- alj
                                          udskrift
                                              af
                           sø- & handelsrettens dombog
                                         ____________
                                        kendelse
afsagt den 6. november 2015
a-34-15
                                    1) astrazeneca ab
                                    2) astrazeneca a/s
                                    (advokat peter-ulrik plesner for begge)
                                    mod
                                    1) orion corporation
                                    2) orion pharma a/s
                                    (advokat johnny petersen for begge)
sagens baggrund og parternes påstande
denne sag om midlertidigt forbud og påbud i henhold til retsplejelovens kap. 40 angår navn-
lig, om astrazeneca ab og astrazeneca a/s (herefter tilsammen astrazeneca) har godtgjort
eller sandsynliggjort, at orion corporations og orion pharma a/s’ (herefter tilsammen ori-
on) udbud m.v. i danmark af lægemidlet ketipinor depot udgør en krænkelse af astrazene-
cas rettigheder til patent nr. dk/ep 0 907 364.
                                              -2-
astrazeneca har nedlagt følgende påstande:
1. det forbydes orion corporation og orion pharma a/s i danmark at udbyde, bringe i
   omsætning eller anvende lægemidlet ketipinor, omhandlet af orion corporations mar-
   kedsføringstilladelse med d.sp.nr. 28855, jf. bilag 8, eller importere eller besidde det med
   et sådant formål.
2. det forbydes orion corporation og orion pharma a/s i danmark at udbyde, bringe i
   omsætning eller anvende lægemidlet ketipinor, omhandlet af orion corporations mar-
   kedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150
   mg), 52705 (200 mg), 52706 (300 mg) og 52707 (400 mg), jf. bilag 8, eller importere eller
   besidde det med et sådant formål.
3. det påbydes orion corporation og orion pharma a/s at tilbagekalde allerede skete leve-
   rancer af ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse med
   markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg), 52706
   (300 mg) og 52707 (400 mg), jf. bilag 8, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil leve-
   ring er foretaget af orion corporation og orion pharma a/s.
4. det påbydes orion corporation og orion pharma a/s at anmode sine distributører i
   danmark af ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse med
   markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg), 52706
   (300 mg) og 52707 (400 mg) jf. bilag 8, om at tilbagekalde og returnere til orion corpora-
   tion og orion pharma a/s de pågældendes leverancer af nævnte lægemiddel fra samtlige
   grossister og apoteker.
5. det påbydes orion corporation og orion pharma a/s omgående at afmelde markedsfø-
   ring af lægemidlet ketipinor omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse
   med markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg),
   52706 (300 mg) og 52707 (400 mg), jf. bilag 8, hos sundhedsstyrelsen.
                                              -3-
astrazeneca påstår de midlertidige forbud og påbud nedlagt, så længe astrazenecas patent
nr. dk/ep 0 907 364 er i kraft i danmark.
astrazeneca påstår subsidiært de midlertidige forbud og påbud nedlagt mod en af retten
fastsat sikkerhed.
orion har nedlagt påstand om, at begæringen om nedlæggelse af forbud og påbud nægtes
fremme, subsidiært at forbud og påbud nedlægges mod en af retten fastsat sikkerhed.
oplysningerne i sagen
sagens parter
astrazeneca-koncernen driver virksomhed globalt inden for forskning og udvikling af origi-
nale lægemidler. astrazeneca ab har stået for udviklingen af det i sagen omhandlede læge-
middel, seroquel prolong (også kaldet seroquel xl) (herefter seroquel prolong), og er inde-
haver af patent nr. dk/ep 0 907 364 (herefter stridspatentet). astrazeneca a/s forestår mar-
kedsføringen af seroquel prolong i danmark.
orion-koncernen er en global virksomhed, der beskæftiger sig med produktion og markeds-
føring af generiske lægemidler, bl.a. markedsføring af det i sagen omhandlede lægemiddel,
ketipinor depot (herefter ketipinor). orion pharma a/s fungerer som orion corporations
danske salgskanal.
stridspatentet
astrazeneca ab er som nævnt indehaver af stridspatentet dk/ep 0 907 364. stridspatentet er
udstedt af epo (the european patent office) den 14. august 2002 og har prioritet fra den 31.
maj 1996. stridspatentet er valideret i danmark.
                                                     -4-
i den danske oversættelse har stridspatentets krav 1 følgende ordlyd:
          ”formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel og 11-[4-[2-
          (2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceu-
          tisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable exci-
          pienser.”
aktivstoffet 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin er og-
så kendt under navnet ”quetiapin”. quetiapin var kendt forud for stridspatentet. quetiapin
eller quetiapinfumarat (dvs. et farmaceutisk acceptabelt salt af quetiapin) anvendes som læ-
gemiddel til behandling af forskellige former for psykiske lidelser, herunder skizofreni.
opfindelsen i stridspatentet angår en formulering, der giver langvarig frigivelse af quetiapin
eller quetiapinfumarat. om baggrunden herfor anføres i stridspatentets beskrivelse (den
danske oversættelse) bl.a.:
          “det er ønskeligt ved behandling at et antal sygdomme, både terapeutisk og profy-
          laktisk, at tilvejebringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med langvarig
          frigivelse. den langvarige frigivelse tilvejebringer ønskeligt en generelt ensartet og
          konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der opnås et
          stabilt og ønsket blod- (plasma-) niveau af aktiv bestanddel uden behov for hyppig
          indgivelse at medikamentet.
          medens der er talrige formuleringer med langvarig frigivelse kendt inden for faget,
          der gør anvendelse af geleringsmidler, såsom hydroxypropylmethylcelluloser, har
          det vist sig at være vanskeligt at formulere formuleringer med langvarig frigivelse af
          opløselige medikamenter og geldannende midler, såsom hydroxypropylmethylcellu-
          lose, af adskillige grunde. først og fremmest vil aktive bestanddele, der er opløselig i
          vand, have tendens til at danne et produkt med langvarig frigivelse, der er udsat for
          et fænomen kendt som dosisdumping. dvs. frigivelse af den aktive bestanddel er for-
          sinket en periode, men når frigivelsen begynder, er frigivelseshastigheden meget høj.
          endvidere er der tendens til fluktuationer i plasmakoncentrationer af den aktive be-
          standdel, hvilket forøger sandsynligheden for toksicitet. endvidere er der også blevet
          observeret nogen grad af daglig variation i plasmakoncentration af den aktive be-
          standdel. endelig har det vist sig at være vanskeligt at opnå de ønskede fortyndings-
          profiler eller at kontrollere frigivelseshastigheden for det opløselige medikament.
          følgelig er der et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige me-
          dikamenter, såsom [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvilke formule-
          ringer overvinder, eller i det mindste letter, en eller flere af de ovenfor beskrevne be-
          sværligheder, og som endvidere tilvejebringer den fordelagtige egenskab at tillade
          det aktive medikament at indgives mindre hyppigt, for eksempel en gang dagligt,
                                                     -5-
          medens der opnås blod- (plasma) niveauer svarende til dem, der opnås ved indgivel-
          se af mindre doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere gange dagligt.”
ved opfindelsen i stridspatentet omfatter formuleringen med den langvarige frigivelse af
quetiapin eller quetiapinfumarat et ”geleringsmiddel”. stridspatentets beskrivelse (den dan-
ske oversættelse) indeholder bl.a. følgende omtale heraf:
          ”udtrykket geleringsmiddel betyder, som det er anvendt heri, ethvert stof, navnlig et
          hydrofilt stof, der danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og indbefatter
          således sådanne stoffer som hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
          hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, me-
          thylcellulose, ethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellu-
          lose, carbomer, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, el-
          ler blandinger deraf. geleringsmidlet er fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose.”
som yderligere fortolkningsbidrag til forståelsen af begrebet ”gel” er der under sagen frem-
lagt uddrag fra faglitteratur. af henning gjelstrup kristensens lærebog ”almen farmaci” (2.
udgave, 2000) fremgår således bl.a.:
          ”6.4 geler
          en gel er et fast eller halvfast disperst system, bestående af mindst to komponenter;
          en geldannende komponent, der danner et sammenhængende netværk, og som inde-
          slutter en flydende komponent. <
          det tredimensionale polymernetværk i en hydrogel kan være dannet ved tværbin-
          ding af polymeren eller ved, at molekylerne holdes sammen af intermolekylære kræf-
          ter. tværbundne polymerer holdes sammen af kovalente bindinger. en sådan poly-
          mer kvælder, men kan ikke opløses i vand. de kaldes hydrogeler og betegnes under-
          tiden type i geler.”
af ”compendium of chemical terminology” (gold book, version 2.3.3, 2014), som udgives
af iupac (international union of pure and applied chemistry), fremgår bl.a. følgende defi-
nitioner:
          ”gel
          non-fluid colloidal network or polymer network that is expanded throughout its
          whole volume by a fluid.
          notes:
             1.  a gel has a finite, usually rather small, yield stress.
                                                      -6-
              2.   a gel can contain:
                   <
                   2. a polymer network formed through the physical aggregation of polymer
                   chains, caused by hydrogen bonds < the resulting swollen network may be
                   termed a thermoreversible gel if the regions of local order are thermally revers-
                   ible.
           <
           swelling
           <
           the increase in volume of a gel or solid associated with the uptake of a liquid or gas.”
spørgsmålet om forståelsen af begreberne ”gel” og ”swelling” (på dansk: ”kvældning”) og
sammenhængen mellem disse begreber er nærmere omtalt i visse af de til brug for sagen
indhentede erklæringer samt under forklaringerne afgivet for retten.
der er mellem parterne enighed om, at i hvert fald stoffet hydroxypropylmethylcellulose er
et geleringsmiddel i stridspatentets forstand. det fremgår desuden af beskrivelsen i stridspa-
tentet, at dette geleringsmiddel er den foretrukne udførelsesform af stridspatentet. hydro-
xypropylmethylcellulose kendes også som ”hpmc”.
om mængden af geleringsmidlet anføres i stridspatentets beskrivelse (den danske oversæt-
telse) bl.a.:
           ”mængden af geleringsmiddel, fortrinsvis [hpmc], er fortrinsvis udvalgt sådan, at
           den aktive bestanddel frigives fra formuleringen på kontrolleret vis i løbet at en peri-
           ode på 4 h eller længere, fortrinsvis i løbet af en periode på 8 h eller længere og navn-
           lig i løbet at en periode på mellem 8 og 24 h, dvs. så mindst 60 % af den aktive be-
           standdel blevet frigivet ved slutningen af denne periode.
           geleringsmidlet, fortrinsvis [hpmc], er hensigtsmæssigt til stede som ca. 5-50 %
           (med hensyn til vægt), mere hensigtsmæssigt ca. 5-40 %, mest hensigtsmæssigt ca. 8-
           35 % og navnlig ca. 10-35 %. det er generelt foretrukket, at geleringsmidlet, fortrins-
           vis [hpmc], er til stede som ca. 10-30 %, mere fortrinsvis ca. 15-30 %.”
der er ikke mellem parterne enighed om, i hvilket omfang geleringsmidlet skal medvirke til
den langvarige frigivelse af quetiapin/quetiapinfumarat i henhold til opfindelsen i stridspa-
tentet.
                                                -7-
orion har ikke under denne forbudssag gjort gældende, at stridspatentet er ugyldigt i dan-
mark.
astrazenecas lægemiddel seroquel prolong
i danmark sælger astrazeneca quetiapin (som et quetiapinfumarat-salt) formuleret i hen-
hold til stridspatentet under navnet seroquel prolong. astrazeneca fik første gang markeds-
føringstilladelse til produktet den 10. januar 2008. seroquel prolong markedsføres i sammen-
sætninger indeholdende 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg quetiapinfumarat.
af produktresuméet for seroquel prolong fremgår bl.a., at produktet er godkendt til behand-
ling af skizofreni, bipolar lidelse og depressive episoder hos patienter med unipolar depres-
sion. grundet formuleringen med den langvarige frigivelse skal seroquel prolong kun tages
en gang dagligt.
udover selve aktivstoffet, quetiapinfumarat, indeholder seroquel prolong i tabletkernen bl.a.
hpmc, hvilket er det stof, der som geleringsmiddel giver den forlængede frigivelse af que-
tiapinfumarat. seroquel prolong er således udtryk for den foretrukne udførelsesform efter
stridspatentet.
det påståede krænkende produkt, ketipinor
den 4. marts 2015 fik orion udstedt markedsføringstilladelse til lægemidlet ketipinor. mar-
kedsføringstilladelsen har dansk specialitetsnummer 28855. orion corporation er registreret
som indehaver af markedsføringstilladelsen, og orion pharma a/s er registreret som repræ-
sentant.
orion markedsfører ketipinor i sammensætninger indeholdende quetiapin (quetiapinfuma-
rat) i doser på 50 mg (under markedsføringstilladelsesnr. 52703), 150 mg (under markedsfø-
ringstilladelsesnr. 52704), 200 mg (under markedsføringstilladelsesnr. 52705), 300 mg (under
markedsføringstilladelsesnr. 52706) samt 400 mg (under markedsføringstilladelsesnr. 52707).
                                                  -8-
af produktresuméet for ketipinor fremgår, at produktet er godkendt til behandling af de
samme indikationer som seroquel prolong, og at ketipinor også kun tages en gang dagligt.
der er mellem parterne enighed om, at ketipinor som nævnt indeholder aktivstoffet quetia-
pin (som et quetiapinfumarat-salt). der er endvidere enighed om, at der er tale om en depot-
tablet, dvs. en formulering med langvarig frigivelse af aktivstoffet. parterne er derimod ikke
enige om, hvorvidt den langvarige frigivelse i ketipinor sker ved dannelsen af et gelerings-
middel som foreskrevet i stridspatentet.
af produktresuméet for ketipinor fremgår, at ketipinor anvender følgende hjælpestoffer:
          ”tabletkerne
          lactose, vandfri
          magnesiumstearat
          methacrylsyre – ethylacrylatcopolymer (1:1) type a
          maltose
          talkum
          tabletovertræk
          methacrylsyre – ethylacrylatcopolymer (1:1) type a
          triethylcitrat”
methacrylsyre – ethylacrylatcopolymer (1:1) type a, som findes i både tabletkernen og tab-
letovertrækket i ketipinor, er også kendt under navnet ”eudragit l 100-55”. tvisten mellem
parterne går særligt på, om eudragit l 100-55 i stridspatentets forstand er et geleringsmid-
del, der fører til den langvarige frigivelse af aktivstoffet.
nærmere om eudragit l 100-55
producentens produktspecifikationer
eudragit l 100-55 produceres af den tyske koncern, evonik industries. af en af producenten
udsendt specifikation for eudragit l 100-55 fremgår om stoffets kemiske struktur bl.a.:
                                                      -9-
           ”eudragit® l 100-55 contains an anionic copolymer based on methacrylic acid and
           ethyl acrylate. the ratio of the free carboxyl groups to the ester groups is approx. 1:1”
om de nærmere karakteristika ved eudragit l 100-55 fremgår af en anden produktspecifika-
tion bl.a:
           “product form: powder
           targeted drug release area: duodenum
           dissolution: above ph 5.5
           characteristics:
                   effective and stable enteric coatings with a fast dissolution in the upper bo-
                    wel
                   granulation of drug substances in powder form for controlled release”
duodenum er den latinske betegnelse for tolvfingertarmen.
pharmathens udviklingsrapport og patentansøgning
orion har oplyst, at ketipinor er produceret af pharmathen s.a. (herefter pharmathen). ori-
on har under sagen fremlagt uddrag af pharmathens udviklingsrapport vedrørende ketipi-
nor. om eudragit l 100-55 og om stoffets virkningsfunktion for den langsomme frigivelse af
quetiapinfumarat-saltet i ketipinor fremgår af udviklingsrapporten bl.a.:
           ”b. pharmathen’s quetiapine sustained release product – formulation technology
           pharmathen’s quetiapine sustained release product is dissolution/erosion-controlled
           matrix system also having ph-independent release properties. the development of
           the products is based on:
              -   a core matrix consisting of water soluble (or conditionally water soluble) com-
                  ponents including < eudragit l100-55, lactose (sd 250), maltose (advantose
                  100).
              -   an enteric coating system consisting of < eudragit l30-d55.
           <
           eudragit l 100-55 and l 30 d-55 consist of linear polymeric chains. due to the absen-
           ce of any crosslinking entanglement between the polymer chains, eudragit l-55 tran-
           sits abruptly from non-soluble state to soluble state (by changing ph value) without
           any swelling.
           <
                                                     - 10 -
           the ph-independent release of pharmathen’s quetiapine product is achieved not
           through the use of a buffer, as with astrazeneca seroquel, but through the opposing
           ph-dependent water solubility of the polymeric matrix-forming material eudragit l-
           55 and quetiapine drug substance. eudragit l-55 contributes to the retardation of the
           drug release (acting as erosion-suppress agent) in the stomach because of its limited
           solubility in low ph values. at low ph quetiapine has a high solubility and whilst
           the erosion of the formulation is limited some of the quetiapine is able to diffuse from
           the matrix. on the contrary eudragit l-55 acts as erosion-inducing agent at higher
           ph values (in the intestine) and thus facilitates the drug release at these ph values by
           allowing the erosion of the matrix to occur speeding up release. at the same time at
           the higher ph the solubility of quetiapine is low thus less quetiapine diffuses from
           the matrix. thus the combined effects of the ph dependent solubility of the quetia-
           pine is counteracted by the ph dependent erosion of the matrix in the formulation.”
det fremgår endvidere af udviklingsrapporten, at indholdsprocenten i ketipinor af eudragit
l 100-55 er 12,377 %. det fremgår desuden, at 96,3 % af quetiapinfumarat-saltet vil være op-
løst 12 timer efter indtagelsen af tabletten.
orion har under sagen endvidere oplyst, at ketipinor er omfattet af pharmathens patentan-
søgning wo 2014/037022, som blev indleveret den 10. september 2012. denne patentansøg-
nings krav 1 har følgende ordlyd:
           ”1. an extended release pharmaceutical composition for oral administration compris-
           ing quetiapine or a pharmaceutical acceptable salt thereof, as an active ingredient
           and an effective amount of a matrix forming non-gelling, non-swellable, methacrylic
           acid-based enteric polymer.”
af patentansøgningens beskrivelse fremgår om opfindelsens virkemekanisme bl.a.:
           ”several attempts have been made to overcome ph-dependent variability in sus-
           tained release formulations of weakly basic drugs. the present invention ensures
           pharmaceutical availability of quetiapine or pharmaceutical acceptable salt thereof
           from extended release dosage forms using micro-environmental ph modulators
           and/or materials with ph-dependent solubility, such as polymethacrylates, in order
           to create a system with ph-independent dissolution profile. these formulations pro-
           vide constant release of quetiapine during the transit through the gastro-intestinal
           tract in spite of the variation in ph values.
           enteric polymers or co-polymers, such as polymethacrylates, can contribute to the re-
           tardation of the release phenomenon in the stomach (by adjusting tablet’s micro-
           environmental ph) while acting as pore-forming agents at higher ph values (intes-
           tine). moreover, the same type of enteric polymers or copolymers can also be used as
                                                     - 11 -
           coating agents to enhance ph-independent dissolution behaviour when the formula-
           tion is transferred from stomach to small intestine.
           <
           example 3
           eudragit ll00-55 was selected instead of eudragit l100 for both tablet core and coat-
           ing layer. compared to eudragit l100, eudragit l100-55, which is also an anionic co-
           polymer, dissolves at a slightly lower ph value (about 5.5) and indicates a signifi-
           cantly higher dissolution rate in neutral and alkaline mediums. additionally, two
           sugar types was decided to be added in the core as water soluble non-gelling exci-
           pients in order to facilitate release of the active substance from the core at the initial
           acidic ph of the stomach. the first sugar type was decided to be lactose and the other
           one selected from maltose or dextrose.
           <
           all tested tablets showed extended release profiles of quetiapine. the profiles indi-
           cated a combination of two dissolution mechanisms depending on the ph of the dis-
           solution medium. in the acidic medium, where quetiapine indicates higher solubility
           as a weakly basic drug, tablets acted as reservoir type matrices (diffusion through the
           coating layer). the release of the drug through the enteric coating depended on the
           hydrophilicity of the core and the thickness of the coating layer. since the conditions
           and the weight gain of tablets during coating remained constant, differences between
           the dissolution profiles of the experiments were attributed to differences in the core.
           on the contrary, at higher ph values, where quetiapine indicates lower solubility
           and coating is freely soluble, erosion was the main release mechanism. the erosion
           rate of the matrix was mainly controlled by the solubility of the quetiapine and the
           hydrophilicity of the core excipients.”
af patentansøgningen fremgår endvidere, at opfindelsen beskrevet som eksempel 3 består af
43,81 % quetiapinfumarat, 12,38 % eudragit l 100-55, 28,58 % maltose, 9,52 % lactose, 3,81 %
talkum og 1,90 % magnesiumstearat.
faglitteratur
astrazeneca har under sagen fremlagt faglitteratur, som beskriver brugen af eudragit som
gelformulering.
astrazeneca har for det første fremlagt artiklen ”preparation and evaluation of eudragit
gels. iii: rectal gel preparations for sustained release of pentoxifylline” af nak-seo kim
m.fl. (1991), hvoraf fremgår bl.a.:
                                                  - 12 -
         ”eudragit l, eudragit s, and eudisperts are block copolymers of methacrylic acid
         and methyl methacrylate in ratios of —1:1, —1:2, and —7:3, respectively.
         <
                                          experimental section
         <
         hydrogel preparations — pentoxifylline was dissolved in purified water, and then
         eudragit l, eudragit s, and eudisperts were added in amounts that were 5-15 %
         (w/w) of the total weight.
         <
                                         results and discussion
         determination of amounts of naoh added for hydrogel formation of eudragit l,
         eudragit s, and eudisperts— < ranges between 3.0 and 3.5 meq naoh for eudra-
         git s, between 3.0 and 5.75 meq naoh for eudragit l, and between 4.0 and 7.5 meq
         naoh for eudisperts hv, mv, or lv are desirable. if a very small amount of naoh or
         no naoh is incorporated, no hydrogel will be produced. if more naoh is incorpo-
         rated, the hydrogel will be strongly alkaline and not suitable for use in a living
         body.”
kim-artiklen nævner ikke specifikt eudragit l 100-55.
astrazeneca har for det andet fremlagt artiklen ”hydrogels: a smart drug delivery system”
af chauhan sandeep (2012), hvoraf fremgår bl.a. (noter er udeladt):
         ”classification of hydrogels
         <
         hydrogels may also show a swelling behavior dependent on the external environ-
         ment. these polymers are physiologically-responsive hydrogels, where polymer
         complexes can be broken or the network can be swollen as a result of the changing
         external environment. these systems tend to show drastic changes in their swelling
         ratio as a result. some of the factors affecting the swelling of physiologically respon-
         sive hydrogels include ph, ionic strength, temperature and electromagnetic radia-
         tion. a list of few ph sensitive polymers is given in table 2 along with their corres-
         ponding threshold ph.
         <
         advantages of hydrogels
         hydrogels being three-dimensional, hydrophilic, polymeric networks capable of im-
         bibing large amounts of water or biological fluids may offer several advantages:
         1. sustained and prolonged action in comparison to conventional drug delivery sys-
            tems.
                                                    - 13 -
           2. decreased dose of administration.”
i tabel 2 i sandeep-artiklen nævnes eudragit l 100-55 udtrykkeligt, og det angives, at dette
stofs ”threshold ph” er 5,5.
astrazeneca har desuden fremlagt faglitteratur om polymeren carbomer, som i stridspaten-
tets beskrivelse nævnes som eksempel på et muligt geleringsmiddel. det fremgår heraf, at
carbomer, ligesom eudragit l 100-55, indeholder methacrylsyre, men at carbomer er ”cross-
linked”.
erklæringer
der er afgivet en række skriftlige erklæringer til brug for sagen, herunder følgende:
dr. shen yung luk har afgivet erklæring af 29. maj 2014 (herefter luk 1). af erklæringen
fremgår bl.a.:
           ”gelling characteristics of eudragit l100-55
           <
           1) i was asked by astrazeneca to determine whether eudragit l100-55 can form a gel
              in the context of european patent ep907364 [stridspatentet].
           2) eudragit l100-55 is copolymer comprised of methacrylic acid and ethylacrylate,
              with a range of methacrylic acid units between 46.0% to 50.6%. the material is
              supplied by evonik industries ag pharma polymers & services, kirschenallee,
              64293 darmstadt, germany. i attach a copy of the specification and test methods
              documentation of eudragit l100-55 as appendix 1.
           3) according to appendix 1, a test solution is made by forming a 12.5%
              weight/volume solution, see page 2 [”a 12.5 % solution of the dry substance in iso-
              propyl alcohol/water is used for the test solution: a quantity of eudragit® l
              100-55 corresponding to 12.5 g dry substance is dissolved in a mixture of 84.9 g
              isopropyl alcohol and 2.6 g water”.]
           4) from this < solution a film can be prepared, see also page 2 *”when the test solu-
              tion is poured onto a glass plate, a clear film forms upon evaporation of the sol-
              vent”].
           5) in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55, i prepared a film exact-
              ly according to the steps outlined in paragraph (3) and (4) to form a transparent
                                          - 14 -
   film, with the exception that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) sub-
   strate. i cast a film onto ptfe to facilitate removal of the film so that i could sepa-
   rate the film from the supporting substrate. the film so prepared was brittle and
   rigid. i enclose a photograph of a film prepared in this manner in appendix 2. in
   this image, the circular film was snapped into two halves, illustrating its brittle na-
   ture.
6) in order to determine whether this film forms a gel, i immersed this film into disso-
   lution media of ph 6.2 prepared according to ep907364 at page 5, lines 55-56. i per-
   formed this test on the two semi-circular films prepared and shown in appendix 2.
7) when i immersed the film into ph 6.2 media, the film turned from a brittle and ri-
   gid film into a non-rigid, hydrated and pliant film. i enclose < photographs of the
   two films exposed to ph 6.2 in appendix 3.
8) i subsequently weighed this film as a wet gel and also after drying the film at 105°
   c. the film exposed to ph 6.2 contained approximately 80% water by weight. i en-
   close an image of the film after removal of the aqueous phase in appendix 4.
9) these results show that a eudragit l100-55 film prepared in accordance with the
   technical specification sheet of evonik, exposed to ph 6.2 (the dissolution media in
   ep907364) shows that the film swells in this media, absorbing approximately 5 ti-
   mes the films weight. this behaviour is indicative of a gel, and consequently eu-
   dragit l100-55 forms a gel when placed in ph 6.2.
<
appendix 2.
image of film prepared according to evonik specification sheet.
appendix 3.
image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu-
tion media, ph 6.2.
                                       - 15 -
appendix 4.
image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu-
tion media, ph 6.2 and dried at 105° c.
<”
                                                  - 16 -
professor jukka seppälä har afgivet erklæring af 8. december 2014 (herefter seppälä 1). af
erklæringen fremgår bl.a.:
         ”expert statement on solubility properties of polymer eudra-
         git l 100-55
         <
         background on polymer solubility properties
         polymers are by definition high molecular weight substances that dissolve somewhat
         differently in comparison to small molecules. basic chemical composition is a key pa-
         rameter to dictate the solubility of linear polymers into water. it is essential that the
         water molecules have the natural ability to penetrate among the polymer molecules
         and that the polymer molecules eventually transfer into the surrounding water pha-
         se. due to the large molecular size, the first temporary stage in this process is usually
         swelling.
         gel and its formation
         the swelling phenomenon in connection to dissolving polymer has to be differen-
         tiated from another phenomenon named gelling. gel has the following definition in
         polymer science:
         a gel is a substance composed of at least two components: 1) the first component,
         usually a polymer, forms a three dimensional network by virtue of covalent or non-
         covalent bonding; 2) the second component is liquid, e.g. water, which functions as a
         medium of the aforesaid network making it elastic.
         thus, a gel and a soluble polymer shall not be conceptually mixed with each other. in
         gel, the polymer absorbs the liquid, in this case water, but the molecular network
         structure prevents the polymer from dissolving. it is essential that the gel has a po-
         lymer network structure, it is non-creeping and it shows long standing stable shape
         which even recovers elastically after deformations.
         conclusion; eudragit l 100-55 is not a gelling agent
         polymer known with the trade name eudragit l 100-55 is an anionic copolymer ba-
         sed on methacrylic acid and ethylacrylate. it dissolves in neutral and basic aqueous
         conditions when the anionic carboxyl groups included in its chemical structure form
         a salt at ph values above 5.5.
         in evaluating the nature of the polymer, one has to consider the aforementioned
         scientific definition of polymeric gel stating that in gel, the polymer forms a three
         dimensional network. furthermore, one has to take into account the chemical compo-
         sition and the linear structure of eudragit l 100-55 which is not susceptible for such a
         network formation in water, and also the well-known polymer supplier’s specifica-
         tion (evonik <) stating fast dissolution in the upper bowl at ph over 5.5.
                                                   - 17 -
         on the basis of the aforesaid, i consider to be clear that eudragit l 100-55 is a soluble
         polymer which does not fall within the category of polymers forming a gel when in
         contact with water.”
dr. luk har afgivet supplerende erklæring af 21. juni 2015 (herefter luk 2). af erklæringen
fremgår bl.a.:
         “gelling characteristics of eudragit l100-55
         <
         1) i was asked by counsel for astrazeneca to provide my comments to the points rai-
            sed by orion in respect to [luk 1] and to the reports submitted by persons retained
            by orion.
         the initial testing described in [luk 1]
         <
         3) as described in [luk 1], in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55,
            i prepared a film exactly according to the steps outlined in paragraph (6) and (7) of
            the evonik specification sheet < to form a transparent film, with the exception
            that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) substrate (the reason for mak-
            ing this exception – which did not have any impact on the result – is that the film
            prepared according to evonik is for identification by infrared spectroscopy which
            commonly uses a nacl crystal as an infrared transparent support. in my experi-
            ments i used a ptfe substrate for ease of delaminating the film so that i could per-
            form the test exposing the film to water solution). this is the manufacturer’s test
            that describes how to prepare a film. this allows a look into how the eudragit
            l100-55 functions in the dosage form, by forming a barrier layer, to control the re-
            lease of the active ingredient.
         4) as further described in [luk 1], in order to determine whether this film forms a
            gel, i immersed the film into dissolution media of ph 6.2 prepared according to
            ep907364 at p. 5, ll. 55-56. the dissolution media has the same ph as the gastroin-
            testinal tract where the barrier layer will form and control the release of the active
            ingredient.
         5) the purpose of the experiment was to determine whether eudragit l100-55 beha-
            ves as a gel in accordance with ep907364. accordingly, the experiment was perfor-
            med using instructions from evonik industries in view of the dissolution testing
            described in ep907364 at p. 5, ll. 54-56.
         6) the experiment definitively concluded that eudragit l100-55 forms a gel when in
            contact with water as can be seen by the pictures attached to my initial expert re-
            port (appendixes 2-4 to [luk 1]). in addition to my experiment, this conclusion is
            supported by the literature from the time of the invention. for example < [kim-
            artiklen] < manufactured drug containing hydrogels based on eudragit l as the
            gelling agent, for the purpose of controlled release formulation of that drug. eu-
                                                   - 18 -
            dragit l is a methacrylic acid:ethyl acrylate copolymer, as referred to in the evonik
            literature <
         7) thus, eudragit l100 55 can function as a gel that retards the release of drug. fur-
            thermore, eudragit l100-55 behaves in this manner because at a range physiologi-
            cal ph values (which is, through the intestine, approximately ph 7), there exists
            two functional groups, a carboxylic acid group which can form strong hydrogen
            bonds and is insoluble in water, and an ionized function group, which is water so-
            luble < however, in the presence of unionized carboxylic acid, a situation which
            exists at a ph of 6.2 (under which i performed my test and in accordance with the
            teachings of ep907364), the carboxylic acid groups present form h-bonded cross-
            links and therefore prevent or retard dissolution of the ionized carboxylic acid
            groups < collectively, this combination of carboxylic acid and carboxylate salt
            gives rise to a mixture of water soluble regions (in blue) and water insoluble re-
            gions (in red) which is represented schematically in figure 3. this leads to the gel i
            observed in my experiment, and is also the basis of the gel based preparations re-
            ported by kim et al. this is also consistent with professor seppälä’s definition of a
            gel (although i disagree that such a narrow description is taught by the ep907364).
         <
         figure 3: schematic of hydrogel comprising hydrophilic carboxylate ion groups on
         polymer (----), insoluble carboxylic acid h-bonded cross-links (----) and water, hydra-
         ting carboxylic ion groups     . <”
dr. luk har endvidere afgivet supplerende erklæring af 31. juli 2015 (herefter luk 4) (dr.
luks tredje erklæring er ikke fremlagt under denne sag). af erklæringen fremgår bl.a.:
        ”final report: swelling tests of ketipinor
        <
        1. ketipinor, 200mg tablets (100x), batch 1404835, expiry 11/2017
        <
        swelling test in water (ph 5-7)
        the swelling in a neutral ph (ph 5-7) as demonstrated below is in accordance with
        the neutral conditions that is relevant for the small and large intestine where the re-
        lease and absorption of quetiapine occurs over a sustained time period.
        visual assessment (videography) of the swelling behaviour of the product following
        the below parameters (as outlined in ep 0 907 364 b1; pg 5, para 0036-0037, line 53 -
        54) was performed.
                                                  - 19 -
            i)    dissolution media: ultra-pure water 900 ml
                  apparatus: paddles
                  speed: 100 rpm
                  time period: 8 hours
        in the presence of ultra-pure water, the tablet swells markedly, in all directions, e.g.
        length, width and height. in my opinion, this behaviour is consistent with the formu-
        lation forming a hydrophilic matrix tablet, where the water soluble components (lac-
        tose, maltose and quetiapine fumarate) are contained within a hydrophilic gel. in this
        case, the gel can only have been formed from eudragit l100-55, which is present as a
        coating and also within the interior of the tablet.
        conclusion
        ketipinor is not immediately dissolved in the presence of water, but rather forms a
        hydrophilic matrix tablet, wherein the gelling agent is eudragit l100-55.”
professor seppälä har afgivet supplerende erklæring af 20. august 2015 (herefter seppälä 2).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ”dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets
         a test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet behavior in condi-
         tions corresponding to stomach acidic conditions (0.1n hcl aqueous solution ph
         around 1), and corresponding to intestine conditions (buffered solution of ph 6.2).
                                           - 20 -
experiment no. 1
a ketipinor tablet 200 mg (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in
a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle 50 rpm. rotation
speed of 50rpm was used instead of 100rpm to avoid any disintegration of the tablets
due to mechanical shearing. after 4 hours the tablet was removed, surface dried,
weighted and photographed.
initial weight: 518 mg
weight after 4 hours in 0.1n hcl: 397 mg
the experiment shows a 23 % weight reduction of the ketipinor tablet after 4
hours in around ph 1 (i.e. 0.1n hcl). no gel formation was observed at any stage
of the experiment.
figure 1
left:    ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 4 hours immersion in 0.1 n hcl.
right:   tablet cut after 4 hours immersion in 0.1 n hcl.
experiment no. 2
ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a stan-
dard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 7.75 hours
the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
initial weight: 525 mg
weight after 7.75 hours in 0.1 n hcl: 397 mg
the experiment shows a 24 % weight reduction of the ketipinor tablet after 7.75
hours in 0.1 n hcl. no gel formation was observed at any stage of the experiment.
                                             - 21 -
figure 2.
ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 7.75 hours immersion in 0.1 n hcl.
experiment no. 3
3.1
a ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a
standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 2
hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous solu-
tion in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at
time points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2.
                                               weight in           change vs. initial
                                               milligrams          weight
   initial weight                              523
   weight after 2 hours in 0.1 n hcl           489                 -6.5 %
   weight after 1 hour in ph 6.2               424                 -19 %
   weight after 4 hours in ph 6.2              232                 -56 %
the sample started to disintegrate in fifteen minutes after immersion into ph 6.2 and
was significantly eroded after four hours in ph 6.2.
the experiment shows a 56 % overall weight reduction of the ketipinor tablet.
no gel formation was observed.
3.2
a seroquel prolong® tablet 200 mg (astrazeneca) was immersed into 900 ml of 0.1 n
hcl in a standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. af-
ter 2 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous soluti-
on in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at time
points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2.
                                               weight in           change vs. initial
                                               milligrams          weight
   initial weight                              627
   weight after 2 hours in 0.1 n hcl           933                 +49 %
   weight after 1 hour in ph 6.2               749                 +19 %
   weight after 4 hours in ph 6.2              823                 +31 %
the seroquel sample retained the gelly structure over the entire experiment, and
increased in the weight 19 – 49 %.
                                           - 22 -
figure 3
left:    ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl
         followed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution.
right: seroquel tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl fol-
         lowed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution.
experiment no. 4
a ketipinor 200 mg tablet was weighted (520 mg) and immersed into 900 ml of ion
exchanged water, magnetic stirring at 37 °c.
the tablet was removed from water after one hour time, surface dried and weighted.
weight: 545 mg. no gel was observed (see figure 4).
figure 4.
left:    ketipinor tablet after 1 hour immersion into ion-exchanged water for 1 hour.
right: tablet after 1 hour, broken to two halves.
conlusions
experiment 1
     after 4 hours immersion in 0.1 n hcl, a 23 % weight reduction was observed
      in the ketipinor tablet weight, which is not compatible with the idea of a gel.
      no gel formation was observed at any stage of the experiment.
                                                   - 23 -
         experiment 2
                after 7.75 hours immersion in 0.1n hcl, a 24 % weight reduction was ob-
                 served in the ketipinor tablet, which is not compatible with the idea of a swel-
                 ling gel. no gel formation was observed at any stage of the experiment.
         experiment 3
                in the experiment where the ketipinor tablet was first exposed to acidic condi-
                 tions for 2h, followed by ph 6.2 exposure for 4 h, an overall weight reduction
                 of 56 % was measured in the ketipinor tablet. such weight reduction is not
                 compatible with the idea of a swelling gel. no gel formation was observed at
                 any stage of the experiment.
                cutting of the ketipinor tablets showed powdery structure, no gel.
                some apparent deformation of a tablet is not an indication of gel formation.
                in the same conditions, the astrazeneca seroquel tablet swells (gains weight
                 and increases in size in all dimensions) and the observations shows a wet,
                 sticky and viscous material. these characteristics are consistent with the iu-
                 pac definition of a gel.
         experiment 4
                after 1 hours immersion into 900 ml of ion exchanged water, cutting of the ke-
                 tipinor tablet showed a powdery core structure, no gel.
                the tablet’s change in weight was less than 5 %.
         overall conclusion
         the observations as well as the weight measurements show that orion’s ketipinor
         tablet does not show any indications of gel formation when exposed to either ion ex-
         changed water, conditions corresponding to stomach ph or conditions correspond-
         ing to intestine ph.”
professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 20. august 2015 (herefter frøkjær 1). af den
danske oversættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
         ”det spørgsmål, som jeg er blevet bedt om at tage stilling til, er:
         om hvorvidt eudragit l 100-55 – som jeg forstår, er en ingrediens i kernen af orions
         ketipinor tabletter – danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, som stridspa-
         tentet kræver (afsnit [0010]), og derfor kan betragtes som et ”geleringsmiddel” i en
         formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1 i patentet.
         i henhold til patentet [0010] betyder udtrykket geleringsmiddel et hvilket som helst
         stof, især et hydrofilt stof, som danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og
         omfatter følgelig sådanne stoffer som [hpmc] osv.
                                         - 24 -
krav 1 i stridspatentet definerer en formulering med langvarig frigivelse, som omfat-
ter et geleringsmiddel og [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sam-
men med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser.
smpc for ketipinor < angår quetiapinfumarat formuleret som en depottablet. exci-
pienserne i tabletkernen omfatter lactose (anhydrat/vandfri), magnesiumstearat,
methacrylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a, maltose og talkum. tabletcoa-
tingen omfatter methacrylsyre-ethylacrylat-copolymer (1:1) type a og triethylacetat.
eudragit l 100-55 er en copolymer bestående af en methacrylsyre og ethylacrylat og
opfylder specifikationen i overensstemmelse med ph.eur. monografien for metha-
crylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a.
[luk 4] viser, at ketipinor ikke opløses med det samme eller desintegrerer ved tilste-
deværelse af vand, men kvælder på en måde, der er i overensstemmelse med opførs-
len af en hydrofil matrixtablet, som indeholder et geleringsmiddel som dem, der er
beskrevet i stridspatentet. når man betragter listen af excipienser i tabletkernen, kan
kvældningsadfærden kun tilskrives eudragit l 100-55 og dets interaktion med vand.
en depotvirkning af en tabletformulering kan opnås på forskellige måder, f.eks. ved
en coating, der kontrollerer frigivelsen af lægemiddelstoffet eller med en matrixstruk-
tur, hvor frigivelsen af lægemiddelstoffet kontrolleres af diffusionen via matrixen.
i ketipinor-depottabletten kan eudragit l 100-55-coatingen ikke virke som en frigi-
velseskontrollerende coating, fordi tabletten kvælder op, hvilket vil medføre, at fil-
men går i stykker – hvis den ikke allerede er opløst efter at have passeret maven – på
grund af ændringen fra en sur ph til en ph på ca. 5,5.
dette tyder stærkt på, at den kontrollerede frigivelse af quetiapinfumarat opnås på
grund af matrixstrukturen af den kvældende/kvældede ketipinor-tablet.
... dette er < i overensstemmelse med definitionen [af en gel] i den danske lærebog
”almen farmaci” af henning gjelstrup kristensen <
eudragit l 100-55 er en hydrofil polymer, hvor polymerkæderne kan bindes sammen
via intermolekylære kræfter, f.eks. iontiltrækning og hydrogenbindinger. at dette
faktisk finder sted i ketipinor-depotformuleringen, er tydeligt dokumenteret ved
hjælp af det forsøg, som dr. luk har udført. skønt eudragit l 100-55 til sidst kan op-
løses helt under passagen gennem mave-tarmkanalen, står det absolut klart for mig,
at ketipinors egenskaber med hensyn til langvarig frigivelse må tilskrives matrix-
strukturen (den kvældede tablet), og at matrixstrukturen er en hydrofil gel dannet af
eudragit l 100-55 på grund af intermolekylære bindinger mellem polymerkæderne.
konklusion:
på grundlag af den dokumentation, jeg har modtaget, og min generelle ekspertise in-
den for farmaceutiske formuleringer konkluderer jeg, at eudragit l 100-55 i kernen af
ketipinor-depottabletten danner en gel, når det bringes i kontakt med vand eller et
vandigt medium, såsom tarmvæsken, og følgelig er et geleringsmiddel som defineret
i patent ep 0 907 364 b1 [0010].”
                                                    - 25 -
professorerne jukka seppälä og thomas rades har afgivet en fælles erklæring af 16. septem-
ber 2015 (herefter seppälä/rades’ fælles erklæring). af erklæringen fremgår bl.a.:
          ”dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets
          two test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet (orion pharma)
          behavior in various ph-conditions:
          experiment set no. 1: phosphate buffer ph 5.5, phosphate buffer ph 6.8, de-ionized
          water,
          experiment set no. 2: aqueous solution 0.1n hcl (ph1.2), phosphate buffer ph 5.5,
          phosphate buffer ph 5.8, phosphate buffer ph 6.2.
          seroquel tablets (astrazeneca) were used as comparative reference.
          experiment set no. 1
          test 1a.
          a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im-
          mersed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate standard dissolution
          device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min,
          1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical cha-
          racter, weighted and photographed.
          table 1. test run 1a in aqueous phosphate buffered solution ph 5.5.
            time ketipinor / orion                              seroquel / astrazeneca
            point/ weight          physical appearance          weight        physical appearance
            hrs
                    mg     +/-                                  mg     +/-
                           %                                           %
            0       526                                         622
            0.5     540    +2.7    solid, dry surface           796    +28    wet, gelly, swollen
            1       544    +3.4    dry, non-sticky surface      804    +29    sticky swollen
            3.5     541    +2.8    non-sticky surface           684    +10    sticky swollen
            8       470    -11     non-sticky surface.          236    -62    sticky swollen
                                   core: wet fine powder
                                   like ”wet sand”
                                         - 26 -
figure 1.
dissolution in ph 5.5 at time point 0.5 hour. left: ketipinor right: seroquel.
figure 2.
ph 5.5 at time point 3.5hrs. left: ketipinor right: seroquel.
figure 3.
ph 5.5 at time point 8hrs. left: ketipinor right: seroquel.
figure 4 a.
ketipinor after 8hrs at ph 5.5 after cutting, ”wet sand”. left before and right after
standing in ambient conditions overnight.
                                         - 27 -
figure 4 b.
seroquel after 8hrs at ph 5.5. left before and right after standing in ambient condi-
tions overnight.
test 1b.
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of phosphate buffer
ph 6.8 in a standard dissolution device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm,
temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface
dried, evaluated in physical character, weighted and photographed.
table 2. test run 1b in aqueous phosphate buffered solution ph 6.8.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs
                weight                 physical appearance
                mg          +/-
                            %
  0             520
  0.5           470         -10        solid, dry surface, starting to erode
  1             309         -41        non-sticky surface, eroded
  3.5           71          -86        largely eroded
  8             -
figure 5
ketipinor tablet at ph 6.8 after 1h.
test 1c.
a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were immer-
sed into 900 ml of de-ionized water in two separate standard dissolution device ves-
sels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h
and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character,
weighted and photographed.
table 3. test run 1c de-ionized water.
                                        - 28 -
  time ketipinor / orion                          seroquel / astrazeneca
  point/ weight        physical appearance        weight       physical appearance
  hrs
          mg     +/-                              mg    +/-
                 %                                      %
  0       522                                     608
  0.5     536    +2.7  solid, dry surface, text   780   +28    wet, swollen surface
                       visible
  1       518    -0.7  non-sticky surface         805   +32    swollen, sticky
  3.5     494    -5.3  non-sticky surface         740   +22    swollen, sticky
  8       386    -26   non-sticky surface,        187   -69    swollen, sticky
                       core: grainy, ”wet sand”                core: sticky, swollen
                       like powdery
figure 6.
left: ketipinor tablet after 1h in deionized water. right: seroquel tablet after 1h in
de-ionized water.
figure 7.
de-ionized water 3.5hrs. left: ketipinor. upper: intact reference. lower: sample.
right: seroquel. upper: intact reference. lower: sample
experiment set no. 2
test 2a
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1n hcl (ph 1.2)
aqueous solution in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle
                                          - 29 -
100 rpm, temperature 37°c. after 1h and 2hrs the tablets were removed, surface
dried, evaluated in physical character, weighted and photographed.
table 4. test run 2a 0.1n hcl aqueous solution ph 1.2.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs    weight                  physical appearance
                mg         +/-
                           %
  0             518
  1             488        -5.8         dry on touch, solid, mark visible
  2             369        -29          dry non-sticky solid surface
                                        core: dry compressed tablet
figure 8. ketipinor tablet in 0.1n hcl.
left: 1h time point. right upper: 2 hrs time point. right lower: intact reference.
test 2b
a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were immer-
sed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate standard dissolution de-
vice vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 1h and
2hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weigh-
ted and photographed.
table 5. test run 2b phosphate buffer ph 5.5.
  time ketipinor / orion                            seroquel / astrazeneca
  point/
  hrs      weight       physical appearance         weight        physical appearance
           mg    +/-                                mg     +/-
                 %                                         %
  0        525                                      623
  1        554   +5,5   dry solid, mark visible     823    +32    swollen, gelly surface,
                                                                  sticky
  2        536   +2.1   dry non-sticky solid.       789    +27    gelly, sticky on the
                        core: wet fine powder,                    surface
                        ”wet sand”                                dry in the middle, gel
                                                                  on the skin
                                          - 30 -
figure 9.
dissolution test at ph 5.5 after 2hrs. left: ketipinor. right: seroquel.
test 2c
two ketipinor tablets (orion pharma, two parallel experiments) were immersed into
900 ml of phosphate buffer ph 5.8 in two separate standard dissolution device ves-
sels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 1hour and 2hours
the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weighted
and photographed.
table 6. test run 2c phosphate buffer ph 5.8. two parallel samples of ketipinor.
  time ketipinor / orion                             seroquel / astrazeneca
  point/ weight         physical appearance          weight         physical appearance
  hrs
           mg    +/-                                 mg      +/-
                 %                                           %
  0        521                                       518
  1        539   +3,5   dry skin, mark visible       537     +3.7   dry solid, mark visible
  2        464   -11    dry surface, solid, non-     474     -8.5   core: wet fine powder
                        sticky                                      ”wet sand”
                        core: wet fine powder,
                        ”wet sand”
figure 10.
dissolution test at ph 5.8 after 2hrs ketipinor tablet.
                                          - 31 -
test 2d
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of phosphate buffer ph
6.2 in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle 100 rpm, tem-
perature 37°c. after 1h and 2hrs the tablet was removed, surface dried, evaluated in
physical character, weighted and photographed.
table 7. test run 2d phosphate buffer ph 6.2.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs    weight                  physical appearance
                mg         +/-
                           %
  0             521
  1             509        -2.3         dry, solid, mark visible
  2             371        -29          solid, half eroded. dry on touch, non-sticky
                                        hard on touch
                                        core: wet fine powder ”wet sand”
figure 11.
ketipinor tablet after 2hrs in ph 6.2.
conclusions
experiment set no.1
        clear qualitative difference in behavior is seen in weight and appearance be-
         tween ketipinor and seroquel tablets in dissolution in phosphate buffer solu-
         tions ph 5.5 and in purified water.
        in purified water and in ph 5.5 seroquel tablets quite rapidly gained weight
         (approx. 30 %) and on the surface a gel had clearly formed.
        in purified water and in ph 5.5 ketipinor tablets gained a little weight (<5%)
         to begin with. no indication of gel formation on the surface.
        at ph 6.8 ketipinor tablets were largely eroded/dissolved after 3.5 hrs
         (>80%). at no time point did the tablet gain weight.
<
                                                    - 32 -
         experiment set no.2
                  clear qualitative difference in behavior is seen in weight and appearance be-
                   tween ketipinor and seroquel tablets in phosphate buffer solution ph 5.5.
                  at ph 5.5 seroquel tablets quite rapidly gained weight (approx. 30 %) and on
                   the surface a gel had clearly formed.
                  at ph 5.5 ketipinor tablets gained a little weight (up to approx. 5%) to begin
                   with. no indication of gel formation on the surface.
                  at ph 5.8 the ketipinor tablet gained a little weight (3-4%) to begin with but
                   after 2 hrs. the weight had decreased by approx. 10%. thus, the dissolution
                   behavior clearly changes between ph 5.5 and 5.8. this trend was further
                   reinforced at ph 6.2 where the weight of the kepitinor tablet had decreased
                   by approx. 2% after 1h and by 29% after 2 hrs. at no time point was there any
                   indication of gel formation.
         <
         overall conclusions:
         the experiments did not indicate any gel formation in ketipinor tablets and clearly
         the sustained release profile of ketipinor tablets is not achieved through gel forma-
         tion.”
professor rades har afgivet en yderligere erklæring af 16. september 2015 (herefter rades 1).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ”polymers and gelling agents
         1. please provide your basic explanation about the role of a polymer in a pharma-
            ceutical formulation when it is acting:
               (a) as a binder in the core of a tablet or
               (b) as an enteric coating of a tablet
         binders are an essential part of a tablet formulation. the main role of a binder is to al-
         low tablets to be formed under the mechanical stress of tablet compaction and to
         keep their shape and compacted state after tableting. if granules are formed of a pow-
         der mix before tableting, binders are added to allow granule formation. polymers can
         be used for this purpose, either added to the powder mix as a solution (followed by
         drying of the granules) or as dry binders. depending on the concentration and nature
         of the binder used, these can affect the drug release from the tablet, with more hydro-
         philic, fast dissolving binders leading to a faster drug release than more hydrophobic,
         slowly dissolving binders. likewise, high concentrations of a binder may lead to slo-
         wer drug release.
         the main purpose of a polymer used in enteric coating is to protect the drug from the
         harsh environment of the stomach (or to protect the stomach form irritating effects of
         the drug) by forming a continuous layer on the surface of the tablet. polymers used
         for this purpose are ph sensitive, i.e. they are insoluble at the low ph conditions of
                                          - 33 -
the stomach but soluble at the higher ph conditions of the small intestine. this ph
dependence is achieved by the presence of free carboxylic acid groups in the polymer
that are non-ionized in the stomach (the polymer thus has a comparatively low polar-
ity and thus is insoluble in water) but get ionized in the intestinal ph conditions
(high polarity, soluble). however, depending on the type of polymer used and the
thickness of the coating layer, some water may enter the tablet and some drug release
may occur also under gastric conditions.
2. is the definition of a gel (in a polymer) provided by professor seppälä [seppälä
   1] consistent with the definition provided iupac?
the definition of a gel, given by prof. seppälä is a short general definition of gels
which, in my opinion, is consistent with the iupac definition. the iupac definition
is more detailed, and lists possibilities of the nature of the gel forming interactions in
a polymer network as well as other gel-formers than polymers.
3. is the fact that a polymer/tablet swells proof of polymer gelling?
no.
whilst gelling is accompanied by swelling, the opposite conclusion, i.e. that swelling
is indicative of gelling is not necessarily true. swelling of a material is an increase in
volume (through and increase in mass) by uptake of another material. polymers for
example can swell through the uptake of moisture from the air or a liquid surroun-
ding. especially amorphous (non-crystalline) polymers can take up moisture. these
water molecules are usually hydrogen bonded to the polymer and since they add
mass to the polymer, this will lead to some swelling as well as a lowering of the glass
transition temperature (acting as a plasticizer). the amount of moisture taken up is
usually limited to a few percent, but can, depending on the hygroscopicity of the po-
lymer also be substantial. this process would not be defined as a gel formation.
compacted powders, for example of a polymer (but not restricted to these), can also
swell as a function of water uptake through for example capillary forces through
gaps between the powder particles. moreover, if soluble components are present in a
compacted powder, water entering the compact for example by capillary forces, may
dissolve a part of the soluble components, creating a higher osmotic pressure inside
the compact, leading to further water ingress into the compact, and thus to further
swelling. this would not be regarded as a gelling process.
in the case of coated tablets, the uptake of water (e.g. water entering the interior of
the tablet through the coating surrounding the tablet) may also result in tablet swel-
ling. as the tablet swells, the coating may be expanded until the swelling causes the
coating to crack or break (depending e.g. on the plasticity of the coating). this pro-
cess has nothing to do with gelling.
4. what is the typical scope of application for eudragit l100-55 according to text
   books and commercial materials, such as the evonik specification of eudragit
   l100-55?
eudragit l100-55 is an anionic co-polymer of methacrylic acid and ethyl acrylate.
since it contains (ionizable) free carboxylic acid groups, it is ph depended in its dis-
                                          - 34 -
solution properties. eudragit l100-55 is insoluble in aqueous solutions at ph levels
under 5.5, but becomes soluble at ph levels above 5.5. as such, eudragit l100-55 is
usually used as a ph responsive coating on granules, pellets or tablets, to restrict
drug release in the stomach (ph below 5.5) but to allow drug release in the small in-
testine (ph levels above 5.5). the polymer may also be used as a binder in granulati-
on and tableting processes.
pharmaceutical formulations and sustained release
5. please briefly describe the most common mechanisms to obtain ”sustained re-
   lease” from pharmaceutical formulations?
several mechanisms to achieve sustained release are listed in textbooks <
excluding gastro retentive and bio-eroding polymer based systems (that are not of re-
levance here), one can differentiate dissolution and diffusion based mechanisms. in
dissolution rate limited sustained release processes, slow dissolution of the dosage
form (or indeed the drug itself), is the main mechanism of sustaining drug release.
this can be based on poor solubility of the materials (drug and/or excipient) under
certain ph conditions.
in contrast to dissolution rate limited sustained release, in diffusion based systems,
the slow diffusion of the drug through, for example, a lipidic or polymer matrix (so
called matrix systems) or a coating (so called reservoir systems) is the rate limiting
step for drug release.
release mechanism – seroquel® prolong vs. ketipinor® depot
6. please briefly describe the sustained release mechanism of astrazeneca’s sero-
   quel® prolong?
the sustained release mechanism of astrazeneca’s seroquel® prolong is in my opi-
nion based on a diffusion based mechanism, i.e. the slow diffusion of the drug
through a gel formed by the polymer hydroxypropylmethylcellulose (hpmc). this
gel formation is a largely ph independent process. however, since the solubility of
the drug will be ph dependent, and higher at the low ph conditions of the stomach,
the addition of a buffer (sodium citrate) may have been necessary to locally create a
micro ph environment to affect the release of the drug. under acidic (gastric) condi-
tions it will nevertheless be necessary for the gel to form quickly, since the drug has a
higher solubility under these conditions than under less acidic or near neutral condi-
tions (small intestine).
7. please briefly describe the sustained release mechanism of orion’s ketipinor ®
   depot?
the sustained release mechanism in orion’s ketipinor® depot in my opinion is based
on two effects: firstly, the enteric coating (a film formed by eudragit l100-55 that is
insoluble at ph conditions such as in the stomach (lower than 5.5)). under these con-
ditions the drug would be soluble, and, without the coating, would release fast. ho-
wever, the insoluble polymer coating largely (but not completely) prevents this. in
this sense the thin eudragit l100-55 coating can be regarded as a rate-limiting mem-
                                          - 35 -
brane providing sustained release of the drug as in a reservoir system. some water
may penetrate into the core of the tablet and dissolve a portion of the drug that is
then released. secondly, once the higher ph conditions of the small intestine have
been reached, the polymer coating will dissolve and the drug can be released directly
from the interior of the tablet to the surroundings as the tablet slowly erodes or disin-
tegrates. however, under these conditions the drug is poorly water soluble and thus
will be released slowly (dissolution based sustained release) even without a coating.
it is thus the poor dissolution of the drug under the ph conditions in the small in-
testine that largely sustains the drug release.
the composition of the core may, however, contribute to the release-rate of the drug
by slowing down or increasing the release of drug over time, by aiding or decreasing
the contact between the drug and the liquid surroundings. as stated in my above
answer 1, high concentrations of a binder may lead to slower drug release, simply by
limiting the contact between the drug and the liquid surroundings. fast dissolving
binders will provide a faster drug release than slowly dissolving binders.
8. please explain major differences between seroquel ® prolong and ketipinor® de-
   pot in terms of their release mechanisms?
the major differences in the release mechanisms of seroquel ® prolong and ketipi-
nor® depot are that the former is in essence a diffusion controlled sustained release
system whereas the latter is a diffusion controlled system at gastric ph conditions
and a dissolution controlled sustained release system at intestinal ph conditions. gel
formation is essential for the action of seroquel ® prolong but is not relevant for the
action of ketipinor® depot.
9. is the fact that seroquel® prolong and ketipinor® depot are bioequivalent un-
   ambiguous proof that the two products possess the same sustained release me-
   chanisms?
no. bioequivalence is determined based on the plasma concentration time curves of
the drug being ”similar” between different products. however, these plasma concen-
tration time curves of the drug can be achieved by using a range of formulation ap-
proaches, for example diffusion and dissolution based sustained release systems but
also others, such as erosion based systems etc.
experimental evidence in the case
10. what may in your opinion be derived from [luk 4]?
dr. shen yung luk's experiments described [luk 4] show swelling of ketipinor 200
mg tablets in water. the test is performed in water, but the exact ph conditions are
not stated.
in my opinion, the ph conditions should have been defined or at least recorded, as
should have the time after immersion, when the tablet is removed from the aqueous
environment. also, in dr. shen yung luk's experiments gel formation of the polymer
is implied by the observed swelling of the tablet, but these two processes are not ne-
cessarily the same. swelling can occur through ingress of water for example by capil-
lary forces. moreover, rather than the volume, the weight gain of the tablets should
                                                     - 36 -
         have been recorded. whilst there appears to be an increase in volume of the tablet, in
         my opinion, this does not allow the conclusion that a gel formation of the polymer
         eudragit l100-55 is responsible for this.
         11. on 9 and 10 september 2015 you were present during dissolution experiments
              with respect to ketipinor® depot and seroquel® prolong tablets at orion’s pre-
              mises in finland [seppälä/rades’ fælles erklæring]. furthermore, you have
              read [seppälä 2] describing certain dissolution experiments with respect to
              dissolution of ketipinor depot and seroquel® prolong tablets. in your opinion
              what may be deducted from these experiments with regard to how sustained
              release is achieved in ketipinor tablets passing through the gastro-intestinal
              tract?
         no, or only a very small, weight gain of the ketipinor® depot tablets was found, and
         the texture of the tablets also does not indicate that any gel formation would have
         taken place. the opposite was true for the seroquel ® prolong tablets, with both sub-
         stantial weight gain and a sticky, gel-like appearance of the tablet.
         in my opinion these results do not support the idea that the polymer eudragit l100-
         55 forms a hydrogel in the ketipinor® depot tablet in the investigated ph conditions
         (1.2, 5.5, 5.8, 6.2, 6.8, deionized water) but do support the idea that the polymer
         hpmc present in seroquel® prolong tablets does so.
         the experiments allow the conclusion that no gel formation takes place in ketipinor®
         depot tablets in any of the ph conditions tested and thus this cannot be the reason for
         the sustained release of the drug form these tablets. the opposite is true for sero-
         quel® prolong tablets.”
dr. luk har ydermere afgivet supplerende erklæring af 22. september 2015 (herefter luk 5).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ”gelling characteristics of eudragit l100-55 (part ii) and composition of eudragit
         l100-55 in ketipinor 200 mg quetiapine fumarate product.
         1) < in this report i have addressed further comments raised by orion in respect of
            the gelling properties of eudragit l100-55 and furthermore provide chemical anal-
            ysis that in ketipinor’s product a eudragit l100-55 based gel is formed.
         2) < as discussed in [luk 2], eudragit l100-55 forms a gel structure in water when it
            contains carboxylic acid groups (unionised and which act as a cross-linking agent)
            and carboxylate ions (which are the ionised form of carboxylic acid, and are so-
            luble).
         3) in order to confirm that the chemical functional groups responsible for this me-
            chanism are present in the eudragit l100-55, i prepared a series of gels manufac-
            tured using the approach of kim and analysed these using infrared spectroscopy.
            infrared spectroscopy is particularly suited to the analysis of eudragit l100-55 gels
            since it is sensitive to the change in carboxylic acid groups to carboxylate ions.
                                          - 37 -
4) i prepared a series of gels using 1g of eudragit l100-55, to which i added 2 ml, 3
   ml and 5 ml of water and sodium hydroxide (naoh) in a 20 ml scintillation vial.
   the sodium hydroxide was added at 1 meq, 2 meq, 3 meq and 10 meq naoh (1
   meq naoh is 1 mm of naoh for each gram of eudragit l100-55). at the highest
   naoh concentration, the sodium hydroxide is present at a level which completely
   ionizes the carboxylic acid groups and therefore renders the eudragit l100-55 in a
   completely ionized state.
5) i calculated the ph of these gels. using a pka of polymethacrylic acid of 6, i input
   the three concentrations of 1 g of eudragit with the meq of naoh added into a
   standard ph calculation program (see http://www.chembuddy.com/?left=bate&-
   right=ph-calculator). the results are tabulated below;
      amount of eudragit l100-         1 meq        2 meq       3 meq        10 meq
        55 / amount of water ml       naoh         naoh         naoh          naoh
                1g / 2 ml               4.98         5.05        5.12           14
                1g / 3 ml               5.19         5.31        5.43           14
                1g / 5 ml               5.33          5.5         5.6           14
   this shows that a gel is formed in the range between approximately ph 5 to 5.6 – a
   ph range that spans the ph of the media in the dissolution tests performed on the
   ketipinor tablets (see paragraph 16).
6) for the 1 meq, 2 meq and 3 meq naoh samples, the eudragit l100-55 forms a gel
   at all concentrations (ratio of eudragit to water) examined. in contrast, the 10 meq
   naoh sample was a viscous liquid. this shows that the gel formed at the lower
   naoh concentrations is related to the formation of cross-links due to residual car-
   boxylic acid groups as described by sandeep and also in [luk 2].
7) for the samples prepared in 2 ml of water, the product was a solid rubbery mass
   which could be picked up with a pair of tweezers.
   figure 1: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 1 meq naoh
                                          - 38 -
   figure 2: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 2 meq naoh
   figure 3: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 3 meq naoh
8) for the samples prepared in 3 ml of water, the gels exhibited zero flow when tilted
   to a horizontal position, whereas eudragit l100-55 to which 10 meq naoh was
   added exhibited flow. for the samples prepared in 5 ml of water, the gels exhibited
   deformation when tilted to horizontal, whereas eudragit l100-55 to which 10 meq
   naoh was added exhibited liquid flow, see attached video in electronic appendix
   1 and also illustrated by the images below.
   figure 4: 1 g eudragit in 3 ml 1 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
   right- after placing into horizontal position <
                                       - 39 -
figure 5: 1 g eudragit in 3 ml 2 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 6: 1 g eudragit in 3 ml 3 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 7: 1 g eudragit in 5 ml 1 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 8: 1 g eudragit in 5 ml 2 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
                                            - 40 -
    figure 9: 1 g eudragit in 5 ml 3 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
    right- after placing into horizontal position <
 9) i analysed these samples using attenuated total reflectance infrared spectroscopy
    (atr-ir). the samples were placed onto the diamond crystal of a thermonicolet
    golden gate atr accessory, attached to a thermonicolet avatar spectrometer.
    data were acquired at a resolution of 4 cm-1 and averaged over 100 scans. data was
    then modified using advanced atr correction, with a reflection of 45° and a re-
    fractive index of 1.5 for diamond, to adjust for the optical effects of atr measure-
    ment. atr-ir measures the surface of a sample, in contact with the diamond. in
    this case, the sampling depth is approximately 5 μm. i also measured the eudragit
    l100-55 powder samples as they were received from the manufacturer.
10)i have plotted the atr-ir of the 2 ml compositions with different levels of naoh
    in figure 7 below.
    figure 7: atr-ir spectra of eudragit l100-55 at different levels of naoh, in 2 ml
    of water. as the naoh increases, the proportion of carboxylic acid converted to
    carboxylate increases.
11)the assignments are based on known spectra for identified functional groups as
    follows (a) peak 1740 – 1700 cm-1 = carbonyl due to carboxylic acid and ester (b)
    1640 cm-1 = water and (c) 1560 cm-1 carboxylate group from ionized carbonyl. the
    graph shows that as the naoh level is increased, the carboxylate group increases
    reflecting the increased neutralisation of the carboxylic acid.
12)the spectra show that even at relatively low levels of meq naoh (1 meq) the car-
    boxylate ion can be detected. the 1 meq naoh forms a gel, as shown by the phys-
    ical characteristics observed for this level of naoh.
the chemical composition of eudragit l100-55 on the surface of ketipinor
13)i then measured the surface of the ketipinor 200 mg tablet and also the core using
    atr-ir. the spectra are shown in figure 8 below.
                                          - 41 -
   figure 8: atr-ir of eudragit l100-55, the surface of ketipinor tablet, the core of
   ketipinor tablet.
14)it is evident that the surface of the ketipinor tablet contains quetiapine in addition
   to eudragit l100-55, which are indicated by peaks at ca. 1600 and 1570 cm-1. in or-
   der to remove this interference, i subtracted the spectrum of the core of the ketipi-
   nor tablet, which is predominantly quetiapine fumarate, to give a spectrum largely
   comprising the eudragit l100-55 coating. this is shown in figure 9 below.
   figure 9: atr-ir spectra of eudragit l100-55 and the surface of ketipinor tablet,
   after subtraction of quetiapine fumarate from the core of the tablet. the subtraction
   spectrum shows the presence of a peak at 1560 cm-1 assigned to carboxylate group,
   the water soluble part of eudragit l100-55 when a gel is formed in the presence of
   water.
15)i have subtracted out the quetiapine fumarate peaks at 1600 and 1570 cm -1 so that
   these are overcompensated (i.e. appear as negative peaks). in spite of this, there is a
   peak at ca. 1560 cm-1 which can be assigned to a carboxylate ion. based on the test
   results, eudragit l100-55 is present on the surface of the ketipinor tablets are only
   partially ionized and are therefore present in a state which can form a gel when in
   contact with water.
the behaviour of ketipinor tablets in water in dissolution tests.
                                         - 42 -
16)i performed a dissolution test on ketipinor tablets in water using the same condi-
   tions as reported previously in my report dated 31 july 2015. in the current test, i
   made observations at 1 hour and 2 hour time points. i also measured the ph of the
   dissolution medium which was 5.6 at one hour and 5.5 at two hours. the ph of the
   dissolution medium is therefore at the value where the carboxylic acid in eudragit
   l100-55 would be only partially ionized.
17)at the 1 hour time point, i attempted to remove the tablet from the dissolution ves-
   sel. however, the surface of the ketipinor tablet in contact with the dissolution ves-
   sel remained adhered to the surface of the dissolution vessel. an image of this is
   shown below.
   figure 10: image of film adhered to bottom of dissolution vessel after dissolution
   test of ketipinor tablet in water.
18)i removed this and performed atr-ir analysis. the spectrum is shown below,
   compared to the 1 meq naoh eudragit l100-55 gel and the ketipinor core. this
   shows that the material adhered to the dissolution vessel contains water, quetia-
   pine and eudragit l100-55 in the partially ionized state at a similar level to the 1
   meq naoh eudragit gel.
   figure 11: atr-ir spectra of eudragit l100-55 gel made from 1 g eudragit l100-55
   / 3 ml water to which 1 meq naoh was added, middle-atr of film adhered to the
                                                     - 43 -
             base of dissolution vessel and bottom atr-ir spectrum of ketipinor core (scaled
             so that peaks are at similar intensity to quetiapine fumarate found in adhered film).
         19)at 2 hours, i observed that the tablet is still adhered to the bottom of the dissolu-
             tion vessel. this could not be readily removed. i enclose a video which shows the
             dissolution vessel inverted. the tablet remained fixed to the dissolution vessel. im-
             ages of this behaviour are shown below <
             figure 12: left ketipinor tablet after 2 hours dissolution in water; right – dissolu-
             tion vessel inverted showing adhesion of ketipinor tablet to bottom of vessel.
         20)in summary, these experiments show that eudragit l100-55 is capable of forming a
             gel when partially ionized. the proposed mechanism, of partial cross-linking via
             unionized carboxylic acid groups, is consistent with the experimental observations
             adduced by infrared spectroscopy. furthermore, eudragit l100-55 in a partially
             ionized state is observed on the surface of the ketipinor tablet prior to exposure to
             water, suggesting that the eudragit l100-55 present on the surface of ketipinor ta-
             blets are in a state that can (and will) form a gel in the presence of water. after dis-
             solution tests in water, eudragit l100-55 was analysed by atr-ir and this confir-
             med that it was in partially ionized, hydrated and therefore present as a gel. physi-
             cally the eudragit l100-55 on the surface of ketipinor tablets is adhesive and sticks
             to the bottom of the dissolution vessel, consistent with the chemical analysis show-
             ing that eudragit l100-55 is present as a gel.”
professor frøkjær har afgivet en supplerende erklæring af 22. september 2015 (herefter frøk-
jær 2). af den danske oversættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
          ”peter-ulrik plesner har nu bedt mig om at komme med en yderligere uddybning
          af min konklusion i [frøkjær 1] med hensyn til, om eudragit l 100-55 er et gele-
          ringsmiddel i stridspatentets forstand, under henvisning til yderligere testrappor-
          ter og litteratur, som jeg er blevet opmærksom på, siden jeg afgav min første er-
          klæring.
          iupac-definitionen af udtrykket ”gel” beskriver en struktur, som omfatter et ikke-
          flydende kolloidt netværk eller polymernetværk, som er ekspanderet gennem hele sit
          volumen med en væske.
          i henhold til produktspecifikationen fra evonik < er eudragit l 100-55 en methacryl-
          syre-ethylacrylat-co-polymer (1:1) type a. forholdet mellem frie carboxyl-grupper
          (fra methacrylsyreenheden) og estergrupperne (fra ethylacrylatenheden) er 1:1.
                                           - 44 -
den gennemsnitlige molekylemasse (mw) er ca. 320,000 g/mol.
stridspatentet angiver udtrykkeligt en liste af geleringsmidler som eksempler på ge-
leringsmidler, der kan anvendes til at udøve opfindelsen. i denne liste nævner opfin-
derne en strukturelt lignende polymer, carbomer, som i henhold til produktspecifika-
tionen < er en tværbundet acrylsyrepolymer, som også har frie carboxylgrupper,
men ingen estergrupper, eftersom den er en homopolymer, som et anvendeligt gele-
ringsmiddel. i overensstemmelse hermed henviser produktspecifikationen til car-
bomerer som værende i stand til at danne geler ved neutralisering af sure dispersio-
ner.
på grund af den strukturelle lighed med carbomer, især når det drejer sig om tilste-
deværelsen af frie carboxylsyregrupper, ville jeg forvente, at eudragit l 100-55 også
ville have iboende geldannende egenskaber og derfor ville være i overensstemmelse
med de geleringsmidler, som er anført i stridspatentet.
på grund af de frie carboxylgrupper i polymeren har eudragit l 100-55 ph-afhængi-
ge opløselighedsegenskaber. i overensstemmelse med produktspecifikationen < op-
løses polymeren over ph 5,5. den kan imidlertid danne en gel i ph-området, hvor
carboxylsyregrupperne kun delvist er de-protoneret. den ph-afhængige deprotone-
ring/ionisering af carboxylsyregrupperne i polymeren kontrolleres via pka-værdien
for eudragit, som ikke er nævnt i produktspecifikationen. dannelsen af en gel er i
overensstemmelse med sandeep et al. < side 606, som beskriver, hvordan eudragit l
100-55 danner en gel, og som anfører, at h-bundne hydrogeler kan tilvejebringes ved
sænkning af ph'en af en vandig opløsning af polymer, der bærer carboxylgrupper,
og sandeep et al. side 604, hvor eudragit l 100-55 er anført som en ph-følsom poly-
mer, der kan danne hydrogeler over en tærskelværdi på ph 5,5. sandeep artiklen op-
lyser, at en geldannelse faktisk også sker i et vandigt eudragit l 100-55-system. dette
bekræftes af de eksperimenter, som er udført af dr. luk (”luk 5”) <
dette betyder, at ændringen af ph i kernen af ketipinor-tabletten, når den udsættes
for vand/mavetarmvæske, bliver en afgørende hovedfaktor for geldannelsen. på ba-
sis af monografien for carbomer < forventes pka for carboxylgrupper i eudragit l
100-55 at være ca. 6 ±0,5, men sandsynligvis i den lave ende som følge af opløselig-
hedsegenskaberne ved eudragit 100-55. imidlertid vil de andre bestanddele og pri-
mært quetiapinfumaratet også bidrage til den lokale ph i tablettens kerne. i henhold
til ”produktinformation – australien” < er quetiapinfumarat en svag syre (pka 3,3,
6,8) og vil følgelig bidrage til at opretholde et svagt surt miljø i tablettens kerne under
frigivelsen af lægemiddelstoffet. derfor vil ph-værdien af quetiapinfumaratet i ker-
nen bidrage til at opretholde et miljø, hvor eudragit l 100-55 kan danne en gel og
derved kontrollere frigivelsesegenskaberne.
denne geldannelse er i overensstemmelse med den almindeligt anerkendte forståelse
af opløsningsprocessen for en polymer som belyst i ”almen farmaci” fig 6.2, side 61
< der trænger vand ind i polymeren, og der sker en kvældning (hvorved der dannes
en hydratiseret polymer). i gellaget er vandmænget øget, og der dannes en gel, og til
sidst dannes der en viskøs opløsning tæt ved den indtrængende vandfase. denne
proces afhænger af den specifikke polymer og andre bestanddele i polymermatrixer
og kan forsinkes af parametre, f.eks. en lokal ph i matrixen på grund af bevarelsen af
intermolekylære kræfter (f.eks. h-bindinger) i gellaget.
                                            - 45 -
hvad angår den specifikke geleringsproces for eudragit l 100-55, kan jeg også henvi-
se til de test, der er foretaget af dr. luk i ”luk 1” < og diskuteret i ”luk 2” <, som er
et yderligere bevis på, at eudragit l 100-55 fungerer som et geleringsmiddel.
i ”luk 1” blev der fremstillet en film af eudragit l 100-55 i henhold til evonik-
specifikationen < (som er producentens specifikation for sit eget produkt). for at
fastslå, om hvorvidt denne film danner en gel, sænkede dr. luk filmen ned i opløs-
ningsmedier på ph 6.2 i overensstemmelse med stridspatentet, side 5, linje 55-56.
filmen blev omdannet til en hydratiseret og eftergivende film, som havde udseende
af en våd gel med en vandoptagelse på 80 % som målt af dr. luk. denne opførsel er
en indikation af en geldannelse.
som dr luk forklarer i ”luk 2” <, afsnit 6, understøttes denne konklusion af kim et
al. <, som fremstillede et lægemiddel, der indeholdt hydrogeler på basis af eudragit
l som geleringsmidlet. i afsnit 7 forklarer d. luk mekanismen, ved hjælp af hvilken
der dannes en gel som et resultat af h-binding mellem frie carboxylsyregrupper ved
ph 6.2 anvendt i hans test. jeg er enig i denne forklaring.
i ”luk 5” < fremstillede dr. luk en række geler ved at tilsætte en stigende mængde
af naoh til et vandigt system, indeholdende eudragit l 100-55. atr-ir-spektrene
viser, at mængden af deprotonerede (ioniserede) carboxylgrupper (carboxylatgrup-
per) øges, når mængden af naoh (fig. 7) stiger. ved den højeste naoh-
koncentration befinder eudragit l 100-55 sig i en fuldstændigt ioniseret tilstand. det
fysiske udseende af den fuldstændigt ioniserede prøve var karakteriseret som en vi-
skøs væske, hvorimod de andre prøver var geler (figur 4, 5, og 6).
peter-ulrik plesner har endvidere bedt mig om min stillingtagen til det videnska-
belige forhold mellem udtrykkene ”kvældning”, ”gelering” og ”gel”, som udtryk-
kene er defineret af iupac …
iupac-definitionen af udtrykket ”kvældning” beskriver en proces, hvorved en gel
eller et fast stof undergår en volumenforøgelse ved optagelse af en væske eller en
gas.
iupac definerer ikke formelt udtrykket ”gelering”. jeg opfatter imidlertid udtrykket
gelering som en proces, hvorved der dannes en gel.
iupac-definitionen af udtrykket ”gel” beskriver en struktur, som omfatter et ikke-
flydende kolloidt netværk eller polymernetværk, som er ekspanderet gennem hele sit
volumen af en væske.
efter min opfattelse angiver denne skelnen, som er foretaget i iupac-definitionen af
”kvældning”, at en allerede dannet gel, som er ekspanderet af en væske, kan kvælde
yderligere ved optagelse af mere væske. som et andet alternativ kan et fast stof kvæl-
de ved optagelse af væske. med hensyn til sidstnævnte, afhængigt af, om det faste
stof kan danne et kolloidt eller et polymernetværk, kan kvældningen resultere i dan-
nelsen af en gel. ”kvældning” og ”gelering” er således nært beslægtede udtryk og
ikke er i uoverensstemmelse med hinanden.
                                                   - 46 -
          en gel kan således dannes (”gelering”) på forskellig måde, f.eks. ved in situ-tværbin-
          ding af polymerkæder enten ved kovalente bindinger eller ved intermolekylære bin-
          dinger, indeholdende ion- og h-bindinger eller ved optagelse af en væske i en forud-
          formet struktur, der danner et molekylært netværk. optagelsen af en væske, f.eks.
          vand i en forudformet netværksstruktur associeres ofte med en kvældningsproces.
          i kernen af ketipinor-depottabletten må eudragit l 100-55 forventes at være fordelt
          ensartet og i stand til at danne molekylære polymere ikke-kovalent bundne netværk,
          som ved hydratisering forårsaget af tarmvæskerne kan danne en gel, dvs. en gele-
          ringsproces, som jeg har beskrevet ovenfor.
          ved at opsummere de ovenfor anførte observationer, er de efterfølgende punkter for
          mig en kraftig indikation af, at eudragit l 100-55 kan betragtes som et geleringsmid-
          del i stridspatentets forstand og desuden er i overensstemmelse med iupac-defini-
          tion af en gel:
                  den strukturelle lighed af eudragit l 100-55 – især hvad angår potentielt io-
                   niserbare frie carboxylsyregrupper – med carbomer.
                  den ph-afhængige opløselighed af eudragit l 100-55, hvilket indikerer en
                   ph-afhængig deprotonering af carboxylsyregruppen, hvorved der muliggø-
                   res en geldannelse ved passende ph-værdier.
                  overensstemmelsen med forklaringerne i sandeep et al.
                  ”luk 4”-eksperimenterne, der viser en volumenforøgelse, som kun kan skyl-
                   des kvældning af eudragit l 100-55, hvorved der dannes en gel.
                  de egnede ph-betingelser i ketipinor-kernen, når den bringes i kontakt med
                   [tarmvæsker].
                  overensstemmelsen med den generelle opløsningsproces for polymerer be-
                   skrevet i standardlærebogen ”almen farmaci”.
                  testene i ”luk 1” og forklaringerne i ”luk 2” under henvisning til testene i
                   kim et al.
                  testene i ”luk 5” viser, at delvist deprotoneret eudragit l 100-55 danner en
                   gel i vand.
          konklusion
          på grundlag af min generelle ekspertise inden for farmaceutiske formuleringer og
          den dokumentation, jeg har modtaget, konkluderer jeg, at eudragit l 100-55 i kernen
          af ketipinor-depottabletten danner en gel, når det bringes i kontakt med vand eller et
          vandigt medium, såsom tarmvæsken og følgelig er et geleringsmiddel som defineret
          i patent ep 0 907 364 b1. denne geldannelse er i overensstemmelse med iupac-defi-
          nitionen af en gel.”
professorerne sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen har afgivet en fælles erklæring
af 24. september 2015 (herefter frøkjær/kristensens fælles erklæring). af den danske over-
sættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
                                           - 47 -
”1. de bedes beskrive, hvordan geldannelsen og den langvarige frigivelse af den
aktive bestanddel fungerer i en matrixtablet.
udtrykket ”matrixtablet” angår en tabletkerne, som indkapsler en aktiv farmaceutisk
ingrediens (”api”) i en matrix af hjælpestoffer, omfattende f.eks. en uopløselig eller
opløselig geldannende polymer. eksempler på sidstnævnte polymerer omfatter også
både hydrofile og hydrofobe polymerer. matrixtabletten er en ikke-henfaldende en-
hed, hvilket betyder, at tabletten ikke straks nedbrydes i sine enkelte bestanddele,
kort tid efter den har været udsat for vand eller et vandigt medium såsom mave-
tarm-væsker, selvom en matrixtablet kan eroderes over længere tid.
når en matrixtablet, som indeholder et hydrofilt geleringsmiddel, f.eks. sænkes ned i
vand eller en vandig væske såsom mave-tarm-væsker, vil polymeren opløses via en
proces, som er illustreret på figur 1.
                                                                    vand
                     polymer         gel
                             væskefront       viskøs opløsning
figur 1. opløsning af en hydrofil polymer. fra henning g. kristensen: almen farma-
ci, 4th edition, academic books, copenhagen 2008 <
det indtrængende vand frembringer typisk et infiltrationslag (benævnt som væske-
front i figur 1) i grænsen til den tørre polymer. i denne væskefront bliver polymer-
molekyler hydrateret. i det tilstødende gellag øges mængden af vand, og vandmole-
kylerne er mere eller mindre mobile. gellaget fortyndes gradvis af det indkommende
vand, så der dannes et viskøst diffusionslag i dets ydre del. afhængigt af opblandin-
gen vil denne del af diffusionslaget blive yderligere fortyndet, og opløselige polymer-
molekyler vil blive skyllet væk. api’en, som er dispergeret i den tørre polymer, oplø-
ses i væskefronten og transporteres til tabletoverfladen ved diffusion af de opløste
molekyler gennem gellaget.
hydratering, geldannelse og opløsning af polymeren afhænger bl.a af molekylvægt
og krystallinitet. diffusionshurtigheden afhænger stærkt af den vandige væskes vi-
skositet.
geler, der er dannet af hydrofile polymerer og vand (som ofte kaldes hydrogeler) be-
står, som nævnt i iupac < af et ikke-flydende kolloidt netværk eller polymernet-
værk, som er ekspanderet gennem hele sit volumen med en væske. gelen holdes
sammen ved molekylære interaktioner såsom hydrogenbindinger eller van der
waals-kræfter. vandmolekyler interagerer med polymermolekylerne gennem hydro-
genbindinger. polymeropløsninger danner ofte geler ved koncentrationer på 5 % og
derover.
selvom det ikke er påkrævet for geleringsmidler, viser hydraterings- og opløsnings-
processen, der er vist i figur 1, at der optages vand i det polymere netværk. dette be-
tyder, at systemvolumenet øges, dvs. at der sker en kvældning.
                                        - 48 -
når en matrixtablet udsættes for vand eller et vandigt medium, vædes tabletoverfla-
den først, og dernæst trænger der vand ind i tabletkernen. en hydrofil opløselig po-
lymer, som er indkapslet i matrixen, vil blive hydrateret og til sidst opløst som angi-
vet i figur 1. den gelerede polymer virker som en barriere både for det indtrængende
vand og for diffusionen af den opløste api ud af tabletten.
frigivelseshastigheden påvirkes af mange faktorer, som er relateret til vandopløse-
ligheden af api’en og dennes partikelstørrelse, den hydrofile polymers egenskaber
og egenskaberne af de andre tabletbestanddele. desuden påvirkes frigivelseshastig-
heden af den gradvise opløsning af polymeren og mekanisk erosion af gelen.
2. gælder ovennævnte beskrivelse også for ketipinor-tabletten?
i henhold til produktresumeet <, pkt. 6.1, er ketipinor en tablet med langvarig frigi-
velse (i europa går den almindeligvis under synonymet prolonged release tablet,
dansk: depottablet). foruden api’en quetiapinfumarat indeholder tabletkernen to
vandopløselige sukkerarter, vandfri lactose og maltose, glittemidlerne talkum og
magnesiumstearat og et polymethacrylat, der går under produktnavnet eudragit l
100-55. tabletten er forsynet med et overtræk (”coating”) af eudragit l 100-55 med
tilsat triethylcitrat som blødgører.
i den farmaceutiske litteratur nævnes det, at polymethacrylater er blevet anvendt til
gelformuleringer beregnet til rektal formulering. et eksempel herpå er at finde i pub-
likationen af kim et al. <, som viser de geldannende egenskaber ved eudragit l. en
europæisk patentansøgning [ep 0 386 688 a1; ikke medtaget i sagsfremstillingen],
angiver en fremgangsmåde til fremstilling af geler fra polymethacrylater, herunder
eudragit l, som vist i eksempel 5. eudragit l er en copolymer af methacrylsyre og
methylmethacrylat 1:1, sandsynligvis anvendt i de to referencer i form af eudragit l
100.
eudragit l 100-55 er et redispergerbart tørt pulver. det er en 1:1 copolymer af metha-
crylsyre og ethylacrylat. forskellen mellem eudragit l 100 og eudragit l 100-55
(methylmethacrylat og ethylmethacrylat) bidrager til forskellige ph-opløseligheds-
profiler. hvad angår de geldannende egenskaber, er der næppe forskelle bortset fra
en mulig mindre indvirkning på det optimale ph-område for geleringen. dr. luk har
især i bilag 32 påvist geleringsegenskaberne for eudragit l 100-55.
eftersom eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer, passer den generelle be-
skrivelse af matrixtabletter med langvarig frigivelse, som er givet i vores svar på
spørgsmål 1, også på ketipinor-tabletter med langvarig frigivelse.
3. forklar, hvad der menes med udtrykket ”bindemiddel” ved tabletformulering?
der anvendes bindemidler ved formuleringen af tabletter for at fremme den tekniske
proces, hvor en pulverblanding eller et granulat komprimeres til en mekanisk be-
standig tablet.
i vådgranuleringsprocesser vædes blandingen af pulverformede bestanddele med en
opløsning af bindemidlet ved mekanisk omrøring, hvilket fører til dannelsen af ag-
glomererede partikler, som efter tørring omdannes til et fritflydende, ikke-støvende
                                         - 49 -
granulat. det tørre granulat blandes almindeligvis med glittemidler såsom talkum og
magnesiumstearat og komprimeres til sidst til tabletter.
i en direkte komprimeringsproces komprimeres den fritflydende blanding af pulver-
formede bestanddele direkte til tabletter.
bindemidlet har en dobbeltfunktion. i vådgranuleringsprocessen anvendes binde-
midlet til at binde partiklerne sammen og derved tilvejebringe et ikke-støvende og
mekanisk bestandigt granulat. i komprimeringstrinnet ved både vådgranulering og
direkte komprimering kan mange bindemidler også bidrage til blødgøring af massen
under komprimeringen.
tabletkomprimering betyder, at partiklerne af pulverblandingen eller granulatet
sammenpresses ved et meget højt tryk, således at der dannes en binding, især ved
van der waals kræfter, i kontaktområderne mellem partiklerne. hvis den komprime-
rede masse udviser nogen elasticitet, vil kontaktområdet mellem partiklerne blive re-
duceret som følge af elastisk recovery, når trykket aflastes. resultatet af dette er en
tablet, som er mindre mekanisk bestandig end nødvendigt for at modstå yderligere
behandling og håndtering af den færdigbehandlede tablet. bindemidlets funktion er
at reducere tabletmassens elasticitet og forbedre dens plastiske deformation under
tryk.
bindemidler til tabletformuleringer omfatter en mangfoldighed af materialer. de ind-
befatter sukkerarter såsom saccharose og sorbitol, produkter af naturlig oprindelse
såsom gelatine, stivelser, natriumalginat og semisyntetiske eller syntetiske polymerer
såsom povidon (pvp), methylcellulose og hypromellose (hpmc). det bemærkes, at
hjælpestoffer kan have forskellige funktioner afhængigt af den tilsatte mængde, hvor-
når de tilsættes, og hvordan de tilsættes en bestemt formulering. de syntetiske mate-
rialer foretrækkes normalt ved tabletformulering, fordi de har forudsigelige egenska-
ber, og fordi de har gode bindingsegenskaber til granulater såvel som ved tablet-
komprimering.
valget af bindemiddel kan også dikteres af ønsket om at påvirke frigivelseskarakteri-
stikkerne. povidon, der anvendes i form af en vandig opløsning under vådgranule-
ring, kan øge tablettens hydrofilicitet og således fremme befugtning og henfald, når
tabletten udsættes for vandig væske. ethylcellulose, der anvendes i form af en etha-
nol-/vandopløsning i vådgranuleringsprocessen, kan forsinke tablettens opløsnings-
hastighed.
4. kan en polymer have mere end én funktion i tabletformuleringer, f.eks. både
som bindemiddel og som geleringsmiddel?
det korte svar er ja. mange farmaceutiske polymerer er multifunktionelle. som et ek-
sempel kan man tage anvendelsen af povidon (pvp). det er et af de geleringsmidler,
der er nævnt i [stridspatentet] side 4 linje 13, hvor det går under navnet polyvinyl-
pyrrolidon. det kan således anvendes som et geleringsmiddel. det anvendes også
hyppigt som et tabletbindemiddel, og som nævnt ovenfor kan det forbedre befugt-
ningen af tabletmassen.
ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse er fremstillet ved en vådgranulerings-
proces som beskrevet i [pharmathens patentansøgning], krav 10. eudragit l 100-55
                                           - 50 -
blandes med to vandopløselige sukkerarter, og blandingen vådgranuleres så med
vand. efter tørring tilsættes glittemidlerne, og der komprimeres til sidst til tabletker-
ner.
vi er overhovedet ikke i tvivl om, at en del af de to sukkerarter opløses under våd-
granuleringen (benævnt som æltning af den vædede masse i [pharmathens patentan-
søgning]). det opløste sukker vil blive udskilt under tørringsfasen og derved virke
som et bindemiddel i det tørrede granulat. derimod er det tvivlsomt, hvorvidt
eudragit l 100-55-partiklerne opløses delvis under vådgranuleringsprocessen. que-
tiapinfumarat og de to sukkerarter er neutrale eller en smule sure, mens eudragit l
100-55 er surt. således vil granuleringsvæskens ph ikke understøtte opløsning af
eudragit l 100-55.
et andet spørgsmål er, hvorvidt eudragit l 100-55 kan virke som et tabletbindemid-
del i komprimeringstrinnet. vi skal tage egenskaberne ved termoplastiske polymerer
med i betragtning, og et eksempel herpå er eudragit l.
termoplastiske polymerer er karakteriseret ved at være hårde og skrøbelige materia-
ler ved lave temperaturer. når temperaturen øges over en bestemt grænse, kaldet
blødgøringspunktet eller glasovergangstemperaturen, bliver polymeren blød og flek-
sibel. i litteraturen kan der findes flere værdier for blødgøringspunktet for eudragit l
på grund af forskellige måleteknikker og på grund af varierende fugtindhold. der er
fundet værdier over 100 °c, og der er ingen tvivl om, at blødgøringspunktet er langt
over rumtemperatur. luk angiver i [luk 1], at den udvalgte film af eudragit l 100-55
er skrøbelig og stiv. dette er grunden til, at der tilsættes triethylcitrat til eudragit l
100-55-coatingen på ketipinor-tabletten. triethylcitrat virker som en blødgører, der
sænker glasovergangstemperaturen for eudragit-coatingen.
det er således vanskeligt at se, hvordan eudragit l 100-55-partikler kan virke som et
bindemiddel i ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse, eftersom partiklerne ikke
har sådanne egenskaber, som kan bidrage til tabletmassens plasticitet.
det bemærkes, at en af de sukkerarter, der er anvendt i formuleringen, vandfri lacto-
se, har fremragende komprimeringsegenskaber. lactose eller kombinationen af lacto-
se og maltose kan bibringe tabletmassen de ønskede komprimeringsegenskaber.
5. beskriver [pharmathens patentansøgning], at eudragit l 100-55 anvendes som et
bindemiddel, og/eller at der anvendes et bindemiddel som et middel til at tilveje-
bringe en langvarig frigivelse?
i [pharmathens patentansøgning], side 4 linje 29–31, anføres det, at enteriske polyme-
rer og copolymerer såsom polymethacrylater kan bidrage til at forsinke frigivelses-
fænomenet i maven (ved justering af tablettens mikro-miljø-ph), mens de virker som
pore-dannende midler ved højere ph-værdier (i tarmen).
på side 5, linje 23-29, anføres det, at frigivelsesmatrixen ifølge opfindelsen desuden
kan omfatte yderligere hjælpestoffer, der kan virke som pore-dannere, der muliggør
dannelsen af kanaler i matrixen, hvorved man øger hastigheden af diffusionen af den
aktive bestanddel fra matrixen ved den første sure ph. eksempler er forskellige suk-
kerarter, herunder lactose og maltose.
                                          - 51 -
på side 5, linje 35-39, anføres det: ”desuden kan de farmaceutiske præparater ifølge
den foreliggende opfindelse også indeholde en eller flere yderligere formulerings-
hjælpestoffer, såsom fortyndingsmidler, opløsningsmidler, bindemidler, smøremid-
ler, glittemidler og smagstoffer”.
[pharmathens patentansøgning] beskriver således anvendelsen af eudragit l 100-55
som et middel til at kontrollere frigivelsen af quetiapin ved en sur ph og som en po-
re-danner ved højere ph-værdier. den mulige anvendelse af et bindemiddel nævnes
som et middel ud over anvendelserne af eudragit l 100-55 og sukkerarterne. der fin-
des ingen yderligere kommentarer i teksten vedrørende valget af bindemiddel og
andre virkninger af bindemidlet.
vi afviser derfor, at [pharmathens patentansøgning] beskriver, at eudragit l 100-55
anvendes som et bindemiddel, og at der anvendes et bindemiddel som et middel til
tilvejebringelse af en langvarig frigivelse.
6. kan man udlede af [seppälä/rades’ fælles erklæring], at eudragit l 100-55 ikke
gelerer i ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse?
*seppälä/rades’ fælles erklæring] er en rapport om det fysiske udseende og adfærd
af ketipinor-tabletter og seroquel-tabletter under opløsningstest op til 8 timer under
anvendelse af farmakopéens paddle metode. i forskellige test er vægtforøgelsen eller
-tabet og det fysiske udseende blevet registreret. i forsøgsserie nr. 1 er der anvendt
phosphatbuffer ph 5,5, phosphatbuffer ph 6,8 og renset (deioniseret) vand som op-
løsningsmedium. i forsøgsserie nr. 2 er der anvendt saltsyre ph 1,2, phosphatbuffer
ph 5,5, phosphatbuffer ph 5,8 og phosphatbuffer ph 6,2 som opløsningsmedium.
der er ikke registeret opløselighedsprofiler i eksperimenterne. resultatet af eksperi-
menterne er sammenfattet på side 10 og 11.
med hensyn til forsøgsserie nr. 1 konkluderes det på side 10, at seroquel-tabletter i
deioniseret vand og phosphatbuffer ph 5,5 ret hurtigt øgede vægten (30 %), og der
blev dannet en gel på tabletoverfladen. til gengæld har ketipinor-tabletterne, testet i
deioniseret vand og phosphatbuffer ph 5,5, i begyndelsen kun forøget deres vægt en
smule (< 5 %). der er ingen indikation af en geldannelse på overfladen. da ketipinor-
tabletten blev testet ved ph 6,8, blev den i det store og hele eroderet/opløst efter 3,5
timer, og på intet tidspunktet forøgede tabletten sin vægt.
*seppälä/rades’ fælles erklæring] beskriver overfladen af ketipinor-tabletterne som
ikke-klæbrige, når tabletterne testes i deioniseret vand og buffer ved ph 5,5. eudragit
l 100-55 synes at holde tabletten sammen i deioniseret vand og befinder sig på græn-
sen for opløselighed ved ph 5,5. under testningen i ph 6,8 bufferen, hvor eudragit l
100-55 opløses, henfalder tabletten i det store og hele på 3,5 timer, idet alle bestand-
delene, herunder geleringsmidlet, bortset fra glittemidlerne i tabletkernen er opløse-
lige ved denne ph. tabletoverfladen er ikke-klæbrig, idet eudragit l 100-55 opløses.
ketipinor-tabletten viser i begyndelsen en let vægtforøgelse, hvilket viser, at noget
vand optages af tabletten, og derefter et vægttab. det er på baggrund af disse testre-
sultater umuligt at vurdere den præcise årsag til vægtforøgelsen, eftersom de opløse-
lige sukkerarter i tabletkernen opløses og er diffunderet ud fra kernen som beskrevet
i [pharmathens patentansøgning].
                                          - 52 -
med hensyn til forsøgsserie nr. 2 konkluderes det på side 11, at testningen af ketipi-
nor-tabletter ved ph 5,8 viser en lille vægtforøgelse i begyndelsen (3-4 %) og derefter
et vægttab på 2 timer. det konkluderes, at opløsningsadfærden tydeligt ændres mel-
lem ph 5,5 og 5,8. når der testes ved ph 6,2, er der et hurtigt vægttab. desuden kan
vægttabet, som er observeret ved testningen af ketipinor-tabletter, igen forklares ved
opløsningen af to sukkerarter indeholdt i kernen og selvfølgelig tabet af quetiapin-
fumarat.
hvad angår kvældning og vægtforøgelse associeret med geldannelse, er det ikke mu-
ligt at konkludere noget som helst ud fra dataene i *seppälä/rades’ fælles erklæring+,
idet tabletternes vægtændring overlejres af tabet af de vandopløselige hjælpestoffer.
vi noterer os ud fra *seppälä/rades’ fælles erklæring+ og også fra [luk 4], som viser
fotografier på side 3 og 4 af den kvældede ketipinor-tablet, at der sker en vis grad af
kvældning, og mens kvældning i sig selv ikke er et bevis på en geldannelse, er den i
overensstemmelse med en gel, som danner et barrierelag og optager vand for be-
stemte geleringsmidlers vedkommende (f.eks. hydrogeler). kvældning og gelering
kan være beslægtet med hinanden, men er ikke nødvendigvis det samme. i nærvæ-
rende sammenhæng er kvældning en kraftig indikation af en geldannelse.
vi noterer os fra fotografierne, som er vist i [luk 4] og *seppälä/rades’ fælles erklæ-
ring], at ketipinor forbliver mere eller mindre intakt – bortset fra en let kvældning –
når det udsættes for vandige medier. i henhold til [pharmathens patentansøgning]
frigives sukkerindholdene delvis ved en sur ph, og både sukkerarter og eudragit l
100-55 frigives delvis ved den højere ph i tarmen. når der optages vand i en kom-
pakt enhed af partikler, vil vandet svække bindingskræfterne mellem partiklerne. vi
vil derfor forvente, at tabletkernen nedbrydes, selv hvis der ikke er et sprængmiddel
til stede.
da vi ved, at eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer, jf. vores svar på spørgs-
mål 2, er vi af den opfattelse, at den gel, der dannes af eudragit 100-55 inden i matrix-
tabletten, bidrager til at bibeholde det fysiske udseende af tabletten under frigivelsen
i medier med ph i det fysiologiske område.
det er vores vurdering, at forsøgsresultaterne, der er vist i *seppälä/rades’ fælles er-
klæring], ikke tillader den konklusion, at eudragit l 100-55, som er indeholdt i keti-
pinor-tabletten med langvarig frigivelse, ikke udviser nogen geldannelse.
7. hvilke bemærkninger har de til [rades 1]?
<
i sit svar på spørgsmål 7 (mekanismen for langvarig frigivelse i orion’s ketipinorde-
pottablet) beskriver rades to mekanismer, én ved en sur ph og én ved en ph, som er
højere end 5,5, som er den rapporterede opløselighed for eudragit l 100-55-polymer.
vi er enige i hans præsentation af den langsomme frigivelse gennem den intakte coa-
ting baseret på eudragit l 100-55. forsøgsdataene om vægttabet hos ketipinor-
tabletter tilvejebragt af rades i *seppälä/rades’ fælles erklæring+ understøtter, at
vand passerer gennem membranen og transporterer en del af det vandopløselige ind-
hold ved diffusion gennem laget og ud af tabletten. med hensyn til mekanismen ved
en højere ph har vi indvendinger. rades antyder, at frigivelsen kontrolleres ved ero-
sion og nedbrydelse af kernen og opløsning af det tungtopløselige (”poorly soluble”)
                                         - 53 -
quetiapinfumarat. dette er ikke i overensstemmelse med de opløselighedsdata, som
er rapporteret for quetiapin som nævnt nedenfor.
vandopløseligheden af quetiapinfumarat er 3,29 mg/ml ved 25 °c, jf. den australske
produktinformation < quetiapinfumarat er en svag syre, som udviser moderat ph-
afhængig opløselighed (94,3 mg/ml til 2,37 mg/ml ved ph-værdier fra 1 til 9). que-
tiapinfumarat er således langt fra at være et tungt opløseligt stof. tværtimod ville en
50 mg tablet i henhold til det biofarmaceutiske klassifikationsskema blive klassifice-
ret som let opløselig, når opløseligheden i ph-området 1-8 er mindst 0,2 mg/ml.
udtrykket ”tungtopløselig” (”poorly soluble”) angår generelt stoffer, hvis opløsning
fra tabletterne kontrolleres af deres iboende opløsningshastighed. dette kan være til-
fældet for stoffer med en vandopløselighed under 0,1 mg/ml. baseret på denne in-
formation ville frigivelsen af quetiapinfumarat fra tabletkernen forløbe hurtigt på
grund af stoffets opløselighed, medmindre der er en hastighedsbegrænsende meka-
nisme, som er inkorporeret i tabletkernen. vi er derfor uenige med rades’ beskrivelse
af frigivelsesmekanismen.
i sit svar på spørgsmål 7 hævder rades i sidste afsnit, at en høj koncentration af et
bindemiddel kan føre til en langsommere frigivelse af et lægemiddel. dette kan være
rigtigt for nogle bindemidler, som let kan opløses i vand, men det er ikke relevant for
frigivelsen fra ketipinor-tabletten, idet der ikke er noget tabletbindemiddel til stede i
formuleringen. som nævnt i vores svar på spørgsmål 3, er vi ikke enige i, at eudragit
l 100-55 skulle have bindingsegenskaber i den tørre tabletkerne.
i sit svar på spørgsmål 8 gentager rades, at frigivelsen fra ketipinor-tabletten under
tarm-ph-forhold er opløsningskontrolleret. som angivet ovenfor er vi ikke enige i
denne udtalelse. rades mener, at geldannelsen er væsentlig for virkningen af sero-
quel-tabletten, men ikke relevant for virkningen af ketipinor-tabletten. igen er vi
uenige baseret på de grunde, der er angivet ovenfor.
konklusioner
den vigtigste konklusion, som skal drages, er, at vi har fremlagt bevismateriale i vo-
res svar på spørgsmål 2 på, at eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer.
som nævnt i vores svar på spørgsmål 7 er vi enige i, at den langvarige frigivelse fra
ketipinor-tabletten under sure betingelser, dvs. ph under 5,5, kontrolleres af en dif-
fusion gennem den coating, der påføres tabletten. det bør tilføjes, at coatingen skal
være en meget tynd membran.
vi har forklaret, at frigivelsen ved ph-værdier over 5,5 må være kontrolleret af tilste-
deværelsen af eudragit l 100-55. vi er uenige i, at eudragit l 100-55 kun virker som
et bindemiddel i tabletkernen. det er vores konklusion, at forsinkelsen af frigivelsen
fra kernen skyldes gelen, der dannes af eudragit l 100-55 i tabletten. dette ville også
forklare, hvor ketipinor-tabletten bibeholder sit fysiske udseende under opløsnings-
testen. de andre bestanddele af tabletkernen er vandopløselige og opløses i det ind-
trængende vand, så de kan ikke bidrage til det bibeholdte tabletudseende.
den eksperimentelle sandsynliggørelse, som er fremlagt i [seppälä/rades’ fælles er-
klæring], kan ikke understøtte den påstand, at der ikke er nogen kvældning associe-
                                                    - 54 -
         ret med den foreslåede gelering af eudragit l 100-55. parallelt med kvældningen, mi-
         ster tabletkernen vægt grundet tabet af både quetiapinfumarat, lactose og maltose.
         registreringer af vægttab er således ikke noget bevis for fraværet af kvældning.
         afslutningsvis er det vores opfattelse, at matrixtabletten, som er repræsenteret af ke-
         tipinor-tabletten med langvarig frigivelse, har en frigivelsesmekanisme baseret på
         diffusion kontrolleret af tablettens coating ved ph-værdier under 5,5 og kontrolleret
         af polymethacrylatgelen ved ph-værdier over 5,5, hvor coatingen er opløst.”
professor seppälä har ydermere afgivet en supplerende erklæring af 2. oktober 2015 (herefter
seppälä 3). af denne erklæring fremgår bl.a.:
         ”dissolution tests of ketipinor tablets in water
         a test run was carried out to demonstrate ketipinor depot tablet’s (orion pharma)
         behavior in plain water:
         dissolution in ion-exchanged water for 8 hours time.
         experimental conditions:
         standard dissolution test device with blade mixers.
         mixing speed 100rpm.
         temperature 37°c.
         three parallel samples.
         test procedure and results
         three ketipinor tablets 200mg (orion pharma) were immersed into 900 ml of ion-ex-
         changed water in three separate standard dissolution device vessels stirred with ro-
         tating paddle 100 rpm in temperature of 37°c. the tablets did not adhere on the ves-
         sel walls. after 8 hours the tablets were removed, surface dried by gently rolling on
         tissue paper, the physical character was evaluated. in addition the samples were pho-
         tographed.
         table 1 presents the obtained results.
         table 1. test run of ketipinor depot tablets in ion-exchanged water dissolution experiments.
                                ketipinor / orion
                                physical appearance
           time      sample 1
           8h        ph5.6      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                     sample 2
           8h        ph5.5      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                     sample 3
           8h        ph5.6      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                                                 - 55 -
         figure 1.
         dissolution in ion-exchanged water at time point 8 hours. ketipinor depot tablet
         200mg.
         the samples were cut with knife. the inside of the tablets after dissolution was wet
         and powdery. no gel was observed. when touched the powdery nature was confir-
         med.
         figure 2.
         dissolution in ion-exchanged water at time point 8 hours, ketipinor depot tablet
         200mg. sample after cutting.
         conclusions
                after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets had the skin coat-
                 ing left and were non-sticky on surface.
                after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets were powdery in
                 the core, when cut with knife.
                no gel formation was observed.”
professor rades har afgivet en supplerende erklæring af 5. oktober 2015 (herefter rades 2).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ”polymers and gelling agents
         1. please explain your views on the general dissolution mechanism of polymers, as
            shown in figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
                                          - 56 -
<
figure 1 in [frøkjær/kristensens fælles erklæring] shows the dissolution process
when polymers dissolve on contact with water. the figure may be divided into 3
”states” with respect to the polymer; i) a first solid state wherein the polymer is in its
solid form (designated ”polymer”), ii) a second intermediate state, wherein the po-
lymer has taken up water (designated ”væskefront” and ”gel”), and a third dis-
solved state wherein the polymer is in solution (designated ”viskøs opløsning”).
<
i completely agree that the figure is correct in its general assessment of the presence
of these three states, i.e. a solid state, an intermediate state and a dissolved state,
however, in my opinion, the designation of the intermediate state as a ”gel” is very
generalized and does not apply universally to all polymers and certainly not to all
polymers under all conditions.
in my opinion, certain polymers may under certain conditions transit abruptly from a
solid state to a dissolved state, while others may do so through a state wherein the
polymer swell without forming a ”gel”.
thus, in my opinion, the designation ”gel” is not universally applicable to all poly-
mers under all conditions.
even further, some polymers (e.g. the polymer carbomer) may be practically unable
to reach the state of a viscous solution and may newer reach the ”dissolved state”.
i have tried to illustrate some theoretical situations below:
<
situation 4, a polymer with a practically no swelling/gelling capacity (e.g. eudragit l-
100 55):
       solid state                 intermediate state             dissolved state
2. please explain the mechanism of dissolution of eudragit l-100 55 in connection
   with figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
eudragit l-100 55 is a linear polymer with a highly ph dependent solubility. the po-
lymer transists abruptly from a solid state to a dissolved state at a ph of 5.5, making
it an ideal polymer for enteric coating of pharmaceutical formulations for delivery of
the active ingredient in the duodenum (immediately after passage of the hostile envi-
ronment of the stomach).
in contrast, hereto, a range of other polymers have a practically ph-independent
(within specified ph values) solubility range. such polymers are used e.g. for provi-
ding diffusion-barriers (through gel-layers) to pharmaceutical formulations for deli-
very of the active ingredient at a constant rate over the gastro-intestinal system.
                                          - 57 -
i have tried to illustrate some theoretical situations below:
<
situation 3, a polymer having ph dependent solubility (e.g. eudragit l-110 55):
           1                         increasing ph                              9
in general, in my opinion, polymers having a solubility characteristic of abrupt tran-
sit from solid state to dissolved state will, in their respective “intermediate states”,
have the least tendency to form ”gels” even though some ”swelling” may occur.
3. please comment on [luk 5] and on the relations (if any) to example 5 in ep 386
   688?
in [luk 5], dr. shen yung luk has experimentally determined the conditions most
favorable for formation of eudragit l-100 55 in its ”intermediate state”. dr. shen
yung luk has experimentally determined that the addition of naoh to solu-
tions/dispersions of eudragit l-100 55 producing a ph of between (approximately) 5
and 5.5 are the most favorable conditions.
i am not, based on the information i have received so far, capable of assessing whe-
ther or not the produced states of the eudragit l-100 55 solution are to be characte-
rized as ”solid swells”, ”gels”, or ”viscous solutions/dispersions”.
the experiments by dr. shen yung luk are similar to the experiment described in
example 5 in ep 386 688, however, in example 5 in ep 386 688, another polymer has
been used.
4. please comment on the mechanism of dissolution of carbomer (carbopol ® poly-
   mers) in connection with figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
carbomers are covalently cross-linked polymer that are known for having high swel-
ling and gelling capacity and to have gelling properties over a range of different ph
values. it is, in my opinion, debatable if carbomer polymers are able to dissolve at all.
<
ketipinor® depot
5. in answers 7 and 8 in [rades 1] you elaborate on the sustained release mechan-
   ism of ketipinor® depot. are your views consistent with the mechanism of ac-
   tion documented in the development report from pharmathen?
in my answers 7 and 8 i state that in my opinion, the sustained release mechanism in
orion’s ketipinor® depot is based on two effects:
                                          - 58 -
firstly, under the ph conditions of the stomach, the enteric coating (a film formed by
eudragit l100-55 that is insoluble at ph conditions such as in the stomach (lower
than 5.5)), will prevent quetiapine from releasing too fast from ketipinor® depot.
under these conditions, the thin eudragit l100-55 coating can be regarded as a rate-
limiting membrane providing sustained release of the drug as in a reservoir system.
accordingly, in the stomach, ketipinor® depot may be characterized as a diffusion-
controlled reservoir system, as described in the textbook reference referred to in an-
swer 5 of my previous statement.
secondly, once the higher ph conditions of the small intestine have been reached, the
polymer coating will dissolve and the drug can be released directly from the interior
of the tablet to the surroundings as the tablet slowly erodes or disintegrates.
under these conditions, however, due to i) the composition of the core (which contri-
butes to the release-rate of the drug by decreasing the contact between the drug and
the liquid surroundings), and ii) the marked reduction in the solubility of the drug,
the dissolution rate from the slowly eroding tablet will be main determinant of the re-
lease rate of quetiapine.
under these conditions, the system should therefore, in my opinion, be characterized
as a dissolution controlled matrix system.
i find my proposed explanations to be in perfect accordance with the mechanism of
action proposed in the parts of the development report from pharmathen that i have
been provided with.
6. please explain your views on the release mechanism of ketipinor® depot when
   situated in an environment where the ph is above 5.5. in this respect please also
   include your comments to the views expressed in answer 7 in [frøkjær/kristen-
   sens fælles erklæring].
first of all, i note that professor sven frøkjær and professor henning gjelstrup kris-
tensen agree to my proposed ” first” mechanism of action of ketipinor.
however, professor sven frøkjær and professor henning gjelstrup kristensen ex-
press objections to my second proposed mechanism of action. specifically, the objec-
tions seem to be related to the solubility characteristics of quetiapine.
these objections are, in my opinion, not applicable. as i shall explain below, the so-
lubility characteristics of quetiapine is not – in itself – determinative of the success of
the proposed system. the relevant parameter is the dissolution rate.
the dissolution rate of a given particle of api is, however, related to the solubility of
the substance through the noyes whitney equation <
to phrase this differently, the dissolution rate of a given api – such as quetiapine in
ketipinor will decrease proportionally to the decrease in solubility of quetiapine,
when situated in different ph environments.
                                           - 59 -
accordingly, if the decrease in solubility following a change in environment is suffi-
cient to produce a dissolution rate equal to the dissolution rate controlled (in the
”first situation”) by the diffusional barrier (the coating) the system will continue to
have a constant release of quetiapine.
whether or not quetiapine is to be categorized as a ”low” or ”high” or ”moderately”
soluble drug is, in my opinion, of minor importance.
7. in answers 4 and 7 in [rades 1] you elaborate on the presence and potential in-
   fluence of a ”binder” in the sustained release mechanism of ketipinor® depot.
   please elaborate on your views in this respect taking into account the criticism
   raised in answer 7 in [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
in my previous statement, i refer to eudragit l-100 55 as having the effect of keeping
the tablet core intact but slowly eroding (by slow disintegration of the tablet core). in
my opinion, no other substance in the core of ketipinor qualifies as having this effect.
accordingly, in my opinion, this effect qualifies the referral to eudragit l 100 55 as
being a ” binder” in ketipinor, as it ”bind” the tablet constituents together under the
neutral ph conditions of the intestine where the coating has disappeared.
thereby, eudragit l100 55 provides a slowly eroding tablet core (as i have observed
is the case of ketipinor, during the experiments performed by professor seppälä in
my presence in [seppälä/rades’ fælles erklæring+). this effect, in combination with
the slower dissolution rate of the api itself (due to a marked decrease in solubility),
facilitates a sufficient slowing of the dissolution rate of quetiapine.
this effect is, however, in no way related to or facilitated by the formation of a gel.
                                                   - 60 -
         this is also in accordance with my observations of ketipinor, during the experiments
         performed by professor seppälä in my presence in [seppälä/rades’ fælles erklæring+.
         8. in answer 8 in [rades 1], you express the view that:
                   ”the major differences in the release mechanisms of seroquel ® prolong
                   and ketipinor® depot are that the former is in essence a diffusion control-
                   led sustained release system whereas the latter is a diffusion controlled
                   system at gastric ph conditions and a dissolution controlled sustained re-
                   lease system at intestinal ph conditions. gel formation is essential for the
                   action of seroquel® prolong but is not relevant for the action of ketipinor®
                   depot.”
            your opinion has been opposed by astra … in view hereof, do you maintain the
            above conclusion and if so, please provide your reasons for your opinion?
         < *t+he main criticism seems to be that i refer to both of the above-proposed release
         mechanisms as resembling ”matrix” systems. it seems however, that the authors of
         the referred paragraph have not noticed my distinctions between the two states of
         ph-dependent characterizations of ketipinor as being – in the first state (stomach) – a
         diffusion controlled reservoir system and – in the second state (intestine) – a dissolu-
         tion controlled eroding matrix system.
         i am still of the opinion – as stated in the question – that ketipinor may be characte-
         rized as a diffusion limited reservoir system under acidic conditions of the stomach,
         and a dissolution limited eroding matrix system under the neutral conditions of the
         intestine.”
øvrige oplysninger
andre sager
forud for denne sag har der mellem parterne verseret en lignende forbudssag i sverige ved
stockholm tingsrätt. der blev ikke nedlagt forbud ved den svenske sag. det er oplyst, at
astrazeneca i august 2015 har indleveret en ny forbudsbegæring mod orion i sverige. den
nye svenske sag er endnu ikke afgjort.
astrazeneca har endvidere fremlagt processkrifter fra en verserende retssag i korea mellem
astrazeneca og pharmathens koreanske forhandler af et lægemiddel svarende til ketipinor.
den koreanske forhandler begærer i sagen dom for, at forhandlerens lægemiddel ikke kræn-
ker astrazenecas koreanske patent (svarende til stridspatentet) med henvisning til, at paten-
tet kun omfatter hpmc som geldannende komponent. den koreanske forhandler anfører i
                                                - 61 -
processkrifterne, at eudragit l 100-55 fungerer som en ”gelling agent (binder and coating
agent)”.
reologiske analyser
orion har fremlagt en rapport udarbejdet af instituttet, sp technical research institute of
sweden, i hvilken der er foretaget reologisk målinger af fire af de prøver, som dr. luk an-
vendte i luk 5. rapportens figur 4 sammenfatter resultatet af målingerne på følgende måde:
sample a svarer til den prøve i luk 5, hvor der var tilsat 1 meq naoh og 2 ml vand. sample
b svarer til prøven, hvor der var tilsat 2 meq naoh og 2 ml vand. sample c svarer til prø-
ven, hvor der var tilsat 1 meq naoh og 5 ml vand. sample d svarer til prøven, hvor der var
tilsat 10 meq naoh og 5 ml vand.
orion har endvidere fremlagt en erklæring fra dr. marguerite rinaudo, som på baggrund af
de reologisk målinger i rapporten fra sp technical research institute of sweden erklærer, at
”*t+hese behaviors are characteristic of a viscoelastic solution but absolutely not of a gel”.
                                               - 62 -
astrazeneca har i den forbindelse fremlagt en artikel fra 2001, ”determination of viscoelastic
and rheo-optical material functions of water-soluble cellulose derivatives”, af c. clasen og
w.-m. kulicke, som indeholder en beskrivelse af diverse reologiske forsøg udført på hpmc.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af shen yung luk, sven frøkjær og henning gjelstrup
kristensen, søren clausen, jukka seppälä, thomas rades og jesper qvist-pedersen.
shen yung luk har vedstået sine erklæringer til brug for sagen og har supplerende forklaret
bl.a., at han har en doktorgrad i kemi. han er på nuværende tidspunkt ”chief scientific offi-
cer” hos virksomheden juniper pharmaceuticals, som udvikler lægemidler, herunder formu-
leringer med langvarig frigivelse, til kunder over hele verden.
forsøget i luk 1 er udført i overensstemmelse med de instrukser, som producenten evonik
industries har givet for test af eudragit l 100-55. under forsøget ændrede eudragit l 100-55
fuldstændig karakter, idet stoffet optog vand svarende til fem gange sin vægt og gik fra at
være en fast hinde til at være et opsvulmet, elastisk og plast-lignende materiale. der var tale
om en gel. den opløsningsvæske, som han under forsøget nedsænkede eudragit l 100-55 i,
havde en ph på 6,2 som i eksemplet i stridspatentet. efter hans vurdering er ph-værdien det
afgørende for eudragit l 100-55’s adfærd, så det er uden betydning, at væsken ikke blev for-
beredt ved hjælp af hcl og en ”buffer” som i eksemplet i stridspatentet.
i luk 2 beskriver han, hvordan der i eudragit l 100-55 ved kontakt med væske opstår et po-
lymer-netværk. netværket fremkommer ved, at der dannes hydrogenbindinger mellem frie
carboxylsyregrupper. netværket er udtryk for geldannelse. hydrogenbindingerne og den
heraf følgende geldannelse sker i spændet mellem ph 5-6,2.
                                               - 63 -
forsøget i luk 4 viser, at ketipinor-tabletten svulmer op efter at have været i kontakt med
væske. denne kvældning er en indikation af, at der er geldannelse i tablettens kerne. kvæld-
ning kan kun skyldes den eudragit l 100-55, der findes i tablettens kerne.
luk 5 er en faktisk efterprøvning af hans teori i luk 2. forsøgene er gennemført ved frem-
gangsmåden beskrevet i kim-artiklen. han har ved forsøgene anvendt varierende mængder
vand og natriumhydroxid (naoh) til neutralisering af carboxylsyregrupperne i eudragit l
100-55. i forsøgene, hvor han kun tilsatte en, to og tre meq (milliækvivalent) naoh, blev der
dannet en gel ved alle de testede koncentrationer af eudragit/vand. i disse situationer var
der kun sket delvis neutralisering af carboxylsyregrupperne i eudragit l 100-55, og der kun-
ne derfor ske hydrogenbindinger mellem de tilbageværende carboxylsyregrupper. den dan-
nede gel var i disse situationer en solid, elastisk masse. han mærkede ikke gelen med fing-
rene, men den var så klæbrig, at den hang fast i flasken og på pincetten. han udregnede ph i
disse situationer til at være mellem 4,98-5,6. i forsøgene, hvor han brugte 10 meq naoh,
blev resultatet derimod en viskøs, flydende væske. i dette tilfælde var carboxylsyregrupper-
ne fuldstændigt neutraliserede, så der blev ikke dannet hydrogenbindinger og dermed ikke
dannet en gel. han foretog endvidere en analyse af de forskellige prøver ved hjælp af infra-
rød spektroskopi. disse analyser bekræftede, at der i prøverne, hvor der var tilsat 1-3 meq
naoh, stadig var frie carboxylsyregrupper tilbage i eudragit l 100-55, hvorved der kunne
blive dannet hydrogenbindinger, som dannede gel.
i luk 5 foretog han desuden en infrarød spektroskopi-analyse af overfladen på en ketipinor-
tablet, inden tabletten kom i kontakt med væske. denne analyse viste, at der i overfladen var
frie carboxylsyregrupper, og at der derfor ville blive dannet gel, når tabletten kom i kontakt
med væske. et efterfølgende forsøg med nedsænkning af tabletten i et opløsningsmiddel,
som han målte til ph 5,5-5,6, bekræftede geldannelsen både i tablettens overflade og kerne.
forsøgene foretaget ved ph omkring 5,5 er relevante også for ketipinor-tablettens virkning i
tarmens basiske miljø. dette skyldes, at der i tablettens kerne eksisterer et ”mikromiljø” på
ph 5,5, så længe tabletten ikke er blevet helt opløst. mikromiljøet skabes ved, at quetiapin-
                                               - 64 -
fumarat-saltet i kernen, som er en svag syre, sammen med sukkerstofferne i kernen, som og-
så er svagt syrlige, sænker ph’en i kernen, også mens tabletten er i tarm-systemet.
reologiske analyser kan bruges til at vurdere, om der dannes en gel i en polymer. de reolo-
giske analyser, som er foretaget af sp technical research institute of sweden, er foretaget af
fire prøver, som svarer til prøver anvendt ved forsøgene i luk 5. den reologiske rapport vi-
ser, at g’ ligger over g’’ ved alle frekvenserne i grafen ved den analyserede sample a, hvil-
ket bekræfter, at denne prøve udgør en gel. ved sample b ligger g’ over g’’ ved en frekvens
på over 1 hz, hvilket indikerer, at der også i denne prøve er dannet en gel. ved reologiske
analyser af stoffet hpmc ser man en tilsvarende ”krydsning” af kurverne, og ingen betviv-
ler, at hpmc er en geldanner. ved sample c sker krydsningen af g’- og g’’-kurverne ved en
frekvens på ca. 10 hz, så også her kan der være tale om en gel. hvad angår sample d viser
den reologiske rapport, at carboxylsyregrupperne i denne prøve er så neutraliserede, at der
ikke dannes hydrogenbinder, og at der i disse tilfælde blot er tale om en viskøs væske.
sven frøkjær har vedstået sine egne erklæringer og frøkjær/kristensens fælles erklæring og
henning gjelstrup kristensen har vedstået den fælles erklæring. de har under samlet afhø-
ring supplerende forklaret bl.a., at henning gjelstrup kristensen har været professor i far-
maceutisk teknologi ved danmark farmaceutiske højskole. sven frøkjær er professor i læ-
gemiddelformulering ved københavns universitet.
resultaterne af forsøgene i luk 1 er en stærk indikation af, at der dannes en gel i eudragit l
100-55. den ”swelling” af ketipinor-tabletten, som dr. luk har konstateret ved forsøget i luk
4, er også en indikation på dannelsen af en gel. ”swelling” og ”gelling” er tæt relaterede pro-
cesser. eudragit l 100-55 er det eneste hjælpestof i ketipinor-tabletten, som er i stand til efter
optagelse af væske at skabe og holde sammen på den konstaterede gel-struktur. kepitinor
består af ca. 12 % eudragit l 100-55, og dette er tilstrækkeligt til at danne en gel. i mange læ-
gemidler er koncentrationen af det geldannende stof 5-10 %.
dr. luk redegør i luk 2 for, at det er carboxylsyren i eudragit l 100-55, som skaber hydro-
genbindinger, og som derved danner gel. jo mere base, der tilsættes en opløsning, desto me-
                                               - 65 -
re carboxylsyre neutraliseres, og desto mindre er carboxylsyren i stand til at danne hydro-
genbindinger og gel. dette er en klassisk og bredt accepteret forklaring på geldannelse. for-
klaringen er også i overensstemmelse med henning gjelstrup kristensens beskrivelse af ge-
ler i hans bog ”almen farmaci” og iupac’s definition af en gel. dr. luks analyse i luk 5
dokumenterer, at hydrogenbindingerne og den heraf følgende geldannelse i eudragit l 100-
55 i hvert fald sker i spændet mellem ph 4,98-5,6.
polymeren carbomer er et velkendt geleringsmiddel. det giver mening at foretage en sam-
menligning af carbomer og eudragit l 100-55, da disse polymerer har en strukturel lighed.
ligheden består i, at også carbomer indeholder frie carboxylsyregrupper, som danner hy-
drogenbindinger, og derved danner gel i et givent ph-område. når carbomer ifølge strids-
patentet er en geldanner, må eudragit l 100-55 også være en geldanner.
kim-artiklen drøfter fremstilling af eudragit-geler med henblik på langvarig frigivelse af læ-
gemidler. artiklens konklusioner omkring geldannelse svarer til luk 5. det har ingen betyd-
ning, at artiklen omhandler eudragit l, idet dette stof har en methacrylsyregruppe og der-
med samme geldannende egenskaber som eudragit l 100-55. den eneste forskel mellem
eudragit l og eudragit l 100-55 er, at eudragit l opløses ved lidt højere ph. det har i øvrigt
ingen betydning, at artiklen omhandler rektal indtagelse.
sandeep-artiklen angår generelt etableringen af hydrogeler, og hvordan disse kan anvendes
til frigivelse af lægemidler. artiklen nævner en række eksempler på ph-følsomme polyme-
rer, som kan danne hydrogeler, og blandt disse eksempler er eudragit l 100-55 nævnt.
pharmathens patentansøgning forklarer ketipinor-tablettens forsinkede frigivelse af quetia-
pin i tarmen med, at der i kernen dannes et ”ph-mikromiljø”, som er uafhængigt af ph’en i
det omkringliggende miljø, og at eudragit l 100-55 virker som ”porer-danner” i kernen. med
”porer-danner” må menes, at eudragit l 100-55 laver porer i tabletkernen, hvorigennem ak-
tivstoffet diffunderer ud af tabletten. patentansøgningen nævner endvidere quetiapins lang-
sommere erosion ved tarmens høje ph og ”hydrofiliciteten” af eudragit l 100-55 som med-
virkende årsager til den langsomme frigivelse. beskrivelsen i patentansøgningen er reelt ud-
                                               - 66 -
tryk for samme virkemekaniske, som vidnerne beskriver i svaret på spørgsmål 1 i deres fæl-
les erklæring, hvor de forklarer, hvordan en opløselig, hydrofil polymer opløses ved hjælp af
geldannelse. polymeren skitseret i figur 1 i svaret kan anses for et tværsnit af en ”pore” som
beskrevet i patentansøgningen. ketipinor virker på den måde, at tablettens coating efter pas-
sagen af mavesækken går i opløsning, og at eudragit l 100-55 i kernen, efterhånden som der
trænger væske ind, bliver omdannet til en gel i og omkring det omtalte ph-mikromiljø. ge-
len nedsætter hastigheden af frigivelsen af quetiapin i tarmen. ph-værdien i mikromiljøet er
svagt surt, dvs. imellem ph 5-7, hvilket er det miljø, der er optimalt for geldannelse i eudra-
git l 100-55. det er korrekt, at ph’en i duodenum er omkring 5,5, og at tabletten er relativt
kort tid i duodenum, men ph-værdien i mikromiljøet betyder, at opløsningsprocessen for
eudragit l 100-55 i kernen alligevel er langsom. efter deres opfattelse kan quetiapins egen
ringere opløselighed i tarmens høje ph ikke i sig selv føre til den forlængede frigivelse.
det er korrekt, at eudragit l 100-55 kan fungere som et ”bindemiddel” i den forstand, orion
anvender begrebet, dvs. som et stof, der har evnen til at holde sammen på tabletten. enhver
hydrogel vil dog i denne forstand være et ”bindemiddel”. en binding af denne karakter er
reelt blot udtryk for den geldannelse, som finder sted i eudragit l 100-55.
forsøgene udført i seppälä 2 og seppälä/rades’ fælles erklæring viser ikke noget om, hvor-
vidt eudragit l 100-55 danner gel. at det under forsøgene blev konstateret, at kernen i keti-
pinor-tabletten var tør, er helt i overensstemmelse med vidnernes forklaring på, hvordan en
opløselig, hydrofil polymer bliver opløst ved hjælp af geldannelse. den tørre kerne var blot
udtryk for, at væsken endnu ikke var trukket ind i den centrale del af kernen. det konstate-
rede vægttab i ketipinor-tabletten kan heller ikke tages til indtægt for, at der ikke dannes en
gel. vægttabet kan lige så vel være sket som følge af afgivelsen af aktivstoffet og sukkerstof-
ferne fra tabletten.
rades 2 fremkommer ikke med noget yderligere, der afkræfter, at eudragit l 100-55 danner
gel. den af professor rades omtalte ”abrupt dissolution” af eudragit l 100-55 ved ph 5,5 er
ikke korrekt. det er velkendt, at neutraliseringen af carboxylsyren i eudragit l 100-55 spre-
der sig over to ph-enheder, og at gelen altså ikke er momentant opløselig.
                                                  - 67 -
søren clausen har forklaret bl.a., at han er ”market access”-direktør i astrazeneca i dan-
mark. han beskæftiger sig bl.a. med markedsføringen af seroquel prolong.
frem til og med august måned 2015 var det alene astrazeneca med seroquel prolong og pa-
rallelimportører heraf, som udbød en depotformulering af quetiapin på det danske marked.
af det samlede salg udgjorde parallelimportørernes salg langt størstedelen. den 31. august
2015 kom orion på markedet med sin egen depotformulering, og efter yderligere to uger var
orion på markedet med hele sit sortiment.
orions depotformulering er sat til en lavere pris end seroquel prolong og det parallelimpor-
terede seroquel prolong og har derfor fået ”a-pris”. da produkterne er vurderet til at være
substituerbare, er apotekerne forpligtede til at udlevere orions produkt med ”a-pris”, hver
gang apotekerne ekspederer en recept, hvorpå der står seroquel prolong. dette har med det
samme kunne ses på salget, om end det har ramt parallelimportørerne hårdest, idet parallel-
importørerne havde ”a-pris” førhen.
inden orion kom på markedet, blev der solgt ca. 4.500-6.000 pakker af seroquel prolong om
måneden, primært i form af parallelimport. dette svarede til en værdi i parallelimporterede
priser på ca. 5 mio. kr. efter september måned er salget af den parallelimporterede seroquel
prolong halveret. parallelimportørerne har i en periode valgt at konkurrere med orion, så de
kan komme af med deres varelager. når dette er sket, trækker de sig ud af markedet, og se-
roquel prolong, inklusiv parallelimport, vil herefter ikke have nogen andel af markedet.
jukka seppälä har vedstået sine erklæringer til brug for sagen og har supplerende forklaret
bl.a., at han er professor i polymer-videnskab ved aalto universitet i finland.
eudragit l 100-55 er en co-polymer, som er skabt til at blive opløst ved en bestemt ph-værdi.
eudragit l 100-55 er uopløseligt ved en ph under 5,5, mens stoffet er hurtigt opløseligt ved
en ph over 5,5. dette skyldes, at eudragit l 100-55 indeholder carboxylsyregrupper, og at
stoffet derfor i sig selv er ret surt. i farmaceutisk henseende anvendes eudragit l 100-55 til at
                                                   - 68 -
beskytte et aktivstof i en tabletkerne i mavens syre miljø, for derefter at blive opløst og føre
til frigivelse af aktivstoffet i det basiske miljø i det øvre tarmsystem.
ud fra en polymer-teknisk synsvinkel vil eudragit l 100-55 ikke blive betragtet som en gel.
en gel er bl.a. karakteriseret ved at have en polymerisk netværksstruktur, men eudragit l
100-55 er en lineær polymer og har ikke den netværksmæssige densitet, der gør stoffet til en
typisk geldanner. det er teoretisk muligt for carboxylsyregrupper at danne hydrogenbindin-
ger, men dette er ikke i sig selv nok til, at der dannes en gel. hvorvidt der dannes en gel af-
hænger af styrken og densiteten af disse bindinger.
figuren, som fremgår af svaret på spørgsmål 1 i frøkjær/kristensens fælles erklæring, er en
kendt forklaring på, hvordan en polymer opløses, men han vil ikke kalde en sådan opløsning
for geldannelse. den skitserede opløsning af polymeren har ikke en tilstrækkelig fast net-
værksstruktur til at kunne karakteriseres som geldannelse. han vil hellere kalde en sådan
opløsning for ”swelling”. ”swelling” og ”gelling” er to forskellige begreber. ikke alle materi-
aler, som kvælder, vil automatisk være geler.
forsøgene udført i seppälä 2 havde til formål at vise ketipinor-tablettens adfærd i de forskel-
lige dele af mave-tarm-systemet, herunder om der blev dannet en gel. under forsøgene fore-
tog han målinger af tablettens vægt. en gel optager væske, hvilket fører til en vægtforøgelse i
tabletten. hvis der under forsøgene skete en vægtforøgelse i tabletten, ville dette derfor være
en god indikation på, at der var tale om geldannelse. han konstaterede imidlertid ikke no-
gen vægtforøgelse under forsøgene, hverken i de simulerede forhold i maven ved en lav ph
på ca. 1 eller i de simulerede forhold i den øvre del af tarmsystemet ved en høj ph på 6,2.
tværtimod konstaterede han et vægttab i tabletten. han undersøgte ikke, hvilke stoffer der
havde forladt tabletten. det er muligt, at vægttabet skyldtes, at aktivstoffet og sukkerstoffer-
ne havde forladt tabletten, og at eudragit l 100-55 derfor fortsat bestod i tabletten. han skar
under forsøgene tabletten over og konstaterede, at den var ”pulveragtig” i kernen. han kon-
staterede ikke geldannelse. han foretog et tilsvarende forsøg ved ph 6,2 med seroquel pro-
long, som udviste vægtforøgelse og var ”gelly”.
                                                - 69 -
formålene med forsøgene udført i seppälä/rades’ fælles erklæring var endnu engang at vise
ketipinors og seroquel prolongs forskellige adfærd ved en række ph-værdier, denne gang
også ved ph 5,5, som er ”trigger point” for eudragit l 100-55. forsøgene viste en klar forskel
mellem ketipinor og seroquel prolong. ketipinor-tabletten forblev under forsøgene ”non-
sticky” og ”pulveragtig”, mens seroquel prolong-tabletten reagerede som en gel.
formålene med forsøget udført i seppälä 3 var at eftergøre dr. luks ”swelling tests” i luk 4.
han brugte tre parallelle prøver, dvs. tre ketipinor-tabletter, som alle blev nedsænket i rent
vand i otte timer. efter 8 timer udviste alle prøverne moderat kvældning, men coatingen på
tabletterne var stadig intakt, og tabletterne var ”non-sticky”. han konstaterede endvidere, at
tabletterne var ”pulveragtige” i kernen. han konstaterede ikke nogen geldannelse i hverken
overfladen eller kernen af tabletterne.
de forsøg, som dr. luk har udført som led i luk 5, ligger langt fra de tilstande, som ketipi-
nor-tabletten faktisk møder i mave-tarm-systemet. ved forberedelsen af forsøgsprøverne an-
vendte dr. luk således store mængder polymer sammenlignet med mængden af væske samt
store mængder af naoh. det er ikke optimalt, at dr. luk forberedte prøverne ved brug af
metoderne beskrevet i kim-artiklen, da kim-artiklen specifikt vedrører rektale formuleringer
og eudragit l og eudragit s, som opløses ved en anden ph end eudragit l 100-55. selv hvis
man ser bort fra disse forhold, kunne de konstaterede masser i luk 5 lige så vel være udtryk
for, at eudragit l 100-55 i forsøgene blot er kvældet.
han er ikke enig med professor frøkjær i relevansen af sammenligningen mellem eudragit l
100-55 og polymeren carbomer, bl.a. fordi carbomer i modsætning til eudragit 100-55 har en
tværbunden netværksstruktur.
reologiske undersøgelser er en velkendt måde, hvorved man kan konstatere om en masse er
udtryk for en gel. han er enig i professor rinaudos konklusioner i hendes erklæring. om g’
krydser g’’ i kurven er ikke i sig selv bevis for geldannelse. kurverne skal være horisontale,
og g’ skal være væsentligt over g’’ for, at man kan tale om geldannelse. i de reologiske ana-
lyser, som er foretaget af sp technical research institute of sweden, stiger kurverne i alle de
                                               - 70 -
fire prøver, og de to kurver er tæt på hinanden. dette er kendetegnet for viskøse væsker eller
væsker med høje koncentrationer af polymerer.
thomas rades har vedstået sine erklæringer til brug for sagen og har supplerende forklaret
bl.a., at han er professor i ”pharmaceutical design and drug delivery” ved det farmaceuti-
ske fakultet ved københavn universitet.
den langsomme frigivelse af quetiapin fra ketipinor-tabletten foregår i to tempi. i mavens
sure miljø har quetiapin en høj opløselighed. for at undgå, at quetiapinen her går i opløsning
med det samme, har tabletten en coating bestående af eudragit l 100-55. eudragit l 100-55
er uopløselig ved en ph under 5,5 og bliver derfor ikke opløst i mavens sure miljø. coatin-
gen er tynd, hvilket gør det muligt, at en smule væske alligevel trækker ind i tabletten, hvor-
ved en del af aktivstoffet frigives i maven ved diffusion gennem coatingen. ca. 40 % af que-
tiapinen frigives herved i maven. coatingen forbliver intakt i maven, men så snart ketipinor-
tabletten bevæger sig ind i tarmsystemet, bliver coatingen opløst. dette skyldes, at eudragit
l 100-55 har en høj opløselighed ved ph over 5,5, som er det miljø, der findes i tarmsyste-
met. quetiapin har omvendt en lav opløselighed ved de høje ph-værdier i tarmen. på trods
af, at coatingen er opløst, bliver quetiapin derfor alligevel frigivet langsomt i tarmen. der er
også eudragit l 100-55 i ketipinor-tablettens kerne. grundet den høje ph i tarmen er eudra-
git l 100-55 i kernen i princippet opløselig, men erosionen af eudragit l 100-55 i kernen sker
alligevel langsomt, da den her fungerer som et bindemiddel, der holder sammen på kernen.
sukkerstofferne, lactose og maltose, som også findes i tablettens kerne, bliver opløst hurtige-
re end eudragit l 100-55, hvorved der bliver dannet ”porer” i tabletten. quetiapinen kom-
mer herigennem langsomt i kontakt med væske og bliver dermed frigivet til det omkringlig-
gende miljø i tarmsystemet, først ved dissolution og herefter ved diffusion. uden eudragit l
100-55 i kernen ville ketipinor-tabletten falde fra hinanden, hvorved en meget større del af
aktivstoffet med det samme ville komme i kontakt med væske og blive frigjort. eudragit l
100-55 danner på intet tidspunkt gel.
væske med en ph på 5,5 optræder kortvarigt i mave-tarm-systemet, hvilket formentlig sker i
duodenum. så snart kepitinor-tabletten når videre til tyndtarmen, stiger ph-værdien hurtigt
                                                - 71 -
til omkring ph 6. det materiale, som dr. luk under forsøgene i luk 5 har konstateret i
eudragit l 100-55 ved ph 5,5, og som dr. luk omtaler som dannelsen af en ”gel”, er derfor
af mindre relevans for tablettens samlede ageren i mave-tarm-systemet. materialet, som dr.
luk har konstateret og vist i figur 1-3 i luk 5, kan i øvrigt ikke antages at være udtryk for
geldannelse. han er enig i, at materialet ligner en gel, men man kan ikke alene ud fra det vi-
suelle afgøre, om der faktisk er tale om en gel. efter hans opfattelse er der snarere tale om en
viskøs, tyktflydende væske. selv hvis man antog, at der var tale om geldannelse ved ph 5,5,
ville denne gel hurtig blive opløst, så snart gelen kom videre til de højere ph-værdier i tarm-
systemet.
han er bekendt med muligheden for, at der i en tabletkerne kan dannes et ”ph-mikromiljø”,
men han tvivler på, at der dannes et ph-mikromiljø på ph 5,5 i kernen i ketipinor-tabletten.
når tabletten er i tarmsystemet, vil de basiske tarmvæsker trække ind i tabletten. sukkerstof-
ferne, som findes i kernen, er neutrale og vil ikke have nogen betydning for skabelsen af et
ph-mikromiljø på 5,5. quetiapin er en svag syre og vil i et vist omfang kunne ændre ph-
værdien i kernen, men ikke nok til, at der dannes ph-mikromiljø på ph 5,5. eudragit l 100-
55, som på grund af indholdet af carboxylsyregrupper er det mest sure stof i tabletten, ville
for så vidt kunne sænke ph-værdien i kernen, men hvis man lagde denne virkning til grund,
ville det i givet fald føre til en nedgang i ph i kernen til ph 2 eller 3. han ved ikke, hvad der
menes, når man i pharmathens patentansøgning taler om et ph-mikromiljø.
jesper qvist-pedersen har forklaret bl.a., at han er ”commercial director” hos orion pharma
a/s. han beskæftiger sig med salg af orions lægemidler på det skandinaviske marked.
den 28. august 2015 introducerede orion første gang ketipinor på det danske marked, dog
kun i visse styrker. resten af styrkerne kom herefter på markedet den 12. september 2015.
udover ketipinor består markedet i dag også af seroquel prolong, som er originalproduktet,
en række parallelimportører af originalproduktet og en anden generisk udbyder. orion har
en forventning om at kunne tage ca. 40 % af markedet.
                                                    - 72 -
orions omsætning i aip-priser (apotekernes indkøbspriser) ved salg af ketipinor på det dan-
ske marked var i september måned ca. 800.000 kr. han har estimeret, at den tabte omsætning
pr. måned for orion fremadrettet vil være i størrelsesordenen 1,2-1,4 mio. kr., hvis der bliver
nedlagt forbud mod orions salg af ketipinor i danmark. den tabte omsætning frem til udlø-
bet af stridspatentet i maj 2017 vil derfor udgøre i alt 22-25 mio. kr. han kan ikke på stående
fod huske tallene for orions forventede fortjeneste på salget af ketipinor.
parternes synspunkter
astrazeneca har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af
30. september 2015, hvoraf bl.a. fremgår:
           ”1.       astrazeneca – beviser for at der er grundlag for midlertidigt forbud
           <
           1.2       stridspatentet dk/ep 0 907 364
           <
           opfindelsen i stridspatentet angår en formulering, der giver langvarig frigivelse af
           quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der ved hjælp af et gelerings-
           middel tilvejebringer en generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af
           en længere tidsperiode på mere end 4 timer (oftest mellem 8 og 24 timer), hvorved
           der opnås et stabilt og ønsket blodniveau af den aktive bestanddel uden behov for
           hyppig indgivelse af medikamentet.
           <
           det foretrukne geleringsmiddel i stridspatentet er < ”hpmc” <, men ud fra defini-
           tionen, ifølge krav 1 og baseret på gældende patentret, er patentkrav ikke begrænset
           til den foretrukne udførelsesform. < [der] oplistes < i stridspatentet eksempler på
           flere andre hydrofile og hydrofobe stoffer, som kan bruges som geleringsmiddel i
           formuleringer med langvarig frigivelse. patentet indeholder således sin egen defini-
           tion af gel, der giver fagmanden mulighed for at forstå opfindelsen. uden at der der-
           ved er tale om en begrænsning af stridspatentets definition af en gel og i overens-
           stemmelse med almindelige anvendelse af geler, henvises til < ”iupac”*’s+ < be-
           grebsfastlæggelse < og henning gjelstrup kristensens beskrivelse i lærebogen *”al-
           men farmaci”+ <
           < i relation til den formulering til langvarig frigivelse, som stridspatentet vedrører,
           er der ikke (som hævdet af sagsøgte) noget grundlag for at tillægge stridspatentet et
           begrænset beskyttelsesomfang. under nærværende sag om midlertidigt forbud skal
           det lægges til grund, at stridspatentet er gyldigt i danmark. det forhold, at stridspa-
           tentet er opretholdt som gyldigt i nogle udenlandske jurisdiktioner og ikke andre,
           har ingen betydning for beskyttelsesomfanget i denne sag.
                                          - 73 -
<
1.5       krænkelse – eudragit l 100-55 anvendes som et geleringsmiddel, der medvirker til
          den langvarige frigivelse
det ligger fast, at ketipinor indeholder quetiapin som et fumaratsalt. der er tale om
en formulering til langvarig frigivelse. det eneste spørgsmål er herefter, om den an-
vendte eudragit l 100-55 er et geleringsmiddel, der medvirker til den langvarige fri-
givelse. stridspatentets definition af et geleringsmiddel fremgår af beskrivelsen <
det er ubestrideligt, at denne oplistning ikke er udtømmende, og at forbindelser, der
er kemisk beslægtede med de oplistede og/eller har samme egenskaber, er omfattet af
beskyttelsesomfanget. en nyttig sammenligning med de oplistede geleringsmidler, er
eudragit l100-55 sammenlignet med ”carbomer”.
”carbomer” er udtrykkeligt nævnt som et eksempel på et geleringsmiddel. < *car-
bomer] består < af acrylsyrepolymere med et stort antal frie carboxylsyregrupper
*og+< kan danne en gel. de strukturelle ligheder mellem eudragit l 100-55 og ”car-
bomer” understøtter, at også eudragit l 100-55 kan danne en gel.
der henvises til artiklen ”hydrogels: a smart drug delivery system” af chauhan san-
deep m.fl. < artiklen vedrører hydrogeler, herunder deres egenskaber i lægemidler.
artiklen bekræfter, at eudragit l 100-55 danner en gel, jf. tabel 2, s. 604.
der henvises endvidere til artiklen ”preparation and evaluation of eudragit gels. iii:
rectal gel preparations for sustained release of pentoxifylline”, af kim m.fl. < ar-
tiklen vedrører, som det også fremgår direkte af overskriften, eudragit geler. det gø-
res gældende, at også denne artikel bekræfter, at eudragit l 100-55 danner en gel.
på baggrund af ovenstående dokumentation, er det påvist, at opfinderen forestillede
sig disse typer af stoffer som geleringsmidler, og at fagmanden vil forstå sådanne
stoffer som geleringsmidler egnet til at give en forlænget frigivelse af quetiapin.
<
1.6       dr. shen luks forsøg
< [luk 1] bekræfter, at eudragit l 100-55 ved kontakt med vand svulmer op (”kvæl-
der”) til fem gange sin vægt og danner en gel ved ph 6,2. selvom stridspatentet ikke
kræver et geleringsmiddel, der svulmer op, er dette dog karakteristisk for hydrofile
geleringsmidler identificeret i patentet. eudragit l 100-55 gelerer og svulmer op på
samme måde som hpmc i de tabletter, der er eksemplificeret i patentet.
< dr. luk uddyber i < *luk 2+ omtalen af sine forsøg i *luk 1+ < og redegør endvi-
dere nærmere for, at det forhold, at eudragit l 100-55 kan danne en gel, understøttes
af kim et al. < dr. luk redegør endvidere for, at dannelsen af en gel er et resultat af
h-bindinger (”hydrogenbindinger”) mellem frie carboxylsyregrupper ved ph 6,2.
dr. luk har endvidere udarbejdet en rapport med orions produkt, ketipinor, hvor
tabletterne udsættes for betingelser, der svarer til dem, som en tablet bliver udsat for,
når den passerer gennem tarmsystemet (en såkaldt ”swelling test”) [luk 4]. < det
ses af *luk 4+ <, at en ketipinor-tablet opfører sig som en hydrofil matrix-tablet og
                                          - 74 -
danner en gel, når den udsættes for betingelserne svarende til de neutrale forhold,
der findes i tarmsystemet (ph 5-7). i forsøget anvendes rent vand, og det ses, at tab-
letten svulmer op ved hjælp af eudragit l 100-55 som geleringsmiddel, hvilket viser,
at eudragit l 100-55 anvendes som geleringsmiddel i henhold til patentet. <
< dr. luk forberedte til brug for sine analyser i < *luk 5+ – i overensstemmelse med
fremgangsmåden beskrevet i kim et al. < – en række geler ved brug af 1g eudragit l
100-55, samt varierende mængder vand og natriumhydroxid, som nærmere redegjort
for i rapporten.
det er i < *luk 5+ dokumenteret, at eudragit l 100-55 danner en gel i vand ved til-
sætning af natriumhydroxid, hvorved der opnås en ph-værdi svarende til ph-
værdien i tarmen, jf. < skemaet side 3 [i luk 5]. det fremgår videre, at dannelsen af
gelen er relateret til dannelsen af tværbindinger på grund af tilbageværende carbo-
xylsyregrupper, som også beskrevet af sandeep <
således viser bl.a. < figur 1-3 i *luk 5+<, tydeligt geldannelsen.
<
geldannelsen bekræftes endvidere af forsøgene vist på figur 4-9 og analyserne af
prøver med varierende indhold af tilsat naoh foretaget med infrarød spektroskopi
(”attenuated total reflectance infrared spectroscopy” (atr-ir)). <
1.7       erklæringer
<
< professor frøkjær bekræfter i [frøkjær 1], at forsøget foretaget af dr. luk [i luk 2]
< viser, at orions ketipinor-tabletter ikke opløses med det samme eller desintegre-
rer, når det kommer i kontakt med vand, men kvælder på en måde, der er i overens-
stemmelse med en hydrofil matrixtablet (det vil sige en tablet med langvarig frigivel-
se af et konkret aktivstof, altså quetiapin for ketipinor), hvilket kun kan skyldes til-
stedeværelsen af eudragit l 100-55 i tablettens kerne < professor frøkjær konklude-
rer, at eudragit l 100-55 anvendt i kernen af ketipinor er et geleringsmiddel, sådan
som defineret i stridspatentet <
professor frøkjær, anfører i [frøkjær 2], at det baseret på eudragit 100-55's kemiske
sammensætning; eudragit 100-55's strukturelle ligheder med den geldannende po-
lymer, carbomer og ph-forholdene i kernen af ketipinor tabletten, når denne befin-
der sig i tarmen, samt relevante forsøg og litteratur kan konkluderes, at eudragit 100-
55 danner en gel i ketipinor tabletten, der har betydning for den forlængede frigivel-
se, og at denne geldannelse er i overensstemmelse med definitionen i stridspatentet
samt i overensstemmelse med definitionen i iupac. i denne forbindelse forklarer
han i detaljer <, hvorfor den gel, der dannes, er i overensstemmelse med iupac’s
definition af gel.
endvidere forklarer professor frøkjær, at eudragit l100-55 fremkalder en gelerings-
proces i kernen af ketipinor <
dette bekræftes også af, hvad dr. luk anfører i *luk 2+ <
                                          - 75 -
orion har hævdet, at ”swelling” og ”gelling” er to helt forskellige begreber. professor
frøkjær anfører i den forbindelse *i frøkjær 2+ <, at ”< "swelling" and "gelling" are
closely related terms and not contradictions.” <
der er således ikke tale om to forskellige fænomener, som anført af orion, men om to
begreber, der er nært forbundne.
endelig henvises til erklæringen af 24. september 2015 fra professor henning gjel-
strup kristensen og professor sven frøkjær [frøkjær/kristensens fælles erklæring+ <,
hvor en række af de af orion rejste indsigelser imødegås, og det begrundes, at den i
ketipinor anvendte eudragit l100-55 ved indtag danner en gel, og at denne gel er
medvirkende til den forsinkede frigivelse, jf. konklusionen side 8.
virkningen af en matrixtablet
en matrixtablet, der indeholder et geldannende middel (geleringsmiddel), virker ef-
ter følgende princip:
i en matrixtablet vil gelen indledningsvis dannes omkring overfladen af tabletten i
forbindelse med kontakt med vand/den omkringliggende væske. kernen vil forblive
tør på dette indledende stadie, og alene aktivstof nær overfladen vil blive frigivet.
når vand/den omkringliggende væske trænger ind i tabletten, vil hele overfladen til
sidst være fuldstændig hydratiseret, og overfladen vil begynde at opløses, tilladende
diffusion af aktivstoffet og erosion af tabletten, jf. ”almen farmaci” af henning g.
kristensen, s. 61 <, bl.a. figur 6.2, samt [frøkjær 2] < og figurforklaringen i < [frøk-
jær/kristensens fælles erklæring], spørgsmål 1, samt besvarelsen af spørgsmål 2, hvor
det bekræftes, at den almene figurforklaring også gælder for ketipinor tabletten.
<
vand/den omkringliggende væske vil trænge videre ind i tabletten mod tabletker-
nen, og en gel vil dannes, når vandet/den omkringliggende væske møder de næste
geldannende agenter i kernen, såsom eudragit l 100-55 i ketipinor tabletten. der er
derfor heller intet overraskende i, at orions eksperter konkluderer, at ketipinor tab-
letten undervejs i forsøget har en tør kerne.
<
det bemærkes endvidere, at stridspatentet ikke kræver et vist minimumsniveau i for-
hold til, hvor omfattende geldannelsen skal være, blot at denne skal have indflydelse
på den forlængede frigivelse. hvorvidt gelen opnået med hpmc i astrazeneca's
produkt er mere eller mindre stabil eller mere eller mindre kvældende, end gelen
dannet med eudragit l 100-55, er uden betydning. professor seppälä og rades’ sam-
menligning af geldannelsen i ketipinor og seroquel ® prolong i *seppälä/rades’ fælles
erklæring] < og [rades 1] er uden relevans for analysen af krænkelse og afgørelsen
af, hvorvidt ketipinor krænker patentet, idet der i stedet foretages en sammenligning
af orions produkt og et eksempel på anvendelse af den foretrukne udformning. der-
for er analysen irrelevant. der skal efter patentlovens § 39 foretages en sammenlig-
ning med kravet og ikke med seroquel ® prolong produktet.
i relation til orions bemærkninger vedrørende bioækvivalens, skal det bemærkes, at
det ikke er korrekt, som anført af orion, at astrazeneca gør gældende, at alene det
forhold, at produkterne er bioækvivalente, betyder, at ketipinor indeholder et mid-
                                              - 76 -
del, der danner en gel. det er en forkert gengivelse af astrazenecas deltaljerede be-
skrivelse af orions krænkelse. astrazeneca er enig i, at langvarig frigivelse kan op-
nås på anden måde end ved anvendelse af et geleringsmiddel. men i denne sag har
astrazeneca dokumenteret på grundlag af beviserne, at der ikke er andre excipienser
i tabletten, der har denne funktion, og som kan bevirke, at der opnås bioækvivalens
med seroquel® prolong. dette fremgår også helt klart af den patentansøgning fra
orions producent, pharmathen, som orion selv har fremlagt, og som ifølge orion
omfatter orions produkt < astrazeneca bestrider, at opløseligheden af quetiapin-
fumaratsaltet i sig selv kan medføre en langvarig frigivelse, der er bioækvivalent med
seroquel® prolong < også dette er bekræftet i [pharmathens patentansøgning+ <
det gøres gældende, at der intet bevis foreligger for, at quetiapin-fumaratsaltet i sig
selv resulterer i en forsinket frigivelse. dette er et grundløst argument uden støtte i
de fremlagte dokumenter.
i relation til bioækvivalens skal det endelig for fuldstændighedens skyld bemærkes,
at produktresumeet for ketipinor <, herunder afsnit 5.2 vedrørende produktets far-
makokinetiske egenskaber, svarer til produktresumeet for seroquel ® prolong <
2.        orions anbringender i relation til, at der ikke skulle foreligge grundlag
          for midlertidigt forbud
2.1       orions redegørelse for ketipinors virkning
orion forklarer i svarskriftet side 5 ketipinors virkningsmekanisme således:
          ”ketipinor® depot er baseret på en helt anden virkningsmekanisme end den i strids-
          patentet beskrevne:
          (i)    tabletterne omgivende filmovertræk af eudragit l100-55 (som forbliver
                 uopløst i mavens sure ph-miljø) beskytter quetiapin i tabletkernen mod hur-
                 tig frigivelse under transporten i det sure miljø i mavesækken. eftersom film-
                 overtrækket er relativt tyndt, og da quetiapin er lettere opløselig i mavens su-
                 re miljø, vil der dog ske en vis frigivelse af quetiapin i maven ved diffusion
                 gennemfilmovertrækket.
          (ii)   når tabletterne er blevet transporteret gennem mavesækken opløses eudragit
                 l100-55 overtrækket hurtigt i tarmens neutrale ph-miljø. den forlængede
                 frigivelse af quetiapin i tarmen skyldes primært aktivstoffets egen ringere op-
                 løselighed ved den højere ph-værdi, som forekommer i tarmsystemet. der er
                 ikke noget behov for at have et geldannende middel med henblik på at opnå
                 langsom frigivelse af quetiapin i tarmen.”
denne konstruerede beskrivelse er i strid med, hvordan ketipinor tabletten virker ef-
ter forklaringen i pharmathens ansøgning, wo 2014/037022 <
< ifølge patentansøgningens krav 1, angår opfindelsen
          ”an extended release pharmaceutical composition for oral administration compris-
          ing quetiapine or a pharmaceutical acceptable salt thereof, as an active ingredient
          and an effective amount of a matrix forming non-gelling, non-swellable, methacrylic
          acid-based enteric polymer.”
                                        - 77 -
opfindelse angår således en formulering indeholdende quetiapin eller et salt heraf,
som for eksempel quetiapin-fumaratsaltet, og en effektiv mængde matrix-dannende
methacrylsyrebaseret enterisk polymer med de nævnte egenskaber således, at der
opnås en langvarig virkning. der er således tale om en matrixtablet, uanset anbrin-
gendet om det modsatte.
patentansøgningens krav er et forsøg på at formulere sig uden om stridspatentet <
det er indledningsvis interessant, at orion i denne sag hævder, at det forhold, at eu-
dragit l 100-55 under visse betingelser muligt kan svulme en smule ved længereva-
rende væskekontakt, er uden betydning <, og at ”gelling” og ”swelling” i praksis er
to forskellige fænomener. det bemærkes også, at der i den svenske sag mellem de
samme parter var enighed om, at ketipinor tabletten svulmer op ved kontakt med
vand, jf. tingsrätten i stockholms dom af 2. juli 2015 ...
krav 1 i patentansøgningen forudsætter, at den pågældende polymer medvirker til
den langvarige frigivelse, idet den skal være til stede i ”an effective amount”. orions
forklaring af virkningsmekanismen i ketipinor, hvorefter den forlængede frigivelse
af quetiapin fumaratsaltet i tarmen alene skyldes aktivstoffets egen ringere opløse-
lighed ved den højere ph værdi, som forekommer i tarmen, adskiller sig fra beskri-
velsen i patentansøgningen. det er således enten ikke korrekt, hvad der anføres i pa-
tentansøgningen, eller det er ikke korrekt, hvad der nu anføres af orion i forbindelse
med nærværende sag.
<
det fremgår klart fra beskrivelsen af opfindelsen [i eksempel 3 i patentansøgningen],
at eudragit l 100-55 har væsentlig betydning for frigivelsen af quetiapin, og det er
derfor også af denne årsag uforståeligt, at orion fastholder en modsat beskrivelse af
virkningsmekanismen i denne sag. det fremgår af beskrivelsen, at ”the erosion rate
of the matrix was mainly controlled by the solubility of the quetiapine and the hy-
drophilicity of the core excipients.” dette forklarer, hvordan frigivelsen er kontrolle-
ret – ved hjælpestoffer, som (efter gennemgang af de oplistede hjælpestoffer) viser
eudragit l 100-55, der forlænger frigivelsen af aktivingrediensen ved at danne en
matrix, der erodere.
det er således dokumenteret ved de fremlagte dokumenter, at eudragit l 100-55
medvirker væsentligt til den forlængede frigivelse, og det fastholdes og gøres gæl-
dende, at dette sker ved dannelsen af en gel, som påvist både ved referencer til litte-
raturen, jf. også nærmere ovenfor, samt ved forsøgene foretaget på vegne af astraze-
neca.
i relation hertil skal det endvidere bemærkes, at én af pharmathens andre generiske
kunder, har anerkendt over for den koreanske patentmyndighed, at eudragit l 100-
55 anvendes som ”gelling agent” i stridspatentets forstand i produktet produceret af
pharmathen < det koreanske generiske selskab har anlagt sagen over for den kore-
anske patentmyndighed og nedlagt påstand om, at deres produkt ikke krænker
stridspatentet, dvs. svarende til en anerkendelsespåstand. det pågældende produkt
fra pharmathen har identisk sammensætning med ketipinor. for fuldstændighedens
skyld kan det oplyses, at baggrunden for sagen er, at det koreanske selskab gør gæl-
                                           - 78 -
dende, at kravet i stridspatentet er begrænset til de geldannende agenter, der speci-
fikt er nævnt i patentets beskrivelse <
endvidere skal det bemærkes, at orions ekspert, thomas rades, i *rades 1+ <, forsø-
ger at trække en parallel mellem, at eudragit l 100-55 – ifølge rades – kan anvendes
som ”binder” i granulerings- og tabletteringsprocesser, jf. *rades 1+ <, s. 2, og at en
”binder” kan medføre langsommere frigivelse af stoffer eller forøget frigivelse af stof-
fer ved at fremme eller formindske kontakten mellem stoffet og væsken omkring det-
te. <
det er < ikke tidligere i forbindelse med den svenske sag gjort gældende, trods om-
fattende skriftveksling og procedering af sagen på skriftligt grundlag i to omgange,
at eudragit l 100-55 skulle agere som binder og slet ikke, at dette skulle være årsag
til den forlængede frigivelse <
det fremgår da også helt klart af patentansøgningen s. 5, linje 35-39, at eudragit l
100-55 dels ikke er tænkt anvendt som ”binder” og dels, at ”binderen” ikke er årsag
til den forlængede frigivelse. det anføres således – efter selve drøftelsen af forlænget
frigivelse, herunder anvendelse af eudragit l 100-55 i denne forbindelse <
<
der er således alene tale om, at ”binders” kan anvendes som en valgfri mulighed,
men det har intet med den forlængede frigivelse at gøre. der er endvidere tale om, at
det er et hjælpestof i tillæg til de allerede nævnte, altså i tillæg til eudragit l 100-55.
det bemærkes videre, at ”binder/bindemiddel” virker i granulerings- og tablette-
ringsprocessen for at lette tabletteringen og øge tablettens mekaniske brudstyrke,
dvs. gøre selve tabletten i stand til at modstå påvirkninger mv. f.eks. fra pilleglas. det
fremgår da også klart af beskrivelsen af fremgangsmåden for produktion af tabletten,
jf. [patentansøgningens] s. 6, at eudragit l 100-55 og en ”binder” eller en af de øvrige
grupper af hjælpestoffer, som oplistes, skal blandes i en blender. der er således intet
grundlag for at antage, at pharmathen – i strid med hvad de selv anfører i deres pa-
tentansøgning, som orion har bekræftet, at deres produkt er omfattet af – har an-
vendt eudragit l 100-55 som binder, og at dette er årsag til den forlængede frigivel-
sesprofil. *rades 1+ < er således allerede af denne årsag irrelevant for nærværende
sag <
hele diskussionen af ”binders” virker således som endnu et konstrueret forsøg fra
orions side på at forklare virkningsmekanismen i relation til forlænget frigivelse,
uden at eudragit l 100-55 danner en gel. der er imidlertid intet bevis for denne på-
stand.
2.2.      orions forsøg
de af orions eksperter udførte såkaldte opløsningsforsøg giver anledning til følgen-
de bemærkninger:
indledningsvis skal det endnu en gang bemærkes, at det afgørende for nærværende
sag er, om ketipinor indeholder et middel, som kan danne en gel. hvorvidt produk-
tet er identisk med eller svarer til seroquel® prolong er irrelevant for krænkelsesvur-
deringen. forsøgene har således et forkert udgangspunkt. det er klart, at havde keti-
pinor indeholdt excipienser identiske med seroquel® prolong, ville der ikke være en
                                          - 79 -
diskussion af, om kravet om et geleringsmiddel var opfyldt, men forskellene i øvrigt i
relation til, hvordan ketipinor og seroquel ® prolong reagerer i vand mv., er alene in-
teressante ud fra et regulatorisk spørgsmål i forhold til ketipinors godkendelse som
lægemiddel, og er ikke afgørende i relation til patentretlige spørgsmål.
professor seppälä og professor rades har i forbindelse med forsøgene [i seppälä/ra-
des’ fælles erklæring+ rapporteret tid, vægt og udseende, mens de er tavse i relation
til, hvordan frigivelsen af quetiapin opnås. det skal hertil generelt bemærkes, at væg-
ten ikke er afgørende for, om der dannes en gel eller ej. vægten dokumenter ikke fri-
givelsen af quetiapin-fumaratsaltet, idet der er tale om måling af tablettens samlede
vægt. der kan endvidere være forskel på vægten allerede af den årsag, at der kan
være forskel på, hvordan tabletten som sådan optager væske, herunder, men ikke
begrænset til, hvordan og hvor meget det pågældende geldannende middel optager
af væske. det bemærkes, at seppäläs anden runde af forsøg indledningsvis viser en
øgning af vægten for så vidt angår ketipinor tabletten, hvilket viser, at ketipinor tab-
letten svulmer op i et vist omfang.
årsagen til, at ketipinor tabletterne taber vægt under de forskellige forsøg, er højst
sandsynligt, at der på den ene side dannes en gel af eudragit l 100-55, der forsinker
frigivelsen, medens quetiapinfumarat og sukkerforbindelserne lactose og maltose går
i opløsning. der henvises til henning gjelstrup kristensen og sven frøkjærs erklæ-
ring af 24. september 2015 [frøkjær/kristensens fælles erklæring]. det bemærkes, at
man i forsøgene ikke har analyseret, hvad indholdet af tabletten er i takt med, at den
henfalder.
tilsvarende kan en gel være klæbrig eller ikke-klæbrig. det er ikke afgørende. det
forhold, at professor seppälä og professor rades har rapporteret, at ketipinor tablet-
ten ikke er klæbrig, er således ikke ensbetydende med, at der ikke er dannet en gel. i
øvrigt bemærkes det i denne sammenhæng, at det er klart fra dr. luk's forsøg <*luk
5], at tabletoverfladen rent faktisk er klæbrig. tabletten hænger således fast på den i
forsøget anvendte beholder, og dele af tabletten forbliver på beholderen, når denne
trækkes af. for så vidt angår dr. luk's forsøg er der tale om en objektiv konstatering,
dokumenteret ved billeder <
<
professor seppälä og professor rades' konstatering bygger derimod på deres egen
subjektive vurdering af tablettens udseende og giver ingen resultater, der kan hjælpe
fagmanden med at besvare spørgsmålet om, hvorvidt eudragit l100-55 danner en gel
ved kontakt med vand.
professor seppälä henviser i sine første forsøg [seppälä 2] endvidere til, at tabletker-
nen er tør, og at der derfor ingen geldannelser finder sted. som forklaret ovenfor, vil
gel dannes fra overfladen og indefter, og kernen vil derfor være tør indtil et relativt
sent tidspunkt – således understøtter disse resultater, at en gel dannes på det udven-
dige lag for at holde indersiden af tabletten tør. det er derfor ikke videnskabeligt kor-
rekt, når orion anfører, at en tør kerne indikerer, at der ikke dannes en gel i ketipi-
nor.
det bemærkes yderligere for så vidt angår alle forsøgene udført af professor seppälä
og professor rades, at overfladen tørres. det er ikke anført, hvordan tabletten tørres.
metoder anvendt til ”tørring” kan påvirke overfladen. aftørres denne med papir,
                                             - 80 -
klud eller lignende kan dele af overfladen hænge fast herpå. tørres overfladen ved
brug af varm luft, kan dette påvirke væskeindholdet også inde i tabletten.
sammenfattende dokumenterer professor seppälä og professor rades' forsøg således
ikke, om krænkelse sker eller ej, og det er ikke muligt at foretage konklusioner i rela-
tion til geldannelse, måske bortset fra at visse af billederne synes at indikere en op-
svulmning. det bestrides heller ikke af orion, at eudragit l 100-55 vil svulme op ved
kontakt med vand. det er således navnlig ikke muligt ud fra forsøgene at konklude-
re, at ketipinor ikke danner en gel, som hævdet af orion. dette bekræftes også af
[frøkjær/kristensens fælles erklæring], besvarelsen af spørgsmål 6.
2.3       professor rades' eksperterklæring [rades 1]
for så vidt angår professor rades' bemærkninger omkring ”binder” henvises til be-
mærkningerne ovenfor. rades' bemærkninger i relation hertil er som nævnt irrele-
vante for nærværende sag, idet det helt åbenbart ikke er sådan, eudragit l 100-55 an-
vendes og påvirker frigivelsen af quetiapin fra ketipinor.
professor rades anfører i sin erklæring, s. 3, endvidere, at man kan differentiere mel-
lem såkaldte ”dissolution” og ”diffusion” baserede mekanismer. ved ”dissolution”
opnås forlænget frigivelse ifølge rades ved langsom dissolution (opløsning) af dosis-
formen eller selve ”drug’et” (der menes formentlig aktivstoffet) ved visse ph for-
hold. hvorimod forlænget frigivelse ved ”diffusion” sker ved diffusion (udsivning)
gennem for eksempel en lipid- eller polymer- matrix, et såkaldt matrix system, eller
en coating, et såkaldt reservoirsystem.
professor rades anfører i sin erklæring, s. 4, som svar på spørgsmålet om, hvordan
frigivelsesmekanismen i ketipinor virker, at dette er en ”dissolution based sustained
release” og nærmere, at dette skyldes ”the poor dissolution of the drug”, formentlig
menes af quetiapin fumaratsaltet ved ph forholdene i tarmen.
som det dog anerkendes af indehaveren af det dossier (pharmathen), der har leveret
tabletformuleringen til orion <, bl.a. krav 1 [i patentansøgningen] samt beskrivelsen
s. 5, afsnit 3 og 4 samt s. 8, afsnit 3, er formuleringen en extended (dvs. sustained) re-
lease formulering indeholdende en matrixdannende methacrylsyrebaseret polymer,
med andre ord et matrix system, altså netop det, professor rades betegner som en
”diffusion baseret mekanisme”, hvor det er kernens sammensætning, der bidrager til
frigivelsen. professor rades' beskrivelse af frigivelsesmekanismen i ketipinor er så-
ledes direkte i modstrid med producenten af ketipinor's opfattelse heraf. den bestri-
des også af [frøkjær/kristensens fælles erklæring], svaret på spørgsmål 7.
3.        anbringender
3.1       patentkrænkelse
til støtte for astrazenecas påstand 1 og 2 gøres det gældende, at markedsføring i
danmark af lægemidler som ketipinor, der omfatter et geleringsmiddel til langvarig
frigivelse af quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, herunder fumara-
tet, udgør en krænkelse af astrazenecas patent dk/ep 09 07 364 (stridspatentet) <,
og derfor er i strid med patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1, jf. § 39.
                                                        - 81 -
          til støtte for påstand 3 og 4 om tilbagekaldelse gøres det gældende, at besiddelse af
          ketipinor i erhvervsøjemed krænker stridspatentet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1,
          jf. § 39. orion kan derfor påbydes at tilbagekalde disse produkter.
          til støtte for påstand 5 om afmeldelse af markedsføringstilladelsen hos sundhedssty-
          relsen gøres det gældende, at prisanmeldelse af ketipinor til sundhedsstyrelsen selv-
          stændigt krænker stridspatentet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1, og § 39. orion kan
          derfor påbydes at afmelde markedsføring af ketipinor hos sundhedsstyrelsen.
          påstand 3-5 om tilbagekaldelse og afmeldelse hos sundhedsstyrelsen er endvidere
          nødvendige for at sikre forbuddets overholdelse.
          3.2        betingelser for midlertidigt forbud og påbud
          det gøres gældende, at alle betingelser for nedlæggelse af et midlertidigt forbud og
          påbud er opfyldte, jf. retsplejelovens kapitel 40.
          for så vidt angår retsplejelovens § 413, nr. 1, henvises der til ovenstående anbringen-
          der om krænkelsesspørgsmålet, hvorved astrazeneca har godtgjort eller i hvert fald
          sandsynliggjort, at de handlinger, der søges forbudt, strider mod astrazenecas ret.”
astrazeneca har under hovedforhandlingen supplerende anført, at de yderligere forsøg, som
professor jukka seppälä har foretaget i seppälä 3, bekræfter, hvad dr. luk konstaterede i
forbindelse med forsøgene i luk 4. det fremgår således af observationerne i seppälä 3, at ke-
tipinor-tabletterne kvældede efter at have været nedsænket i vand i 8 timer.
i rades 2 forklarer professor rades nu ketipinor-tablettens langsomme frigivelse af aktivstof
i tarmen med, at eudragit l 100-55 virker som en ”binder”, der holder tablettens kerne sam-
men, og at der dannes ”porer” i eudragit l 100-55, hvorigennem aktivstoffet fra kernen siver
ud. dette er blot udtryk for endnu en ny forklaring på, hvorfor ketipinor ikke skulle krænke
stridspatentet. selv hvis denne forklaring måtte lægges til grund, er der intet i forklaringen,
som forhindrer, at der samtidig med, at der dannes ”porer”, hvor aktivstof kan sive ud, også
dannes en gel i eudragit l 100-55, som opretholder matrixstrukturen i ketipinor-tabletten i
tarmen, og som nedbrydes langsomt i tarmens miljø i takt med, at aktivstoffet frigives.
de i sagen fremlagte reologiske analyser dokumenterer efter astrazenecas opfattelse, at der
faktisk er dannet en gel i eudragit l 100-55 i de analyserede prøver.
                                                    - 82 -
orion har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med duplik af 5. oktober 2015,
hvoraf bl.a. fremgår:
          ”supplerende sagsfremstilling og juridisk argumentation
          1. sagens problemstilling og sammenfatning
          <
          det er < afgørende, hvorvidt astrazeneca kan sandsynliggøre,
             i)     at eudragit l100-55 indeholdt i ketipinor® depot danner en gel ved kontakt
                    med mave/tarmvæske i forbindelse med passagen gennem mave-tarmkana-
                    len, samt
             ii)    at den herved dannede gel fører til langvarig frigivelse af aktivstoffet quetia-
                    pin i en længere tidsperiode.
          det er ved vurderingen af dette spørgsmål i sagens natur nødvendigt at tage hensyn
          til, at ph i de forskellige dele af mave-tarmkanalen er varierende. <
          astrazeneca har imidlertid alene forsøgt at påvise, at eudragit l100-55 er i stand til
          at danne en gel under helt særlige og kunstige betingelser.
          astrazeneca har ved de foretagne forsøg – under alle omstændigheder – hverken be-
          vist eller sandsynliggjort, at eudragit l100-55 rent faktisk danner en gel ved kontakt
          med mave/tarmvæske i forbindelse med passagen gennem mave-tarmkanalen.
          orions forsøg derimod viser, at det modsatte er tilfældet.
          dertil kommer, at astrazeneca end ikke har forsøgt at bevise, at denne påstået dan-
          nede gel fører til langvarig frigivelse af aktivstoffet quetiapin. med ”langvarig frigi-
          velse” forstås frigivelse over en længere tidsperiode. de af astrazeneca foretagne
          analyser viser tværtimod, at det modsatte må anses for sandsynligt.
          i overensstemmelse hermed viser de af orion fremlagte forsøgsresultater da også, at
          en gel ikke eksisterer under de relevante forhold, og at eudragit l-100 55 ikke – i et
          hurtigt forbigående stadie mellem fast og opløst form – har nogen indflydelse på fri-
          givelsen af quetiapin fra ketipinor ® depot i en længere tidsperiode.
          <
          3. polymerer – fast stof/gelering/opløsning
          det fastholdes, at der både definitorisk og i praksis er forskel mellem swelling og gel-
          ling af polymerer. dette kan fastslås ved en simpel sammenholden af definitionerne
          af henholdsvis gel og swelling i iupac.
          orion har på intet tidspunkt gjort gældende, at disse fænomener er hinandens mod-
          sætninger, således som astrazeneca vedholdende forsøger at udlægge orions stand-
          punkt. orions standpunkt er det simple og korrekte, at swelling er en forudsætning
          for gelling, men at swelling ikke er ensbetydende med gelling.
                                           - 83 -
påvisning af swelling udgør derfor ikke i sig selv bevis for gelling.
fravær af swelling udgør derimod tilstrækkeligt bevis for fravær af gelling.
dette har været omdrejningspunktet for de forsøg, som orions uafhængige eksperter,
professor seppälä og professor rades har udført. herved er det dokumenteret, at
swelling ikke forekommer under de relevante forhold, hvorved geldannelse også må
afvises.
4. udtrykket ”geleringsmiddel” i dk/ep 0907364
4.1 polymerer og geldannelse i stridspatentets forstand
astrazeneca og deres eksperter synes at gøre gældende, at enhver polymer er i stand
til at danne en gel, og dermed at enhver polymer definitorisk må falde under strids-
patentets definition af et geleringsmiddel.
astrazeneca ses således at gøre gældende, at figuren gengivet [på kendelsens side
47] vedrørende processen ved opløsning af polymerer skulle vise, at samtlige poly-
merer er geleringsmidler.
at dette er tilfældet, bestrides. det bestrides ligeledes, at udtrykket geleringsmiddel i
stridspatentets forstand kan omfatte enhver polymer. det afgørende må være, hvor-
vidt den pågældende polymer danner og opretholder en gel i forbindelse med poly-
merens (tablettens) passage gennem mave-tarmkanalen, og at den dannede gel fører
til langvarig frigivelse af aktivstoffet quetiapin.
den rette forståelse af patentet må således være, at der skal foreligge en tilstrækkelig
geldannelse til, at denne forårsager den langvarige frigivelse af aktivstoffet quetiapin
gennem mave-tarmkanalen.
<
5. eudragit l100-55
5.1 eudragit l-100 55, carbomer og hpmc
det fastholdes grundlæggende, at polymeren eudragit l100-55 ikke i stridspatentets
forstand udgør et geleringsmiddel, som qua en gelmatrix tilvejebringer langvarig fri-
givelse af aktivstoffet quetiapin.
i relation til farmaceutiske formuleringer generelt ville det da også teknisk set være
stærkt problematisk såfremt eudragit l100-55 dannede en gel efter passage af mave-
sækken, eftersom eudragit l100-55 i så fald ikke ville kunne anvendes som enterisk
coating til frigivelse af aktive substanser i duodenum, hvilket ubestrideligt er den an-
vendelse af eudragit l100-55, der primært tiltænkes af producenten.
allerede af denne grund er det efter orions opfattelse meningsløst at forsøge at kate-
gorisere eudragit l100-55 som et geleringsmiddel.
                                           - 84 -
eudragit l-100 55 er en såkaldt lineær polymer, der qua sin struktur har et meget
snævert ph index, i hvilket den går fra fast form til opløst form.
denne særlige egenskab er forskellig fra en lang række andre (tværbundne) polyme-
rer, som f.eks. carbomerer og hpmc. såvel carbomerer som hpmc har et meget
bredt ph index, i hvilket de går fra fast form til opløst form.
carbomer polymerer er væsentligt forskellige fra eudragit l-100 55, idet carbomer
polymerer er tværbundne ved kovalente bindinger, hvorved det f.eks. er umuligt at
bestemme molekylevægten af et enkelt molekyle. opløsning af carbomerer under fy-
siologiske betingelser er således praktisk taget umuligt.
at eudragit l100-55 har en meget hurtig overgang fra fast til opløst form og et meget
snævert ph-vindue, hvori overgangen vil ske (fuldstændig opløsning ved ph 5.5)
gør <, at eudragit l100-55 er særdeles velegnet til sin primære anvendelse som ente-
rocoat og målsat hurtig frigivelse ved ph 5,5 i tarmens indledende del (duodenum).
det er derfor uden for enhver tvivl, at eudragit l100-55 ikke er i stand til at danne en
gel i mavesækken (ved ph 1-2), og ligeledes uden for enhver tvivl at eudragit l100-
55 heller ikke er i stand til at danne en gel i tarmen (ved ph > 5,5).
5.2 korea pharmas udtalelser
det forhold, at tredjemand (korea pharma) < i forbindelse med en patenttvist med
astrazeneca i korea fejlagtigt betegner eudragit l100-55 som ”gelling agent”, kan i
sagens natur ikke tillægges nogen som helst betydning i nærværende sag.
5.3 nak-seo kim et al. …
i forhold til artiklen forfattet af nak-seo kim m.fl. < skal det fremhæves, at henvis-
ningen til artiklen er irrelevant, allerede fordi det ikke fremgår af denne, hvilken type
eudragit, der anvendes ved forsøgene, og fordi den vedrører rektale lægemiddelfor-
muleringer.
artiklen er tillige irrelevant i forhold til ketipinor® depot, idet den i artiklen beskrev-
ne gel er dannet under forhold (ved tilsætning af naoh til opnåelse af det ph-miljø,
der faciliterer geldannelse for den anvendte polymer), der er helt urelaterede til de
forhold, hvorunder ketipinor® depot virker ved kontakt med mave-tarmvæske i for-
bindelse med passagen gennem mave-tarmkanalen.
<
6. orions formulering af ketipinor® depot
6.1 wo 2014/037022
den specifikke formulering af ketipinor® depot fremgår af producenten pharma-
thens udviklingsrapport. <
astrazeneca forsøger at skabe en uoverensstemmelse mellem det der anføres i wo
2014/037022 og orions standpunkter i denne sag vedrørende virkemekanismerne af
ketipinor ® depot.
                                        - 85 -
sådanne uoverensstemmelser eksisterer imidlertid ikke.
orion er således enig i det af astrazeneca fremdragne fra wo 2014/037022, herunder
at eudragit l100-55 i tabletkernen i ketipinor® depot medvirker til langsom erosion
af tabletkernen (ved at holde sammen på kernens bestanddele som bindemiddel), når
denne befinder sig i et miljø med en ph på mere end 5,5. denne egenskab ved eudra-
git l100-55 har intet med geldannelse at gøre, men den langsomme erosion af tablet-
kernen har naturligvis en effekt på frigivelsen af quetiapin ved at hindre gennem-
trængning af væske og formindske kontakten mellem tarmvæsken og quetiapin.
tabletkernen er i så henseende at betragte som en dissolutionshæmmende matrix ta-
blet – og ikke en diffusionshæmmende matrixtablet, således som astrazeneca synes
at tage orion til indtægt for at mene.
6.2 bioækvivalens
< [b]ioækvivalens kan opnås gennem forskellige virkningsmekanismer og er uden
nogen betydning i relation til spørgsmålet om patentkrænkelse.
6.3 virkemekanisme
ketipinor® depots virkningsmekanisme afviger grundlæggende fra virkemekanis-
men, der opnås ved at følge stridspatentets anvisninger.
ketipinor® depot virker således, jf. udviklingsrapporten side 15-17 <, som følger:
(1)
tabletternes omgivende filmovertræk af eudragit l100-55 (som forbliver uopløst i
mavens sure ph-miljø) beskytter quetiapin i tabletkernen mod hurtig frigivelse un-
der transporten i det sure miljø i mavesækken. eftersom filmovertrækket er relativt
tyndt, vil der dog ske en vis frigivelse af quetiapin i maven ved diffusion gennem
filmovertrækket. quetiapin er let opløselig i mavens sure miljø og frigivelseshastig-
heden af quetiapin vil derfor begrænses af det faste filmovertræk. tabletten er altså at
betragte som en diffusionsbaseret reservoirtablet i mavesækken.
(2)
når tabletterne er blevet transporteret gennem mavesækken og ind i tarmens første
del, opløses eudragit l100-55 overtrækket hurtigt. den forlængede frigivelse af que-
tiapin i tarmen skyldes, at opløsningshastigheden af quetiapin formindskes drastisk
som følge dels af aktivstoffets egen ringere opløselighed ved den højere ph-værdi i
tarmen, og dels ved eudragit l100-55s evne til at holde sammen på kernen som bin-
demiddel. under disse neutrale forhold bevirker tilstedeværelsen af eudragit l100-55
således, at tabletkernen eroderer langsomt, hvorved quetiapin langsomt kommer i
kontakt med det omgivende miljø.
<
7. astrazenecas bevismateriale
7.1 generelle bemærkninger
                                          - 86 -
det er påfaldende, at astrazeneca behændigt har undgået at evaluere ”geldannelse”
under forhold beskrevet i us pharmacopoeia – dvs. in vitro forhold som generelt an-
vendes til simulering af passage af mave/tarmsystemet.
således gælder det generelt for samtlige de eksperimentelle beviser, som astrazene-
ca har påberåbt sig i forbindelse med nærværende sag, at ph enten ikke angives præ-
cist eller ikke afviger fra ph 5-5,5. det er næppe nogen tilfældighed, at netop denne
ph værdi er valgt, idet det netop er ved denne værdi, at eudragit l100-55 går fra fast
fase til opløst fase.
det er således af astrazeneca alene forsøgt vist, hvordan eudragit l100-55 kan opfø-
re sig under ph forhold, der afspejler en meget lille del af passagen gennem tarmen.
< ketipinor® depot tabletternes opførsel i den øvrige del af mave/tarmsystemet er
fuldstændig ignoreret.
astrazeneca har således ingen beviser fremlagt, der belyser ketipinor® depot tablet-
tens passage gennem mave-tarmkanalen og det afgørende spørgsmål om, hvorvidt
der i den forbindelse dannes en gel, som er årsag til den langvarige frigivelse af ak-
tivstoffet quetiapin.
7.2 dr. shen yung luks erklæring af 21. juni 2015 [luk 2]…
indledningsvis skal det bemærkes, at erklæringen ikke er understøttet af eksperimen-
telle data, og den bidrager i så henseende ikke yderligere til erklæringen fra dr. shen
yung luk af 29. maj 2015 [luk 1]<
disse erklæringer fra dr. shen yung luk viser efter orions opfattelse ikke, at eudra-
git l100-55 danner en gel under de relevante forhold.
derudover lider forsøgene beskrevet i erklæringen af 29. maj 2015 [luk 1] < af den
mangel, at ph-værdierne i de anvendte medier ikke er målt efter tilsætningen af eu-
dragit l100-55.
det er derfor umuligt at vurdere, under hvilke omstændigheder astrazeneca har ud-
ført forsøgene, som derfor under alle omstændigheder ikke er i stand til at vise noget
om, hvorvidt eudragit l100-55 ved kontakt med mave/tarmvæske i forbindelse med
passagen gennem mave-tarmkanalen danner en gel, som fører til langvarig frigivelse
af aktivstoffet quetiapin.
7.3 dr. shen yung luks erklæring af 22. september 2015 [luk 5] …
erklæringen viser først og fremmest intet, der belyser spørgsmålet om, hvorvidt eu-
dragit l100-55 ved kontakt med mave/tarmvæske i forbindelse med passagen gen-
nem mave-tarmkanalen danner en gel, som fører til langvarig frigivelse af aktivstof-
fet quetiapin.
erklæringen forsøger alene at vise, hvorvidt det overhovedet er muligt at skabe for-
hold, under hvilke det er muligt at danne en gel ved tilsætning af natriumhydroxid
(til opnåelse af en ph på mellem 5 og 5,5) til en viskøs opløsning af eudragit l100-55.
                                             - 87 -
en nærmere analyse af resultaterne viser imidlertid, at selv under disse meget kun-
stige forhold er det tvivlsomt, hvorvidt der overhovedet er dannet en gel. astrazene-
ca har således selv i forbindelse med en parallel forbudssag anlagt mod orion i sve-
rige anmodet det uafhængige sp technical research institut om at foretage såkaldte
reologiske målinger på forskellige blandinger af eudragit l 100-55, vand og naoh,
der er tilsvarende dem, som danner grundlag for *luk 5+ < sådanne reologiske må-
linger kunne udgøre et videnskabeligt bevis for, hvorvidt der er tale om en gel eller ej
under de specifikt anvendte forhold <
orion har herefter forelagt sp technical research instituts reologiske målinger for en
førende ekspert på området, dr. marguerite rinaudo < efter gennemgang af målin-
gerne konkluderer hun i relation til samtlige de 4 blandinger analyseret af sp techni-
cal research institut <:
these behaviours are characteristic of a viscoelastic solution but absolutely not of a gel.
det er på denne baggrund yderst tvivlsomt, om eudragit l100-55 er i stand til – selv
under helt særlige og kunstige betingelser skabt af astrazeneca – at danne en gel, li-
gesom der herved helt grundlæggende stilles spørgsmål ved validiteten af de af dr.
shen yung luk foretagne analyser og konklusioner.
7.4. professor sven frøkjærs erklæring af 22. september 2015 [frøkjær 2] …
<
< [sven frøkjær+ < slutter af med at konkludere, ”[…] at eudragit l100-55 i kernen af
ketipinor® depottabletten danner en gel ved kontakt med tarmvæsken og følgelig er et gele-
ringsmiddel som defineret i patent ep 0 907 364 b1.”
denne konklusion støttes imidlertid ikke af nogen eksperimenter eller dokumenter i
sagen.
7.5 professor sven frøkjær/henning gjelstrup kristensens erklæring af 24. september 2015
<
< *d+e to professorer [konkluderer], at ketipinor® depot tabletterne har ”[…] a re-
lease mechanism based on diffusion controlled by the coating of the tablet at ph values below
5.5 and controlled by the polymetacrylate gel at ph values above 5.5 where the coating has
dissolved”.
orion og orions eksperter er enige i, at eudragit l100-55 er en polymer (også i keti-
pinor® depot).
der er også enighed om, at eudragit l100-55 (både i overtrækket og i kernen) har af-
gørende betydning for den forlængede frigivelse af quetiapin i ketipinor® depot.
denne betydning er dog ikke relateret til geldannelse, hvilket underbygges af samtli-
ge de foreliggende eksperimenter. ved passage af mavesækken (ved ph 1-2) opløses
eudragit l100-55 ikke, og ved passage af tarmen (ved ph 6-7) opløses eudragit l100-
55 momentant ved væskekontakt. der opstår ikke herved nogen geldannelse, som
bevirker langvarig frigivelse af quetiapin.
                                           - 88 -
der henvises i øvrigt til professor thomas rades supplerende erklæring af 5. oktober
2015 [rades 2] <
8. orions bevismateriale
8.1 orions opløsningsforsøg
forsøgenes formål og fokus er en vurdering af ketipinor® depot i forhold til strids-
patentet.
det er således ikke korrekt, når det hævdes af astrazeneca <, at forsøgene skulle ha-
ve et forkert udgangspunkt.
der kan naturligvis lægges bevismæssig vægt på professor seppälä og professor ra-
des vurderinger/konstateringer (sammenholdt med det fremlagte billedmateriale)
vedrørende fravær af geldannelse ved besigtigelse/undersøgelse af de analyserede
ketipinor® depot tabletter.
de af professor seppälä gennemførte opløsningsforsøg foranstaltet efter anmodning
fra orion i anledning af nærværende sag afspejler (i modsætning til de af astrazene-
ca gennemførte forsøg) ketipinor® depot tablettens passage gennem mave-tarmka-
nalen og belyser herved på relevant og korrekt måde, hvorvidt der i den forbindelse
dannes en gel, som kan forårsage den langvarige frigivelse af aktivstoffet quetiapin.
det gøres på denne baggrund gældende, at orion har fremlagt eksperimentelt bevis
der støtter, at der ikke dannes en gel i ketipinor® depot under forhold der er interna-
tionalt anerkendt som egnede til at simulere passagen gennem mave/tarmsystemet.
de fremlagte beviser støtter endvidere, at der ikke dannes en gel i ketipinor® depot
selv under forhold, hvor forudsætningerne for at eudragit l100-55 skulle danne en
gel (ph omkring 5,5) er mest gunstige.
< som det fremgår af < *seppälä 3], var der efter 8 timer ikke nogen tegn på geldan-
nelse.
8.2 erklæringer fra professor rades
< *rades 2+ < underbygger orions standpunkt om, at de af astrazeneca fremlagte
beviser og dokumenter ikke på nogen måde reflekterer de for ketipinor® depot tab-
letten relevante forhold.
professor rades fastholder på den baggrund bl.a. < konklusion[en] indeholdt i den
oprindelige erklæring af 16. september 2015 *rades 1+ <
anbringender
orion gør følgende hovedanbringender gældende til støtte for den nedlagte påstand:
   (i)    eudragit l100-55 indeholdt i ketipinor® depot tabletter danner ikke i for-
          bindelse med passagen gennem mave-tarmkanalen en gel, som fører til lang-
          varig frigivelse af aktivstoffet quetiapin.
                                                   - 89 -
             (ii)  orion krænker derfor ikke krav 1 i dk/ep 0907364 t3 ved markedsføring og
                   salg m.m. af ketipinor® depot, og
             (iii) astrazeneca besidder derfor ikke nogen ret, som kan kræves beskyttet ved
                   forbud eller påbud eller i anledning af sådan markedsføring og salg m.m., jf.
                   retsplejelovens § 413, nr. 1.
          såfremt sø- og handelsretten måtte træffe afgørelse om nedlæggelse af forbud og/-
          eller påbud, gøres det gældende, at dette skal betinges af, at det stilles sikkerhed for
          den skade og ulempe, som kan påføres orion herved, eftersom astrazeneca under
          ingen omstændigheder har godtgjort, at orion krænker astrazenecas patentrettighe-
          der.”
orion har under hovedforhandlingen supplerende anført, at det ikke bestrides, at forbudsbe-
tingelserne i retsplejelovens § 413, nr. 2 og 3, er opfyldte, og at tvisten i forbudssagen derfor
alene handler om, hvorvidt forbudsbetingelsen i retsplejelovens § 413, nr. 1, er opfyldt.
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
hovedspørgsmålet under denne forbudssag er, om astrazeneca har sandsynliggjort, at ori-
on ved markedsføring og salg af produktet ketipinor krænker astrazenecas patent dk/ep 0
907 364 (stridspatentet). der er ikke i denne sag tvist om stridspatentets gyldighed.
stridspatentets krav 1 dækker en formulering med 1) langvarig frigivelse, der 2) omfatter et
geleringsmiddel og 3) quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf sammen en eller
flere farmaceutisk acceptable excipienser.
parterne er enige om, at ketipinor er en formulering med langvarig frigivelse, som omfatter
et farmaceutisk acceptabelt salt af quetiapin, quetiapinfumarat. spørgsmålet er derfor alene,
om det i tilstrækkelig grad er sandsynliggjort, at ketipinor omfatter et geleringsmiddel i
stridspatentets forstand. der må under hensyn til stridspatentets krav 1 tillige kræves sand-
synliggørelse af en sammenhæng mellem en mulig gelering og den langvarige frigivelse.
                                                - 90 -
om geleringsmiddel er det i patentets beskrivelse bl.a. anført, at udtrykket geleringsmiddel
betyder ethvert stof, navnlig et hydrofilt stof, der danner en gel, når det det bringes i kontakt
med vand. der er herefter angivet eksempler på geleringsmidler.
ketipinor indeholder polymeren eudragit l 100-55, som ifølge litteraturen kan bringes til at
fungere som geleringsmiddel, jf. herved navnlig artiklen ”hydrogels: a smart drug delivery
system” af sandeep m.fl. (bilag 18), hvori eudragit l 100-55 er nævnt som en polymer, der
ved bestemte ph-værdier kan anvendes til at danne en hydrogel, det vil sige danner et tre-
dimensionelt hydrofilt polymernetværk, som kan optage vand. i artiklen af kim et al. (bilag
32) beskrives ligeledes, hvordan hydrogeler kan fremstilles ved brug af de beslægtede
eudragit l og eudragit s ved bestemte ph-værdier.
i ketipinor findes eudragit l 100-55 dels i coatingen, dels fordelt i kernen, og ifølge produkt-
bladet for ketipinor udgør eudragit l 100-55 lidt over 12 % af produktet.
dr. shen yung luk har ifølge rapporterne for sine forsøg den 29. maj 2015 (luk 1) og den 22.
september 2015 (luk 5) samt sin supplerende forklaring i retten under visse betingelser på-
vist en geldannelse i eudragit l 100-55 fra ph 4,98 til ph 6,2. dette bekræftes af forklarin-
gerne fra professorerne sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen. dr. shen yung luk
har tillige udført test med opløsning af ketipinor ved ph 5,6 / ph 5,5, som ifølge hans forkla-
ring som støttet af fotos og video og forklaringerne fra professorerne frøkjær og kristensen
understøtter hans konklusion, hvorefter eudragit l 100-55 kan danne og i disse forsøg fak-
tisk har dannet en gel i ketipinor.
det fremgår af bevisførelsen, at de relevante ph-værdier, hvor eudragit l 100-55 vil kunne
danne en gel efter oral indtagelse af ketipinor, forekommer i mave-tarm-systemet efter ma-
vesækken, i hvert fald i duodenum (tolvfingertarmen). det må ligeledes lægges til grund, at
ph-værdien på et tidspunkt i og efter duodenum, både i selve mave-tarm-systemet og grad-
vist i ketipinor-tabletten (uagtet at quetiapin udviser en vis surhed), vil stige så meget, at
eudragit l 100-55 opløses med forholdsvis høj hastighed, hvorfor en gelering, f.eks. i form af
                                                 - 91 -
hinder af gel, i ketipinor vil have betydning for den langvarige frigivelse af quetiapin (i cirka
12 timer, jf. s. 104 i bilag o) fra ketipinor.
retten finder herefter, at det inden for de rammer for bevisførelsen, som findes i en forbuds-
sag, i tilstrækkelig grad er sandsynliggjort, at der ved anvendelsen af eudragit l 100-55 i ke-
tipinor med deraf følgende mulig gelering i en vis del af systemet efter mavesækken sker en
krænkelse af stridspatentets krav 1.
orion har på deres side imødegået astrazenecas bevisførelse, herunder med forsøg og for-
klaringer fra professorerne seppälä og rades. dette har på den ene side medført, at retten
ikke kan anse det for godtgjort, at der rent faktisk dannes en gel med betydning for den
langvarige frigivelse af quetiapin ved oral indtagelse af ketipinor. på den anden side har be-
visførelsen ikke tilbagevist de af astrazeneca førte beviser på en sådan måde, at astrazeneca
ikke længere kan siges at have sandsynliggjort en krænkelse som anført ovenfor.
på den anførte baggrund, og da der ikke er tvist om forbudsbetingelserne eller påstandene i
øvrigt, finder retten, at betingelserne for at tage astrazenecas påstande om forbud og påbud
til følge, er opfyldt.
som følge af, at astrazeneca ikke har godtgjort, men alene sandsynliggjort, at der sker en
krænkelse, skal et forbud betinges af en sikkerhed for den skade og ulempe, som kan påføres
orion, hvis ikke astrazeneca kan godtgøre sine påstande under en hovedsag. sikkerheden
fastsættes på baggrund af patentets løbetid, det skønnede tidsforløb ved gennemførelse af en
hovedsag samt forklaringen om orions mulige tab, som ikke har omfattet oplysninger om
orions fortjeneste, skønsmæssigt til 3 mio. kr.
orion skal efter sagens udfald betale sagsomkostninger til astrazeneca. efter sagens karak-
ter, værdi, omfang og forløb, herunder med hovedforhandling på tre dage, fastsættes sags-
omkostningerne til 250.000 kr. med tillæg af moms.
                                                - 92 -
                                       thi kendes for ret:
såfremt astrazeneca ab og astrazeneca a/s senest den 20. november 2015 stiller en sikker-
hed over for retten på 3.000.000 kr., vil der blive nedlagt følgende forbud og påbud:
”det forbydes orion corporation og orion pharma a/s i danmark at udbyde, bringe i om-
sætning eller anvende lægemidlet ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsfø-
ringstilladelse med d.sp.nr. 28855, jf. bilag 8, eller importere eller besidde det med et sådant
formål.
det forbydes orion corporation og orion pharma a/s i danmark at udbyde, bringe i om-
sætning eller anvende lægemidlet ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsfø-
ringstilladelse med markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705
(200 mg), 52706 (300 mg) og 52707 (400 mg), jf. bilag 8, eller importere eller besidde det med
et sådant formål.
det påbydes orion corporation og orion pharma a/s at tilbagekalde allerede skete leveran-
cer af ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse med markedsfø-
ringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg), 52706 (300 mg) og
52707 (400 mg), jf. bilag 8, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er foretaget af
orion corporation og orion pharma a/s.
det påbydes orion corporation og orion pharma a/s at anmode sine distributører i dan-
mark af ketipinor, omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse med markeds-
føringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg), 52706 (300 mg) og
52707 (400 mg) jf. bilag 8, om at tilbagekalde og returnere til orion corporation og orion
pharma a/s de pågældendes leverancer af nævnte lægemiddel fra samtlige grossister og
apoteker.
det påbydes orion corporation og orion pharma a/s omgående at afmelde markedsføring
af lægemidlet ketipinor omhandlet af orion corporations markedsføringstilladelse med
                                               - 93 -
markedsføringstilladelsesnumrene 52703 (50 mg), 52704 (150 mg), 52705 (200 mg), 52706 (300
mg) og 52707 (400 mg), jf. bilag 8, hos sundhedsstyrelsen.
de midlertidige forbud og påbud gælder, så længe astrazeneca ab’s patent nr. dk/ep 0 907
364 er i kraft i danmark.”
i sagsomkostninger skal orion corporation og orion pharma a/s inden 14 dage betale
250.000 kr. til astrazeneca ab og astrazeneca a/s.
 lars pallisgaard olsen               mads bundgaard larsen               jakob sørensen
                                             (sign.)
                                          ___ ___ ___
                                udskriftens rigtighed bekræftes
                              sø- og handelsretten, den 04-11-2015
                                         marianne eeg
                                 retssekretær 6. november2015
