage
            per day was an oral dosage form with a starting dose of 3 mg. in this respect
            he pointed to page 14, line 14 referring to 1.5 mg bid exelon® capsules.
            hence, ‚higher than 3 mg‛ should be considered an implicit disclosure.
      …
      6     the representative submitted auxiliary request 1 (see annex i), in which the
            features of dependent claim 9 of the main request have been incorporated in-
            to claim 1.
      …
      9     the chairman declared that the examining division has come to the conclu-
            sion that the subject-matter of the auxiliary request 1 does not meet the re-
            quirements of articles 76(1) epc.
      …
      16    the chairman declared that the examining division has come to the conclu-
            sion that the subject-matter of auxiliary request 2 meets the requirements of
            articles 76(1) and 123(2).
                    however, he raised an objection under art. 84 epc to the fact that
            claim 1 of the auxilliary request 2 has a reference to the description.
            he went on to state that the subject-matter of the auxiliary request 2 is con-
            sidered novel (art. 52(1) and 54 epc).
      17    the inventive step (art. 52(1) and 56 epc) of the subject-matter of claim 1 of
            auxiliary request 2 was discussed.
                    the representative explained that in contrast to the known capsules
            the patch according to present claim 1 starts therapy immediately without
            adverse effect. in this respect he submitted page 9 of d10 (see annex v).
                    concerning the documents d4 and d10 (which were considered clos-
            est prior art) the representative argued that there were no hints therein that
            the 9 mg loaded dose of present claim 1 would be effective. he emphasized
            the advantages of the present invention, namely the instant treatment, fewer
            titration steps and less adverse effects.
      …
       19   the chairman declared that the examining division has come to the conclu-
            sion that the subject-matter of auxiliary request 2 meets the requirements of
            inventive step (art 52(1) and 56 epc).
                    however, the features of tts#2 as disclosed in the description should
            be brought into claim 1 (art. 84 epc), and the dependent claims and the de-
            scription should be accordingly adapted.
      20    the oral proceedings were interrupted from 12:45 to 14:05.
      21    the representative submitted a new request consisting of one claim (see
            annex iii) and stated that this is the new main request. it was agreed to de-
            lete the brackets around the term “free base” and to add the symbol ® twice
            in said claim (see annex iii).
                                                     - 23 -
                     also an adapted version of the description was submitted (see annex
             iv).
      22     the chairman declared that the examining division intends to grant a pa-
             tent on the basis of the new main request and the adapted description.
      23     the oral proceedings were closed at 14:30.”
efter den mundtlige forhandling, men inden selve udstedelsen af patentet, modtog
epo endnu en third party observation af 15. april 2013. heraf fremgår blandt andet:
      ‚…in oral proceedings that took place in connection with this application on 28
      february 2013, a claim filed by the applicant as part of auxillary request 3 was
      found to be acceptable by the examining division. that claim can be summarised
      as follows:
             rivastigmine for use in a method of preventing, treating or delaying progression of
      dementia or alzheimers disease, wherein the rivastigmine is administered in a tts, and the
      starting dose is that of a [tts referred to as tts#2 in the application].
             importantly, this claim does not require that the tts used in the recited me-
      thod has the same composition and structure as tts#2, but simply that it provides
      a starting dose corresponding to that of tts#2.
             while we recognize that the examining division’s consideration of this ap-
      plication up to and as a part of the oral proceedings was thorough, this claim re-
      mains incompatible with the requirements of the european patent convention for
      the following reasons at least.
      result to be achieved
      as mentioned above, present claim 1 covers the use of a tts having any formula-
      tion as long as it provides a starting dose corresponding to that provided by tts#2.
             there are no structural or composition features recited in claim 1 which
      contribute to the provision of the result.
             given that the sole limiting feature of the tts recited by claim 1 is defined
      in terms of the result to be achieved (the provision of a certain starting dose of
      rivastigmine), that claim does not meet the requirements of article 84 epc for the
      reasons explained in the guidelines at part f, chapter iv, paragraph 4.10.
             it would not be problematic for the applicant to define the subject matter of
      claim 1 in more concrete terms; the application as files provides ample basis for
      specifying the composition which provides the claimed starting dose.
             the lack of clarity of present claim 1 is compounded by determination of
      the ‘result’ requiring undue experimentation. more specifically, if the skilled per-
      son were seeking to determine whether a candidate tts provided the claimed
      starting dose, they would have to:
            prepare a reproduction of tts#2
            devise and conduct a study to determine the starting dose of that tts
            devise and conduct a comparative study to determine the starting dose of
             the candidate tts.
            compare the results obtained in the respective studies
                                                 - 24 -
      in view of the excessive burden placed upon the skilled person to determine
      whether their activities fall within the scope of the claim as presented worded, fur-
      ther limitation is required.
      essential features missing
      as mentioned above, the only limitation of the tts recited in claim 1 is that it pro-
      vides a starting dose corresponding to that of tts#2. however, not every tts in-
      cluding rivastigmine will provide this starting dose.
             in the absence of the inclusion of any structural or composition feature/s in
      claim 1 which are responsible for the claimed starting dose, that claim does not
      meet the requirements of article 84 epc, for the reasons set out in guidelines, part
      f, chapter iv, paragraph 4.5.
             indeed from reviewing the application ad filed, no link whatsoever is made
      between any feature of the exemplified formulations which provide the claimed
      starting dosage.
             in the absence of any such teaching, the skilled person is not equipped to
      work the invention across the scope of claim 1; s/he would not be able to produce
      tts patches having substantially differing formulations which provide the claimed
      starting dose, despite such formulations all being covered by claim 1. accordingly,
      the subject matter of claim 1 is insufficiently disclosed and is thus invalid under
      article 83 epc.
      what is a ‘starting dose’?
      central to the determining the scope of claim 1 is the interpretation of ‘starting
      dose’. no clear guidance is provided in the application as to what this term means.
      the term is only used once, in passing, in the application as filed.
             the term ‘loaded dose’ is used in the application, and also in claim 1 as ac-
      cepted. it is not clear whether the term ‘loaded dose’ is synonymous with ‘starting
      dose’, or whether ‘starting dose’ means something else.
             clarification by amendment of the claims must be provided.
      added matter
             present claim 1 covers the use of a tts providing the starting dose of tts#2
      but having any formulation and structure. however, only one formulation exhibit-
      ing the claimed starting dose was clearly and unambiguously disclosed in the ap-
      plication as files, namely tts#2 itself.
             insofar as claim 1 encompasses the use of other tts formulations, this con-
      stitutes an impermissible generalization of the application as filed which contra-
      venes the provisions of article 123(2) epc. this deficiency can only be remedied by
      limiting claim 1 to state that the tts recited therein actually has the formulation of
      tts#2.‛
epo har den 16. april 2013 kvitteret for modtagelsen af third party observation, men
ikke fundet, at det har givet anledning til ændring af patentet.
modhold
                                                - 25 -
der er under sagen fremlagt uk patent ansøgning nr. 2 203 040, der er en ansøgning på
lægemidlet rivastigmin. denne ansøgning er nævnt i stridspatentets beskrivelse.
      der er under sagen fremlagt international patent ansøgning nr. wo 2005/079784
(herefter wo 784), der har prioritet fra den 19. februar 2004. dette patentskrift var ikke
en del af sagsbehandlingen af stridspatentet ved epo. af wo 784 fremgår det, at "the
invention relates to the use of cholinesterase inhibitors in treating vascular depression"
og at området for opfindelsen er "..the areas of neurodegenerative diseases and, more
particularly, to the treatment of vascular depression". af wo 784 kan fremhæves føl-
gende afsnit:
      ‛…
      cholinesterase inhibitors including the aforementioned rivastigmine, are useful in
      treating a number of physiological disorders responsive to the activation of acetyl
      cholinereceptors, e.g. senile dementia, alzheimer’s disease, huntingdon’s chorea,
      tardive ataxia, multiple sclerosis and vascular dementia. however, there is nothing
      in the literature which teaches that cholinesterase inhibitors would be useful in
      treating late-onset vascular depression.
      …
      the present invention is directed to a method of treating vascular depression uti-
      lizing a cholinesterase inhibitor.
      …
      for treating vascular depression, the appropriate dosage will of course vary de-
      pending upon, e.g., the compound employed, the host, the mode of administration
      and the nature and severity of the condition being treated. however, in general, sa-
      tisfactory results are obtained when the cholinesterase inhibitor is administrated in
      the form that it is marketed. more particularly, rivastigmine tartrate can be admi-
      nistered in tablet or capsule form or as a liquid oral concentrated under the trade-
      name exelon® in a total daily dosage of between 3 mg and 12 mg. alternatively,
      rivastigmine can be administered transdermally in free base form, preferably via a
      transdermal patch of between 2 and 20 square centimeters (cm²). more preferably
      rivastigmine can be administered at a dose of 9 mg in a patch of 5 cm² or at a dose
      of 18 mg in a patch, once every day. as regards to cholinesterase inhibitors, done-
      pezil hydrochloride can be administered in tablet form under the tradename ari-
      cept® in a total daily dosage of between 5 mg and 10 mg; and galanthamine bro-
      mide can be administered in tablet form under the tradename reminyl® in a total
      daily dosage of between 12 mg and 24 mg, e.g., 12 mg twice a day.
      …
      accordingly, the present invention also provides a commercial package compris-
      ing a combination as disclosed herein together with instructions for simultaneous
      or sequential use thereof in the treatment of vascular depression, preferably late-
      onset vascular depression. a preferred commercial package is one wherein one of
      the active ingredients is exelon®.
      what is claimed is:
           1. a method of treating vascular depression comprising administering to a
               subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a
                                                  - 26 -
                cholinesterase inhibitor, in free form or in pharmaceutically acceptable salt
                form.
           2.   a method according to claim 1 for treating late-onset vascular depression.
           3.   a method according to claim 1 wherein the cholinesterese inhibitor is ri-
                vastigmine tartrate (exelon®), donepezil hydrochloride (arlepte) or galan-
                thamine hydrobromide (reminyle).
           4.   a method according to claim 3 wherein the cholinesterase inhibitor is ri-
                vastigmine tartrate (exelone).
           5.   a method according to claim 4 wherein rivastigmine tartrate (exelone) is
                administered at a daily dosage of between 3 mg and 12 mg.
           6.   a method according to claim 1 wherein the cholinesterase inhibitor is ri-
                vastigmine which is administered transdermally in free base form.
           7.   a method according to claim 6 wherein rivastigmine is administered at a
                dose of 9 mg in a transdermal patch of - 5 cm², once every day.
           8.   a method according to claim 6 wherein rivastigmine is administered at a
                dose of 18 mg in a transdermal patch of - 10 cm², once every day.
           9.   a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable
                carrier or diluent and a therapeutically effective amount of: 1) a cholineste-
                rase inhibitor; and 2) an anti-depressant, said cholinesterase inhibitor and
                anti-depressant being in free form or pharmaceutically acceptable salt
                form.
      …
           13. a systemic transdermal pharmaceutical composition according to claim 9
                wherein the cholinesterase inhibitor is rivastigmine in free base form,
           14. a composition according to claim 13 wherein rivastigmine is present in an
                amount of mg in a transdermal patch of - 5 cm².
           15. a composition according to claim 13 wherein rivastigmine is present in an
                amount of 18 mg in a transdermal patch of -10 cm². …‛
der er endvidere fremlagt amerikansk patentansøgning us 2001/0048938 (herefter us
938) og europæisk patent nr. ep 1 047 409 b1 (herefter ep 409). begge patentskrifter an-
går samme opfindelse og har prioritet fra den 12. januar 1998. under behandlingen af
stridspatentet har epo kun medtaget det europæiske patentskrift. en væsentlig forskel
mellem de to patentskrifter er, at der i us 938 er medtaget et eksempel 4, som ikke var
medtaget i det europæiske patent. af us 938 kan fremhæves følgende:
      ‛*0001+ the invention relates to a pharmaceutical composition for systemic admin-
      istration of a phenyl carbamale, e.g. by transdermal administration. in particular
      this invention relates to a pharmaceutical composition of the phenyl carbamate-
      (s).n-ethyl-3-[1-dimethylamino)ethyl]-n-methyl-phenyl-carbamate-(hereinafter re-
      ferred to as compound a) in free base or acid addition gb 2 203 040, the contents of
      which are incorporated herein by reference.
              [0002] compound a is useful in inhibiting acetylcholinesterase in the central
      nervous system, e.g. for the threatment of alzheimer’s disease.
      …
                                           - 27 -
[0044] in another aspect the present invention provides the use of an anti-oxidant
to stabilize a pharmaceutical composition containing compound a.
…
[0070] the transdermal device aforementioned may be conveniently formed in con-
tinuous sheets and may be cut into patches of any desirable size or configuration
before use. however, the patches so-formed may expose the pharmaceutical com-
position-containing layer of the laminate to the atmosphere at the outer edges of
the patch.
…
[0075] the transdermal devices of the invention in general have, for example an ef-
fective contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to
about 80 square centimeters, preferably about 10 square centimeters, and are in-
tended to be applied at intervals of about one every 1 to 7 days, preferably 1-3
days. compound a is well tolerated at a dose of 36 mg in free base form in up to 80
cm² of patches according to the invention containing 36 mg compound a from
which 12 mg was absorbed. compound a may, for example be administered at a
dose of 8 mg in a patch of ca. 10 cm², once every day. the patch may be applied,
for example on the abdomen, thigh, behind an ear or on a shoulder or upper arm.
        [0076] the pharmaceutical composition, optionally formed as a transdermal
device, of the present invention are useful for the same indications as for known
compositions containing compound a. the exact amounts of compound a to be
administered may depend on a number of factors, e.g. the drug release characteris-
tics of the compositions, the drug penetration rate observed in vitro and in vivo
tests, the duration of action required, the form of compound a, and for transder-
mal compositions the size of the skin contact area, and the part of the body to
which the unit is fixed. the amount of and e.g. area of the composition etc. may be
determined by routine bioavailability tests comparing the blood levels of active
agents after administration of compound a in a composition according to the in-
vention to intact skin and blood levels of compound a observed after oral admin-
istration of a therapeutically effective dose of the compound.
[0077] orally, the compound a is well tolerated at an initial dose of 1.5 mg twice a
day orally and the dose may be stepped up to 3 mg twice daily in week 2. higher
dosages are possible, for example 4.5 mg twice daily and even 6 mg twice daily.
tolerability is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg
were absorbed in 24 hours.
…
                                       example 4
[0085] a two-parts composition is prepared consisting of the following compo-
nents.
                            composition per unit (10 cm²)
[0086]
compound a                                          18 mg                   30%
polymer                                          29,94 mg               49,85%
methacrylate                                        12 mg                   20%
α-tocopherol                                      0.06                     0,1%
total 1st part                                     70 mg                  100%
(area weight 60 mg/10cm²)
and
bio-psa q7-4302                                  29.67 mg                98,9%
silicone oil q7-9120                               0.3 mg                  1,0%
                                                 - 28 -
      α-tocopherol                                     0.03 mg                  0.1%
      total 2nd part                                     30 mg                  100%
      (area weight 30 mg/10cm²)
      [0087] the two parts are then put together in the form of a patch.
      1.      a pharmaceutical composition comprising -(s).n-ethyl-3-[1-dimethylamino)
      ethyl]-n-methyl-phenyl-carbamate (compound a) in free base or acid addition
      salt form and an anti-oxidant. …‛
erklæringer
der er under sagen afgivet følgende skriftlige erklæringer:
patentagent ejvind j. christiansen har den 5. marts 2014 afgivet en erklæring til brug
for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet:
      ‛… indledning
      dette krav er af typen "further medical use", der har gennemgået en udvikling via
      case law fra epo's appelkamre siden g5/83, der tillod at opfindelser på "second
      medical use", - altså en ny og fordelagtig terapeutisk indikation af et kendt læge-
      middel-, blev beskyttet ved de såkaldte "swiss-type" krav: "anvendelse af (kendt)
      forbindelse x til fremstilling af et lægemiddel til behandling af (ny) sygdom y".
              rationalet var, at det at finde en (uventet) ny indikation af et kendt læge-
      middel kunne være en ligeså værdifuld og dermed patentværdig opfindelse som
      det at finde et nyt lægemiddel.
              gennem epo's praksis udviklede der sig så en række mere specifikke karak-
      teristika end blot sygdommen, som kunne lede til patent, f.eks. specifikke grupper
      af patienter (t19/86, t893/90,t233/96 ), specifikke doseringsregimer (t1002/03) og
      specielt tilpassede administrationsformer mv. (t51/93), (t138/95).
              ved udarbejdelsen af epc 2000 blev forbuddet mod patent på "method of
      treatment" flyttet fra art 52(2)epc til en ny art 53c. samtidig blev det under art 54
      epc vedr. "novelty" præciseret i art 54(5), at patenterbarheden af "any substance
      or composition ... for any specific use in a method referred to in art 53(c)epc" ikke
      var udelukket, hvis den pågældende "use" ikke var kendt teknik.
              ændringen af art 54(5) medførte endvidere, at man opgav den tidligere
      "swiss type kravformulering, og nu skulle rette kravene på "forbindelse x til be-
      handling af sygdom y" med de nærmere specificeringer, f.eks. af patientgrupper,
      dosisregimer mv. sagen måtte kræve.
              efter ikrafttrædelsen af epc2000 (i 2007) har epo's enlarged board of ap-
      peals (eba)1 afgørelsen g2/08 blåstemplet den praksis, der tidligere var nedlagt i
      t1002/03 og ovennævnte afgørelser, herunder altså også anvendelser, der hviler på
      specifikke doseringsregimer af i sig selv kendte administrationsformer.
      umiddelbar læsning af patentkravet
                                            - 29 -
en umiddelbar læsning af patentkravet, der er affattet efter art 54(5) epc, fortæller
fagmanden, at den relevante aktive forbindelse er rivastigmin, og at denne er til
anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen
af demens eller alzheimers sygdom (i det følgende "behandling af alzheimer").
denne formulering afspejler, at det også før stridspatentets prioritetsdato var al-
mindelig kendt for fagmanden at anvende rivastigmin til at behandle alzheimer.
        den eneste kendte og anvendte behandling med rivastigmin var på priori-
tetstidspunktet baseret på patenthavers "exelon" kapsler i forskellig styrke, der er
omtalt i stridspatentet, bl.a. side 4 og 12. denne behandlingsmetode var velkendt
for fagmanden, der beskæftigede sig med alzheimer. den første markedsføringstil-
ladelse for exelon kapsler i danmark blev udstedt i 1998. det fremgår, at patienten
ved behandlingens begyndelse indgives en dosis på 1,5 mg rivastigmin to gange i
døgnet, altså at startdosis (eller initialdosis) for doseringsregimet er 3 mg i døgnet.
hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling, kan dosis øges til 3
mg to gange i døgnet. efterfølgende trinvise øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to
gange i døgnet skal også være baseret på god tolerance og kan overvejes efter
mindst to uger på hvert trin. formålet med denne trinvise øgning i forhold til
startdosis, der i fagsproget benævnes "titrering", var/er at finde den højeste dosis,
som patienten tåler godt og dermed opnå maximal terapeutisk effekt.
        på denne baggrund omhandler stridspatentet anvendelse af rivastigmin i en
ny "metode" (et nyt doseringsregime), hvor rivastigmin administreres ved hjælp
af et transdermalt terapeutisk system ("tts"). tts defineres i stridspatentet, jf. s.
4, 4. afsnit, som "[...] enhver indretning, der er i stand til at frigive et farmaceutisk
aktivt stof gennem huden. dette indbefatter især selvklæbende indretninger, så-
som plastre."
det omhandlede tts er specielt derved, at det er indrettet sådan, at "startdosis"
ved "metoden" er "som for" et tts med en sammensætning som nærmere beskre-
vet i kravet.
        det fremgår af kravet, at "metoden" (doseringsregimet) ikke er begrænset til
en specifik formulering af tts doseringen, idet kravet alene foreskriver en særlig
"startdosis".
        med baggrund i den anvendelse af rivastigmin, der allerede var kendt på
prioritetstidspunktet, ligger det endvidere i anvendelsen af begrebet "dosis" i kra-
vet, at rivastigmin i tts'en administreres i løbet af et døgn, dvs. i 24 timer. startdo-
sis (eller initialdosis) er simpelthen den daglige dosis, hvormed tts metoden før-
ste gang tages i brug overfor patienten. som nærmere forklaret ovenfor var det på
prioritetstidspunktet almindelig fagmandsviden, når en rivastigmin behandling
påbegyndtes, at administrere en dosis per døgn, der normalt blev valgt så lavt, at
patienten ikke forventedes at få alvorlige bivirkninger, og efter en tid (mindst to
uger) at "titrere" patienten til højere doser per døgn, indtil den ønskede effekt var
opnået.
        kravet er "open ended" i den forstand, at det ikke tager stilling til den eller
de efterfølgende doser, der indgår i behandlingen, men fokuserer på "startdosis".
        når der i kravet står, at denne skal være "som for" (i ep patentet "that of", "
die eines", "celle d'un") det specifikt angivne tts, må det efter min opfattelse læses
som, at der skal administreres en tilsvarende dosis af rivastigmin til patienten, som
den der opnås ved det specifikt angivne tts.
kravet fortolket i lyset af beskrivelsen
en fagmandsmæssig læsning af patentbeskrivelsen giver ingen basis for en ind-
skrænkende fortolkning i forhold til den direkte ordlyd, tværtimod.
                                            - 30 -
       således står der allerede på side 1, linje 1-5, at opfindelsen angår rivastigmin,
der administreres i et tts, og hvor startdosis er "som defineret i krav 1", altså en
dosis, som svarer til den, som man opnår ved en 5 cm² tts indeholdende 9 mg ri-
vastigmin, hvor lagene har den angivne sammensætning.
       på side 1-2 anføres en række formål med opfindelsen, og disse opnås "ved et
tts som defineret i det tilhørende krav" (side 2, linje 25).
       det siges udtrykkeligt på side 2, linje 25, at "udførelsesformer" af den fore-
liggende opfindelse fremgår af kravet, altså at kravet netop ikke er begrænset til
den specifikke udførelsesform. en bredere defineret "udførelsesform" er beskrevet
på side 3, linje 30-32, hvor polymerne i lagene er generaliserede. dette uddybes
yderligere på side 5, linje 1-26, hvor anvendelige polymere og "tackifiers" er be-
skrevet nærmere. "foretrukne udførelsesformer" er beskrevet på side 6.
       det er således klart, at patenthaver ikke har ønsket at begrænse beskyttelsen
til den specifikke udførelsesform, og at dette heller ikke har været krævet af epo.
       den kendte teknik, hvorpå opfindelsen bygger, falder i to kategorier, nemlig
dels tts'er og dels orale rivastigminpræparater til forebyggelse, behandling eller
forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom.
       på stridspatentets forside er omtalt de 7 modhold, som epo har fremdraget
og på side 1 omtales tre kendte tts'er fra listen
de 19918106 a1
ep 1042409
gb 2203409
jeg skal ikke her nærmere diskutere disse skrifter, som epo altså efter den foretag-
ne prøvning ikke har fundet patenthindrende.
       i stridspatentet side 3 omtales patenthavers "exelone'" kapsler, der i patentet
sammenlignes med de omhandlede tts'er.
       som anført ovenfor var det behandlingsforløb (exelon® kapsler), der er an-
vendt i sammenligningsforsøgene beskrevet side 12-17 i stridspatentet almindelig
fagmandsviden for en fagmand, der beskæftigede sig med alzheimer. sammenlig-
ningsforsøgene beskriver, hvorledes fire tts'er, med proportionalt stigende
mængder rivastigmin (som følge af anvendelse af tts’er med stigende areal:
startdosis 5 cm² tts (9 mg "loaded dose"), efterfølgende doser 10 cm²tts (18 mg
"loaded dose"), 15 cm² tts (27 mg loaded dose") og 20 cm² tts (36 mg "loaded do-
se")) påføres én gang i døgnet og sammenlignes med orale doser administreret to
gange i døgnet. det fremgår af tabellen side 13, at tolerabiliteten overraskende var
bedre for tts'erne, idet færre patienter faldt fra efter 2. og 3. titreringstrin. for
sammenlignelige cmax, var auc højere for tts'erne. når der derfor på side 9, linie
13-18 i stridspatentet tales om at "behandlingen forenkles" ved lægemiddelformer
til administrering 1 gang dagligt for patienter, som må indtage ("take") mere end
én dosis om dagen, er det indlysende for fagmanden, at der fsva. rivastigmin sigtes
til "exelon" kapslerne. når der efterfølgende i stridspatentet tales om en "forbedret
tolerabilitet for rivastigmin", der kan "tillade en højere startdosis" og et nedsat antal
dosistitreringstrin, er dette også i forhold til den almindeligt kendte startdosis (2
gange 1,5 mg) for exelon kapsler, selvom det ikke udtrykkeligt er forklaret i paten-
tets tekst. det fremgår af stridspatentets tabel 1 og 2, at en 5 cm² tts med sammen-
sætningen anført i kravet afgiver en mængde rivastigmin pr. døgn, som er betyde-
ligt højere end, hvad der opnås med de 3 mg/døgn, der er startdosis for exelon
kapslerne. tilsvarende fremgår af formålsangivelsen side 2 vedrørende tilvejebrin-
gelsen af en "behandlingsfremgangsmåde og et præparat, der forbedrer rivastig-
                                           - 31 -
mins virkningsfuldhed og tolerabilitet" og "væsentligt nedsætter den nødvendige
tid til at opnå en terapeutisk fordel (titreringstiden)", at dette skal ses i forhold til
exelon kapslerne.
fortolkning af kravet ud fra sagsbehandlingen ved epo.
efter dansk retspraksis kan sagsbehandlingen ved den patentudstedende myndig-
hed om nødvendigt inddrages som bidrag ved fortolkningen af patenters beskyt-
telsesomfang. selv om kravet efter min opfattelse er klart, vil en gennemgang af
sagsbehandlingen ved epo kunne bidrage til forståelsen af, hvorfor kravet har fået
den affattelse, det har. jeg har derfor gennemgået sagsakterne.
        stridspatentet er en epo videreførelse af wo 2007/064407. for en god or-
dens skyld bemærkes det, at wo 2007/064407 angik mindst to opfindelser (wo
2007/064407, s. 1 første afsnit), hvoraf den ene er videreført i stridspatentet. beskri-
velse og eksemplerne i dokumenterne er i det store hele enslydende, dog angår
kravene i de to dokumenter forskellige aspekter af eksemplernes resultater.
        ansøgningen blev oprindeligt indleveret med det kravsæt, der fremgår af
den offentliggjorte ansøgning ep 2 292 219 al.. disse krav blev mødt af flere ind-
vendinger fra tredjemand og fra epo. således foranlediget indleverede novartis
den 19. november 2012 s et nyt sæt krav 1- 12, hvor krav 1 var rettet på:
        "rivastigmine, in free base or pharmaceutically acceptable salt form, for use
in a method of preventing, treating or delaying progression of dementia or alz-
heimer's disease, wherein the rivastigmine is administered in a tts and the start-
ing dose is higher than 3 mg rivastigmine per day
        og en argumentation, (kopi af relevante sider vedlagt som bilag ejc 1), der
fokuserede på basis for angivelsen af, at startdosis var "højere end 3 mg rivastig-
min pr. dag". dette var som drøftet ovenfor startdosis for exelon kapslerne, og
novartis begrundede under henvisning til omtalen af exelon kapslerne i beskrivel-
sen, hvorfor denne grænse ikke stred mod art. 123(2) ("extend beyond the applica-
tion as filed"). som anført i referatet,(vedlagt som bilag ejc 2) udtalte primary
examiner (der står for den umiddelbare kontakt med ansøgeren) i en efterfølgende
telefonsamtale, at argumentet ikke var "devoid of a certain plausibility", men kun-
ne efter hendes opfattelse ikke udgøre en "direct and unambigous (albeit implicit)
disclosure"..."especially in view of the fact that the claim is directed to a dosage re-
gimen "
        det bemærkes i den forbindelse, at kravændringer under ansøgningens be-
handling vurderes meget nidkært af epo.
        der blev herefter holdt oral proceedings for hele examining division. jeg
vedlægger kopi af summons til oral proceedings og den medfølgende agenda, der
nærmere uddyber primary examiner's vurderinger under telefonsamtalen, herun-
der at ansøgningen efter examining divisions opfattelse angår et doseringsregi-
me(jf. bilag ejc 3)). endvidere vedlægges minutes (bilag ejc 4), hvoraf det ses, at
novartis fremlagde kravene af 19. november 2012 og tre alternative kravsæt (an-
nex 1-111 til minutes), hvor de første to sæt blev afvist på grund af manglende ba-
sis. auxiliary request nr. 2 blev anset for at have fornøden basis i både den oprin-
delige ansøgning og den afdelte (art. 76(1) og art. 123(2) epc) samt nyhed (art. 54
epc) og opfindelseshøjde (art. 56 epc).(jf. afsnit 16 og 19). på grund af henvisnin-
gen til beskrivelsen ansås kravet dog for at mangle klarhed (art. 84 epc), hvorfor
trækkene fra tts#2 også måtte optages i kravet, jf. det håndskrevne auxiliary re-
quest nr. 3.
        med denne ordlyd af kravet blev ansøgningen godkendt og udstedt til
stridspatentet. efter min opfattelse kan det passerede under den mundtlige for-
                                                 - 32 -
     handling heller ikke tages til indtægt for en indskrænkende fortolkning af kravet.
     de forlangte præciseringer skyldes væsentligst, at det på markedet værende exe-
     lon® kapselprodukt ikke var diskuteret tilstrækkeligt detaljeret i beskrivelsen til, at
     epo kunne acceptere de 3 mg som referenceværdi.
            jeg bemærker, at der i denne sag er indleveret usædvanligt mange indven-
     dinger fra tredjemand, helt fra sagens start og også efter den mundtlige forhand-
     ling. disse har alle været taget i betragtning af epo, og sagen har således været
     underkastet en meget grundig prøvning. jeg henviser især til de anonyme observa-
     tions af 15. april 2013 (bilag ejc 5), hvor observanten i sidste afsnit under "added
     matter" bl.a. giver udtryk for, at det godkendte krav også dækker anvendelsen af
     en tts, der tilvejebringer tts#2's startdosis, men har en hvilken som helst formu-
     lering og struktur. sådanne observations forelægges efter fast epo praksis exami-
     ning division, så den evt. kan genoverveje sagen, jf. vedlagte formular (bilag ejc
     6) dateret 16.april 2013, hvoraf det fremgår, at hele examining division har været
     enige om, at de fremførte observations ikke gav anledning til at ændre godkendel-
     sesbeslutningen. dette kan jeg kun tolke som, at epo har været enige i den anførte
     brede tolkning af patentkravet, og at heller ikke de øvrige anførte kritikpunkter var
     berettigede.
            jeg skal tilføje, at der efter patentudstedelsen p.t. er indleveret 5 indsigelser,
     delvis fra de samme, som har indgivet tredjemandsindvendinger. jeg har ikke i
     denne erklæring forholdt mig nærmere til disse indsigelser.
     fortolkning af kravet i relation til alternative produkter
     på baggrund af ovenstående er jeg endvidere blevet bedt om at vurdere, om kravet
     kan gøres gældende overfor rivastigmin depotplastre, der afviger fra den specifik-
     ke sammensætning anført i kravet, altså om beskyttelsesomfanget af kravet skulle
     være begrænset til netop den specifikke tts med den specifikke sammensætning,
     som er defineret i kravet. det er denne sammensætning, der er beskrevet i paten-
     tets eksempel side 9-10, og som ligger til grund for de anvendte 4 tts'er i sammen-
     ligningsforsøgene med det orale præparat "exelon" med proportionalt stigende do-
     ser fra loaded dose på 9 mg i en 5 cm² tts, 18 mg i en 10 cm² tts, 27 mg i en 15
     cm² tts og 36 mg i en 20 cm² tts, (fire titreringstrin);
            en sådan snæver fortolkning er efter min mening i flagrant modstrid både
     med selve kravets ordlyd som forklaret ovenfor og den supplerende forståelse, en
     fagmand vil få både ved læsning af patentbeskrivelsen og sagsakterne ved epo i
     lyset af hans almindelige fagmandsviden i relation til behandling af alzheimer.
     konklusion
     min konklusion efter at have gennemgået patentbeskrivelsen og sagsbehandlingen
     ved epo er således, at stridspatentet omfatter rivastigminplastre, for hvilke der fo-
     reskrives et behandlingsregime til behandling af alzheimers med en startdosis
     som for et tts med en sammensætning som nærmere angivet i kravet, uanset om
     det udviser den samme specifikke sammensætning eller afviger på nogle punkter,
     når blot det administrerer tilsvarende mængde rivastigmin til patienten som refe-
     renceproduktet defineret i kravet. …‛
patentagent mikkel bender har den 4. april afgivet en erklæring til brug for sagen. af
erklæringen fremgår blandt andet:
                                           - 33 -
‛… jeg forstår, at der mellem parterne er uenighed om den konkrete forståelse af
patentkravet. imidlertid er jeg, af advokat klaus ewald madsen, blevet bedt om
som grundlag for min erklæring at lægge novartis' forståelse af stridspatentet til
grund, således som denne er kommet til udtryk i begæring om nedlæggelse af
midlertidigt forbud af 6. marts 2014 (side 8, 2. afsnit). ifølge denne forståelse dæk-
ker stridspatentet tts'er til brug i en metode, som anført i patentkravet, hvor
startdosis er bioækvivalent i forhold til dosen administreret af et tolaget tts på 5
cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag:
har en fladevægt på 60 g/m² og den følgende sammensætning:
   -   rivastigmin (fri base)                                 30,0 vægt%
   -   durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt%
   -   plastoid® b (acrylatcopolymer)                         20,0 vægt%
   -   vitamin e                                               0,1 vægt%
og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30
g/m² ifølge følgende sammensætning:
  -    bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel)                 98,9 vægt%
  -    silikoneolie                                            1,0 vægt%
  -    vitamin e                                               0,1 vægt%
det skal i den forbindelse bemærkes, at i europa anses to lægemidler for at være
bioækvivalente, såfremt deres biotilgængelighed efter administration i samme mo-
lære dosis, er så ens, at den resulterende effekt, såvel i forhold til sikkerhed som til
effektivitet, vil være i det væsentlige den samme. dette anses i praksis demonstre-
ret såfremt 90 %- konfidens-intervallet for forholdet mellem lægemidlernes auc
og cmax, ligger på mellem 0,8og 1,25 (se wikipedia.http://en.wikipedia.org
/wiki/bioequivalence).
               kravet er, således forstået, et anvendelsesorienteret produktkrav, der
omfatter ethvert rivastigminholdigt tts til anvendelse i en behandlingsmetode, til
forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers
sygdom, med en særegen "startdosis".
3. startdosis
det er uklart for mig, nøjagtigt, hvad der menes med udtrykket "startdosis".
       ved læsning af stridspatentets beskrivelse og ved gennemgang af sagsbe-
handlingen ved epo er der flere muligheder for, hvad der skal forstås ved startdo-
sis:
blandt de mulige forståelser er:
  i. indeholdt "loaded" dosis
     den indeholdte dosis i tts nr. 2 på 9 mg rivastigmin kan forstås som
     værende startdosis.
 ii. frigivet dosis
     den dosis som tts nr. 2 frigiver over en given tidsenhed kan for-
     stås som værende startdosis.
                                            - 34 -
iii. bio dispo ni bel do sis
      den del af den frigivne dosis fra tts nr. 2, som optages i blodet og
      dermed bliver biotilgængelig over en given tidsenhed, kan forstås
      som værende startdosis.
det er efter min opfattelse ikke klart ud fra læsning af kravet, den tilhørende be-
skrivelse og sagsakterne ved epo, hvilken forståelse af udtrykket startdosis, der er
den korrekte, men da det ikke har nogen betydning for den konklusion, jeg når
frem til nedenfor, har jeg valgt ikke at gå nærmere ind i dette spørgsmål.
4. frigivelsesprofil
det fremgår af stridspatentets beskrivelse, side 3, linje 34-36, at et tts ifølge be-
skrivelsen har den i det væsentlige samme frigivelsesprofil som et standard-tts.
af figur 2 og 3 fremgår, i overensstemmelse hermed, at tts nr. 1 og 2 har den i det
væsentlige samme frigivelsesprofil.
       et standard-tts (herunder tts nr. 1) på 5 cm², indeholdende 9 mg ri-
vastigmin, vil således udvise en frigivelsesprofil, der i det væsentlige er identisk
med frigivelsesprofilen for tts nr. 2.
       det betyder med den forudsatte forståelse af patentkravet, at en anvendelse
af et standard-tts på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin som startdosis i be-
handlingsmetoder til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af
demens eller alzheimers sygdom, ligger inden for beskyttelsesomfanget.
5. kendt teknik i stridspatentet - ep—al 047 409 og gb-a 2 203 040
fremstilling og anvendelse af tts'er var alment kendt på prioritetstidspunktet.
       stridspatentet henviser blandt andet til ep 1 047 409 og gb 2 203 040 som ek-
sempler på kendt teknik, der omhandler tts'er indeholdende rivastigmin.
       det var således alment kendt på prioritetstidspunktet at fremstille og an-
vende tts'er indeholdende rivastigmin som det aktive stof.
6. krav 1 savner nyhed i forhold til wo 184
wo '784 (ansøger novartis ag) er offentliggjort den 1. september 2005 og tilhører
den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato. wo 184 er derfor relevant for
såvel nyhed som opfindelseshøjde. w0/84 blev ikke modholdt under sagsbehand-
lingen ved epo.
       wo '784 beskriver på side 4, linje 14-17, et transdermalt plaster (tts) med et
indhold af rivastigmin på 9 mg og en størrelse på 5 cm².
       hermed opfyldes træk a og c i stridspatentets krav 1.
       wo '784 omhandler anvendelse af kolinesterasehæmmere, herunder ri-
vastigmin, til behandling af vaskulær depression. imidlertid fremgår det på side 2,
linje 16-18, at det i forvejen er kendt, at rivastigmin også kan anvendes til behand-
ling af blandt andet demens og alzheimers. det fremgår videre på side 4, linje 14-
16, at rivastigmin administreres i forskellige lægemiddelformer, der markedsføres
under varemærket exelon® i daglige doser på mellem 3 og 12 mg.
       i ec-erklæringen anføres det i overensstemmelse hermed, at lægemidler i
forskellig styrke markedsført under varemærket exelon® havde opnået markeds-
føringstilladelse i danmark allerede i 1998, og at behandlingsmetoder, hvor exe-
lon®-kapsler anvendes i behandlingen af demens og alzheimers var velkendte for
fagmanden på stridspatentets prioritetsdato.
       wo '784 beskriver dermed implicit den anvendelse, der fremgår af træk b i
stridspatentets krav 1.
                                                    - 35 -
       det transdermale plaster i wo '784 er beskrevet generelt, og må derfor anses
som et standard-tts. et standard-tts på 5 cm², der indeholder 9 mg rivastigmin,
har som allerede nævnt ifølge stridspatentet i det væsentlige samme frigivelses-
profil som 7ts-system nr. 2 stridspatentet.
       det fremgår af wo '784 (side 4, 2. nye afsnit):
           "...however, in general, satisfactory results are
           obtained when the cholinesterase inhibitor is
           adm inist ered in tablet or cap sule from or as a liquid
           oral concentrate under the tradename exelon (g) in a
           total daily dosage of between 3 mg and 12 mg.
           alternatively, rivastigmine can be administered
           t r a n s d e r m a l ly i n f r e e b a s e f o r m , p r e f e r a b l y v i a a
           transdermal patch of between 2 and 20 square
           cent im et ers ( cm ²). more p refer ably , riv astigm ine can
           be administered at a dose of 9 mg in a patch af - 5 cm 2 or
           at a dose of 18 mg in a patch of - 10 cm 2 , o.nce every day."
de foretrukne transdermale plastre, der beskrives i wo '784, er henholdsvis et pla-
ster på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin og et plaster med dobbelt dosis på 10
cm² indeholdende 18 mg rivastigmin.
       5 cm²-plasteret vil kunne anvendes som startdoseringsform i en behand-
lingsmetode, der eventuelt er dosiseskalerende (idet en større dosis senere kan op-
nås ved at administrere plasteret på 10 cm²).
       wo '784 beskriver dermed et tts med den startdosis (træk d, e, f, g og h),
der fremgår af stridspatentets krav 1.
       krav 1 savner derfor nyhed i forhold til wo '784.
7. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til us '938
us '938 er offentliggjort den 6. december 2001 og tilhører derfor den kendte teknik
på stridspatentets prioritetsdato. us '938 er en "continuation-in-part" af
pct/ep99/00078, der også ledte til ep-a 1 047 409,
       ep-al 047 409 nævnes i stridspatentets beskrivelse, men i modsætning til
ep-a 1 047 409 blev us '938 ikke modholdt under sagsbehandlingen ved epo.
       us '938 beskriver i [0002] anvendelse af rivastigmin via transdermal admini-
stration til behandling af f.eks. alzheimers sygdom.
       us '938 beskriver dermed træk a, b og c i stridspatentets krav l.
us '938 beskriver i eksempel 1 [0079] et transdermalt plaster, der indeholder de
samme ingredienser, som indgår i tts nr. 1 ifølge stridspatentet, om end i et lidt
forskelligt indbyrdes forhold. det fremgår af' beskrivelsen [0011], at durotak (3)87-
2353 er polymer a og fra [0017], at plastoid b er polymer b.
       us '938 beskriver herefter i eksempel 4 [0085-0087] et transdermalt plaster,
der har en sammensætning, som er identisk med tts nr. 2 ifølge stridspatentet
(den anvendte polymer er polymer a, og det anvendte methacrylat er polymer b
må antages at være som i eksempel 1).
       us '938 beskriver dermed træk e, f, g og h i stridspatentets krav 1.
nærmeste kendte teknik og det objektive tekniske problem
et plaster ifølge us '938 er beregnet til anvendelse i en metode ifølge stridspaten-
tets krav 1 med en ønsket startdosis. plasteret ifølge eksempel 4 udviser meget be-
                                                                                            7
                                            - 36 -
tydelige strukturelle ligheder med det i krav 1 beskrevne tts system nr. 2, idet
sammensætningen og frigivelsesprofilen per cm² er identisk.
        den nærmeste kendte teknik udgøres derfor af eksempel 4 i us '938.
        den eneste forskel, der er mellem stridspatentets krav 1 og eksempel 4 i us
'938, er, at krav 1 — med den forudsatte forståelse - foreskriver anvendelse af et
tts med en præcis startdosis, som opnås ved anvendelse af tts nr. 2 (9 mg ri-
vastigmin i et tts på 5 cm² som beskrevet i træk d i stridspatentets krav 1), mens
det tts, der beskrives i eksempel 4 i us '938, er dobbelt så stort (18 mg rivastigmin
i et tts på 10 cm²). med andre ord, hvis tts'et i eksempel 4 i us '938 deles i to lige
store halvdele på hver 5 cm² opnås to tts'er hver med en startdosis, der modsva-
rer den foreskrevne tolererbare startdosis i henhold til stridspatentets krav 1.
nærliggende for en fagmand at løse problemet
den tekniske effekt, der opnås, er tilvejebringelse af et tts med en tolererbar
startdosis.
        problemet, der løses, er derfor, "hvorledes et tts ifølge eksempel 4 i us '938
modificeres, således at der tilvejebringes en tolererbar startdosis".
        i [0070] i us '938 angives, at de beskrevne plastre kan tilpasses i størrelse, så-
ledes at en ønsket dosis opnås.
        det fremgår af [0076) i us '938, at mængden af aktivstof (rivastigmin) og
størrelsen af tts'et kan fastlægges ved rutinemæssige biotilgængelighedstests. det
ville således være rutinearbejde for fagmanden, gennem biotilgængelighedstests,
at fastlægge den tolererbare startdosis for et tts ifølge eksempel 4 i us '938.
        fagmanden ville altså, ved kombination af eksempel 4 og almindelig fag-
mandsviden, uden uventet eller opfinderisk indsats nå frem til en startdosis som
den, der beskrives i stridspatentet. allerede derfor savner stridspatentet opfindel-
seshøjde.
        hertil kommer, at det på prioritetstidspunktet var kendt for fagmanden, at
bivirkninger typisk opstår som følge af for høj koncentration af aktivstoffet (c.) i
kroppen, og at den tolererbare startdosis derfor i høj grad afhænger af netop c.
        fra us '938 [0077] ville fagmanden vide, at rivastigmin tolereres fint ved oral
administration (exelon®-kapsler) i en startdosis på 3,0 mg om dagen (2 x daglige
doser af 1,5 mg), og at den oralt indgivne dosis kan forøges (i et eskalerende dosis-
regime) til det dobbelte, det tredobbelte eller sågar det firedobbelte. det angives
yderligere, at tolerancen er bedre ved indgivelse via et tts, hvor en absorberet do-
sis på op til 24 mg på 24 timer tåles.
        fagmanden, der ønskede at finde den tolererbare startdosis for et tts ifølge
eksempel 4 i us '938, ville derfor som udgangspunkt søge, at finde en plasterstør-
relse, som tilvejebringer en cmax svarende til den cmax. som exelon®-kapslerne tilve-
jebringer.
        som anført i [0076] i us '938 var det rutinearbejde for fagmanden at be-
stemme mængden af aktivstof og arealet af en formulering gennem biotilgænge-
lighedstests, hvor man sammenligner indholdet af aktivstof i blodet ved admini-
stration i en formulering efter opfindelsen henholdsvis ved administration oralt.
        fagmanden ville således, på baggrund af standard biotilgængelighedstests,
hurtigt kunne gøre sig bekendt med hvilken cmax de oralt administrerede dose-
ringsformer resulterer i, og fagmanden ville da vide, hvilken c max der skulle tilstræ-
bes ved administration gennem et tts, for at opnå en tilsvarende tolerabilitet.
        det følger af stridspatentets tabel 1, at dosering med exelon®-kapsler (3 mg
rivastigmin per dag) gav en cmax på 2,76.
                                            - 37 -
       det fremgår af stridspatentets tabel 2, at tts nr. 2 giver en cmax på 2,66 - alt-
så stort set svarende til den cmax man opnår med exelon® kapsler.
fagmanden ville således konstatere, at han ved anvendelse af et tts på den halve
størrelse af det tts, der beskrives i eksempel 4, i us '938, ville opnå en doserings-
form, der resulterer i et cmax, der modsvarer den cmax der opnås ved oral admini-
stration af rivastigmin fra exelon®-kapsler i en startdosis på 3,0 mg om dagen (2 x
daglige doser af 1,5 mg).
       fagmanden ville derfor, ved kombination af eksempel 4 og den øvrige be-
skrivelse i us '938, nå frem til en startdosis omfattet af stridspatentet.
       dette resultat er hverken uventet eller udtryk for nogen opfinderisk indsats,
og dermed savner stridspatentet opfindelseshøjde.
8. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til wo '784
wo '784 beskriver, som allerede nævnt ovenfor under pkt. 6 implicit, at et stan-
dard-tts med en startdosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² kan anvendes i behand-
lingsmetoder til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens
eller alzheimers sygdom (træk b), jf. ovenfor.
       hvis en sådan implicit beskrivelse ikke måtte være tilstrækkelig til at fratage
stridspatentet nyhed, vil problemet, der løses ifølge stridspatentet, være tilveje-
bringelsen af en alternativ anvendelse af det i wo '784 beskrevne tts på 9 mg og 5
cm².
       wo '784 omhandler anvendelse af kolinesterasehæmmere, herunder ri-
vastigmin, til behandling af vaskulær depression. det fremgår imidlertid af side 2,
linje 16-18, at det i forvejen er kendt, at rivastigmin anvendes til behandling af
blandt andet demens og alzheimers. det fremgår tillige af side 4, linje 14-16, at ri-
vastigmin administreres under varemærket exelon® i daglige doser på mellem 3
og 12 mg.
       wo '784 viser altså fagmanden, at de beskrevne tts'er med en startdosis på
9 mg rivastigmin og 5 cm² kan anvendes til behandling af demens og alzheimers.
       fagmanden vil vide, at patientens tolerance af rivastigmin er uafhængig af
hvilken sygdom, der behandles, og vil derfor umiddelbart indse, at det i wo '784
beskrevne tts med en startdosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² også ville kunne
anvendes til behandling af demens og alzheimers uden modifikation af startdosis i
øvrigt.
       det fremgår endvidere af wo '784 side 4, linje 13-14, at transdermal admini-
stration af rivastigmin udgør som ligeværdigt alternativ til administration af exe-
lon®-formuleringer.
fagmanden vil derfor på baggrund af det i wo '784 beskrevne tts med en start-
dosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² og den øvrige beskrivelse i wo '784 uden op-
finderisk indsats nå frem til anvendelse af en startdosis, som beskrevet i krav 1 i
stridspatentet. dermed savner stridspatentet opfindelseshøjde.
9. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til kombinationen af us '938 og wo
'784
som beskrevet ovenfor, er det problem, der løses ifølge stridspatentet, "hvorledes
et tts ifølge eksempel 4 i us '938 modificeres, således at der tilvejebringes en tole-
rerbar startdosis".
       fagmanden ville, som ovenfor nævnt, foranstalte udførelse af rutinemæssige
biotilgængelighedstests for at løse problemet.
       alternativt, eller i tillæg hertil, kunne fagmanden søge i litteraturen efter
passende plasterstørrelse til indgivelse af en passende startdosis. i den forbindelse
                                                   - 38 -
       ville fagmanden studere wo '784, der ligeledes omhandler administration af ri-
       vastigmin via et tts.
               fra wo'784 side 4, linje 14-17, ville fagmanden erfare, at et tts med en dosis
       på 9 mg rivastigmin og 5 cm² ville udgøre en passende startdosis.
               tts'et ifølge eksempel 4 i us '938 indeholder 18 mg rivastigmin og har en
       størrelse på 10 cm². fagmanden ville derfor uden videre indse, at han kunne opnå
       en passende startdosis ved anvendelse af den halve plasterstørrelse.
               fagmanden vil derfor, ved kombination af eksempel 4 i us '938 og wo '784
       uden opfinderisk indsats nå frem til en startdosis som omfattet af stridspatentet.
       dermed savner stridspatentet også af denne grund opfindelseshøjde. …‛
ejvind j. christiansen har endvidere den 11. april 2014 afgivet en supplerende erklæ-
ring til brug for sagen. af denne erklæring fremgår blandt andet:
       ‛ … vedr. min tidligere erklæring
       det i svarskriftet og bilag n anførte giver mig ikke anledning til at ændre noget i
       min kravfortolkning i min tidligere erklæring, bilag 12. jeg finder dog anledning til
       at uddybe min omtale af det passerede under den mundtlige forhandling af strids-
       patentet (jf. bilag ejc 4). jeg omtalte herom, at "main request" (der blot nævnte en
       "starting dose higher than 3 mg/day", jvf kravene i bilag ejc-1) og auxiliary re-
       quest (ar) nr 1 (der blot omtalte "a tts with a size of 5 cm² and a 9 mg loading do-
       se", jvf annex i til bilag ejc-4 også fremlagt som bilag c) ikke blev anset for at ha-
       ve basis i den oprindelige ansøgning (art 76(1)epc), jvf punkt 5 og 9.
               jeg vil fremhæve, at tilladeligheden og basis for udtrykket "starting dose"
       blev diskuteret under pkt. 12 og 14 i relation til ar 2 (jvf annex ii til bilag eic-4
       også fremlagt som bilag d) og at examining division konkluderede, at dette (og
       kravet i øvrigt) opfyldte forskrifterne i art 76(1) og art 123(2) epc om basis i både
       stamansøgningen og stridsansøgningen som oprindeligt indleveret, jvf pkt 16, 1.
       punktum. der blev ikke rejst nogen indvending fra epo mod manglende "clarity"
       (art 84 epc) i relation til "starting dose ".
               der var dog en formel indvending under art 84 epc på grund af, at der i
       krav 1 var en henvisning til beskrivelsen (the starting dose is" that of the 5 cm² (9
       mg loaded dose)tss #2 described in the example herein") (jvf pkt. 16, 2. punktum).
               kravet udviste endvidere nyhed (art 52(1) og 54 epc), jf. pkt. 16, 2. punk-
       tum.
               under pkt. 17 diskuteredes opfindelseshøjden — som jeg vender tilbage til
       nedenfor — og under pkt. 17, 1. punktum, konkluderes det, at ar 2 også udviser
       opfindelseshøjde i forhold til den fremdragne kendte teknik.
               det er således misvisende, når orifarm i svarskriftet side 7 under henvisning
       til forskellen mellem ar1 og det endelige krav anfører, at "det kan heraf udledes,
       at epo netop godkendte krav 1 (ifølge annex iii til bilag ejc-4 også fremlagt som
       bilag e) fordi novartis havde begrænset kravet til det specifikke tts beskrevet i
       patentbeskrivelsen ".
               epo havde vurderet, at allerede ar2 ("starting dose is that of (min fremhæ-
       velse)...") opfyldte de materielle patenterbarhedskriterier, men ikke formkravene i
       epc, hvorfor henvisningen — men ikke en begrænsning - til den specifikke tts
       måtte optages.
                                         - 39 -
vedrørende patenterbarhedsprøvningen ved epo
jeg anførte i min tidligere erklæring side 4, at epo havde anerkendt patenterbar-
heden af stridspatentets krav i forhold til de syv modhold, der var anført på forsi-
den. de er gengivet som d1-d7 i orifarms bilag a og b, der er tidlige officielle
skrivelser baseret på henholdvis de oprindelige krav i ansøgningen (bilag 10) og
ændrede krav som svar på bilag a.
       d4 og d6 er fremlagt som orifarms bilag f og g og omtalt i stridspatentet
side 1. de omtaler begge et tts, der indeholder rivastigmin.
       bilag ejc-1 af 19. november 2012 indeholder de krav, der blev indleveret
som svar på bilag b og den tilhørende argumentation, som jeg har kommenteret på
side 5 i min tidligere erklæring. i besvarelsen kommenterede novartis også de
indvendinger, der var rejst mod nyhed og opfindelseshøjde i bilag b og forklarede
de overraskende fordele ved opfindelsen både i forhold til de fremdragne mod-
hold og de i ansøgningen omtalte exelon. kapsler. den fuldstændige besvarelse
med bilag d9 og 010 er fremlagt som bilag 22. den dannede også baggrund for
drøftelserne under den mundtlige forhandling, jvf bilag ejc-4, pkt 17. besvarelsen
dokumenterer det meget omfattende beslutningsgrundlag, på hvilket epo har
godkendt stridspatentet, og jeg vil kun fremhæve nogle hovedpunkter:
       med hensyn til nyheden havde epo i summons to oral proceedings henvist
til d4 og d6. novartis argumenterede (i relation til main request), at hverken d4
eller d6 angav en "startdosis" over 3 mg i et doseringsregime. det forhold, at der
beskrives en tts indeholdende mere end 3 mg rivastigmin uden angivelse af den
startdosis, der skal anvendes, er ikke nyhedsskadeligt for et specifikt doseringsre-
gime, hvor startdosis er højere end de 3 mg, der anvendes ved det orale regime.
dette gælder selvfølgelig i endnu højere grad ved regimet i henhold til ar 2, og
epo godkendte da også nyheden af kravet, jvf pkt 16. afsnit 3.
       med hensyn til opfindelseshøjden anførte novartis, at opfindelsen angik et
forbedret doseringsregime i forhold til de kommercielle exelon® kapsler, baseret
på en administrering af en højere startdosis en gang dagligt, der muliggjorde en
reduktion af antallet af nødvendige titreringstrin i forhold til det orale regime. den
nærmeste kendte teknik og det naturlige udgangspunkt måtte derfor anses for at
være det veldokumenterede behandlingsregime med kapsler, der er beskrevet i
d9. fagmanden ville ikke have nogen tilskyndelse til at starte fra d4-d6, fordi de
hverken angår doseringsregimer eller beskriver en startdosis for et sådant regime.
       på prioritetsdagen var det eneste doseringsregime og den eneste beskrevne
startdosis for en rivastigminbehandling de 3 mg daglig for exelon° kapslerne,
hvorfra man titrerede til højere doser afhængigt af de observerede bivirkninger
som forklaret i d9.
       den tekniske effekt af opfindelsen omfattet af stridspatentet er, at patienten
kan titreres fra den højere startdosis, der medfører en mere end tre gange større
exponering (udtrykt ved en auc24h på 45,6 i forhold til en auc24h på 12,3 for den
orale startdosis på 3mg dagligt, som angivet i tabel 1 i stridspatentet) med mindst
samme terapeutiske effekt. endnu mere overraskende er det, at forekomsten af bi-
virkninger reduceres i forhold til den lavere orale startdosis. dette bekræftes af
emea rapporten (d10) side 12-13, jvf side 7-8 i novartis argumentation, der også
omtaler den forbedrede compliance som følger af de færre titreringstrin.
denne løsning var ikke nærliggende
det i kravet omhandlede behandlingsregime repræsenterer et betydeligt teknisk og
behandlingsmæssigt fremskridt som også bekræftet i d10, jvf side 2, introduc-
tion:
                                            - 40 -
       "the availability of the patch formulation will offer patients a reduced side—
effect profile in comparison to the currently approved capsule formulation and the
convenience of a once daily application, together with proven efficacy. compliance
and ease of use of medications in patients with dementia, is considered a signifi-
cant improvement in this population"
       at det i udgangspunktet ikke var nærliggende at begynde titreringen med
en tts med en højere startdosis end 3 mg/dag (auc24h = 12,3) hænger dels sammen
med, at fagmanden ville føle et behov for at undersøge, om patientens tolerance og
forekomsten af bivirkninger var acceptable, før man satte dosis op. navnlig ville
fagmanden ikke have sat dosis op på grund af den meget omfattende first-pass
metabolisme ved oral indgivelse, der reducerer biotilgængeligheden. denne reduk-
tion af biotilgængeligheden ville ikke optræde ved et skifte til et tts, og fagman-
den ville derfor snarere være tilskyndet til at sætte dosis ned. first-pass metabo-
lismen diskuteres i novartis s besvarelse side 7-8 under henvisning til d7 og er og-
så omtalt i d6 (bilag f) side 17:
       "a drug with a high first pass effect may require a relatively low quantity in
the transdermal composition when compared with the oral daily dose , since the
first pass effect will be avoided "
       sammenfattende ville det på denne baggrund ikke være nærliggende for en
fagmand, der skulle designe et transdermalt doseringsregime at anvende en højere
startdosis end for de orale kapsler. han ville navnlig ikke gøre det i forventning
om at opnå de ovennævnte positive resultater.
d4-d6 fratager ikke det nye tts regime opfindelseshøjde
uanset om d4—d6 ville foreslå fagmanden, at der kunne inkluderes mere end 3
mg rivastigmin i et tts, så fratager en sådan tts ikke det omhandlede dosisregi-
me opfindelseshøjde. dette fordi denne lære ikke giver fagmanden nogen informa-
tion om, hvorledes tts'et skal anvendes i praksis og især ikke om hvilken startdo-
sis, det er muligt at anvende i et tts uden alvorlige bivirkninger.
       som nævnt ovenfor, var den eneste kendte startdosis 3 mg rivastigmin dag-
lig, og selv med udgangspunkt i d4-d6 ville fagmanden være tilbageholdende
over for anvendelsen af en højere startdosis, især på grund af first-pass effekten.
startdosis godkendes af registreringsmyndighederne med udgangspunkt i patient-
sikkerhed. fagmanden ville derfor ikke have nogen forventning om, at opfindelsen
ville reducere titreringsbyrden og forenkle brugen og forbedre compliance. på
denne baggrund var det derfor fuldt berettiget, at epo anerkendte opfindelseshøj-
den over for den fremdragne kendte teknik.
bilag i fratager ikke patentet nyhed eller opfindelseshøjde.
orifarm har fremlagt bilag h og i og med støtte fra europæisk patentagent mikkel
bender (bilag n) gjort gældende dels at de ikke har været taget i betragtning af
epo og allerede derfor afsvækker gyldigheds- formodningen for det - meget
grundigt prøvede - stridspatent, jvf min gennemgang ovenfor, og dels fratager pa-
tentet nyhed og/eller opfindelseshøjde alene eller i kombination.
       dette er jeg ikke enig i. den helt naturlige forklaring på, at epo ikke har
fremdraget w02005/079784 (bilag i) er, at det vedrører en fremgangsmåde, hvor
der anvendes en oral formulering eller som alternativ en patch (tts) til behandling
af cardiovaskulær depression og udtrykkeligt lægger afstand til alzheimer (og et
katalog af andre lidelser), jvf side 2, afsnit 2, der sigende afsluttes med
                                          - 41 -
"however, there is nothing in the literature which teaches that cholinesterase inhi-
bitors (hvortil rivastigmin hører, min bemærkning) would be useful in treating la-
te-onset vascular depression".
       allerede derfor er bilag i irrelevant for stridspatentet, der specifikt vedrører
et tts doseringsregime til behandling af alzheimer defineret ved en startdosis, og
eventuelle dosisangivelser i bilag i er helt uden betydning for nyheden af opfindel-
sen ifølge stridspatentet. jeg kan derfor ikke være enig i mikkel bender's forsøg på
henvisning til dosis til den udtrykkeligt fravalgte behandling af alzheimer og an-
dre lidelser. selv hvis man på trods heraf ville følge ham, får fagmanden ingen
konkrete anvisninger på en egnet startdosis i det i stridspatentet omhandlede be-
handlingsregime.
       af samme grund ville bilag i ikke være hverken et" possible springboard "
for en fagmand, der satte sig for at udvikle et forbedret tts baseret doseringsregi-
me til alzheimer og søgte den mest egnede startdosis, ligesom fagmanden kun ex
post facto med kendskab til opfindelsen ville drømme om at kombinere bilag i
med anden kendt teknik vedrørende rivastigminholdige plastre til alzheimer, så-
som d4 eller bilag h, som jeg skal komme tilbage til straks nedenfor.
       bilag i fratager således hverken stridspatentet nyhed eller opfindelseshøjde.
bilag h fratager ikke stridspatentet opfindelseshøjde
det er for så vidt rigtigt, at epo ikke direkte har forholdt sig til bilag h under
prøvningen af stridspatentet. bilag h er dog - som også loyalt anført i orifarms
svarskrift — for store deles vedkommende identisk med ep 1 047 409 (d4), der af
epo blev anset for den nærmeste kendte teknik. novartis' synspunkt — som blev
tiltrådt af epo — var, at uanset om d4 sammen med den kendte behandling med
exelons' kapsler ville foreslå fagmanden, at der kunne inkluderes mere end 3 mg
rivastigmin i et tts, så fratager en sådan tts ikke det omhandlede dosisregime
opfindelseshøjde. dette fordi denne lære ikke giver fagmanden nogen information
om, hvorledes tts'et skal anvendes i praksis og især ikke, om hvilken startdosis
det er muligt at anvende i et tts uden alvorlige bivirkninger. den eneste yderlige-
re information, der findes i bilag h, er eksempel 4, der uden nærmere kommenta-
rer beskriver en to-komponent sammensætning, der samles til en patch. skrifterne
er ellers indholdsmæssigt helt identiske. spørgsmålet kan derfor begrænses til, om
der er noget i bilag h, eksempel 4, der ville have fået epo til at ændre opfattelse
vedrørende opfindelseshøjden. eksempel 4 beskriver efter min opfattelse ikke et
tts på 10 cm² som hævdet af orifarm, men en sammensætning, der i relation til en
fladeenhed på 10 cm² omfatter de specificerede materialer, incl. 18 mg rivastigmin.
eksempel 4 viser "composition per unit (10 cm²)" .mg/10 cm² er standard måleen-
heden for fladevægt . anvisningen til fagmanden vedrørende størrelsen af tts 'et
fremgår således kun af beskrivelsen [0075] (der genfindes i d4, bilag f), hvor det
anføres "the transdermal device of the invention in general have, for example an
effective contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to
about 80 square centimetres, preferably about 10 square centimetres and are in-
tended to be applied at intervals of about 1 to 7 days, preferably 1-3 days ".
       jeg bemærker endvidere, at stridspatentet ikke er begrænset til den struktu-
relle sammensætning af tts'et, der fremgår af kravets omtale af startdosis, jvf or-
dene "som for", og at eksempel 4 i bilag h allerede derfor er uden betydning for
spørgsmålet om opfindelseshøjde.
       efter min opfattelse tilføjer angivelserne i eksempel 4 ikke nogen yderligere
information udover d4 med hensyn til valget af den for stridspatentet centrale
startdosis eller doseringsregimet i øvrigt. forslaget om, at man bare kan klippe den
                                                  - 42 -
      mindste enhed af den nævnte sammensætning midt over under henvisning til an-
      givelsen i afsnit [0070] "..may be cut into patches of any desirable size or configura-
      tion before use .." giver kun mening, hvis man havde besluttet sig for en startdosis
      "som for en‛ tts på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin, og det kan jeg ikke fin-
      de belæg for hverken i eksempel 4 eller i bilag h i øvrigt. dette skal endvidere ses
      i sammenhæng med den efterfølgende sætning, hvor det anføres, at "however, the
      patch so-formed may expose the pharrnaceutical composition-containing layer of
      the laminate to the atmosphere at the outer edges of the patch", altså en advarsel
      herimod.
      en kombination af bilag i og bilag h fratager ikke stridspatentet opfindelses-
      højde
      mikkel bender argumenterer for, at en kombination af bilag h og bilag i skulle fra-
      tage stridspatentet opfindelseshøjde. der er ikke i nogen af skrifterne en pointer,
      der viser fagmanden, at skrifterne skal kunne kombineres. som påvist, vedrører
      ingen af skrifterne en angivelse af en startdosis i et behandlingsregime. bilag h ret-
      ter sig ikke mod behandling af alzheimers.
             jeg mener derfor heller ikke, at en kombination af de to skrifter fratager
      stridspatentet opfindelseshøjde.
             sammenfattende er det derfor min opfattelse, at hverken bilag h eller i fra-
      tager stridspatentet nyhed eller opfindelseshøjde, ligesom der intet er anført i svar-
      skriftet eller de nye bilag, som giver mig anledning til at ændre den fortolkning af
      stridpatentets krav, jeg gav udtryk for i min tidligere erklæring. …‛
mikkel bender har endvidere den 28. april 2014 afgivet en supplerende erklæring til
brug for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet:
      ‛ … 1. kritikpunkter
      jeg er blevet bedt om at kommentere følgende opfattelser:
                a) at kravet skulle være rettet mod en "metode'', og at det ikke skulle
                     kunne defineres som et "anvendelses-orienteret produktkrav",
                b) at anvendelsen af w02005/079784 al ("784") som modhold er irrele-
                     vant, idet '784 ikke angår samme tekniske område som stridspatentet,
                c) at anvendelsen af oplysninger fra stridspatentet i forbindelse med
                     vurderingen af opfindelseshøjde er utilladelig,
                d) at stridspatentet besidder nyhed og opfindelseshøjde i forhold til '784
                     og/eller us 2001/0048938 al ("938‛).
      som det fremgår nedenfor, er jeg uenig i alle ovenstående opfattelser.
      2.     ad 1a)
      opfindelser, der baseres på identifikationen af en ny og overraskende anden medi-
      cinsk anvendelse (eksempelvis et specifikt dosisregime) af et kendt stof, var ifølge
      epc 1973 tilladelige og patenterbare i medfør af en særlig sproglig formulering af
      kravene. disse blev formuleret som "anvendelse af forbindelse x, til fremstilling af et
      lægemiddel, til behandling y". denne type krav (også kaldet swiss-type claims) blev
      opfattet som fremgangsmådekrav eller "metodekrav", idet de angik en aktivitet
      ("anvendelse").
                                           - 43 -
        disse swiss-type krav er ikke længere tilladte, idet man med indførelsen af
epc 2000 (jf. den nye art. 54(5)) har fastsat i konventionen, at selve produktet skal
anses som nyt og opfinderisk i medfør af dets påtænkte specifikke medicinske an-
vendelse.
        den nye kravtype, der tillades i medfør af art. 54(5), er således produktkrav,
der dog er omfangsbegrænsede til en påtænkt specifik medicinsk anvendelse. det
"nye" og "opfinderiske" opnås således via den specifikke medicinske anvendelse på
baggrund af art. 54(5).
        disse krav kan derfor bedst karakteriseres som "anvendelses-relaterede" el-
ler "anvendelsesorienterede" produktkrav.
        denne beskrivelse stemmer efter min mening godt overens med g2/08, hvor
de nye krav angives at tilvejebringe "purpose-related product protection" (se f.eks.
g2/08 afsnit 7.1.2).
        kravet i stridspatentet er udstedt i overensstemmelse med principperne i
art. 54(5).
        kravet er derfor et produktkrav på rivastigmin, der er relateret til en særlig
medicinsk anvendelse, dvs. et"anvendelsesorienteret produktkrav". det er ikke et me-
tode-krav.
3. ad 1.b
i min første erklæring angiver jeg, at kravet savner nyhed i forhold til '784 (afsnit
8), savner opfindelseshøjde i forhold til '938 (afsnit 7), savner opfindelseshøjde i
forhold til '784 (afsnit 8), og savner opfindelseshøjde i forhold til us '938 i kombi-
nation med '784 (afsnit 9).
        disse konklusioner fastholder jeg. jeg mener af flere grunde, at den fremsat-
te kritik er forfejlet.
        indledningsvist bemærkes det, at anvendelse af '784 som nyhedsmodhold er
tilladelig og korrekt, uanset hvilket teknisk område '784 i øvrigt måtte angå.
        anvendelsen af '784 i forbindelse med diskussion af opfindelseshøjde kræ-
ver (såfremt '784 anvendes som closest prior art), at '784 er det mest lovende ud-
gangspunkt ("most promising springboard") for opfindelsen, eller at ’784 ligger i
samme eller nærtstående teknikområde som stridspatentet (såfremt ’784 anvendes
som kombinationsskrift).
        det er min opfattelse, at ’784 angår såvel samme som nærtstående teknikom-
råde som kravet i stridspatentet.
               ’784 beskriver i krav 1 en ny medicinsk anvendelse af cholinestera-
seinhibitorer så som rivastigmin-tartrat, der markedsføres under varemærket exe-
lon® (se f.eks. krav 4).
        allerede fordi '784 angår en såkaldt anden medicinsk anvendelse, vil '784 i
kravene implicit beskrive eksistensen af en første medicinsk anvendelse. fagman-
den vil allerede ud fra kravene indse, at denne første medicinske anvendelse er
den anvendelse, der markedsføres under varemærket exelon®, dvs., i forbindelse
med behandling af demens og alzheimers sygdom.
        også ud fra '784s beskrivelse (side 2, andet afsnit) vil fagmanden indse, at
rivastigmin kan anvendes til behandling af både demens og alzheimers:
"cholinesterase inhibitors including the aforementioned rivastigmine, are useful in
treating a number of physiological disorders responsive to the activation of acetyl
choline receptors, e.g., senile dementia, alzheimer's disease, *…+"
        det fremgår således eksplicit af '784, at rivastigmin kan bruges til behand-
ling af demens og alzheimers.
                                            - 44 -
        anvendelsen af '784 i forbindelse med en diskussion af såvel nyhed som op-
findelseshøjde er derfor både korrekt og relevant.
4. ad 1.c
også dette kritikpunkt er efter min opfattelse forfejlet.
        det er korrekt, at jeg i min første erklæring anvender konkrete oplysninger
hentet fra stridspatentet omkring cmax for såvel exelon®-kapsler som for standard-
tts-doseringsformer af rivastigmin. disse cmax-værdier er imidlertid objektivt
konstaterbare for fagmanden i forbindelse med dennes rutinemæssige undersøgel-
ser af frigivelsesprofiler for de respektive produkter.
        anvendelse af sådanne objektivt konstaterbare oplysninger, som fagmanden
ville indse i forbindelse med sine almindelige rutineundersøgelser, er i overens-
stemmelse med gældende praksis ved epo.
5. ad 1.d
w02005/079784 al (bilag i)
        europæisk patentagent ejvind christiansen angiver, at epo ikke har frem-
draget '784, fordi denne angår en anden indikation end behandling af demens og
alzheimers.
        ejvind christiansen angiver herefter, at modholdet af denne grund er irrele-
vant.
        dette er jeg meget uenig i.
        årsagerne til, at epo ikke har fremdraget '784 skal jeg ikke udtale mig om.
det forhold, at epo ikke finder og anvender alle relevante modhold korrekt, er
imidlertid hverken usædvanligt eller diskvalificerende.
        jeg kan ikke genkende ejvind christiansens beskrivelse af, at '784 konceptu-
elt lægger afstand til den konventionelle anvendelse af rivastigmin. '784 distance-
rer sig alene fra denne kendte og konventionelle anvendelse (brug af rivastigmin
til behandling af demens og alzheimers) med henblik på at opnå patentbeskyttelse
for en anden medicinsk anvendelse (vaskulær depression).
        idet en tolerabel "startdosis" ikke ses at være begrundet i den konkrete me-
dicinske anvendelse men snarere i de bivirkninger, der kan opstå (ved samme do-
sis uanset konkret påtænkt medicinsk anvendelse), vil fagmanden ikke anse læren
i '784, for så vidt angår "startdosis", som begrænset til en specifik medicinsk an-
vendelse.
        jeg er derfor fortsat af den opfattelse at patentkrav 1 savner nyhed og opfin-
delseshøjde i forhold til '784.
us 2001/0048938 al (bilag h)
        jeg er for så vidt enig med ejvind christiansen i, at den primære forskel
imellem d4 og us '938 er eksempel 4.
        denne forskel er dog efter min opfattelse meget relevant, idet eksemplet vi-
ser et tts med en strukturel sammensætning, der er identisk med den strukturelle
sammensætning, der nævnes i kravet og derfor vil give en "startdosis" per cm², der
er identisk med den, der angives i krav 1.
        som jeg læser ejvind christiansens nye erklæring, skal det angiveligt over-
raskende og opfinderiske, ud fra eksempel 4 i us '938, ses i at beslutte sig for en
startdosis "som for" et tts på 5 cm² indeholdende 9mg.
        jeg kan dog fortsat ikke se, at denne beslutning er baseret på andet end ruti-
neundersøgelser af, hvilken dosis (hvor stort plasterarealstørrelsen af ttset) pati-
enter kan tåle ved opstart af behandling, og/eller er baseret på det forslag til stør-
                                                   - 45 -
      relse af ttset (5 cm²), der fremgår af '784 som værende foretrukket som startdose-
      ringsform.
              dette valg er således efter min bedste overbevisning, hverken overraskende
      eller opfinderisk.
              jeg er derfor fortsat af den opfattelse at patentkrav 1 savner opfindelseshøj-
      de i forhold til us '938 alene eller i kombination med '784. …‛
professor jesper bo nielsen har den 28. april 2014 afgivet en erklæring til brug for sa-
gen. af erklæringen fremgår blandt andet:
      ‛… besvarelse
      du bedes på baggrund af det udleverede materiale og de yderligere undersøgel-
      ser/litteratursøgninger du selv måtte foranstalte besvare følgende spørgsmål:
      spørgsmål 1:
      hvad forstår du som fagmand ved udtrykket "startdosis" som anvendt i krav 1 i
      dk/ep 2292219 patentet?
      dosis er den mængde aktivstof der gives til patienten. denne kan gives i en pille
      eller fx i et plaster. i begge tilfælde er dosis den mængde aktivstof der er i pillen el-
      ler plasteret. biotilgængeligheden af et stof, stoffets omsætning i kroppen, samt til-
      bøjeligheden til bivirkninger kan variere en del mellem individer. man påbegynder
      derfor ofte en behandling med en startdosis, der skønnes tolerabel for den mest
      sårbare. herefter kan man om nødvendigt optitrere (øge) dosis indtil den bedste
      opnåelige balance mellem klinisk effekt og evt, bivirkninger opnås. ved startdosis
      vil jeg derfor som fagmand forstå den mængde af aktivstof, som er i den lægemid-
      delform, hvormed behandlingen påbegyndes.
              udtrykket "startdosis" er (som krav 1 er formuleret) muligvis anvendt i en
      anden betydning. som fagmand er jeg imidlertid ikke ud fra læsning af patentet i
      stand til at afgøre, hvilken konkret betydning udtrykket "startdosis" har.
      spørgsmål 2:
      var transdermal administration af lægemidler i form af et plaster velkendt for
      fagmanden i 2005?
      transdermal administration af lægemidler har været anvendt siden midten af
      1990'erne, og havde således været i klinisk anvendelse i omkring 10 år i 2005. det
      var derfor velkendt for fagmanden.
      spørgsmål 3:
      du bedes kort beskrive fordele og ulemper ved transdermal administration af læ-
      gemidler i form af et plaster set i forhold til oral administration herunder mht. fri-
      givelsesprofil. auc ogcmax bivivirkninger mv.
      transdermal administration af et lægemiddel er i mange tilfælde et godt alternativ
      til oral administration. der vil være patientgrupper, der ikke kan tage oral medicin,
      patienter med tilbøjelighed til kvalme eller opkastning, patienter der ikke kan lide
      at spise piller, og patienter der har svært ved at huske at tage deres piller med de
      ofte krævede regelmæssige tidsintervaller. i alle disse tilfælde vil transdermal ad-
      ministration være et godt alternativ alene ud fra et spørgsmål om hvorvidt medici-
                                            - 46 -
nen bliver taget - altså compliance. en ulempe er naturligvis at et plaster kan falde
af, hvilket dog er en sjælden problemstilling.
        transdermal administration har en klar fordel i forhold til oral dosering med
typisk 2-3 daglige indtag, at man får en kontinuert frigivelse fra plastret og dermed
absorption af aktivstof til kroppen, hvilket reducerer fluktuationer i serumværdi-
erne af aktivstof. frigivelsesprofilen (i denne sammenhæng forstået som koncen-
trationen af absorberet aktivstof i serum over tid) for et oralt doseret stof vil typisk
bestå i en stejlt stigende serummængde under den initiale absorptionsfase, hvoref-
ter man går over i en distributions- og eliminationsfase hvor serumkoncentratio-
nen falder mod nul. ved gentagen oral dosering vil man så atter se det samme for-
løb gentaget. det betyder at man får et meget fluktuerende serumniveau, og en
kurve over serumkoncentrationen over tid (frigivelsesprofilen) vil fremstå som en
række savtakker. fordelen ved den transdermale administration er at man med en
kontinuerlig absorption kan reducere de store udsving i serumkoncentrationen —
altså mindske savtakkerne — man kan populært sagt fylde hullerne op imellem
takkerne. konsekvensen er, at man uden at overskride den maksimale serumkon-
centration efter oral dosering (cmax) kan opnå et markant større auc. man vil fak-
tisk i mange tilfælde ved transdermal administration kunne opnå det større auc
uden at skulle op på det orale cmax. man vil således på den vis også kunne reducere
cmax-relaterede bivirkninger af det indgivne aktivstof.
        en ulempe ved den transdermale administration er, at det oftest tager lidt
længere tid efter opstart af behandling (påsætning af plaster) før man opnår en be-
tydende serumkoncentration i forhold til den orale administrationsvej.
        i forhold til bivirkninger vil den transdermale administration oftest give an-
ledning til langt færre gastrointestinale bivirkninger, hvorimod man kan se rødme,
irritation af huden på applikationsstedet, der dog ikke behøver at have relation til
aktivstoffet.
spørgsmål 4:
ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv-
stof (eks. rivastigmin) rutinemæssigt foretage undersøgelser af det transdermale
plasters frigivelse af aktivstof in vitro?
ved udvikling af et transdermalt plaster vil man i udgangspunktet tilstræbe at op-
nå en tilstrækkelig serumkoncentration til at nå det kliniske mål med behandlin-
gen. såfremt man har kendskab til en eksisterende anvendelse efter oral admini-
stration vil denne serumkoncentration oftest være kendt. det vil betyde at man ru-
tinemæssigt vil gennemføre en række in vitro-undersøgelser (fx franz-celler eller
flow-through systemer, human hud, fastlæggelse af frigivelsesprofil (auc og cmax )
for at titrere sig ind på den nødvendige koncentration af aktivstof i plasteret. målet
er dels at vurdere biotilgængeligheden af aktivstoffet gennem huden, dels at eva-
luere balancen i forhold til frigivelsen af aktivstof fra plasteret til huden.
spørgsmål 5:
ville fagmanden forvente, at frigivelsen af aktivstof fra et transdermalt plaster er
ligefrem proportional med arealet af det transdermale plaster
fagmanden vil forvente at frigivelsen af aktivstof alt andet lige er proportional
med arealet af det anvendte plaster.
spørgsmål 6:
ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv-
stof (eks. rivastigmin), rutinemæssigt foretage undersøgelser af den absorberede
                                           - 47 -
mængde aktivstof (auc) og den maksimale plasmakoncentration (cmax) som opnås
ved administration af det transdermale plaster?
den rutinemæssige kliniske undersøgelse under udvikling af et plaster vil indbe-
fatte løbende bestemmelse af plasmakoncentrationer med henblik på udarbejdelse
af en frigivelsesprofil, herunder bestemmelse af auc og cmax.
spørgsmål 7:
ville fagmanden forvente, at den absorberede mængde aktivstof (auc og den
maksimale plasmakoncentration (cmax) opnås ved administration af et transdermalt
plaster er ligefrem proportional med arealet af det transdermale plaster?
givet at plasteret har samme frigivelse per cm² overalt, og givet at hudpenetratio-
nen følger ficks lov for passiv diffusion, vil man alt andet lige forvente en propor-
tionalitet mellem plasterets areal og den absorberede mængde aktivstof henholds-
vis cmax,. i virkeligheden vil man ofte se at dette kun tilnærmelsesvist er tilfældet
idet de ideelle forhold der er forudsætningen for ficks lov ikke altid er opfyldte og
resultatet vil ofte variere lidt.
spørgsmål 8:
ville fagmanden, på baggrund af den gennem rutinemæssige undersøgelser opnå-
ede viden, være i stand til at _beregne/estimere hvilken størrelse af et givent trans-
dermalt plaster, der skal anvendes for at opnå en bestemt frigivelsesprofil (auc og
cmax)?
frigivelsesprofilen (kurvens forløb vil som sådan være uafhængig af et givent pla-
sters størrelse, men plasterets størrelse vil bestemme auc og cmax). på baggrund af
de rutinemæssigt gennemførte in vitro samt kliniske forsøg vil fagmanden imidler-
tid være i stand til at vurdere hvilken størrelse af et givent plaster der er nødven-
dig for opnåelse af et forud fastlagt ønske om enten auc eller cmax.
spørgsmål 9:
ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv-
stof (eks. rivastigmin), rutinemæssigt foretage undersøgelser af, hvilke systemiske
bivirkninger der måtte opstå og ved hvilken plasmakoncentration?
ja, sådanne undersøgelser vil indgå i det rutinemæssige udviklingsarbejde. så-
fremt det anvendte stof har været anvendt og godkendt til oral administration vil
der allerede foreligge godkendelsesdata beskrivende eventuelle systemiske bivirk-
ninger. hvis man holder sig under den orale cmax vil man ikke forvente systemiske
cmax relaterede bivirkninger, og ville således heller ikke rutinemæssigt foretage
supplerende undersøgelser af dette.
spørgsmål 10:
ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et aktivstof,
som traditionelt indgives oralt, rutinemæssigt gøre sig bekendt med data vedrø-
rende den orale doseringsform, herunder hvilken startvedligeholdelsesdosis, ind-
givelsesfrekvens, absorberet mængde (auc) og resulterende maksimal plasma-
koncentration (cmax), der opnås, samt hvilke bivirkninger, der kan forventes?
ja, denne viden vil man rent rutinemæssigt skaffe til veje som baggrund for sit ud-
viklingsarbejde.
spørgsmål 11:
ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et aktivstof på
baggrund af rutinemæssige undersøgelser, være i stand til at tilpasse arealet af det
                                          - 48 -
anvendte transdermale plaster således, at der opnås en plasmakoncentration, hvor
systemiske bivirkninger undgås?
ja, det ville være muligt for fagmanden ved rutinemæssig optitrering fra et basis-
plaster med kendt areal og mængde/koncentration af aktivstof at opnå en maksi-
mal plasmakoncentration (cmax), hvor det er forventeligt at undgå cmax relaterede
bivirkninger.
spørgsmål 12:
ville fagmanden, der erfarer, at transdermal administration af rivastigmin i form af
et plaster generelt tolereres bedre end oral administration 2 gange dagligt, forvente
at der ved transdermal administration i form af et plaster (24 timers applikation)
vil kunne opnås en større auc24h, end ved oral administration uden at uønskede
bivirkninger indtræder?
jævnfør svar på spørgsmål 3, så vil fagmanden på baggrund af den anderledes fri-
givelsesprofil forvente at kunne opnå et større auc24h, ved transdermal end ved
oral administration uden at overskride den orale cmax. givet at den orale cmax ikke
overskrides vil man heller ikke forvente cmax -relaterede bivirkninger ved overgang
til    transdermal      administration.    andre      bivirkninger,   typisk    ikke-
lægemiddelrelaterede, i forhold til anvendelse af plaster (rødme, irritation) kan po-
tentielt forekomme.
spørgsmål 13:
ville fagmanden, der opnår omtrentligt sammenlignelige cmax værdier ved oral
administration 2 gange dagligt og transdermal administration i form af et plaster
(24 timers applikation forvente større, mindre eller uændret auc ved transdermal
administration set i forhold til oral administration?
jævnfør svar på spørgsmål 3, så vil fagmanden med baggrund i den anderledes
frigivelsesprofil forvente et større auc - man fylder mellemrummene mellem tak-
kerne ud.
spørgsmål 14:
kan du bekræfte, at den maksimalt tolererbare startdosis af et givent aktivstof er
uafhængig af, hvilken indikation lægemidlet anvendes til at behandle?
det kan bekræftes at det samme aktivstof, indgivet i samme dosis, og indgivet ved
samme administrationsvej til samme patient generelt vil have den samme biologi-
ske effekt og bivirkningsprofil uanset om man anvender det til sygdom 1, 2, eller 3
(kroppen kan jo ikke vide hvad der står på medicinpakken). undtagelsen er hvis
sygdom 1, 2, eller 3 gør patienten særlig sårbar overfor en bestemt bivirkning be-
tinget af fx et ændret metaboliseringsmønster, hvilket typisk resulterer i at nogle
præparater er kontraindicerede hvis patienten har bestemte lidelser.
spørgsmål 15:
kan du bekræfte, at en dosis af et aktivstof som findes i et transdermalt plaster (al-
tid) vil være større end den mængde af aktivstof der frigives gennem huden til pa-
tienten?
ja, der vil i praksis altid være en betydelig del af den oprindelige mængde aktiv-
stof tilbage i et transdermalt plaster når det fjernes, ligesom mindre mængder ak-
tivstof vil kunne forefindes på overfladen af huden.
spørgsmål 16:
                                                    - 49 -
      vil fagmanden, der erfarer, at transdermal administration af rivastigmin i form af
      et plaster generelt tolereres bedre end oral administration 2 gange dagligt forvente
      at der ved transdermal administration i form af et plaster (24 timers applikation)
      vil kunne frigives/administreres en større mængde aktivstof til patienten (opgjort
      som auc24h) end ved oral administration uden at uønskede bivirkninger indtræ-
      der?
      jævnfør svar på spørgsmål 3, så vil fagmanden på baggrund af den anderledes fri-
      givelsesprofil forvente at kunne frigive/administrere en større mængde aktivstof
      ved transdermal end ved oral administration uden at overskride den orale cmax, da
      man fylder mellemrummene mellem takkerne ud. …‛
professor henning gjelstrup kristensen har den 2. maj 2014 udarbejdet en erklæring til
brug for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet
      ” … spørgsmål 1:
      hvordan forstår du som fagmand ved stridspatentets begreber"påført dosis' (over-
      sat fra det engelske begreb "loaded dase") og "startdosis" (oversat fra det engelske
      begreb "starting dase')?
              "påført dosis" refererer til indholdet af aktivstof i et tts før tts'et appliceres
      på patientens hud. når stridspatentets krav 1, side 18 linje 6, eksemplificerer et
      tts, der giver anledning til administrering af den relevante "startdosis", med hen-
      visning til et tolaget tts på 5 cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på
      9 mg, er der tale om en "påført dosis" på 9 mg.
              "startdosis" refererer til den dosis, der administreres til patienten ved be-
      handlingens opstart. i mange tilfælde, herunder ved administration af rivastigmin,
      kan patienten have svært ved at tåle medicinen; i forbindelse med rivastigmin kan
      der f.eks. forekomme reaktioner som kvalme og opkastning. hvis der ikke er pro-
      blemer med at tåle den indledende dosis over en vis indgivelsesperiode, kan en
      øget dosis gives til patienten for at opnå den ønskede koncentration af aktivstoffet i
      blodet; denne proces kaldes sædvanligvis dosistitrering.
      spørgsmål 2:
      idet det forudsættes, at fagmanden (eller snarere et team af fagmænd)i relation til stridspa-
      tentet er en kliniker assisteret af en formuleringskemiker, ville dette team på prioritetstids-
      punktet for stridspatentet (december 2005), når de kendte det da godkendte doseringsregi-
      me, inklusiv startdosis, for oral administration af rivastigmin (dvs. i form af kapsler) til be-
      handling af alzheimer, da være af den opfattelse, at man ud fra disse oplysninger ville være
      i stand til at forudsige hvilket doseringsregime, herunder hvilken startdosis, som uden
      uønskede bivirkninger ville kunne anvendes i forbindelse med transdermal administration
      af rivastigmin via et tts?
              før december 2005 var det kendt, at den orale absorption af rivastigmin er
      hurtig og næsten fuldkommen, og at rivastigmin passerer blod-hjerne-barrieren,
      det var også kendt, at biotilgængeligheden af den orale dosis påvirkes af first-pass
      metabolisme ved en proces, der mættes ved stigende doser, hvilket indebærer ik-
      ke-lineær farmakokinetik. stoffets halveringstid i blodbanen er mellem 1 og 2 ti-
      mer. det var tillige kendt, at rivastigmin kan administreres transdermalt.
              teamet af fagmænd ville vide, at administration via et tts gør det muligt at
      holde koncentrationen i blodet inden for bestemte grænser, som er snævrere end
                                                 - 50 -
       det cmax - cmin område, der opnås efter gentagen oral administration af kapsler.
       teamet ville imidlertid ikke vide, i hvilken udstrækning almindeligt forekommen-
       de bivirkninger (psykiatriske, nervesystem-relaterede, gastrointestinale, ernæ-
       ringsrelaterede, hudvævsrelaterede), der er forbundet med den orale administrati-
       on af rivastigmin, er afhængige af koncentrationen af rivastigmin i blodet og derfor
       kan undgås eller reduceres.
              som udgangspunkt ville teamet af fagmænd således være tilbageholdende
       med at gøre brug af en startdosis, der var højere end den der anvendtes ved den
       kendte orale administration, og ville snarere begynde udviklingen med at teste en
       tilsvarende eller lavere startdosis end den, der normalt anvendtes ved den kendte
       orale administration.
              first-pass metabolisme og ikke-lineær farmakokinetik, som er forbundet
       med oral administration, udgør en væsentlig forhindring for at kunne forudsige,
       hvilke koncentrationer af rivastigmin i blodet, der kan opnås ved administration
       via et tts. first-pass metabolisme kan være fraværende i den transdermale admi-
       nistration.
              det er således min opfattelse, at teamet af fagmænd ikke ville kunne forud-
       sige doseringsregimet, herunder startdosis, for et tts på basis af oral data. ej heller
       ville teamet kunne forudsige, i hvilken udstrækning bivirkninger kunne undgås
       ved et tts.
              stridspatentet beskriver data for farmakokinetiske parametre opnået ved tra
       nsderm al administration af tts nr. 2 ved stigende doser (jf. tabel 2 og 3). jeg me-
       ner ikke, at disse data kunne være forudset. …‛
forklaringer
rasmus schadler villemoes har forklaret, at han er ansat i novartis som buisness
franchise head. han er dermed chef for novartis neuroscience afdeling i danmark,
hvorunder exelon plastre hører. novartis omsætning af exelon plastre i tolv måneder
op til generisk entry var i danmark på ca. 21,3 mio. kr., i sverige på ca. 39,8 mio. dan-
ske kr. og i norge på ca. 19,46 mio. danske kr. uanset om produkterne kommer fra pa-
rallelimport eller ikke parallelimport, er produkterne de samme. det er udelukkende et
spørgsmål om, hvor produkterne er indkøbt.
       han har udarbejdet en graf for de enkelte lande, hvor tallene er til og med marts
2014. tallene indeholder dermed to måneder, hvor der har været et generisk exelon
plaster på markedet. i den periode har der været en stigning af parallelimport. det er
typisk først parallelimport, der rammes. der er fortsat 65 % af originalprodukterne på
markedet. i norge er det noget højere, da der kun er 15 % parallelimport på markedet.
i sverige er det tilsvarende danmark 35 % parallelimport. der er ikke nogle nævne-
                                             - 51 -
værdige forskelle på landene, når der korrigeres for befolkningstal. han har ikke talle-
ne for april måned 2014.
ejvind johannes christiansen har vedstået sine erklæringer til brug for sagen og har
supplerende forklaret, at han er uddannet civilingeniør i kemi og har arbejdet som pa-
tentagent siden 1968. han blev europæisk patentagent i 1990. han har i forbindelse
med sin ansættelse ved epo deltaget i uddannelsen af patentagenter i 15 år. han har
endvidere virket som skønmand i flere retssager og som sagkyndig dommer ved sø-
og handelsretten. de vurderinger, han har foretaget i sine erklæringer, ville have
samme resultat, såfremt han havde foretaget dem i et virke som skønsmand.
      stridspatentet omhandler en behandling af en sygdom (alzheimers) og en for-
mulering af et plaster. den relevante fagmand for stridspatentet vil derfor være et team
bestående af en læge med kendskab til behandling af alzheimers og en farmaceut med
erfaring og kendskab til formulering af plastre. i fagteamet kunne der også være en
person med forstand på hudabsorbtion, men det var ikke hans umiddelbare tanke.
      når epo skal fastlægge fortolkningen af et krav i relation til gyldighed, anvendes
artikel 69 i den europæiske patentkonvention. af denne artikel fremgår, at beskyttel-
sesomfanget fastlægges af kravet, og beskrivelser og tegninger kan anvendes til for-
tolkning af patentet. epo anvender derfor artikel 69 som fortolkningsstandard, når de
skal vurdere nyhed og opfindelseshøjde.
      selve typen af kravet i stridspatentet er det, der benævnes et ‛further medical
use‛ krav, hvor epo anerkender, at en ny anvendelse eller et nyt doseringsregime af et
allerede kendt lægemiddel kan danne grundlag for patentbeskyttelse. inden stridspa-
tentet var stoffet rivastigmin kendt, og det blev også anvendt til behandling af alzhei-
mers. det nye ved patentet var at anvende rivastigmin i det doseringsregime, der er
anført i krav 1. før artikel 54(5) blev indført i 2000 ville stridspatentet ikke kunne blive
godkendt. i så fald skulle det have været udfærdiget anderledes.
      han forstår begrebet ‛startdosis‛ på en sådan måde, at i et behandlingsregime,
hvor der er flere doser, er den første dosis, som administreres til patienten ‛startdosis‛.
startdosis vil i stridspatentets tilfælde være et plaster indeholdende den mængde stof,
der frigiver en vis procentdel af stoffet til patienten. nærmere forklaret, så påføres pa-
                                             - 52 -
tienten et plaster med en bestemt mængde af rivastigmin. herefter optager patienten
en andel af stoffet, og det er den mængde aktive stof, der frigives til patienten, der er
‛startdosis‛. ved oral indtagelse af kapsler i eksemplet på side 13 af stridspatentet,
modtager patienten 1,5 mg 2 gange dagligt ved kapsler sammenlignet med et plaster
med 9 mg på 5 cm². startdosis er derfor den andel af stoffet, der frigives til patienten,
men af praktiske årsager anføres i patentet den mængde af stoffet, som selve plasteret
indeholder. da plasteret sidder på patienten i 24 timer, er startdosis den frigivne
mængde af stoffet over 24 timer. det giver for ham ingen mening, hvis det ikke er den
dosis, der afgives til patienten. det er velkendt, at plasteret ikke afgiver hele indholdet,
og det er velkendt, at det er en døgnbehandling – enten ved to kapsler dagligt eller et
plaster. hvis to plastre i døgnet tilsammen frigav 4,6 mg, så ville disse plastre også væ-
re omfattet af stridspatentet, da startdosis er en døgndosis. startdosis gives til patien-
ten i de første fjorten dage af behandlingen for at træne hjernen til at modtage stoffet.
herefter vil den daglige dosis forøges, hvis patienten er klar til det. hvis patienten efter
de fjorten dage fortsætter med samme dosis, vil denne dosis ikke længere være en
‛startdosis‛.
       udtrykket ‛er som for‛ i stridspatentet betyder det tilsvarende, som opnås ved
det karakteriserede tolagede tts. plasteret skal være biotilgængeligt med den dosis,
der opnås ved anvendelse af det beskrevne tts. det andet tilsvarende plaster skal
dermed frigive samme mængde aktive stof til patienten og være bioækvivalent med
det beskrevne tts. ved udtrykket ‛som for et‛ menes, at det skal være tilsvarende for
24 timer. ethvert rivastigminplaster, der frigiver 4,6 mg i døgnet, vil derfor være om-
fattet af stridspatentet.
       med henvisning til de to eksempler af plastre, tts1 og tts2, der er beskrevet i
stridspatentet, og den sammenligning, der er illustreret mellem de to plastre, har tts2
et yderligere klæbelag. i afsnit iii i stridspatentet med overskriften ‛permeeringse-
genskaber‛ er beskrevet to forsøg, der er forklaret nærmere på side tre i stridspatentet.
figur 2 illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem hu-
man hud i fuld tykkelse administreret ved de to forskellige tts’er. figur 3 illustrerer
de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem en eva-membran ad-
ministreret ved de to forskellige tts’er. figur 2 og 3 viser, at der praktisk talt ikke er
                                              - 53 -
nogen forskel på tts1 og tts2, hvilket der redegøres for på side 11 i stridspatentet.
frigivelsen af det aktive stof bliver derfor den samme ved de to plastre. forsøgene, der
er illustreret ved eksempel 1 og 2, er forløbet over 75 timer. selve klæbestyrken af de to
plastre er illustreret ved figur 1 i stridspatentet og beskrevet på side 10 i stridspatentet.
det fremgår af figuren, at tts2 klæber væsentligt bedre end tts1. der er ikke angivet
nogen sammenhæng mellem klæbestyrke og frigivelsesprocent, og det kan der heller
ikke være, når det kan udledes af figur 2 og 3, at permeeringshastigheden er den sam-
me for de to plastre. det spiller derfor ingen rolle for frigivelsen af stoffet, at der er et
yderligere klæbelag i tts2.
       med henvisning til det forsøg, der er refereret i stridspatentet under afsnit iv
‛farmakokinesiske egenskaber‛, så er det et dosisrespons forsøg, hvor to parallelle do-
ser af henholdsvis kapsler og plastre sammenlignes. der er taget udgangspunkt i den
kendte dosis for kapsler og et 5 cm² plaster. titreringen af det aktive stof vil herefter
følge patienternes reaktion. patienternes hjerne skal vænne sig til stoffet, og der skal
være en balance mellem den terapeutiske effekt og patientens bivirkninger. forsøget
starter med henholdsvis 19 patienter, der indtager stoffet via kapslerne, og 18 patien-
ter, der indtager stoffet via tts2 på 5 cm². når forsøget fortsætter med en højere dosis
på 3 mg for kapslerne og 10 cm² plastre, vil én patient, der indtog stoffet via kapslerne
være røget ud af forsøget på grund af for mange bivirkninger. ved tredje trin med 4,5
mg i kapsler og 15 cm² plastre vil fem yderligere patienter, der fik kapslerne være røget
ud, mens kun to af patienterne med plastre er røget ud. ved den højeste dosis er der 12
patienter med den orale dosis tilbage, mens der er 11 patienter med plastre tilbage.
med henvisning til det ovenfor anførte om forskellen mellem tts1 og tts2 kunne for-
søget lige så godt have været udført med tts1 som med tts2. man må forvente sam-
me resultater ved anvendelsen af de to forskellige plastre.
       adspurgt om sætningen i stridspatentets side 9 linje 23, ‛følgende ikke-
begrænsende eksempler illustrerer opfindelsen:‛, er dette en amerikansk standard
formulering i patenter for at præcisere, at det kun er eksemplificerende udførelsesfor-
mer med henblik på at underbygge patentet.
       for så vidt angår den oprindelige patentansøgning, wo 2007/064407, er der i
denne patentansøgning beskrevet en tts i krav 1. herefter følger flere forskellige krav,
                                              - 54 -
der alle refererer tilbage til krav 1. krav 15 er derimod et selvstændigt krav, der ikke
refererer tilbage til et andet krav. i krav 15 er der nævnt rivastigmin som aktiv ingredi-
ens. krav 16 – 18 er også selvstændige krav på specifikke former for plastre, der an-
vender rivastigmin i forskellige varianter. det vil være en anden opfindelse i forhold til
opfindelsen i krav 1. krav 20 er en fremstillingsmetode på tts, og krav 21 indeholder
en behandling. efter hans opfattelse indeholder kravene i den oprindelige ansøgning
mindst to opfindelser. efter hans opfattelse er både tts1 og tts2 en naturlig opfindel-
se af kravene i stridspatentet. han mener, at det ikke er i strid med epo praksis, at der
ikke er fjernet mere af beskrivelsen i den afdelte ansøgning. udgangspunktet er, at der
i beskrivelsen skal medtages de informationer, der er nødvendige for at forstå opfin-
delsen. en afdelt ansøgning vil som udgangspunkt altid bevare hele beskrivelsen for
ikke at risikere at blive beskyldt for at tilføje noget. efter patentkravene er godkendt
ved epo, vil beskrivelsen blive tilpasset. det er også sket i dette tilfælde, og der er fjer-
net ganske meget, som ikke er relevant for opfindelsen. udgangspunktet er dog, at det
er bedre at tage for meget med end for lidt.
       det er hans opfattelse, at indholdet af stridspatentets krav 1, fremgår af side 8, af-
snit 2-4 i den oprindelige ansøgning. afsnittene på side 11 i den oprindelige ansøgning
er for ham en beskrivelse af doseringsregimet. side 14 og afsnit iv i den oprindelige
ansøgning er en identisk tekst, der beskriver sammenligningsforsøg mellem de to re-
gimer. han er ikke i tvivl om, at der i beskrivelsen er basis for kravene. når man ser på
forsøget på side 15 af den oprindelige ansøgning, hvor det er anført, at patienterne
starter med et 5 cm² plaster, så kan man ved hjælp af oplysningerne på side 12 og 17
udregne, hvor meget rivastigmin, der er i et sådan plaster.
       patentskriftet us 938 vedrører et tts, der indeholder en antioxidant og derved
afhjælper nogle problemer ved tidligere plastre. i patentskriftet er givet en række for-
skellige udførelsesformer for tts’et. der er imidlertid ikke noget i us 938, der viser,
hvor stor en del af det aktive stof i plasteret, der frigives, ligesom der ikke af oplyst no-
gen frigivelsesprocent. der er angivet forslag til, hvilken størrelse plastrene kan have,
men der er ikke angivet frigivelsesprocent eller forklaring på, hvordan plastrene virker.
i afsnit [77] angiver patentskriftet en anvisning for et oralt doseringsregime, men det er
ikke en startdosis. 12 mg i døgnet er det maksimale, der kan gives ved et oralt regime. i
                                              - 55 -
det transdermale regime fremgår det, at det maksimale er 24 mg. han læser de 24 mg
som en maksimal dosis og ikke en startdosis. torabilitet er også en anden måde at tale
om bivirkninger. han tør imidlertid ikke fortolke på dette afsnit.
       af afsnit [75] i us 938 fremgår det, at der er meget vide grænser for, hvilken stør-
relse plastrene kan have. i sidste sætning er der et eksempel på et 8 mg/10cm² plaster,
som ikke svarer til plasteret i stridspatentet. der er ikke i dette afsnit nogen indikation
af, om størrelsen af det angivne plaster er en tilfældighed eller en anbefalet dosis. han
vil ikke afvise, at us 938 ville fratage stridspatentet nyhed, såfremt plasteret havde den
samme frigivelse som stridspatentets plaster, men selv i dette tilfælde skulle en hel
række forudsætninger være opfyldt. afsnit [76] er skrevet meget uklart, men han me-
ner, at der her fremgår, at man ved formuleringen af plastrene blandt andet kan tage
udgangspunkt i mængden ved det orale regime. der er ikke skrevet noget om titrering
i dette afsnit. eksempel 4 viser en toparts composition på et 10 cm² plaster med det an-
give indhold. han læser ikke eksempel 4 som en beskrivelse af et bestemt plaster. det
er hans vurdering, at stridspatentet har nyhed i forhold til dette modhold. tilføjelsen af
eksempel 4 ændrer ikke ved denne opfattelse.
       patentskriftet wo 784 vedrører rivastigmin behandling af vaskulær depression.
på side 2 i skriftet nævnes en række forskellige sygdomme, men det nye i dette skrift
er, at rivastigmin også kan anvendes til behandling af vaskulær depression. på side 4 i
patentskriftet er der nævnt tre forskellige aktive stoffer til behandling af sygdommen,
og der er nævnt tre forskellige doseringsformer. der står imidlertid intet om, at stoffer-
ne skal titreres, ligesom der heller ikke nævnes en startdosis. han er ikke enig i, at man
af tredje afsnit på side 4 i wo 784 kan udlede, at kapslerne er mellem 3 mg og 12 mg, at
plasteret så skal starte på 9 mg/5cm² og forøges til 18 mg/10 cm². der står ikke noget
om, at de 3 mg kapsler er en startdosis, ligesom wo 784 behandler en anden sygdom
end alzheimers. han er enig i, at alzheimers tilhører gruppen af neurogenerative syg-
domme, og at fagmanden vidste, at rivastigmin kunne anvendes til behandling af alz-
heimers.
       en fagmand, der ønsker at behandle alzheimers med udgangspunkt i dette pa-
tentskrift, skal derfor træffe en række valg. først skal fagmanden vælge det aktive stof
og derefter alzheimers. herefter skal fagmanden vælge, på hvilken måde stoffet skal
                                           - 56 -
gives til patienten. han mener derfor ikke, at dette patentskrift fratager stridspatentet
nyhed. stridspatentet er et doseringsregime, og der findes ikke et doseringsregime wo
784. der er heller ikke angivet en startdosis, som er det, der er givet patent på i strids-
patentet.
       spørgsmålet om nyhed vurderes på baggrund af den mest kendte teknik med
fagmandens øjne, men fagmanden skal ikke lave forsøg. hverken us 938 eller wo 784
omtaler bivirkninger ved brug af rivastigmin, men der er nogle steder anført, at stoffet
er ‛well tolerated‛. alene den omstændighed, at fagmanden skal udføre forsøg for at
komme fra modholdene til stridspatentet medfører, at modholdene ikke fratager
stridspatentet nyhed.
       han mener ikke, at us 938 eller wo 784 har tilført noget nyt til epo’s vurdering
af spørgsmålet om opfindelseshøjde. for så vidt angår eksempel 4, så er der ikke oplyst
noget om startdosis. den kendte teknik har været det orale doseringsregime og plastre
indeholdende rivastigmin. stridspatentet indeholder imidlertid et forbedret doserings-
regime baseret på tts plastre, hvor der fastlægges en startdosis. det objektive tekniske
problem i stridspatentet har været at finde den rigtige startdosis. fagmanden ville ikke
på baggrund af den kendte teknik komme frem til løsningen i stridspatentet. som ud-
gangspunkt ville fagmanden mene, at patienten skulle have samme dosis i tts, som i
det orale doseringsregime. med eksemplerne i stridspatentet fremgår imidlertid, at der
kan opnås 4 gange dosis ved brug af tts i stedet for oral dosering. det er netop denne
viden, der har opfindelseshøjde, og det har epo anerkendt. han mener ikke, at der for
fagmanden er nogen tilskyndelse til at sammenligne de to modhold wo 784 og us 938.
       efter hans vurdering har sagsbehandlingen ved epo været meget grundig. der
er under sagsbehandlingen taget stilling til gentagne third party observations, hvilket
er usædvanligt. der har samtidig været en meget grundig undersøgelse af samtlige au-
xiliary requests.
       det er hans vurdering, at uanset hvilken dosis der gives efter startdosis i henhold
til krav 1, vil denne vedligeholdelsesdosis være omfattet af stridspatentet. det vil dog
ikke være omfattet, hvis der efter startdosisperioden blev behandlet med kapsler i ste-
det for plastre.
                                              - 57 -
professor henning gjestrup kristensen har vedstået sin erklæring til brug for sagen,
og har supplerende forklaret, at han tidligere har været udpeget som skønsmand un-
der andre retssager. han ville have besvaret spørgsmålene i erklæringen på samme
måde som, hvis han havde været udpeget som skønsmand i sagen. han er blevet brugt
af lægemiddelstyrelsen som ekspert i transdermale formuleringer, men ikke på de kli-
niske vurderinger.
      ved begrebet "startdosis" forstår han den dosis, som administreres til patienten,
når behandlingen påbegyndes, i behandlingstilfælde, hvor der skal ske en titrering af
doseringen. ved anvendelse af rivastigmin kan der være bivirkninger for patienten,
hvorfor behandlingen starter med en lav dosis, hvorefter det konkret vurderes, om do-
sis skal forøges. "startdosis" refererer til det stof, der afgives fra selve plasteret i den
periode, hvor det enkelte plaster sidder på huden.
      begrebet "first pass metabolism" kan forklares ved, at frigivelse af lægemidler i
form af en kapsel sker i mavetarmkanalen, hvor der samtidig sker en nedbrydning af
stoffet. ved rivastigmin i kapselform er biotilgængeligheden ca. 35 %, hvilket betyder,
at to tredjedele af lægemidlet går tabt. ved anvendelse af plastre antages det, at first
pass metabolism ikke eksisterer eller, at det i så fald er uden betydning. når det er
kendt, at der ved kapsler er en stor procentdel first pass metabolism, så vil man anven-
de en stor dosis af lægemidlet. ved formulering af et tilsvarende plaster uden first pass
metabolism vil udgangspunktet være at anvende en mindre dosis af stoffet.
      bivirkninger ved rivastigmin vil oftest have en sammenhæng mellem stoffet i
blodet, men man kan ikke gå ud fra, at det er sådan i alle tilfælde. rivastigmin er et læ-
gemiddel, der skal virke i hjernen. der er et meget kompliceret system i hjernen, og det
er derfor, at han i sin erklæring oplyser, at bivirkninger som for eksempel kvalme kan
være psykologisk. i mange tilfælde vil bivirkningerne være knyttet til stoffets optræ-
den i blodbanerne (cmax), men der er også andre tilfælde, hvor det ikke er.
      det vil ofte være sådan, at bivirkningerne knytter sig til cmax, men det højeste te-
rapeutiske udbytte knytter sig til auc.
      ved anvendelse af plastre var det forventeligt, at der kunne ses et højere auc
end ved brug af kapsler, men det var ikke forventeligt at finde et auc, der var tre til fi-
re gange større end auc ved indtagelse af kapsler.
                                             - 58 -
       når man ved udviklingen af et nyt lægemiddel skal finde ud af, hvordan be-
handlingen skal starte, kan man begynde med dyreforsøg, hvorved der kan opnås en
viden. herefter må der tages en beslutning om, hvilken dosis der skal gives til de første
menneskelige patienter. det vil være en skønsmæssig vurdering ud fra erfaringer. man
vil meget ofte også foretage in vitro test og dermed undgå dyreforsøg. det er standard
at måle både cmax og auc.
       helt generelt er der en række konventionelle depotformuleringer. der kan være
flere årsager til, at man forsøger med nye måder at give patienten det aktive stof. det
kan være med henblik på at få en bedre patientefterlevelse (kompliance), med henblik
på at vurdere lokale bivirkninger, eller undersøge hvordan patienterne reagerer ved
langvarig terapi. der er en stribe forskellige argumenter og hensyn for at styre plastma
koncentrationen, og overvejelserne er de samme ved alle mulige forskellige sygdom-
me.
       begrebet "vedligeholdelsesdosis" forstår han på den måde, at der tages udgangs-
punkt i startdosis med henblik på at se, hvorledes patienten reagerer på lægemidlet.
hvis patienten reagerer uden for mange bivirkninger, kan doseringen øges. det kan
godt udlægges på den måde, at vedligeholdelsesdosis er højeste dosis, som patienten
kan administrere.
christian gyde har forklaret, at han er direktør og leder af udviklingsafdelingen i ori-
farm. han har en uddannelsesmæssig baggrund som cand. merc. i afsætningsøkonomi.
han har arbejdet med lægemidler siden 2008 og blev ansat i orifarm generics i 2007.
orifarm arbejder med parallelimport af lægemidler, mens orifarm generics arbejder
med kopimedicin i skandinavien alene.
       orivast produktet blev introduceret i begyndelsen af februar 2014 i både norge,
sverige og danmark. orivast er fortsat på markedet. markedsandelene i danmark og
sverige er på ca. 50 %, hvorimod markedsandelen i norge er noget mindre. markeds-
andelen kan opgøres på flere forskellige måder. orifarm er kun på markedet via en
grossist, mens novartis har et større marked, hvor salg til hospitaler også er med. fra
februar 2014 til ultimo april 2014 har den samlede omsætning på orivast i de tre lande
været på 6,5 mio. kr. omsætningen i danmark alene har været på 2,2 mio. kr., mens
                                              - 59 -
omsætningen i sverige er lidt større og i norge lidt mindre. dækningsgraden på pro-
dukterne er omkring 75 % på alle markederne. de forventer at kunne holde markeds-
andelene, hvilket der også er budgetteret med. ved en to års periode i danmark med et
status quo marked vil orivast have en omsætning på ca. 21,5 mio. kr., og tabt fortjene-
ste i tilfælde af et forbud vil derfor være på 16 mio. kr. den samlede omsætning på alle
tre markeder vil være ca. 60 mio. kr., og den mistede fortjeneste ca. 37,5 mio. kr. det
største plaster på 10 cm² sælger bedst. det sælger ca. 5 gange mere end plasteret på 5
cm². der er ikke ved beregningerne taget hensyn til eventuel yderligere konkurrence
på markedet. der er andre, der har markedsføringstilladelse. orivast er ca. 5 - 10 kr.
billigere end novartis produkt.
mikkel bender har vedstået sine erklæringer og har supplerende forklaret, at han er
uddannet molekylær biolog og senere europæisk patentagent. hans primære arbejde
har været deltagelse i retssager.
        det er hans opfattelse, at krav 1 i stridspatentet er et anvendelsesorienteret pro-
duktkrav. efter de gamle regler kunne der ikke gives patent på et sådan krav. i 2000
blev reglerne ændret, og artikel 54(5) blev indsat. herefter kunne en anvendelsesmeto-
de patenteres, selvom lægemidlet ikke var nyt. det er som følge heraf, at han mener, at
kravet et anvendelsesorienteret produktkrav. denne fortolkning finder også støtte i af-
gørelsen fra enlarged board of appeal afgørelse g2/08. han er enig i, at kravet er et
‛further medical use‛ krav.
        stridspatentet vedrører en behandling af alzheimer med en angiven startdosis,
og det er startdosis, der er second medical use. han er ikke sikker på, at stridspatentet
kan betegnes som et dosisregime. han vil nærmere betegne det som starten på et så-
dant regime. det er ikke hans opfattelse, at vedligeholdelsesdosis er omfattet af paten-
tet.
        begrebet "startdosis" er ikke defineret i stridspatentet. der er nævnt i stridspaten-
tet, at "startdosis" skal være som i krav 1, men det er ikke i stridspatentet beskrevet,
hvad startdosis er. han er meget i tvivl om, hvad begrebet betyder. han kan ikke se, at
der står i stridspatentet, at startdosis er den frigivne dosis over 24 timer eller den fri-
givne dosis i den tid, plasteret sidder på huden.
                                             - 60 -
       plasteret på 10 cm² med 18 mg er helt klart ikke omfattet af patentet, da det ikke
har den angivne startdosis. det kan heller ikke bringes ind i patentkravet, at det gives
efter det ‛lille plaster‛.
       patentskriftet wo 784 angår rivastigmin i en anden medicinsk anvendelse – en
metode til at behandle vaskulær depression. fagmanden ville her vide, at rivastigmin
også er anvendelig til behandling af alzheimers - både implicit og eksplicit. som han
læser det midterste afsnit på side 4 i patentskriftet, så beskrives et system, hvor man
som daglig dosis kan anvende et lille og et stort plaster af henholdsvis 9 mg/5 cm² eller
18 mg/10 cm². fagmanden vidste endvidere, at rivastigmin kan give bivirkninger, og at
dosistitrering er en måde, hvorpå man kan få så meget rivastigmin ind i patienten som
muligt. der er derfor helt åbenbart, at patienten skal starte med det lille plaster og der-
efter skifte til det store. det er på denne baggrund, at han i erklæringen skriver, at
stridspatentet savner nyhed i forhold wo 784 patentet. ved nyhedsvurderingen ser
man ikke på, om skrifterne er inden for samme teknikområde. som han har skrevet i
sin første erklæring, så kan wo 784 skriftet anvendes som closest prior art og som
kombinationsskrift. closest prior art er at anvende 5 cm² plasteret til en anden sygdom,
og det vil være meget nærliggende at anvende plasteret til alzheimers som i stridspa-
tentet, og derfor har stridspatentet ikke opfindelseshøjde. han er enig i, at der i wo
784 på side 4 står, at der kan anvendes to andre lægemidler end rivastigmin. han er
også enig i, at alternativet til kapsler med 3 - 12 mg er plastre af 2-20 cm². han aner-
kender, at det ikke direkte fremgår, at plastrene skal være henholdsvis 5 cm² og 10 cm²,
men de angivne konkrete plastre er dem, som fagmanden ville tillægge betydning. der
står ikke noget i dette afsnit om frigivelsesprocenten. det fremgår af kravet i stridspa-
tentet, at plasteret skal have en startdosis, og det er beskrevet, hvad frigivelsesprocen-
terne for de respektive plastre er. der er ikke anvist nogle frigivelsesprocenter i wo
784, men han mener, at det fremgår implicit. det er korrekt, at han anvender stridspa-
tentet til at administrere, hvordan wo 784 det ville opføre sig. udtrykket startdosis er
ikke omtalt i wo 784.
       i patentskriftet us 938 kan læses, at rivastigmin kan administreres i transdermale
systemer, og det forventes, at patienter kan tolerere rivastigmin bedre ved transderma-
le systemer end ved orale formuleringer. i eksempel 4 i skriftet vises et system, der i
                                              - 61 -
forhold til kompositionsmængde er identisk med plasteret i stridspatentet. af afsnitte-
ne [11] og [17] i us 938 fremgår, at de plastre, der anvendes, og indholdsstofferne er de
samme som, der anvendes i stridspatentets krav 1. det er det samme system, men pla-
steret har bare ikke en størrelse på 5 cm². der står ikke noget om frigivelsesprocenten
for plastrene i us 938. han er enig i, at det plaster, der er nævnt i afsnit [75], er et pla-
ster indeholdende 8 mg og derfor ikke har samme konstruktion, som plasteret i strids-
patentet.
       efter hans vurdering vil us 938 være det patentskrift, man først ville finde. når
det patentskrift, der er closest prior art er fundet, vil man så se på forskelle, og hvilken
betydning forskellene har, og herudfra opstilles et objektivt teknisk problem. stridspa-
tentets objektive tekniske problem er en tolererbar startdosis. i afsnit [70] i us 938
fremgår, at plasteret kan tilskæres i hvilken som helst ønsket størrelse. fagmanden ved
derfor godt, at der kan justeres på størrelsen af plastrene for at få en ønsket startdosis. i
afsnit [76] i us 938 sammenlignes doserne. når fagmanden kender den orale dosis, vil
han ud fra rutinemæssige forsøg kunne sammensætte en passende startdosis. us 938
fratager derfor stridspatentets opfindelseshøjde. den omstændighed, at der skal fore-
tages rutinemæssige forsøg, går ikke ud over det, man ville forvente. det vil være en
standardopgave at finde startsdosis ud fra us 938.
       hvis det ikke er muligt for fagmanden at finde en løsning ud fra det us 938, der
er closest prior art, vil fagmanden søge videre i samme og nærtstående teknikområde.
det må forventes, at fagmanden finder wo 784 patentskriftet, fordi det angår anven-
delse af rivastigmin og tts’er og et dosisregime, der er sammenligneligt med exelon
kapsler. fagmanden kan endvidere kombinere de to skrifter. begge skrifter kan vurde-
res til at være closest prior art.
       er målet at opnå den samme tilgængelige dosis, kan man nøjes med at give pla-
steret en tilsvarende dosis. er målet imidlertid at give så meget af stoffet til patienten
som muligt uden bivirkninger, vil man se på cmax værdierne og vide, at der kan gives
mere aktivt stof i form af plastre end kapsler. det fremgår endvidere af us 938 afsnit
[77] sidste linje. han har læst artikler, hvor det fremgår, at bivirkninger til rivastigmin
er cmax relateret, så det var fagmanden klar over.
                                             - 62 -
       vedrørende selve kravet i stridspatentet, så er plasteret begrænset til de træk, der
fremgår af selve kravet. de funktionelle træk, der er nævnt i kravet, hører sammen
med begrebet startdosis. plastre, der ikke har de nævnte funktioner, vil ikke høre ind
under patentkravet. hvis man antog, at man ved en indsigelsesprocedure forsøgte at få
fx tts1 ind i kravet, er det hans klare overbevisning, at det ville blive afslået af epo,
da det ville være en udvidelse af beskyttelsesomfanget.
jesper bo nielsen har vedstået sin erklæring og har supplerende forklaret, at han er
uddannet cand. scient i biokemi, og at han i 10 år har beskæftiget sig med dyreekspe-
rimentelle undersøgelser og lægemidler. han har et professorat i sundhedsvidenskab
ved syddansk universitet. han har ikke været ansat i industrien, men han har fungeret
som rådgiver for industrien inden for transdermale systemer. han har deltaget i tre eu
projekter vedrørende lægemidlers absorbtion gennem huden. han har ikke selv udvik-
let transdermale systemer. han har tidligere deltaget i en retssag vedrørende trans-
dermale systemer.
       hvis han skal definere begrebet "startdosis", så er dosis den mængde stof, som
findes i lægemidlet. startdosis er den dosis, som patienterne modtager i begyndelsen af
et behandlingsforløb. ved det transdermale plaster i stridspatentet vil startdosis være
på 9 mg. ved et transdermalt system frigives lægemidlet gennem huden, men det af-
hænger af selve formuleringen, præcis hvor stor en mængde af lægemidlet, der frigi-
ves. de 9 mg, der er i 5 cm² plasteret, oplyser ikke noget om, hvor mange mg af læge-
midlet der frigives til patienten. det er det samme med frigivelsen fra en kapsel. der vil
være stor variation i frigivelsen fra menneske til menneske.
       en oral dosering har den fordel, at patienten får en hurtig effekt. der sker en
kraftig stigning i frigivelsen kort efter indtagelsen af et oralt produkt. rivastigmin vil
samtidig hurtigt være ude af kroppen igen. en oral dosering har derfor den ulempe, at
der er perioder mellem doseringerne, hvor lægemidlet ikke har nogen effekt, og samti-
dig, at der kan være bivirkninger, når lægemidlet har sin største effekt i kroppen. en
transdermal administration har en anden frigivelsesprofil, der er mere langsom, men
hvor der er fastholdt en højere koncentration af lægemidlet i kroppen. oral dosering
kan i en graf illustreres som savtakker, mens kurven for transdermale systemer er mere
                                               - 63 -
rund. auc er derfor større ved transdermale systemer. auc er et mål for mængden af
koncentrationen af stoffet i blodet. såfremt arealet af det transdermale system forøges,
vil mængden af aktiv stof i blodet ligeledes forøges. cmax er den maksimale koncentrati-
on, der opnås ved en frigivelseskurve. normen er, at cmax er lavere ved transdermale
systemer end ved orale systemer. cmax vil også ofte forekomme senere ved transdermale
systemer end ved orale systemer. der er rigtig mange bivirkninger, der er afhængig af,
hvor meget af stoffet der er i blodet (cmax). bivirkninger er dog ikke altid cmax relaterede.
ved rivastigmin er der dog flere artikler, formentlig fra midten af 2005, der peger på, at
bivirkningerne er cmax relateret, særligt når der sker en meget kraftig stigning af stoffet i
blodet. ved en oral indtagelse er det muligt at få en lavere stigning ved indtagelse af et
stort måltid, men det vil aldrig blive samme kurve som ved transdermale systemer.
ved anvendelse af et transdermalt system vil det være muligt at få et større auc uden
at få så højt et cmax, at patienten får bivirkninger. det vil derfor være forventeligt, at der
opstår færre bivirkninger ved anvendelse af transdermale systemer. formålet med
transdermale systemer er både at få en længere og kontinuerlig dækning af koncentra-
tionen af lægemidlet i blodet, men også at få et større kompliance.
       begrebet "first pass metabolism" kan beskrives ved, at et lægemiddel i et oralt
system først skal passere leveren, inden det frigives i resten af kroppen. der er imidler-
tid en risiko for, at lægemidlet metaboliserers i leveren og derved bliver nedbrudt, in-
den lægemidlet frigives til resten af kroppen. first pass metabolism kan imidlertid
undgås ved anvendelse af transdermale systemer.
       ved et oralt system frigives lægemidlet til mave/tarmkanalen, herefter til leveren
og så til blodet. det vil sige en frigivelse (100 %), en absorbtion (100 %) og risiko for en
metabolism (eks. 50 %). ved et transdermalt system frigives lægemidlet til hudoverfla-
den, hvor det absorberes og herefter frigives til blodet. plasteret kan ikke tømmes fuldt
ud, og ca. 40-60 % af lægemidlet bliver tilbage i plasteret. hvor meget der absorberes,
er afhængigt af det enkelte lægemiddel. store molekyler har svært ved at trænge igen-
nem huden, mens rivastigmin indeholdende små molekyler har let ved at blive absor-
beret i huden. han vil anslå, at det er ca. 80 % af rivastigmin, der absorberes i huden,
men der må tages højde for, at der er en helt forskellig frigivelsesprofil på plastrene. af
us 938 fremgår det, at der ved et transdermalt system kan gives helt op til 24 mg, hvor
                                               - 64 -
det stadig er tolerabelt for patienten. med denne viden er det ikke overraskende for
ham, at der kan gives mere rivastigmin ved transdermale systemer end ved orale sy-
stemer. det vil være det forventelige ud fra læren om cmax.
       han vil mene, at det vil være rutinemæssigt og ganske simpelt at finde frem til,
hvor meget rivastigmin der kan gives ved transdermale systemer. det er sket i over 10
år ved flere forskellige stoffer. når man skal udvikle et plaster, vil man hente den vi-
den, man har fra det orale produkt, herunder den lære, der findes om cmax. for ri-
vastigmin fremgår en stor del af oplysningerne i de publikationer, han har fået udleve-
ret til brug for sagen. med viden om in vitro forsøg og cmax ved orale doseringer vil
fagmanden have en indikation for, hvor stor en del af lægemidlet plasteret skal inde-
holde. det overasker ikke ham, at der kan gives en større mængde stof ved plastre end
ved oral dosering.
       der kan være en terapeutisk effekt for patienten lige inden næste orale produkt,
selvom lægemidlet ikke kan måles i blodet. den terapeutiske effekt sker i organet og
ikke i blodet.
parternes synspunkter
novartis har anført, at regelgrundlaget findes i patentlovens § 39 og den europæiske
patentkonventions artikel 69. efter disse bestemmelser skal et patent fortolkes efter
kravenes ordlyd, og der kan findes vejledning i beskrivelsen. det er samme fortolk-
ning, der skal anvendes ved vurdering af patentets gyldighed og ved vurdering af, om
der foreligger en krænkelse. derudover er det vigtigt, at patentet læses af den relevante
fagmand indenfor det tekniske område, og i praksis vil det i dette tilfælde bestå af et
team af en læge og en farmaceut. den pågældende fagmand skal endvidere have en
positiv vilje til at forstå patentet og ikke en uvilje. det gøres gældende, at den fagmand,
som orifarm har valgt, ikke har den relevante fagkundskab til at læse stridspatentet,
og det er novartis opfattelse, at den måde, hvorpå orifarm og deres eksperter læser
stridspatentets krav, ikke indeholder en vilje til at forstå kravet.
       allerede af de første ord af stridspatentets krav fremgår det, at der er tale om et
behandlingsregime, hvor der anvendes rivastigmin til behandling af alzheimers. kra-
                                             - 65 -
vet er et further medical use krav, og det er der hjemmel til. med henvisning til afgø-
relsen fra the enlarged board of appeal af 19. februar 2010 i sag nr. g 0002/08 fremgår
det, at doseringspatenter er tilladelige. det afgørende ved doseringsregimer er derfor,
at selve regimet har nyhed og opfindelseshøjde. i stridspatentet er brugen af tts sy-
stemet kendt. det afgørende for nyhed og opfindelseshøjde i kravet er imidlertid, at
der defineres en startdosis.
      begrebet startdosis må forstås efter sin naturlige fortolkning – den dosis, der ad-
ministreres ved behandlingens begyndelse, og dermed den dosis, der frigives til pati-
enten de første 24 timer. af beskrivelsen i stridspatentet fremgår det videre, at hele
idéen med en højere startdosis er færre titreringstrin. af stridspatentets afsnit iv frem-
går, at den mængde stof, der frigives, er den afgørende mængde. ved sammenlignin-
gerne mellem undersøgelserne anvendes også den frigivne mængde. plasteret admini-
streres endvidere én gang dagligt, og ved målingerne sammenlignes med et auc på 24
timer. udtrykket ‛er som for et‛, må forstås således, at det kan være det samme eller
noget svarende til. det plaster, der er beskrevet i krav 1 er derfor blot et eksempel.
denne fortolkning støttes af, at der i stridspatentet beskrives flere typer af plastre. det
bestrides, at krav 1 ikke kan fortolkes på den måde, at tts1 ikke også kan anvendes.
det bestrides videre, at opfindelsen er afhængig af klæbeegenskaberne. det fremgår
ingen steder i stridspatentet, at der er en sammenhæng mellem opfindelsen og klæbe-
egenskaberne.
      det bestrides, at wo 784, us 938 eller begge skrifter i kombination fratager
stridspatentets nyhed og opfindelseshøjde. det er orifarm, der har bevisbyrden for, at
patentet ikke er gyldigt. stridspatentet er blevet udstedt efter en ekstraordinær grundig
prøvelse, og epo har ved behandlingen af ansøgningen til stridspatentet vurderet en
række tredjemandsindvendinger og modhold. de modhold, der er fremlagt under sa-
gen, ændrer ikke på, at stridspatentet er gyldigt udstedt.
      det fremgår af stridspatentet, at behandlingen ved brug af kapsler var en kendt
metode til behandling af alzheimers. det fremgår videre, at denne behandling ofte
medførte bivirkninger for patienterne i form af kvalme og opkast. behandlingen blev
derfor påbegyndt med en lille startdosis, som herefter blev titreret. startdosis var ved
kapselbehandlingen så lille, at den ikke havde nogen reel virkning. i uk 2 203 040 var
                                              - 66 -
et tts med rivastigmin beskrevet, men beskrivelsen indeholdt ikke et behandlingssy-
stem.
      der er ikke tvivl om, at teknikområdet i wo 784 er vaskulær depression. fag-
manden har derfor som udgangspunkt ingen anledning til at søge i dette skrift ved
udvikling af behandlingsmetoder til alzheimers. i wo 783 listes i alt 10 forskellige
sygdomme, men det fremgår ikke af patentskriftet, at det skal anvendes til behandling
af andre sygdomme en vaskulær depression. en fagmand, der vil søge et alternativt
doseringsregime til en anden sygdom end vaskulær depression, vil derfor stoppe sin
søgning i wo 784. det bestrides, at side 4 i wo 784 kan læses på den af mikkel ben-
ders oplyste måde. såfremt fagmanden skal finde en behandlingsform ud fra dette pa-
tentskrift, skal der først vælges en aktivform, derefter en behandlingsform og endeligt
en doseringsstørrelse. det giver ganske mange muligheder, og der er en meget lille
sandsynlighed for, at fagmanden ud fra wo 784 vil finde frem til den behandlingsme-
tode, der er anvendt i stridspatentet. i wo 784 er der ikke angivet noget om behand-
lingsregime, startdosis eller titrering, ligesom der ikke er angivet noget om, hvor meget
rivastigmin der frigives. mikkel bender har i sin erklæring af 4. april 2014 fundet an-
ledning til at henvise til, at man ved forsøg kunne nå frem til stridspatentets opfindel-
se. det gøres gældende, at den omstændighed, at det er nødvendigt at lave forsøg
medfører, at stridspatentet har nyhed.
      i relation til opfindelseshøjde skal det bemærkes, at der intet er i wo 784, der til-
skynder fagmanden at foretage de valg, der er oplistet ovenfor, og som vil lede til
stridspatentets doseringsregime. orifarms anbringende synes i den forbindelse baseret
på bagklogskabens klare lys, at fagmanden uanset tilskyndelse hertil ville starte en be-
handling med rivastigmin administreret i depotplaster med en højere startdosis, end
den, der er kendt og var godkendt på prioritetstidspunktet til behandling af demens og
alzheimers. tværtimod måtte fagmanden blandt andet forvente, at en af fordelene ved
anvendelse af depotplastre var, at first pass metabolisme blev elimineret, og dermed at
lægemidlet ville have en stærkere effekt. wo 784 fratager derfor ikke stridspatentet op-
findelseshøjde.
      det bestrides videre, at stridspatentet ikke har opfindelseshøjde set i lyset af us
938. us 938 adskiller sig fra ep 409 ved at indeholde eksempel. eksempel 4 angår en
                                             - 67 -
komposition, der i strukturel sammensætning svarer til tts2 ifølge stridspatentet for
så vidt angår indholdsstoffer og mængderne heraf i arealenheder. i eksempel 4 angives
ikke, hvilken størrelse et tts skal have. de angivne mål er for en standardenhed. an-
visningen til fagmanden findes alene i beskrivelsen under [75]. us 938 angår et tts in-
deholdende en antioxidant og ikke et doseringsregime. us 938 angiver ikke en startdo-
sis for tts’et som beskrevet i patentansøgningen og patentansøgningen indeholder in-
gen farmakokinetiske eller farmakodynamiske data, der kan give oplysning om tolera-
biliteten af de omhandlede tts’er. det nævnes i beskrivelsen, at rivastigmin kan an-
vendes til behandling af alzheimers, men behandlingsforløbet af patienter eller anden
anvendelse af tts’et er ikke eksemplificeret.
       det er derfor ikke et behandlingsregime der omtales. afsnit [77] omtaler den
kendte titrering ved tabletter, men det er i modstrid til afsnit [75], hvor det ikke er
startdosis, der kan være tale om. offentliggørelsen af en komposition, der i strukturel
sammensætning er identisk med tts2 (eksempel 4), har derfor ingen betydning for
stridspatentets opfindelseshøjde, idet det ikke fremgår, at denne komposition og et tts
på 5 mg/cm² i størrelse skal anvendes som startdosis til behandling af patienter, der li-
der af demens og/eller alzheimers og medfører muligheden for at anvende en forøget
startdosis, der tilmed giver forøget tolerabilitet. us 938 konstaterer i denne kontekst
blot, at plastre generelt tolereres bedre end tilsvarende orale formuleringer.
       endvidere fremhæves det, at såfremt fagmanden kombinerede sin viden fra us
938 med sin viden om startdosis for det orale regime, ville han ikke blive tilskyndet til
at anvende et tts, der havde en højere startdosis end de 3 mg per dag, som var kendt
fra det orale dosisregime på grund af en forventning om en positiv korrelation mellem
bivirkninger og dosisforøgelse. tværtimod ville fagmanden intuitivt have nedsat start-
dosis, idet han ville vide, at first pass metabolismen i leveren kunne undgås med de-
potplastre. mikkel bender anfører yderligere i sin erklæring, at fagmanden ved kombi-
nation af eksempel 4 og den øvrige beskrivelse i us 938 ville nå frem til en startdosis
omfattet af stridspatentet, hvilket bestrides. mikkel benders argumentation er støttet
på, at fagmandens overvejelser er baseret på information, der alene er tilgængelige i
stridspatentet. konklusionen kan ikke nås ved en kombination af eksempel 4 og den
øvrige beskrivelse i us 938, men forudsætter brug af oplysninger, der kun fremgår af
                                              - 68 -
stridspatentet, hvilket er utilladeligt i en vurdering af spørgsmålet om opfindelseshøj-
de.
       for så vidt angår kombinationen af wo 784 og us 938, er det afgørende i relation
til opfindelseshøjde ikke, om fagmanden kan kombinere viden fra de to skrifter, men
om han ville gøre det eller var tilskyndet hertil. det gøres i den sammenhæng gælden-
de, at fagmanden ingen tilskyndelse vil have til at kombinere de to skrifter i sin søgen
efter at løse problemet, da disse skrifter ikke ville give fagmanden en forventning om,
at kombinationen ville medføre en fordel i relation til den forøgede startdosis. de to
skrifter vedrører helt andre områder uden sammenhæng, og det er indlysende, at en
fagmand ikke automatisk ville overveje at sammenholde disse dokumenter. selvom
fagmanden måtte være tilskyndet til at kombinere de to skrifter, ville han fortsat ikke
være kommet frem til opfindelsen i stridspatentet, da fagmanden ikke ville vide, om
tts’et ville være egnet til administration af en forøget startdosis uden at medføre for-
øgede bivirkninger for demens- og alzheimerspatienter. der er intet, der tilskynder
fagmanden til at have en forventning om, at kombinationen af de to skrifter ville med-
føre en fordel i relation til den forøgede startdosis. forholdet er det, at ingen af de to
modhold omhandler et doseringsregime med en startdosis.
       for så vidt angår brugsmodellen, så er der en formodning for dens gyldighed,
når der er udstedt et patent med nøjagtig samme krav. pvs har ikke prøvet kravene,
men prøver om kravtypen er i orden. det bestrides, at brugsmodellen er ugyldig.
       spørgsmålet om krænkelse skal afgøres på baggrund af fortolkningen af stridspa-
tentets krav 1, og der er dermed tale om, at plastrene bruges som led i et behandlings-
regime. af stridspatentet kan fagmanden få oplyst, hvordan plasteret er sammensat, og
ud fra forsøgene få oplyst, hvilken frigivelsesprocent plastrene har. herudfra kan fag-
manden konstruere sit eget plaster. som det fremgår af sammenligningen mellem
stridspatentets plastre og orifarms to plastre, så er den eneste strukturelle forskel, at
der er anvendt vitamin e og silikone i stridspatentets plastre. disse forskelle har imid-
lertid ikke nogen betydning for spørgsmålet om bioækvivalens, og det fremgår også af
produktresuméet, at der er bioækvivalent. det er hermed dokumenteret, at der forelig-
ger en krænkelse. novartis principale påstand dækker endvidere orifarms 10cm² pla-
ster. det gøres i den forbindelse gældende, at beskyttelsesområdet af stridspatentet
                                            - 69 -
dækker en metode til behandling af alzheimers. derfor er det ikke kun selve det pla-
ster, som behandlingen startes med, der er omfattet, det er også det efterfølgende pla-
ster i behandlingsforløbet. begge plastre er derfor omfattet af beskyttelsen, ellers giver
stridspatentet ikke nogen mening. det fremgår videre af produktresuméet for orifarms
plastre, at plastrene anvendes som behandlingsmetoden i stridspatentet.
       for så vidt angår påstand 2 og 3 viser begge produktresuméer for orifarms pla-
stre, at begge plastre kan anvendes i det behandlingsregime, som stridspatentet inde-
holder, og det samme fremgår af indlægssedlerne. der er derfor tale om en direkte
krænkelse. de svenske og norske indlægssedler findes også i danmark, og både pro-
duktresumeerne og indlægssedlerne skal forbydes. det er endvidere helt oplagt, at på-
stand 4 om tilbagekaldelse i danmark skal fremmes. i sverige og norge er der tale om
eksport, der har været ulovlig, og et påbud kunne rette op på disse handlinger. på-
stand 5 er en handling, der i det hele taget foretages i danmark, og et påbud vil sikre
en hurtigt retshåndhævelse af novartis rettigheder.
       der gøres herefter gældende, at novartis har mere end sandsynliggjort sin ret i
medføre af retsplejelovens § 413, og novartis påstande bør derfor fremmes.
orifarm har gjort gældende, at det i medfør af retsplejelovens § 413 er en betingelse for
nedlæggelse af forbud og påbud, at novartis som minimum kan sandsynliggøre, at
novartis har den ret, der søges beskyttet, og at orifarm krænker denne ret.
       det er afgørende for spørgsmålet om krænkelse, hvorledes stridspatentets krav
skal fortolkes. orifarm bestrider, at opfindelsen i stridspatentet er et doseringsregime,
hvor der anvendes en bestemt "startdosis", og hvor den strukturelle sammensætning af
tts'et ikke er en del af krav 1. orifarm gør i modsætning hertil gældende, at der er tale
om et anvendelsesorienteret produktkrav, hvorefter det er afgørende, at de strukturelle
krav til tts'ets sammensætning skal være opfyldt for at falde indenfor kravets beskyt-
telsesomfang. problemet med krav 1 i stridspatentet er udtrykket "startdosis", der ikke
er nærmere defineret i beskrivelsen. der er ingen forklaring i stridspatentet på, hvad
"startdosis" betyder. det bestrides, at det er afgørende for krænkelsesvurderingen, at
plasteret er bioækvivalent med stridspatentets krav 1. det fremgår ingen steder af
stridspatentet. stridspatentet siger ikke noget om frigivelsesmetoden i plasteret, og det
                                              - 70 -
kan derfor ikke afgøres om et andet plaster ligger inden eller udenfor beskyttelsesom-
rådet. bioækvivalens er det stof, der optages i blodet, og det vil ikke være det samme
fra plaster til plaster. det giver derfor ikke nogen mening at tale om bioækvivalens, og
derfor er der heller ikke nogen grund til at anvende begrebet i vurderingen af startdo-
sis og i krænkelsesvurderingen. begrebet startdosis fortæller ikke noget om frigivelses-
profilen for plasteret. såfremt det var frigivelsesprofilen, der var det afgørende, skulle
det fremgå af stridspatentets krav. på baggrund af produktresuméerne kan det lægges
til grund, at orifarms produkter ikke indeholder vitamin e i det første lag, og hverken
indeholder silikoneolie eller vitamin e i det andet silikoneklæbelag. eftersom alle træk
i krav 1 ikke er opfyldt, krænker orivast derfor ikke stridspatentet, og det gælder for
begge af orifarms produkter. for orifarms 9,5 mg/24 timer produkt gøres det endvide-
re gældende, at det – uanset hvorledes begrebet startdosis skal forstås – tilvejebringer
en anden startdosis end et tts med den strukturelle sammensætning, der fremgår af
krav 1, og derfor aldrig kan være omfattet af kravet, uanset hvordan det fortolkes.
       såfremt retten mod forventning finder, at stridspatentet skal anses som et dose-
ringsregime, gøres det gældende, at stridspatentet er ugyldigt, da det mangler nyhed
og opfindelseshøjde overfor de fremlagte modhold. på prioritetstidspunktet var det
kendt, at rivastigmin blev anvendt til behandling af alzheimers, ligesom det var kendt,
at rivastigmin kunne anvendes transdermalt. uenigheden mellem parterne består her-
efter alene i, om det var nyt og opfinderisk at opfinde, hvordan doseringen af ri-
vastigmin i transdermalt system skulle påbegyndes. problemet i stridspatentet var der-
for alene at finde den rette startdosis, hvorfor den efterfølgende vedligeholdelsesdose-
ring ikke er en del af stridspatentet. overordnet gøres det gældende, at opfindelsen i
stridspatentet i det hele er beskrevet i wo 784, og at fagmanden uden problemer gen-
nem udførelse af rutinemæssige forsøg kunne finde frem til en passende startdosis.
       orifarm er enig i, at der er en formodning for stridspatentets gyldighed, men kun
set i forhold til det materiale, som den udstedende myndighed har fået præsenteret
ved sin sagsbehandling. der er derfor ikke nogen formodning for, at stridspatentet har
nyhed og opfindelseshøjde i forhold til de nye modhold, der er fremlagt under denne
sag. i disse tilfælde skal sø- og handelsretten foretage sin egen vurdering, og er det
                                             - 71 -
mest sandsynligt, at stridspatentet mangler nyhed eller opfindelseshøjde, skal forbud
ikke nedlægges.
       for så vidt angår wo 784 er det ubestridt, at patentskriftet var publiceret på pri-
oritetstidspunktet, og at det ikke indgik i sagsbehandlingen ved epo. det har ingen be-
tydning, at skriftet ikke vedrører samme teknikområde som stridspatentet. i wo 784
beskrives det, hvordan rivastigmin kan anvendes ved behandling af demens og alz-
heimers, ligesom det fremgår, at rivastigmin kan doseres i en tts med enten 9 mg på 5
cm² eller 18 mg på 10 cm². endvidere fremgår det af stridspatentets side 3, at det er
kendt, at tts2 havde samme frigivelsesprofil som et standard tts.
       opfindelsen i wo 784 vedrører neurogenerative sygdomme, som for eksempel
alzheimers. det er korrekt, at patentskriftet primært vedrører vaskulær depression,
men alzheimers er beskrevet i skriftet, og det gøres derfor gældende, at patentskriftet
vedrører samme teknikområde som stridspatentet. af wo 784 side 4 fremgår det, at
vaskulær depression kan behandles ved transdermale systemer. med denne viden, og
når det samtidig fremgår direkte af wo 784, at rivastigmin kan anvendes til at behand-
le alzheimers, ligger det lige for, at transdermale systemer også kan anvendes til be-
handling af alzheimers. det bestrides, at fagmanden skulle foretage fire valg for at nå
til den konklusion. der er intet, der leder fagmanden væk fra den opfattelse, at ri-
vastigmin i transdermale systemer ikke kan anvendes til behandling af alzheimers.
fagmanden måtte endvidere vide, at patienterne skulle starte med den laveste dosis -
altså det lille plaster. selvom der ikke står startdosis i wo 784, er det indlysende for
fagmanden, at det lille plaster skal anvendes til at begynde behandlingen. samtlige
træk i stridspatentet er derfor beskrevet i wo 784, hvorfor stridspatentet mang-
ler nyhed.
       for så vidt angår opfindelseshøjde, er det orifarms opfattelse, at us 938 er det
nærmeste modhold. det gøres imidlertid også gældende, at wo 784 fratager stridspa-
tentet opfindelseshøjde. i begrundelsen herfor henvises til det ovenfor anførte under
nyhedsvurdering, og det kan særligt fremhæves, at det på side 4, afsnit 3 i patentskrif-
tet fremgår, at rivastigmin kan doseres én gang dagligt i et tts med enten 9 mg på 5
cm² eller 18 mg på 10 cm². wo 784 viser altså fagmanden, at rivastigmin kan bruges til
behandling af demens og alzheimers, og at rivastigmin kan doseres én gang dagligt i
                                            - 72 -
et 5 cm² tts indeholdende 9 mg rivastigmin. stridspatentet adskiller sig derfor ikke fra
wo 784 og kan derfor ikke anses for at have opfindelseshøjde.
       us 938 er den europæiske parallelansøgning til ep 409, der var anført i stridspa-
tentet som relevant modhold. us 938 er for store deles vedkommende identisk med ep
409, men us 938 indeholder et meget mere relevant eksempel 4, som er udeladt af ep
409. eksempel 4 omhandler et tolaget tts med samme strukturelle sammensætning
som tts2. det gøres derfor gældende, at eksempel 4 er nærmeste kendte teknik. eneste
forskel mellem tts'et i eksempel 4 og tts'et i stridspatentets krav 1 er, at tts'et i ek-
sempel 4 har et areal på 10 cm² og indeholder 18 mg rivastigmin, mens tts'et i strids-
patentets krav 1 har et areal på 5 cm² og indeholder 9 mg rivastigmin. det fremgår af
us 938 afsnit [75], at tts'et i opfindelsen kan have en størrelse på 1-80 cm², og videre
anføres det i afsnit [70], at sådanne tts'er kan have hvilken som helst ønsket størrelse.
det fremgår videre af afsnit [77], at rivastigmin tolereres godt i en initial oral dosis på
1,5 mg to gange dagligt, og at højere doser er mulige helt op til 6 mg to gange dagligt.
yderligere fremgår det, at rivastigmin tolereres endnu bedre ved indgivelse gennem et
tts, hvor en absorberet dosis på 24 mg i løbet af 24 timer er mulig. af afsnit [76] frem-
går det, at den anvendte dosis af rivastigmin (startdosis) samt størrelsen af tts'et kan
fastlægges ved udførelsen af helt almindelige biotilgængelighedsforsøg. det følger alt-
så af us 938, at fagmanden ved rutinemæssige forsøg vil kunne fastlægge, hvad en
passende startdosis vil være ved behandling af alzheimers. på den baggrund kan
stridspatentet ikke anses for at have opfindelseshøjde.
       endelig er det orifarms opfattelse, at stridspatentet savner opfindelseshøjde i ly-
set af en kombination af us 938 og wo 784. kombineret viser wo 784 og us 938 an-
vendelsen af rivastigmin i et tts2 til behandling af demens og alzheimers. stridspa-
tentet har derfor ikke opfindelseshøjde i forhold til kombinationen af de to modhold.
       for så vidt angår stridsbrugsmodellerne, så skal disse også være nye og adskille
sig fra den kendte teknik. nyhedskravet er som for patenter, og der gælder et objektivt
globalt nyhedskrav. det, der er anført ovenfor vedrørende stridspatentets nyhed, gøres
derfor ligeledes gældende overfor stridsbrugsmodellerne. stridsbrugsmodellerne sav-
ner imidlertid også nyhed, da undtagelsen i artikel 54(5) i den europæiske patentkon-
vention om patenterbarheden af further medical use krav ikke findes i brugsmodello-
                                            - 73 -
ven, hvorfor produktet ikke er nyt. skulle novartis have haft en brugsmodel, så skulle
de have holdt sig til den gamle metode.
      for så vidt angår påstand 2 og 3, er det ikke gennemskueligt, hvad formålet er
hermed, hvis novartis skulle få medhold i påstand 1. skulle novartis få medhold i på-
stand 1, er det klart, at de handlinger, der er en del af udbuddet også ulovlige. det be-
tyder dog ikke, at man kan forbyde anvendelse af selv produktresuméet. skulle der
blive nedlagt et forbud i danmark, vil orifarm i sverige og norge kunne fortsætte med
at sælge i de respektive lande, også selvom produktresuméet er udarbejdet i danmark.
det bestrides, at orifarm i danmark producerer produkterne. produkterne til sverige
og norge kommer aldrig ind i det danske selskab. det samme gør sig gældende, for så
vidt angår indlægssedlerne. såfremt der gives novartis medhold i den subsidiære på-
stand, er der ikke noget problem i, at produkterne er beskrevet i produktresuméerne.
det, der kan beskyttes ved et forbud, er selve aktiviteten og ikke selve tilstedeværelsen
af produktresuméet.
      for så vidt angår påstand 4-5, så kan man i tilfælde af forbud godt pålægge at til-
bagekalde produkter i danmark. der er imidlertid ikke grundlag for at tilbagekalde
produkter i norge og sverige.
      såfremt der nedlægges et forbud, bør sikkerhedsstillelsen ikke være på under 16
mio. kr., hvilket udgør orifarms tab i en periode på 2 år.
sø- og handelsrettens afgørelse
ad påstand 1:
novartis påståede rettighed er registret den 12. juni 2013 med prioritet fra den 1. de-
cember 2005 under dk/ep 2 292 219 t 3. den patenterede opfindelse er benævnt
transdermalt terapeutisk system til administration af rivastigmin. af patentkravet
fremgår, at der er tale om rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, be-
handling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori ri-
vagstigmin administreres i et transdermalt terapeutisk system. i patentskriftet er nævnt
flere eksempler på doseringer med udspring i den angivne startdosis. disse forhold
understøtter, at der er tale om registrering af et doseringsregime.
                                             - 74 -
       retten finder derfor såvel efter ordlyden som efter beskrivelsen i patentet, at der
er tale om registrering af på prioritetstidspunktet ny medicinsk anvendelse, her en be-
handlingsmetode, hvori rivastigmin administreres i et transdermalt system, og ikke et
anvendelsesorienteret produktkrav.
       på baggrund af de angivne forklaringer står det efter rettens opfattelse klart, at
startdosis er den initiale dosis, som optages i kroppen over 24 timer. patentets definiti-
on af startdosis som værende den mængde, der administreres i et nærmere defineret
plaster på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin, samt den i tabel 2 beskrevne optagel-
se, som en sådan dosering giver patienten, udgør efter rettens opfattelse en klar defini-
tion af startdosis.
       den oprindelige ansøgning og request 1 blev afvist under den mundtlige for-
handling ved epo under henvisning til art 76 i epk. under behandlingen blev request
2 anset for at have basis i stampatentet samt anerkendt som havende nyhed og opfin-
delseshøjde, men blev afvist på grund af manglende klarhed. herefter flyttedes (re-
quest 3) beskrivelsen af tts’et ind i kravet for at gøre kravet klart, således at der refe-
reres hertil ‛som for et‛, hvilket viser, at det afgørende er, at det er et plaster, der kan
frigive samme mængde aktivt stof. opfindelsen af behandlingsmetoden er derfor ikke
knyttet til det bestemte tts. dette understøttes også af de forsøg, der er fremdraget i
patentskiftet. disse viser, at også andre tts’er opfylder de samme krav til frigivelse.
andre tts’er – herunder orifarms – med den i patentet angivne frigivelsesprofil er
derfor omfattet af opfindelsen af doseringsregimet, uanset eventuelle ændringer af de
bestanddele af tts, der angår andre egenskaber som f. eks. klæbeevnen.
       den i stridspatenterede behandlingsmetode definerer ikke alene behandlingens
første trin, men henviser i eksemplerne og tabellerne til de doser og tts’er, som ved ef-
terfølgende titrering og vedligeholdelsesbehandling ville forventes at finde anvendelse,
herunder den dosis, der frigives fra 10, 15 eller 20 cm² tts’er. patentet giver derfor en
eneret til en behandlingsmetode med udspring i den i patentet opfundne startdosis og
omfattende en senere titrering. kravet må derfor karakteriseres som et såkaldt open-
ended krav.
       det er ubestridt, at rivastigmin var kendt i behandlingen mod alzheimers, og at
der ved behandlingen i et oralt system sker en titrering.
                                             - 75 -
       orifarm har gjort gældende, at novartis’ patent savner nyhed og opfindelseshøj-
de, idet epo ikke har vurderet patentansøgningen over for wo 784 og us 938. selvom
wo 784 beskriver anvendelse af rivastigmin i et transdermalt system med anvendelse
af tts’er af samme størrelse som i stridspatentet, beskriver det ikke en startdosis, lige-
som stridspatentets behandlingsregime for alzheimer ikke kan antages at have været
anset som tilskyndet, nærliggende og uden risiko på daværende tidspunkt. dette pa-
tent fratager derfor ikke stridspatentet nyhedsværdi eller opfindelseshøjde.
       us 938 er identisk med ep 409 bortset fra eksempel 4, og epo har fremdraget ep
409 under behandlingen. selvom det i us 938 beskrevne tts er det samme som det i
stridspatentets eksemplificerede tts, finder retten, at det ikke medfører, at stridspa-
tentet ikke opfylder kravet om nyhed og opfindelseshøjde, da opfindelsen i stridspa-
tentet er en ny behandlingsmetode - her et doseringsregime med en defineret startdosis
og ikke er begrænset til dette tts.
       heller ikke kombinationen af wo 784 og us 938 findes at fratage stridspatentet
opfindelseshøjde, idet ingen af patenter anviser en startdosis.
       forskellene i plastrene er den manglende vitamin e og silikonen i orifarms pla-
stre, men disse stoffer har ingen betydning for virkningen af produkterne, hvorfor
produkterne må anses for bioækvivalente, hvilket i øvrigt også fremgår af produktre-
suméet for orivast.
       plastrene anvendes efter orifarms egen beskrivelse i produktresuméet og ind-
lægssedlen som en behandlingsmetode svarende til den af novartis anvendte, og den
frigivne dosis er den samme som for novartis’ plastre.
       herefter finder retten det sandsynliggjort, at orifarm krænker novartis patent
dk/ep 2 292 219 t 3 ved salg og markedsføring af begge plastre og de dermed for-
bundne forudgående aktiviteter. da brugsmodellerne er enslydende med patentet, fin-
des det sandsynligt, at disse tillige krænkes.
       novartis’ påstand 1 derfor tages til følge.
ad påstand 2 og 3:
gennem indlægssedlen og produktresuméet sker der en indirekte markedsføring af et
produkt, som orifarm i medfør af patentlovens § 3, stk.1 er forbudt at udbyde mv. ind-
                                             - 76 -
lægssedlen og produktresuméet beskriver startdosis og den efterfølgende dosis for
produktet. det vil derfor være i strid med markedsføringslovens § 1 at anvende dette
materiale i danmark.
       allerede fordi novartis ikke har godtgjort, at orifarm fremstiller indlægssedler
og produktresuméer her i landet til brug for norge og sverige, eller at de på anden
måde hidrører fra danmark, tages novartis påstande for så vidt angår disse lande ikke
til følge.
ad påstand 4:
da orifarm efter forbuddets nedlæggelse er afskåret fra at sælge og markedsføre ori-
vast, må produkterne for at sikre forbuddets overholdelse tilbagekaldes fra det danske
marked. allerede fordi det ikke er godtgjort, at de i norge og sverige solgte produkter
hidrører fra danmark, kan påbuddet ikke udstrækkes til at omfatte norge og sverige.
påstand 4 tages derfor kun til følge for så vidt angår danmark.
ad påstand 5
ved optagelse i sundhedsstyrelsens specialtakst tilkendegives, at produkterne er på
markedet. da salg og markedsføring, jf. det ovenfor anførte forbydes, må det som kon-
sekvens heraf påbydes orifarm at afmelde orivast, hvorfor påstand 5 tages til følge.
ad sikkerhedsstillelse
forbuddet er betinget af, at novartis inden den 19. august 2014 stiller en sikkerhed på
5 mio. kr.
sagsomkostningerne fastsættes under hensyn til sagens størrelse og omfang samt va-
righeden af den mundtlige forhandling til 150.000 kr. incl. retsafgift 300 kr.
                                      thi bestemmes:
såfremt novartis senest den 26. august 2014 stiller en sikkerhed over for retten på
5.000.000 kr., vil der blive nedlagt følgende forbud og påbud:
                                              - 77 -
‛det forbydes orifarm generics a/s i danmark at fremstille, udbyde, bringe i omsæt-
ning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster og orivast 9,5
mg/24 timer depotplaster, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besidde det med et så-
dan formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219, (bilag 1) og/eller danskbrugs-
model nr. br 2013 00014 (bilag 2) og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 (bilag 3)
er i kraft.
det forbydes orifarm generics a/s i danmark at anvende produktresumeet for ori-
vast, jf. d.sp.nr. 28273, bilag 5, i forbindelse med udbud, bringe i omsætning eller an-
vendelse af produkter.
det forbydes orifarm generics a/s i danmark at anvende indlægssedlen for orivast,
bilag 8, i forbindelse med udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af produkter.
det påbydes orifarm generics a/s i danmark at tilbagekalde allerede skete leverancer
af orivast, jf. d.sp.nr. 28273 i henhold til påstand 1, fra alle erhvervsmæssige kunder,
herunder koncernforbundne selskaber og apoteker, hvortil levering er foretaget af ori-
farm.
det påbydes orifarm generics a/s at afmelde orivast, jf. d. sp.nr. 28273 (bilag 5), fra
sundhedsstyrelsens specialitetstakst (medicinpriser).‛
i sagsomkostninger betaler orifarm a/s inden 14 dage 150.000 kr. til novartis a/s.
      henrik bendiksen                 mette christensen              jakob sørensen
                                            (sign.)
                                         ___ ___ ___
                              udskriftens rigtighed bekræftes
                        sø- og handelsretten, den 13. august 2014
