- mne
                                       udskrift
                                            af
                         sø- & handelsrettens dombog
                                      ____________
                                      kendelse
afsagt den 12. februar 2016.
a-38-15
                                  1) astrazeneca ab
                                  2) astrazeneca a/s
                                  (advokat peter-ulrik plesner for begge)
                                  mod
                                  hexal a/s
                                  (advokat jeppe brinck-jensen)
sagens baggrund og parternes påstande
denne sag om midlertidigt forbud og påbud angår navnlig, om astrazeneca ab og astraze-
neca a/s (herefter tilsammen astrazeneca) har godtgjort eller sandsynliggjort, at hexal a/s’
udbud mv. i danmark af lægemidlet quetiapin ‛hexal‛ udgør en krænkelse af astrazenecas
patent nr. dk/ep 0 907 364, herunder om patentet er gyldigt.
                                                 -2-
sagen omhandler samme patent og samme påstået krænkende produkt, som var genstand
for sø- og handelsrettens kendelse af 6. november 2015 i sagen astrazeneca mod orion
corporation og orion pharma a/s (a-34-15), hvor retten nedlagde midlertidigt forbud og
påbud mod orion. store dele af oplysningerne i disse sager er derfor sammenfaldende, dog
med den væsentlige forskel at hexal i nærværende sag – i modsætning til sagsøgte i den tid-
ligere sag – har gjort gældende, at astrazenecas patent er ugyldigt.
astrazeneca har nedlagt følgende påstande:
      1. det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende
          lægemidlet quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse
          med d.sp.nr. 24638, jf. bilag 5, eller importere eller besidde det med et sådant for-
          mål.
      2. det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende
          lægemidlet quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse
          med markedsføringstilladelsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200
          mg), 52684 (300 mg) og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, eller importere eller besidde det
          med et sådant formål.
      3. det påbydes hexal a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af quetiapin "he-
          xal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilla-
          delsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og
          52685 (400 mg), jf. bilag 5, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er fo-
          retaget af hexal a/s,
      4. det påbydes hexal a/s at anmode sine distributører i danmark af quetiapin "he-
          xal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilla-
          delsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og
          52685 (400 mg) jf. bilag 5, om at tilbagekalde og returnere til hexal a/s de pågæl-
          dendes leverancer af nævnte lægemiddel fra samtlige grossister og apoteker.
                                                -3-
      5. det påbydes hexal a/s omgående at afmelde markedsføring af lægemidlet que-
          tiapin "hexal" omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsfø-
          ringstilladelsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300
          mg) og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, hos sundhedsstyrelsen.
astrazeneca påstår de midlertidige forbud og påbud nedlagt, så længe astrazenecas patent
nr. dk/ep 0 907 364 er i kraft i danmark.
hexal har nedlagt påstand om frifindelse overfor samtlige astrazenecas påstande.
oplysningerne i sagen
sagens parter
astrazeneca-koncernen driver virksomhed globalt inden for forskning og udvikling af origi-
nale lægemidler. astrazeneca ab er indehaver af patent nr. dk/ep 0 907 364 (stridspatentet)
og har stået for udviklingen af det originale lægemiddel seroquel prolong (også kaldet sero-
quel xl). astrazeneca a/s forestår markedsføringen af seroquel prolong i danmark.
hexal a/s er en del af sandoz, en division af novartis koncernen, som er en verdensom-
spændende virksomhed inden for generiske lægemidler, med bl.a. markedsføring af det i sa-
gen omhandlede påståede krænkende produkt, lægemidlet quetiapin ‛hexal‛.
stridspatentet
astrazeneca ab er som nævnt indehaver af stridspatentet dk/ep 0 907 364. stridspatentet er
udstedt af epo (the european patent office) den 14. august 2002 og har prioritet fra den 31.
maj 1996. stridspatentet er valideret i danmark.
i den danske oversættelse har stridspatentets krav 1 følgende ordlyd:
                                                     -4-
          ‛formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel og 11-[4-[2-
          (2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceu-
          tisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable exci-
          pienser.‛
aktivstoffet 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin er og-
så kendt under navnet ‛quetiapin‛. quetiapin var kendt forud for stridspatentet. quetiapin
eller quetiapinfumarat (dvs. et farmaceutisk acceptabelt salt af quetiapin) anvendes som læ-
gemiddel til behandling af forskellige former for psykiske lidelser, herunder skizofreni.
opfindelsen i stridspatentet angår en formulering, der giver langvarig frigivelse af quetiapin
eller quetiapinfumarat. om baggrunden herfor anføres i stridspatentets beskrivelse (den
danske oversættelse) bl.a.:
          ‚det er ønskeligt ved behandling at et antal sygdomme, både terapeutisk og profy-
          laktisk, at tilvejebringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med langvarig
          frigivelse. den langvarige frigivelse tilvejebringer ønskeligt en generelt ensartet og
          konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der opnås et
          stabilt og ønsket blod- (plasma-) niveau af aktiv bestanddel uden behov for hyppig
          indgivelse at medikamentet.
          medens der er talrige formuleringer med langvarig frigivelse kendt inden for faget,
          der gør anvendelse af geleringsmidler, såsom hydroxypropylmethylcelluloser, har
          det vist sig at være vanskeligt at formulere formuleringer med langvarig frigivelse af
          opløselige medikamenter og geldannende midler, såsom hydroxypropylmethylcellu-
          lose, af adskillige grunde. først og fremmest vil aktive bestanddele, der er opløselig i
          vand, have tendens til at danne et produkt med langvarig frigivelse, der er udsat for
          et fænomen kendt som dosisdumping. dvs. frigivelse af den aktive bestanddel er for-
          sinket en periode, men når frigivelsen begynder, er frigivelseshastigheden meget høj.
          endvidere er der tendens til fluktuationer i plasmakoncentrationer af den aktive be-
          standdel, hvilket forøger sandsynligheden for toksicitet. endvidere er der også blevet
          observeret nogen grad af daglig variation i plasmakoncentration af den aktive be-
          standdel. endelig har det vist sig at være vanskeligt at opnå de ønskede fortyndings-
          profiler eller at kontrollere frigivelseshastigheden for det opløselige medikament.
          følgelig er der et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige me-
          dikamenter, såsom [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvilke formule-
          ringer overvinder, eller i det mindste letter, en eller flere af de ovenfor beskrevne be-
          sværligheder, og som endvidere tilvejebringer den fordelagtige egenskab at tillade
          det aktive medikament at indgives mindre hyppigt, for eksempel en gang dagligt,
          medens der opnås blod- (plasma) niveauer svarende til dem, der opnås ved indgivel-
          se af mindre doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere gange dagligt.‛
                                                    -5-
ved opfindelsen i stridspatentet omfatter formuleringen med den langvarige frigivelse af
quetiapin eller quetiapinfumarat et ‛geleringsmiddel‛. stridspatentets beskrivelse (den dan-
ske oversættelse) indeholder bl.a. følgende omtale heraf:
           ‛udtrykket geleringsmiddel betyder, som det er anvendt heri, ethvert stof, navnlig et
           hydrofilt stof, der danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og indbefatter
           således sådanne stoffer som hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
           hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, me-
           thylcellulose, ethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellu-
           lose, carbomer, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, el-
           ler blandinger deraf. geleringsmidlet er fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose.‛
gyldighed – modhold
spørgsmålet om gyldighed handler om, hvorvidt stridspatentet med langvarig frigivelse af
quetiapin opfylder kravene om nyhed og opfindelseshøjde, herunder på baggrund af det tid-
ligere stofpatent om selve aktivstoffet quetiapin, som i stofpatentet indgår i formulering til
umiddelbar frigivelse.
til støtte for påstanden om manglende gyldighed er der fremlagt følgende materiale, der
vedrører tiden før stridspatentets prioritetsdato (31. maj 1996):
i astrazenecas engelske stofpatentansøgning fra 1986, ep 0 240 228 a1, som omhandler stof-
fet quetiapin, fremgår det blandt andet:
      ‛the new compound of the invention is a central nervous system depressant and may be
      used as a tranquilizer for the relief of hyperactivity states, for example, in mice, cats rats,
      dogs and other mammalian species, and additionally for the management of psychotic
      states in man, in the same manner as chlorpromazine. for this purpose a compound of
      formula ii, or non-toxic physiologically acceptable acid addition salts thereof, may be
      administered orally or parenterally in a conventional dosage form such as tablet, pill,
      capsule, injectable or the like< for humans, a dosage of about 1.0 to 40 mg/kg per day
      will be effective, for example, about 50 to 200 mg/day for an average person weighing 50
      kg. the dosage can be given once daily or in divided doses, for example, 2 to 4 doses dai-
      ly, and such will depend on the duration and maximum level of activity of a particular
      compound<‛
                                                    -6-
stofpatentansøgningen indeholder følgende tre eksempler, som ubestridt alle vedrører for-
muleringer til umiddelbar frigivelse af aktivstoffet:
       example a
       tablets:
       each tablet contains:
       compound of formula ii 5 mg
       lactose 88 mg
       magnesium stearate 1 mg
       polyvinylpyrrolidone 2 mg
       sodium starch glucolate 4 mg.
       example b
       tablets:
       each tablet contains:
       compound of formula ii 250 mg
       lactose 122 mg
       magnesium stearate 4 mg
       pregelatinized starch 8 mg.
       sodium starch glucolate 16 mg.
       example c
       tablets:
       each tablet contains:
       compound of formula ii 100 mg
       lactose 84 mg
       stearic acid 4 mg
       pregelatinized starch 4 mg.
       starch (maize) 8 mg.
parterne har særligt beskæftiget sig med eksempel a, idet polyvinylpyrrolidon i stridspaten-
tet er nævnt som geleringsmiddel og dermed sat i forbindelse med langvarig frigivelse.
michael e. aulton omtaler i sin artikel ‛the science of dosage form design‛ (1988) bl.a. de
generelle fordele ved langvarig frigivelse, herunder;
       ‛1.(a) improved treatment of many chronic illnesses<
       (b)    maintenance of the therapeutic action of a drug during overnight no dose pe-
              riods<
       (c)    reduction in the incidence and severity of untoward systemic side effects<
       (d)    reduction in the total amount of drug administered over the period of drug treat-
              ment<
       2.     improved patient compliance resulting from the reduction in the number and fre-
              quency of doses required to maintain the desired therapeutic response<
                                                   -7-
      3.     there is a reduction in the incidence and severity of localized gastrointestinal side
             effects produced by ‘dose dumping’<
      4.     economic savings<‛
fordelene ved langvarig frigivelse omhandles ligeledes generelt i en udateret artikel af char-
les chou and joseph r. robinsons : ‛sustained-release drug delivery systems‛ , som ube-
stridt ligger forud for stridspatentets prioritet. denne artikel omtales i sagen tillige
som‛remington‛.
med hensyn til brugen af hpmc, som er nævnt som et foretrukket geleringsmiddel og der-
med middel til langvarig frigivelse i stridspatentet, er der fremlagt en brochure fra produ-
centen, dow, der før stridspatentets prioritetsdag under overskriften ‛formulating for
controlled release with methocel premium cellulose ethers‛, beskriver, hvorfor hpmc ofte
anvendes som ‚controlled release agent‛;
      ‚the widespread use of hydroxypropyl methylcelluose (hpmc) as a sustained release
      agent in matrix systems is easily understood as well. hpmc is a well-known excipient
      and all needed data are readily available<‛
i en artikel fra 1995 i european neuropsychopharmacology beskriver gefvert tidsforløbet for
dopamin og serotonin receptor okkupans i hjernen af skizofrene patienter efter dosering med
150 mg. seroquel tre gange dagligt. af artiklen fremgår bl.a., at et mere bekvemt doserings-
regime vil være fordelagtigt. artiklen lyder som følger i dansk oversættelse:
 -8-                                           -9-
den 3. oktober 1995 udsendte firmaet eurand følgende pressemeddelelse om et samarbejde
med astrazeneca om seroquel:
                                                 - 10 -
astrazeneca udsendte ligeledes i oktober 1995 følgende pressemeddelelse:
     ‚important results presented today from the first major phase iii clinical trial of ‛sero-
     quel‛ confirm that this new ‛atypical‛ antipsychotic beding developed by zeneca phar-
     maceuticals should offer substantial benefits in the management of schizophrenial.
     a convenient, twice dayli dosing regime of ‚seroqeul‛ offers effective management of
     both the ‚positive and negative‛ symptoms of schizophrenia and fewer of the disturbing
     side-effects associated with current antipsychotic drugs. movement disorders (so-called
     extrapyramidal side effects) with ‚seroquel‛ have been no greater than those shown with
     placebo – a feature which helps to confirm its profile as an ‚atypical‛ antipsychotic.‛
der er under sagen fremlagt en række udenlandske domme vedrørende prøvelse af patentets
gyldighed.
i marts 2012 afsagde the high court of justice i england dom i sagen sandoz limited mfl.
mod astrazeneca. the high court fandt patentet ugyldigt. den 30. april 2103 stadfæstede
united kingdom court of appeal afgørelsen.
                                                - 11 -
den 13. november 2012 i sagen teva mfl. mod astrazeneca afgjorde bundespatentgericht i
tyskland, at patentet var ugyldigt, hvilket bundesgerichthofs stadfæstede den 13. januar
2015.
i oktober 2013 erklærede barcelona provincial high court patentet ugyldigt i sagen sandoz
m.fl mod astrazeneca. afgørelsen er anket.
i december 2013 erklærede the court of justice of antwerp i belgien ligeledes patentet ugyl-
digt i sagen sandoz m.fl. mod astrazeneca. afgørelsen er anket.
den 10. juni 2014 afsagde the hauge court of appeal i holland dom i sagen sandoz b.v. og
hexal ag mod astrazeneca, hvor patentet blev erklæret ugyldigt, hvorved domstolen om-
gjorde resultatet fra første instans, som havde opretholdt patentet.
den 1. juni 2015 bestemte the ordinary court of turin i italien, at patentet var ugyldigt i sa-
gen sandoz s.p.a. m.fl mod astrazeneca. afgørelsen er anket.
i usa har united states court of appeals for the federal circuit den 14. februar 2013 stad-
fæstet en førsteinstans afgørelse fra district court of new jersey af 28. marts 2012, hvor pa-
tentet blev opretholdt.
krænkelse - geleringsmiddel
et hovedspørgsmål i relation til krænkelsesspørgsmålet er, om der i det påståede krænkende
produkt anvendes et ‛geleringsmiddel‛ i patentets forstand. stridspatentets beskrivelse af
geleringsmiddel fremgår under det indledende afsnit om stridspatentet overfor.
som yderligere fortolkningsbidrag til forståelsen af begrebet ‛gel‛ er der under sagen frem-
lagt uddrag fra faglitteratur. af henning gjelstrup kristensens lærebog ‛almen farmaci‛ (3.
udgave, 2000) fremgår således bl.a.:
                                                    - 12 -
          ‛6.4 geler
          en gel er et fast eller halvfast disperst system, bestående af mindst to komponenter;
          en geldannende komponent, der danner et sammenhængende netværk, og som inde-
          slutter en flydende komponent. <
          det tredimensionale polymernetværk i en hydrogel kan være dannet ved tværbin-
          ding af polymeren eller ved, at molekylerne holdes sammen af intermolekylære kræf-
          ter. tværbundne polymerer holdes sammen af kovalente bindinger. en sådan poly-
          mer kvælder, men kan ikke opløses i vand. de kaldes hydrogeler og betegnes under-
          tiden type i geler.‛
af ‛compendium of chemical terminology‛ (gold book, version 2.3.3, 2014), som udgives
af iupac (international union of pure and applied chemistry), fremgår bl.a. følgende defi-
nitioner:
          ‛gel
          non-fluid colloidal network or polymer network that is expanded throughout its
          whole volume by a fluid.
          notes:
             1.  a gel has a finite, usually rather small, yield stress.
             2.  a gel can contain:
                 <
                 2. a polymer network formed through the physical aggregation of polymer
                 chains, caused by hydrogen bonds < the resulting swollen network may be
                 termed a thermoreversible gel if the regions of local order are thermally revers-
                 ible.
          <
          swelling
          <
          the increase in volume of a gel or solid associated with the uptake of a liquid or gas.‛
spørgsmålet om forståelsen af begreberne ‛gelling‛ og ‛swelling‛ (på dansk: ‛gelering‛ og
‛kvældning‛) og sammenhængen mellem disse begreber er nærmere omtalt i visse af de til
brug for sagen indhentede erklæringer samt under forklaringerne afgivet for retten.
der er mellem parterne enighed om, at i hvert fald stoffet hydroxypropylmethylcellulose er
et geleringsmiddel i stridspatentets forstand. det fremgår desuden af beskrivelsen i stridspa-
                                                     - 13 -
tentet, at dette geleringsmiddel er den foretrukne udførelsesform af stridspatentet. hydro-
xypropylmethylcellulose kendes også som ‛hpmc‛.
om mængden af geleringsmidlet anføres i stridspatentets beskrivelse (den danske oversæt-
telse) bl.a.:
           ‛mængden af geleringsmiddel, fortrinsvis *hpmc+, er fortrinsvis udvalgt sådan, at
           den aktive bestanddel frigives fra formuleringen på kontrolleret vis i løbet at en peri-
           ode på 4 h eller længere, fortrinsvis i løbet af en periode på 8 h eller længere og navn-
           lig i løbet at en periode på mellem 8 og 24 h, dvs. så mindst 60 % af den aktive be-
           standdel blevet frigivet ved slutningen af denne periode.
           geleringsmidlet, fortrinsvis [hpmc], er hensigtsmæssigt til stede som ca. 5-50 %
           (med hensyn til vægt), mere hensigtsmæssigt ca. 5-40 %, mest hensigtsmæssigt ca. 8-
           35 % og navnlig ca. 10-35 %. det er generelt foretrukket, at geleringsmidlet, fortrins-
           vis [hpmc], er til stede som ca. 10-30 %, mere fortrinsvis ca. 15-30 %.‛
der er ikke mellem parterne enighed om, i hvilket omfang geleringsmidlet skal medvirke til
den langvarige frigivelse af quetiapin/quetiapinfumarat i henhold til opfindelsen i stridspa-
tentet.
astrazenecas lægemiddel seroquel prolong
i danmark sælger astrazeneca quetiapin (som et quetiapinfumarat-salt) formuleret i hen-
hold til stridspatentet under navnet seroquel prolong. astrazeneca fik første gang markeds-
føringstilladelse til produktet den 10. januar 2008. seroquel prolong markedsføres i sammen-
sætninger indeholdende 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg quetiapinfumarat.
af produktresuméet for seroquel prolong fremgår bl.a., at produktet er godkendt til behand-
ling af skizofreni, bipolar lidelse og depressive episoder hos patienter med unipolar depres-
sion. grundet formuleringen med den langvarige frigivelse skal seroquel prolong kun tages
én gang dagligt.
udover selve aktivstoffet, quetiapinfumarat, indeholder seroquel prolong i tabletkernen bl.a.
hpmc, hvilket er det stof, der som geleringsmiddel giver den forlængede frigivelse af que-
                                               - 14 -
tiapinfumarat. seroquel prolong er således udtryk for den foretrukne udførelsesform efter
stridspatentet.
det påståede krænkende produkt, quetiapin "hexal"
den 10. marts 2015 fik hexal udstedt markedsføringstilladelse til lægemidlet quetiapin "he-
xal‛, og efter anmeldelse af sine priser på lægemidlet til sundhedsstyrelsen blev det den 14.
september 2015 tilgængeligt på hjemmesiden www.medicinpriser.dk.
hexal markedsfører quetiapin "hexal‛ i sammensætninger indeholdende quetiapin (quetia-
pinfumarat) i doser på 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg samt 400 mg.
af produktresuméet for quetiapin "hexal‛ fremgår, at produktet er godkendt til behandling
af de samme symptoner som seroquel prolong, og at quetiapin "hexal‛ også kun tages én
gang dagligt.
der er mellem parterne enighed om, at quetiapin "hexal‛ som nævnt indeholder aktivstoffet
quetiapin (som et quetiapinfumarat-salt). der er endvidere enighed om, at der er tale om en
depottablet, dvs. en formulering med langvarig frigivelse af aktivstoffet. parterne er derimod
ikke enige om, hvorvidt den langvarige frigivelse i quetiapin "hexal‛ sker ved dannelsen af
et geleringsmiddel som foreskrevet i stridspatentet.
af produktresuméet for quetiapin "hexal‛ fremgår, at quetiapin "hexal‛ anvender følgende
hjælpestoffer:
          ‛kerne
          methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1)
          lactose, vandfri
          magnesiumstearat
          krystallinsk maltose
          talcum
          overtræk
          methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1)
          triethylcitrat‛
                                                     - 15 -
methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1), som findes i både tabletkernen og tabletover-
trækket i quetiapin "hexal‛, er også kendt under navnet ‛eudragit l 100-55‛. tvisten mel-
lem parterne går særligt på, om eudragit l 100-55 i stridspatentets forstand er et gelerings-
middel, der fører til den langvarige frigivelse af aktivstoffet.
nærmere om eudragit l 100-55
producentens produktspecifikationer
eudragit l 100-55 produceres af den tyske koncern evonik industries. af en af producenten
udsendt specifikation for eudragit l 100-55 fremgår om stoffets kemiske struktur bl.a.:
           ‛eudragit® l 100-55 contains an anionic copolymer based on methacrylic acid and
           ethyl acrylate. the ratio of the free carboxyl groups to the ester groups is approx. 1:1‛
om de nærmere karakteristika ved eudragit l 100-55 fremgår af en anden produktspecifika-
tion bl.a:
           ‚product form: powder
           targeted drug release area: duodenum
           dissolution: above ph 5.5
           characteristics:
                  effective and stable enteric coatings with a fast dissolution in the upper bo-
                   wel
                  granulation of drug substances in powder form for controlled release <‛
duodenum er den latinske betegnelse for tolvfingertarmen.
pharmathens udviklingsrapport og patentansøgning
hexal har oplyst, at quetiapin "hexal‛ er produceret af pharmathen s.a. (herefter phar-
mathen). hexal har under sagen fremlagt uddrag af pharmathens udviklingsrapport vedrø-
                                                  - 16 -
rende quetiapin "hexal‛. om eudragit l 100-55 og om stoffets virkningsfunktion for den
langsomme frigivelse af quetiapinfumarat-saltet i quetiapin "hexal‛ fremgår af udviklings-
rapporten bl.a.:
         ‛b. pharmathen’s quetiapine sustained release product – formulation technology
         pharmathen’s quetiapine sustained release product is dissolution/erosion-controlled
         matrix system also having ph-independent release properties. the development of
         the products is based on:
            -   a core matrix consisting of water soluble (or conditionally water soluble) com-
                ponents including < eudragit l100-55, lactose (sd 250), maltose (advantose
                100).
            -    an enteric coating system consisting of < eudragit l30-d55.
         <
         eudragit l 100-55 and l 30 d-55 consist of linear polymeric chains. due to the absen-
         ce of any crosslinking entanglement between the polymer chains, eudragit l-55 tran-
         sits abruptly from non-soluble state to soluble state (by changing ph value) without
         any swelling.
         <
         the ph-independent release of pharmathen’s quetiapine product is achieved not
         through the use of a buffer, as with astrazeneca seroquel, but through the opposing
         ph-dependent water solubility of the polymeric matrix-forming material eudragit l-
         55 and quetiapine drug substance. eudragit l-55 contributes to the retardation of the
         drug release (acting as erosion-suppress agent) in the stomach because of its limited
         solubility in low ph values. at low ph quetiapine has a high solubility and whilst
         the erosion of the formulation is limited some of the quetiapine is able to diffuse from
         the matrix. on the contrary eudragit l-55 acts as erosion-inducing agent at higher
         ph values (in the intestine) and thus facilitates the drug release at these ph values by
         allowing the erosion of the matrix to occur speeding up release. at the same time at
         the higher ph the solubility of quetiapine is low thus less quetiapine diffuses from
         the matrix. thus the combined effects of the ph dependent solubility of the quetia-
         pine is counteracted by the ph dependent erosion of the matrix in the formulation.‛
det fremgår endvidere af udviklingsrapporten, at indholdsprocenten i quetiapin "hexal‛ af
eudragit l 100-55 er 12,337 %. det fremgår desuden, at 96,3 % af quetiapinfumarat-saltet vil
være opløst 12 timer efter indtagelsen af tabletten.
der er under sagen fremlagt pharmathens patentansøgning wo 2014/037022, som blev ind-
leveret den 10. september 2012. hexal har ikke under denne sag taget direkte stilling til,
hvorvidt det pharmathen-produkt, som hexal sælger som quetiapin "hexal‛, er omfattet af
                                                     - 17 -
patentansøgningen. orion oplyste i sagen a-34-15, at orions tilsvarende pharmathen-
produkt, ketipinor, var omfattet af patentansøgningen. pharmathens patentansøgnings krav
1 har følgende ordlyd:
          ‛1. an extended release pharmaceutical composition for oral administration compris-
          ing quetiapine or a pharmaceutical acceptable salt thereof, as an active ingredient
          and an effective amount of a matrix forming non-gelling, non-swellable, methacrylic
          acid-based enteric polymer.‛
af patentansøgningens beskrivelse fremgår om opfindelsens virkemekanisme bl.a.:
          ‛several attempts have been made to overcome ph-dependent variability in sus-
          tained release formulations of weakly basic drugs. the present invention ensures
          pharmaceutical availability of quetiapine or pharmaceutical acceptable salt thereof
          from extended release dosage forms using micro-environmental ph modulators
          and/or materials with ph-dependent solubility, such as polymethacrylates, in order
          to create a system with ph-independent dissolution profile. these formulations pro-
          vide constant release of quetiapine during the transit through the gastro-intestinal
          tract in spite of the variation in ph values.
          enteric polymers or co-polymers, such as polymethacrylates, can contribute to the re-
          tardation of the release phenomenon in the stomach (by adjusting tablet’s micro-
          environmental ph) while acting as pore-forming agents at higher ph values (intes-
          tine). moreover, the same type of enteric polymers or copolymers can also be used as
          coating agents to enhance ph-independent dissolution behaviour when the formula-
          tion is transferred from stomach to small intestine.
          <
          example 3
          eudragit ll00-55 was selected instead of eudragit l100 for both tablet core and coat-
          ing layer. compared to eudragit l100, eudragit l100-55, which is also an anionic co-
          polymer, dissolves at a slightly lower ph value (about 5.5) and indicates a signifi-
          cantly higher dissolution rate in neutral and alkaline mediums. additionally, two
          sugar types was decided to be added in the core as water soluble non-gelling exci-
          pients in order to facilitate release of the active substance from the core at the initial
          acidic ph of the stomach. the first sugar type was decided to be lactose and the other
          one selected from maltose or dextrose.
          <
          all tested tablets showed extended release profiles of quetiapine. the profiles indi-
          cated a combination of two dissolution mechanisms depending on the ph of the dis-
          solution medium. in the acidic medium, where quetiapine indicates higher solubility
          as a weakly basic drug, tablets acted as reservoir type matrices (diffusion through the
          coating layer). the release of the drug through the enteric coating depended on the
          hydrophilicity of the core and the thickness of the coating layer. since the conditions
                                                    - 18 -
           and the weight gain of tablets during coating remained constant, differences between
           the dissolution profiles of the experiments were attributed to differences in the core.
           on the contrary, at higher ph values, where quetiapine indicates lower solubility
           and coating is freely soluble, erosion was the main release mechanism. the erosion
           rate of the matrix was mainly controlled by the solubility of the quetiapine and the
           hydrophilicity of the core excipients.‛
af patentansøgningen fremgår endvidere, at opfindelsen beskrevet som eksempel 3 består af
43,81 % quetiapinfumarat, 12,38 % eudragit l 100-55, 28,58 % maltose, 9,52 % lactose, 3,81 %
talkum og 1,90 % magnesiumstearat.
faglitteratur
astrazeneca har under sagen fremlagt faglitteratur, som beskriver brugen af eudragit som
gelformulering.
astrazeneca har fremlagt artiklen ‛preparation and evaluation of eudragit gels. iii: rectal
gel preparations for sustained release of pentoxifylline‛ af nak-seo kim m.fl. (1991), hvoraf
fremgår bl.a:
           ‛eudragit l, eudragit s, and eudisperts are block copolymers of methacrylic acid
           and methyl methacrylate in ratios of —1:1, —1:2, and —7:3, respectively.
           <
           experimental section
           <
           hydrogel preparations — pentoxifylline was dissolved in purified water, and then
           eudragit l, eudragit s, and eudisperts were added in amounts that were 5-15 %
           (w/w) of the total weight.
           <
           results and discussion
           determination of amounts of naoh added for hydrogel formation of eudragit l,
           eudragit s, and eudisperts— < ranges between 3.0 and 3.5 meq naoh for eudra-
           git s, between 3.0 and 5.75 meq naoh for eudragit l, and between 4.0 and 7.5 meq
           naoh for eudisperts hv, mv, or lv are desirable. if a very small amount of naoh or
           no naoh is incorporated, no hydrogel will be produced. if more naoh is incorpo-
           rated, the hydrogel will be strongly alkaline and not suitable for use in a living
           body.‛
                                                    - 19 -
kim-artiklen nævner ikke specifikt eudragit l 100-55.
astrazeneca har derudover fremlagt artiklen ‛hydrogels: a smart drug delivery system‛ af
chauhan sandeep (2012), hvoraf fremgår bl.a. (noter er udeladt):
           ‛classification of hydrogels
           <
           hydrogels may also show a swelling behavior dependent on the external environ-
           ment. these polymers are physiologically-responsive hydrogels, where polymer
           complexes can be broken or the network can be swollen as a result of the changing
           external environment. these systems tend to show drastic changes in their swelling
           ratio as a result. some of the factors affecting the swelling of physiologically respon-
           sive hydrogels include ph, ionic strength, temperature and electromagnetic radia-
           tion. a list of few ph sensitive polymers is given in table 2 along with their corres-
           ponding threshold ph.
           <
           advantages of hydrogels
           hydrogels being three-dimensional, hydrophilic, polymeric networks capable of im-
           bibing large amounts of water or biological fluids may offer several advantages:
           1. sustained and prolonged action in comparison to conventional drug delivery sys-
              tems.
           2. decreased dose of administration.‛
i tabel 2 i sandeep-artiklen nævnes eudragit l 100-55 udtrykkeligt, og det angives, at dette
stofs ‛threshold ph‛ er 5,5.
astrazeneca har endvidere fremlagt faglitteratur om polymeren carbomer, som i stridspa-
tentets beskrivelse nævnes som eksempel på et muligt geleringsmiddel. det fremgår heraf, at
carbomer, ligesom eudragit l 100-55, indeholder methacrylsyre, men at carbomer er ‛cross-
linked‛.
erklæringer
der er afgivet en række skriftlige erklæringer til brug for sagen, herunder følgende:
                                                    - 20 -
professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 12. april 2012 om gyldighed.
professor sven frøkjær og professor henning gjelstrup kristensen har afgivet erklæring af
26. marts 2014 om gyldighed, hvoraf bl.a. fremgår følgende:
     ‛undertegnede professorer ved københavns universitet, sven frøkjær og henning
     gjelstrup kristensen, er af advokat peter-ulrik plesner blevet bedt om en vurdering af
     dansk patent dk/ep 0 907 364 med benævnelsen ‛farmaceutiske præparater med lang-
     varig frigivelse indeholdende et dibenzothiazapin-derivat‛ med henblik på belysning af
     fagmandens motivation og forventning om succes på prioritetsdatoen 31. maj 1996 i ud-
     viklingen af en oral depotformulering af nævnte dibenzoethiazapinderivat, der i dag er
     kendt under inn-navnet quetiapin.
     vi har som grundlag for vores erklæring modtaget kopi af følgende paten-
     ter/patentansøgning:
  1. dk/ep 0 907 364, i det følgende betegnet stridspatentet;
  2. ep 240 228 a1
  3. dk 174 618 c
     stridspatentet omhandler farmaceutiske formuleringer med langvarig frigivelse af que-
     tiapin efter oral indgift. quetiapin tilhører gruppen af atypiske antipsykotika, som an-
     vendes til behandling af sindssygdomme. efter at have studeret stridspatentet er det vo-
     res opfattelse, at fagmanden, som stridspatentet retter sig mod, er et team af akademiske
     medarbejdere, som omfatter personer med erfaring i behandlingen af psykotiske syg-
     domme, såsom skizofreni, præklinisk og klinisk vurdering af antipsykotika og personer
     med industriel erfaring i farmaceutisk udvikling.
     undertegnedes baggrund for at fremsætte denne erklæring fremgår af de vedlagte bilag 1
     og 2. sven frøkjær er professor i lægemiddelformulering. han har, foruden sin ekspertise
     i lægemiddelformulering, i kraft af sit medlemskab af registreringsnævnet (i dag læge-
     middelnævnet) under sundhedsstyrelsen, indgående kendskab til den nødvendige do-
     kumentation for godkendelse af lægemidler til markedsføring. henning gjelstrup kri-
     stensen er professor emeritus i farmaceutisk teknologi med ekspertise inden for formule-
     ring og fremstilling af orale lægemidler, dvs. lægemidler til indtagelse gennem munden.
     1. terminologi
                                               - 21 -
  stridspatentet er en oversættelse af det europæiske patentskrift med titlen ‛sustained re-
  lease pharmaceutical compositions comprising a dibenzoethiazepine derivative‛. beteg-
  nelsen ‛sustained release formulation‛ er især tidligere blevet anvendt for tabletformule-
  ringer, som i dag i usa betegnes ‛extended release tablets‛ (i litteraturen ofte forkortet til
  er-tablets, xr-tablets, sr-tablets) og i europa betegnes ‛prolonged-release tablets‛. fæl-
  les for disse er, at den hastighed, hvormed det aktive indholdsstof (lægemiddelstoffet,
  api) frigives fra en tablet i mave-tarm kanalen, er kontrolleret af formuleringen og de in-
  deholdte hjælpestoffer (eng.: excipiens). frigivelsen af lægemiddelstof fra en simpel tab-
  letformulering er derimod styret af api’s egenskaber. denne konventionelle formule-
  ringstype betegnes i usa ‛immediate release tablet‛ (eller ir-tablet) og i europa ‛con-
  ventional-release tablet‛.
  i danmark anvendes betegnelsen ‛depottablet‛ for sustained release tablet og ‛tablet‛ for
  immediate release tablet.
  2. orale depotformuleringer
  vi er blevet bedt om en beskrivelse af orale depotformuleringer med vægt på, hvilken vi-
  den man før maj 1996 havde om de terapeutiske muligheder og begrænsninger, som gør
  sig gældende, når fagmanden skal beslutte sig for, om et givet lægemiddelstof skal ud-
  vikles som en depotformulering.
  de forhold, der er omtalt i det følgende, var fagmanden velkendt i maj 1996. de er be-
  skrevet i en række oversigter og artikler, bl.a. de velkendte oversigter:
 j.r.robinson: sustained and controlled release drug delivery systems, 1978, marcel
  dekker;
 lachman, lieberman & kanig: the theory and practice of industrial pharmacy, 1970. lea
  & fibiger, kapitel 11;
 banker & rhodes: modern pharmaceutics second ed., 1987. marcel dekker, kapitel 16;
 m.e. aulton: pharmaceutics: the science of dosage form design, 1988. churchill living-
  stone, kapitel 11;
 remington’s the science and practice of pharmacy, 1995; kapitel 94.
  2.1 depotformuleringer generelt
                                               - 22 -
figur 1. plasmakoncentration-tid sammenhæng efter gentagen indgivelse af en dosis, d.
(fra aulton 1988, figur 11.4).
figur 1 skitserer, hvorledes plasmakoncentrationen (dvs. koncentrationen i blod, hvor
blodlegemerne er fjernet) kan variere over tid efter gentagen indgivelse af en konventio-
nel tablet. når den konventionelle tablet henfalder i mavesækken, frigøres api, som op-
løses i mave-tarmvæskerne. det opløste stof absorberes gennem tarmvæggen og optages
i det vaskulære blodsystem, der fører api via leveren frem til det cirkulerende blodsy-
stem. efter indgivelse af den første konventionelle tablet stiger plasmakoncentrationen til
en vis koncentration, som derefter aftager, indtil den næste tablet indgives. plasmakon-
centrationen øges herefter til et lidt højere niveau således, at den i det skitserede tilfælde
efter 3-4 doseringer holdes inden for de angivne grænser, mec og msc.
plasmakoncentrationen varierer over tid på grund af to sideløbende processer: 1. tilførsel
af api i takt med de gentagne doseringer, og 2. fjernelse af api på grund af stoffets forde-
ling til andre væv uden for blodbanen, nedbrydning (metabolisering) og elimination, dvs.
fjernelse fra organismen f.eks. ved udskillelse via urinen.
lægemidlets effekt beror på, at der kan opnås og vedligeholdes en passende api koncen-
tration på virkningsstedet i væv og organer uden for blodbanen. der eksisterer i alminde-
lighed en ligevægt mellem stoffets koncentration i blodet og på virkningsstedet. af prak-
tiske årsager er det derfor koncentrationen i det cirkulerende blod, som danner grundlag
for vurderinger af lægemiddelstoffers og lægemiddel-formuleringers absorption og bio-
tilgængelighed.
biotilgængeligheden af en tabletformulering udtrykker, hvor stor andel af den indgivne
dosis af api, der optages i det cirkulerende blod, og den hastighed, hvormed api opta-
ges. når biotilgængeligheden af en formulering beskrives som f.eks. 70-90 % betyder det,
at mellem 70 og 90 % af den indgivne dosis optages i det cirkulerende blod. i lægemid-
                                              - 23 -
delformulering tilstræbes det at opnå så høj biotilgængelighed, som muligt; ikke alene for
at opnå den maksimale terapeutiske effekt af api’en, men især for at opnå forudsigelig-
hed og dermed bedst mulig kontrol af plasmakoncentrationen. lav biotilgængelighed af
en api indebærer andre problemer såsom den uundgåelige variation mellem patienter og
for samme patient mellem gentagne doseringer, der resulterer i markante variationer i
niveauet for plasmakoncentrationen.
koncentrationen i blodet bør overstige mec (minimum effective concentration), men ik-
ke overstige msc (maximum safe concentration). disse to koncentrationer er ikke velde-
finerede størrelser, men koncentrationsområder, som man får erfaring for gennem den
kliniske anvendelse af hver enkelt lægemiddel, idet de varierer fra lægemiddel til læge-
middel; hvilken plasmakoncentration skal man generelt opnå for at sikre effekt, og ved
hvilke plasmakoncentrationer begynder bivirkninger at indtræffe? de pågældende kon-
centrationsområder kan være varierende fra patient til patient, og endog for den enkelte
patient mellem doseringer. dette er årsagen til, at man i klinikken for nogle api må ‛ti-
trere‛ den enkelte patient, dvs. indstille dosis og dosisfrekvens til et niveau, som indebæ-
rer effekt, men uden alvorlige bivirkninger. området mellem mec og msc betegnes det
terapeutiske område. der er for nogle stoffer forholdsvis lille forskel på mec og msc
(dvs. et snævert terapeutisk område), mens der for andre stoffer kan være stor forskel på
mec og msc.
valget af dosisstørrelse og/eller dosisinterval for den enkelte patient kan medføre, at den
i figur 1 skitserede plasmakoncentration fluktuerer så kraftigt, at den maksimale plasma-
koncentration overstiger grænsen for bivirkningers indtræden og tilsvarende, at man pe-
riodevis ikke opnår en plasmakoncentration, der indebærer den ønskede kliniske effekt.
figur 2. plasmakoncentration-tid sammenhæng for tre formuleringstyper (fra banker &
rhodes, figur 1).
                                                  - 24 -
   figur 2 illustrerer forskellen mellem tre forskellige formuleringer: 1. den konventionelle
   tablet, 2. tabletten med forlænget afgift (sustained release), og 3. en særlig formulering,
   som over tid opretholder en konstant afgiftshastighed (zero-order release), der afbalance-
   rer den hastighed, hvormed api fjernes fra blodet ved fordeling, metabolisme og elimina-
   tion. sustained release formuleringen kan ikke opretholde konstant afgiftshastighed un-
   der afgiften af hele sit indhold; afgiften bliver gradvist langsommere, hvorfor plasma-
   koncentrationen aftager, men ikke så hurtigt som for den konventionelle tablet.
   den vedvarende afgift af api fra depotformuleringen indebærer en reduktion af de fluk-
   tuationer i plasmakoncentrationen, som følger gentagen dosering af en konventionel tab-
   let jf. figur 1. hermed reduceres risikoen for plasmakoncentrationer, der når op i msc
   området, ligesom risikoen for plasma-koncentrationer, der underskrider mec området,
   reduceres. man opnår desuden, at det ønskede niveau for plasmakoncentration opret-
   holdes over en længere tidsperiode end den, man opnår med en konventionel tablet.
   det fremgår af det ovenstående, at den hastighed, hvormed lægemiddelstoffet optages i
   blodet, er styret af afgiftshastigheden fra dosis i mave-tarmkanalen. det er derfor en for-
   udsætning for depotformulering, at stoffet skal kunne absorberes hurtigere over tarm-
   væggen, end det bliver frigjort fra dosis og opløst i mave-tarm væskerne svarende til at
   afgifthastigheden er det hastighedsbestemmende trin for absorptionsprocessen.
   2.2 hvad kan man opnå med depotformulering?
   motivationen for valg af en depotformulering/sustained release formulering frem for en
   konventionel formulering ligger normalt i et erkendt klinisk behov for at løse problemer
   knyttet til den konventionelle tabletformulering. de vigtigste er, i uprioriteret rækkeføl-
   ge:
1. reducere eller eliminere lokale bivirkninger i mave-tarm systemet, f.eks. vævsirritationer
   på grund af lokalt høje api koncentrationer;
2. reducere eller eliminere systemiske bivirkninger ved at undgå periodevis for høje plas-
   makoncentrationer;
3. forøge behandlingseffektivitet ved at reducere fluktuationer i plasmakoncentrationen,
   herunder at undgå periodevis for lave koncentrationer;
4.  minimere akkumulering af lægemiddelstoffet i diverse væv og organer i forbindelse
   med kronisk brug;
5. minimere potentiering eller reducering af lægemidlets effekt i forbindelse med kronisk
   brug;
6. forbedre patientefterlevelse (compliance).
   hvad angår motivationen til at udvikle en depottablet af quetiapin henviser vi til afsnit
   5-8 nedenfor.
                                               - 25 -
motiveringen for depotformulering kan også ligge i særlige forhold knyttet til den enkel-
te patient, f.eks. behovet for smertebehandling i nattens løb og om morgenen hos en gigt-
patient ved indtagelse af en tablet før sengetid.
vedrørende punkt 6 er det almindelig erkendt, at dosering én eller to gange i døgnet
frem for multiple doseringer medvirker til, at patienten i højere grad efterlever lægens
anvisninger mht. dosering og doseringsfrekvens. greenberg [3] har i en litteraturoversigt
over sammenhængen mellem doseringsskema og efterlevelse vist, at dosering én eller to
gange daglig indebærer omtrent samme grad af efterlevelse, mens efterlevelsen falder
markant ved doseringer tre eller fire gange daglig.
en oral depottablet vil oftest have et indhold af api i hver tablet, som er større end ind-
holdet i den konventionelle tablet, for at sikre opretholdelse af den ønskede plasmakon-
centration i en længere periode end den, der opnås med den konventionelle tablet. hen-
synet til patienternes evne til at sluge store tabletter begrænser imidlertid den mængde
api, der kan administreres i en depottablet. den samlede vægt af en tablet bør generelt
ikke overskride ca. 1 gram. afhængigt af forholdet mellem api og hjælpestoffer i depot-
tabletter bør indholdet af api i depottabletten derfor ikke overskride omkring 500 – 700
mg.
3. faktorer, der har betydning for en succesfuld depotformulering.
muligheder og begrænsninger i valg af depotformulering og designet heraf er påvirket af
en lang række faktorer knyttet til lægemiddelstoffets egenskaber, fysiologiske og biologi-
ske faktorer, herunder absorption, fordeling i organismen, metabolisme og elimination
(samlet benævnt adme), patientens tilstand og behandlingens varighed. disse faktorer
kan ydermere være indbyrdes afhængige, f.eks. interaktioner mellem lægemiddelstoffets
fysisk-kemiske egenskaber og fysiologiske forhold.
3.1 det gastro-intestinale system
funktionen af det gastro-intestinale system (dvs. mund, mavesæk, tolvfingertarm, tynd-
og tyktarm og endetarm) er fordøjelse og absorption af fødens bestanddele. fordøjelses-
processerne understøttes af enzymer, overfladeaktive stoffer, mave-tarmsafternes ph og
den naturlige flora af mikroorganismer. mange lægemiddelstoffer absorberes ligesom fø-
dens bestandele ved diffusion over tarmvæggen ved en proces, der er styret af koncentra-
tionsgradienten over tarmvæggen. nogle stoffer, f.eks. en række peptider, absorberes
ved en aktiv transportproces. absorption af fødens bestanddele og opløst lægemiddelstof
sker altovervejende fra tolvfingertarm og tyndtarmen. absorption fra mavesækken er
                                              - 26 -
minimal på grund af en meget lille absorptionsoverflade sammenlignet med den meget
store absorptionsoverflade i tolvfingertarm og tyndtarm.
plasmaprofilen (dvs. plasmakoncentration-tid sammenhængen) er derfor påvirket af den
tid, lægemiddeldosis opholder sig i mavesækken (dvs. af hastigheden for maveudtøm-
ning) og af transporthastigheden gennem tarmsystemet. det har desuden betydning, at
nogle lægemiddelstoffer primært absorberes fra segmenter af tarmen, især fra tolvfinger-
tarmen og den øverste del af tyndtarmen.
opholdstiden i mavesækken er påvirket af partikelstørrelsen af den indgivne dosis og af
samtidig fødeindtagelse. litteraturen viser, at en vandig opløsning eller en suspension af
fine partikler hos en fastende udtømmes inden for ca. ½ time og efter et fedtrigt måltid
inden for 1-1½ time. opholdstiden for en ikke-henfaldende tablet er typisk 1-2 timer i fa-
stende tilstand og længere efter et fedtrigt måltid; især hos ældre patienter kan op-
holdstiden for en ikke henfaldende tablet undertiden være timer til dage.
depottabletter er, uanset formuleringstype, ikke-henfaldende. effekten af lang opholds-
tid i mavesækken modvirkes af det forhold, at depottabletten også i mavesækken frigiver
opløst lægemiddelstof, der løbende kan udtømmes til tarmen. man foretrækker ofte en
type depotformulering, som består af tabletter, der henfalder i mavesækken til granula,
der besidder de ønskede depotegenskaber; formålet er at opnå ensartet og forudsigelig
passagetid gennem mavesæk og tyndtarm og dermed mere reproducerbar plasmaprofil.
passagetiden gennem tolvfingertarmen er kort. den er ligesom passagetiden i tyndtar-
men ikke påvirket af partikelstørrelse. passagetiden gennem tyndtarmen er påvirket af en
række faktorer som f.eks. patientens tilstand og samtidig fødeindtag. i de fleste oversigter
anslås passagetiden til omkring 6 – 8 timer, men den kan være både kortere og/eller læn-
gere.
for en ikke-henfaldende tablet, f.eks. en depottablet, er passagetiden gennem mavesæk
og tyndtarm typisk omkring 8-12 timer. hvis lægemiddelstoffet ikke absorberes eller har
en mindre absorption i tyktarmen, vil den maksimale absorptionstid derfor være ca. ½
døgn, således at depottabletten skal administreres to gange i døgnet.
tyktarmens primære funktion er at absorbere vand fra det relativt tyndflydende tarm-
indhold, der overføres fra tyndtarmen. af betydning er desuden absorption af aminosy-
rer og kortkædede fedtsyrer, begge dannet ved enzymatiske nedbrydningsprocesser i
tyktarmen af fødens komponenter. passagetiden kan være meget lang, men anslås ofte til
omkring 16 timer eller mere. i overensstemmelse med at tyktarmen ikke er et egentligt
absorptionsorgan, er absorptionsoverfladen er lille i sammenligning med tyndtarmen.
                                             - 27 -
det er dog fundet, at en række api kan absorberes fra tyktarmen. forudsætningen for at
kunne administrere en depottablet én gang i døgnet er dels, at api frigives fra depottab-
letter inden for mindre end 24 timer, dels at api også absorberes i rimelig grad fra tyk-
tarmen, især fra den øverste del, således at hele den indgivne dosis kan blive absorberet.
ph-værdien (surhedsgraden) af mave-tarmsafterne skifter under passagen fra mavesæk
over tyndtarm til tyktarm. ph i mavesaften er sur (ph 1-3), men er påvirket af fødeindta-
gelse, som bevirker, at ph hurtigt øges til 5-6 og derefter aftager igen i løbet af et par ti-
mer. ved udtømning fra mavesæk til tolvfingertarm øges ph brat til 5-7 på grund af til-
førsel af bugspyt. i tyndtarmen øges ph gradvist til omkring 8 ved overgangen til tyk-
tarmen, men aftager en smule igen under passage af tyktarmen. disse forhold har særlig
betydning for lægemidler med ph-afhængig opløselighed, f.eks. quetiapin; se afsnittet
om syre-base egenskaber neden for.
3.2 lægemiddelstoffets fysisk-kemiske egenskaber
forud for det egentlige formuleringsarbejde udføres en række rutinemæssige præformu-
leringsstudier, som har til formål at generere mere information om den aktuelle api,
f.eks. dens vandopløselighed, syre-base egenskaber og fordelingsforholdet mellem lipid-
fase (fedtfase) og vandfase for den aktuelle api. kendskab til disse tre egenskaber er en
forudsætning for formulering af lægemidler til oral indgift og hjælper formuleringskemi-
keren i vurderingen af, om et aktuelt stof er en god eller dårlig kandidat for depotformu-
lering.
vandopløselighed. det er en forudsætning for absorption, at api er opløst i de gasto-
intestinale væsker. hvis stoffet har en høj vandopløselighed (oftest udtrykt som mg/ml),
vil det i form af en konventionel tablet hurtigt kunne opløses og blive tilgængelig for ab-
sorption. hvis vandopløseligheden er lav, mindre end 0,1-1 mg/ml, og stoffet i øvrigt kan
absorberes, vil hastigheden for opløsning i mave-tarm væskerne virke begrænsende på
absorptionshastigheden, dog afhængigt af den aktuelle terapeutiske dosis. man vil nor-
malt ikke vælge depotformulering af en tungtopløselig api, fordi den ønskede absorpti-
onshastighed kan opnås ved passende valg af api’s partikelstørrelse, der har effekt på
opløsningshastigheden, og en konventionel tabletformulering. selv om der er undtagel-
ser, er det normalt, at de api, som formuleres som depottabletter, har vandopløselighed
over 0,1 mg/ml, men ikke ekstremt høj vandopløselighed, fordi det vanskeliggør styring
af afgiftshastigheden fra dosis.
syre-base egenskaber. de fleste lægemiddelstoffer er svage syrer eller svage baser, hvis
syre-base egenskaber karakteriseres ved syrestyrkeeksponenten pka. idet base betegnes
                                             - 28 -
b, vil der i opløsning med vand, h2o, indstille sig en ligevægt mellem b og ioniseret b+: b
+ h2o ↔b+ + oh-. hvis en opløsning af en svag base har en phder er lig basens pk a, vil
opløsningen indeholde lige mange molekyler af b og b+. ph i det omgivende miljø har
stor indflydelse på vandopløseligheden af en tungtopløselig base, fordi forskydning af
ph i sur retning forskyder balancen mellem basen og den mere vandopløselige ion, som
dannes ved ionisering af basen. hvis opløseligheden af base er s 0 vil opløseligheden s
ved en given ph være:
        s = s0(1 + 10pka- ph)
ligningen viser, at vandopløseligheden i et ph-interval omkring pka-værdien øges med
en faktor ca. 10 for hver enhed ph forskydes i sur retning. ph effekten på vandopløselig-
heden af en svag base er imidlertid oftest mindre end ligningen angiver, når man sam-
menligner effekten over et bredt ph område, f.eks. mellem ph 1 og ph 8; det kan f.eks.
skyldes, at molekylet indeholder flere syre/base grupper.
quetiapin er et eksempel på en svag, tungtopløselig base, som anvendes i form af et he-
mifumarat salt. saltet har en væsentlig større vandopløselighed end quetiapin basen.
vandopløseligheden er imidlertid påvirket af ph. i mavesækken (ph 1-3) er opløselighe-
den markant større end opløseligheden i tyndtarmen (ph omkring 7). det er blevet rap-
porteret, at opløseligheden af quetiapin ved sur ph (ph 1,0) ved den menneskelige le-
gemstemperatur er mere end 80 mg/ml og 0,4 mg/ml ved ph 7,5[17]. vandopløselighe-
den varierer således med en faktor 200 inden for det fysiologiske ph område. en så stor
variation er i almindelighed uønsket for depotformulering; quetiapin er dermed ikke en
god kandidat for depotformulering.
alt andet lige kan man forvente en væsentlig større afgiftshastighed fra depotformule-
ringen i mavesækken end i tyndtarmen. når opløsningen udtømmes fra mavesæk til
tarm vil andelen af quetiapinbase i opløsningen øges på grund af ph skiftet. dette be-
gunstiger absorptionen over tarmvæggen, fordi det altovervejende er koncentrationen af
quetiapinbase, dvs. den ikke-ioniserede form, der driver absorptionshastigheden.
fordelingsforholdet mellem lipid- og vandfase. lægemiddelstoffet, der frigives i mave-
tarm kanalen, skal på sin vej frem til virkningsstedet passere flere biologiske barrierer;
først gennem tarmvæggens epitel og dernæst over barrieren til blodsystemet, og endelig
fra det cirkulerende blod ud til væv og/eller organer som f.eks. gennem blod-hjerne bar-
rieren. man kan i simplificeret form beskrive disse barrierer som lipid membraner. det er
derfor i al væsentlighed den ikke-ioniserede form af api, der passerer en given barriere.
diffusionen over en lipidmembran er påvirket af lægemiddelstoffets opløselighed i såvel
                                                 - 29 -
lipider som i vandige væsker. fordelingsforholdet p for et stof udtrykker forholdet mel-
lem ligevægtskoncentrationen af stoffet i henholdsvis en lipidfase (f.eks. octanol) og en
vandfase, der er i indbyrdes kontakt. for en svag base udtrykker p fordelingen af basen
som sådan mellem de to faser. da ph har effekt på basens ionisering vælger man ofte i
stedet forholdet d, der udtrykker forholdet mellem de totale mængder af base og ionise-
ret base i de to faser ved en fastlagt ph (oftest ph 7.4) i vandfasen.
man kan groft sagt sige, at jo større p er, desto hurtigere vil stoffet kunne penetrere og
passere lipidmembranen. for passagen over tarmvæggen ind i det vaskulære blodsystem
regner man med, at en p værdi omkring 1000 (dvs. log p = 3) er optimal. hvis p er væ-
sentlig større vil stoffet tendere til at blive tilbageholdt i lipidmembranen på grund af den
høje fedtopløselighed. stoffer, der er meget fedtopløselige, tenderer til at bindes til prote-
iner, hvilket sinker absorptionen. der er forskel på optimal log p for de forskellige li-
pidmembraner i organismen. det gælder generelt, at lægemiddelstoffer med log p værdi-
er over ca. 2 absorberes hurtigt over tarmvæggen, men hastigheden afhænger også af an-
dre faktorer som molekylets størrelse og – indirekte – af eventuel proteinbinding.
kemisk stabilitet. lægemidler kan undergå kemisk nedbrydning i mave-tarm systemet,
f.eks. hydrolyse af estere, der er ph afhængig, og enzymatisk betinget nedbrydning.
api’er med væsentlige stabilitetsproblemer i hele eller segmenter af mave-tarm kanalen
er ikke egnede for depotformuleringer med mindre formuleringen beskytter mod de fak-
torer, der betinger nedbrydningen; f.eks. beskyttelse af api i mavesækken mod syre-
betinget hydrolyse ved overtrækning med et syre-resistent overtræk.
3.3 proteinbinding
mange api, især api med høj fordelingskoefficient, danner komplekser med proteinstof-
fer i en ligevægt mellem bundet og ikke bundet protein; hvis koncentrationen af ikke-
bundet api reduceres, vil ligevægten mellem bundet og ikke-bundet api forskydes i ret-
ning af ikke-bundet api. proteinbinding har betydning for den hastighed, hvormed api
absorberes og fordeles i organismen, fordi det er koncentrationen af api, der er i fri form
og ikke bundet til proteiner i mave-tarmkanalen, der er drivende for passagen af de bio-
logiske barrierer. scheld [4] omtaler som eksempel, at optaget af antibiotika med høj pro-
teinbinding [> 90 %) over blod-hjerne barrieren i kaniner er markant begrænset.
en umiddelbar konsekvens af høj proteinbinding i blodet er reduktion af den hastighed,
hvormed api forsvinder fra blodet ved bl.a. fordeling til væv og organer. halveringsti-
den (se nedenfor) kan være forlænget så meget, at det umiddelbare argument for valg af
depotformulering ikke er gældende.
                                               - 30 -
3.4 farmakokinetik
farmakokinetiske parametre beskriver absorption, fordeling, metabolisme og elimination
af en api administreret i form af en given formulering. uanset typen af formulering er
kendskab til de farmakokinetiske parametre essentielle for succesfuld lægemiddelformu-
lering. vurdering af farmakokinetiske parametre sker normalt ved undersøgelse af plas-
maprofilen for et begrænset antal raske forsøgspersoner og etablering af en matematisk
model for omfang og hastighed af de forskellige processer; hvis den aktuelle sygdomstil-
stand påvirker de farmakokinetiske data, må der suppleres med tilsvarende undersøgel-
ser af patienter.
absorption. betegnelsen ‛absorption‛ refererer til lægemiddelstoffets passage over
tarmvæggen. det absorberede stof transporteres af det vaskulære blod via leveren til det
cirkulerende blod. som omtalt i det følgende kan der under absorptionen ske enzymatisk
betinget nedbrydning af stoffet i både tarmvæg og i lever således, at ikke alt absorberet
stof når frem til det cirkulerende blod. begrebet systemisk absorption refererer til den
mængde api, der når frem til det cirkulerende blod.
faktorer som absorptionshastighed, absorberet mængde og ensartethed af absorptionen
gennem tarmsystemet er væsentlige faktorer for formulering af depottabletter. som om-
talt i det foregående er en depottablet af sustained release type udviklet til at frigøre op-
løst api med en ønsket konstant hastighed under tablettens passage af mave-tarm kana-
len. denne hastighed skal være mindre end den opnåelige absorptions-hastighed for, at
det er muligt at styre plasmakoncentrationen. hvis absorptionen primært sker i et seg-
ment af tarmen, vil dette vanskeliggøre opretholdelse af konstant plasmaniveau.
metabolisme. api undergår i organismen i større eller mindre grad omdannelse til andre
kemiske forbindelser. i mange tilfælde er en eller flere af de dannede metabolitter farma-
kologisk aktive. kendskab til metabolisering, metabolitter og deres farmakokinetik samt
stabilitet er naturligvis afgørende for fastlæggelse af api dosis og doseringsskema for
api formuleringen. metabolisering til inaktive metabolitter er i sig selv ikke hindrende
for en succesfuld depotformulering, men forudsætningen er, at processen skal være
kendt og hastigheden ikke for høj. hvis metabolitterne er farmakologisk aktive, ændres
situationen væsentligt, fordi vurderingen af det indgivne stofs farmakokinetiske data,
halveringstid skal suppleres med tilsvarende data for den aktive metabolit.
der er ganske mange api, der metaboliseres ved enzymatiske processer i tarmvæggen,
ligesom mange api metaboliseres, når de når frem til leveren. man taler her om første-
                                               - 31 -
passage metabolisme (eng.: first-pass metabolisme), som betyder, at ikke hele den admi-
nistrerede dosis når frem til det cirkulerende blod; absorptionsfraktionen (eller biotil-
gængeligheden) er mindre end 100 %. udpræget første-passage metabolisme i leveren
indebærer derfor lav biotilgængelighed. da første-passage metabolisme er underkastet
vanlig biologisk variation, vil man kun kunne forudsige biotilgængelighed og plasma-
koncentration inden for visse grænser. hvis biotilgængeligheden specielt er meget lav, vil
selv mindre variationer få en dramatisk effekt på det opnåelige plasmaniveau.
de fleste første-passage metaboliseringer skyldes enzymaktivitet i tarmvæg og især i le-
veren. disse processer kan mættes, hvilket betyder, at omfanget af metabolisering ned-
sættes, når der administreres en dosis, der er større end en vis grænse. resultatet er, at
biotilgængeligheden af en mindre dosis er større end biotilgængeligheden af en stor do-
sis. dette forhold vurderes i biotilgængelighedsundersøgelser af flere dosisstørrelser.
hvis biotilgængelighed er uafhængig af dosis inden for the terapeutisk relevante område,
taler man om lineær farmakokinetik.
fordeling. det i blodet opløste lægemiddelstof vil i større eller mindre grad og med stør-
re eller mindre hastighed fordeles til væv og organer uden for blodbanen. stoffer med høj
fordelingskoefficient, som absorberes hurtigt, vil kunne fordeles til bl.a. fedtvæv og der
fungere som et depot, hvorfra stoffet kan tilbageføres til blodet.
plasmahalveringstid. effekten af fordeling, metabolisering og elimination er, at plasma-
koncentrationen reduceres med en hastighed, der er proportional med den øjeblikkelige
koncentration. man karakteriserer derfor effekten ved plasmahalveringstiden, der angi-
ver, hvor lang tid det tager for at reducere den øjeblikkelige plasmakoncentration til det
halve.
halveringstiden er væsentlig for beslutningen om depotformulering af en api. hvis den
er meget kort, f.eks. 2 timer, vil det i praksis ikke være muligt at opretholde plasmakon-
centrationen over særlig lang tid uden hyppige doseringer eller med mindre depottablet-
ten indeholder en urealistisk høj dosis. hvis plasmahalveringstiden er længere, f.eks. 8
timer, vil depotformulering ofte være overflødig, når man med en konventionel formule-
ring og to daglige doser heraf kan opretholde en plasmakoncentration inden for det øn-
skede område i tilstrækkelige tid.
der eksisterer således et område af halveringstider, som gør en api til en mulig kandidat
for depotformulering, og områder, der gør en api mindre velegnet. dog er halveringstid
kun én af flere parametre, der indgår. gennemgang af litteraturen fra før 1996 viser, at
man i almindelighed anser, at halveringstider mellem 2 og 8 timer berettiger til en nær-
                                               - 32 -
mere undersøgelse af en api som kandidat for depotformulering og dermed reduktion af
antal daglige doser til én eller to doser pr. døgn af api’en. en kort halveringstid favorise-
rer ikke mulige kandidater for depotformulering. den konkrete vurdering af plasmahal-
veringstidens betydning for eventuel depotformulering vil inddrage en vurdering af
eventuelle aktive metabolitter og deres farmakokinetiske data. vurderingen er desuden
afhængig af niveauerne for mec og msc (jf. figur 1) og især forskellen mellem disse.
hvis lægemiddelstoffet har et snævert terapeutisk område, vil halveringstider på f.eks. 2-
3 timer ikke være motiverende for depotformulering. hvis der er stor forskel på mec og
msc vil halveringstider på f.eks. 6-8 timer ikke være motiverende, fordi man trods varia-
tioner i plasmakoncentrationen vil kunne opnå et effektivt niveau med en konventionel
tabletformulering.
4. antipsykotika
dansk psykiatrisk selskabs klaringsrapport, behandling med antipsykotika, fra 1998 [5]
indeholder vejledende retningslinier for behandling. baggrunden for vejledningen må
antages at være kliniske erfaringer indhentet før maj 1996.
afsnit 2, ‛klassifikation og receptorbinding‛, opdeler antipyskotika i typiske (overvejen-
de ældre) antipsykotika og atypiske (nyere) antipsykotika. det fremgår, at de typiske an-
tipsykotika er karakteriseret ved en udtalt blokering af hjernens dopamin d2-receptorer,
hvilket på opfindelsestidspunktet var anset for at være mekanismen bag deres effekt, og
at deres hovedbivirkning er eps (ekstrapyrimidal syndrom). tabel 1 og 2 viser receptor-
bindingsprofiler for typiske og atypiske antipsykotika; quetiapin er inkluderet i tabel 1,
selv om lægemidlet ikke var markedsført. de atypiske antipsykotika har affinitet til mul-
tiple receptorer, herunder serotonin 5-ht2 receptorer; de har en lavere d2 –
receptorblokade og medfører færre eps end de typiske antipsykotika, når de doseres i
klinisk effektive doser. det var i 1996 en almindelig opfattelse, at blokering af dopamin-
og serotonin receptorerne kunne kontrollere symptomerne på skizofreni, men blokering
af dopamin-receptorerne (dopamin-teorien) var dog den mest accepterede teori, som blev
opfattet således, at d2 -receptor blokering var nødvendig for behandlingen af skizofrene
patienter.
afsnit 3, farmakokinetik, oplyser, at de fleste antipsykotika er meget fedtopløselige og
derfor absorberes let fra tarmkanalen. på grund af første-passage metabolisme er kun 50
% af en given oral dosis virksom; dette niveau opfattes som høj første-passage metabo-
lisme. halveringstider varierer fra 4 til 54 timer, for et enkelt stof er halveringstiden ca.
                                               - 33 -
  120 timer. varigheden af den antipsykotiske effekt kan ikke vurderes på baggrund af
  halveringstiden. effekten kan holde sig i uger til måneder efter seponering. kendskab til
  halveringstiden kan derimod være vejledende for fastlæggelse af et passende doserings-
  interval (svarende til halveringstiden) og for beregning af den tid, det tager at opnå lige-
  vægt (ca. 5 gange halveringstiden). da halveringstiden i mange tilfælde er 24 timer eller
  mere, kan man for de pågældende stoffer nøjes med at dosere én gang i døgnet.
  det oplyses videre i afsnit 3, at plasmakoncentrationen (ved ligevægt) kan variere med
  mindst en faktor 10 hos patienter, der behandles med samme dosis. man må være op-
  mærksom på, at også de optimale plasmakoncentrationer er individuelle, varierende med
  en faktor 10 (f.eks. for perfenazin).
  bindingen til hjernens dopamin d2-receptorer følger almindelige receptorkinetiske love.
  det betyder, at man over en vis grænsekoncentration kun i beskeden grad kan øge den
  antipsykotiske effekt ved at øge dosis.
  ovenstående vejledning fra dansk psykiatrisk selskab er naturligvis generaliserende for
  antipsykotikas egenskaber, men rummer alligevel nogle udsagn, der har betydning for
  fagmandens motivation for depotformulering af antipsykotika:
 plasmahalveringstiden er ikke direkte korreleret til den terapeutiske effekt af antipsyko-
  tika;
 plasmahalveringstiden kan anvendes som indikator for doseringsfrekvens;
 der kan være stor individuel variation i steady-state plasmakoncentration, dvs. ligevæg-
  ten man opnår efter gentagne doseringer;
 der kan være stor individuel variation i den optimale plasmakoncentration.
  oversigten omtaler ikke variation i halveringstid. den som bilag 6 vedlagte oversigt fra
  1992 over klinisk farmakokinetiske data viser, at der er endog megen stor variation i de
  rapporterede halveringstider (t½) for antipsykotiske midler. dette kan være årsagen til,
  eller i det mindste have sammenhæng med de individuelle variationer i plasmaniveau,
  som omtales i vejledningen. af betydning for variationen i halveringstider er desuden
  proteinbinding. det forhold at antipsykotiske midler er meget fedtopløselige, dvs. har re-
  lativt høje log p værdier, er en stærk indikator for proteinbinding. proteinbinding vil som
  nævnt tidligere reducere den hastighed, hvormed api fordeles til væv og organer uden
  for blodbanen.
  det bemærkes, at dansk psykiatrisk selskabs vejledning bygger på kliniske erfaringer
  med konventionelle formuleringer. der var før maj 1996 ingen antipsykotiske midler
  formuleret som orale depottabletter (eller depotkapsler) på det danske marked. der var
                                                   - 34 -
   derimod enkelte lægemidler formuleret som depotinjektionsvæsker beregnet for intra-
   muskulær injektion og med en virkningsvarighed over dage til uger.
   der var på det danske marked flere tabletformuleringer indeholdende api med halve-
   ringstider inden for det ovennævnte område på ca. 2 – 8 timer –alle formuleret til øjeblik-
   kelig frigivelse, ikke som depotformulering:
1. melperon (buronil© lundbeck). tablet indeholdende 25 mg melperon. halveringstid ca. 4
   timer. biotilgængelighed ca. 65 %.
2. sulperid (dogmatil© sanofi). tablet indeholdende 200 eller 400 mg. halveringstid ca. 7
   timer (bilag 6: 6-41 timer). biotilgængelighed 25-35 %.
3. perphenazin (trilafon© schering-plough). formuleret som tabletter indeholdende 2, 4, 8
   og 16 mg, og som dråber indeholdende 3,2 mg/ml. halveringstid ca. 9 timer (bilag 6: 8-21
   timer). biotilgængelighed ukendt.
   perphenazin makedsføres også som injektionsvæske indeholdende perphenazin deca-
   noat, der er en prodrug, som i organismen spaltes til det aktive perphenazin.
4. chlorprotixen (truxal© lundbeck). tablet indeholdende 5, 15, 25 eller 100 mg. halvering-
   stid ca. 9 timer (bilag 6: 8-12 timer). biotilgængelighed ca. 40 %.
   bilag 6 nævner yderligere to stoffer med lave halveringstider. trifluroperazin, der ikke
   var markedsført i danmark, men i f.eks. england i form af en tablet, og droperidol, der er
   et anæstesimiddel, som markedsføres i danmark som injektionsvæske.
   ovennævnte tabletformuleringer doseres flere gange dagligt med en individuel valgt
   døgndosis. andre markedsførte antipsykotika kunne doseres én gang i døgnet og vedli-
   geholde et ønsket niveau for plasmakoncentrationen på grund af de generelt lange halve-
   ringstider.
   5. quetiapin
   quetiapin er første gang beskrevet i europæisk patent ep 240 228 - og efterfølgende i
   dansk patent dk 174 618 - med prioritetsdato 27.3.1986 som en forbindelse med antido-
   paminerg virkning. patentkravene omfatter dels quetiapin, dels farmaceutisk acceptable
   salte (hemifumarat, hydrochlorid), og et farmaceutisk præparat. ifølge det danske patent
   side 9 linje 22-27 vil en daglig dosis på ca. 1,0 til 40 mg/kg for mennesker være effektiv,
   dvs. for et menneske, der vejer 50 kg en døgndosis på mellem 50 og 2000 mg. dosis kan
   gives én gang daglig eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser dagligt. ifølge side 9, linje 27-30
   kan dosis hensigtsmæssigt formuleres i en oral eller en parenteral dosisform ved at sam-
   mensætte konventionelle hjælpestoffer med ca. 25 til 500 mg quetiapin per dosis.
   i modsætning til det danske patent rummer det europæiske patent tre eksempler på tab-
   letformuleringer, eksempel a, b og c side 11. eksemplerne er konventionelle formulerin-
                                                 - 35 -
  ger, som fremstilles ved at vådgranulere en blanding af det aktive stof, lactose og et
  sprængemiddel med povidon (eksempel a) eller pregelatineret stivelse (eksempel b og
  c). som sprængemiddel anvendes natriumstivelsesglykollat (eksempel a og b) eller
  majsstivelse (eksempel c). det tørrede granulat iblandes glittemiddel og komprimeres til
  tabletter. alle tre eksempler er hurtigt henfaldende tabletter.
  patent omtaler således konventionelle formuleringer af quetiapin; behov eller mulighed
  for depotformulering er ikke omtalt.
  vi har forstået, at quetiapin på prioritetsdatoen 31. maj 1996 for stridspatentet fortsat var i
  klinisk afprøvning og derfor ikke markedsført som lægemiddel. vi kan derfor konklude-
  re, at der ikke forelå brede erfaringer med anvendelse i klinisk praksis af konventionelle
  formuleringer af quetiapin, som kunne motivere terapeutiske behov for en oral depot-
  formulering.
  casey [7] rapporterer resultaterne af de prækliniske og kliniske undersøgelser af imme-
  diate release tabletformuleringer, der er foretaget af zeneca pharmaceuticals indtil 1996.
  de kliniske undersøgelser omfatter fase ii og fase iii studier, som involverer et stort an-
  tal patienter. følgende kan uddrages af artiklen:
 der er anvendt døgndoser fra initialt 50 mg stigende til en døgndosis, som medførte ad-
  ækvat terapeutisk respons; i én serie var den maksimale døgndosis 750 mg (side 943, høj-
  re kolonne) hvilket ligger over den planlagte maximale dosis i undersøgelsen;
 dosis-respons data fra studie 8 indikerer, at doser større end 250 mg/dag vil være effekti-
  ve i behandlingen af psykoser. dette bekræftes i studie 13, som foreslår en optimal dose-
  ring på 300 mg/dag. resultaterne af studie 12 foreslår, at et doseringsskema på to gange
  daglig er at foretrække frem for tre gange daglig (side 956, venstre kolonne)
 vedr. farmakokinetiske data oplyses, at quetiapin absorberes godt, men metaboliseres ef-
  ter oral indgift i så høj grad, at mindre end 5 % af den indgivne dosis udskilles uændret i
  urin og fæces. halveringstiden er omkring 6 timer og højere i ældre patienter. farmako-
  kinetikken er lineær i det anvendte doseringsområde, som i studie 13 går op til 750
  mg/dag (side 942 højre kolonne);
 omkring 83 % af quetiapin bindes til plasmaproteiner (side 942, højre kolonne).
  det er vores opfattelse, at de rapporterede fase ii og iii studier af konventionelle tabletter
  ikke leder fagmanden frem mod depotformulering. det var på tidspunktet uafklaret, om
  den konventionelle tablet var effektiv og den rapporterede metabolisme og proteinbin-
  ding peger væk fra depotformulering.
  fabre et al. [8] beskriver resultaterne af en klinisk undersøgelse omfattende 12 patienter.
  patienterne modtog 25 mg doser stigende over de første dage til 250 mg/dag fordelt på fi-
  re doseringer. plasmahalveringstiden rapporteres at være omkring 3 timer.
                                               - 36 -
wetzel et al. [9] beskriver en klinisk undersøgelse omfattende 12 patienter, hvoraf fire
behandles med placebo. der anvendes stigende doser op til 750 mg/dag. forfatterne kon-
kluderer side 237, højre kolonne: ved doser op til 750 mg var den antipsykotiske effekt
ikke fuld tilfredsstillende. de anbefaler for fremtidige undersøgelser at undersøge højere
daglige doser i en tilstrækkelig behandlingsperiode. uden kendskab til, om der var en ef-
fektiv konventionel tablet og usikkerheden mht. behov for større doser, ville fagmanden
ikke overveje depotformulering.
wetzel et al. omtaler i introduktionen side 232, højre kolonne, med henvisning til ‛sero-
quel investigators brochure‛, at dyrestudier har vist, at quetiapins orale biotilgængelig-
hed er 5 – 15 % med en halveringstid på 1-3 timer. stoffet undergår udpræget første-
passage metabolisme.
gefvert et al. [10] er en kongrespræsentation, der viser resultaterne af en undersøgelse af
quetiapins binding til d2 og 5-ht2 receptorer. resultaterne baseres på et meget begrænset
patientmateriale. 150 mg quetiapin blev indgivet 3 gange daglig i fire uger. 2 timer efter
indgivelse af den sidste dosis på 150 mg quetiapin er 44 % af d 2 receptorerne blokeret, ef-
ter 8 timer 30 %, efter 12 timer 27 % og efter 26 timer 0 %. blokeringen af 5-ht2 recepto-
rerne falder i samme tidsrum fra 72 % til 50 %. forfatterne konkluderer, at én eller to dag-
lige doseringer muligvis ville kunne vedligeholde en blokade af receptorerne, der er til-
strækkelig for det terapeutiske formål. forfatterne varsler derfor et større studium, hvor 2
eller 3 daglige doseringer sammenlignes. det rapporteres endvidere, at plasmahalve-
ringstiden er mellem 2,7 og 9,3 timer med en middelværdi på 5.3 timer (8 patienter). hvis
denne rapporterede variation i halveringstid er gyldig også for et større patientmateriale,
vil det aktive stof være mindre egnet for depotformulering.
gefvert et al. [10] oplyser, at quetiapin blev indgivet i form af seroquel, der var i fase iii
udvikling af zeneca pharmaceuticals. dette sammenholdt med tre daglige doseringer
samt data for plasmaprofilen over 26 timer viser, at gefvert et al. anvender en konventio-
nel tabletformulering.
de ovennævnte publikationer tillod ikke i 1996 en klar konklusion mht. den optimale do-
sering af quetiapin. mens casey [7] konkluderede, at den optimale døgndosis er 300 mg,
som kan administreres som to doser à 150 mg, anbefalede wenzel et al. [9] at anvende
døgndoser, der er større end 750 mg, i det mindste for nogle patienter.
vi har ikke baggrund for at vurdere, hvorvidt blokeringen af d 2 receptorerne i hjernen
som rapporteret af gefvert et al. [10] er tilstrækkelig for en sikker terapeutisk effekt.
umiddelbart vil vi med reference til dansk psykiatrisk selskabs vejledning og oplysnin-
                                               - 37 -
gerne heri om betydningen af d2 receptorblokade tro, at en højere grad af blokering ville
være hensigtsmæssig for en sikker terapi. det ville muligvis kunne opnås ved at anvende
en større døgndosis af quetiapin end den anvendte på 750 mg.
gefvert et al.’s resultater viser, at blokaden af d2 receptorerne 12 timer efter sidste indgift
af 150 mg quetiapin er aftaget fra initialt 44 % til 27 %, mens plasmakoncentrationen er af-
taget fra 402,8 ng/ml til 47 ng/ml. blokaden af 5ht 2 receptorerne falder i samme tidsrum
fra 72 % til 58 %. der er dermed ikke proportionalitet mellem plasmakoncentration og re-
ceptorblokade. dette stemmer overens med vejledningen fra dansk psykiatrisk selskab
[4], der er omtalt ovenfor i afsnit 4. det nævnes i vejledningens afsnit 3, farmakokinetik,
at varigheden af den antipsykotiske effekt ikke kan vurderes på baggrund af halverings-
tiden. effekten kan holde sig i uger til måneder efter seponering pga. en relativ fast bin-
ding til hjernens receptorer og ikke-farmakologiske forhold.
oplysningerne om plasmahalveringstiden er noget varierende. casey [7] angiver en hal-
veringstid omkring 6 timer og noget højere for ældre. denne halveringstid må vurderes
at være pålidelig på grund af det store patientmateriale, som tallet baseres på. fabre et al.
[8] finder en halveringstid på omkring 3 timer. gefvert et al. [10] finder en halveringstid
på 5.3 timer, men varierende mellem patienter fra 2,7 til 9,3 timer. det er en variation,
som går igen i de oplysninger om antipsykotikas halveringstider, der er oplyst i bilag 6.
som tidligere nævnt kan denne variation ses i sammenhæng med quetiapins høje prote-
inbinding, som generelt bevirker forlængelse af fedtopløselige stoffers halveringstider.
mht. quetiapins orale biotilgængelighed oplyser casey [7], at mindre end 5 % udskilles
uændret. det stemmer overens med wetzel et al.’s *9+ oplysning om 5-15 % biotilgænge-
lighed og udpræget første passage metabolisme i dyrestudier. man vil forvente, at tilsva-
rende første-passage metabolisme og biotilgængelighed gør sig gældende for mennesker,
men der fandtes i 1996 ingen tilgængelige oplysninger herom.
casey’s *7+ oplysning om lineær farmakokinetik må være pålidelig på grund af det store
patientmateriale. lineær farmakokinetik betyder, at den dobbelte dosis giver den dob-
belte mængde stof optaget i blodbanen. det betyder, at biotilgængeligheden ikke er på-
virket af dosisstørrelse inden for det undersøgte område.
studierne bekræfter, at quetiapin absorberes godt fra tarmen, og at der sker en høj grad af
proteinbinding til plasmaproteiner, hvilket er typisk for fedtopløselige stoffer. høj prote-
inbinding vil som tidligere omtalt forsinke fordelingen af quetiapin i organismen, herun-
der til hjernen. proteinbindingen vil ikke i sig selv være hindrende for passagen over
blod-hjerne barrieren.
                                               - 38 -
6. motivation for depotformulering af quetiapin
quetiapin var jf. casey [7] i maj 1996 fortsat i fase iii studier med en konventionel tablet-
formulering og derfor ikke markedsført som lægemiddel, hverken som konventionel tab-
let eller depottablet. de kliniske erfaringer fra casey motiverede ikke udvikling af en de-
potformulering, men derimod yderligere undersøgelser af en formulering med øjeblikke-
lig frigivelse (side 954, venstre spalte). den kliniske litteratur på dette tidspunkt viste, at
ingen overvejede depotformulering.
i det aktuelle tilfælde vedrørende quetiapin er det vores opfattelse, at ingen af de generel-
le betragtninger for depotformulering kunne motivere fagmanden til at overveje depot-
formulering; tværtom ville han finde at de pegede i anden retning, f.eks.:
1. quetiapins plasmahalveringstid: casey [7] oplyser, at halveringstiden er omkring 6 ti-
mer og højere for ældre patienter. dette estimat er baseret på et væsentlig større patient-
materiale end fabre et al. [8] og gefvert et al. [10] og må derfor anses for den mest pålide-
lige kilde. en halveringstid omkring 6 timer ligger inden for det område på 2 – 8 timer,
som litteraturen i 1996 angav som motiverende for depotformulering. vurdering af hal-
veringstidens betydning skal imidlertid sammenholdes med det terapeutiske område,
dvs. det område af plasmakoncentrationer mellem mec og msc, der er optimalt for be-
handlingseffektivitet. casey [7] konkluderer side 954, at quetiapin er vel tolereret, men
der var som omtalt ovenfor i afsnit 5 forsat usikkerhed om den optimale dosering og
dermed det optimale plasmaniveau. casey [7] redegør for bivirkninger og deres frekvens
i forskellige studier, som omfatter varierende døgndoser; mens frekvensen af eps er rela-
tiv lav, er der ikke nogen klar sammenhæng mellem døgndosis og frekvens af de hyppigt
observerede bivirkninger (søvnighed og motorisk hyperaktivitet, jf. side 954). der er så-
ledes intet, der tyder på et snævert terapeutisk område. vi er af den opfattelse, at en
plasmahalveringstid på 6 timer og højere i det aktuelle tilfælde ikke er klart motiverende
for depotformulering af quetiapin.
2. reduktion af uønskede bivirkninger: de af casey [7] rapporterede bivirkningsprofiler
viser, at frekvensen af eps er relativ lav, mens andre, hyppige bivirkninger som nævnt
ovenfor er konstateret uanset størrelsen af den administrerede dosis. resultaterne af fase
ii og fase iii studierne viser dermed, at en forbedret kontrol af plasmakoncentrationen
qua depotformulering næppe ville kunne ændre bivirkningsprofil og frekvens.
3. ønsket om bedst mulig patientefterlevelse (compliance): fenton et al. [11] publicerede i
1997 en litteraturoversigt over skizofrene patienters efterlevelse i klinisk praksis af medi-
                                               - 39 -
cineringsanvisninger; selv om artiklen er af senere dato end stridspatentets prioritetsdato,
er dens indhold baseret på arbejder publiceret før prioritetsdatoen og derfor kendt på
dette tidspunkt. forfatterne understreger i det indledende abstract, at den individuelle
patients accept eller forkastelse af en foreskreven farmakologisk behandling ofte er den
vigtigste determinant for behandlingens effektivitet. litteraturoversigten bygger på et
meget stort antal publikationer. det demonstreres, at manglende efterlevelse har multiple
årsager knyttet til sygdomskarakteristika, patient-læge relationer, patientens omgivelser
m.v. betydningen af doseringsskema omtales side 642, hvor det nævnes af kun én af i alt
fire artikler viser statistisk signifikant sammenhæng mellem doseringsskema og efterle-
velse. spørgsmålet om dosering én, to, tre eller fire gange daglig spiller dermed en un-
derordnet rolle for efterlevelsen hos denne patienttype. fenton et al. anfører i andet afsnit
på side 638, at de rapporterede grader af efterlevelse hos skizofrene patienter ligger i
midten af efterlevelsesgrader rapporteret for andre almindelige sygdomme.
greenberg [3] publicerer i 1984 en litteraturoversigt over rapporterede patientefterlevel-
ser for patienter med forskellige sygdomme. tabel 1 side 594 viser, at der generelt ikke er
forskel på patientefterlevelsen ved dosering én og to gange dagligt.
casey [7] kunne rapportere som et resultat af en fase iii undersøgelse, at dosering to
gange daglig af quetiapin ville være at foretrække frem for tre gange daglig. det fore-
kommer, at der næppe ville være forskel på patientefterlevelsen ved en depotformulering
med én daglig dosering og en konventionel formulering med dosering to gange daglig.
det er vores konklusion, at der i maj 1996 ikke var en klar, endsige dokumenteret motiva-
tion for at frembringe en quetiapin depottablet frem for den konventionelle tabletformu-
lering, som var i klinisk fase iii afprøvning.
7. sandsynligheden i 1996 for succesfuld depotformulering
det følgende er skrevet under den forudsætning, at der var taget beslutning om at udvikle en que-
tiapin depottablet.
7.1 stridspatentets formuleringer
som det fremgår af de oversigtsartikler, der er nævnt i starten af afsnit 2, var flere typer
af depotformuleringer kendt i maj 1996. hyppigt anvendte og velkendte principper var
enten overtrækning af en kærne (tablet, krystal) med et diffusionskontrollerende over-
træk eller fremstilling af en kvældende matrikstablet. der forelå en righoldig litteratur
om begge typer.
                                                - 40 -
stridspatentet beskriver formuleringer, der fremstilles ved vådgranulering af en blanding
af quetiapin og geldannende polymerer (f.eks. hpmc), efterfølgende blanding med for-
skellige hjælpestoffer og endelig komprimering til tabletter. formuleringen er af en type,
der ofte betegnes kvældbar matrikstablet. depoteffekten skyldes, at den anvendte hpmc
hydreres, kvælder og danner et gellag på tablettens overflade i et omfang, der er tilstræk-
kelig til at frembringe depoteffekten. denne proces skal ske med en hastighed, der er
større end hastigheden for opløsning af den i øvrigt vandopløselige polymer, og så hur-
tigt, at det forhindrer api i at blive opløst før dannelsen af gellaget. egnede hpmc typer
(k-type, e-type) er beskrevet i bl.a. brochurer fra dow chemicals. det dannede gel lag
kontrollerer den hastighed, hvormed opløst api diffunderer gennem laget og frigøres til
mave-tarmvæskerne.
det er vores opfattelse, at i maj 1996 var hpmc-baserede kvældbare matrikstabletter vel-
kendt teknik. anvendelsen af et ph modificerende middel (natriumcitrat) til at justere
ph i tabletkærnen under stofafgiften var beskrevet for formuleringer baseret på diffusi-
onskontrollerende overtræk. vi er ikke bekendt med tidligere anvendelser af dette prin-
cip i kvældbare matrikstabletter.
det er korrekt, når det i stridspatentet side 1, linje 26, nævnes, at der for denne formule-
ringstype er en risiko for ‛dosisdumpning‛ (en lidt skæv oversættelse af det engelske
‛dose dumping‛). begrebet refererer til risikoen for hurtig opløsning af den andel af api,
der befinder sig i tablettens yderste lag, før polymeren har dannet et gellag på overfladen.
problemet kan illustreres med indholdet i en kugle; 50 % af kuglens volumen ligger i den
yderste skal, hvis tykkelse er 20 % af kuglens diameter. hvis api er letopløselig og gel-
dannelsen en anelse for langsom i forhold til api’s opløsningshastighed, vil måske 50 %
eller mere af api blive frigjort så snart tabletten udsættes for vandig væske.
i stridspatentet oplyses, at quetiapin-hemifumarat har en vandopløselighed på 3,3
mg/ml. da det er en blanding af en svag syre og en svag base, vil ph af den vandige op-
løsning formentlig være omkring neutral, dvs.7. man må forvente, at vandopløselighe-
den ved ph 1 (som i mavesækken) er væsentlig større jf. omtalen af vandopløselighed i
afsnit 3.2. ph effekten på vandopløselighed vil betyde en større hastighed for stofafgift i
mavesækken end i tarmen, hvor ph er omkring neutral. tilsætning af natriumcitrat har
til formål at øge ph i den befugtede del af tabletkærnen og dermed at modvirke effekten
af den sure ph, dvs. at tilstræbe en ph-uafhængig hastighed for stofafgift gennem mave-
tarm kanalen. vi nævnte ovenfor, at princippet ikke tidligere var anvendt i kvældbare
matrikstabletter. en årsag kan være den åbenlyse risiko for, at natriumcitrat diffunderer
                                               - 41 -
hurtigere ud gennem gel laget end quetiapin-hemifumarat, der har en noget større mole-
kylstørrelse end natriumcitrat, og at man dermed taber den tilsigtede effekt.
7.2 fysisk-kemiske og farmakokinetiske data
selvom fagmanden i maj 1996 i den tilgængelige litteratur ikke kunne finde oplysninger
om quetiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet vil han relativ
let selv kunne producere disse data i laboratoriet.
mht. farmakokinetiske data for quetiapin, så forelå der oplysninger om absorption og
plasmahalveringstid samt at farmakokinetikken er lineær. ifølge casey [7] har quetiapin
en god absorption fra konventionelle tabletter, og plasmahalveringstiden er 6 timer eller
mere. som tidligere omtalt udviser quetiapin i dyreforsøg udpræget første-passage meta-
bolisme og biotilgængelighed mellem 5 og 15 %. med disse oplysninger er det utænke-
ligt, at fagmanden skulle starte arbejdet med en depotformulering uden forud at have
indsamlet oplysninger om biotilgængeligheden af en konventionel quetiapin tablet ved
undersøgelse i en begrænset patientgruppe af absorption, fordeling, metabolisme og eli-
mination. dette ville afsløre, hvad vi ved efter markedsføring af den konventionelle tab-
let, nemlig at biotilgængeligheden er omkring 10 %, og at quetiapin undergår udpræget
første-passage metabolisme.
hvis biotilgængeligheden varierer mellem patienter eller mellem gentagne doseringer til
den samme patient i størrelsesordenen 5 - 15 %, betyder det, at plasmakoncentrationen af
quetiapin i steady-state (ligevægt) vil være varierende med en faktor 3 alene på grund af
variationen i biotilgængelighed. fagmanden ville vide, at også andre faktorer knyttet til
bl.a. patientens tilstand og f.eks. den høje binding til plasmaproteiner kan bidrage til va-
riationen i plasmakoncentration. han ville derfor ikke forvente, at det er muligt at opnå
en forudsigelig og konstant plasmakoncentration gennem depotformulering.
bindingen til plasmaproteiner er ikke i sig selv hindrende for depotformulering, men
proteinbindingen har betydning for quetiapins penetration og passage af de forskellige
barrierer i organismen, herunder blod-hjerne barrieren.
7.3 sandsynligheden for succes
mens man i 1996 relativt let i laboratoriet kunne frembringe de nødvendige data om que-
tiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet, var den tilgængelige
viden om quetiapins farmakokinetik (absorption, fordeling, metabolisme, elimination)
utilstrækkelig som grundlag for depotformulering. der var ingen tilgængelig viden om
metabolitter og deres eventuelle farmakologiske aktivitet, og heller ikke om metabolitters
                                              - 42 -
farmakokinetik. med henblik på en én gange daglig depotformulering manglede viden
om absorptionsforholdene i tarmsystemets forskellige afsnit.
af væsentlig betydning for en succesfuld depotformulering er især spørgsmålet om que-
tiapins biotilgængelighed. tilgængelige data indikerede i 1996 en lav biotilgængelighed,
hvilket ville foranledige fagmanden til at foretage en nærmere undersøgelse. denne un-
dersøgelse ville afsløre en biotilgængelighed omkring 10 % som følge af udpræget første
passage metabolisme i leveren.
det er vores vurdering, at forventningen i 1996 til at kunne udvikle en succesfuld depot-
formulering var lille. med ‛succesfuld‛ mener vi en formulering, der muliggør oprethol-
delse over forlænget tid af den tilsigtede terapeutiske effekt, men uden bivirkninger, der
skyldes uønsket høje plasmakoncentrationer.
8. konklusion
fagmandens motivation for at frembringe en depotformulering af en given api beror
normalt på problemstillinger og erfaringer med konventionelle formuleringer af samme
api, der er indsamlet i klinisk praksis. dette var i 1996 ikke tilfældet for quetiapin, fordi
en konventionel tabletformulering fortsat var i klinisk afprøvning og derfor endnu ikke
godkendt af myndighederne til markedsføring.
motivationen for depotformulering måtte derfor bygge på de fordele, som normalt og
generelt fremføres for depot-formuleringer: 1. ønsket om at reducere bivirkninger og de-
res frekvens generelt, og 2. det generelle ønske om bedst mulig patientefterlevelse. vi har
i afsnit 6 diskuteret disse to forhold og påvist, at det er tvivlsomt, om man med en depot-
formulering kunne opnå forbedringer. vi har desuden i afsnit 6 omtalt quetiapins plas-
mahalveringstid, ca. 6 timer, som ligger i et område, der ofte anføres som værende moti-
verende for en depotformulering; depotformuleringen ville kunne reducere de fluktuati-
oner i plasmakoncentrationen, som ledsager gentagen dosering, og dermed undgå bi-
virkninger, som skyldes særlig høje plasmakoncentrationer, eller svigtende effekt på
grund af særligt lave koncentrationer. det er vores vurdering, at det terapeutiske område
for quetiapin er så bredt, at de fluktuationer i plasmakoncentrationen, der ledsager de to
daglige doseringer, der jf. casey [7] anbefales på basis af kliniske undersøgelser, ikke har
særlige konsekvenser for effekt og sikkerhed.
det er derfor vores konklusion, at fagmanden i maj 1996 ikke ud fra et farmaceu-
tisk/farmakologisk synspunkt ville være motiveret til at formulere quetiapin som depot-
formulering.
                                                 - 43 -
hvis fagmanden skulle vurdere dette hypotetisk - selvom der var dokumentation, der vi-
ser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille en depotformulering af quetia-
pin - og alligevel skulle beslutte sig for at undersøge muligheden for depotformulering af
quetiapin, ville han erkende, at der i maj 1996 ikke var den fornødne tilgængelige viden
om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber, stabilitet og farmakokinetiske data. nogle af
disse data kan relativt let genereres i laboratoriet, mens andre data vedrørende metaboli-
sering, metabolitters eventuelle farmakologiske virkning og farmakokinetik samt absorp-
tionsegenskaber i tarmsystemets forskellige afsnit kræver langvarige undersøgelser.
vi anser det for afgørende for fagmanden at opnå viden om quetiapins biotilgængelig-
hed. som nævnt i afsnit 7 ville en undersøgelse kunne afsløre, at quetiapin undergår væ-
sentlig første-passage metabolisme i leveren, og at biotilgængeligheden er omkring 10 %.
alene af denne grund vanskeliggøres styringen af den ønskede plasmakoncentration,
fordi selv mindre variationer i biotilgængelighed, f.eks.- 5 – 15 %, i sig selv vil resultere i
plasmakoncentrationer, der varierer med en faktor 3. hertil kommer forskellen mellem
patienter, der som nævnt i vejledningen fra dansk psykiatrisk selskab [5] kan resultere i
plasmavariationer, der varierer med en faktor 10 eller mere, når de behandles med sam-
me dosis.
gefvert et al. [10] viser, at der ikke er en lineær sammenhæng mellem plasmakoncentra-
tion og blokade af receptorerne i hjernen og dermed terapeutisk effekt. dette er i overens-
stemmelse med udsagnet fra dansk psykiatrisk selskab [5], der er omtalt i afsnit 4. dette
bidrager til den usikkerhed, der måtte være i maj 1996, med hensyn til at kunne frem-
bringe en succesfuld depotformulering, forstået som en formulering, der over forlænget
tid kan opretholde den ønskede terapeutiske effekt.
det er vores samlede konklusion, at fagmanden i maj 1996 ud fra en farmaceu-
tisk/farmakologisk vurdering ikke ville være motiveret for en depotformulering af que-
tiapin. skulle fagmanden imidlertid alligevel beslutte sig for depotformulering - selvom
der var dokumentation, der viser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille
en depotformulering af quetiapin - måtte han erkende, at den for depotformulering nød-
vendige viden ikke var tilgængelig. dele heraf kunne genereres i laboratoriet, mens andre
dele forudsatte omfattende undersøgelser på mennesker. biotilgængelighedsundersøgel-
ser i mennesker, som vi anser for en absolut nødvendig forudsætning for formulering,
ville afsløre høj første-passage metabolisme og lav biotilgængelighed. ingen kunne i maj
1996 forvente, at man med succes kunne udvikle en depotformulering af quetiapin, som
over forlænget tid kunne opretholde den ønskede terapeutiske effekt af quetiapin.‛
                                                   - 44 -
dr. shen yung luk har afgivet erklæring af 29. maj 2014 (herefter luk 1). af erklæringen
fremgår bl.a.:
         ‛gelling characteristics of eudragit l100-55
         <
         1) i was asked by astrazeneca to determine whether eudragit l100-55 can form a gel
            in the context of european patent ep907364 [stridspatentet].
         2) eudragit l100-55 is copolymer comprised of methacrylic acid and ethylacrylate,
            with a range of methacrylic acid units between 46.0% to 50.6%. the material is
            supplied by evonik industries ag pharma polymers & services, kirschenallee,
            64293 darmstadt, germany. i attach a copy of the specification and test methods
            documentation of eudragit l100-55 as appendix 1.
         3) according to appendix 1, a test solution is made by forming a 12.5%
            weight/volume solution, see page 2 *‛a 12.5 % solution of the dry substance in iso-
            propyl alcohol/water is used for the test solution: a quantity of eudragit® l
            100-55 corresponding to 12.5 g dry substance is dissolved in a mixture of 84.9 g
            isopropyl alcohol and 2.6 g water‛.+
         4) from this < solution a film can be prepared, see also page 2 *‛when the test solu-
            tion is poured onto a glass plate, a clear film forms upon evaporation of the sol-
            vent‛+.
         5) in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55, i prepared a film exact-
            ly according to the steps outlined in paragraph (3) and (4) to form a transparent
            film, with the exception that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) sub-
            strate. i cast a film onto ptfe to facilitate removal of the film so that i could sepa-
            rate the film from the supporting substrate. the film so prepared was brittle and
            rigid. i enclose a photograph of a film prepared in this manner in appendix 2. in
            this image, the circular film was snapped into two halves, illustrating its brittle na-
            ture.
         6) in order to determine whether this film forms a gel, i immersed this film into disso-
            lution media of ph 6.2 prepared according to ep907364 at page 5, lines 55-56. i per-
            formed this test on the two semi-circular films prepared and shown in appendix 2.
         7) when i immersed the film into ph 6.2 media, the film turned from a brittle and ri-
            gid film into a non-rigid, hydrated and pliant film. i enclose < photographs of the
            two films exposed to ph 6.2 in appendix 3.
         8) i subsequently weighed this film as a wet gel and also after drying the film at 105°
            c. the film exposed to ph 6.2 contained approximately 80% water by weight. i en-
            close an image of the film after removal of the aqueous phase in appendix 4.
         9) these results show that a eudragit l100-55 film prepared in accordance with the
            technical specification sheet of evonik, exposed to ph 6.2 (the dissolution media in
                                       - 45 -
   ep907364) shows that the film swells in this media, absorbing approximately 5 ti-
   mes the films weight. this behaviour is indicative of a gel, and consequently eu-
   dragit l100-55 forms a gel when placed in ph 6.2.
<
appendix 2.
image of film prepared according to evonik specification sheet.
appendix 3.
image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu-
tion media, ph 6.2.
                                                - 46 -
         appendix 4.
         image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu-
         tion media, ph 6.2 and dried at 105° c.
         <‛
professor jukka seppälä har afgivet erklæring af 8. december 2014 (herefter seppälä 1). af
erklæringen fremgår bl.a:
         ‛expert statement on solubility properties of polymer eudra-
         git l 100-55
         <
         background on polymer solubility properties
         polymers are by definition high molecular weight substances that dissolve somewhat
         differently in comparison to small molecules. basic chemical composition is a key pa-
                                                  - 47 -
         rameter to dictate the solubility of linear polymers into water. it is essential that the
         water molecules have the natural ability to penetrate among the polymer molecules
         and that the polymer molecules eventually transfer into the surrounding water
         phase. due to the large molecular size, the first temporary stage in this process is
         usually swelling.
         gel and its formation
         the swelling phenomenon in connection to dissolving polymer has to be differen-
         tiated from another phenomenon named gelling. gel has the following definition in
         polymer science:
         a gel is a substance composed of at least two components: 1) the first component,
         usually a polymer, forms a three dimensional network by virtue of covalent or non-
         covalent bonding; 2) the second component is liquid, e.g. water, which functions as a
         medium of the aforesaid network making it elastic.
         thus, a gel and a soluble polymer shall not be conceptually mixed with each other. in
         gel, the polymer absorbs the liquid, in this case water, but the molecular network
         structure prevents the polymer from dissolving. it is essential that the gel has a po-
         lymer network structure, it is non-creeping and it shows long standing stable shape
         which even recovers elastically after deformations.
         conclusion; eudragit l 100-55 is not a gelling agent
         polymer known with the trade name eudragit l 100-55 is an anionic copolymer
         based on methacrylic acid and ethylacrylate. it dissolves in neutral and basic aqueous
         conditions when the anionic carboxyl groups included in its chemical structure form
         a salt at ph values above 5.5.
         in evaluating the nature of the polymer, one has to consider the aforementioned
         scientific definition of polymeric gel stating that in gel, the polymer forms a three
         dimensional network. furthermore, one has to take into account the chemical compo-
         sition and the linear structure of eudragit l 100-55 which is not susceptible for such a
         network formation in water, and also the well-known polymer supplier’s specifica-
         tion (evonik <) stating fast dissolution in the upper bowl at ph over 5.5.
         on the basis of the aforesaid, i consider to be clear that eudragit l 100-55 is a soluble
         polymer which does not fall within the category of polymers forming a gel when in
         contact with water.‛
dr. luk har afgivet supplerende erklæring af 21. juni 2015 (herefter luk 2). af erklæringen
fremgår bl.a.:
         ‚gelling characteristics of eudragit l100-55
         <
                                          - 48 -
1) i was asked by counsel for astrazeneca to provide my comments to the points rai-
   sed by orion in respect to [luk 1] and to the reports submitted by persons retained
   by orion.
the initial testing described in [luk 1]
<
3) as described in [luk 1], in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55,
   i prepared a film exactly according to the steps outlined in paragraph (6) and (7) of
   the evonik specification sheet < to form a transparent film, with the exception
   that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) substrate (the reason for mak-
   ing this exception – which did not have any impact on the result – is that the film
   prepared according to evonik is for identification by infrared spectroscopy which
   commonly uses a nacl crystal as an infrared transparent support. in my experi-
   ments i used a ptfe substrate for ease of delaminating the film so that i could per-
   form the test exposing the film to water solution). this is the manufacturer’s test
   that describes how to prepare a film. this allows a look into how the eudragit
   l100-55 functions in the dosage form, by forming a barrier layer, to control the re-
   lease of the active ingredient.
4) as further described in [luk 1], in order to determine whether this film forms a
   gel, i immersed the film into dissolution media of ph 6.2 prepared according to
   ep907364 at p. 5, ll. 55-56. the dissolution media has the same ph as the gastroin-
   testinal tract where the barrier layer will form and control the release of the active
   ingredient.
5) the purpose of the experiment was to determine whether eudragit l100-55 beha-
   ves as a gel in accordance with ep907364. accordingly, the experiment was perfor-
   med using instructions from evonik industries in view of the dissolution testing
   described in ep907364 at p. 5, ll. 54-56.
6) the experiment definitively concluded that eudragit l100-55 forms a gel when in
   contact with water as can be seen by the pictures attached to my initial expert re-
   port (appendixes 2-4 to [luk 1]). in addition to my experiment, this conclusion is
   supported by the literature from the time of the invention. for example < *kim-
   artiklen+ < manufactured drug containing hydrogels based on eudragit l as the
   gelling agent, for the purpose of controlled release formulation of that drug. eu-
   dragit l is a methacrylic acid:ethyl acrylate copolymer, as referred to in the evonik
   literature <
7) thus, eudragit l100 55 can function as a gel that retards the release of drug. fur-
   thermore, eudragit l100-55 behaves in this manner because at a range physiologi-
   cal ph values (which is, through the intestine, approximately ph 7), there exists
   two functional groups, a carboxylic acid group which can form strong hydrogen
   bonds and is insoluble in water, and an ionized function group, which is water so-
   luble < however, in the presence of unionized carboxylic acid, a situation which
   exists at a ph of 6.2 (under which i performed my test and in accordance with the
   teachings of ep907364), the carboxylic acid groups present form h-bonded cross-
   links and therefore prevent or retard dissolution of the ionized carboxylic acid
   groups < collectively, this combination of carboxylic acid and carboxylate salt
   gives rise to a mixture of water soluble regions (in blue) and water insoluble re-
                                                  - 49 -
            gions (in red) which is represented schematically in figure 3. this leads to the gel i
            observed in my experiment, and is also the basis of the gel based preparations re-
            ported by kim et al. this is also consistent with professor seppälä’s definition of a
            gel (although i disagree that such a narrow description is taught by the ep907364).
         <
         figure 3: schematic of hydrogel comprising hydrophilic carboxylate ion groups on
         polymer (----), insoluble carboxylic acid h-bonded cross-links (----) and water, hydra-
         ting carboxylic ion groups     . <‛
dr. luk har endvidere afgivet supplerende erklæring af 31. juli 2015 (herefter luk 4) (dr.
luks tredje erklæring er ikke fremlagt under denne sag). af erklæringen fremgår bl.a.:
        ‛final report: swelling tests of ketipinor
        <
        1. ketipinor, 200mg tablets (100x), batch 1404835, expiry 11/2017
        <
        swelling test in water (ph 5-7)
        the swelling in a neutral ph (ph 5-7) as demonstrated below is in accordance with
        the neutral conditions that is relevant for the small and large intestine where the re-
        lease and absorption of quetiapine occurs over a sustained time period.
        visual assessment (videography) of the swelling behaviour of the product following
        the below parameters (as outlined in ep 0 907 364 b1; pg 5, para 0036-0037, line 53 -
        54) was performed.
            i)     dissolution media: ultra-pure water 900 ml
                   apparatus: paddles
                   speed: 100 rpm
                   time period: 8 hours
                                                  - 50 -
        in the presence of ultra-pure water, the tablet swells markedly, in all directions, e.g.
        length, width and height. in my opinion, this behaviour is consistent with the formu-
        lation forming a hydrophilic matrix tablet, where the water soluble components (lac-
        tose, maltose and quetiapine fumarate) are contained within a hydrophilic gel. in this
        case, the gel can only have been formed from eudragit l100-55, which is present as a
        coating and also within the interior of the tablet.
        conclusion
        ketipinor is not immediately dissolved in the presence of water, but rather forms a
        hydrophilic matrix tablet, wherein the gelling agent is eudragit l100-55.‛
professor seppälä har afgivet supplerende erklæring af 20. august 2015 (herefter seppälä 2).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ‛dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets
         a test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet behavior in condi-
         tions corresponding to stomach acidic conditions (0.1n hcl aqueous solution ph
         around 1), and corresponding to intestine conditions (buffered solution of ph 6.2).
         experiment no. 1
         a ketipinor tablet 200 mg (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in
         a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle 50 rpm. rotation
         speed of 50rpm was used instead of 100rpm to avoid any disintegration of the tablets
                                             - 51 -
due to mechanical shearing. after 4 hours the tablet was removed, surface dried,
weighted and photographed.
initial weight: 518 mg
weight after 4 hours in 0.1n hcl: 397 mg
the experiment shows a 23 % weight reduction of the ketipinor tablet after 4
hours in around ph 1 (i.e. 0.1n hcl). no gel formation was observed at any stage
of the experiment.
figure 1
left:    ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 4 hours immersion in 0.1 n hcl.
right:   tablet cut after 4 hours immersion in 0.1 n hcl.
experiment no. 2
ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a stan-
dard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 7.75 hours
the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
initial weight: 525 mg
weight after 7.75 hours in 0.1 n hcl: 397 mg
the experiment shows a 24 % weight reduction of the ketipinor tablet after 7.75
hours in 0.1 n hcl. no gel formation was observed at any stage of the experiment.
figure 2.
ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 7.75 hours immersion in 0.1 n hcl.
experiment no. 3
                                        - 52 -
3.1
a ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a
standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 2
hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous solu-
tion in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at
time points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2.
                                           weight in          change vs. initial
                                           milligrams         weight
   initial weight                          523
   weight after 2 hours in 0.1 n hcl       489                -6.5 %
   weight after 1 hour in ph 6.2           424                -19 %
   weight after 4 hours in ph 6.2          232                -56 %
the sample started to disintegrate in fifteen minutes after immersion into ph 6.2 and
was significantly eroded after four hours in ph 6.2.
the experiment shows a 56 % overall weight reduction of the ketipinor tablet.
no gel formation was observed.
3.2
a seroquel prolong® tablet 200 mg (astrazeneca) was immersed into 900 ml of 0.1 n
hcl in a standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. af-
ter 2 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed.
thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous solu-
tion in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at
time points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2.
                                           weight in          change vs. initial
                                           milligrams         weight
   initial weight                          627
   weight after 2 hours in 0.1 n hcl       933                +49 %
   weight after 1 hour in ph 6.2           749                +19 %
   weight after 4 hours in ph 6.2          823                +31 %
the seroquel sample retained the gelly structure over the entire experiment, and
increased in the weight 19 – 49 %.
                                           - 53 -
figure 3
left:    ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl
         followed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution.
right: seroquel tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl fol-
         lowed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution.
experiment no. 4
a ketipinor 200 mg tablet was weighted (520 mg) and immersed into 900 ml of ion
exchanged water, magnetic stirring at 37 °c.
the tablet was removed from water after one hour time, surface dried and weighted.
weight: 545 mg. no gel was observed (see figure 4).
figure 4.
left:    ketipinor tablet after 1 hour immersion into ion-exchanged water for 1 hour.
right: tablet after 1 hour, broken to two halves.
conlusions
experiment 1
     after 4 hours immersion in 0.1 n hcl, a 23 % weight reduction was observed
      in the ketipinor tablet weight, which is not compatible with the idea of a gel.
      no gel formation was observed at any stage of the experiment.
                                                   - 54 -
         experiment 2
                after 7.75 hours immersion in 0.1n hcl, a 24 % weight reduction was ob-
                 served in the ketipinor tablet, which is not compatible with the idea of a swel-
                 ling gel. no gel formation was observed at any stage of the experiment.
         experiment 3
                in the experiment where the ketipinor tablet was first exposed to acidic condi-
                 tions for 2h, followed by ph 6.2 exposure for 4 h, an overall weight reduction
                 of 56 % was measured in the ketipinor tablet. such weight reduction is not
                 compatible with the idea of a swelling gel. no gel formation was observed at
                 any stage of the experiment.
                cutting of the ketipinor tablets showed powdery structure, no gel.
                some apparent deformation of a tablet is not an indication of gel formation.
                in the same conditions, the astrazeneca seroquel tablet swells (gains weight
                 and increases in size in all dimensions) and the observations shows a wet,
                 sticky and viscous material. these characteristics are consistent with the
                 iupac definition of a gel.
         experiment 4
                after 1 hours immersion into 900 ml of ion exchanged water, cutting of the ke-
                 tipinor tablet showed a powdery core structure, no gel.
                the tablet’s change in weight was less than 5 %.
         overall conclusion
         the observations as well as the weight measurements show that orion’s ketipinor
         tablet does not show any indications of gel formation when exposed to either ion ex-
         changed water, conditions corresponding to stomach ph or conditions correspond-
         ing to intestine ph.‛
professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 20. august 2015 (herefter frøkjær 1). af den
danske oversættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
         ‛det spørgsmål, som jeg er blevet bedt om at tage stilling til, er:
         om hvorvidt eudragit l 100-55 – som jeg forstår, er en ingrediens i kernen af orions
         ketipinor tabletter – danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, som stridspa-
         tentet kræver (afsnit *0010+), og derfor kan betragtes som et ‛geleringsmiddel‛ i en
         formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1 i patentet.
         i henhold til patentet [0010] betyder udtrykket geleringsmiddel et hvilket som helst
         stof, især et hydrofilt stof, som danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og
         omfatter følgelig sådanne stoffer som [hpmc] osv.
                                         - 55 -
krav 1 i stridspatentet definerer en formulering med langvarig frigivelse, som omfat-
ter et geleringsmiddel og [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sam-
men med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser.
smpc for ketipinor < angår quetiapinfumarat formuleret som en depottablet. exci-
pienserne i tabletkernen omfatter lactose (anhydrat/vandfri), magnesiumstearat,
methacrylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a, maltose og talkum. tabletcoa-
tingen omfatter methacrylsyre-ethylacrylat-copolymer (1:1) type a og triethylacetat.
eudragit l 100-55 er en copolymer bestående af en methacrylsyre og ethylacrylat og
opfylder specifikationen i overensstemmelse med ph.eur. monografien for metha-
crylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a.
[luk 4] viser, at ketipinor ikke opløses med det samme eller desintegrerer ved tilste-
deværelse af vand, men kvælder på en måde, der er i overensstemmelse med opførs-
len af en hydrofil matrixtablet, som indeholder et geleringsmiddel som dem, der er
beskrevet i stridspatentet. når man betragter listen af excipienser i tabletkernen, kan
kvældningsadfærden kun tilskrives eudragit l 100-55 og dets interaktion med vand.
en depotvirkning af en tabletformulering kan opnås på forskellige måder, f.eks. ved
en coating, der kontrollerer frigivelsen af lægemiddelstoffet eller med en matrixstruk-
tur, hvor frigivelsen af lægemiddelstoffet kontrolleres af diffusionen via matrixen.
i ketipinor-depottabletten kan eudragit l 100-55-coatingen ikke virke som en frigi-
velseskontrollerende coating, fordi tabletten kvælder op, hvilket vil medføre, at fil-
men går i stykker – hvis den ikke allerede er opløst efter at have passeret maven – på
grund af ændringen fra en sur ph til en ph på ca. 5,5.
dette tyder stærkt på, at den kontrollerede frigivelse af quetiapinfumarat opnås på
grund af matrixstrukturen af den kvældende/kvældede ketipinor-tablet.
... dette er < i overensstemmelse med definitionen *af en gel+ i den danske lærebog
‛almen farmaci‛ af henning gjelstrup kristensen <
eudragit l 100-55 er en hydrofil polymer, hvor polymerkæderne kan bindes sammen
via intermolekylære kræfter, f.eks. iontiltrækning og hydrogenbindinger. at dette
faktisk finder sted i ketipinor-depotformuleringen, er tydeligt dokumenteret ved
hjælp af det forsøg, som dr. luk har udført. skønt eudragit l 100-55 til sidst kan op-
løses helt under passagen gennem mave-tarmkanalen, står det absolut klart for mig,
at ketipinors egenskaber med hensyn til langvarig frigivelse må tilskrives matrix-
strukturen (den kvældede tablet), og at matrixstrukturen er en hydrofil gel dannet af
eudragit l 100-55 på grund af intermolekylære bindinger mellem polymerkæderne.
konklusion:
på grundlag af den dokumentation, jeg har modtaget, og min generelle ekspertise in-
den for farmaceutiske formuleringer konkluderer jeg, at eudragit l 100-55 i kernen af
ketipinor-depottabletten danner en gel, når det bringes i kontakt med vand eller et
vandigt medium, såsom tarmvæsken, og følgelig er et geleringsmiddel som defineret
i patent ep 0 907 364 b1 *0010+.‛
                                                    - 56 -
professorerne jukka seppälä og thomas rades har afgivet en fælles erklæring af 16. septem-
ber 2015 (herefter seppälä/rades’ fælles erklæring). af erklæringen fremgår bl.a.:
          ‛dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets
          two test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet (orion pharma)
          behavior in various ph-conditions:
          experiment set no. 1: phosphate buffer ph 5.5, phosphate buffer ph 6.8, de-ionized
          water,
          experiment set no. 2: aqueous solution 0.1n hcl (ph1.2), phosphate buffer ph 5.5,
          phosphate buffer ph 5.8, phosphate buffer ph 6.2.
          seroquel tablets (astrazeneca) were used as comparative reference.
          experiment set no. 1
          test 1a.
          a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im-
          mersed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate standard dissolution
          device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min,
          1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical cha-
          racter, weighted and photographed.
          table 1. test run 1a in aqueous phosphate buffered solution ph 5.5.
            time ketipinor / orion                              seroquel / astrazeneca
            point/ weight          physical appearance          weight        physical appearance
            hrs
                    mg     +/-                                  mg     +/-
                           %                                           %
            0       526                                         622
            0.5     540    +2.7    solid, dry surface           796    +28    wet, gelly, swollen
            1       544    +3.4    dry, non-sticky surface      804    +29    sticky swollen
            3.5     541    +2.8    non-sticky surface           684    +10    sticky swollen
            8       470    -11     non-sticky surface.          236    -62    sticky swollen
                                   core: wet fine powder
                                   like ‛wet sand‛
                                         - 57 -
figure 1.
dissolution in ph 5.5 at time point 0.5 hour. left: ketipinor right: seroquel.
figure 2.
ph 5.5 at time point 3.5hrs. left: ketipinor right: seroquel.
figure 3.
ph 5.5 at time point 8hrs. left: ketipinor right: seroquel.
figure 4 a.
ketipinor after 8hrs at ph 5.5 after cutting, ‛wet sand‛. left before and right after
standing in ambient conditions overnight.
                                         - 58 -
figure 4 b.
seroquel after 8hrs at ph 5.5. left before and right after standing in ambient condi-
tions overnight.
test 1b.
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of phosphate buffer
ph 6.8 in a standard dissolution device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm,
temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface
dried, evaluated in physical character, weighted and photographed.
table 2. test run 1b in aqueous phosphate buffered solution ph 6.8.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs
                weight                 physical appearance
                mg          +/-
                            %
  0             520
  0.5           470         -10        solid, dry surface, starting to erode
  1             309         -41        non-sticky surface, eroded
  3.5           71          -86        largely eroded
  8             -
figure 5
ketipinor tablet at ph 6.8 after 1h.
test 1c.
a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im-
mersed into 900 ml of de-ionized water in two separate standard dissolution device
vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h
and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character,
weighted and photographed.
table 3. test run 1c de-ionized water.
                                        - 59 -
  time ketipinor / orion                          seroquel / astrazeneca
  point/ weight        physical appearance        weight       physical appearance
  hrs
          mg     +/-                              mg    +/-
                 %                                      %
  0       522                                     608
  0.5     536    +2.7  solid, dry surface, text 780     +28    wet, swollen surface
                       visible
  1       518    -0.7  non-sticky surface         805   +32    swollen, sticky
  3.5     494    -5.3  non-sticky surface         740   +22    swollen, sticky
  8       386    -26   non-sticky surface,        187   -69    swollen, sticky
                       core: grainy, ‛wet sand‛                core: sticky, swollen
                       like powdery
figure 6.
left: ketipinor tablet after 1h in deionized water. right: seroquel tablet after 1h in
de-ionized water.
figure 7.
de-ionized water 3.5hrs. left: ketipinor. upper: intact reference. lower: sample.
right: seroquel. upper: intact reference. lower: sample
experiment set no. 2
test 2a
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1n hcl (ph 1.2)
aqueous solution in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle
                                          - 60 -
100 rpm, temperature 37°c. after 1h and 2hrs the tablets were removed, surface
dried, evaluated in physical character, weighted and photographed.
table 4. test run 2a 0.1n hcl aqueous solution ph 1.2.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs    weight                  physical appearance
                mg         +/-
                           %
  0             518
  1             488        -5.8         dry on touch, solid, mark visible
  2             369        -29          dry non-sticky solid surface
                                        core: dry compressed tablet
figure 8. ketipinor tablet in 0.1n hcl.
left: 1h time point. right upper: 2 hrs time point. right lower: intact reference.
test 2b
a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im-
mersed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate standard dissolution
device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 1h and
2hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character,
weighted and photographed.
table 5. test run 2b phosphate buffer ph 5.5.
  time ketipinor / orion                            seroquel / astrazeneca
  point/
  hrs      weight       physical appearance         weight        physical appearance
           mg    +/-                                mg     +/-
                 %                                         %
  0        525                                      623
  1        554   +5,5   dry solid, mark visible     823    +32    swollen, gelly surface,
                                                                  sticky
  2        536   +2.1   dry non-sticky solid.       789    +27    gelly, sticky on the
                        core: wet fine powder,                    surface
                        ‛wet sand‛                                dry in the middle, gel
                                                                  on the skin
                                          - 61 -
figure 9.
dissolution test at ph 5.5 after 2hrs. left: ketipinor. right: seroquel.
test 2c
two ketipinor tablets (orion pharma, two parallel experiments) were immersed into
900 ml of phosphate buffer ph 5.8 in two separate standard dissolution device ves-
sels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 1hour and 2hours
the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weighted
and photographed.
table 6. test run 2c phosphate buffer ph 5.8. two parallel samples of ketipinor.
  time ketipinor / orion                             seroquel / astrazeneca
  point/ weight         physical appearance          weight         physical appearance
  hrs
           mg    +/-                                 mg      +/-
                 %                                           %
  0        521                                       518
  1        539   +3,5   dry skin, mark visible       537     +3.7   dry solid, mark visible
  2        464   -11    dry surface, solid, non- 474         -8.5   core: wet fine powder
                        sticky                                      ‛wet sand‛
                        core: wet fine powder,
                        ‛wet sand‛
figure 10.
dissolution test at ph 5.8 after 2hrs ketipinor tablet.
                                          - 62 -
test 2d
a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of phosphate buffer ph
6.2 in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle 100 rpm, tem-
perature 37°c. after 1h and 2hrs the tablet was removed, surface dried, evaluated in
physical character, weighted and photographed.
table 7. test run 2d phosphate buffer ph 6.2.
  time          ketipinor / orion
  point/ hrs    weight                  physical appearance
                mg         +/-
                           %
  0             521
  1             509        -2.3         dry, solid, mark visible
  2             371        -29          solid, half eroded. dry on touch, non-sticky
                                        hard on touch
                                        core: wet fine powder ‛wet sand‛
figure 11.
ketipinor tablet after 2hrs in ph 6.2.
conclusions
experiment set no.1
        clear qualitative difference in behavior is seen in weight and appearance be-
         tween ketipinor and seroquel tablets in dissolution in phosphate buffer solu-
         tions ph 5.5 and in purified water.
        in purified water and in ph 5.5 seroquel tablets quite rapidly gained weight
         (approx. 30 %) and on the surface a gel had clearly formed.
        in purified water and in ph 5.5 ketipinor tablets gained a little weight (<5%)
         to begin with. no indication of gel formation on the surface.
        at ph 6.8 ketipinor tablets were largely eroded/dissolved after 3.5 hrs
         (>80%). at no time point did the tablet gain weight.
<
                                                    - 63 -
         experiment set no.2
                  clear qualitative difference in behavior is seen in weight and appearance be-
                   tween ketipinor and seroquel tablets in phosphate buffer solution ph 5.5.
                  at ph 5.5 seroquel tablets quite rapidly gained weight (approx. 30 %) and on
                   the surface a gel had clearly formed.
                  at ph 5.5 ketipinor tablets gained a little weight (up to approx. 5%) to begin
                   with. no indication of gel formation on the surface.
                  at ph 5.8 the ketipinor tablet gained a little weight (3-4%) to begin with but
                   after 2 hrs. the weight had decreased by approx. 10%. thus, the dissolution
                   behavior clearly changes between ph 5.5 and 5.8. this trend was further
                   reinforced at ph 6.2 where the weight of the kepitinor tablet had decreased
                   by approx. 2% after 1h and by 29% after 2 hrs. at no time point was there any
                   indication of gel formation.
         <
         overall conclusions:
         the experiments did not indicate any gel formation in ketipinor tablets and clearly
         the sustained release profile of ketipinor tablets is not achieved through gel forma-
         tion.‛
professor rades har afgivet en yderligere erklæring af 16. september 2015 (herefter rades 1).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ‛polymers and gelling agents
         1. please provide your basic explanation about the role of a polymer in a pharma-
            ceutical formulation when it is acting:
               (a) as a binder in the core of a tablet or
               (b) as an enteric coating of a tablet
         binders are an essential part of a tablet formulation. the main role of a binder is to al-
         low tablets to be formed under the mechanical stress of tablet compaction and to
         keep their shape and compacted state after tableting. if granules are formed of a pow-
         der mix before tableting, binders are added to allow granule formation. polymers can
         be used for this purpose, either added to the powder mix as a solution (followed by
         drying of the granules) or as dry binders. depending on the concentration and nature
         of the binder used, these can affect the drug release from the tablet, with more hydro-
         philic, fast dissolving binders leading to a faster drug release than more hydrophobic,
         slowly dissolving binders. likewise, high concentrations of a binder may lead to
         slower drug release.
         the main purpose of a polymer used in enteric coating is to protect the drug from the
         harsh environment of the stomach (or to protect the stomach form irritating effects of
         the drug) by forming a continuous layer on the surface of the tablet. polymers used
         for this purpose are ph sensitive, i.e. they are insoluble at the low ph conditions of
                                          - 64 -
the stomach but soluble at the higher ph conditions of the small intestine. this ph
dependence is achieved by the presence of free carboxylic acid groups in the polymer
that are non-ionized in the stomach (the polymer thus has a comparatively low polar-
ity and thus is insoluble in water) but get ionized in the intestinal ph conditions
(high polarity, soluble). however, depending on the type of polymer used and the
thickness of the coating layer, some water may enter the tablet and some drug release
may occur also under gastric conditions.
2. is the definition of a gel (in a polymer) provided by professor seppälä [seppälä
   1] consistent with the definition provided iupac?
the definition of a gel, given by prof. seppälä is a short general definition of gels
which, in my opinion, is consistent with the iupac definition. the iupac definition
is more detailed, and lists possibilities of the nature of the gel forming interactions in
a polymer network as well as other gel-formers than polymers.
3. is the fact that a polymer/tablet swells proof of polymer gelling?
no.
whilst gelling is accompanied by swelling, the opposite conclusion, i.e. that swelling
is indicative of gelling is not necessarily true. swelling of a material is an increase in
volume (through and increase in mass) by uptake of another material. polymers for
example can swell through the uptake of moisture from the air or a liquid surround-
ing. especially amorphous (non-crystalline) polymers can take up moisture. these
water molecules are usually hydrogen bonded to the polymer and since they add
mass to the polymer, this will lead to some swelling as well as a lowering of the glass
transition temperature (acting as a plasticizer). the amount of moisture taken up is
usually limited to a few percent, but can, depending on the hygroscopicity of the po-
lymer also be substantial. this process would not be defined as a gel formation.
compacted powders, for example of a polymer (but not restricted to these), can also
swell as a function of water uptake through for example capillary forces through
gaps between the powder particles. moreover, if soluble components are present in a
compacted powder, water entering the compact for example by capillary forces, may
dissolve a part of the soluble components, creating a higher osmotic pressure inside
the compact, leading to further water ingress into the compact, and thus to further
swelling. this would not be regarded as a gelling process.
in the case of coated tablets, the uptake of water (e.g. water entering the interior of
the tablet through the coating surrounding the tablet) may also result in tablet swel-
ling. as the tablet swells, the coating may be expanded until the swelling causes the
coating to crack or break (depending e.g. on the plasticity of the coating). this pro-
cess has nothing to do with gelling.
4. what is the typical scope of application for eudragit l100-55 according to text
   books and commercial materials, such as the evonik specification of eudragit
   l100-55?
eudragit l100-55 is an anionic co-polymer of methacrylic acid and ethyl acrylate.
since it contains (ionizable) free carboxylic acid groups, it is ph depended in its dis-
                                          - 65 -
solution properties. eudragit l100-55 is insoluble in aqueous solutions at ph levels
under 5.5, but becomes soluble at ph levels above 5.5. as such, eudragit l100-55 is
usually used as a ph responsive coating on granules, pellets or tablets, to restrict
drug release in the stomach (ph below 5.5) but to allow drug release in the small in-
testine (ph levels above 5.5). the polymer may also be used as a binder in granula-
tion and tableting processes.
pharmaceutical formulations and sustained release
5. please briefly describe the most common mechanisms to obtain ”sustained re-
   lease” from pharmaceutical formulations?
several mechanisms to achieve sustained release are listed in textbooks <
excluding gastro retentive and bio-eroding polymer based systems (that are not of re-
levance here), one can differentiate dissolution and diffusion based mechanisms. in
dissolution rate limited sustained release processes, slow dissolution of the dosage
form (or indeed the drug itself), is the main mechanism of sustaining drug release.
this can be based on poor solubility of the materials (drug and/or excipient) under
certain ph conditions.
in contrast to dissolution rate limited sustained release, in diffusion based systems,
the slow diffusion of the drug through, for example, a lipidic or polymer matrix (so
called matrix systems) or a coating (so called reservoir systems) is the rate limiting
step for drug release.
release mechanism – seroquel® prolong vs. ketipinor® depot
6. please briefly describe the sustained release mechanism of astrazeneca’s sero-
   quel® prolong?
the sustained release mechanism of astrazeneca’s seroquel ® prolong is in my opi-
nion based on a diffusion based mechanism, i.e. the slow diffusion of the drug
through a gel formed by the polymer hydroxypropylmethylcellulose (hpmc). this
gel formation is a largely ph independent process. however, since the solubility of
the drug will be ph dependent, and higher at the low ph conditions of the stomach,
the addition of a buffer (sodium citrate) may have been necessary to locally create a
micro ph environment to affect the release of the drug. under acidic (gastric) condi-
tions it will nevertheless be necessary for the gel to form quickly, since the drug has a
higher solubility under these conditions than under less acidic or near neutral condi-
tions (small intestine).
7. please briefly describe the sustained release mechanism of orion’s ketipinor ®
   depot?
the sustained release mechanism in orion’s ketipinor® depot in my opinion is based
on two effects: firstly, the enteric coating (a film formed by eudragit l100-55 that is
insoluble at ph conditions such as in the stomach (lower than 5.5)). under these con-
ditions the drug would be soluble, and, without the coating, would release fast.
however, the insoluble polymer coating largely (but not completely) prevents this. in
this sense the thin eudragit l100-55 coating can be regarded as a rate-limiting mem-
                                          - 66 -
brane providing sustained release of the drug as in a reservoir system. some water
may penetrate into the core of the tablet and dissolve a portion of the drug that is
then released. secondly, once the higher ph conditions of the small intestine have
been reached, the polymer coating will dissolve and the drug can be released directly
from the interior of the tablet to the surroundings as the tablet slowly erodes or disin-
tegrates. however, under these conditions the drug is poorly water soluble and thus
will be released slowly (dissolution based sustained release) even without a coating.
it is thus the poor dissolution of the drug under the ph conditions in the small intes-
tine that largely sustains the drug release.
the composition of the core may, however, contribute to the release-rate of the drug
by slowing down or increasing the release of drug over time, by aiding or decreasing
the contact between the drug and the liquid surroundings. as stated in my above an-
swer 1, high concentrations of a binder may lead to slower drug release, simply by
limiting the contact between the drug and the liquid surroundings. fast dissolving
binders will provide a faster drug release than slowly dissolving binders.
8. please explain major differences between seroquel ® prolong and ketipinor® de-
   pot in terms of their release mechanisms?
the major differences in the release mechanisms of seroquel ® prolong and ketipi-
nor® depot are that the former is in essence a diffusion controlled sustained release
system whereas the latter is a diffusion controlled system at gastric ph conditions
and a dissolution controlled sustained release system at intestinal ph conditions. gel
formation is essential for the action of seroquel ® prolong but is not relevant for the
action of ketipinor® depot.
9. is the fact that seroquel® prolong and ketipinor® depot are bioequivalent un-
   ambiguous proof that the two products possess the same sustained release me-
   chanisms?
no. bioequivalence is determined based on the plasma concentration time curves of
the drug being ‛similar‛ between different products. however, these plasma concen-
tration time curves of the drug can be achieved by using a range of formulation ap-
proaches, for example diffusion and dissolution based sustained release systems but
also others, such as erosion based systems etc.
experimental evidence in the case
10. what may in your opinion be derived from [luk 4]?
dr. shen yung luk's experiments described [luk 4] show swelling of ketipinor 200
mg tablets in water. the test is performed in water, but the exact ph conditions are
not stated.
in my opinion, the ph conditions should have been defined or at least recorded, as
should have the time after immersion, when the tablet is removed from the aqueous
environment. also, in dr. shen yung luk's experiments gel formation of the polymer
is implied by the observed swelling of the tablet, but these two processes are not nec-
essarily the same. swelling can occur through ingress of water for example by capil-
lary forces. moreover, rather than the volume, the weight gain of the tablets should
                                                     - 67 -
         have been recorded. whilst there appears to be an increase in volume of the tablet, in
         my opinion, this does not allow the conclusion that a gel formation of the polymer
         eudragit l100-55 is responsible for this.
         11. on 9 and 10 september 2015 you were present during dissolution experiments
              with respect to ketipinor® depot and seroquel® prolong tablets at orion’s pre-
              mises in finland [seppälä/rades’ fælles erklæring]. furthermore, you have
              read [seppälä 2] describing certain dissolution experiments with respect to
              dissolution of ketipinor depot and seroquel® prolong tablets. in your opinion
              what may be deducted from these experiments with regard to how sustained
              release is achieved in ketipinor tablets passing through the gastro-intestinal
              tract?
         no, or only a very small, weight gain of the ketipinor® depot tablets was found, and
         the texture of the tablets also does not indicate that any gel formation would have
         taken place. the opposite was true for the seroquel ® prolong tablets, with both sub-
         stantial weight gain and a sticky, gel-like appearance of the tablet.
         in my opinion these results do not support the idea that the polymer eudragit l100-
         55 forms a hydrogel in the ketipinor® depot tablet in the investigated ph conditions
         (1.2, 5.5, 5.8, 6.2, 6.8, deionized water) but do support the idea that the polymer
         hpmc present in seroquel® prolong tablets does so.
         the experiments allow the conclusion that no gel formation takes place in ketipinor®
         depot tablets in any of the ph conditions tested and thus this cannot be the reason for
         the sustained release of the drug form these tablets. the opposite is true for sero-
         quel® prolong tablets.‛
dr. luk har ydermere afgivet supplerende erklæring af 22. september 2015 (herefter luk 5).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ‛gelling characteristics of eudragit l100-55 (part ii) and composition of eudragit
         l100-55 in ketipinor 200 mg quetiapine fumarate product.
         1) < in this report i have addressed further comments raised by orion in respect of
            the gelling properties of eudragit l100-55 and furthermore provide chemical anal-
            ysis that in ketipinor’s product a eudragit l100-55 based gel is formed.
         2) < as discussed in *luk 2+, eudragit l100-55 forms a gel structure in water when it
            contains carboxylic acid groups (unionised and which act as a cross-linking agent)
            and carboxylate ions (which are the ionised form of carboxylic acid, and are so-
            luble).
         3) in order to confirm that the chemical functional groups responsible for this me-
            chanism are present in the eudragit l100-55, i prepared a series of gels manufac-
            tured using the approach of kim and analysed these using infrared spectroscopy.
            infrared spectroscopy is particularly suited to the analysis of eudragit l100-55 gels
            since it is sensitive to the change in carboxylic acid groups to carboxylate ions.
                                          - 68 -
4) i prepared a series of gels using 1g of eudragit l100-55, to which i added 2 ml, 3
   ml and 5 ml of water and sodium hydroxide (naoh) in a 20 ml scintillation vial.
   the sodium hydroxide was added at 1 meq, 2 meq, 3 meq and 10 meq naoh (1
   meq naoh is 1 mm of naoh for each gram of eudragit l100-55). at the highest
   naoh concentration, the sodium hydroxide is present at a level which completely
   ionizes the carboxylic acid groups and therefore renders the eudragit l100-55 in a
   completely ionized state.
5) i calculated the ph of these gels. using a pka of polymethacrylic acid of 6, i input
   the three concentrations of 1 g of eudragit with the meq of naoh added into a
   standard ph calculation program (see http://www.chembuddy.com/?left=bate&-
   right=ph-calculator). the results are tabulated below;
      amount of eudragit l100-       1      meq   2     meq  3      meq    10 meq
      55 / amount of water ml        naoh         naoh       naoh          naoh
      1g / 2 ml                      4.98         5.05       5.12          14
      1g / 3 ml                      5.19         5.31       5.43          14
      1g / 5 ml                      5.33         5.5        5.6           14
   this shows that a gel is formed in the range between approximately ph 5 to 5.6 – a
   ph range that spans the ph of the media in the dissolution tests performed on the
   ketipinor tablets (see paragraph 16).
6) for the 1 meq, 2 meq and 3 meq naoh samples, the eudragit l100-55 forms a gel
   at all concentrations (ratio of eudragit to water) examined. in contrast, the 10 meq
   naoh sample was a viscous liquid. this shows that the gel formed at the lower
   naoh concentrations is related to the formation of cross-links due to residual car-
   boxylic acid groups as described by sandeep and also in [luk 2].
7) for the samples prepared in 2 ml of water, the product was a solid rubbery mass
   which could be picked up with a pair of tweezers.
   figure 1: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 1 meq naoh
                                          - 69 -
   figure 2: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 2 meq naoh
   figure 3: gel made from 2 ml water and 1 g of eudragit l100-55 with 3 meq naoh
8) for the samples prepared in 3 ml of water, the gels exhibited zero flow when tilted
   to a horizontal position, whereas eudragit l100-55 to which 10 meq naoh was
   added exhibited flow. for the samples prepared in 5 ml of water, the gels exhibited
   deformation when tilted to horizontal, whereas eudragit l100-55 to which 10 meq
   naoh was added exhibited liquid flow, see attached video in electronic appendix
   1 and also illustrated by the images below.
   figure 4: 1 g eudragit in 3 ml 1 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
   right- after placing into horizontal position <
                                       - 70 -
figure 5: 1 g eudragit in 3 ml 2 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 6: 1 g eudragit in 3 ml 3 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 7: 1 g eudragit in 5 ml 1 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
figure 8: 1 g eudragit in 5 ml 2 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
right- after placing into horizontal position <
                                            - 71 -
    figure 9: 1 g eudragit in 5 ml 3 vs 10 meq naoh. left- start in vertical position,
    right- after placing into horizontal position <
 9) i analysed these samples using attenuated total reflectance infrared spectroscopy
    (atr-ir). the samples were placed onto the diamond crystal of a thermonicolet
    golden gate atr accessory, attached to a thermonicolet avatar spectrometer.
    data were acquired at a resolution of 4 cm-1 and averaged over 100 scans. data was
    then modified using advanced atr correction, with a reflection of 45° and a re-
    fractive index of 1.5 for diamond, to adjust for the optical effects of atr measure-
    ment. atr-ir measures the surface of a sample, in contact with the diamond. in
    this case, the sampling depth is approximately 5 μm. i also measured the eudragit
    l100-55 powder samples as they were received from the manufacturer.
10)i have plotted the atr-ir of the 2 ml compositions with different levels of naoh
    in figure 7 below.
    figure 7: atr-ir spectra of eudragit l100-55 at different levels of naoh, in 2 ml
    of water. as the naoh increases, the proportion of carboxylic acid converted to
    carboxylate increases.
11)the assignments are based on known spectra for identified functional groups as
    follows (a) peak 1740 – 1700 cm-1 = carbonyl due to carboxylic acid and ester (b)
    1640 cm-1 = water and (c) 1560 cm-1 carboxylate group from ionized carbonyl. the
    graph shows that as the naoh level is increased, the carboxylate group increases
    reflecting the increased neutralisation of the carboxylic acid.
12)the spectra show that even at relatively low levels of meq naoh (1 meq) the car-
    boxylate ion can be detected. the 1 meq naoh forms a gel, as shown by the phys-
    ical characteristics observed for this level of naoh.
the chemical composition of eudragit l100-55 on the surface of ketipinor
13)i then measured the surface of the ketipinor 200 mg tablet and also the core using
    atr-ir. the spectra are shown in figure 8 below.
                                          - 72 -
   figure 8: atr-ir of eudragit l100-55, the surface of ketipinor tablet, the core of
   ketipinor tablet.
14)it is evident that the surface of the ketipinor tablet contains quetiapine in addition
   to eudragit l100-55, which are indicated by peaks at ca. 1600 and 1570 cm-1. in or-
   der to remove this interference, i subtracted the spectrum of the core of the ketipi-
   nor tablet, which is predominantly quetiapine fumarate, to give a spectrum largely
   comprising the eudragit l100-55 coating. this is shown in figure 9 below.
   figure 9: atr-ir spectra of eudragit l100-55 and the surface of ketipinor tablet,
   after subtraction of quetiapine fumarate from the core of the tablet. the subtraction
   spectrum shows the presence of a peak at 1560 cm -1 assigned to carboxylate group,
   the water soluble part of eudragit l100-55 when a gel is formed in the presence of
   water.
15)i have subtracted out the quetiapine fumarate peaks at 1600 and 1570 cm -1 so that
   these are overcompensated (i.e. appear as negative peaks). in spite of this, there is a
   peak at ca. 1560 cm-1 which can be assigned to a carboxylate ion. based on the test
   results, eudragit l100-55 is present on the surface of the ketipinor tablets are only
   partially ionized and are therefore present in a state which can form a gel when in
   contact with water.
the behaviour of ketipinor tablets in water in dissolution tests.
                                         - 73 -
16)i performed a dissolution test on ketipinor tablets in water using the same condi-
   tions as reported previously in my report dated 31 july 2015. in the current test, i
   made observations at 1 hour and 2 hour time points. i also measured the ph of the
   dissolution medium which was 5.6 at one hour and 5.5 at two hours. the ph of the
   dissolution medium is therefore at the value where the carboxylic acid in eudragit
   l100-55 would be only partially ionized.
17)at the 1 hour time point, i attempted to remove the tablet from the dissolution ves-
   sel. however, the surface of the ketipinor tablet in contact with the dissolution ves-
   sel remained adhered to the surface of the dissolution vessel. an image of this is
   shown below.
   figure 10: image of film adhered to bottom of dissolution vessel after dissolution
   test of ketipinor tablet in water.
18)i removed this and performed atr-ir analysis. the spectrum is shown below,
   compared to the 1 meq naoh eudragit l100-55 gel and the ketipinor core. this
   shows that the material adhered to the dissolution vessel contains water, quetia-
   pine and eudragit l100-55 in the partially ionized state at a similar level to the 1
   meq naoh eudragit gel.
   figure 11: atr-ir spectra of eudragit l100-55 gel made from 1 g eudragit l100-55
   / 3 ml water to which 1 meq naoh was added, middle-atr of film adhered to the
                                                     - 74 -
             base of dissolution vessel and bottom atr-ir spectrum of ketipinor core (scaled
             so that peaks are at similar intensity to quetiapine fumarate found in adhered film).
         19)at 2 hours, i observed that the tablet is still adhered to the bottom of the dissolu-
             tion vessel. this could not be readily removed. i enclose a video which shows the
             dissolution vessel inverted. the tablet remained fixed to the dissolution vessel. im-
             ages of this behaviour are shown below <
             figure 12: left ketipinor tablet after 2 hours dissolution in water; right – dissolu-
             tion vessel inverted showing adhesion of ketipinor tablet to bottom of vessel.
         20)in summary, these experiments show that eudragit l100-55 is capable of forming a
             gel when partially ionized. the proposed mechanism, of partial cross-linking via
             unionized carboxylic acid groups, is consistent with the experimental observations
             adduced by infrared spectroscopy. furthermore, eudragit l100-55 in a partially
             ionized state is observed on the surface of the ketipinor tablet prior to exposure to
             water, suggesting that the eudragit l100-55 present on the surface of ketipinor ta-
             blets are in a state that can (and will) form a gel in the presence of water. after dis-
             solution tests in water, eudragit l100-55 was analysed by atr-ir and this confir-
             med that it was in partially ionized, hydrated and therefore present as a gel. physi-
             cally the eudragit l100-55 on the surface of ketipinor tablets is adhesive and sticks
             to the bottom of the dissolution vessel, consistent with the chemical analysis show-
             ing that eudragit l100-55 is present as a gel.‛
professor frøkjær har afgivet en supplerende erklæring af 22. september 2015 (herefter frøk-
jær 2). af den danske oversættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
          ‛peter-ulrik plesner har nu bedt mig om at komme med en yderligere uddybning
          af min konklusion i [frøkjær 1] med hensyn til, om eudragit l 100-55 er et gele-
          ringsmiddel i stridspatentets forstand, under henvisning til yderligere testrappor-
          ter og litteratur, som jeg er blevet opmærksom på, siden jeg afgav min første er-
          klæring.
          iupac-definitionen af udtrykket ‛gel‛ beskriver en struktur, som omfatter et ikke-
          flydende kolloidt netværk eller polymernetværk, som er ekspanderet gennem hele sit
          volumen med en væske.
          i henhold til produktspecifikationen fra evonik < er eudragit l 100-55 en methacryl-
          syre-ethylacrylat-co-polymer (1:1) type a. forholdet mellem frie carboxyl-grupper
          (fra methacrylsyreenheden) og estergrupperne (fra ethylacrylatenheden) er 1:1.
                                           - 75 -
den gennemsnitlige molekylemasse (mw) er ca. 320,000 g/mol.
stridspatentet angiver udtrykkeligt en liste af geleringsmidler som eksempler på ge-
leringsmidler, der kan anvendes til at udøve opfindelsen. i denne liste nævner opfin-
derne en strukturelt lignende polymer, carbomer, som i henhold til produktspecifika-
tionen < er en tværbundet acrylsyrepolymer, som også har frie carboxylgrupper,
men ingen estergrupper, eftersom den er en homopolymer, som et anvendeligt gele-
ringsmiddel. i overensstemmelse hermed henviser produktspecifikationen til car-
bomerer som værende i stand til at danne geler ved neutralisering af sure dispersio-
ner.
på grund af den strukturelle lighed med carbomer, især når det drejer sig om tilste-
deværelsen af frie carboxylsyregrupper, ville jeg forvente, at eudragit l 100-55 også
ville have iboende geldannende egenskaber og derfor ville være i overensstemmelse
med de geleringsmidler, som er anført i stridspatentet.
på grund af de frie carboxylgrupper i polymeren har eudragit l 100-55 ph-afhængi-
ge opløselighedsegenskaber. i overensstemmelse med produktspecifikationen < op-
løses polymeren over ph 5,5. den kan imidlertid danne en gel i ph-området, hvor
carboxylsyregrupperne kun delvist er de-protoneret. den ph-afhængige deprotone-
ring/ionisering af carboxylsyregrupperne i polymeren kontrolleres via pka-værdien
for eudragit, som ikke er nævnt i produktspecifikationen. dannelsen af en gel er i
overensstemmelse med sandeep et al. < side 606, som beskriver, hvordan eudragit l
100-55 danner en gel, og som anfører, at h-bundne hydrogeler kan tilvejebringes ved
sænkning af ph'en af en vandig opløsning af polymer, der bærer carboxylgrupper,
og sandeep et al. side 604, hvor eudragit l 100-55 er anført som en ph-følsom poly-
mer, der kan danne hydrogeler over en tærskelværdi på ph 5,5. sandeep artiklen op-
lyser, at en geldannelse faktisk også sker i et vandigt eudragit l 100-55-system. dette
bekræftes af de eksperimenter, som er udført af dr. luk (‛luk 5‛) <
dette betyder, at ændringen af ph i kernen af ketipinor-tabletten, når den udsættes
for vand/mavetarmvæske, bliver en afgørende hovedfaktor for geldannelsen. på ba-
sis af monografien for carbomer < forventes pka for carboxylgrupper i eudragit l
100-55 at være ca. 6 ±0,5, men sandsynligvis i den lave ende som følge af opløselig-
hedsegenskaberne ved eudragit 100-55. imidlertid vil de andre bestanddele og pri-
mært quetiapinfumaratet også bidrage til den lokale ph i tablettens kerne. i henhold
til ‛produktinformation – australien‛ < er quetiapinfumarat en svag syre (pka 3,3,
6,8) og vil følgelig bidrage til at opretholde et svagt surt miljø i tablettens kerne under
frigivelsen af lægemiddelstoffet. derfor vil ph-værdien af quetiapinfumaratet i ker-
nen bidrage til at opretholde et miljø, hvor eudragit l 100-55 kan danne en gel og
derved kontrollere frigivelsesegenskaberne.
denne geldannelse er i overensstemmelse med den almindeligt anerkendte forståelse
af opløsningsprocessen for en polymer som belyst i ‛almen farmaci‛ fig 6.2, side 61
< der trænger vand ind i polymeren, og der sker en kvældning (hvorved der dannes
en hydratiseret polymer). i gellaget er vandmænget øget, og der dannes en gel, og til
sidst dannes der en viskøs opløsning tæt ved den indtrængende vandfase. denne
proces afhænger af den specifikke polymer og andre bestanddele i polymermatrixer
og kan forsinkes af parametre, f.eks. en lokal ph i matrixen på grund af bevarelsen af
intermolekylære kræfter (f.eks. h-bindinger) i gellaget.
                                            - 76 -
hvad angår den specifikke geleringsproces for eudragit l 100-55, kan jeg også henvi-
se til de test, der er foretaget af dr. luk i ‛luk 1‛ < og diskuteret i ‛luk 2‛ <, som er
et yderligere bevis på, at eudragit l 100-55 fungerer som et geleringsmiddel.
i ‛luk 1‛ blev der fremstillet en film af eudragit l 100-55 i henhold til evonik-
specifikationen < (som er producentens specifikation for sit eget produkt). for at
fastslå, om hvorvidt denne film danner en gel, sænkede dr. luk filmen ned i opløs-
ningsmedier på ph 6.2 i overensstemmelse med stridspatentet, side 5, linje 55-56.
filmen blev omdannet til en hydratiseret og eftergivende film, som havde udseende
af en våd gel med en vandoptagelse på 80 % som målt af dr. luk. denne opførsel er
en indikation af en geldannelse.
som dr luk forklarer i ‛luk 2‛ <, afsnit 6, understøttes denne konklusion af kim et
al. <, som fremstillede et lægemiddel, der indeholdt hydrogeler på basis af eudragit
l som geleringsmidlet. i afsnit 7 forklarer d. luk mekanismen, ved hjælp af hvilken
der dannes en gel som et resultat af h-binding mellem frie carboxylsyregrupper ved
ph 6.2 anvendt i hans test. jeg er enig i denne forklaring.
i ‛luk 5‛ < fremstillede dr. luk en række geler ved at tilsætte en stigende mængde
af naoh til et vandigt system, indeholdende eudragit l 100-55. atr-ir-spektrene
viser, at mængden af deprotonerede (ioniserede) carboxylgrupper (carboxylatgrup-
per) øges, når mængden af naoh (fig. 7) stiger. ved den højeste naoh-
koncentration befinder eudragit l 100-55 sig i en fuldstændigt ioniseret tilstand. det
fysiske udseende af den fuldstændigt ioniserede prøve var karakteriseret som en vi-
skøs væske, hvorimod de andre prøver var geler (figur 4, 5, og 6).
peter-ulrik plesner har endvidere bedt mig om min stillingtagen til det videnska-
belige forhold mellem udtrykkene ”kvældning”, ”gelering” og ”gel”, som udtryk-
kene er defineret af iupac …
iupac-definitionen af udtrykket ‛kvældning‛ beskriver en proces, hvorved en gel
eller et fast stof undergår en volumenforøgelse ved optagelse af en væske eller en
gas.
iupac definerer ikke formelt udtrykket ‛gelering‛. jeg opfatter imidlertid udtrykket
gelering som en proces, hvorved der dannes en gel.
iupac-definitionen af udtrykket ‛gel‛ beskriver en struktur, som omfatter et ikke-
flydende kolloidt netværk eller polymernetværk, som er ekspanderet gennem hele sit
volumen af en væske.
efter min opfattelse angiver denne skelnen, som er foretaget i iupac-definitionen af
‛kvældning‛, at en allerede dannet gel, som er ekspanderet af en væske, kan kvælde
yderligere ved optagelse af mere væske. som et andet alternativ kan et fast stof kvæl-
de ved optagelse af væske. med hensyn til sidstnævnte, afhængigt af, om det faste
stof kan danne et kolloidt eller et polymernetværk, kan kvældningen resultere i dan-
nelsen af en gel. ‛kvældning‛ og ‛gelering‛ er således nært beslægtede udtryk og
ikke er i uoverensstemmelse med hinanden.
                                                   - 77 -
          en gel kan således dannes (‛gelering‛) på forskellig måde, f.eks. ved in situ-tværbin-
          ding af polymerkæder enten ved kovalente bindinger eller ved intermolekylære bin-
          dinger, indeholdende ion- og h-bindinger eller ved optagelse af en væske i en forud-
          formet struktur, der danner et molekylært netværk. optagelsen af en væske, f.eks.
          vand i en forudformet netværksstruktur associeres ofte med en kvældningsproces.
          i kernen af ketipinor-depottabletten må eudragit l 100-55 forventes at være fordelt
          ensartet og i stand til at danne molekylære polymere ikke-kovalent bundne netværk,
          som ved hydratisering forårsaget af tarmvæskerne kan danne en gel, dvs. en gele-
          ringsproces, som jeg har beskrevet ovenfor.
          ved at opsummere de ovenfor anførte observationer, er de efterfølgende punkter for
          mig en kraftig indikation af, at eudragit l 100-55 kan betragtes som et geleringsmid-
          del i stridspatentets forstand og desuden er i overensstemmelse med iupac-defini-
          tion af en gel:
                  den strukturelle lighed af eudragit l 100-55 – især hvad angår potentielt io-
                   niserbare frie carboxylsyregrupper – med carbomer.
                  den ph-afhængige opløselighed af eudragit l 100-55, hvilket indikerer en
                   ph-afhængig deprotonering af carboxylsyregruppen, hvorved der muliggø-
                   res en geldannelse ved passende ph-værdier.
                  overensstemmelsen med forklaringerne i sandeep et al.
                  ‛luk 4‛-eksperimenterne, der viser en volumenforøgelse, som kun kan skyl-
                   des kvældning af eudragit l 100-55, hvorved der dannes en gel.
                  de egnede ph-betingelser i ketipinor-kernen, når den bringes i kontakt med
                   [tarmvæsker].
                  overensstemmelsen med den generelle opløsningsproces for polymerer be-
                   skrevet i standardlærebogen ‛almen farmaci‛.
                  testene i ‛luk 1‛ og forklaringerne i ‛luk 2‛ under henvisning til testene i
                   kim et al.
                  testene i ‛luk 5‛ viser, at delvist deprotoneret eudragit l 100-55 danner en
                   gel i vand.
          konklusion
          på grundlag af min generelle ekspertise inden for farmaceutiske formuleringer og
          den dokumentation, jeg har modtaget, konkluderer jeg, at eudragit l 100-55 i kernen
          af ketipinor-depottabletten danner en gel, når det bringes i kontakt med vand eller et
          vandigt medium, såsom tarmvæsken og følgelig er et geleringsmiddel som defineret
          i patent ep 0 907 364 b1. denne geldannelse er i overensstemmelse med iupac-defi-
          nitionen af en gel.‛
professorerne sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen har afgivet en fælles erklæring
af 24. september 2015 (herefter frøkjær/kristensens fælles erklæring). af den danske over-
sættelse af erklæringen fremgår bl.a.:
                                           - 78 -
‛1. de bedes beskrive, hvordan geldannelsen og den langvarige frigivelse af den
aktive bestanddel fungerer i en matrixtablet.
udtrykket ‛matrixtablet‛ angår en tabletkerne, som indkapsler en aktiv farmaceutisk
ingrediens (‛api‛) i en matrix af hjælpestoffer, omfattende f.eks. en uopløselig eller
opløselig geldannende polymer. eksempler på sidstnævnte polymerer omfatter også
både hydrofile og hydrofobe polymerer. matrixtabletten er en ikke-henfaldende en-
hed, hvilket betyder, at tabletten ikke straks nedbrydes i sine enkelte bestanddele,
kort tid efter den har været udsat for vand eller et vandigt medium såsom mave-
tarm-væsker, selvom en matrixtablet kan eroderes over længere tid.
når en matrixtablet, som indeholder et hydrofilt geleringsmiddel, f.eks. sænkes ned i
vand eller en vandig væske såsom mave-tarm-væsker, vil polymeren opløses via en
proces, som er illustreret på figur 1.
                                                                    vand
                     polymer         gel
                             væskefront       viskøs opløsning
figur 1. opløsning af en hydrofil polymer. fra henning g. kristensen: almen farma-
ci, 4th edition, academic books, copenhagen 2008 <
det indtrængende vand frembringer typisk et infiltrationslag (benævnt som væske-
front i figur 1) i grænsen til den tørre polymer. i denne væskefront bliver polymer-
molekyler hydrateret. i det tilstødende gellag øges mængden af vand, og vandmole-
kylerne er mere eller mindre mobile. gellaget fortyndes gradvis af det indkommende
vand, så der dannes et viskøst diffusionslag i dets ydre del. afhængigt af opblandin-
gen vil denne del af diffusionslaget blive yderligere fortyndet, og opløselige polymer-
molekyler vil blive skyllet væk. api’en, som er dispergeret i den tørre polymer, oplø-
ses i væskefronten og transporteres til tabletoverfladen ved diffusion af de opløste
molekyler gennem gellaget.
hydratering, geldannelse og opløsning af polymeren afhænger bl.a af molekylvægt
og krystallinitet. diffusionshurtigheden afhænger stærkt af den vandige væskes vi-
skositet.
geler, der er dannet af hydrofile polymerer og vand (som ofte kaldes hydrogeler) be-
står, som nævnt i iupac < af et ikke-flydende kolloidt netværk eller polymernet-
værk, som er ekspanderet gennem hele sit volumen med en væske. gelen holdes
sammen ved molekylære interaktioner såsom hydrogenbindinger eller van der
waals-kræfter. vandmolekyler interagerer med polymermolekylerne gennem hydro-
genbindinger. polymeropløsninger danner ofte geler ved koncentrationer på 5 % og
derover.
selvom det ikke er påkrævet for geleringsmidler, viser hydraterings- og opløsnings-
processen, der er vist i figur 1, at der optages vand i det polymere netværk. dette be-
tyder, at systemvolumenet øges, dvs. at der sker en kvældning.
                                        - 79 -
når en matrixtablet udsættes for vand eller et vandigt medium, vædes tabletoverfla-
den først, og dernæst trænger der vand ind i tabletkernen. en hydrofil opløselig po-
lymer, som er indkapslet i matrixen, vil blive hydrateret og til sidst opløst som angi-
vet i figur 1. den gelerede polymer virker som en barriere både for det indtrængende
vand og for diffusionen af den opløste api ud af tabletten.
frigivelseshastigheden påvirkes af mange faktorer, som er relateret til vandopløse-
ligheden af api’en og dennes partikelstørrelse, den hydrofile polymers egenskaber
og egenskaberne af de andre tabletbestanddele. desuden påvirkes frigivelseshastig-
heden af den gradvise opløsning af polymeren og mekanisk erosion af gelen.
2. gælder ovennævnte beskrivelse også for ketipinor-tabletten?
i henhold til produktresumeet <, pkt. 6.1, er ketipinor en tablet med langvarig frigi-
velse (i europa går den almindeligvis under synonymet prolonged release tablet,
dansk: depottablet). foruden api’en quetiapinfumarat indeholder tabletkernen to
vandopløselige sukkerarter, vandfri lactose og maltose, glittemidlerne talkum og
magnesiumstearat og et polymethacrylat, der går under produktnavnet eudragit l
100-55. tabletten er forsynet med et overtræk (‛coating‛) af eudragit l 100-55 med
tilsat triethylcitrat som blødgører.
i den farmaceutiske litteratur nævnes det, at polymethacrylater er blevet anvendt til
gelformuleringer beregnet til rektal formulering. et eksempel herpå er at finde i pub-
likationen af kim et al. <, som viser de geldannende egenskaber ved eudragit l. en
europæisk patentansøgning [ep 0 386 688 a1; ikke medtaget i sagsfremstillingen],
angiver en fremgangsmåde til fremstilling af geler fra polymethacrylater, herunder
eudragit l, som vist i eksempel 5. eudragit l er en copolymer af methacrylsyre og
methylmethacrylat 1:1, sandsynligvis anvendt i de to referencer i form af eudragit l
100.
eudragit l 100-55 er et redispergerbart tørt pulver. det er en 1:1 copolymer af metha-
crylsyre og ethylacrylat. forskellen mellem eudragit l 100 og eudragit l 100-55
(methylmethacrylat og ethylmethacrylat) bidrager til forskellige ph-opløseligheds-
profiler. hvad angår de geldannende egenskaber, er der næppe forskelle bortset fra
en mulig mindre indvirkning på det optimale ph-område for geleringen. dr. luk har
især i bilag 32 påvist geleringsegenskaberne for eudragit l 100-55.
eftersom eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer, passer den generelle be-
skrivelse af matrixtabletter med langvarig frigivelse, som er givet i vores svar på
spørgsmål 1, også på ketipinor-tabletter med langvarig frigivelse.
3. forklar, hvad der menes med udtrykket ”bindemiddel” ved tabletformulering?
der anvendes bindemidler ved formuleringen af tabletter for at fremme den tekniske
proces, hvor en pulverblanding eller et granulat komprimeres til en mekanisk be-
standig tablet.
i vådgranuleringsprocesser vædes blandingen af pulverformede bestanddele med en
opløsning af bindemidlet ved mekanisk omrøring, hvilket fører til dannelsen af ag-
glomererede partikler, som efter tørring omdannes til et fritflydende, ikke-støvende
                                         - 80 -
granulat. det tørre granulat blandes almindeligvis med glittemidler såsom talkum og
magnesiumstearat og komprimeres til sidst til tabletter.
i en direkte komprimeringsproces komprimeres den fritflydende blanding af pulver-
formede bestanddele direkte til tabletter.
bindemidlet har en dobbeltfunktion. i vådgranuleringsprocessen anvendes binde-
midlet til at binde partiklerne sammen og derved tilvejebringe et ikke-støvende og
mekanisk bestandigt granulat. i komprimeringstrinnet ved både vådgranulering og
direkte komprimering kan mange bindemidler også bidrage til blødgøring af massen
under komprimeringen.
tabletkomprimering betyder, at partiklerne af pulverblandingen eller granulatet
sammenpresses ved et meget højt tryk, således at der dannes en binding, især ved
van der waals kræfter, i kontaktområderne mellem partiklerne. hvis den komprime-
rede masse udviser nogen elasticitet, vil kontaktområdet mellem partiklerne blive re-
duceret som følge af elastisk recovery, når trykket aflastes. resultatet af dette er en
tablet, som er mindre mekanisk bestandig end nødvendigt for at modstå yderligere
behandling og håndtering af den færdigbehandlede tablet. bindemidlets funktion er
at reducere tabletmassens elasticitet og forbedre dens plastiske deformation under
tryk.
bindemidler til tabletformuleringer omfatter en mangfoldighed af materialer. de ind-
befatter sukkerarter såsom saccharose og sorbitol, produkter af naturlig oprindelse
såsom gelatine, stivelser, natriumalginat og semisyntetiske eller syntetiske polymerer
såsom povidon (pvp), methylcellulose og hypromellose (hpmc). det bemærkes, at
hjælpestoffer kan have forskellige funktioner afhængigt af den tilsatte mængde, hvor-
når de tilsættes, og hvordan de tilsættes en bestemt formulering. de syntetiske mate-
rialer foretrækkes normalt ved tabletformulering, fordi de har forudsigelige egenska-
ber, og fordi de har gode bindingsegenskaber til granulater såvel som ved tablet-
komprimering.
valget af bindemiddel kan også dikteres af ønsket om at påvirke frigivelseskarakteri-
stikkerne. povidon, der anvendes i form af en vandig opløsning under vådgranule-
ring, kan øge tablettens hydrofilicitet og således fremme befugtning og henfald, når
tabletten udsættes for vandig væske. ethylcellulose, der anvendes i form af en etha-
nol-/vandopløsning i vådgranuleringsprocessen, kan forsinke tablettens opløsnings-
hastighed.
4. kan en polymer have mere end én funktion i tabletformuleringer, f.eks. både
som bindemiddel og som geleringsmiddel?
det korte svar er ja. mange farmaceutiske polymerer er multifunktionelle. som et ek-
sempel kan man tage anvendelsen af povidon (pvp). det er et af de geleringsmidler,
der er nævnt i [stridspatentet] side 4 linje 13, hvor det går under navnet polyvinyl-
pyrrolidon. det kan således anvendes som et geleringsmiddel. det anvendes også
hyppigt som et tabletbindemiddel, og som nævnt ovenfor kan det forbedre befugt-
ningen af tabletmassen.
ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse er fremstillet ved en vådgranulerings-
proces som beskrevet i [pharmathens patentansøgning], krav 10. eudragit l 100-55
                                           - 81 -
blandes med to vandopløselige sukkerarter, og blandingen vådgranuleres så med
vand. efter tørring tilsættes glittemidlerne, og der komprimeres til sidst til tabletker-
ner.
vi er overhovedet ikke i tvivl om, at en del af de to sukkerarter opløses under våd-
granuleringen (benævnt som æltning af den vædede masse i [pharmathens patentan-
søgning]). det opløste sukker vil blive udskilt under tørringsfasen og derved virke
som et bindemiddel i det tørrede granulat. derimod er det tvivlsomt, hvorvidt
eudragit l 100-55-partiklerne opløses delvis under vådgranuleringsprocessen. que-
tiapinfumarat og de to sukkerarter er neutrale eller en smule sure, mens eudragit l
100-55 er surt. således vil granuleringsvæskens ph ikke understøtte opløsning af
eudragit l 100-55.
et andet spørgsmål er, hvorvidt eudragit l 100-55 kan virke som et tabletbindemid-
del i komprimeringstrinnet. vi skal tage egenskaberne ved termoplastiske polymerer
med i betragtning, og et eksempel herpå er eudragit l.
termoplastiske polymerer er karakteriseret ved at være hårde og skrøbelige materia-
ler ved lave temperaturer. når temperaturen øges over en bestemt grænse, kaldet
blødgøringspunktet eller glasovergangstemperaturen, bliver polymeren blød og flek-
sibel. i litteraturen kan der findes flere værdier for blødgøringspunktet for eudragit l
på grund af forskellige måleteknikker og på grund af varierende fugtindhold. der er
fundet værdier over 100 °c, og der er ingen tvivl om, at blødgøringspunktet er langt
over rumtemperatur. luk angiver i [luk 1], at den udvalgte film af eudragit l 100-55
er skrøbelig og stiv. dette er grunden til, at der tilsættes triethylcitrat til eudragit l
100-55-coatingen på ketipinor-tabletten. triethylcitrat virker som en blødgører, der
sænker glasovergangstemperaturen for eudragit-coatingen.
det er således vanskeligt at se, hvordan eudragit l 100-55-partikler kan virke som et
bindemiddel i ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse, eftersom partiklerne ikke
har sådanne egenskaber, som kan bidrage til tabletmassens plasticitet.
det bemærkes, at en af de sukkerarter, der er anvendt i formuleringen, vandfri lacto-
se, har fremragende komprimeringsegenskaber. lactose eller kombinationen af lacto-
se og maltose kan bibringe tabletmassen de ønskede komprimeringsegenskaber.
5. beskriver [pharmathens patentansøgning], at eudragit l 100-55 anvendes som et
bindemiddel, og/eller at der anvendes et bindemiddel som et middel til at tilveje-
bringe en langvarig frigivelse?
i [pharmathens patentansøgning], side 4 linje 29–31, anføres det, at enteriske polyme-
rer og copolymerer såsom polymethacrylater kan bidrage til at forsinke frigivelses-
fænomenet i maven (ved justering af tablettens mikro-miljø-ph), mens de virker som
pore-dannende midler ved højere ph-værdier (i tarmen).
på side 5, linje 23-29, anføres det, at frigivelsesmatrixen ifølge opfindelsen desuden
kan omfatte yderligere hjælpestoffer, der kan virke som pore-dannere, der muliggør
dannelsen af kanaler i matrixen, hvorved man øger hastigheden af diffusionen af den
aktive bestanddel fra matrixen ved den første sure ph. eksempler er forskellige suk-
kerarter, herunder lactose og maltose.
                                          - 82 -
på side 5, linje 35-39, anføres det: ‛desuden kan de farmaceutiske præparater ifølge
den foreliggende opfindelse også indeholde en eller flere yderligere formulerings-
hjælpestoffer, såsom fortyndingsmidler, opløsningsmidler, bindemidler, smøremid-
ler, glittemidler og smagstoffer‛.
[pharmathens patentansøgning] beskriver således anvendelsen af eudragit l 100-55
som et middel til at kontrollere frigivelsen af quetiapin ved en sur ph og som en po-
re-danner ved højere ph-værdier. den mulige anvendelse af et bindemiddel nævnes
som et middel ud over anvendelserne af eudragit l 100-55 og sukkerarterne. der fin-
des ingen yderligere kommentarer i teksten vedrørende valget af bindemiddel og
andre virkninger af bindemidlet.
vi afviser derfor, at [pharmathens patentansøgning] beskriver, at eudragit l 100-55
anvendes som et bindemiddel, og at der anvendes et bindemiddel som et middel til
tilvejebringelse af en langvarig frigivelse.
6. kan man udlede af [seppälä/rades’ fælles erklæring], at eudragit l 100-55 ikke
gelerer i ketipinor-tabletten med langvarig frigivelse?
*seppälä/rades’ fælles erklæring+ er en rapport om det fysiske udseende og adfærd
af ketipinor-tabletter og seroquel-tabletter under opløsningstest op til 8 timer under
anvendelse af farmakopéens paddle metode. i forskellige test er vægtforøgelsen eller
-tabet og det fysiske udseende blevet registreret. i forsøgsserie nr. 1 er der anvendt
phosphatbuffer ph 5,5, phosphatbuffer ph 6,8 og renset (deioniseret) vand som op-
løsningsmedium. i forsøgsserie nr. 2 er der anvendt saltsyre ph 1,2, phosphatbuffer
ph 5,5, phosphatbuffer ph 5,8 og phosphatbuffer ph 6,2 som opløsningsmedium.
der er ikke registeret opløselighedsprofiler i eksperimenterne. resultatet af eksperi-
menterne er sammenfattet på side 10 og 11.
med hensyn til forsøgsserie nr. 1 konkluderes det på side 10, at seroquel-tabletter i
deioniseret vand og phosphatbuffer ph 5,5 ret hurtigt øgede vægten (30 %), og der
blev dannet en gel på tabletoverfladen. til gengæld har ketipinor-tabletterne, testet i
deioniseret vand og phosphatbuffer ph 5,5, i begyndelsen kun forøget deres vægt en
smule (< 5 %). der er ingen indikation af en geldannelse på overfladen. da ketipinor-
tabletten blev testet ved ph 6,8, blev den i det store og hele eroderet/opløst efter 3,5
timer, og på intet tidspunktet forøgede tabletten sin vægt.
*seppälä/rades’ fælles erklæring+ beskriver overfladen af ketipinor-tabletterne som
ikke-klæbrige, når tabletterne testes i deioniseret vand og buffer ved ph 5,5. eudragit
l 100-55 synes at holde tabletten sammen i deioniseret vand og befinder sig på græn-
sen for opløselighed ved ph 5,5. under testningen i ph 6,8 bufferen, hvor eudragit l
100-55 opløses, henfalder tabletten i det store og hele på 3,5 timer, idet alle bestand-
delene, herunder geleringsmidlet, bortset fra glittemidlerne i tabletkernen er opløse-
lige ved denne ph. tabletoverfladen er ikke-klæbrig, idet eudragit l 100-55 opløses.
ketipinor-tabletten viser i begyndelsen en let vægtforøgelse, hvilket viser, at noget
vand optages af tabletten, og derefter et vægttab. det er på baggrund af disse testre-
sultater umuligt at vurdere den præcise årsag til vægtforøgelsen, eftersom de opløse-
lige sukkerarter i tabletkernen opløses og er diffunderet ud fra kernen som beskrevet
i [pharmathens patentansøgning].
                                          - 83 -
med hensyn til forsøgsserie nr. 2 konkluderes det på side 11, at testningen af ketipi-
nor-tabletter ved ph 5,8 viser en lille vægtforøgelse i begyndelsen (3-4 %) og derefter
et vægttab på 2 timer. det konkluderes, at opløsningsadfærden tydeligt ændres mel-
lem ph 5,5 og 5,8. når der testes ved ph 6,2, er der et hurtigt vægttab. desuden kan
vægttabet, som er observeret ved testningen af ketipinor-tabletter, igen forklares ved
opløsningen af to sukkerarter indeholdt i kernen og selvfølgelig tabet af quetiapin-
fumarat.
hvad angår kvældning og vægtforøgelse associeret med geldannelse, er det ikke mu-
ligt at konkludere noget som helst ud fra dataene i *seppälä/rades’ fælles erklæring+,
idet tabletternes vægtændring overlejres af tabet af de vandopløselige hjælpestoffer.
vi noterer os ud fra *seppälä/rades’ fælles erklæring+ og også fra *luk 4+, som viser
fotografier på side 3 og 4 af den kvældede ketipinor-tablet, at der sker en vis grad af
kvældning, og mens kvældning i sig selv ikke er et bevis på en geldannelse, er den i
overensstemmelse med en gel, som danner et barrierelag og optager vand for be-
stemte geleringsmidlers vedkommende (f.eks. hydrogeler). kvældning og gelering
kan være beslægtet med hinanden, men er ikke nødvendigvis det samme. i nærvæ-
rende sammenhæng er kvældning en kraftig indikation af en geldannelse.
vi noterer os fra fotografierne, som er vist i *luk 4+ og *seppälä/rades’ fælles erklæ-
ring], at ketipinor forbliver mere eller mindre intakt – bortset fra en let kvældning –
når det udsættes for vandige medier. i henhold til [pharmathens patentansøgning]
frigives sukkerindholdene delvis ved en sur ph, og både sukkerarter og eudragit l
100-55 frigives delvis ved den højere ph i tarmen. når der optages vand i en kom-
pakt enhed af partikler, vil vandet svække bindingskræfterne mellem partiklerne. vi
vil derfor forvente, at tabletkernen nedbrydes, selv hvis der ikke er et sprængmiddel
til stede.
da vi ved, at eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer, jf. vores svar på spørgs-
mål 2, er vi af den opfattelse, at den gel, der dannes af eudragit 100-55 inden i matrix-
tabletten, bidrager til at bibeholde det fysiske udseende af tabletten under frigivelsen
i medier med ph i det fysiologiske område.
det er vores vurdering, at forsøgsresultaterne, der er vist i *seppälä/rades’ fælles er-
klæring], ikke tillader den konklusion, at eudragit l 100-55, som er indeholdt i keti-
pinor-tabletten med langvarig frigivelse, ikke udviser nogen geldannelse.
7. hvilke bemærkninger har de til [rades 1]?
<
i sit svar på spørgsmål 7 (mekanismen for langvarig frigivelse i orion’s ketipinorde-
pottablet) beskriver rades to mekanismer, én ved en sur ph og én ved en ph, som er
højere end 5,5, som er den rapporterede opløselighed for eudragit l 100-55-polymer.
vi er enige i hans præsentation af den langsomme frigivelse gennem den intakte coa-
ting baseret på eudragit l 100-55. forsøgsdataene om vægttabet hos ketipinor-
tabletter tilvejebragt af rades i *seppälä/rades’ fælles erklæring] understøtter, at
vand passerer gennem membranen og transporterer en del af det vandopløselige ind-
hold ved diffusion gennem laget og ud af tabletten. med hensyn til mekanismen ved
en højere ph har vi indvendinger. rades antyder, at frigivelsen kontrolleres ved ero-
sion og nedbrydelse af kernen og opløsning af det tungtopløselige (‛poorly soluble‛)
                                         - 84 -
quetiapinfumarat. dette er ikke i overensstemmelse med de opløselighedsdata, som
er rapporteret for quetiapin som nævnt nedenfor.
vandopløseligheden af quetiapinfumarat er 3,29 mg/ml ved 25 °c, jf. den australske
produktinformation < quetiapinfumarat er en svag syre, som udviser moderat ph-
afhængig opløselighed (94,3 mg/ml til 2,37 mg/ml ved ph-værdier fra 1 til 9). que-
tiapinfumarat er således langt fra at være et tungt opløseligt stof. tværtimod ville en
50 mg tablet i henhold til det biofarmaceutiske klassifikationsskema blive klassifice-
ret som let opløselig, når opløseligheden i ph-området 1-8 er mindst 0,2 mg/ml.
udtrykket ‛tungtopløselig‛ (‛poorly soluble‛) angår generelt stoffer, hvis opløsning
fra tabletterne kontrolleres af deres iboende opløsningshastighed. dette kan være til-
fældet for stoffer med en vandopløselighed under 0,1 mg/ml. baseret på denne in-
formation ville frigivelsen af quetiapinfumarat fra tabletkernen forløbe hurtigt på
grund af stoffets opløselighed, medmindre der er en hastighedsbegrænsende meka-
nisme, som er inkorporeret i tabletkernen. vi er derfor uenige med rades’ beskrivelse
af frigivelsesmekanismen.
i sit svar på spørgsmål 7 hævder rades i sidste afsnit, at en høj koncentration af et
bindemiddel kan føre til en langsommere frigivelse af et lægemiddel. dette kan være
rigtigt for nogle bindemidler, som let kan opløses i vand, men det er ikke relevant for
frigivelsen fra ketipinor-tabletten, idet der ikke er noget tabletbindemiddel til stede i
formuleringen. som nævnt i vores svar på spørgsmål 3, er vi ikke enige i, at eudragit
l 100-55 skulle have bindingsegenskaber i den tørre tabletkerne.
i sit svar på spørgsmål 8 gentager rades, at frigivelsen fra ketipinor-tabletten under
tarm-ph-forhold er opløsningskontrolleret. som angivet ovenfor er vi ikke enige i
denne udtalelse. rades mener, at geldannelsen er væsentlig for virkningen af sero-
quel-tabletten, men ikke relevant for virkningen af ketipinor-tabletten. igen er vi
uenige baseret på de grunde, der er angivet ovenfor.
konklusioner
den vigtigste konklusion, som skal drages, er, at vi har fremlagt bevismateriale i vo-
res svar på spørgsmål 2 på, at eudragit l 100-55 er en gel-dannende polymer.
som nævnt i vores svar på spørgsmål 7 er vi enige i, at den langvarige frigivelse fra
ketipinor-tabletten under sure betingelser, dvs. ph under 5,5, kontrolleres af en dif-
fusion gennem den coating, der påføres tabletten. det bør tilføjes, at coatingen skal
være en meget tynd membran.
vi har forklaret, at frigivelsen ved ph-værdier over 5,5 må være kontrolleret af tilste-
deværelsen af eudragit l 100-55. vi er uenige i, at eudragit l 100-55 kun virker som
et bindemiddel i tabletkernen. det er vores konklusion, at forsinkelsen af frigivelsen
fra kernen skyldes gelen, der dannes af eudragit l 100-55 i tabletten. dette ville også
forklare, hvor ketipinor-tabletten bibeholder sit fysiske udseende under opløsnings-
testen. de andre bestanddele af tabletkernen er vandopløselige og opløses i det ind-
trængende vand, så de kan ikke bidrage til det bibeholdte tabletudseende.
den eksperimentelle sandsynliggørelse, som er fremlagt i *seppälä/rades’ fælles er-
klæring], kan ikke understøtte den påstand, at der ikke er nogen kvældning associe-
                                                    - 85 -
         ret med den foreslåede gelering af eudragit l 100-55. parallelt med kvældningen, mi-
         ster tabletkernen vægt grundet tabet af både quetiapinfumarat, lactose og maltose.
         registreringer af vægttab er således ikke noget bevis for fraværet af kvældning.
         afslutningsvis er det vores opfattelse, at matrixtabletten, som er repræsenteret af ke-
         tipinor-tabletten med langvarig frigivelse, har en frigivelsesmekanisme baseret på
         diffusion kontrolleret af tablettens coating ved ph-værdier under 5,5 og kontrolleret
         af polymethacrylatgelen ved ph-værdier over 5,5, hvor coatingen er opløst.‛
professor seppälä har ydermere afgivet en supplerende erklæring af 2. oktober 2015 (herefter
seppälä 3). af denne erklæring fremgår bl.a.:
         ‛dissolution tests of ketipinor tablets in water
         a test run was carried out to demonstrate ketipinor depot tablet’s (orion pharma)
         behavior in plain water:
         dissolution in ion-exchanged water for 8 hours time.
         experimental conditions:
         standard dissolution test device with blade mixers.
         mixing speed 100rpm.
         temperature 37°c.
         three parallel samples.
         test procedure and results
         three ketipinor tablets 200mg (orion pharma) were immersed into 900 ml of ion-ex-
         changed water in three separate standard dissolution device vessels stirred with ro-
         tating paddle 100 rpm in temperature of 37°c. the tablets did not adhere on the ves-
         sel walls. after 8 hours the tablets were removed, surface dried by gently rolling on
         tissue paper, the physical character was evaluated. in addition the samples were pho-
         tographed.
         table 1 presents the obtained results.
         table 1. test run of ketipinor depot tablets in ion-exchanged water dissolution experiments.
                                ketipinor / orion
                                physical appearance
           time      sample 1
           8h        ph5.6      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                     sample 2
           8h        ph5.5      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                     sample 3
           8h        ph5.6      visually moderately swollen, coated film on surface remaining, soft,
                                non-sticky and dry on surface on touch. non-adhering on nature.
                                                 - 86 -
         figure 1.
         dissolution in ion-exchanged water at time point 8 hours. ketipinor depot tablet
         200mg.
         the samples were cut with knife. the inside of the tablets after dissolution was wet
         and powdery. no gel was observed. when touched the powdery nature was con-
         firmed.
         figure 2.
         dissolution in ion-exchanged water at time point 8 hours, ketipinor depot tablet
         200mg. sample after cutting.
         conclusions
                after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets had the skin coat-
                 ing left and were non-sticky on surface.
                after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets were powdery in
                 the core, when cut with knife.
                no gel formation was observed.‛
professor rades har afgivet en supplerende erklæring af 5. oktober 2015 (herefter rades 2).
af erklæringen fremgår bl.a.:
         ‛polymers and gelling agents
         1. please explain your views on the general dissolution mechanism of polymers, as
            shown in figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
                                          - 87 -
<
figure 1 in [frøkjær/kristensens fælles erklæring] shows the dissolution process
when polymers dissolve on contact with water. the figure may be divided into 3
‛states‛ with respect to the polymer; i) a first solid state wherein the polymer is in its
solid form (designated ‛polymer‛), ii) a second intermediate state, wherein the po-
lymer has taken up water (designated ‛væskefront‛ and ‛gel‛), and a third dis-
solved state wherein the polymer is in solution (designated ‛viskøs opløsning‛).
<
i completely agree that the figure is correct in its general assessment of the presence
of these three states, i.e. a solid state, an intermediate state and a dissolved state,
however, in my opinion, the designation of the intermediate state as a ‛gel‛ is very
generalized and does not apply universally to all polymers and certainly not to all
polymers under all conditions.
in my opinion, certain polymers may under certain conditions transit abruptly from a
solid state to a dissolved state, while others may do so through a state wherein the
polymer swell without forming a ‛gel‛.
thus, in my opinion, the designation ‛gel‛ is not universally applicable to all poly-
mers under all conditions.
even further, some polymers (e.g. the polymer carbomer) may be practically unable
to reach the state of a viscous solution and may newer reach the ‛dissolved state‛.
i have tried to illustrate some theoretical situations below:
<
situation 4, a polymer with a practically no swelling/gelling capacity (e.g. eudragit l-
100 55):
       solid state                 intermediate state            dissolved state
2. please explain the mechanism of dissolution of eudragit l-100 55 in connection
   with figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
eudragit l-100 55 is a linear polymer with a highly ph dependent solubility. the po-
lymer transists abruptly from a solid state to a dissolved state at a ph of 5.5, making
it an ideal polymer for enteric coating of pharmaceutical formulations for delivery of
the active ingredient in the duodenum (immediately after passage of the hostile envi-
ronment of the stomach).
in contrast, hereto, a range of other polymers have a practically ph-independent
(within specified ph values) solubility range. such polymers are used e.g. for provid-
ing diffusion-barriers (through gel-layers) to pharmaceutical formulations for deli-
very of the active ingredient at a constant rate over the gastro-intestinal system.
                                          - 88 -
i have tried to illustrate some theoretical situations below:
<
situation 3, a polymer having ph dependent solubility (e.g. eudragit l-110 55):
           1                         increasing ph                              9
in general, in my opinion, polymers having a solubility characteristic of abrupt tran-
sit from solid state to dissolved state will, in their respective ‚intermediate states‛,
have the least tendency to form ‛gels‛ even though some ‛swelling‛ may occur.
3. please comment on [luk 5] and on the relations (if any) to example 5 in ep 386
   688?
in [luk 5], dr. shen yung luk has experimentally determined the conditions most
favorable for formation of eudragit l-100 55 in its ‛intermediate state‛. dr. shen
yung luk has experimentally determined that the addition of naoh to solu-
tions/dispersions of eudragit l-100 55 producing a ph of between (approximately) 5
and 5.5 are the most favorable conditions.
i am not, based on the information i have received so far, capable of assessing whe-
ther or not the produced states of the eudragit l-100 55 solution are to be characte-
rized as ‛solid swells‛, ‛gels‛, or ‛viscous solutions/dispersions‛.
the experiments by dr. shen yung luk are similar to the experiment described in
example 5 in ep 386 688, however, in example 5 in ep 386 688, another polymer has
been used.
4. please comment on the mechanism of dissolution of carbomer (carbopol ® poly-
   mers) in connection with figure 1 of [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
carbomers are covalently cross-linked polymer that are known for having high swel-
ling and gelling capacity and to have gelling properties over a range of different ph
values. it is, in my opinion, debatable if carbomer polymers are able to dissolve at all.
<
ketipinor® depot
5. in answers 7 and 8 in [rades 1] you elaborate on the sustained release mechan-
   ism of ketipinor® depot. are your views consistent with the mechanism of ac-
   tion documented in the development report from pharmathen?
in my answers 7 and 8 i state that in my opinion, the sustained release mechanism in
orion’s ketipinor® depot is based on two effects:
                                          - 89 -
firstly, under the ph conditions of the stomach, the enteric coating (a film formed by
eudragit l100-55 that is insoluble at ph conditions such as in the stomach (lower
than 5.5)), will prevent quetiapine from releasing too fast from ketipinor ® depot.
under these conditions, the thin eudragit l100-55 coating can be regarded as a rate-
limiting membrane providing sustained release of the drug as in a reservoir system.
accordingly, in the stomach, ketipinor® depot may be characterized as a diffusion-
controlled reservoir system, as described in the textbook reference referred to in an-
swer 5 of my previous statement.
secondly, once the higher ph conditions of the small intestine have been reached, the
polymer coating will dissolve and the drug can be released directly from the interior
of the tablet to the surroundings as the tablet slowly erodes or disintegrates.
under these conditions, however, due to i) the composition of the core (which contri-
butes to the release-rate of the drug by decreasing the contact between the drug and
the liquid surroundings), and ii) the marked reduction in the solubility of the drug,
the dissolution rate from the slowly eroding tablet will be main determinant of the re-
lease rate of quetiapine.
under these conditions, the system should therefore, in my opinion, be characterized
as a dissolution controlled matrix system.
i find my proposed explanations to be in perfect accordance with the mechanism of
action proposed in the parts of the development report from pharmathen that i have
been provided with.
6. please explain your views on the release mechanism of ketipinor® depot when
   situated in an environment where the ph is above 5.5. in this respect please also
   include your comments to the views expressed in answer 7 in [frøkjær/kristen-
   sens fælles erklæring].
first of all, i note that professor sven frøkjær and professor henning gjelstrup kris-
tensen agree to my proposed ‛ first‛ mechanism of action of ketipinor.
however, professor sven frøkjær and professor henning gjelstrup kristensen ex-
press objections to my second proposed mechanism of action. specifically, the objec-
tions seem to be related to the solubility characteristics of quetiapine.
these objections are, in my opinion, not applicable. as i shall explain below, the so-
lubility characteristics of quetiapine is not – in itself – determinative of the success of
the proposed system. the relevant parameter is the dissolution rate.
the dissolution rate of a given particle of api is, however, related to the solubility of
the substance through the noyes whitney equation <
to phrase this differently, the dissolution rate of a given api – such as quetiapine in
ketipinor will decrease proportionally to the decrease in solubility of quetiapine,
when situated in different ph environments.
                                           - 90 -
accordingly, if the decrease in solubility following a change in environment is suffi-
cient to produce a dissolution rate equal to the dissolution rate controlled (in the
‛first situation‛) by the diffusional barrier (the coating) the system will continue to
have a constant release of quetiapine.
whether or not quetiapine is to be categorized as a ‛low‛ or ‛high‛ or ‛moderately‛
soluble drug is, in my opinion, of minor importance.
7. in answers 4 and 7 in [rades 1] you elaborate on the presence and potential in-
   fluence of a ”binder” in the sustained release mechanism of ketipinor® depot.
   please elaborate on your views in this respect taking into account the criticism
   raised in answer 7 in [frøkjær/kristensens fælles erklæring]?
in my previous statement, i refer to eudragit l-100 55 as having the effect of keeping
the tablet core intact but slowly eroding (by slow disintegration of the tablet core). in
my opinion, no other substance in the core of ketipinor qualifies as having this effect.
accordingly, in my opinion, this effect qualifies the referral to eudragit l 100 55 as
being a ‛ binder‛ in ketipinor, as it ‛bind‛ the tablet constituents together under the
neutral ph conditions of the intestine where the coating has disappeared.
thereby, eudragit l100 55 provides a slowly eroding tablet core (as i have observed
is the case of ketipinor, during the experiments performed by professor seppälä in
my presence in *seppälä/rades’ fælles erklæring+). this effect, in combination with
the slower dissolution rate of the api itself (due to a marked decrease in solubility),
facilitates a sufficient slowing of the dissolution rate of quetiapine.
this effect is, however, in no way related to or facilitated by the formation of a gel.
                                                    - 91 -
          this is also in accordance with my observations of ketipinor, during the experiments
          performed by professor seppälä in my presence in *seppälä/rades’ fælles erklæring+.
          8. in answer 8 in [rades 1], you express the view that:
                    ”the major differences in the release mechanisms of seroquel ® prolong
                    and ketipinor® depot are that the former is in essence a diffusion control-
                    led sustained release system whereas the latter is a diffusion controlled
                    system at gastric ph conditions and a dissolution controlled sustained re-
                    lease system at intestinal ph conditions. gel formation is essential for the
                    action of seroquel® prolong but is not relevant for the action of ketipinor ®
                    depot.”
             your opinion has been opposed by astra … in view hereof, do you maintain the
             above conclusion and if so, please provide your reasons for your opinion?
          < *t+he main criticism seems to be that i refer to both of the above-proposed release
          mechanisms as resembling ‛matrix‛ systems. it seems however, that the authors of
          the referred paragraph have not noticed my distinctions between the two states of
          ph-dependent characterizations of ketipinor as being – in the first state (stomach) – a
          diffusion controlled reservoir system and – in the second state (intestine) – a dissolu-
          tion controlled eroding matrix system.
          i am still of the opinion – as stated in the question – that ketipinor may be characte-
          rized as a diffusion limited reservoir system under acidic conditions of the stomach,
          and a dissolution limited eroding matrix system under the neutral conditions of the
          intestine.‛
professor rades har afgivet en supplerende erklæring af 8. oktober 2015 (heref-
ter rades 3). af erklæringen fremgår bl.a.:
     ‛1.     please provide your basic explanation about the role of a polymer in a pharmaceut-
     ical formulation when it is acting:
     (a) as a binder in the core of a tablet or
     (b) as an enteric coating of a tablet
     binders are an essential part of a tablet formulation. the main role of a binder is to allow
     tablets to be formed under the mechanical stress of tablet compaction and to keep their
     shape and compacted state after tableting. if granules are formed of a powder mix before
     tableting, binders are added to allow granule formation. polymers can be used for this
     purpose, either added to the powder mix as a solution (followed by drying of the gra-
     nules) or as dry binders. depending on the concentration and nature of the binder used,
     these can affect the drug release from the tablet, with more hydrophilic, fast dissolving
     binders leading to a faster drug release than more hydrophobic, slowly dissolving
     binders. likewise, high concentrations of a binder may lead to slower drug release.
     the main purpose of a polymer used in enteric coating is to protect the drug from the
     harsh environment of the stomach (or to protect the stomach from irritating effects of the
                                                 - 92 -
drug) by forming a continuous layer on the surface of the tablet. polymers used for this
purpose are ph sensitive, i.e. they are insoluble at the low ph conditions of the stomach
but soluble at the higher ph conditions of the small intestine. this ph dependence is
achieved by the presence of free carboxylic acid groups in the polymer that are non-
ionized in the stomach (the polymer thus has a comparatively low polarity and thus is in-
soluble in water) but get ionized in the intestinal ph conditions (high polarity, soluble). how-
ever, depending on the type of polymer used and the thickness of the coating layer, some
water may enter the tablet and some drug release may occur also under gastric condi-
tions.
2.     is the definition of a gel (in a polymer) provided by professor seppala consistent
with the definition provided by iupac?
the definition of a gel, given by prof. seppala is a short general definition of gels which,
in my opinion, is consistent with the iupac definition. the iupac definition is more
detailed, and lists possibilities of the nature of the gel forming interactions in a po-
lymer network as well as other gel-formers than polymers.
3.     is the fact that a polymer/tablet swells proof of polymer gelling? no.
whilst gelling is accompanied by swelling, the opposite conclusion, i.e. that swelling is
indicative of gelling is not necessarily true. swelling of a material is an increase in vo-
lume (through and increase in mass) by uptake of another material. polymers for ex-
ample can swell through the uptake of moisture from the air or a liquid surrounding. es-
pecially amorphous (non-crystalline) polymers can take up moisture. these water mo-
lecules are usually hydrogen bonded to the polymer and since they add mass to the po-
lymer, this will lead to some swelling as well as a lowering of the glass transition tem-
perature (acting as a plasticizer). the amount of moisture taken up is usually limited
to a few percent, but can, depending on the hygroscopicity of the polymer also be sub-
stantial,for example in case of pvp. this process is not a gel formation.
compacted powders, for example of a polymer (but not restricted to these), can also
swell as a function of water uptake through for example capillary forces through gaps
between the powder particles. moreover, if soluble components are present in a
compacted powder, water entering the compact for example by capillary forces, may
dissolve a part of the soluble components, creating a higher osmotic pressure inside the
compact, leading to further water ingress into the compact, and thus to further swel-
ling. this is not a gelling process.
in the case of coated tablets, the uptake of water (e.g. water entering the interior of the
tablet through the coating surrounding the tablet) may also result in tablet swel-
ling. as the tablet swells, the coating may be expanded until the swelling causes the
coating to crack or break (depending e.g. on the plasticity of the coating). this process
has nothing to do with gelling.
4.     what is the typical scope of application for eudragit l 100-55 according to text
books and commercial materials, such as the evonik specification of eudragit l
100-55?
eudragit l 100-55 is an anionic co-polymer of methacrylic acid and ethyl acrylate. since it
contains (ionizable) free carboxylic acid groups, it is ph dependent in its dissolution
properties. eudragit l 100-55 is insoluble in water at ph levels under 5.5, but becomes
soluble at ph levels above 5.5. eudraglt l-100 55 has a highly ph dependent solublity.
                                                - 93 -
the polymer transits abruptly from a solid state to a dissolved state at a ph of 5.5,
making it an ideal polymer for enteric coating of pharmaceutical formulations for de-
livery of the active ingredient in the duodenum (immediately after passage of the hos-
tile environment of the stomach).
in contrast, hereto, a range of other polymers have a practically ph-independent (within
specified ph values) solubility range. such polymers are used e.g. for providing diffu-
sion-barriers (through gel-layers) to pharmaceutical formulations for delivery of the ac-
tive ingredient at a constant rate over the gastro-intestinal system.
as such, eudragit l 100-55 is usually used as a ph responsive coating on granules, pellets
or tablets, to restrict drug release in the stomach (ph below 5.5) but to allow drug release
in the small intestine (ph levels above 5.5). the polymer may also be used as a binder in
granulation and tableting processes.
<
5.     please briefly describe the most common mechanisms to obtain 11sustained re-
lease" from pharmaceutical formulations?
several mechanisms to achieve sustained release are listed in textbooks. one example of
how to classify these is given in the textbook "pharmaceutics - drug delivery and target-
ing" by yvonne perrie and thomas rades. a figure from this book is attached to this
document.
excluding gastro retentive and bio-eroding polymer based systems (that are not of relev-
ance here), one can differentiate dissolution and diffusion based mechanisms. in dissolu-
tion rate limited sustained release processes, slow dissolution of the dosage form (or in-
deed the drug itself), is the main mechanism of sustaining drug release. this can be based
on poor solubility of the materials (drug and/or excipient) under certain ph conditions.
in contrast to dissolution rate limited sustained release, in diffusion based systems, the
slow diffusion of the drug through, for example, a lipidic or polymer matrix (so called
matrix systems) or a coating (so called reservoir systems) is the rate limiting step for drug
release.
<
6.     please briefly describe the sustained release mechanism of astrazeneca's
seroquele depot?
the sustained release mechanism of astrazeneca's seroquel11 depot is in my opinion
based on a diffusion based mechanism, i.e. the slow diffusion of the drug through a gel
formed by the polymer hydroxypropylmethylcellulose (hpmc). this gel formation is a
largely ph independent process. under acidic (gastric) conditions it will nevertheless be
necessary for the gel to form quickly in order to avoid dose dumping, since the drug has
a higher solubility under these conditions than under less acidic or near neutral condi-
tions (small intestine).
7.     please briefly describe the sustained release mechanism of orlon's ketipinor de-
pot?
                                                 - 94 -
the sustained release mechanism in orlon's ketipinordepot in my opinion is based on
two effects: firstly, the enteric coating (a film formed by eugradit l 100-55 that is insoluble
at ph conditions such as in the stomach (lower than 5.5)). under these conditions the
drug would be soluble, and, without the coating, would release fast. however, the inso-
luble polymer coating largely (but not completely) prevents this. in this sense the thin
eudragit l 100-55 coating can be regarded as a rate-limiting membrane providing sus-
tained release of the drug as in a reservoir system. some water may penetrate into the
core of the tablet and dissolve a portion of the drug that is then released. secondly, once
the higher ph conditions of the small intestine have been reached, the polymer coating
will dissolve and the drug can be released directly from the interior of the tablet to the
surroundings as the tablet slowly erodes or disintegrates. however, under these condi-
tions the drug is poorly water soluble and thus will be released slowly (dissolution based
sustained release) even without a coating. lt is thus the poor dissolution of the drug un-
der the ph conditions in the small intestine that largely sustains the drug release.
the composition of the core may, however, contribute to the release-rate of the drug by
slowing down or increasing the release of drug over time, by aiding or decreasing the
contact between the drug and the liquid surroundings. as stated in my above answer 1,
high concentrations of a binder may lead to slower drug release, simply by limiting the
contact between the drug and the liquid surroundings. fast dissolving binders will pro-
vide a faster drug release than slowly dissolving binders.
8.      please explain the major differences between seroquel depot and ketipinor
depot in terms of their release mechanisms?
the major differences in the release mechanisms of seroqueldepot and ketipinor depot
are that the former is in essence a diffusion controlled sustained release system whereas
the latter is
a diffusion controlled system at gastric ph conditions, and
a dissolution controlled sustained release system at intestinal ph conditions.
gel formation is essential for the action of seroquel depot but is not relevant for the ac-
tion of ketipinor depot.
in the danish proceedings, in which i also function as an expert witness, astrazeneca has
alleged that i refer to both of the above mentioned systems as resembling "matrix" sys-
tems. lt seems however that astrazeneca's experts have not noticed the distinction be-
tween the two states of ph dependent release of the active substance in ketipinor as be-
ing in the first state (in the stomach) a diffusion controlled system, and in the second
state (intestines) a dissolution controlled system.
9.      is the fact that seroquel depot and ketipinor depot are bioequivalent unambi-
guous proof that the two products possess the same sustained release mechanisms?
no. bioequivalence is determined based on the plasma concentration time curves of the
drug being "similar" between different products. however, these plasma concentration
time curves of the drug can be achieved by using a range of formulation approaches, for
example diffusion and dissolution based sustained release systems but also others, such
as erosion based systems etc.
                                                      - 95 -
       experimental evidence in the case
       10.     what may in your opinion be derived from dr. shen yung luk's experiments de-
       scribed in the report of 31july 2015?
       dr. shen yung luk's experiments described in the report of 31july 2015 show swelling of
       ketipinor 200 mg tablets in water. the test is performed in water,but the exact ph condi-
       tions are not stated.
       in my opinion, the ph conditions should have been defined or at least recorded, as
       should have the time after immersion, when the tablet is removed from the aqueous en-
       vironment. also, in dr. shen yung luk's experiments gel formation of the polymer is im-
       plied by the observed swelling of the tablet, but these two processes are not necessar-
       ily the same. swelling can occur through ingress of water for example by capillary forces.
       moreover, rather than the volume, the weight gain of the tablets should have been rec-
       orded. whilst there appears to be an increase in volume of the tablet, in my opinion, this
       does not allow the conclusion that a gel formation of the polymer eugradit l 100-55 is re-
       sponsible for this.
       11.     on 9 and 10 september 2015 you were present during dissolution experiments
       with respect to ketipinor depot and seroquel depot tablets at orion's premises in fin-
       land. furthermore, you have read professor seppala's report of 20 august 2015 describ-
       ing certain dissolution experiments with respect to dissolution of ketipinor depot and se-
       roquel depot tablets. in your opinion, what may be deducted from these experiments
       with regard to how sustained release is achieved in ketipinor tablets passing through the
       gastro-intestinal tract?
       no, or only a very small, weight gain of the ketipinor depot tablets was found, and the
       texture of the tablets also does not indicate that any gel formation would have taken
       place. the opposite was true for the seroquel depot tablets, with both substantial weight
       gain and a sticky, gel-like appearance of the tablet.
       in my opinion these results do not support the idea that the polymer eugradit l 100-55
       forms a hydrogel in the ketipinor depot tablet in the investigated ph conditions (1.2,
       5.5, 5.8, 6.2, 6.8, deionized water) but do support the idea that the polymer hpmc present
       in seroquel8 depot tablets does so.
       the experiments allow the conclusion that no gel formation takes place in ketlplnor de-
       pot tablets in any of the ph conditions tested and thus this cannot be the reason for the
       sustained release of the drug form these tablets. the opposite is true for seroquel depot
       tablets.‛
professor peter rue har afgivet en erklæring af 4. december 2015. af erklæringen fremgår
bl.a.:
       “a) what is the function of the “gel” and the “gelling agent” in the sense of the patent?
                                                - 96 -
the patent describes what the formulator would understand to be a hydrophilic matrix
type of modified release dose form. in that sense, the gel is formed by the interaction of
water with a hydrophilic polymer, i.e. a gelling agent in the sense of the patent. histori-
cally a wide range of polymers have been used to formulate hydrophilic matrix tablets
(such as the list given in the patent), the single most common is hydroxypropyl methyl-
cellulose (hypromellose or hpmc), which is the preferred gelling agent, of the patent.
the function of the gelling agent in the sense of the patent is, through its ability to form a
hydrated gel when in contact with water, to provide control of the release rate of the drug
so as to reduce dose frequency and reduce peak variations in plasma levels. it is through
this hydrated gel, i.e. a gel in the sense of the patent, that the drug, in solution, diffuses
and it is the rate of diffusion that controls the drug’s release rate. all of this, including the
wide knowledge, and use, of hpmc as a gelling agent in sustained release formulations,
would have been known to the person skilled in the art as at the priority date.
b) what would characterise a “gelling agent” in the sense of the patent?
a gelling agent would in general be thought to be any substance that solvates to give a
gel structure. in the sense of the patent, however, the definition of gel would as a starting
point include only those materials that produce a gel in water.
in the hydrated gel, the polymer particles would lose their integrity and form a more or
less transparent structure as seen as seen for example with wallpaper paste (which, inci-
dentally, is typically based on methyl cellulose, also one of the gelling agents listed in the
patent)
in my opinion, a ‚gelling agent‛ in the sense of the patent would furthermore be charac-
terised by being capable of forming a gel in water independent of the ph of the environ-
ment. this opinion is supported by two facts. firstly, the definition provided in the pat-
ent (‚when in contact with water‛) is not specific as to the ph of the environment. sec-
ondly, the gelling agents explicitly mentioned in the patent will form a gel independ-
ently of ph. in particular, the preferred gelling agent, hpmc, is well known to be ph in-
dependent. the manufacturer’s brochure from 1995 states (page 17) “the viscosity of the
gel which forms on the tablet surface and the rate of hydration are relatively independent of the ph
environment.” i have attached the brochure (from 1995, i.e. just before the priority date) as
an appendix to this declaration.
...
a) is eudragit l100-55 capable of forming a “gel” in the sense of the patent
i do not believe that eudragit l100-55 is capable of forming a gel in the sense of the pat-
ent. this is because it is a ph sensitive polymer designed to be insoluble at ph below 5.5
but to give rapid dissolution at above ph 5.5.
b) is eudragit l100-55 a “gelling agent” in the sense of the patent?
for the reasons that i give above, i would not consider eudragit l100-55 to be a gelling
agent as contemplated by the patent.
...
                                               - 97 -
do the luk experiments make it possible to conclude that eudragit l 100-55 can func-
tion as a “gelling agent” in the sense of the patent?
luk’s experiments show that eudragit l100-55 can form something gel-like under certain
very specific conditions. however, in my opinion luk’s experiments do not make it pos-
sible to conclude that eudragit l100-55 functions as a gelling agent in the sense of the
patent or that eudragit l100-55 can form a gel in the sense of the patent. the main reason
for this is that it is also very clear from luk’s experiments that eudragit l100-55 has a ph
dependent solubility profile.
...
please briefly describe the main results of the experiments performed by seppälä and
rades and the conclusions you would draw based thereon
experiment 1 described in exhibit l shows that when the ketipinor product is placed into
acid, there is no observable gel formation and a weight reduction of 23% after 4 hours. if
a gel in the sense of the patent had been formed, i would have expected that there would
have been a significant weight increase as the gel absorbed the water. similar results are
seen in experiment 2 after immersion in acid for 7.5 hours, with a loss in weight of 24%.
experiment 3 of exhibit l mimics the dissolution test described in the patent; that is 2
hours in acid followed by immersion in buffer at ph 6.2. the ketipinor tablet lost 19% of
its weight after 1 hour in buffer and 56% after 4 hours. this is consistent with a ph de-
pendent dissolution of the eudragit. in ph 6.2, the ketipinor tablet started to disintegrate
with no observed gel formation. also this is consistent with the polymer dissolving in a
ph dependent manner. the conclusion of exhibit l further sets out that after cutting, the
inside of the ketipinor tablet of experiment 3 was still powdery. by this i understand that
the particles in the core had maintained their integrity.
when experiment 3 was repeated on seroquel tablets, there was a significant weight gain
of 49% after 2 hours in acid consistent with the formation of the gel. a weight gain was
seen throughout the 4 hours but varied. this is consistent with gel formation and surface
dissolution of the gel together with further gel formation. photographs of the seroquel
tablet showed no disintegration, but a significant swelling.
experiment 4 of exhibit l shows that after 1 hour in ion exchanged water the core of the
ketipinor tablet still has a powdery appearance. again i would understand this to mean
that the particles in the core had maintained their integrity.
the results of experiment 1a in exhibit m show that in buffer at ph 5.5 there is little
change in the ketipinor tablet over the first 3.5 hours, followed by a small reduction in
weight of 11% at 8 hours. this is in contrast to seroquel tablets which gain weight and
have a ‚sticky swollen‛ appearance over the first 3.5 hours and then lose 62% of their
weight after 8 hours as a result of the gel dissolving.
in buffer at ph 6.8 (experiment 1b), the ketipinor tablets rapidly lost weight (41% in 1
hour) and had ‚largely eroded‛ after 3.5 hours. again, this is consistent with ph depend-
ent dissolution of eudragit l100-55.
                                              - 98 -
in water (experiment 1c), ketipinor tablets show a general loss in weight over 8 hours
whereas seroquel show a significant increase in weight over 3.5 hours followed by a large
weight loss after 8 hours. this weight gain followed by large weight loss for seroquel is
consistent with the formation of a gel layer, which eventually dissolves over the 8 hours.
it would be expected that the remaining 30% of the seroquel would dissolve over the
next few hours.
tables 1 and 3 of exhibit m give the physical appearance of the tablets after immersion in
the different liquids. there are clear differences in the observations. seroquel generally
forms a swollen sticky gel on the surface whereas the kepitinor tablet generally remains
non-sticky.
figure 12 of exhibit m shows the weight change against time for all the conditions tested
for both ketipinor and seroquel tablets. seroquel tablets show an initial large increase in
weight consistent with the hydration of the hpmc and gel formation in both media used
(water and ph 5.5).
at ph 5.5 and in water, ketipinor tablets show little weight change initially followed by
some weight loss. at ph 6.8 the ketipinor tablets show weigh loss occurring from the
start and have almost completely disappeared by 8 hours. these data clearly demonstrate
the ph dependent solubility of ketipinor tablets.
the results in exhibit k describes the behaviour of ketipinor tablets in water for 8 hours.
the tablets are described as having moderately swollen coated films, but a non-sticky
surface. this is consistent with an enteric film coat having been applied to the cores of the
tablets after compression
after cutting, the inside of the ketipinor tablet was described as wet and powdery. also
here i would understand this to mean that the particles in the core had maintained their
integrity and not formed a gel. i believe it likely that the core had wetted out but was be-
ing held together by the water insoluble eudragit film coat that is applied after core com-
pression.
...
a) what is the release mechanism of the pharmathen tablets according to the phar-
mathen development report?
according to the pharmathen development report, the mechanism of release rate control
of their product is a dissolution/erosion controlled mechanism. the skilled formulator
would understand that this dissolution/erosion would be directly linked to the ph of the
environment because the solubility of eudragit l100-55 is dependent on ph.
b) is the mechanism described in the development report compatible with the experi-
mental results described in the reports from luk, seppälä and rades?
as noted above luk’s experiments confirm that eudragit l100-55 has a ph dependent
solubility profile.
as also noted above, the results reported in exhibit l confirm that when the ketipinor
product is placed into acid, neither gel formation nor disintegration is observed. further
                                              - 99 -
experiment 3 of exhibit l (mimicking the dissolution test described in the patent) shows
result that would be consistent with a ph dependent dissolution of the eudragit l-100-55
from the surface of the ketipinor tablet.
the results reported in exhibit m confirm that the physical appearance of the kepitinor
tablets after immersion in the different liquids remains non-sticky, just as they also
clearly demonstrate the ph dependent solubility of ketipinor tablets.
the results reported in exhibit k are consistent both with the fact that an enteric film coat
has been applied onto the cores of the kepitinor tablets after compression and repeats ob-
servations consistent with the particles in the core of the tablets having maintained their
integrity after immersion into different liquids, which were already described in exhibit
l.
thus, in summary the results of the experiments reported both by luk and in exhibit l,
m and k are compatible with the mechanism described in the pharmathen development
report in the sense that the ketipinor tablets display a ph dependent dissolution rate
with a mechanism that appears to be surface dissolution/erosion of the eudragit l-100-55.
c) assuming that the release mechanism for the pharmathen tablets described in the
pharmathen development report is correct, can the release of quetiapine from the
pharmathen tablets then be said to be controlled by a gelling agent in the sense of the
patent?
no, in that case the release mechanism of the pharmathen tablets is a dissolution/erosion
mechanism and therefore not the diffusion controlled mechanism obtained by making
use of a gelling agent, and hence a gel, in the sense of the patent.
...
at the time of the priority date of the patent would the skilled formulator have consid-
ered eudragit l100-55 a possible gelling agent in the sense of the patent?
no. for the reasons that i give above, the skilled formulator would not at the time of pri-
ority of the patent consider eudragit l100-55 to be a gelling agent as contemplated by the
patent. the main reason for this is that eudragit l100-55 has a ph dependent solubility
profile. if wanting to develop a hydrophilic matrix modified release tablet of the type de-
scribed in the patent, the last polymer that the formulator would choose is one that has a
ph dependent solubility profile like eudragit l100-55. this is because he would expect
the release rate from such a tablet to change significantly as it passes down the gastro-
intestinal tract and experiences the changes in ph. this would lead the skilled formula-
tor to be concerned about the phenomenon known as dose dumping, which is one of the
problems the patent purports to solve. a tablet will typically spend about 2 to 3 hours in
the acidic environment of the stomach at a ph of about 1 to 3. it will pass into the duode-
num at a ph of about 5 for a short time and then move through the jejunum and ileum,
over a time of about 5 hours, with increasing ph’s up to about 7 in the terminal ileum
and colon.
...
please provide a short summary of your answers.
                                                     - 100 -
       in summary,
  -    eudragit l100-55 does not form a gel in the sense of the patent as it is a ph sensitive
       polymer
  -    the luk experiments do not show that eudragit l100-55 forms a gel ‚when in contact
       with water‛ as contemplated by the patent.
  -    the experiments from seppälä and rades do not indicate that gelling occurs in the phar-
       mathen tablets
  -    the release mechanism described in the pharmathen report is a dissolution/erosion
       mechanism and therefore not the diffusion controlled mechanism obtained by making
       use of a gelling agent in a hydrophilic matrix tablet
  -    the skilled formulator would at the priority date of the patent not consider eudragit
       l100-55 to be a gelling agent as contemplated by the patent.‛
professorerne sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen har afgivet en supplerende fæl-
les erklæring af 7. december 2015 (herefter frøkjær/kristensens supplerende fælles erklæ-
ring). af erklæringen fremgår bl.a.:
       ”supplerende eksperterklæring vedr. depotpræparater til pa-
       renteral injektion af antipsykotika
       <
       spørgsmål 1
       hvilke retningslinjer angiver klaringsrapporten og kane et al. ”guidelines for depot antipsychotic
       treatment in schizophrenia” med hensyn til behandling med depotinjektionspræparater og udbre-
       delsen og virkning af denne?
       svar:
       den danske klaringsrapport, afsnit 12, og kane et al.’s vejledning, afsnit 2.3, beskriver
       samstemmende, at depotinjektionspræparater kan anvendes, hvor behandling gennem
       længere tid skønnes indiceret.
       klaringsrapporten nævner i afsnit 12, at depotantipsykotika (dvs. depotinjektionsvæsker)
       anvendes i skizofrenibehandlingen hos ca. 50 % af patienterne, idet behandlingen medfø-
       rer bedre kontrol med den indgivne dosis, mere stabil koncentration i organismen, og let-
       ter fastholdelsen af ‛den laveste effektive dosis‛. såfremt et antipsykotisk stof eksisterer i
       både en oral form og som depotinjektionsvæske, kan det jf. klaringsrapportens side 11,
       venstre spalte nederst, have betydning for førstevalget af præparat, når efterfølgende de-
       potbehandling kan blive aktuel, idet man vil ønske at fortsætte med en behandling med
       den samme aktive ingrediens.
       spørgsmål 2
       i anfører i jeres erklæring, bilag 36, side 13, at quetiapin på prioritetstidspunktet for
       stridspatentet fortsat var under klinisk afprøvning og derfor ikke blev markedsført som
       lægemiddel, hvorfor der ikke forelå brede erfaringer med anvendelse i klinisk praksis af
       konventionelle formuleringer af quetiapin, som kunne motivere kliniske behov for en
                                                      - 101 -
      oral depotformulering. på side 15 anfører i, at de kliniske erfaringer med en konventionel
      tabletformulering rapporteret af casey (bilag 36.7) motiverede til yderligere undersøgel-
      ser af en konventionel tabletformulering med øjeblikkelig frigivelse.
      såfremt det lægges til grund, at fagmanden - på trods af den manglende viden om quetiapin i den
      kendte teknik på daværende tidspunkt - ville være motiveret for at overveje at udvikle en alternativ
      formulering af quetiapin med henblik på at reducere doseringsfrekvensen baseret på f.eks. den vi-
      den, der kan udledes af gefvert (bilag 36.10), og samtidig sikre, at plasmakoncentrationen er stabil
      og sikker, er det så nærliggende, at fagmanden ville overveje at udvikle et depotinjektionspræparat
      til parenteral brug?
      svar:
      vi har i vores erklæring side 13 omtalt casey’s publikation, der som konklusion af studie
      12 foreslår et doseringsskema for en tablet med øjeblikkelig frigivelse på 2 gange daglig
      frem for 3 gange daglig. også gefvert’s data, omtalt side 14, støtter muligheden for et do-
      seringsskema på 2 gange daglig.
      skulle fagmanden på prioritetstidspunktet for stridspatentet - trods den manglende vi-
      den om den konventionelle formulerings dosering, sikkerhed og effekt - indgå i overve-
      jelser om at udvikle en alternativ formulering er det med baggrund i klaringsrapporten
      vores opfattelse, at fagmanden primært ville overveje et depotinjektionspræparat. kla-
      ringsrapporten side 11, højre spalte øverst, anfører, at såfremt de nyere atypiske antipsy-
      kotika lever op til forventningerne fra de hidtil publicerede arbejder, og såfremt stofferne
      også markedsføres til parenteral administration, er der ikke tvivl om, at de nyere atypiske
      antipsykotika vil erstatte typiske antipsykotika som førstevalgspræparater. i resumeet
      side 22, venstre spalte, 2. afsnit, anføres i relation til præparatvalg, at det er et problem, at
      de atypiske antipsykotika endnu ikke findes i depotform (bemærk at i klaringsrapporten
      refererer begrebet depotform alene til depotinjektionsvæsker). klaringsrapportens anbe-
      falinger stemmer overens med kane et al.’s anbefalinger (bilag 37). anbefalingerne i kane
      et al.’s publikation blev udviklet under en konference afholdt i juli 1995.
      kombinationen af en tablet med øjeblikkelig frigivelse og et depotinjektionspræparat, der
      tilgodeser et behov for en stabil plasmakoncentration over længere tid og forbedret
      komplians, ville imødekomme klinikernes ønsker, således som de kommer til udtryk i
      både klaringsrapporten og i kane et al.’s anbefalinger. det ville desuden have betydning
      for muligheden for at gøre quetiapin til førstevalgspræparat.
      ovenstående erklæring er afgivet efter vor bedste overbevisning.‛
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af shen yung luk, sven frøkjær, henning gjelstrup
kristensen, peter rue og thomas rades.
shen yung luk har vedstået sine erklæringer og sin forklaring afgivet i sagen a-34-15.
                                                - 102 -
i den såkaldte luk 2 erklæring af 21. juni 2015 er der en enkelt fejl i tegningen i rapportens
side 3, idet der i figur 1 ved carboxylsyregruppen burde være en dobbeltbinding til o i stedet
for til oh. tilsvarende burde der i den ioniserede gruppe være en dobbeltbinding til o og
ikke til o-. denne fejl i tegningen har ikke betydning for testresultaterne.
et geleringsmiddel i patentets forstand skal ikke nødvendigvis gelere i såkaldt rent vand
med en ph på 7. når patentet i forbindelse med geleringen taler om ‛vand‛, menes der et
vandigt miljø, det vil sige tilstedeværelsen af vandmolekyler, uden nærmere specifikation
heraf.
ketipinor- eller pharmathen-tabletten danner en gel, når den nedsænkes i vand med en ph-
værdi på 5,5. der er også i dette tilfælde tale om vand i patentets forstand. det er ikke et krav
i patentet, at geleringsmidlet skal danne en gel ved alle ph-værdier. stridspatentet nævner
selv polymeren carbomer som eksempel på geleringsmiddel. carbomer, som kan sammen-
lignes med eudragit l 100-55, er også et ph-afhængigt geleringsmiddel. både eudragit l
100-55 og carbomer indeholder således carboxylsyregrupper, som kan danne hydrogenbin-
dinger afhængig af det vandige miljøs ph-værdi. sodium carboxymethylcelluose er et andet
eksempel på et geleringsmiddel omfattet af patentet, hvor geldannelsen er ph-afhængig.
stridspatentet kræver ikke, at de geldannende stoffer skal være uopløselige. f.eks er geldan-
neren natrium carboxymethylcelluose, som specifikt nævnes i patentet, kun uopløselig som
gel, men opløselig ved andre ph-værdier.
det fremgår af erklæringen af 22. september 2015 (luk 5), at eudragit danner en gel i vand
med en ph-værdi på 4,98-5,6. når en patient har indtaget en tablet, passerer den på sin vej
gennem kroppen forskellige ph-værdier. i tarmen varierer ph-værdien groft sagt mellem 5
og 7. på sin vej gennem tarmens miljø med stigende ph-værdier vil der løbende ske en gel-
dannelse med eudragit omkring tabletkernen. geldannelsen medfører, at der nær tablettens
kerne vil dannes og igennem et stykke tid fastholdes et ph-mikromiljø, hvor væskerne fra
tarmen med højere ph gennem indtrængen ved gel-laget vil møde det mere sure aktivstof i
                                               - 103 -
tabletten, hvorved der skabes et ph-miljø på omkring 5,5 til 5,6. dette mikromiljø vil fasthol-
des nær tabletkernen, indtil tabletten er fuldt opløst.
hvis der ikke blev dannet en hydrogel ved overgangen fra maven til tarmen, ville stoffet i
tabletten blive frigivet med det samme. det er gelen, der bevirker den forsinkede frigivelse af
aktivstoffet i ketipinor tabletten og dermed også i hexals produkt.
figuren over ”sustained release of quetiapine from keptinor depot tablet as a function of ph envi-
ronment” på side 7 i thomas rades rapport af 8. oktober 2015 kunne give det fejlagtige ind-
tryk, at opløsningen af eudragitten sker hurtigt, ja nærmest abrupt. men ingen af kurverne i
den figur er en funktion af tiden. som anført dannes der i tarmen et mikromiljø omkring tab-
letkernen med en ph på omkring 5, og dette mikromiljø, som vil medføre geldannelsen, bi-
beholdes i tabletten, således at løbende geldannelse sker i takt med, at væske trænger ind og
opløser aktivstoffet.
det afhænger af den enkelte person, hvor lang tid tabletten befinder sig i maven. det har her
betydning, om tabletten er indtaget f.eks. på tom mave. tabletten kan opholde sig i maven
fra 15 minutter og måske op til 2 timer.
i luk 5, figur 7, er der ved forsøgene anvendt forskellige mængder af vand og natriumhy-
droxid (naoh) til neutralisering af carboxylsyregrupperne i eudragit l 100-55. alt efter
hvor meget naoh der tilsættes, kan eudragit gå fra at være i opløst form til at være en gel.
ph-værdierne i rapporten er beregnede værdier, idet det af tekniske årsager er særdeles van-
skeligt at måle ph-værdien af selve gelen. han har anvendt et særligt ph-computerprogram
til udregningerne. han har ikke forsøgt at tage prøver af gelen.
sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen har under fælles afhøring vedstået de af-
givne erklæringer og forklaringerne afgivet under sagen a-34-15.
                                                - 104 -
henning gjelstrup kristensen har beskæftiget sig med formulering og fremstilling af læge-
midler, der indtages gennem munden. sven frøkjær er professor i lægemiddelformulering
med forskning særligt inden for proteinbaserede formuleringer.
det er ikke et krav i stridspatentet, at geldannelsen skal ske ved rent vand med en ph-værdi
på 7. det ville ikke give nogen mening, for tabletten skal jo ned i mave- tarmkanalens vandi-
ge miljø, som ikke består af rent vand. kravet er, at geldanneren skal kunne danne gel i kon-
takt med en vandig væske. gelering i et vandigt miljø med en ph på 5,5 vil derfor også op-
fylde stridspatentets krav om gelering ved kontakt med vand.
der er i stridspatentet eksempler på geleringsmidler, der har protolytiske egenskaber, og
dermed er ph-afhængige geldannere. dette omfatter carbomer, natriumcarboxymethylcel-
luose og carboxmethylcelluose.
geldannelse kræver tilstedeværelsen af vand samt et netværk, der danner en struktur. men
der er ikke noget krav om, at de forbindelser, der danner gelen, skal være uopløselige i vand.
det, der kræves i patentet, er, at gelen skal være en gel under de fysiologiske forhold, hvor
den skal fungere som en gel for at medvirke til forsinket frigivelse. gelen skal med andre ord
være uopløselig i det medie, den er dannet i. som eksempel på en anden gel, som heller ikke
er uopløselig, kan nævnes gelatine, som opløses ved varme, og som bliver til en stiv gel, når
den bliver kold, for så igen at kunne opløses ved varme.
både carbomer og eudragit danner alene gel ved visse ph-værdier. begge stoffer har frie
carboxylsyregrupper, som kan neutraliseres ved at tilsætte en base, og som kan protolyseres
ved at tilsætte syre. de har således samme grundlæggende stofegenskaber, og de er kemisk
meget nært beslægtet. i forhold til geldannelsen ved h-bindinger er carbomer og eudragit
forskellige. ved carbomer er polymerkæderne krydsbundne. ved eudragit sker hydrogen-
bindingerne mellem de enkelte lineære kæder. carboxmethylcelluose og hpmc er heller ik-
ke krydsbundne. det er anerkendt i litteraturen, at der kan dannes gel både ved, at grupper-
ne er kemisk krydsbundne, og ved at intermolekylære kræfter binder kæderne sammen.
                                                 - 105 -
det fremgår af stridspatentet, at andre faktorer end geldannelsen kan medvirke til den for-
sinkede frigivelse. man kan nemlig se, at der kan anvendes hjælpestoffer, der kan justere ph-
værdien, og at man kan coate tabletten. patentets formulering med langvarig frigivelse om-
fatter således både aktivstoffet quetiapin, et geleringsmiddel samt en eller flere farmaceutisk
acceptable excipienser, der tilsammen skal resultere i en langvarig frigivelse.
den såkaldte kim-artikel fra 1992 omhandler geldannelse med eudragit l, der indeholder
methylmethacrylat. eudragit l 100-55 indeholder etylmethacrylat, som har samme mulighed
for geldannelse via oh-grupper, som methylmethacrylat har.
pharmathen-tabletten er coatet med eudragit, som ikke kan opløse i mavens sure ph-miljø
på mellem 1 og 3, og som derfor vil beskytte tabletten i det miljø. ved de højere ph værdier i
tarmen vil coatingen opløses. i 12-fingertarmen er der en ph på 5-6, og i tyndtarmen om-
kring 6. der vil undervejs i processen skabes et mikromiljø i tabletten med en ph på 5-5,5,
som er gunstigt for geldannelsen med den eudragit, der indgår i kernen. geldannelsen med-
virker til, at tabletten afgiver quetiapin langsomt.
man kan i seppälas rapport af 4. oktober 2015 se, at når ketipinor-tabletten har ligget i rent
vand i 8 timer, er coatingen fortsat intakt, og ph-værdien i den vandige opløsning omkring
tabletten er 5,5-5,6. det er frigivelsen af det svagt sure aktivstof quetiapin, der bringer ph-
værdien ned på det niveau. luk er kommet frem til overensstemmende resultater, og det
stemmer også overens med frøkjærs egne teoretiske beregninger
vidnerne er ikke enige i thomas rades forklaring under sagen a-34-15, hvorefter tilstedevæ-
relsen af det sure eudragit l 100-55 i givet fald ville føre til, at ph-værdien i tablettens mi-
kromiljø snarere vil være omkring 2 eller 3. således må det fastholdes, at mikromiljøet vil
ligge omkring ph 5-5,5, hvilket skyldes, at kernen indeholder meget mere quetiapin end
eudragit. ifølge fabrikanten vil eugradit i sig selv i en vandig opløsning føre til en ph på 3,
så når man tilfører quetiapin, vil ph-værdien i mikromiljøet ligge væsentlig højere.
                                                 - 106 -
vidnerne har svært ved at acceptere thomas rades forklaring under den tidligere sag om, at
eudragit i tabletkernen fungerer som et bindemiddel. der er nemlig kun 12-14 % eudragit i
tabletkernen, som i øvrigt består af en stor del quetiapin og sukkerstoffer. de 14 % kan ikke
holde sammen på disse resterende 86 % som bindemiddel alene: det må være geldannelse,
der holder tabletten sammen.
jukka seppälä og thomas rades har i forsøg registreret det vægttab, der sker over tid, når
pharmathens tablet nedsænkes i forskellige væsker. de anfører i den forbindelse, at der sker
et væsentligt vægttab, hvilket ikke stemmer med geldannelse. de har imidlertid ikke taget
højde for, at der jo løbende frigives en mængde quetiapin. og hvis man i sine registreringer
af vægttab ikke tager højde for, hvor meget aktivstof, der forsvinder, kan man jo ikke bereg-
ne, om der i tabletten i øvrigt sker en vægtstigning eller et vægtfald. hvis man sammenligner
seppäläs forsøg med pharmathens udviklingsrapport og angivelsen deri af, hvor meget que-
tiapin, der vil være frigivet efter to timer, kommer man faktisk frem til, at tabletten i de an-
førte forsøg – når man fratrækker vægten af den quetiapin, der vil være væk efter to timer –
har taget mindst 10 % på i vægt.
det er ikke udelukket, at man med avancerede analyseteknikker vil kunne se geldannelse i
mikrostrukturen i rades forsøg med ketipinor-tabletten. man kan ikke nødvendigvis se gel-
dannelsen med det blotte øje.
særligt henning kristensen forklarede, at coating er nævnt i stridspatentets krav 17. han
ved ikke, om coating også er omtalt andre steder i stridspatentet. i patentets eksempel 12 er
der nævnt en filmcoating, hvis formål kan være at beskytte stoffet, danne smagsmaskering
eller blot af kosmetiske årsager. en filmcoating udsætter ikke frigivelsen af lægemidlet. så
vidt, han ved, er det ikke omtalt i patentet, at der skal anvendes en coating for at forsinke fri-
givelsen af aktivstoffet.
vedrørende stridspatentets gyldighed skal det bemærkes, at det oprindelige stofpatent fra
1987 omhandler immediate release eller med andre ord konventionelle tabletter med umid-
delbar frigivelse. alle de tre eksempler i stofpatentet vedrører umiddelbar frigivelse. det er
                                                 - 107 -
rigtigt, at der i ét af stofpatentets eksempler – eksempel a – indgår polyvinylpyrrolidon, som
også nævnes som et eksempel på geleringsmiddel i stridspatentet. men man skal være op-
mærksom på, at der kun er 2 mg. heraf i stofpatentets eksempel a, hvilket næppe vil være
egnet til at have en geleringseffekt. dertil kommer, at der i stofpatentets eksempel a tillige er
anført et sprængmiddel (sodium starch glycolate), som vil medføre umiddelbar frigivelse af
aktivstoffet.
gefverts artikel fra 1995 indeholder ikke flere oplysninger end stofpatentet i relation til dose-
ringen. gefverts undersøgelser og stofpatentet vil ikke give fagmanden tilskyndelse til at ar-
bejde med en formulering med forsinket frigivelse af quetiapin. det mest oplagte ville være
at undersøge, hvorvidt en tablet med immediate release med en anden dosering vil have den
tilstrækkelige terapeutiske effekt. immediate release tabletter er lettere at udvikle, teste og
producere end tabletter med forsinket frigivelse.
for at udvikle tabletter med forsinket frigivelse skal man kende det terapeutiske vindue, bio-
tilgængeligheden og plasmahalveringstiden. og disse oplysninger forelå ikke før stridspa-
tentet, hvor der alene var brede angivelser af dosering og plasmahalveringstid, og hvor tab-
letformuleringerne alene omhandlede immediate release.
vedrørende pressemeddelelsen af 3. oktober 1995 fra eurand skal det for det første bemær-
kes, at fagmænd ikke læser nyheder i kategorien financial news for at finde tilskyndelse til
nye formuleringer. dertil kommer, at omtalen af ‛once-a-day dosage‛ ikke peger i retning af,
at der skulle være tale om forsinket frigivelse.
sven frøkjær kender eurand fra deres smags-maskering af medicin. de er tillige kendt for at
lave sustained release-medicin og indkapslinger. han mener ikke, at det kan læses ud af
pressemeddelelsen, at der er ved at blive udviklet en formulering med forsinket frigivelse.
peter rue har vedstået sin erklæring af 4. december 2015 og har supplerende forklaret bl.a.,
at han er uddannet farmaceut og har en ph.d. han arbejder som farmaceutisk konsulent med
                                                   - 108 -
fokus på formuleringer og regulering, og han underviser på det farmaceutiske fakultet ved
astons universitet.
som uddybning af sit svar på spørgsmål 2 forklarede han, at han forstår patentets betegnelse
‛vand‛ således, at tabletten undervejs vil komme i kontakt med forskellige ph-værdier, først
i maven med ph 1,5-2, dernæst igennem tolvfingertarmen med en ph på 5,5, herefter tynd-
tarmen med en ph omkring 7. patentet må forstås således, at geleringsmidlet skal danne en
gel ved alle de ph-værdier, som tabletten møder på sin vej igennem mave- tarmkanalen.
hvis der ikke anvendes et sådant geleringsmiddel i patentets formulering, vil der være risiko
for ‛dose-dumping‛, hvor al aktivstoffet bliver frigivet meget hurtigt.
man kan ikke forvente, at en polymer med mulig geldannelse i området fra ph 5-5,5 vil
medføre forsinket frigivelse af aktivstoffet i patentets formulering. man vil derfor være nødt
til at anvende en anden polymer. han ville vælge hpmc, som er en velkendt og efterprøvet
polymer, som vil danne gel inden for hele det ph-område, som tabletten vil møde på vejen
gennem mave- tarmkanalen. patentet skal forstås sådan, at der skal dannes et gel-lag, som
medfører forsinket frigivelse, hvilket som anført vil ske ved anvendelse af f.eks. hpmc.
det er rigtigt, at det om hpmc fremgår af producentens (dows) brochure, at ‛the viscosity
of the gel which forms on the tablet surface and the rate of hydration are relatively independent of the
ph environment…‛. men selv om geldannelsen måske ikke vil være helt upåvirket af ph-
værdierne, vil hpmc igennem hele mave- tarmkanalen gelere i en sådan grad, at det rent
faktisk vil virke som geleringsmiddel og udelukke risiko for dose-dumping. tilsvarende
gælder carbomer, som i hvert fald vil danne en tilstrækkelig gel-lignende struktur til at kon-
trollere aktivstoffets frigivelse ved diffusion gennem laget, også selvom det ikke former en
egentlig gel. det samme gælder natrium-cmc, som producerer et gel-lignende lag, der fun-
gerer som diffusionsbarriere.
patentet siger ikke noget om, hvad der vil ske, hvis geleringsmidlet ikke virker ved alle ph-
værdierne i mave-tarm kanalen. men det er ikke overraskende, for i så fald vil der ikke være
tale om et geleringsmiddel i patentets forstand.
                                                - 109 -
carbomer danner en strukturgel, hvis den bliver neutraliseret. der dannes et tyktflydende
og hydreret gel-lignende lag ved ph-værdier fra 1,5-7, og dette lag vil forsinke frigivelsen af
stoffet og indtrængningen af vand i tabletkernen. han ved ikke med sikkerhed, om carbo-
mer kan danne denne gel ved ph 1,5. hpmc ville tilsvarende danne et tyktflydende lag, som
vil kontrollere frigivelsen af stoffet.
det er ifølge stridspatentet muligt at anvende en coating af tabletten, men det omtales ikke,
at coatingen kan bruges som et middel til forsinket frigivelse. i stridspatentets eksempel 12
anvendes hpmc som film-coating, men dette sker alene af kosmetiske årsager. denne film-
coating opløses meget hurtigt og har ikke betydning i relation til forsinket frigivelse.
eudragit bruges mest til enterisk coating, som ikke opløses i maven. eudragit hverken gele-
rer eller danner en gel i maven. pharmathen har i deres formulering reguleret eudragit-
coatingen – gjort den så tynd – så der alligevel diffunderer en vis mængde aktivstof ud i ma-
ven.
ifølge luks erklæring af 22. september 2015 danner eudragit en gel-lignende struktur under
visse bestemte betingelser. men det gør det som anført i vidnets erklæring ikke til et gele-
ringsmiddel i patentets forstand.
det må være have været muligt for luk at måle ph-værdierne på de gel-lignende strukturer,
han har frembragt, i stedet for alene at beregne dem. han er enig i, at den struktur, som luk i
rapporten af 22. september 2015 har dokumenteret at have frembragt under bestemte betin-
gelser, ligner en gel-lignende struktur.
i sit svar på spørgsmål 4 har han studeret resultaterne af rades og seppäläs forsøg. i disse
forsøg har der ikke været tegn på gelering i patentets forstand. partiklerne i tablettens kerne
var intakte i de forsøg, og hvis der var sket en gelering, ville han forvente, at partiklerne var
hydrerede i en sådan grad, at de ikke ville fremtræde som tørre. i disse forsøg bevarede par-
tiklerne deres integritet som sand gør i vand. og sand danner ikke en gel i vand.
                                                 - 110 -
efter hans opfattelse er det meget muligt, at eudragit holder sammen på tabletten i tarmen
uden dannelsen af gel, også selv om der kun er 12 % eudragit i hexal quetiapin.
thomas rades har vedstået sine erklæringer og sin forklaring afgivet i sagen a-34-15. han
har supplerende forklaret blandt andet, at han er professor i ‛pharmaceutical design and
drug delivery‛ ved det farmaceutiske fakultet ved københavns universitet.
i pharmathens tablet frigives aktivstoffet via forskellige mekanismer i maven og i tarmen. i
mavens sure miljø vil den tynde eudragit-coating ikke opløses, men den er på den anden
side designet sådan, at der kan trænge væske ind i tabletten og opløse en del af aktivstoffet,
som kan diffundere ud gennem coatingen. hvis der ikke var en coating, ville stoffet blive fri-
givet med det samme i maven. coatingen vil opløses ret hurtigt, når ph-værdien stiger ved
overgangen fra maven til tarmen. eudragit er designet til at have et ret skarpt ændrings-
punkt, og opløses således ret hurtigt omkring ph 5,5.
når coatingen ret hurtigt er opløst, vil kun tabletkernen være tilbage i tarmen. i tarmen har
aktivstoffet i sig selv imidlertid en ret lav opløsningshastighed i forhold til i maven, hvor det
ville være blevet opløst hurtigt uden coatingen. så i tarmen er det altså navnlig aktivstoffets
lave opløselighed, der i sig selv forårsager den forsinkede frigivelse. men tabletkernen skal jo
stadig holdes sammen, og det er den funktion som ‛binder‛, som eudragitten varetager.
mens eudragitten holder tabletkernen sammen, vil aktivstoffet diffundere ud af de porrer,
der dannes, når sukkerstofferne og en del af eudragitten opløses.
‛vand‛ i patentets forstand kan have forskellige ph-værdier og indeholde andet end h2o.
i patentets eksempel 12 nævnes coating. men denne coating har ikke betydning for, hvordan
stoffet frigives. den kan bruges som smagsmaskering eller til kosmetiske formål. han kan i
det hele taget ikke se, at den forsinkede frigivelse i patentet skulle kunne forårsages af andet
end geleringsmidlet.
                                                  - 111 -
han kender ikke peter rue og har ikke læst hans erklæring.
under de forsøg, han deltog i, skete der en moderat vægtforøgelse af pharmathen-tabletten i
starten, men uden tegn på geldannelse. det er rigtigt, at han og seppälä i deres forsøg skar
pharmathen-tabletten over, da den havde ligget i vand med ph 5,5 i 8 timer, og at de ikke på
tilsvarende vis skar astrazenecas produkt, seroquel, over. men som man kan se på billeder-
ne, havde seroquel en helt anden substans på det tidspunkt, end pharmathen-tabletten.
i forsøgenes fortegnelser over pharmathen-tablettens vægttab er der ikke taget højde for, at
der ud over den tilbageværende tabletkerne, som de vejede, også stadig kan være små
klumper af tabletten tilbage i den omkringliggende væske. disse små klumper vil på den ene
side ikke længere blive registreret som en del af tabletkernen, men på den anden side kan de
i sig selv fortsat være sammenhængende, og der kan fra disse små klumper fortsat ske en
frigivelse af aktivstoffet. det er rigtigt forstået, at de i forbindelse med deres målinger af
vægttab ikke har målt og analyseret på, hvilke stoffer, der fortsat var i tabletten, og hvilke
der havde forladt den og dermed forårsaget vægttabet.
det kan ikke alene ud fra de fremlagte fotos af flasker i luks rapport af 22. september 2015
(luk 5) konkluderes, at der er sket en geldannelse. det forhold, at luk på foto har dokumen-
teret, at den våde pharmathen-tablet sidder fast i beholderen, er ikke lig med, at der er sket
en gelering. vand kan således få ting til at hænge fast på tørre overflader, uden at dette er
forbundet med geldannelse.
det er rigtigt, at han i sin erklæring af 16. september 2015 under punkt 6 om den forsinkede
frigivelse i astrazenecas produkt havde omtalt et ph-mikromiljø i sætningen ‛however,
since solubility of the drug will be ph dependent, and higher at the low ph conditions of the
stomach, the addition of a buffer (sodium citrate) may have been necessary to locally create a
micro ph environment to affect the release of the drug‛. det er også rigtigt, at denne sætning
ikke genfindes i det i øvrigt enslydende afsnit 6 i hans erklæring af 8. oktober 2015. det, han
skrev i den sætning, er formentlig rigtigt, men det forekom ham alligevel noget spekulativt,
                                                          - 112 -
og derfor tog han den ud. det er ikke noget, han har drøftet med hexals advokat eller andre
fra hexal.
parternes synspunkter
astrazeneca har i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument
af 18. december 2015, hvoraf bl.a. fremgår:
       ‛indledning
       <
       for så vidt angår spørgsmålet om krænkelse henvises til, at sø- og handelsretten allerede
       i sag nr. a-34-15, astrazeneca mod orion ved kendelse af 6. november 2015 (bilag 42),
       ekstrakten side 1287, har taget stilling til, at der er grundlag for nedlæggelse af midlerti-
       digt forbud over for det produkt, denne sag drejer sig om. såvel orion som hexal for-
       handler en af pharmathen udviklet formulering af et lægemiddel indeholdelse quetiapin.
       i begge sager har man fremlagt uddrag af pharmathens udviklingsrapport, bilag a, eks-
       trakten side 537 og produkterne er beskrevet i pharmathens patentansøgning, bilag 18,
       ekstrakten side 521.
       det gøres overordnet gældende, at sø- og handelsrettens kendelse af 6. november 2015 er
       bindende for også denne sags udfald for så vidt angår spørgsmålet om fortolkning af
       stridspatentet og krænkelsesvurderingen<
       <
       fortolkning af stridspatentets krav 1
       <
       opfindelsen ifølge stridspatentet angår en formulering med langvarig frigivelse af que-
       tiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der ved hjælp af et geleringsmiddel til-
       vejebringer en generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere
       tidsperiode på mere end 4 timer (oftest mellem 8 og 24 timer), jf. patentbeskrivelsen, bilag
       1, side 4, ekstrakten side 386: "mængden af geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypropylmethyl-
       cellulose, er fortrinsvis udvalgt sådan, at den aktive bestanddel frigives fra formuleringen på kon-
       trolleret vis i løbet af en periode på 4 h eller længere, fortrinsvis i løbet af en periode på 8 h eller
       længere og navnlig i løbet af en periode på mellem 8 og 24 h, dvs. mindst 60 % af den aktive be-
       standdel er blevet frigivet ved slutningen af denne periode", hvorved der opnås et stabilt og øn-
       sket blodniveau af den aktive bestanddel uden behov for hyppig indgivelse af medika-
       mentet. der er således ikke tvivl om, at patentkravet skal forstås således, at det, i relation
       til vurderingen af om et produkt er omfattet af kravet, er afgørende, om et geleringsmid-
       del medvirker til den langvarige frigivelse af quetiapin, hvilket sø- og handelsretten også
       allerede har taget stilling til i kendelsen i orion sagen<
       <
       det aktive stof er quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, i det foreliggende
       tilfælde fumaratsaltet.
       <
                                              - 113 -
det foretrukne geleringsmiddel i stridspatentet er hydroxypropylmethylcellulose (kaldet
"hypromellose" eller "hpmc"), men ud fra definitionen, ifølge krav 1 og baseret på gæl-
dende patentret, er patentkrav ikke begrænset til en foretrukken udførelsesform. som det
fremgår af den ovennævnte liste, oplistes der i stridspatentet eksempler på flere andre
hydrofile og hydrofobe stoffer, som kan bruges som geleringsmiddel i formuleringer med
langvarig frigivelse. patentet indeholder således sin egen definition af gel, der giver fag-
manden mulighed for at forstå opfindelsen. uden at der derved er tale om en begræns-
ning af stridspatentets definition af en gel og i overensstemmelse med almindelige an-
vendelse af geler, henvises til < "iupac" [s] begrebsfastlæggelse < og henning
gjelstrup kristensens beskrivelse i lærebogen *‛almen farmaci‛+ <
< i relation til den formulering til langvarig frigivelse, som stridspatentet vedrører, er
der ikke noget grundlag for at tillægge stridspatentet et begrænset beskyttelsesomfang.
det gøres gældende, at det afgørende er, om et geleringsmiddel i det konkrete lægemid-
del danner en gel ved kontakt med vand (under de ph forhold, der er i mave-
tarmkanalen, hvilket er der, hvor doseringsformen indføres), og at denne gel er medvir-
kende til den langvarige frigivelse af den aktive ingrediens. der kan således ikke stilles
krav om, at forbindelsen skal kunne danne en gel i rent vand med en ph værdi på 7.
opløsningsforsøgene, som beskrevet i us farmacopéen, er relevante for at vurdere, hvor-
dan frigivelse sker, herunder som det også anføres af hexal, om der sker en langvarig fri-
givelse. hensigten med medierne med ph 1,2 og ph 6,2 er at simulere de ph miljøer, der
findes i mave-tarmkanalen, der varierer i ph fra ca. 1-7. således antages ph værdien i
tolvfingertarmen (som er den del af tarmen, som kommer efter maven) typisk at være ph
5,5, tyndtarmen omkring ph 6,2 og tyktarmen lidt højere. dette er dog udtryk for gen-
nemsnitlige tal, som varierer en smule i forskellige opslagsværk. det følger af patentbe-
skrivelsen, bilag 1, side 13, ekstrakten side 395, at "i et andet særligt eksempel bestemmes op-
løsningsprofilen ved den drejende kurvemetode ved at nedsænke en tablet i 750 ml 0,1 b hcl 1 i 2
h ved en hastighed på 100 rpm og derefter at tilsætte 250 ml 0,5 m phosphatpuffer til opløsnings-
medierne for at give en ph på 6,2."
det gøres videre gældende, at det hverken følger af kravet eller beskrivelsen, at et an-
vendt geleringsmiddel skal være i stand til at danne en gel ved en hvilken som helst ph
værdi for at falde inden for beskyttelsesområdet af patentet. det afgørende er selvsagt, at
der i det konkrete lægemiddel kan dannes en gel under de ph forhold, der er relevante
for frigivelsen i mave-tarmsystemet. den i beskrivelsen nævnte oplistning af mulige for-
bindelse giver ikke grundlag for en anden forståelse af udtrykket geleringsmiddel og in-
debærer ikke begrænsninger i relation til de excipienser, der kan anvendes til at danne en
gel ved kontakt med vand.
astrazeneca fastholder, at det alene kan udledes som et krav i stridspatentet, at gele-
ringsmidlet medvirker til den langvarige frigivelse, ikke at det er den udelukkende årsag.
denne fortolkning er som nævnt lagt til grund af sø- og handelsretten i orion sagen <
der er endvidere intet grundlag for denne indsigelse i stridspatentet. tværtimod anføres
det eksempelvis i stridspatentet på side 12, nederst, at
       "doseringsformerne kan coates med en eller flere coatinger, som det er velkendt i
       teknikken, såsom for eksempel *<+."
                                              - 114 -
<
de af hexal fremlagte uddrag fra processkrifter fra henholdsvis sverige og finland <,
var også fremlagt af orion i sag a-34-15, og sø- og handelsretten har således allerede ta-
get stilling til manglen på relevans heraf. uddragene er taget ud af en sammenhæng og
vedrører det forhold, at det af generiske virksomheder er blevet gjort gældende, at et ek-
sempel i den oprindelige ansøgning om stofpatent skulle foregribe nyhed, idet der i det
eksempel var tilsat 2 mg polyvinylpyrrolidon, der efter omstændighederne kan anvendes
som et geleringsmiddel, men ikke har den effekt ved den i eksemplet anvendte mængde,
hvortil kommer, at der i formuleringerne indgik et sprængmiddel (desintegreringsmid-
del), netop for at fremkalde en øjeblikkelig frigivelse. denne problemstilling blev også
rejst af teva for fogedretten i lyngby, der som bekendt nedlagde forbud. der er altså tale
om en korrespondance, der er udvekslet efter patentets udstedelse og en analyse baseret
på bagklogskab. den kan ikke anvendes til fortolkning af patentet.
sammenfattende fastholdes det derfor, at stridspatentets krav 1 skal forstås i overens-
stemmelse med opfindelsens formål og kravets ordlyd samt ud fra en helhedsvurdering,
hvorefter det er afgørende, at geleringsmidlet medvirker til den langvarige frigivelse, jf.
patentlovens § 39. fagmanden vil, når han læser definitionen i beskrivelsen, forstå beteg-
nelsen "vand" som en vandig væske/medium. der er derimod intet grundlag for at hæv-
de, at der skal være tale om rent/"pure" vand med en ph værdi på 7. der er endvidere in-
tet grundlag for at hævde, at geleringsmidlet skal være ph uafhængigt.
krænkelse - eudragit l 100-55 anvendes som et geleringsmiddel, der medvirker til den
langvarige frigivelse
<
det ligger fast, at quetiapin "hexal" indeholder quetiapin som et fumaratsalt. der er tale
om en formulering til langvarig frigivelse. det eneste spørgsmål er herefter, om den an-
vendte eudragit l 100-55 er et geleringsmiddel, der medvirker til den langvarige frigivel-
se. stridspatentets definition af et geleringsmiddel fremgår af beskrivelsen <
det er ubestrideligt, at denne oplistning ikke er udtømmende, og at forbindelser, der er
kemisk beslægtede med de oplistede og/eller har samme egenskaber, er omfattet af be-
skyttelsesomfanget. en nyttig sammenligning med de oplistede geleringsmidler, er
eudragit l 100-55 sammenlignet med "carbomer".
"carbomer" er udtrykkeligt nævnt som et eksempel på et anvendeligt geleringsmiddel. <
[carbomer] består < af acrylsyrepolymerer med et stort antal frie carboxylsyregrupper,
der er i stand til at danne bindinger, og i dette tilfælde er tværbundne med allylethere af
pentaerythritol. < de strukturelle ligheder mellem eudragit l 100-55 og "carbomer",
navnlig tilstedeværelsen af carboxylgrupperne, understøtter, at også eudragit l 100-55
kan danne en gel.
der henvises endvidere til artiklen "preparation and evaluation of eudragit gels. iii: rec-
tal gel preparations for sustained release of pentoxifylline", af kim m.fl., < artiklen
vedrører, som det også fremgår direkte af overskriften, eudragit geler. det gøres gæl-
dende blandt andet på baggrund af de foretagne forsøg med eudragit l, at også denne
artikel bekræfter, at eudragit l 100-55 kan danne geler.
der henvises yderligere til artiklen "hydrogels: a smart drug delivery system" af chau-
han sandeep m.fl., < artiklen vedrører hydrogeler, herunder deres egenskaber i læge-
                                             - 115 -
midler. artiklen bekræfter, at eudragit l 100-55 danner en gel, jf. tabel 2, samt tillige
kendelsen i orion sagen < det er irrelevant, at artiklen først er publiceret i 2012, da den
bekræfter en iboende egenskab ved eudragit l 100-55.
<
på baggrund af ovenstående dokumentation er det påvist, at opfinderen forestillede sig
disse typer af stoffer som geleringsmidler, og at fagmanden vil forstå sådanne stoffer som
geleringsmidler egnet til at give en forlænget frigivelse af quetiapin.
<
dr. shen luks forsøg
< . luk (luk 1) bekræfter, at eudragit l 100-55 ved kontakt med et vandigt medium ved
ph 6,2 svulmer op ("kvælder") til fem gange sin vægt og danner en gel. selvom stridspa-
tentet ikke kræver et geleringsmiddel, der svulmer op, er dette dog karakteristisk for hy-
drofile geleringsmidler identificeret i patentet.
dr. luk uddyber i < *luk 2+ omtalen af sine forsøg i sin første erklæring <, og redegør
endvidere nærmere for, at det forhold, at eudragit l 100-55 kan danne en gel, understøt-
tes af kim et al. < dr. luk redegør endvidere for, at dannelsen af en gel er et resultat af
h-bindinger ("hydrogenbindinger") mellem frie carboxylsyregrupper ved ph 6,2.
dr. luk har endvidere udarbejdet en rapport [luk 3] med orions produkt, ketipinor, der
er identisk med quetiapin "hexal", hvor tabletterne udsættes for betingelser, der svarer
til dem, som en tablet bliver udsat for, når den passerer gennem tarmsystemet (en såkaldt
"swelling test"). <det ses af denne rapport, at en ketipinor-tablet opfører sig som en
hydrofil matrix-tablet og danner en gel, når den udsættes for betingelserne svarende til
de neutrale forhold, der findes i tarmsystemet (ph 5-7). i forsøget anvendes rent vand, og
det ses, at tabletten svulmer op ved hjælp af eudragit l 100-55 som geleringsmiddel.
uanset at kvældning ikke er en betingelse for, at der er tale om et geleringsmiddel i hen-
hold til stridspatentet, viser dette, at eudragit l 100-55 anvendes som geleringsmiddel i
henhold til patentet. <
< dr. luk forberedte til brug for sine analyser i rapporten - i overensstemmelse med
fremgangsmåden beskrevet i kim <, - en række geler ved brug af 1g eudragit l 100-55,
samt varierende mængder vand og natriumhydroxid, som nærmere redegjort for i rap-
porten.
det er i rapporten dokumenteret, at eudragit l 100-55 danner en gel i vand ved tilsæt-
ning af natriumhydroxid, hvorved der opnås ph-værdier svarende til ph-værdien i tar-
men < det fremgår videre, at dannelsen af gelen er relateret til dannelsen af tværbindin-
ger på grund af tilbageværende ikke-ioniserede carboxylsyregrupper, som også beskrevet
af sandeep <
geldannelsen bekræftes endvidere af analyserne af prøver med varierende indhold af til-
sat naoh foretaget med infrarød spektroskopi ("attenuated total reflectance infrared
spectroscopy" (atr-ir)). <
sammenfattende er det altså dokumenteret, at quetiapin "hexal" tabletter danner gel i
rent vand (luk 3 og 4), og at eudragit l 100-55 danner gel ved ph værdier fra ph 4,98-5,6
(luk 4) og ved ph 6,2 (luk 1).
erklæringer
                                              - 116 -
<
... professor sven frøkjær bekræfter [frøkjær 1], at forsøget foretaget af dr. luk [i luk 2]
< viser, at orions ketipinor tabletter ikke opløses med det samme eller desintegreres,
når de kommer i kontakt med vand, men kvælder på en måde, der er i overensstemmelse
med en hydrofil matrixtablet (det vil sige en tablet med langvarig frigivelse af et konkret
aktivstof, altså quetiapin for ketipinor og quetiapin "hexal"), hvilket kun kan skyldes til-
stedeværelsen af eudragit l 100-55 i tablettens kerne. < professor frøkjær konkluderer,
at eudragit l 100-55 anvendt i kernen af ketipinor er et geleringsmiddel, sådan som defi-
neret i stridspatentet <
professor frøkjær anfører i sin erklæring af 22. september 2015<, at det baseret på
eudragit l 100-55's kemiske sammensætning, eudragit l 100-55's strukturelle ligheder
med den geldannende polymer, carbomer og ph-forholdene i kernen af ketipinor tablet-
ten, når denne befinder sig i tarmen, samt relevante forsøg og litteratur, kan konkluderes,
at eudragit l 100-55 danner en gel i ketipinor tabletten, der har betydning for at tilveje-
bringe den forlængede frigivelse af den aktive ingrediens, og at denne geldannelse er i
overensstemmelse med definitionen i stridspatentet samt i overensstemmelse med defini-
tionen i iupac.
endvidere forklarer professor frøkjær, at eudragit l 100-55 fremkalder en geleringspro-
ces i kernen af ketipinor <
dette bekræftes også af, hvad dr. luk anfører i sin erklæring af 21. juni <
endelig henvises til erklæringen af 24. september 2015 fra professor henning gjelstrup
kristensen og professor sven frøkjær < hvor det begrundes, at den i ketipinor anvendte
eudragit l 100-55 ved indtag danner en gel, og at denne gel er medvirkende til den for-
sinkede frigivelse <
virkningen af en matrixtablet
en matrixtablet, der indeholder et geldannende middel (geleringsmiddel), virker efter
følgende princip:
i en matrixtablet vil gelen indledningsvis dannes omkring overfladen af tabletten i for-
bindelse med kontakt med vand/den omkringliggende væske. kernen vil forblive tør på
dette indledende stadie, og alene aktivstof nær overfladen vil blive frigivet. når
vand/den omkringliggende væske trænger ind i tabletten, vil hele overfladen til sidst væ-
re fuldstændig hydratiseret, og overfladen vil begynde at opløses, tilladende diffusion af
aktivstoffet og erosion af tabletten, jf. "almen farmaci" af henning g. kristensen, side 61,
< bl.a. figur 6.2, < samt [frøkjær 2+ < og figurforklaringen i [frøkjær/kristensens fælles
erklæring], spørgsmål 1, samt besvarelsen af spørgsmål 2 <, hvor det bekræftes, at den
almene figurforklaring også gælder for ketipinor tabletten.
<
vand/den omkringliggende væske vil trænge videre ind i tabletten mod tabletkernen, og
en gel vil dannes, efterhånden som vandet/den omkringliggende væske møder de næste
geleringsmidler i kernen, såsom eudragit l 100-55 i ketipinor tabletten. der er derfor hel-
                                              - 117 -
ler intet overraskende i, at orions eksperter, nu hexals, konkluderer, at ketipinor tablet-
ten undervejs i forsøget har en tør kerne.
<
stridspatentets krav 1 angår en fast oral doseringsform, der indeholder et geleringsmid-
del i en mængde, der er tilstrækkelig til at medvirke til den langvarige frigivelse af aktiv-
stoffet. krav 1 er ikke begrænset til et bestemt geleringsmiddel, og i beskrivelsen er der
en ikke-udtømmende eksemplifikation af flere mulige geleringsmidler. hpmc nævnes
blandt de mange muligheder som den foretrukne udførelsesform i henhold til stridspa-
tentet. stridspatentet er dog på ingen måde begrænset til den foretrukne udførelsesform.
det bemærkes endvidere, at stridspatentet ikke kræver et vist minimumsniveau i forhold
til, hvor omfattende geldannelsen skal være, blot at denne skal have indflydelse på den
forlængede frigivelse. enhver sammenligning med astrazenecas produkt er forkert og
kan ikke bruges til at afgøre, om eudragit l 100-55 er et geleringsmiddel eller ej i henhold
til patentet.
det gøres gældende, at da såvel quetiapin som eudragit l-100 55 er sure forbindelser, vil
der, når tabletten kommer ned i tarmens miljø og udsættes for indtrængende tarmvæske,
blive etableret et ph mikromiljø i og på tabletten, der er gunstigt for, at den eudragit l
100-55, der er iblandet matrixtabletten, danner en gel.
hexals anbringender i relation til krænkelse
hexals redegørelse for quetiapin "hexal"'s virkning
hexal har videre henvist til dr. rades' erklæring [ rades 1], og i den forbindelse anført, at
rades i sin erklæring besvarer en række spørgsmål, som også er relevante for nærværen-
de sag, samt til peter rues erklæring <, indhentet af hexal til brug for nærværende sag,
hvor det anføres, at "the release mechanism described in the pharmathen report is a dis-
solution/erosion mechanism."
ifølge pharmathens patentansøgning wo 2014/037022 <, der som anført beskriver que-
tiapin ‛hexal‛, der er fremkommet 17 år efter stridspatentet (og som et forsøg på at und-
drage sig deres krænkende adfærd), angår opfindelsen
        "an extended release pharmaceutical composition for oral administration compris-
        ing quetiapine or a pharmaceutical acceptable salt thereof, as an active ingredient
        and an effective amount of a matrix forming non-gelling, non-swellable, metha-
        crylic acid-based enteric polymer."
ansøgningen angår således en formulering indeholdende quetiapin eller et salt heraf,
som for eksempel quetiapin-fumaratsaltet, og en effektiv mængde matrix-dannende
methacrylsyrebaseret polymer med de nævnte egenskaber således, at der opnås langva-
rig frigivelse af quetiapin (præcis som beskrevet i stridspatentet). der er således tale om
en matrixtablet.
patentansøgningens krav er et forsøg på at lave en formulering med langvarig frigivelse
og unddrage sig krænkelse af stridspatentet <
                                              - 118 -
krav 1 i patentansøgningen forudsætter explicit, at den pågældende methacrylsyrepoly-
mer medvirker til den langvarige frigivelse af aktivstoffet, idet den skal være i en effektiv
mængde for at medføre langvarig frigivelse, hvilket den er i hexals produkt.
<
det fremgår således fra beskrivelsen i pharmathens patentansøgning, at eudragit l 100-
55 har væsentlig betydning for frigivelsen af quetiapin. det fremgår endvidere af beskri-
velsen, at "the erosion rate of the matrix was mainly controlled by the solubility of the
quetiapine and the hydrophilicity of the core excipients." dette forklarer, hvordan frigi-
velsen er kontrolleret - ved hjælpestoffer, som (efter gennemgang af de oplistede hjælpe-
stoffer) viser, at eudragit l 100-55 forlænger frigivelsen af aktivingrediensen ved at dan-
ne en matrix, der eroderer.
det er således dokumenteret ved de fremlagte dokumenter, at eudragit l 100-55 forlæn-
ger frigivelsen af den aktive ingrediens (eller medvirker væsentligt til den forlængede
frigivelse), og det fastholdes og gøres gældende, at dette sker ved dannelsen af en gel,
som påvist både ved referencer til litteraturen, jf. også nærmere ovenfor, samt ved forsø-
gene foretaget på vegne af astrazeneca.
hexal har endvidere fremlagt orions ekspert, thomas rades *rades 1+ < forsøger at
trække en parallel mellem, at eudragit l 100-55 - ifølge rades - kan anvendes som "bin-
der" i granulerings- og tabletteringsprocesser, jf. [rades 1], og at en "binder" kan medføre
langsommere frigivelse af stoffer eller forøget frigivelse af stoffer ved at fremme eller
formindske kontakten mellem stoffet og væsken omkring dette. <
det fremgår da også af pharmathens patentansøgning, < side 5, linje 35-39 <, at eudra-
git l 100-55 dels ikke er tænkt anvendt som "binder", og dels at "binderen" ikke er årsag
til den forlængede frigivelse. det anføres således - efter selve drøftelsen af forlænget frigi-
velse, herunder anvendelse af eudragit l 100-55 i denne forbindelse <
<
der er således alene tale om, at "binders" kan anvendes som en valgfri mulighed, men det
har intet med den forlængede frigivelse at gøre. der er endvidere tale om, at det er et
hjælpestof i tillæg til de allerede nævnte, altså i tillæg til eudragit l 100-55. det bemærkes
videre, at "binder/bindemiddel" virker i granulerings- og tabletteringsprocessen for at let-
te tabletteringen og øge tablettens mekaniske brudstyrke, dvs. gøre selve tabletten i stand
til at modstå påvirkninger mv. f.eks. fra pilleglas. det fremgår da også klart af beskrivel-
sen af fremgangsmåden for produktion af tabletten, jf. side 6, at eudragit l 100-55 og en
"binder" eller en af de øvrige grupper af hjælpestoffer, som oplistes, skal blandes i en
blender. der er således intet grundlag for at antage, at pharmathen - i strid med hvad de
selv anfører i deres patentansøgning, som hexal har bekræftet, at deres produkt er omfat-
tet af - har anvendt eudragit l 100-55 som binder, og at dette er årsag til den forlængede
frigivelsesprofil. [rades 1], < er således allerede af denne årsag irrelevant og uforenelig
med de i nærværende sag fremlagte beviser.
i forbindelse med rades' anden erklæring, < spørgsmål 7 <, anfører rades da også, at
betegnelsen "binder" skal forstås således, at ‛it binds the tablet constituents together un-
der the neutral ph conditions of the intestine where the coating has disappeared."
                                               - 119 -
for en god ordens skyld skal det bemærkes, at dette ikke er den gængse definition af
bindemidler i relation til formulering af lægemidler, men rades' egen (og den er udoku-
menteret). uanset at rades fastholder i sin erklæring, at han ikke mener, at eudragit
danner en gel, er det værd at bemærke, at eudragitten ifølge rades "holder sammen" på
tabletten. dette er efter astrazenecas opfattelse netop fordi, der dannes hydrogenbindin-
ger, og at der dermed dannes et netværk, som er karakteristisk for tilstedeværelsen af et
geleringsmiddel.
<
orions forsøg - fremlagt af hexal
hexal har med processkrift a fremlagt opløsningsforsøg udført af orions eksperter. disse
forsøg var også fremlagt af orion i sagen mellem astrazeneca og orion < disse giver
anledning til følgende bemærkninger:
indledningsvis skal det endnu en gang bemærkes, at det afgørende for nærværende sag
er, om quetiapin "hexal" indeholder et middel, som kan danne en gel. hvorvidt produk-
tet er identisk med eller svarer til seroquel ® prolong er irrelevant for krænkelsesvurde-
ringen. forsøgene har således et forkert udgangspunkt. det er klart, at havde quetiapin
"hexal" indeholdt excipienser identiske med seroquel ® prolong, ville der ikke være en
diskussion af, om kravet om et geleringsmiddel var opfyldt, men forskellene i øvrigt i re-
lation til, hvordan ketipinor og seroquel ® prolong reagerer i vand mv., er alene interes-
sante ud fra et regulatorisk spørgsmål i forhold til quetiapin "hexal"'s godkendelse som
lægemiddel og er ikke afgørende i relation til patentretlige spørgsmål.
professor seppälä og professor rades har i forbindelse med forsøgene rapporteret tid,
vægt og udseende, mens de er tavse i relation til, hvordan frigivelsen af quetiapin opnås.
det skal hertil generelt bemærkes, at vægten ikke er afgørende for, om der dannes en gel
eller ej. vægten dokumenterer ikke frigivelsen af quetiapin-fumaratsaltet, idet der er tale
om måling af tablettens samlede vægt. der kan endvidere være forskel på vægten allere-
de af den årsag, at der kan være forskel på, hvordan tabletten som sådan optager væske,
herunder, men ikke begrænset til, hvordan og hvor meget det pågældende geldannende
middel optager af væske. det bemærkes, at seppäläs anden runde af forsøg indlednings-
vis viser en øgning af vægten for så vidt angår ketipinor tabletten, hvilket viser, at keti-
pinor tabletten svulmer op i et vist omfang ved kontakt med vandige medier.
årsagen til, at ketipinor tabletterne taber vægt under de forskellige forsøg, forklares i de i
nærværende sag fremlagte beviser: på den ene side dannes en gel af eudragit l 100-55,
der forsinker frigivelsen, medens quetiapinfumarat og sukkerforbindelserne lactose og
maltose går i opløsning. der henvises til henning gjelstrup kristensen og sven frøkjærs
erklæring af 24. september 2015, bilag 43, hvori de f.eks. anfører på side 6, ekstrakten side
801, "desuden kan vægttabet, som er observeret ved testningen af ketipinor-tabletter, igen forkla-
res ved opløsningen af to sukkerarter indeholdt i kernen og selvfølgelig tabet af quetiapinfumarat."
det bemærkes, at man i forsøgene ikke har analyseret, hvad indholdet af tabletten er i
takt med, at den henfalder.
tilsvarende kan en gel være klæbrig eller ikke-klæbrig. det er ikke afgørende. det for-
hold, at professor seppälä og professor rades har rapporteret, at ketipinor tabletten ikke
er klæbrig, er således ikke ensbetydende med, at der ikke er dannet en gel. i øvrigt be-
mærkes det i denne sammenhæng, at det er klart fra dr. luks forsøg, bilag 15.i, ekstrakten
side 776, at tabletoverfladen rent faktisk er klæbrig. tabletten hænger således fast på den
i forsøget anvendte beholder, og dele af tabletten forbliver på beholderen, når denne
                                             - 120 -
trækkes af. for så vidt angår dr. luks forsøg er der tale om en objektiv konstatering, do-
kumenteret ved billeder <
<
professor seppälä og professor rades' konstatering bygger derimod på deres egen sub-
jektive vurdering af tablettens udseende og giver ingen analytiske resultater, der kan
hjælpe fagmanden med at besvare spørgsmålet om, hvorvidt eudragit l 100-55 danner
en gel ved kontakt med vand.
professor seppälä henviser i sine første forsøg endvidere til, at tabletkernen er tør, og at
der derfor ingen geldannelser finder sted. som forklaret ovenfor, vil gel dannes fra over-
fladen og indefter, og kernen vil derfor være tør indtil et relativt sent tidspunkt. således
understøtter disse resultater, at en gel dannes på det udvendige lag, hvilket medvirker til
at holde indersiden af tabletten tør.
det bemærkes yderligere for så vidt angår alle forsøgene udført af professor seppälä og
professor rades, at overfladen tørres, herunder ved tørring med papir < det er ikke i øv-
rigt anført, hvordan tabletten tørres. metoder anvendt til "tørring" kan påvirke overfla-
den. aftørres denne med papir, klud eller lignende kan dele af overfladen hænge fast
herpå. tørres overfladen ved brug af varm luft, kan dette påvirke væskeindholdet også
inde i tabletten.
sammenfattende dokumenterer professor seppälä og professor rades' forsøg således ik-
ke, om krænkelse sker eller ej, og det er ikke muligt at foretage konklusioner i relation til
geldannelse, måske bortset fra at visse af billederne synes at indikere, at tablettens stør-
relse er forøget (dvs. den har optaget det vandige medium og er svulmet op. det blev hel-
ler ikke bestridt af orion, at eudragit l 100-55 vil svulme op ved kontakt med vand. det
er ikke muligt ud fra forsøgene at konkludere, at ketipinor ikke danner en gel. dette be-
kræftes også af gjelstrup kristensen og frøkjær <, besvarelsen af spørgsmål 6, ...
professor rades' eksperterklæring
for så vidt angår professor rades' bemærkninger omkring "binder" henvises til bemærk-
ningerne ovenfor. rades' bemærkninger i relation hertil er misvisende og irrelevante for
nærværende sag, idet det ikke er sådan, eudragit l 100-55 anvendes til og påvirker frigi-
velsen af quetiapin fra quetiapin "hexal".
professor rades anfører endvidere i sin erklæring, < side 3, < at man kan differentiere
mellem såkaldte "dissolution" og "diffusion" baserede mekanismer. ved "dissolution" op-
nås forlænget frigivelse ifølge rades ved langsom dissolution (opløsning) af dosisformen
eller selve "drug'et" (der menes formentlig aktivstoffet) ved visse ph forhold. hvorimod
forlænget frigivelse ved "diffusion" sker ved diffusion (udsivning) gennem for eksempel
en lipid- eller polymer- matrix, et såkaldt matrix system, eller en coating, et såkaldt reser-
voirsystem.
professor rades anfører i sin erklæring, side 4, som svar på spørgsmålet om, hvordan fri-
givelsesmekanismen i ketipinor (quetiapin "hexal") virker, at dette er en "dissolution ba-
sed sustained release" og nærmere, at dette skyldes "the poor dissolution of the drug".
han henviser formentlig til det faktum, at quetiapin fumaratsaltet er meget mindre oplø-
seligt ved de forhøjede ph forhold i tarmen, end det er i maven.
                                             - 121 -
som det dog anerkendes af indehaveren af det dossier (pharmathen), der har leveret tab-
letformuleringen til orion og hexal, <, bl.a. krav 1 samt beskrivelsen side 5, afsnit 3 og 4
ekstrakten side 526, samt side 8, afsnit 3, ekstrakten side 529, er formuleringen en exten-
ded (dvs. sustained) release formulering indeholdende en matrixdannende methacrylsy-
rebaseret polymer, med andre ord et matrix system, altså netop det, professor rades be-
tegner som en "diffusion baseret mekanisme", hvor det er kernens sammensætning, der
bidrager til frigivelsen. professor rades' beskrivelse af frigivelsesmekanismen i ketipinor
og quetiapin "hexal" er således direkte i modstrid med producenten af quetiapin "he-
xal"'s opfattelse heraf. den bestrides også af gjelstrup kristensen og frøkjær < svaret på
spørgsmål 7 <
ass. professor peter rues erklæring
<
peter rue gennemgår endvidere seppälä og rades' forsøg og tilfører i den forbindelse ik-
ke noget nyt i forhold til det allerede behandlede i orion sagen. disse er behandlet i
henning gjelstrup kristensen og sven frøkjærs erklæring< det konkluderes i erklærin-
gen, at de pågældende forsøg ikke giver grundlag for den konklusion, at eudragit l 100-
55 i ketipinor tabletten ikke danner en gel. dette vil blive uddybet nærmere af astrazene-
cas eksperter under vidneafhøringen heraf.
peter rue har i det væsentligste gentaget rades' forklaring af virkningsmekanismen. pro-
fessor gjelstrup kristensen og frøkjær bestrider som nævnt ovenfor, at denne forklaring
er korrekt, ligesom den er i modstrid med det anførte i pharmathens patentansøgning <
hexals definition af geleringsmiddel
hexal anfører i processkrift a, at de af astrazeneca udførte forsøg og fremlagte erklæ-
ringer og artikler ikke har vist, at eudragit l 100-55 danner en gel i rent vand ved ph 7,
som efter hexals opfattelse nu er afgørende. som anført ovenfor bestrides denne ukorrek-
te fortolkning af stridspatentet.
hexal har i den sammenhæng overset, at eudragit er surt og derfor vil påvirke vandets
ph. dette anerkendtes blandt andet også af orion i sag a-34-15 < hvor det blev anført, at
eudragit l 100-55, såfremt det søges opløst i vand, relativt hurtigt vil bevirke en sænk-
ning af ph værdien, og dette fremgår da også klart af orions forsøg *seppälä 1+ < hvor
det i tabellen side 2, der vedrører forsøg med tabletter (også altså ikke ren eudragit) i io-
niseret vand, anføres, at ph efter 8 timer er henholdsvis 5,5 og 5,6. endvidere fremgår det
af luk 5, < at luk gentog forsøget fra sin rapport af 31. juli 2015, < hvor han udførte en
dissolution test i vand. han målte her ph efter en time til 5,6 og 5,5 efter to timer. det an-
føres endvidere af luk, at ph værdien af opløsningen således er på et niveau, hvor car-
boxylsyren i eudragit kun ville være delvist ioniseret, og at der derfor vil kunne dannes
en gel. dette undlader hexal imidlertid at kommentere nærmere i deres oplistning af for-
søg, herunder i forbindelse med deres bemærkninger til luk 4.
det ses af ovennævnte forsøg, at tabletten, der indeholder eudragit l 100-55, er formule-
ret på en sådan måde, at den kvælder i vand, hvilket er et tegn på, at der dannes gel<
der er derfor af denne årsag ingen støtte for hexals argumentation.
                                              - 122 -
det kan ud fra databladet for eudragit fastslås, at eudragit er uopløseligt ved sur ph, og
at det begynder at gå i opløsning ved ph 5,5. forholdene i maven er stærkt sure, medens
forholdet i den øverste del af tyndtarmen ligger på omkring 5,5 til 6,5 ph - altså tæt på
neutralt. quetiapinfumarat-saltet er i sig selv svagt surt og vil, når det gradvis opløses
under indflydelse af den indtrængende tarmvæske, medvirke til, at ph i det opståede
mikromiljø i tabletkernen holdes nede. eudragitten i tabletten vil derfor kun deprotonere
langsomt under passagen gennem tarmen, og under denne proces vil der løbende dannes
gel. efterhånden vil gelen blive opløst fra ydersiden ved stigende ph. herved vil quetia-
pinen i det opløste gellag blive frigivet. samtidig vil der blive dannet et nyt gellag, der
beskytter kernen. tablettens opløsningsproces vil forløbe gradvis og hele tiden foregå
over geldannelsen og dermed bevirke den langvarige frigivelse.
sammenfattende fastholdes det, at quetiapin "hexal" udgør en krænkelse af stridspaten-
tet, hvilket sø- og handelsretten også allerede har fundet i orion sagen. der er intet i
nærværende sag, der kan begrunde en afgørelse, der er i modstrid med denne kendelse.
gyldighed
udenlandske afgørelser
indsigelsen imod stridspatentets gyldighed støttes på hexals uddrag fra en række uden-
landske afgørelser, men hexal har ikke kommenteret sagernes beviser, samt hvad der var
kendt på tidspunktet for opfindelsen.
det er sagsøgte, der har bevisbyrden for indsigelsen om ugyldighed, og der gælder ikke
nogen afsvækkelse af kravene til dette bevis. det påhviler således sagsøgte at godtgøre, at
stridspatentet vil blive erklæret ugyldigt.
det er astrazenecas overordnede standpunkt, at sagsøgte i en sag om midlertidigt for-
bud ikke kan løfte sin bevisbyrde for indsigelsen om, at stridspatentet er ugyldigt ved at
henvise til domme og kendelser afsagt i nogle andre lande. disse domme og kendelser
indeholder de enkelte domstoles valg af citater og omtale af dokumenter, der har været
fremlagt i de respektive sager. sø og handelsretten kan ikke - selv ikke i en sag om mid-
lertidigt forbud - tage stilling til sådanne dokumenter uden at få forelagt kopier af alle
dokumenterne i fuldstændige udgaver. ethvert modhold må selvfølgelig fortolkes i sin
helhed og ikke ud fra spredte citater. det er sagsøgte, der har valgt, at spørgsmålet om
gyldighed skal prøves på denne ufuldstændige måde, og det er derfor også sagsøgtes
procesrisiko, at retten har et meget ufuldstændigt billede af modholdene. sø og handels-
retten kan heller ikke tillægge referater af vidneforklaringer betydning uden, at sagsøgers
advokat i denne sag over for retten har haft mulighed for kontraafhøring. herefter kan sø
og handelsretten alene tage stilling til gyldighedsspørgsmålet på grundlag af de af sag-
søger fremlagte bilag herunder særligt de to eksperterklæringer bilag 36, ekstrakten side
562, og bilag 38, ekstrakten side 517, samt de to professorers afgivelse af forklaring under
den mundtlige forhandling.
endelig skal det i relation til vurderingen af opfindelseshøjde gentages, at der er tale om
en skønsmæssig afgørelse, som træffes af en national eller europæisk patentmyndighed
på grundlag af myndighedens særlige sagkundskab. denne skønsmæssige, fagkyndige
prøvelse, især af opfindelseshøjden, bør i lighed med den hidtidige praksis vedrørende
forbudssager ikke kunne tilsidesættes under en forbudssag, medmindre der føres bevis
for, at patentmyndighedens afgørelse er åbenbart urigtig. et sådant bevis vil ikke kunne
føres uden et syn og skøn, og navnlig ikke ved henvisning til udenlandske afgørelser, der
efter fast praksis alene tillægges ganske lille betydning, om overhovedet nogen. det gøres
                                            - 123 -
på denne baggrund gældende, at kravet om godtgørelse (bevis), der i givet fald skal op-
fyldes af hexal, ikke vil kunne opfyldes inden for rammerne af en forbudssag.
i forhold til de gengivne afgørelser skal det bemærkes, at de fleste af disse, f.eks. afgørel-
sen fra den spanske appeldomstol <, retten i antwerpen <, den hollandske appeldom-
stol < og bundespatentgericht <, henviser til en pressemeddelelse fra et selskab, eurand
inc. usa, vedrørende en aftale mellem eurand og det daværende zeneca. pressemedde-
lelsen beskriver et nyt og potentielt samarbejde mellem de to selskaber, der dog aldrig
førte til udvikling af et produkt.
der har i de forskellige afgørelser været spekuleret i, hvad der kan udledes af presse-
meddelelsen. en gennemgang af pressemeddelelsen viser, at denne ikke indikerer, at eu-
rand skulle udvikle en formulering med langvarig frigivelse. pressemeddelelsen nævner
eurands erfaringer ved en oplistningen af dets kompetencer i relation til udvikling af læ-
gemidler. det er alene i bagklogskabens klare lys, hvis overhovedet, at læseren ville koble
informationen om, at eurand skal forsøge at udvikle en dosering til indgivelse en gang
dagligt og eurands kompetencer, der nævner "controlled release", og dermed få det ind-
tryk, at pressemeddelelsen vedrører en formulering med forlænget frigivelse. for en god
ordens skyld bemærkes det i den forbindelse, at "controlled release" ikke betyder "lang-
varig frigivelse", således som det fejlagtigt er oversat i visse af de gengivne afgørelser.
begrebet "kontrolleret frigivelse" omfatter f.eks. også hurtig frigivelse, forsinket frigivelse
mv. pressemeddelelsen er endvidere alene et markedsføringsdokument og en meddelelse
og var ikke en del af fagmandens almene viden i relation til udvikling af en formulering
med langvarig frigivelse.
det synspunkt, at eurand i pressemeddelelsen ikke anviser udviklingen af en formule-
ring med langvarig frigivelse, deles ikke kun af handelsretten i wien i rettens afgørelse
af 27. januar 2014 (punkt 5 12), handelsretten i barcelona <, og domstolen i haag <,
men også af både de retsudmeldte eksperter i den italienske sag og ikke mindst af den ty-
ske bundesgerichtshof i dennes afgørelse af 13. januar 2015 (side 16, afsnit aa) <, hvori
begrundelsen fra bundespatentgericht blev afvist.
som anført ovenfor, påhviler det sagsøgte, der har bevisbyrden for sin indsigelse om, at
stridspatentet er ugyldigt, at fremlægge modhold i form af kopier af original dokumenta-
tion. dette har sagsøgte ikke gjort, men for at undgå misforståelser om pressemeddelel-
sens egentlige indhold <
sagsøgte har udvalgt nogle udenlandske kendelser vedrørende stridspatentet, men und-
lader at oplyse retten om instanser, hvor stridspatentet er fundet gyldigt og krænket. for
eksempel er stridspatentet opretholdt i usa efter en omfattende forhandling, der strakte
sig over 12 dage med vidneforklaringer med en meget omfattende afhøring af parternes
ekspertvidner (ikke mindre end 10 eksperter afgav forklaring) < dommen blev stadfæ-
stet af forbundsappeldomstolen (cafc), < et gennemgående træk i dommen var, at ret-
ten fandt, at fagmanden savnede motivation til at udvikle en "sustained release" tablet <
endvidere har den spanske commercial court no. 2 of barcelona opretholdt patentet
som gyldigt i modsætning til, hvad der anføres af hexal. patentet blev erklæret ugyldigt i
appellen (uden sagkyndig bistand), og der verserer nu en sag ved højesteret.
i portugal fik astrazeneca ligeledes medhold, i at patentet var gyldigt.
                                               - 124 -
ingen af disse udenlandske afgørelser er bindende for sø- og handelsretten. det skal dog
endvidere for en god ordens skyld bemærkes, at de enkelte domme - herunder de dom-
me som hexal henviser til i svarskriftet - er afsagt under hensyn til national retspraksis
baseret på nationale præjudikater, der tillægges mere eller mindre autoritativ vægt. spe-
cielt for så vidt angår england, der er et "common law" land, respekteres "stare decisis",
der kan fortolkes som "præjudikatets bindende kraft". et forhold, som astrazeneca finder
anledning til at fremhæve, er forskellene i patenthavers adgang til at påberåbe sig fag-
mandsviden, der ikke direkte er omtalt i beskrivelsen, men dog er at anse som "alminde-
lig fagmandsviden" og/eller "common general knowledge". dette spiller en særlig rolle i
denne sag, hvor astrazeneca gør gældende, at ukendskabet til eller uklarheden om en
række parametre i relation til quetiapin samlet set ville demotivere fagmanden fra over-
hovedet at overveje en sustained release formulering. visse af disse - eventuelt problema-
tiske - parametre og deres betydning for fagmanden er ikke omtalt i stridspatentet, men
kan slås op i enhver farmaceutisk håndbog, jf. blandt andet henvisningen til robinson
nedenfor. den manglende omtale er derfor heller ikke afgørende efter dansk patentprak-
sis, hvor en sådan viden indfortolkes som en del af fagmandens viden. dette er imidlertid
ikke tilfældet, f.eks. for så vidt angår engelsk patentpraksis.
<
< bundesgerichtshof < side 6 definerer problemet som "tilvejebringelsen af en dose-
ringsform for quetiapin, der medfører en forbedret virkning", efter i afsnit 15 c) at have
forkastet bundespatentgericht’s problemformulering, der inddrog tilvejebringelse af en
konstant frigivelsesrate over længere tid som en del at problemet <
opfindelsen i stridspatentet har nyhed
det kemiske stof, quetiapin, er første gang beskrevet i sagsøgers egen ansøgning om stof-
patent, ep 0 240 228 a1 <*som+ blev taget i betragtning ved epo’s behandling af ansøg-
ningen, der førte til stridspatentet, og blev af epo vurderet som et såkaldt a-dokument,
dvs. som et dokument, der repræsenterer opfindelsens baggrund og ikke foregriber op-
findelsen i stridspatentet. stofpatentet beskriver alene en formulering med øjeblikkelig
frigivelse og biologiske data er baseret på dyremodeller. patentet inkluderer ikke nogen
kliniske studier med mennesker eller indeholder nogen omtale af en formulering med
forlænget frigivelse.
det gøres på denne baggrund gældende, at opfindelsen ifølge stridspatentet besidder
nyhed <, hvilket ikke bestrides af hexal.
opfindelsen ifølge stridspatentet er ikke nærliggende for en fagmand og har derfor opfindelseshøj-
de
som beskrevet i detaljer nedenfor, er der en række forhold, der viser, at opfindelsen iføl-
ge stridspatentet ikke var nærliggende for en fagmand, når den ses i forhold til den vi-
den, som var tilgængelig for en fagmand på prioritetstidspunktet i 1996, og at stridspa-
tentet derfor er gyldigt, jf. patentlovens § 76, 2. pkt., jf. § 52, nr. 1, jf. § 2, stk. 1, sidste led,
sammenholdt med epk artikel 138, stk. 1, litra a, jf. artikel 56.
ep 0 240 228 a1 og gefvert
quetiapin er som nævnt ovenfor første gang beskrevet i sagsøgers egen ansøgning om
stofpatent, ep 0 240 228 a1< sagsøgernes danske patent dk 174 618 b1, der er fremlagt
af astrazeneca < svarer til ep 0 240 228 a1.
                                                 - 125 -
ep 0 240 228 a1 og artiklen af gefvert et al., < udgør lige velegnede udgangspunkter for
vurdering af opfindelseshøjden for opfindelsen i stridspatentet, idet de indeholder de
samme oplysninger af relevans for denne vurdering.
ep 0 240 228 a1 og gefvert < indeholder således ensartede oplysninger om øjeblikkelig
frigivelse, herunder valg af dosering af quetiapin. gefvert angiver et forslag vedrørende
dosis ("en eller to daglige doser kan derfor muligvis opretholde tilstrækkelig 5ht 2/d2-
receptorokkupans for terapeutisk effekt med en lav forekomst af eps i skizofrene patien-
ter."), mens det i dk 174 618, side 9, linje 24-27, anføres, at "dosisen kan gives en gang
dagligt eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser, og vil således afhænge af virkningsvarighe-
den og det maksimale aktivitetsniveau af en bestemt forbindelse." gefvert baserer sig på
resultaterne af et åbent, ikke-randomiseret forsøg omfattende d2- og 5ht2-
receptorbindingsstudier på alene 8 patienter, der fik 150 mg af en formulering med øje-
blikkelig frigivelse af quetiapin 3 gange dagligt. det anføres yderligere i gefvert, at "a
large efficacy study of 622 patients (safari) comparing bid and tid dosing regimens is
in progress." gefvert peger således i højere grad mod to gange dagligt (bid) end én gang
dagligt, ligesom det er klart, at yderligere forsøg vedrørende effekt er nødvendige allere-
de af den årsag, at et stort forsøg anføres at være igangværende. det fremgår tillige af
wetzel <, at yderligere forsøg er nødvendige for at fastlægge effektiv dosis <
<
gefvert omhandler ubestrideligt forsøg udelukkende med formuleringer med øjeblikke-
lig frigivelse, og der peges eller foreslås ikke i gefvert på det ønskelige i eller foreslås
fremstilling af en formulering med quetiapin med forsinket frigivelse.
stofpatentansøgningen ep 0 240 228 a1 <, blev som nævnt ovenfor taget i betragtning
ved epo's behandling af patentansøgningen, før epo udstedte stridspatentet. helt over-
ordnet må det derfor lægges til grund, at epo ved vurdering af opfindelseshøjden for op-
findelsen i stridspatentet med udgangspunkt i ep 0 240 228 a1 har været bekendt med
de oplysninger om og forslag til dosis, som også var angivet af gefvert.
der er derfor en stærk formodning om, at opfindelsen i stridspatentet har opfindelses-
højde.
selv hvis der var en tilskyndelse til at en alternativ formulering kunne være nyttig, ville fagman-
den overveje at udvikle et depotinjektionspræparat
hvis der var nogen tilskyndelse overhovedet til at udvikle en alternativ formulering i
forhold til formuleringen med øjeblikkelig frigivelse, som man forsøgte at udvikle (hvil-
ket der ikke var), ville overvejelserne have været rettet mod at udvikle et depotpræparat
af quetiapin til parenteral injektion, hvis fagmanden bevidst måtte have fravalgt en for-
mulering med øjeblikkelig frigivelse.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår en formulering med langvarig frigivelse af que-
tiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der ved hjælp af et geleringsmiddel til-
vejebringer en generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere
tidsperiode. for at indse opfindelsen skal fagmanden foretage en række valg, der ikke er
åbenbare.
fagmanden skal således først foretage det valg at vælge en anden administrationsmåde
end formuleringen med øjeblikkelig frigivelse beskrevne i ep 0 240 228 a1 <
                                             - 126 -
der er som nævnt intet i ep 0 240 228 a1 <, der peger på en oral depottablet. tværtimod
peger gefvert med udgangspunkt i sine receptorbindingsforsøg direkte på en formule-
ring med øjeblikkelig frigivelse indgivet to gange dagligt, jf. safari forsøget < gefvert
udtaler endvidere, at man muligvis ved én dosis to eller en gang om dagen kunne opnå
tilstrækkelig receptorbinding. hvis fagmanden derfor anså én indgivelse én eller to gan-
ge om dagen for interessant, ville denne lære lede fagmanden til at efterprøve gefverts
formodning, eventuelt med en højere dosis end de 450 mg, gefvert anvendte, som også
foreslået af wetzel. der fandtes endvidere en række andre mulige administrationsformer,
herunder injektioner, orale opløsninger, transdermale plastre, hurtigt opløselige orale
dispergerbare tabletter mv., som fagmanden ville overveje i relation til et muligt forbed-
ret doseringsregime eller som et supplement til den konventionelle tablet med øjeblikke-
lig frigivelse.
det bemærkes i den forbindelse, at en række antipsykotiske lægemidler på prioritetstids-
punktet fandtes som såkaldte depotpræparater til parenteral injektion, hvorved lægemid-
let alene skulle indgives hver 1-4 uge.
der henvises her til den af frøkjær og kristensen < omtalte "klaringsrapport" fra dansk
psykiatrisk selskab < her gives på side 3 en oversigt over de mest anvendte "typiske" (1.
generations) antipsykotika og en række "atypiske" antipsykotika, hvoraf nogle (der-
iblandt quetiapin) endnu ikke er registreret i danmark. i afsnit 9 vedrørende præparat-
valg anføres det nederst i venstre spalte side 11<, at det ved førstevalget af præparat bør
overvejes, om en parenteral depotbehandling senere kan være ønskelig og i givet fald
vælge et præparat, der også foreligger i en parenteral depotform. i højre spalte anføres
det, at hvis de nye atypiske antipsykotika lever op til forventningerne, og såfremt stoffer-
ne markedsføres til parenteral administration, er der ikke tvivl om, at de vil erstatte typi-
ske antipsykotika som førstevalgspræparater. det nævnes, at risperidon er i fase 2 af-
prøvning som depotpræparat, og at sertindol og olanzapin endnu ikke foreligger til pa-
renteral administration. depotbehandling (parenteral) er nærmere omtalt i afsnit 12, side
15 < det anføres at ca. 50 % af skizofreni-patienterne får depotantipsykotika. endvidere
anføres det, at disse medfører bedre compliance, at koncentrationen i organismen holdes
mere stabil, samt at det er lettere at fastholde "den laveste effektive dosis". endelig frem-
hæves det på side 12, højre spalte <, at det er et problem, at de atypiske antipsykotika
endnu ikke findes i depotform.
dette synspunkt støttes yderligere af "guidelines for depot antipsychotic treatment in
schizophrenia" af kane m.fl. <, der var resultatet af en "consensus conference" i juli 1995
med deltagelse af en række fremtrædende psykiatere fra europa, usa og canada. artik-
len behandler depotpræparater til parenteral injektion <
<
en gennemgang af de mest anvendte antipsykotika i dag viser, at 7 ud af 13 antipsykoti-
ka i dag findes som parenterale depotinjektioner, hvorimod umiddelbart kun 2 (inklusiv
quetiapin) i dag findes som depottabletter, som dem der omtales i stridspatentet. de tre
såkaldte "first generation antipsychotics", haloperidol, perphenazin og zuclopenthixol,
der var på markedet på stridspatents prioritetsdato, fandtes alle som depotinjektions-
præparater. depotinjektioner anvendtes/anvendes blandt andet som nævnt af
compliance mæssige årsager og for at holde en stabil koncentration i organismen.
på denne baggrund ville et nærliggende valg for fagmanden, hvis denne ville afprøve
andre administrationsformer, være at fremstille et depotinjektionspræparat. hvis han al-
                                              - 127 -
ligevel, som alternativ til dette, ville have overvejet at udvikle en oral depotformulering,
skulle han endvidere vælge, hvilken af en række mulige teknologier, han vil benytte sig
af med henblik på at opnå en langvarig frigivelse. for så vidt angår orale doseringsfor-
mer i fast form anerkendte blandt andet et af de sagsøgtes ekspertvidner under afhørin-
gen i en tilsvarende sag, at mindst fem formuleringsmuligheder var kendte for fagman-
den på prioritetstidspunktet ...
<
fagmanden skal endvidere endelig vælge, at han ønsker, at den langvarige frigivelse skal
opnås ved blandt andet anvendelse af et geleringsmiddel eller ved en anden formule-
ringsteknik.
der er intet i ep 0 240 228 a1 </gefvert <, der tilskynder fagmanden til at foretage disse
valg, der vil lede til opfindelsen i stridspatentet.
fagmandens manglende motivation til at udvikle en formulering af en quetiapin dosisform med
langvarig frigivelse
spørgsmålet om, hvorvidt opfindelsen ifølge stridspatentet var nærliggende for en fag-
mand, kan forenkles til, om der på basis af gefvert-publikationens data og den i litteratu-
ren almindeligt tilgængelige viden om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber og fysiolo-
giske og biologiske faktorer forelå en tilskyndelse eller motivation for "fagmanden" til at
fremstille en oral formulering med langvarig frigivelse indeholdende et geleringsmiddel i
lyset af andre tilgængelige muligheder (f.eks. at øge dosisen i tabletten med øjeblikkelig
virkning) eller udvikle et alternativt mere bekvemt dosisregime, og om han, hvis han var
tilskyndet til det, ville have en rimelig forventning om, at en sådan formulering kunne
have en positiv terapeutisk effekt.
litteraturen på tidspunktet for opfindelsen viser, at der ikke var nogen motivation eller
noget grundlag for, at fagmanden var foranlediget til at fremstille en oral formulering
med langvarig frigivelse indeholdende quetiapin.
selv hvis der forelå en tilskyndelse eller motivation for fagmanden (hvilket der ikke gjor-
de), og fagmanden derfor undersøgte, hvorvidt en formulering med langvarig frigivelse
indeholdende quetiapin kunne være en effektiv formulering, ville denne konstatere, at de
generelle principper i relation til afgørelsen af, hvorvidt quetiapin ville være en god kan-
didat for en formulering med langvarig frigivelse, viste, at quetiapin ikke ville være en
god kandidat. fagmanden ville endvidere erkende, at der på prioritetsdagen i maj 1996
ikke var den fornødne tilgængelige viden om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber, sta-
bilitet og farmakokinetiske data, så han ville ikke have nogen særlig forventning om suc-
ces <
det skal endvidere bemærkes, at en fagmand som udgangspunkt kun vil være tilskyndet
til at udvikle en oral formulering med langvarig frigivelse (sr-formulering), hvis der er et
terapeutisk rationale herfor, det vil sige en ønsket og forventet mulighed for at forbedre
terapien i forhold til behandling eller terapi med formuleringen med øjeblikkelig frigivel-
se (ir-formulering). ingen af de problemer, der ville foranledige fagmanden til at overve-
je at udvikle en oral formulering med langvarig frigivelse, var imidlertid rapporteret som
gældende for quetiapin-formuleringer, og en formulering med øjeblikkelig frigivelse af
quetiapin var hverken dokumenteret effektiv, godkendt til brug eller tilgængelig til brug
på dette tidspunkt.
                                             - 128 -
dette bekræftes dels i "eksperterklæring af 12. april 2012" fra professor sven frøkjær <
dels i "eksperterklæring af 26. marts 2014 vedr. quetiapin formuleringer med langvarig
frigivelse" fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær <
<
stridspatentet beskriver ikke nærmere, hvilke overvejelser en fagmand inden for formu-
lering af lægemidler vil gøre sig, inden han beslutter sig for at fremstille eller ikke frem-
stille en formulering til langvarig frigivelse af et givet aktivt stof, men det er velkendt, at
fagmanden blandt andet vil tage hensyn til følgende generelle fysisk-kemiske og farma-
kokinetiske parametre for aktivstoffet, jf. blandt andet robinson <
<
endelig ville fagmanden gøre sig overvejelser, om hvorvidt udviklingen af formulering
med langvarig frigivelse ville kunne forbedre patientefterlevelsen (compliance).
<
i stridspatentet, bilag 1, s. 2, linje 1 ff. (afsnit [0004] i stridspatentet som udstedt af
epo,< siges det i modsætning til, hvad der var kendt på prioritetstidspunktet, at der
følgelig er et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige medikamen-
ter, såsom quetiapin, der overvinder, eller i det mindste letter, en eller flere af de konsta-
terede besværligheder, og som tillader, at det aktive medikament indgives mindre hyp-
pigt, "for eksempel en gang dagligt, mens der opnås plasmaniveauer svarende til dem, der
opnås ved indgivelse af mindre doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere
gange dagligt" (fremhævet her).
det bemærkes, at astrazeneca som opfinder af quetiapin på prioritetsdagen lå inde med
en omfattende intern viden om quetiapins egenskaber og upublicerede forsøgsresultater,
der ikke var en del af fagmandens viden. det indebærer i sagens natur, at astrazenecas
forskere havde mere fortrolige oplysninger end fagmanden, hvilket kan forklare, hvorfor
opfinderne forsøgte at fremstille en formulering med langvarig frigivelse, som en ekstern
fagmand ikke ville være tilskynde til at forsøge at udvikle. en ekstern fagmand må alene
basere sig på offentlig tilgængelig information og tilgængelig viden på prioritetsdagen
repræsenteret ved de fremlagte dokumenter, herunder at der endnu ikke forelå en mar-
kedsføringstilladelse for en formulering med øjeblikkelig frigivelse og med nærmere an-
givne doser, og samtidig have en forventning om succes, på trods af at molekylet som så-
dan endnu ikke var påvist effektivt.
for så vidt angår bivirkninger skal det nævnes, at litteraturen på prioritetsdagen. < er-
klæringen fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær <, og
gefvert <, viste kliniske forsøg med formuleringer af quetiapin med øjeblikkelig frigivel-
se, at disse virker på både positive og negative symptomer hos patienter med skizofreni
og ikke udviste alvorlige bivirkninger. kendskabet til quetiapins bivirkninger ville derfor
ikke i sig selv afholde fagmanden fra at forsøge at hæve dosis i forhold til den i litteratu-
ren beskrevne med henblik på at udvikle en mere effektiv formulering til øjeblikkelig fri-
givelse. såfremt retten måtte nå frem til, at fagmanden kunne have været interesseret i en
alternativ formulering sammenlignet med en konventionel doseringsform (dvs. en for-
mulering med øjeblikkelig frigivelse), så ville litteraturen på tidspunktet for opfindelsen
ikke have givet kendskab til quetiapins bivirkninger og ville ikke have afholde fagman-
den fra at forsøge at udvikle depotpræparater til parenteral injektion.
                                               - 129 -
astrazeneca gør på denne baggrund gældende, at der på prioritetsdagen ikke var et er-
kendt klinisk behov for en oral formulering med langvarig frigivelse, og at fagmanden
derfor ville fokusere på at videreudvikle de formuleringer til øjeblikkelig frigivelse, der
var under klinisk afprøvning, eller alternativt ville have forsøgt at udvikle et depotinjek-
tionspræparat til parenteral injektion.
opløselighed og dennes ph-afhængighed
opløseligheden af aktivstoffet er en vigtig faktor, der bestemmer, hvor hurtigt stoffet fri-
gives i kroppen; og en fagmand, der ikke kender opløseligheden af aktivstoffet, vil ikke
være motiveret til at udvikle en oral formulering med langvarig frigivelse af det pågæl-
dende stof, da han ikke vil kunne være sikker på at sikre en ensartet frigivelse af stoffet.
det kan konstateres, at der på prioritetsdagen var meget varierende oplysninger om que-
tiapins opløselighed.
quetiapin-hemifumarat, der er det aktive stof i seroquel®, har en ph-afhængig opløse-
lighed. opløselighedens betydning for valget af formulering er behandlet i erklæringen
fra professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær < de anfører i den
forbindelse, at vandopløseligheden varerier med en faktor 200 inden for det fysiologiske
ph område, og at en så stor variation i almindelighed er uønsket for formuleringer med
langvarig frigivelse, og quetiapin er dermed ikke en god kandidat for en sådan formule-
ring.
på denne baggrund gør astrazeneca gældende, at den meget brede ph-afhængige oplø-
selighedsprofil i det fysiologisk relevante ph-interval i mave-tarmkanalen ville have in-
dikeret at quetiapin ikke var en god kandidat for en formulering med langvarig frigivel-
se.
eliminering og plasmahalveringstid
en anden vigtig faktor vedrørende motivationen for at udvikle en formulering med lang-
varig frigivelse af et stof er stoffets plasmahalveringstid (den hastighed hvormed stoffet
nedbrydes i kroppen). på prioritetsdagen var der ingen entydige data for plasmahalve-
ringstiden for quetiapin, og fagmanden ville derfor ikke have været motiveret til at frem-
stille en formulering med langvarig frigivelse af dette stof, jf. sven frøkjær og henning
gjelstrup kristensens erklæring.
aktivstoffets metaboliske forløb og biotilgængelighed, herunder omfanget af eventuel "first-pass"
metabolisme
det er også af væsentlig betydning for udviklingen af en formulering med langvarig fri-
givelse af et aktivstof, om stoffet nedbrydes hurtigt i kroppen (såkaldt "metabolisme").
hvis dette er tilfældet, vil det ikke være nærliggende at fremstille en formulering med
langvarig frigivelse af det pågældende stof. langvarig frigivelse indebærer, at stoffet fri-
gives i mindre mængder over længere tid, og hvis stoffet nedbrydes hurtigt, vil dette
samlet set kunne betyde, at biotilgængeligheden af stoffet (det vil sige den andel af stof-
fet, der optages i det cirkulerende blod) bliver lav. dette indebærer, at kun lidt eller intet
stof bliver effektivt i patienten.
<
effektiv minimum- og maksimum plasmakoncentration og dosisstørrelse
på prioritetsdagen vidste man ikke, hvor stor en mængde af quetiapin i blodet der var
nødvendigt for, at stoffet kunne være effektivt, den såkaldte "minimum effective koncen-
tration" eller "mec". ligeledes vidste man ikke, hvor stor en mængde quetiapin der mak-
                                              - 130 -
simalt må være i kroppen, for at der ikke indtræder bivirkninger, den såkaldte "maxi-
mum safe concentration" eller "msc".
på tidspunktet for patentansøgningen i 1996 var quetiapin som tidligere nævnt ikke god-
kendt til anvendelse som lægemiddel; og der forelå følgelig ingen data fra praksis om
mec- og msc-værdierne. dette taler kraftigt imod, at det ville have været nærliggende
for en fagmand at påbegynde udviklingen af en alternativ formulering, eller en specifik
alternativ formulering såsom en formulering med langvarig frigivelse af stoffet. en fag-
mand vil ikke have nogen motivation for udviklingen af formuleringer med langvarig
frigivelse
patientefterlevelse (compliance)
det er alment erkendt, at dosering én eller to gange dagligt frem for i flere doseringer,
f.eks. 3 eller 4 gange dagligt, medvirker til, at patienten i højere grad efterlever lægens
anvisninger med hensyn til dosering og doseringsfrekvens (compliance). greenberg <
nævner, at der opnås væsentlig forbedret overholdelse af medicineringen, når man går
fra tre (tid) eller fire (qid) daglige doser til to eller en daglige doser, men at der ikke er
nogen signifikant forskel i overholdelsen, når man sammenligner indgivelse én eller to
gange om dagen.
<
såfremt retten måtte lægge til grund, at fagmanden ville forsøge at udvikle en langvarig
formulering (hvilket han ikke ville) af hensyn til patientefterlevelse, gøres det gældende,
at fagmanden i stedet ville være tilskyndet til at udvikle depotpræparater til parenteral
injektion < heller ikke compliance tilskynder således fagmanden entydigt til at forsøge
at udvikle en oral depottablet.
fagmanden ville have fortsat med at forsøge at udvikle en effektiv formulering med øjeblikkelig fri-
givelse
astrazeneca gør endvidere gældende, at der ikke var noget, der ville have afholdt fag-
manden fra at efterprøve gefverts hypotese og undersøge effekten og eventuelle bivirk-
ninger ved den anvendte dosis på 450 mg i en formulering med øjeblikkelig frigivelse.
der var i forbindelse med en sådan undersøgelse heller ikke noget, der ville afholde fag-
manden fra at undersøge effekten og eventuelle bivirkninger ved en højere éngangsdosis,
såsom 750 eller 800 mg, hvis det blev anset for ønskeligt at have en sådan, og 450 mg
havde vist sig utilstrækkelig.
fagmanden havde ingen forventning om succes
professor henning gjelstrup kristensen og professor sven frøkjær vurderer i deres sam-
lede konklusion <, at fagmanden ud fra en farmaceutisk/farmakologisk vurdering ikke
ville være motiveret for en depotformulering af quetiapin. skulle fagmanden alligevel
beslutte sig for en depotformulering – selvom der var dokumentation, der viste, at man
ikke ville have været motiveret til at fremstille en depotformulering af quetiapin – måtte
han erkende, at den for depotformulering nødvendige viden ikke var tilgængelig. dele
heraf kunne genereres i laboratoriet, mens andre dele krævede omfattende undersøgelser
på mennesker. ingen kunne i maj 1996 forvente, at man med succes kunne udvikle en
depottablet indeholdende quetiapin, som over forlænget tid kunne opretholde den øn-
skede terapeutiske effekt af quetiapin.
opsummering
                                               - 131 -
astrazeneca gør gældende, at opfindelsen i stridspatentet har opfindelseshøjde og be-
strider, at der i det hele taget forelå en tilskyndelse eller motivation for fagmanden på
prioritetsdagen til at fremstille en oral formulering med langvarig frigivelse. endvidere
gøres det gældende, at fagmanden ikke vil have nogen forventning om succes.
det er på denne baggrund klart, at opfindelsen ifølge stridspatentet ikke var nærliggende
for en fagmand, når den sammenholdes med den totale viden, der var tilgængelig på pri-
oritetsdagen i maj 1996. stridspatentet besidder derfor den krævede opfindelseshøjde.
anbringender
patentkrænkelse
til støtte for astrazenecas påstand 1 og 2 gøres det gældende, at markedsføring i dan-
mark af lægemidler som quetiapin "hexal", der omfatter et geleringsmiddel til langvarig
frigivelse af quetiapin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, herunder fumaratet,
udgør en krænkelse af astrazenecas patent dk/ep 09 07 364 (stridspatentet), <jf. § 3,
stk. 1, nr. 1, jf. § 39.
til støtte for påstand 3 og 4 om tilbagekaldelse gøres det gældende, at besiddelse af que-
tiapin "hexal" i erhvervsøjemed krænker stridspatentet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1,
jf. § 39. orion kan derfor påbydes at tilbagekalde disse produkter.
til støtte for påstand 5 om afmeldelse af markedsføring hos sundhedsstyrelsen (nu læ-
gemiddelstyrelsen) gøres det gældende, at prisanmeldelse af quetiapin "hexal" til læ-
gemiddelstyrelsen selvstændigt krænker stridspatentet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1,
og § 39. hexal kan derfor påbydes at afmelde markedsføring af quetiapin "hexal" hos
lægemiddelstyrelsen.
påstand 3-5 om tilbagekaldelse og afmeldelse hos lægemiddelstyrelsen er endvidere
nødvendige for at sikre forbuddets overholdelse.
betingelser for midlertidigt forbud og påbud
det gøres gældende, at alle betingelser for nedlæggelse af et midlertidigt forbud og på-
bud er opfyldte, jf. retsplejelovens kapitel 40.
for så vidt angår retsplejelovens § 413, nr. 1, henvises der til ovenstående anbringender
om krænkelsesspørgsmålet, hvorved astrazeneca har godtgjort eller i hvert fald sand-
synliggjort, at de handlinger, der søges forbudt, strider mod astrazenecas ret.
eftersom hexal har fået godkendt markedsføringstilladelse til det krænkende lægemid-
del quetiapin "hexal" og har startet markedsføringen af produktet den 14. september
2015, jf. bilag 14, ekstrakten side 745, må det anses for godtgjort, at hexal vil foretage de
handlinger, som søges forbudt, jf. § 413, nr. 2.
hvad angår § 413, nr. 3, bemærkes det, at såfremt astrazeneca henvises til at gøre sin ret
gældende ved almindelig rettergang, vil det indebære, at astrazeneca vil være nødsaget
til at vente adskillige år, før en retskraftig afgørelse kan opnås. formålet – nemlig effek-
tivt at håndhæve den til patentet relaterede undladelsesforpligtelse - vil dermed forspil-
des. der henvises i den forbindelse til, at hexal på grund af de danske tilskudsregler (ge-
nerisk substitution), hvorefter apotekerne er forpligtet til at udlevere det billigste pro-
                                                     - 132 -
      dukt, jf. § 38, stk. 1, i bekendtgørelse nr. 1671 af 12. december 2013 om recepter (receptbe-
      kendtgørelsen) med senere ændringer, meget hurtigt vil overtage en meget stor del af
      astrazenecas marked for seroquel® prolong. astrazenecas mulighed for effektivt at
      stoppe hexals krænkende markedsføring og salg af quetiapin "hexal" forudsætter såle-
      des nedlæggelse af midlertidigt forbud, der er forudsat at være det primære retsmiddel
      til håndhævelse af immaterielle rettigheder.‛
hexal har i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 18.
december 2015, dog således at hexal ikke har fastholdt synspunktet om, at et geleringsmid-
del ifølge patentet nødvendigvis skal gelere i rent vand, dvs. vand med en ph på 7. af på-
standsdokumentet fremgår bl.a. følgende:
        ”krænkelse
        1.1.1.a.1.1 frigivelsesmekanismen i quetiapin hexal
      frigivelsesmekanismen for quetiapine hexal er beskrevet af producenten, pharmathen
      s.a, grækenland, i en udviklingsrapport (e537). rapporten er et uddrag, idet den reste-
      rende del af den i alt 144 lange sider rapport indeholder fortrolige oplysninger og derfor
      ikke fremlægges.
      som det fremgår, er quetiapin mere opløseligt ved lave ph-værdier (fx 1,2) end ved høje-
      re ph-værdier. i modsætning hertil er eudragit l 110-55, når dette bruges som et film-
      overtræk, mindre opløseligt ved lave ph-værdier end ved højere ph-værdier.
      den langvarige frigivelsesmekanisme i quetiapin hexal opnås for det første ved, at film-
      overtrækket af eudragit l 100-55 beskytter mod, at alt quetiapin i kernen af tabletten om-
      gående frigives, når tabletten når frem til mavesækken (omtrent ph 1,2) umiddelbart ef-
      ter patientens indtagelse af tabletten. som følge af kernens specifikke sammensætning,
      herunder indholdet af lactose og maltose, af eudragit l 100-55's specifikke egenskaber og
      de specifikke procesbetingelser, der er anvendt ved pålægningen af filmovertrækket, vil
      en vis mængde quetiapin dog blive frigivet fra kernen gennem filmovertrækket allerede i
      mavesækken.
      tabletten transporteres herefter til et område i tarmen, der er omtrent ph-neutralt (ph
      6,8). selv om eudragit l100-55 filmovertrækket opløses hurtigt i tarmen som følge af den
      højere ph-værdi, vil quetiapin nu for det andet kun langsomt blive frigjort som følge af
      kombinationen af quetiapins ringere opløselighed ved højere ph-værdier og den speci-
      fikke kombination af hjælpestoffer anvendt i tablettens kerne, herunder lactose og malto-
      se.
      den hastighed hvormed quitiapin opløses i tarmen er således et resultat af både opløse-
      ligheden af quetiapin som sådan og af den specifikke sammensætning af tabletkernen,
      inklusive de præcise mængder og kvaliteter af både eudragit l 100-55 i pulverform og de
      øvrige hjælpestoffer i tabletkernen.
      <
                                                  - 133 -
1.1.1.a.1.2   sø- og handelsrettens afgørelse af 6. november 2015 (e1287)
retten nedlagde i november 2015 forbud mod udbud mv. af lægemidlet ketipinor for-
handlet af orion corporation. ketipinor svarer til hexal quetiapin...
retten antog herefter, at eudragit l100-55 efter bevisførelsen kunne danne en gel i mave-
tarm-systemet efter mavesækken, i hvert fald i duodenum, og antog at "ph-værdien på et
tidspunkt i og efter duodenum […] vil stige så meget, at eudragit l100-55 opløses med forholdsvis
høj hastighed, hvorfor en gelering, f. eks. i form af hinder af gel, i ketipinor vil have betydning for
den langvarige frigivelse".
hexal gør gældende, at stridspatentets krav 1 ikke hverken kan eller bør forstås, således
som retten lagde op til i ovennævnte afgørelse.
hexal gør for det første gældende, at et geleringsmiddel ifølge stridspatentet skal kunne
gelere ved kontakt med rent vand.
hexal gør for det andet gældende, at et geleringsmiddel fuldstændigt skal forårsage den
langvarige frigivelse som følge af gelering, dvs. igennem hele den langvarige frigivelses-
periode. dette følger af, at der ikke i stridspatentets krav 1 er defineret andre særlige
træk end quetiapin og netop det nævnte geleringsmiddel.
hvis man antog, at kravet også omfattede formuleringer med langvarig frigivelse af que-
tiapien, men hvor den langvarige frigivelse kun forårsagedes af et gelerende stof i dele af
den langvarige frigivelsesperiode, ville en fagmand, som læste stridspatentet på priori-
tetstidspunktet, stå uden nogen form for teknisk lære om, hvorledes han skulle opnå
langvarig frigivelse i de resterende perioder af den langvarige frigivelse.
hvis man antog, at fagmanden på prioritetstidspunktet var bekendt med andre måder,
hvorved frigivelsen af quetiapin kunne kontrolleres eller, at fagmanden kendte andre måder,
hvorved frigivelsen af andre aktivstoffer kunne kontrolleres, men som antageligt også kunne an-
vendes for quetiapin, ville stridspatentet, være ugyldigt, jf. nedenfor. en sådan fortolkning
af stridspatentet er altså ikke mulig.
et geleringsmiddel er herefter et stof, der danner en gel, når det bringes i kontakt med
rent vand, og som ydermere danner en gel, når det bringes i kontakt med vand ved en
hvilken som helst ph (eller i hvert fald samtlige de ph-omstændigheder der findes i ma-
ve-tarmsystemet). hvis et stof kun gelerer ved visse af de ph-forhold, der findes i mave-
tarmsystemet (men ikke alle), tilvejebringer stoffet ikke den langvarige frigivelse igen-
nem hele den langvarige frigivelsesperiode som følge af geldannelse, og dermed er stof-
fet ikke et geleringsmiddel i patentets forstand.
uanset om retten antager, at eudragit l100-55 kan danne en gel under de specifikke ph-
omstændigheder, som luk har skabt (ph 4,98 – ph 6,2), er det således ikke et gelerings-
middel i stridspatentets forstand. selv hvis eudragit l100-55 skulle gelere ved disse ph
intervaller, tilvejebringer dette således ubestrideligt ikke den langvarige frigivelse som
følge af geldannelse i eksempelvis maven (ph 1.2).
1.1.1.a.1.3   stoffet skal danne gel, når det bringes i kontakt med vand
1.1.1.a.1.3.1 geleringsmiddel
                                                 - 134 -
betydningen af begrebet geleringsmiddel i krav 1 skal ses i sammenhængen med paten-
tets beskrivelse, hvor det angives < ( min understregning):
"udtrykket geleringsmiddel betyder, som det er anvendt heri, ethvert stof, navnlig et hydrofilt stof,
der danner en gel, når det bringes i kontakt med vand"
hexal gør derfor gældende, at patentet må forstås således, at der skal være tale om, at
stoffet som et minimum gelerer i rent vand (der i udgangspunktet må antages at have ph
7).
i relation til spørgsmålet om patentkrænkelse er det afgørende således, om eudragit
l100-55 kan danne en gel i stridspatentets forstand ved kontakt med vand. som det vil
fremgå nedenfor, gør hexal gældende, at dette ikke er tilfældet.
allerede af denne grund foreligger der ikke patentkrænkelse.
1.1.1.a.1.3.2 eksperimenter, hvor tabletter omfattende eudragit l100-55 bringes i kon-
takt med rent vand
astrazeneca og orion har fået foretaget en række eksperimenter, hvor de omstridte tabletter omfat-
tende eudragit l100-55 bringes i kontakt med rent vand. ingen af eksperimenterne viser imidler-
tid, at eudragit l100-55 i sig selv gelerer, når det bringes i kontakt med rent vand, hvilket om
nævnt som minimum må være et krav, for at eudragit l100-55 kan siges at være et geleringsmid-
del i stridspatentets forstand.
1.1.1.a.1.3.2.1bilag 20 – swelling test of ketipinor (luk 4)
i en rapport dateret 31. juli 2015 < foretog luk forsøg med omstridte tabletter i 900 ml
ultra rent vand. ifølge rapporten svulmede tabletten i størrelse efter 8 timer. på denne
baggrund konkluderede luk, at tabletten gelerede som følge af tilstedeværelsen af
eudragit l100-55 i overtrækket (‛coatingen‛) og kernen (‛the interior of the tablet‛).
luk målte eller vejede dog ikke tabletten og undersøgte heller ikke, om tabletten i øvrigt
havde gel-karakteristika, sådan som det senere undersøgtes af sepäla og rades, se neden-
for, hvorfor der ikke kan lægges vægt på luks konklusion.
på baggrund af luks ovennævnte forsøg ... konkluderede professor frøkjær ... (dateret 20.
august 2015), at eudragit l100-55 "in the core of ketipinor, depot tablet forms a gel when in
contact with water or an aqueous medium as the intestinal fluids and is therefore a gelling agent
as defined in [stridspatentet]" (min understregning). frøkjær deltog dog ikke selv i luks
forsøg. frøkjær baserer reelt alene sin konklusion på tablettens "swelling behavior" i ultra
rent vand, hvorfor tilføjelsen om tarmvæske må undre.
hexal gør i øvrigt gældende, at den blotte omstændighed, at en tablet tilsyneladende
kvælder (swells) i rent vand, ikke betyder, at nogen af indholdsstofferne i tabletten gele-
rer i dette medium.
…
1.1.1.a.1.3.2.2bilag 15i – behaviour of ketipinor tablets in water in dissolutions tests (luk 5)
                                                  - 135 -
den 22. september 2015 beskrev luk *lluk 5+ <, at han igen havde forsøgt at opløse de
omstridte tabletter i rent vand. denne gang klæbede tabletten angiveligt til det glas, luk
forsøgte at opløse tabletten i (figur 12).
luk anfører, at det nok skyldes, at den eudragit l100-55, der er i tabletten, dels er delvist
ioniseret, dels er i stand til delvist at krydsbinde via u-inoiserede carboxylgrupper, hvil-
ket angiveligt antyder "that the eudragit l100-55 present on the surface of the ketipinor tablets
are in a state that can (and will) form a gel in the presence of water",<
hexal gør gældende, at tablettens angivelse "klæben" kan forklares ud fra det velkendte
fænomen kohæsion. årsagen til kohæsion skal søges i, at hydrogenatomerne i vand har
en svag positiv ladning, mens oxygenatomet har en svag negativ ladning. eftersom posi-
tive og negative ladninger tiltrækker hinanden, vil vandmolekylerne populært sagt søge
sammen og holde godt fast i hinanden. kohæsion er også årsagen til, at regn falder i
sammenhængende dråber og ikke løsrevet som enkelte vandmolekyler. det er velkendt,
at kohæsion dels kan virke mellem vandet og andre molekyler, dels kan være stærk nok
til at overtrumfe tyngdekraften.
…
1.1.1.a.1.3.2.3bilag k - dissolution tests of ketipinor in water
professor sepälä udførte tilsvarende et forsøg den 2. oktober 2015 <, hvor han forsøgte at
opløse ketipinor i vand. konklusionen var dog ganske anderledes end luks konklusion,
idet sepälä konkluderede<:
       "after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets had the skin coating left and
were non-sticky on surface.
       after 8 hours in ion-exchanged water the ketipinor tablets were powdery in the core, when
cut with knife.
       no gel formation was observed."
<
1.1.1.a.1.3.3 eksperimenter, hvor eudragit l100-55 og tabletter omfattende eudragit l-100-55
bringes i kontakt med andet end rent vand
hvorvidt eudragit l100-55 eventuelt kan danne en gel under særligt udvalgte begrænse-
de ph-omstændigheder er som nævnt ovenfor ikke relevant. det er således ikke relevant
            at det i bilag 8 angives af sandeep m.fl., at eudragit l 100-55 er en polymer, der
            ved ph 5,5 kan danne en hydrogel. i øvrigt er bilag 8 er dateret 2012 (længe ef-
            ter patentets prioritetsdag), hvorfor bilaget ikke bør anvendes som fortolk-
            ningsbidrag.
            at det i bilag 9 angives af kim m.fl., at hydrogeler til rektal brug kan dannes
            ved brug af eudragit l, eudragit s og eudisperts ved bestemte ph-værdier
            (opløsningsmediet består konkret bl.a. af pentoxifyllin og naoh). eudragit
            l100-55 beskrives ikke i artiklen.
            hvorvidt luk ved sine forsøg med eudragit l100-55 i bilag 7 (luk 1) angiveligt
            kan danne en gel ved ph 6,2.
                                                   - 136 -
            hvorvidt luk ved sine forsøg med eudragit l100-55i bilag 15i (luk 5) angive-
            ligt kan danne en gel ved ph 4,98 til ph 5,6 (vand og natrium hydroxid
            (naoh).
hvorvidt eudragit kan danne en gel under én af de specifikke ph-omstændigheder, der
eksempelvis beskrives i opløsningsforsøgsprocedurerne, der er beskrevet i us farmaco-
péen (dvs. ph 1,2 og 6,2), jf. stridspatentet<, er også uden betydning for spørgsmålet
om, hvorvidt eudragit er et geleringsmiddel i stridspatentets forstand. disse opløsnings-
procedurer er kun relevante for at vurdere, om der sker langvarig frigivelse fra de rele-
vante tabletter, og dette er der ikke strid om i nærværende sag.
dette synspunkt deles tilsyneladende af luk, der i ... (luk 2) , pkt. 20, anfører: "no dissolu-
tion experiments are necessary to determine whether eudragit l100-55 behaves as a gelling agent
in the context of [stridspatentet] because orion has already agreed that its dosage form is sus-
tained release".
man skal endelig være opmærksom på, at når luk i ... (luk 2) punkt 6, anfører: "the ex-
periment definitively concluded that eudragit l100-55 forms a gel when in contact with water as
can be seen by the pictures attached to my initial expert report (appendixes 2-4 to 29 may declara-
tion)" henviser luk udelukkende til eksperimenter foretaget ved ph 6.2 (isopropyl alco-
hol/water...
...
1.1.1.a.1.4 den langvarige frigivelse skal være forårsaget af geleringsmidlet, og gele-
ringsmidlet skal kunne gelere ved alle ph-værdier
hexal gør som nævnt også gældende, at det følger af stridspatentet, at den langvarige
frigivelse skal være tilvejebragt af geleringsmidlet, og at geleringsmidler ifølge stridspa-
tentet skal bl.a. derfor kunne gelere ved alle ph-værdier.
1.1.1.a.1.4.1 patentet
det fremgår af stridpatentet (e385): "ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en
formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel", ligesom det om mæng-
den af geleringsmiddel anføres (e386):
"mængden af geleringsmiddel, fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose, er fortrinsvis udvalgt
sådan, at den aktive bestanddel frigives fra formuleringen på kontrolleret vis i løbet af en periode
på 4 h eller længere, fortrinsvis i løbet af en periode på 8 h eller længere og navnlig i løbet af en pe-
riode på mellem 8 og 24 h, dvs. så mindst 60 % af den aktive bestanddel er blevet frigivet ved slut-
ningen af denne periode.
i stridspatentet < angives også en række eksempler på geleringsmidler:
"hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcel-
lulose, hydroxypropylethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxyethylcellulose, carbo-
xymethylhydroxyethylcellulose, carbomer, natriurncarboxyrnethylcellulose, polyvinylpyrrolidon
og lignende, eller blandinger deraf"
1.1.1.a.1.4.2 rue
<
                                               - 137 -
< [rue] anfører, at da ph-forholdene i mave-tarm-systemet skifter, kan et geleringsmid-
del kun fungere som et sådant i stridspatentets forstand (og dermed tilvejebringe langva-
rig frigivelse), hvis det fungerer uafhængigt af ph. i modsat fald risikerer man øjeblikke-
lig frigivelse.
1.1.1.a.1.4.3 hvad er opfindelsen?
som nævnt fremgår det af stridpatentet, at der med "den foreliggende opfindelse tilvejebrin-
ges der en formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel".
det nævnes ikke i stridpatentet, at geleringsmidlet kun (i et eller andet omfang) skal bistå
med at sikre den langvarige frigivelse.
astrazeneca har da også tidligere anerkendt, at et geleringsmiddel i stridspatentets for-
stand skal forårsage den langvarige frigivelse og ikke bare medvirke til denne (e612 –
min understregning):
"mängden gelningsmiddel maste vara tillräckligt hög for att astadkomma fördröjd frisattning av
den aktiva substansen. den blots närvaron av ett hjalpamne som kan anvandas som gelningsmedel
i formuleringen innebär inte per automatik till en fördröjd frisättning enligt patentets mening."
tilsvarende har astrazeneca anført i en finsk retssag som et argument mod et bestemt
modhold <:
"furthermore, document k3 [stofpatentet ...] does not describe the use of gelatinizing agent as of
specific quality and at specific concentrations to achieve the slow release of quetiapine during
longer time period.
en sådan fortolkning af patenthaver vil normalt skulle lægges til grund i en senere sag
om forståelsen af kravets omfang, jf. patentloven med kommentarer, 1. udg, af lindgreen
m.fl, s. 335, med bl.a. henvisninger til lovens forarbejder samt en utrykt østre landsrets-
dom m55.
hertil kommer, at en hvilken som helst anden fortolkning af kravet ville gøre, at dette
kom til at omfatte kendte formuleringer af quetiapin, se fx eksempel a i stofpatentet
(e125), der indeholder polyvinylpyrrolidone, som er et af de geleringsmidler, der nævnes
i stridspatentet <
at geleringsmidler skal tilvejebringe den langvarige frigivelse understøttes også af, at
samtlige de eksempler på geleringsmidler der nævnes i patentet fungerer ph-
uafhængigt. de fungerer derfor som geleringsmidler både i mavesækken og i tarmsyste-
met.
hexal gør derfor gældende, at et geleringsmiddel må forstås således, at stoffet skal kunne
gelere ved vand med en hvilket om helst ph, og i hvert fald ved de ph-værdier der findes
i mave-tarmsystemet (ph 1,2- ph 7).
hvis der var tale om et stof med en ph-afhængig opløselighed, vil stoffet ikke kunne
fungere som et geleringsmiddel i stridspatentets forstand, idet det ikke vil kunne gelere
ved de forskellige ph-omstændigheder, der findes i maven og tarmen, og dermed heller
ikke kunne tilvejebringe den langvarige frigivelse af aktivstoffet.
hvis den langvarige frigivelse således igennem dele af den langvarige frigivelse (evt. og-
så) skyldes andre omstændigheder end det forhold, at et nævnt stof eventuelt måtte gelere
                                             - 138 -
ved visse specifikke ph-værdier, er stoffet således ikke et geleringsmiddel i stridspaten-
tets forstand.
1.1.1.a.1.4.4 coatinger
astrazeneca gør også gældende, at det i stridspatentet på side 12, nederst (e394), anføres
at:
”doseringsformerne kan coates med en eller flere coatninger, som det er velkendt i teknikken, så-
som for eksempel […] polymethacrylater […]”
og at det dermed, eftersom en sådan coating alt efter sin udformning vil kunne have en
betydning for frigivelseshastigheden, skulle være forudsat i stridspatentet, at andre for-
hold kan medvirke til den langvarige frigivelse.
a) dette er det eneste afsnit i stridspatentets beskrivelse, hvor sådanne coatinger omtales,
og det eneste eksempel i stridspatentet, som omfatter en coating, er eksempel 12, som er
en formulering med umiddelbar frigivelse, og som formuleringerne ifølge stridspatentet
dermed netop skulle adskille sig fra.
hexal gør derfor gældende, at ovennævnte bemærkning i stridspatentet ikke kan forstås
således, at de nævnte coatings skulle kunne medvirke til at tilvejebringe den langvarige
frigivelse.
b) hertil kommer, at stridspatentet anfører, at de pågældende coatings er velkendte.
astrazenecas bemærkning må derfor forstås således, at det ifølge astrazeneca var kendt,
at polymethacrylat-coatninger (som eudragit) i sig selv kunne have betydning for frigi-
velseshastigheden af et aktivstof, herunder quetiapin, eksempelvis i mavesækken. i mod-
sat fald ville kravet være ugyldigt, idet det da ville omfatte udførelsesformer, som ikke er
tilstrækkeligt tydeligt beskrevet i stridspatentet, jf. patentlovens § 8, stk. 2, samt § 52, stk.
1, nr. 2.
c) en sådan tolkning af stridspatentet må dog på den anden side logisk set indebære, at
også andre (på prioritetstidspunktet) kendte generelle metoder, herunder anvendelse af
geleringsmidler (jf. eksempelvis e835), til at opnå langvarig frigivelse af andre aktivstof-
fer (end quetiapin) ville blive anset af fagmanden for at være anvendelige i relation til
quetiapin. i givet fald er stridspatentet helt åbenbart ugyldigt. en sådan fortolkning af
stridspatentet er altså ikke mulig.
endelig bemærkes det, at det ifølge epo's praksis påhviler patenthaver at sandsynliggø-
re, at alle de løsninger, som er omfattet af et givet patent, giver anledning til den tekniske
effekt, som man påberåber sig som patentbegrundende, jf. eksempelvis case law of the
boards of appeal of the european patent office, 7. udgave 2013, s. 212-213 <
i det omfang astrazeneca måtte ønske at fortolke krav 1 på en sådan måde, at det omfat-
ter alle formuleringer, som omfatter indholdsstoffer, der muligvis kan siges at gelere ved
specifikke, udvalgte ph-værdier, indebærer dette således, at der skal foreligge dokumen-
tation for, at (alle) sådanne formuleringer rent faktisk løser stridspatentets problem. det-
te er ikke dokumenteret.
1.1.1.a.1.4.5 den omstridte tablet
                                              - 139 -
det er ubestridt, at der intet er i den omstridte tablet, som danner en gel i mavesækken –
ved ph 1,2. samtidig erkendes det af astrazenecas eksperter, at det er nødvendigt for
den langvarige frigivelse, der specificeres i krav 1, at der sker en vis frigivelse af aktivstof
i mavesækken.
<
den langvarige frigivelse skyldes altså – ubestridt - også andre omstændigheder end gel-
dannelse, idet eudragit i mavesækken (ph 1,2) ifølge alle sagens eksperter fungerer som
tynd, uopløselig coating, som tillader passage af indholdsstoffer i kernen, som kan oplø-
ses ved den relevante ph.
ugyldighed
1.1.1.a.1.5   kendt teknik
quetiapin var på prioritetsdatoen for stridspatentet et kendt antipsykotisk middel. det
var bl.a. beskrevet i astrazenecas egen stofpatentansøgning fra 1986 (e115).
anvendelse af hpmc-baserede kvældbare matrixtabletter var ligeledes kendt i 1995
(e835).
det fremgik herudover af gefvert-abstractet (e236 - september 1995), bl. a.
     "seroquel er en atypisk dibenzothiazepin antipsykotisk forbindelse i fase iii
       udvikling af zeneca pharmaceuticals"
  -    "dosering af seroquel i fase ii/iii var tid og qid" [ tre og fire gange dagligt],
  -    "et mere bekvemt dosisregime [vil] være fordelagtigt"
  -    "seroquel d2 receptor okkupans er nul okkupans ved 26t."
  -    "middel plasma eliminationshalveringstid var ca. 5,3 timer (interval 2,7-9,3 timer)
  -    "en eller to daglige doser kan derfor [måske] ["may"] opretholde tilstrækkelig
       5ht/dr receptor okkupans for terapeutisk effekt med lav forekomst af eps"
  -    "et stort effektstudie i 622 patienter (safari), som sammenligner bid og tid do-
       sisregimer er undervejs"
eurand udsendte herudover den 3. oktober 1995 en pressemeddelelse <
stridpatentets prioritetsdag er som bekendt 31. maj 1996 (e381).
tidligere afgørelser
indledning
hexal (sandoz) har med succes udfordret det europæiske patentets gyldighed ved appel-
retter i uk (court of appeal …, holland (court of appeal, …, tyskland (bundesge-
richthof), … spanien (barcelona high court, …). derudover er patentet ugyldiggjort ved
første instans i italien < sagen blev ikke anket) og belgien (… – sagen er anket).
uk (marts 2012)
sandoz anførte i sagen, at det med oralt administrerede antipsykotiske midler (såsom
quetiapin) var en fordel, at lægemidlet skal tages af patienterne én gang dagligt. astra-
                                              - 140 -
zeneca anførte, at én eller to gange dagligt var at foretrække frem for tre eller fire gange
dagligt, men bestred at én gang dagligt var væsentligt bedre end to gange dagligt <. pa-
tents court konkluderede dog, at én gang dagligt var at foretrække <.
astrazeneca anførte i sagen (som i denne sag, <), at fagmanden ville forvente, at der
ville ske mætning af det metaboliske system ved en klinisk dosis, og at fagmanden derfor
ikke ville være motiveret til at forsøge en formulering med langvarig frigivelse. dette var
den eneste tekniske fordom, astrazeneca påberåbte sig.
det var kendt, at stofskiftet (metabolismen) lineært reducerer biotilgængeligheden (og
dermed kroppens optagelse af aktivstoffet) af et oralt administreret medicinsk stof. hvis
enzymerne i leveren imidlertid mættes af den kliniske dosis fra en tablet med omgående
frigivelse er sammenhængen mellem biotilgængelighed og dosis dog ikke længere line-
ær, idet dele af det medicinske stof da vil undgå stofskiftet og dermed vil en dosisfordob-
ling eksponentielt øge biotilgængeligheden. en tablet med langvarig frigivelse af samme
dosis vil under samme omstændigheder resultere i lavere biotilgængelighed og dermed
være mindre effektiv. det skyldes populært sagt, at stofskiftet da vil have bedre tid til at
omsætte det medicinske stof, og der derfor ikke vil ske en mætning af enzymerne. retten
beskrev dette i …
retten konkluderede på baggrund af afhøring af formuleringseksperter, at fagmanden
ikke generelt ville forvente, at der ville ske mætning, og derfor ville fagmanden heller ik-
ke opfatte udviklingen af en formulering med langvarig frigivelse som problematisk:
"70. i conclude that the formulator would not approach the task of formulating a drug
with a general expectation that the first pass metabolism would be saturated by a clinical
dose." ...
spørgsmålet for retten var herefter, om det problem, som bliver beskrevet i stridspaten-
tets s. 2, ln. 1-12 < var et reelt problem, eller om løsningen var nærliggende for fagman-
den. retten fastslog i pkt 106-109 …:
"the skilled team would conclude from gefvert that a single 450 mg dose of an immediate
release formulation daily would not be efficacious. the skilled team would regard once
daily administration as desirable for the reasons given in paragraph 64 above. *<+ to
achieve once daily administration, a sustained release formulation and a higher dose of
an immediate release formulation would both be obvious possibilities.
*<+ the skilled team would neither expect from its common general knowledge nor con-
clude from the formulator’s literature search that quetiapine was likely to saturate the
first pass metabolism. it would therefore not be deterred from developing a sustained re-
lease formulation. nor would its expectation of success be adversely affected. i therefore
agree with the claimants that the skilled team would expect to be able successfully to
formulate a sustained release formulation of quetiapine using hpmc, which would be a
routine choice of matrix. there is no dispute that it would in fact achieve success without
difficulty difficulty.
retten ugyldiggjorde herefter patentet, jf. pkt. 120. afgørelsen blev appelleret. uk court
of appeal fastholdt, at patentet var ugyldigt den 30. april 2013.
                                             - 141 -
spanien (oktober 2013)
retten anvendte problem-solution-metoden, der som bekendt også anvendes af den dan-
ske højesteret. retten antog at bilag 33 (stofpatentet ep 0 240 228) var nærmeste kendte
teknik. det tekniske problem blev beskrevet således <:
"consequently, based on the contents of the patent-in-suit’s description, which has not
been undermined by any evidence, we have established that the problem the invention
intends to solve is preparation of a sustained-release formula of quetiapine that produces
blood (plasma) levels similar to those achieved when administering smaller doses of the
medicine more frequently without certain disadvantages mentioned in the description it-
self"
retten anførte herefter, at "we consider it to be proven that the skilled person in the art
*<+ would have been motivated to prepare a sustained-release formulation of quetia-
pine" (e1185). man henviste bl.a. til gefvert og henvisning til safari-studiet:
"that safari study is referred to by the press release dated 2 october 1995 *<+. the
press release contains the following statement made by dr. fleischhacker, who presented
the research results ‚compliance with the medical indication by the patient is very im-
portant when treating schizophrenia. this disorder partly implies the patient is not in
contact with reality. the patients are unaware of their condition and sometimes do not
even admit they are ill; in such cases, it can be difficult to ensure they take their medi-
cine.‛ ...
retten konkluderede i pkt. 24 <"on the priority date (31 may 1996), the person skilled in
the art would have been motivated to prepare a sustained-release quetiapine formula-
tion"
retten afviste herefter udrykkeligt de mange argumenter, astrazeneca havde anført til
støtte for, at fagmanden ikke ville være motiveret til at forsøge en formulering med lang-
varig frigivelse (tekniske fordomme), her under eksempelvis:
-      man må forvente fluktuationer i plasmakoncentrationer (pkt. 27 …)
       o quetiapins opløselighed og dennes ph-afhængighed vil forhindre, at formule-
            ringen vil virke (pkt. 29-30 …)
       o høj proteinbinding vil forhindre, at formuleringen virker (pkt. 32 …)
       o aktivstoffets metaboliske forløb vil forhindre formuleringen i at virke (punkt
            33 …)
       o tabletstørrelsen vil være for stor (pkt. 34 …)
belgien (december 2013)
4 dommere ved retten i antwerpen ugyldiggjorde tilsvarende stridspatentet (afgørelsen
er dog anket). rettens afgørelse er pædagogisk beskrevet i en række spørgsmål:
"1) what is the closest state of the art?
                                              - 142 -
parties are of the opinion that ep’228 (the basic patent) has to be considered as the closest
state of the art.
2) what is the difference, as defined by technical characteristics, between the invention on
the one hand and the closest state of the art on the other hand?
the difference between ep’228 and ep’364 consists in the fact that ep’228 does not put
forward a sustained release formulation of quetiapine.
3) what is the technical effect that is being caused by this difference?
the technical effect of this different characteristic is that the active substance (quetiapine)
is being released more slowly which results in a more sustainable plasma concentration
of quetiapine without having to increase the administration frequency.
4) what is the objective technical problem underlying the claimed invention?
providing/developing a formulation of quetiapine resulting in a uniform and stable
plasma level (i.e. a uniform and constant release ratio) during a longer period without the
need for frequent administration of the drug.
5) would a skilled person resolve this problem on the indicated manner, based on the en-
tire state of the art, without on any moment using an inventive step?
question 5.1. does the state of the art (including the closest state of the art) present a way
to resolve the objective technical problem? (if affirmative – question 5.2.)
*<+
gefvert teaches the skilled person that (in light of the obtained values depending on the
frequency of administration) the frequency of administration may be lowered but that a
once daily administration of a medicament immediately releasing quetiapine will not be
sufficient to ensure an effective treatment.
question 5.2. do prior art-documents (excluding the closest prior art) solve the technical
problem in the same way? (if affirmative – question 5.3)
the skilled person would be motivated to develop a once daily formulation of the medi-
cine. this has to be seen in combination with the eurand document that teaches that
there were plans to develop a sustained release formulation of quetiapine ‚once daily
dosage form‛. the skilled person would understand that, based on aulton, such formula-
tion refers to a sustained release formulation.
it involves no inventive step to apply the motivation, as described in eurand, to de-
velop a sustained release formulation of quetiapine to achieve a once daily dosage form.
this is even more true since the skilled person (based on the general knowledge – supra)
could assume that by using such formulations the frequency of administration could be
lowered leading to more treatment compliance and a more stable plasma level of the ac-
tive substance *<+.
                                                - 143 -
the use of a gelling agent is also not inventive since matrix systems (on the basis of gel-
ling agents) were part of the prior art and suitable to obtain sustained release formula-
tions (cfr. us ‘393 and eurand).
question 5.3. are there ‘positive pointers’ existing in the prior art that would encourage
the skilled person (confronted with the objective technical problem and the prior art) to
combine the prior art with the closest prior art? (if affirmative – no inventive step)
the court rules that the skilled person confronted with the objective technical problem
would have chosen to develop a sustained release formulation using a gelling agent.
keeping this in mind, he would have chosen a matrix formulation (since this type of for-
mulation is one of the easiest ways to develop a sustained release dosage form). as soon
as such formulation was preconceived, he had an advantage or asset to use a hydrophilic
matrix/gelling agent like hpmc."
herefter afviste retten specifikt, at de tekniske fordomme, astrazeneca havde gjort gæl-
dende ville demotivere fagmanden <
      o     fagmanden ville have fortsat med at forsøge at udvikle en effektiv formulering
            med øjeblikkelig frigivelse (pkt. 2))
-      patientefterlevelse motiverer ikke fagmanden (punkt 3))
      o en formulering med langvarig frigivelse vil ikke have den nødvendige d2 re-
            ceptor aktivitet(punkt 4))
      o aktivstoffets metaboliske forløb vil forhindre en formulering med langvarig
            frigivelse i at virke (punkt 5))
-      høj proteinbinding vil forhindre, at formuleringen virker (punkt 6))
      o quetiapins opløselighed og dennes ph-afhængighed vil forhindre at formule-
            ringen vil virke (punkt 7))
      o tabletstørrelsen vil være for stor ved en formulering med langvarig frigivelse
            (punkt 8)).
holland (juni 2014)
oprindeligt opretholdt hague district court patentet, men det blev efterfølgende ugyl-
diggjort af appelretten. appelretten anvendte problem/solution-modellen.
retten antog, at nærmeste kendte teknik var gefvert, < pkt. 17: "it does not only identify
the substance quetiapine (ir), but also its pharmacological properties as being an atypical
antipsychotic."
opfindelsens tekniske resultat "must be described as reaching a stable and desired plas-
ma level with a lower administration frequency. after all, those are the effects of the sr
[slow release] formulation identified in the patent. the patent does not describe any other
distinctive effects.", jf. pkt. 19, og det objektive tekniske problem blev herefter beskrevet
som: "the development of a quetiapine formulation (to be administered orally) that
creates a stable and desired plasma level (i.e. a plasma level within the therapeutic range)
with less frequent administration.", jf. … pkt 21.
                                              - 144 -
spørgsmålet var herefter, "whether the invention was obvious to the average person
skilled in the art, starting from the aforementioned cpa [closest prior art] and the formu-
lated problem", jf. < pkt. 22.
retten anførte: "az *<+ dispute that the invention was obvious to the person skilled in
the art since he, briefly put, was not motivated to develop an sr quetiapine formulation
and since he had no reasonable expectation of success/there were contraindications deter-
ring him from such development" <
i relation til spørgsmålet om motivation angav retten i pkt. 25:
"the court of appeal does hold the opinion that the person skilled in the art was in fact
motivated to develop a quetiapine formulation, as there were sufficient indications on the
priority date justifying the expectation that quetiapine was (or would be) effective,
whereas there was no reason to assume that there were any risks that would keep the
person skilled in the art from doing so.
this view is based on the positive reports on its efficacy in, inter alia, s.r. hirsch et al.,
ici 204,636: a new atypical antipsychotic drug, british journal of psychiatry (a22) of
may 1996 (according to point 32 of the decision of the high court of justice of 22 march
2012, so far undisputed) and, in particular, the press releases of az and eurand america
inc. of october 1995."
hirch-artiklen er som nævnt af den hollandske domstol gengivet i den engelske afgørelse
<
*<+
26. moreover, the court of appeal is of the opinion that there was most certainly a need
for a once daily dosing regimen.
dette baserede retten bl.a. på gefvert, jf. … pkt. 27, der indikerer, at "once daily formula-
tion would not be sufficiently active", ligesom retten anførte: "the court of appeal is of
the opinion that once daily administration promotes medication compliance at least to
some extent. in addition, the court of appeal believes it promotes ease of use for patients
and for healthcare professionals, especially as far as unwilling patients are concerned."
i relation til spørgsmålet om "reasonable expectation of success" angav astrazeneca igen
en lang række grunde til, at fagmanden ikke ville have nogen forventning om at kunne
patents problem <:
"a. there is no evidence that an sr formulation would result in fewer side effects;
b. an sr formulation is not suitable for the treatment of an attack;
c. an sr formulation lacks the d2 receptor occupancy required;
d. an sr formulation does not work due to the low biological availability resulting from
the high first-pass metabolism/variable kinetics;
e. an sr formulation does not work due to high protein binding;
f. an sr formulation is not possible due to the (very strong) ph-dependent solubility pro-
file/differences in dissolution rate/high solubility (with dose dumping);
                                              - 145 -
g. on account of the large size of the tablet with an sr formulation."
retten angav dog hertil, at <
"the alleged problems asserted by az did not withhold the average person skilled in the
art from developing (with a reasonable expectation of success) an sr formulation of
quetiapine using hpmc as a gelling agent, the person skilled in the art would do so
when confronted with the aforementioned formulation of the problem and the invention
was obvious to the person skilled in the art."
astrazeneca gjorde også gældende, at det på prioritetsdatoen ikke var klart, om quetia-
pin fungerede i praksis, idet der ikke forelå en markedsføringstilladelse, hvorfor fagman-
den ifølge astrazeneca ikke var motiveret til at udvikle en quetiapin formulering. den
hollandske domstol henviste dog til astrazenecas pressemeddelelse fra 2005 og vurdere-
de herefter, at fagmanden var motiveret.
astazeneca gjorde også gældende, at der ikke var noget behov for at udvikle en formule-
ring med en lavere dosisfrekvens. dette afvistes også:
"moreover, the court of appeal is of the opinion that there was most certainly a need for
a once daily dosing regimen.( ... pkt. 26)
*<+
the court of appeal is of the opinion that once daily administration promotes medica-
tion compliance at least to some extent. in addition, the court of appeal believes it pro-
motes ease of use for patients and for healthcare professionals, especially as far as unwill-
ing patients are concerned."(pkt. 28)
tyskland (januar 2015)
den tyske appelret antog, at "the problem underlying the patent in suit rather is the pro-
vision of a dosage form of quetiapine which leads to an improved activity/efficiacy" <,
og antog at gefvert fratog stridspatentet opfindelseshøjde <):
"29 2. the patent court correctly decided that the subject-matter of the patent in suit is
not based on an inventive step.
30 a) the patent court correctly arrived at the conclusion that the skilled person was
motivated to look for dosage forms with which quetiapine has to be administered only
once a day.
31 aa) the publication by gefvert et al. (nik9) provided sufficient motivation, as rightly
determined by the patent court. the introductory part of nik9 [gefvert] states that the
quetiapine-containing medicament seroquel was administered three or four times a day
during phase ii and iii tests. considering the importance of reliable administration to
schizophrenic patients, a more convenient administration scheme would be helpful. in
the final remarks, the hope is voiced that a once or twice daily administration might be
sufficient.
this was not only motivation to reduce the number of daily administrations but in any
case also motivation to aim for an administration frequency of once a day.
*<+
                                             - 146 -
37 b) the patent court correctly resolved that based on the data given in nik9 [gefvert]
the skilled person had to assume that twenty-four hours after the last intake the d2 recep-
tor occupancy tends towards zero.
*<+
40 c) the patent court correctly concluded that nik9 [gefvert] does not give any indica-
tions promising success that the given amount of active agent of 450 mg might be suffi-
cient for an administration of an ir formulation only once a day.
*<+
51 d) the patent court eventually correctly decided that from the skilled person’s point
of view an increase in the dose would at least not have been the only promising means to
reduce the administration frequency to once a day.
*<+
63 cc) considering all of the above, there were significant indications at the priority date
that a dose increase alone would not be enough to facilitate a decrease in the administra-
tion frequency to once a day. this was motivation for the skilled person to consider the
usual alternatives. one of those is an sr formulation, which leads to a delayed release
and thus less significant fluctuations in the plasma levels.
appelretten antog således, at gefvert var den nærmeste kendte teknik, og at fagmanden -
konfronteret med det tekniske problem - på baggrund af oplysningerne i gefvert ville:
  -    være motiveret til at undersøge dosisformer, hvor quetiapin kun administreres én
       gang dagligt,
  -    antage at virkningen af quetiapin ville være næsten aftaget efter 24 timer, hvis der
       var tale om øjeblikkelig frigivelse,
  -    ikke antage at en (forhøjet) dosis på 450 mg (med øjeblikkelig frigivelse) ville være
       tilstrækkelig til at kunne nøjes med én daglig dosisfrekvens,
  -    ikke antage, at en dosisforøgelse ville være den eneste lovende mulighed for at
       kunne reducere dosisfrekvensen til én gang dagligt, og
  -    dette gav fagmanden anledning til at overveje de sædvanlige alternativer, og et af
       disse var en formulering med langvarig frigivelse.
italien (maj 2015)
retten angav <:
the court deems shareable the thesis offered by the claimant party [hexal], since the ta-
ble which is depicted in gefvert document shows that after 26 hours the occupation of d2
receptors is equal to 0%, and therefore is completely lacking, and that the time which is
required to reduce by 50% the quantity of the medicine in the blood is equal to about 5.3
hours. whereas, as it results from the technical report of the expert and from what we
have already illustrated in above, at that time it was known that, in order to obtain an an-
tipsychotic effect, at least a minimum occupation of d2 receptors was necessary. there-
fore, the expert of the field would not have been discouraged from researching the solu-
tion of the extended-release formulation of quetiapine.
*<+
                                             - 147 -
therefore the expert of the field, having cognizance of the need to minimize the daily
dosages necessary to have an effective absorption of quetiapine, and having also cogni-
zance of the researches about extended-release formulations of other atypical antipsy-
chotic medicines, which showed that the use of those formulations was adequate to ob-
tain the maximum quantity of active principle available in blood and comparable with
the one obtained through the use of the immediate-release formulation of the same medi-
cine, also reducing the fluctuations in the blood concentration, would have been obvi-
ously persuaded to solve the objective technical problem which is at the base of the in-
vention – to obtain a generally uniform and stable speed of release for an extended pe-
riod of time which leads to have a stable and desired level of the active principle in the
blood without the need to frequently administer the medicine – through the use of an ex-
tended-release formulation of quetiapine with a gelling agent such as the hpmc.
afgørelsen er anket.
usa
astrazeneca henviser til, at stridspatentets gyldighed er blevet opretholdt i usa.
de amerikanske regler for patenterbarhed adskiller sig dog betydeligt fra reglerne i den
europæiske patentkonvention. i usa anvendes problem-solution-modellen for eksempel
ikke, ligesom de eventuelle såkaldte bonuseffekter heller ikke er relevante i en europæisk
kontekst, hvis en opfindelse i øvrigt anses for at være nærliggende for fagmanden. de eu-
ropæiske afgørelser er således langt mere relevante, når gyldigheden af et europæisk pa-
tent udstedt i danmark skal vurderes.
sandoz/hexal var i øvrigt ikke part i den amerikanske sag, og det er derfor ikke muligt
for sandoz deltaljeret at beskrive, præcis hvorledes den amerikanske sag adskiller sig fra
de europæiske sager. det bemærkes dog særligt, at det synes at fremgå af den amerikan-
ske afgørelse <, at eksempelvis de pressemeddelelser astrazeneca og eurand udsendte
den 2. oktober 1995 < ikke var en del af den amerikanske sag.
hexals argumenter for ugyldighed
hexal gør gældende, at gefvert < var nærmeste kendte teknik. gefvert beskriver sero-
quel som en atypisk antipsykotisk forbindelse af dibenzothiapin-typen i fase iii udvikling
af astrazeneca og omhandler særligt dosering af seroquel (dvs. quetiapin). det angives
fx "i lyset af vigtigheden af overholdelse af medicinering i skizofrene, vil et mere bekvemt
behandlingsregime være fordelagtigt". herudover fremgår det, at d2 okkupansen 26 ti-
mer efter indgivelse af 150mg er 0 %. der er ingen indikation i gefvert af, at 450 mg én
gang dagligt vil være fordelagtigt.
det objektive, tekniske problem, stridspatentet angiver at løse, er udviklingen af en for-
mulering med langvarig frigivelse, der sikrer et stabilt og passede plasmaniveau af que-
tiapin, uden at der er behov for en høj doseringsfrekvens < denne problemformulering
er i overensstemmelse med den formulering de spanske, belgiske, hollandske og italien-
                                              - 148 -
ske domstole valgte. det ses også at være i overensstemmelse med afgørelserne i tysk-
land og england.
konfronteret med dette tekniske problem ville det på prioritetsdagen (31. maj 1996) være
nærliggende for fagmanden at forsøge at udvikle en quetiapin-formulering med langva-
rig frigivelse ved anvendelse af et geleringsmiddel.
det skyldes, at gefvert angiver, at "et mere bekvemt behandlingsregime [vil] være fordel-
agtigt", at plasmahalveringstiden er angivet til at være ca. ca. 5,3 timer, og at seroquel d2
receptor okupansen er angivet til at være nul 26 timer efter indtagelsen af den sidste do-
sis. intet i gefvert tilsiger, at en daglig dosering med øjeblikkelig frigivelse af en højere
dosis vil være tilstrækkelig til at sikre en effektiv behandling.
astrazeneca ses ikke at bestride, at det som sådan var nærliggende for fagmanden, der
stod over for at udvikle en formulering af quetiapin, der sikrer et stabilt og passende
plasmaniveau af quetiapin (uden at der er behov for en høj doseringsfrekvens), at anven-
de et geleringsmiddel såsom hpmc ved formuleringen.
endelig bemærkes, at epo ikke tog gefvert i betragtning, da man udstedte stridpatentet.
der gælder derfor ingen generel formodning for patentets gyldighed, jf. salung petersen
m. fl., judicielle forbud/påbud og immaterialretsproces, 1. udgave, s. 171 <:
"herover står tilfælde, hvor en part til støtte for sin ugyldighedsindsigelse (tillige) henvi-
ser til forhold, som ikke tidligere har indgået i nogen administrativ eller judiciel prøvelse
af den pågældende immaterialrets gyldighed (uprøvede omstændigheder). det kan fx
være modholdsmateriale, der ikke har indgået i patentmyndighedens vurdering af paten-
terbarhedsbetingelserne i forbindelse med registrering af patentet, eller efterfølgende
omstændigheder *<+. det er klart, at der i disse tilfælde ikke kan opstilles nogen generel
formodning for registreringens gyldighed".
denne praksis er endvidere fulgt i fogedretten i hørsholm den 1. august 2000, i sag fs
2831/99 <
hexal gør på denne baggrund gældende, at det er sandsynligt, at stridspatentet er ugyl-
digt.
særligt om eventuelle fordomme
generelt om de påståede fordomme
hexal gør gældende, at astrazeneca ikke har løftet bevisbyrden for, at de tekniske for-
domme, som anføres af astrazeneca. de argumenter, der fremføres af astrazeneca, er
som beskrevet gentagne gange blevet afvist af andre europæiske domstole.
det er meget vigtigt at være opmærksom på, at ingen af de angivne fordomme beskrives i
stridspatentet.
det forekommer derfor usandsynligt, at fagmanden skulle blive afgørende demotiveret af
de påståede fordomme. fordommene forekommer tværtimod at være udtryk for en efter-
                                             - 149 -
rationalisering fra astrazenecas side. det bemærkes, at astrazeneca i ugyldighedssagen i
england i 2012 alene gjorde gældende, at det metaboliske forløb ville demotivere fag-
manden.
den blotte eksistens af (snarere end deres egentlige indhold) de pressemeddelelser
astrazeneca og eurand udsendte den 2. oktober 1995 godtgør, at enhver påstand om, at
der på prioritetstidspunktet for stridspatentet skulle have eksisteret en fordom mod at
udvikle en formulering omfattende quetiapin med langvarig frigivelse, er en illusion.
disse pressemeddelelser indgik som nævnt heller ikke i sagsbehandlingen for epo.
hertil kommer, at en eventuel fordom efter epo's praksis udelukkende kan udgøre et så-
kaldt "sekundært indicium" for, at der foreligger opfindelseshøjde. det fastslås således i
case law-fremstillingen s. 223, bl.a. med henvisning til t 877/99 < at:
"according to established case law of the boards of appeal, a mere investigation for indi-
cations of the presence of inventive steps is no substitute for the technically skilled as-
sessment of the invention vis-à-vis the state of the art pursuant to art. 56 epc. *<+ sec-
ondary indicia of this kind are only of importance in cases of doubt, i.e. when objective
evaluation of the prior art teachings has yet to provide a clear picture."
det er således kun relevant at tage hensyn til sådanne fordomme i tvivlstilfælde, dvs. i til-
fælde hvor problem-solution-modellen ud fra den nærmeste kendte teknik ikke i sig selv
giver et klart svar.
hexal gør gældende, at gefvert giver et klart svar, idet det alene ud fra gefvert kan kon-
kluderes, at en fagmand på prioritetstidspunktet med en rimelig forventning om succes
ville have forsøgt at udvikle en formulering som defineret i stridspatentets krav 1.
astrazeneca har som nævnt i øvrigt bevisbyrden for, at sådanne fordomme overhovedet
kan siges at have eksisteret på prioritetstidspunktet for stridspatentet, jf. epo's praksis.
det angives i ovennævnte case law fremstilling, s. 224: "a high standard of proof to
demonstrate prejudice is required" ...
ville fagmanden i stedet vælge depotinjektion eller en højdosis tablet med omgående fri-
givelse?
astrazeneca gør gældende, at selv hvis gefvert mv. ville give fagmanden motivation til
at udvikle et alternativ til en formulering med omgående frigivelse, ville fagmanden have
forsøgt at udvikle et depotinjektionspræparat eller en daglig højdosistablet og ikke nød-
vendigvis en oral formulering med langvarig frigivelse.
det følger dog af epo's praksis, at "a merely arbitrary choice from a host of possible so-
lutions cannot be considered inventive", jf. case law-fremstillingen, s. 222 <
et valg mellem flere alternative løsninger på et problem er således ikke i sig selv en op-
findelse.
                                              - 150 -
det fremgår også af epo's praksis, at et valg af én ud af flere mulige løsninger, heller ikke
i et tilfælde hvor der ikke kan siges at være nogen motivation til at vælge netop denne
løsning, kan siges at have opfindelseshøjde, medmindre der ved den valgte løsning op-
nås en hidtil ukendt teknisk effekt, som gør, at den valgte løsning adskiller sig fra de an-
dre mulige løsninger. jeg henviser til t 190/03 < og t 939/92 < som referet i case law-
fremstillingen, s. 222-223 <:
‚in t 190/03 of 29 march 2006 the board stated that in connection with the obviousness of
a solution chosen from various possibilities, it is sufficient that the one chosen is obvious
and not necessarily relevant that there are several other possible solutions. the board re-
ferred to t 939/92 (oj 1996, 309) where it was stated that (albeit in the field of chemistry)
an arbitrary selection of a solution from a number of possibilities in the absence of a hint
to do so is not inventive if not justified by a hitherto unknown technical effect that distin-
guishes the claimed solution from the other solutions. in the case before it, the board
could not see any unknown or surprising effects, but only immediately predictable ones.‛
endvidere fremgår det af eksempelvis t 142/94 < af særlig relevant for nærværende sag,
at:
‛starting from document (23) the problem to be solved is to provide a solid oral dosage
form which affords therapeutic levels of hydromorphone in vivo over at least a 12 hour
period, and may therefore be used on a twice daily basis (see also the originally filed ap-
plication page 3, second paragraph and the patent specification page 2, lines 46 to 49).‛
‛document (23) itself does not contain technical information how to influence the phar-
macokinetics and bioavailability of the orally administered 4 mg tablet dosage of hydro-
morphone and this document is wholly silent on a prolongation of the pharmacokinetic
effect of hydromorphone. however, if there is a demand for a prolonged therapeutic ac-
tivity of hydromorphone in accordance with the problem as stated above, the skilled per-
son, aware of the fact that there is no other prior art available relating specifically to the
problem of controlled released formulations of hydromorphone, inevitably will turn to
prior art relating to controlled release formulations in general and, if available, of struc-
turally similar analgesic active drugs.‛
der henvises endelig til t 892/08, som referet i case law-fremstillingen, s. 223 <:
"in t 892/08 the board referred to the established case law whereby, when the technical
problem is simply that of providing a further composition of matter or further methods,
i.e. an alternative to the prior art, any feature or combination of features already conven-
tional for that sort of composition of matter or method represented an equally suggested
or obvious solution to the posed problem. the boards have repeatedly established that
the simple act of arbitrarily selecting one among equally obvious alternative variations is
devoid of any inventive character."
hexal gør gældende, at astrazeneca ikke har dokumenteret, at der ved den løsning, som
er defineret ved stridspatentets krav 1, opnås andet, end hvad fagmanden umiddelbart
ville forvente, ligesom astrazeneca heller ikke har dokumenteret, at denne løsning skulle
give anledning til hidtil ukendte tekniske effekter, som gør, at netop denne løsning kan
                                              - 151 -
siges på opfinderisk vis at adskille sig fra andre mulige løsninger, eksempelvis en depot-
injektion.
i øvrigt ville fagmanden dog konkret være motiveret til at forsøge at udvikle en oral for-
mulering med kontrolleret, herunder langvarig frigivelse, idet eurand i 1995 udsendte en
pressemeddelelse <, der beskrev et forskningssamarbejde med det mål at udvikle en
"once-a-day dosage form for *<+ seroquel®, a product that is regarded as having ma-
jor clinical benefit *<+". det fremgår herudover af pressemeddelelsen, at eurand "specia-
lizes in oral drug delivery technologies".
var quetiapin en dårlig kandidat?
astrazeneca gør også gældende, at quitiapin var en dårlig kandidat for en formulering
med langvarig frigivelse (uanset, at astrazeneca jo selv valgte at udvikle denne).
hexal henviser dog til beskrivelsen fra eurand pressemeddelelsen, ligesom det fremgår
af astrazenecas pressemeddelelse fra 1995, at "important results presented today from
the first major phase iii clinical trial of "seroquel" confirm that this new "atypical" anti-
phycotic being developed by zeneca pharmaceuticals should offer substantial benefits"
<
ville quetiapins ph-afhængige opløselighed demotivere fagmanden?
astrazeneca gør gældende, at quetiapins ph-afhængige opløselighed ville have demoti-
veret fagmanden.
hexal gør heroverfor gældende, at det eksempelvis fremgår af dow: "it has been reported
that adding organic acids or buffers to the matrix can control the tablet's ph environment
through the gi tract" < den hollandske domstol tilføjede hertil: "this means that the ph
is kept relatively constant in the environment, so that ph-dependent solubility differenc-
es no longer play any role. this is not diminished by the fact that a consequence of this
can be that ‚drugs with poor solubility at certain ph ranges can be formulated to optim-
ize bioavailability‛ and that this case is in fact about the question of whether solubility
might be too high. dow merely gives an example here of one of the (problem-solving)
consequences of adding a buffer, when a substance with poor solubility is involved. this
does not detract from the fact that ph neutralisation also occurs with a substance with
good solubility" <
hexal tiltræder dette.
plasmahalveringstid
astrazeneca hævder, at der ikke var entydige data vedrørende plasmahalveringstiden,
og at dette også ville have demotiveret fagmanden.
hexal gør heroverfor gældende, at astrazeneca reelt alene synes at basere denne angive-
lige uklarhed for så vidt angår plasmahalveringstiden på, at det i et enkelt dokument (bi-
                                              - 152 -
lag 36.9) fra før prioritetsdatoen angives, at plasmahalveringstiden skulle være 1-3 timer,
medens det i adskillige andre relevante dokumenter fra før prioritetsdatoen, herunder
gefvert, angives at plasmahalveringstiden er mellem 3 og 6 timer. en eventuel usikker-
hed vedrørende plasmahalveringstiden af relevans for et eventuelt fravalg af en formule-
ring med langvarig frigivelse skulle således alene være baseret på, at angivelsen i et en-
kelt dokument synes at være i modstrid med de værdier på over 3 timer, som konsekvent
angives i samtlige andre relevante dokumenter.
quetiapins metaboliske forløb
astrazeneca hævder, at tilgængelige data i 1996 indikerede en lav biotilgængelig, hvilket
angiveligt "ville foranledige fagmanden til at foretage en nærmere undersøgelse".
det fremgår dog udtrykkeligt af afgørelserne i uk, spanien, belgien og holland, at fag-
manden slet ikke ville have forventet, at quetiapin ville mætte first-pass metabolismen, se
fx e987, pkt. 109, og fagmandens forventning om succes ville derfor slet ikke være påvir-
ket.
mec og msc
astrazeneca hævder, at fagmanden på prioritetsdagen ikke kunne vide, hvilken mængde
aktivstof der skulle være i blodet, for at stoffet kunne være effektivt.
der er imidlertid intet, der tyder på, at den relevante mængde aktivstof er overraskende.
hexal henviser til eurand pressemeddelelsen, hvor det som nævnt anførtes, at aktivstof-
fet havde "major clinical benefit" og afviser på den baggrund, at fagmanden skulle være
demotiveret.
det fremgår herudover af gefvert, at d2 receptor okupans på mellem 44% og 30% var ef-
fektiv.
patientefterlevelse
astrazeneca gør gældende, at patientefterlevelse ikke tilskyder fagmanden til entydigt at
forsøge at udvikle en oral depottablet.
det følger imidlertid af gefvert, at et "mere bekvemt dossissregime" vil være "fordelag-
tigt", og det fremgår af ovennævnte eurand-pressemeddelelsen, at "once-a-day dosage
form for *<+ seroquel® *<+ is regarded as having major benefit in terms of efficacy
and side effects for patients suffering from schizofrenia".
hexals argumenter – samlet vurdering
hexal gør gældende, at stridspatentet sandsynligvis er ugyldigt. herudover gør hexal
gældende, at astrazeneca ikke har sandsynliggjort, at eudragit l100-55 - som anvendt i
de omstridte tabletter - indebærer en krænkelse af stridspatentet.
                                                   - 153 -
       en samlet vurdering fører derfor til, at astrazeneca ikke har sandsynliggjort, at hexal har
       krænket et gyldigt patent ved markedsføringen af quetiapin hexal.‛
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
astrazenecas patent på et lægemiddel med langvarig frigivelse af aktivstoffet quetiapin er
udstedt efter prøvelse af den europæiske patentmyndighed, og det har formodningen for
sig, at det er gyldigt. hexal, som har anfægtet denne formodning, er ikke omfattet af den re-
gel om bevislettelse, som gælder for astrazeneca under forbudssagen, jf. retsplejelovens §
413, nr. 1.
der er ikke fremlagt nyhedsskadelige modhold under sagen. hverken astrazenecas oprin-
delige stofpatent, som omhandlede quetiapin i formuleringer med umiddelbar frigivelse, el-
ler artiklen af gefvert, som med udgangspunkt i indtagelse af aktivstoffet tre eller fire gange
dagligt anførte, at et mere bekvemt doseringsregime ville være fordelagtigt, er således ny-
hedsskadelige for stridspatentets formulering med langvarig frigivelse. ej heller eurand-
pressemeddelelsen peger på andet, end at det påtænkte samarbejde drejede sig om da kend-
te orale formuleringer i once-a-day form, og ikke om langvarig frigivelse. det gør heller ikke
nogen forskel, at kvældbare matrixtabletter var kendte, som det fremgår af brochuren fra
dow, idet dette ikke angiver langvarig frigivelse af quetiapin. det samme er tilfældet for
astrazenecas pressemeddelse fra oktober 1995.
for så vidt angår kravet om opfindelseshøjde finder retten det ikke godtgjort, at stridspaten-
tets opfindelse var nærliggende for en fagmand på området. udgangspunktet må efter de fo-
religgende oplysninger tages i artiklen af gefvert som nærmeste kendte teknik. men det be-
mærkes, at gefvert alene tilføjer meget lidt i forhold til stofpatentet, som – i modsætning til
gefvert – indgik i prøvelsen ved epo før udstedelse af stridspatentet. gefvert skrev som an-
ført på baggrund af indtagelse af aktivstoffet tre eller fire gange dagligt i en tablet med
umiddelbart frigivelse (seroquel) om det fordelagtige i et mere bekvemt doseringsregime.
                                                - 154 -
det problem, som opfindelsen løser, kan – som bundesgerichthof gjorde det i deres afgørelse
af 13. januar 2015 – passende bestemmes som ‛tilvejebringelse af en doseringsform for que-
tiapin, der medfører en forbedret virkning.‛. mellem gefvert og stridspatentets løsning af
dette problem er der imidlertid tilstrækkelig lang vej: gefverts egen artikel med et begrænset
studium af receptor okkupans efter indtagelse tre gange dagligt peger ikke i retning af (ora-
le) formuleringer med langvarig frigivelse, men snarere i retning af yderligere undersøgelse
af større doser med umiddelbar frigivelse færre gange om dagen. og før stridspatentets prio-
ritetsdag manglede der med henblik på udvikling af en formulering med langvarig frigivelse
væsentlige oplysninger om aktivstoffets terapeutiske vindue, biotilgængelighed og plasma-
halveringstid. endelig er det ikke givet, at en langvarig frigivelse i givet fald skulle ske ved
oral indtagelse af en tablet, og det kan ikke lægges til grund, at de forskellige valg, der i givet
fald skulle træffes med henblik på metode for langvarig frigivelse, kan betegnes som arbit-
rære.
da de beviser, som ikke er ført direkte for sø- og handelsretten, men som er behandlet i de
fremlagte udenlandske domme, måske kan belyse sagen yderligere, finder retten ikke fuldt
tilstrækkeligt grundlag for at fastslå, at astrazenexa har godtgjort sin ret. men astrazeneca
har i hvert fald sandsynliggjort, at patentet er gyldigt, og der er ikke ført tilstrækkeligt mod-
bevis mod denne sandsynliggørelse.
for så vidt angår fortolkningen af patentets krav finder retten, at patentet ikke kræver, at den
langvarige frigivelse alene skyldes geleringsmidlet. patentet angiver således, at formulerin-
gen med langvarig frigivelse indeholder et geleringsmiddel, quetiapin og en eller flere far-
maceutisk acceptable excipienser. dertil kommer, at det fremgår af patentet, at der kan an-
vendes coating, og at en eller flere af excipienserne kan have ph-modificerende egenskaber.
retten finder det nærliggende at forstå patentet således, at der skal optræde et gelerings-
middel, som skal medvirke til den langvarige frigivelse af aktivstoffet. retten finder af sam-
me grund ikke, at der kan stilles krav om, at geleringsmidlet i sig selv skal danne kunne
danne en gel igennem hele mave- tarmkanalen ph-miljø. geleringsmidlet skal danne en gel
på sin vej gennem mave- tarmkanalen, og denne gel skal medvirke til den forsinkede frigi-
velse.
                                                 - 155 -
hexals tablet indeholder i kernen ca. 12 % eudragit, og det må ud fra den fremlagte littera-
tur, eksperterklæringerne og forklaringerne afgivet af sven frøkjær, henning gjelstrup kri-
stensen og shen yung luk anses for sandsynliggjort, at eudragit danner en gel ved kontakt
med vandigt miljø med en ph på omkring 5,5 – som i luks forsøg er nærmere bestemt til ph
på mellem 4,98 og 6,2. et sådan vandigt miljø vil tabletten møde i tarmen, i hvert fald i tolv-
fingertarmen og et stykke tid derefter. dertil kommer, at det ligeledes må anses for sandsyn-
liggjort, at der i tablettens kerne på grund af mødet mellem den omkringliggende tarmvæ-
ske, quetiapinen og eudragitten kan dannes et mikromiljø, hvor ph vil fastholdes i det
nævnte interval også et stykke tid efter, at ph-værdien længere nede i tarmsystemet er steget
til mere end 6,2. samlet set må det således anses for sandsynliggjort, at eudragitten i hexals
tablet danner en gel, f.eks. i form af hinder af gel, og medvirker til forsinket frigivelse i pa-
tentets forstand.
astrazeneca har herefter sandsynliggjort, at de har en ret, som krænkes af hexal, og da der
ikke er tvist om forbudsbetingelserne i øvrigt, finder retten herefter, at betingelserne for at
tage astrazenecas påstande til følge er opfyldt, jf. retsplejelovens § 413 og § 414.
da astrazeneca alene har sandsynliggjort, at forbudsbetingelserne er opfyldt, skal forbud og
påbud betinges af en sikkerhed for den skade og ulempe, som kan påføres hexal, hvis
astrazeneca ikke kan godtgøre sine anbringender under en hovedsag. sikkerheden fastsæt-
tes på baggrund af patentets løbetid, det skønnede tidsforløb ved gennemførelse af en ho-
vedsag samt parternes bemærkninger herom skønsmæssigt til 3 mio. kr.
                                        thi kendes for ret:
hvis astrazeneca ab og astrazeneca a/s senest den 26. februar 2016 stiller en sikkerhed
over for retten på 3.000.000 kr., vil der blive nedlagt følgende forbud og påbud:
                                                 - 156 -
‛det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemid-
let quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med d.sp.nr. 24638,
jf. bilag 5, eller importere eller besidde det med et sådant formål.
det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet
quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsførings-
tilladelsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og 52685
(400 mg), jf. bilag 5, eller importere eller besidde det med et sådant formål.
det påbydes hexal a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af quetiapin "hexal", om-
handlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnumrene 52681
(50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, fra
samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er foretaget af hexal a/s,
det påbydes hexal a/s at anmode sine distributører i danmark af quetiapin "hexal", om-
handlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnumrene 52681
(50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og 52685 (400 mg) jf. bilag 5, om at
tilbagekalde og returnere til hexal a/s de pågældendes leverancer af nævnte lægemiddel fra
samtlige grossister og apoteker.
det påbydes hexal a/s omgående at afmelde markedsføring af lægemidlet quetiapin "he-
xal" omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnum-
rene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300 mg) og 52685 (400 mg), jf. bi-
lag 5, hos sundhedsstyrelsen.
de midlertidige forbud og påbud gælder, så længe astrazeneca ab’s patent nr. dk/ep 0 907
364 er i kraft i danmark.‛
henrik bendiksen                    mads bundgaard larsen                    jakob sørensen
                   - 157 -
                 (sign.)
              ___ ___ ___
     udskriftens rigtighed bekræftes
sø- og handelsretten, den 12. februar 2016
