- iiw
                                          udskrift
                                                af
                           sø- & handelsrettens dombog
                                         ____________
                                           kendelse
afsagt den 15. juni 2018
a-49-17
                                    1) eli lilly and company
                                    (advokat mikkel vittrup)
                                    2) icos corporation
                                    (advokat mikkel vittrup)
                                    3) eli lilly danmark a/s
                                    (advokat mikkel vittrup)
                                    mod
                                    sandoz a/s
                                    (advokat klaus ewald madsen)
sagens baggrund og parternes påstande
denne sag om midlertidigt forbud i henhold til retsplejelovens kapitel 40 vedrører, hvorvidt
sandoz a/s ved fremstilling, udbud, salg og anvendelse af det generiske lægemiddel ”tada-
lafil sandoz” i tabletter med styrkerne 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tadalafil krænker eli lilly and
company, icos corporation og eli lilly danmark a/s´ rettigheder i henhold til det danske
patent nr. dk/ep 1173 181 (herefter benævnt stridspatentet).
                                               -2-
sagens tvist angår gyldigheden af ovennævnte patent.
sandoz a/s gør gældende, at patentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde.
det er ubestridt, at ”tadalafil sandoz” med styrkerne 2,5 mg og 5 mg udgør en krænkelse,
såfremt patentet er gyldigt.
eli lilly and company, icos corporation og eli lilly danmark a/s har nedlagt følgende på-
stande:
påstand 1:
det forbydes sandoz a/s i danmark at fremstille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre
eller anvende lægemidlet tadalafil "sandoz" i tabletter med styrkerne 2,5 mg tadalafil og 5
mg tadalafil, jf. dansk specialitetsnummer 30004, eller importere eller besidde det med et så-
dant formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 er i kraft.
påstand 2:
det påbydes sandoz a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet tadalafil
"sandoz" i tabletter med styrkerne 2,5 mg tadalafil og 5 mg tadalafil, jf. dansk specialitets-
nummer 30004, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er foretaget af sandoz
a/s.
påstand 3:
det påbydes sandoz a/s straks at afregistere priserne for tadalafil "sandoz" i tabletter med
styrkerne    2,5    mg    tadalafil  og   5   mg   tadalafil   i   det   danske    prisregister
(www.medicinpriser.dk).
påstand 4:
det forbydes sandoz a/s i danmark at levere eller tilbyde lægemidlet tadalafil "sandoz" i
tabletter med styrken 10 mg tadalafil, jf. dansk specialitetsnummer 30004, når det markeds-
                                               -3-
føres med en indlægsseddel indeholdende oplysning om anvendelse af tadalafil i enhedsdo-
sering på 2,5 mg og/eller 5 mg, så længe dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 er i kraft.
påstand 5:
det påbydes sandoz a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet tadalafil
"sandoz" i tabletter med styrken 10 mg tadalafil, jf. dansk specialitetsnummer 30004, fra
samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er foretaget af sandoz a/s, når disse læge-
midler markedsføres med en indlægsseddel indeholdende oplysning om anvendelse af tada-
lafil i enhedsdosering på 2,5 mg og/eller 5 mg.
forbud og påbud påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af
retten fastsat sikkerhed.
sandoz a/s har nedlagt følgende påstande:
principalt: at begæringen om nedlæggelse af forbud og påbud (påstand 1-5) nægtes fremme.
subsidiært: at begæringen om nedlæggelse af forbud og påbud (påstand 4 og 5) nægtes
fremme.
mere subsidiært: at begæringen om forbud og påbud fremmes mod tilvejebringelse af en af
sø- og handelsrettens fastsat sikkerhed.
oplysningerne i sagen
sagens parter og de omhandlede lægemidler
icos corporation og eli lilly denmark a/s er begge datterselskaber af eli lilly and com-
pany, der er en amerikansk farmaceutisk virksomhed. icos corporation er registreret inde-
haver af stridspatentet. det danske datterselskab eli lilly denmark a/s står for
                                                    -4-
markedsføringen og salget af lægemidlet cialis i danmark. selskaberne benævnes herefter
samlet (eli lilly)
sandoz a/s (herefter benævnt sandoz) er producent af generiske lægemidler og indgår som
datterselskab i den multinationale schweiziske novartis-koncern. sandoz opnåede den 9. de-
cember 2016 markedsføringstilladelse for lægemidlet ”tadalafil sandoz”.
tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt til behandling af blandt andet erektil dys-
funktion. stoffet tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes phosphordiesterase type-
hæmmere (pde 5-hæmmere). stoffet blev oprindeligt udviklet af lægemiddelkoncernen gla-
xo group limited, men udviklingen blev senere overtaget af icos og eli lilly. tadalafil var
beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved patent nr. ep 0740 668 (daugan i). patentskriftet
beskriver en række sygdomme, men det var ikke rettet mod behandling af erektil dysfunkti-
on. patentet udløb den 18. januar 2015, og det supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2003
00008 for ”tadalafil og fysiologiske acceptable salte deraf”, udløb den 14. november 2017.
lægemidlet ”cialis” indeholder aktivstoffet tadalafil. lægemidlet markedsføres i fire tablets-
tyrker hhv. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg. af et produktresumé for ”cialis” fremgår blandt
andet, at lægemidlet anvendes til behandling af erektil dysfunktion hos voksne mænd, og at
seksuel stimulation er nødvendig for, at tadalafil kan virke. om dosering og administration
fremgår blandt andet:
      ”den anbefalede dosis af cialis er generelt 10 mg, som tages før forventet seksuel akti-
      vitet, enten med eller uden mad. hos de patienter, hvor tadalafil 10 mg ikke giver til-
      strækkelig effekt, kan 20 mg forsøges. tabletten tages mindst 30 minutter før seksuel ak-
      tivitet. den maksimale doseringshyppighed er en gang daglig. tadalafil 10 og 20 mg er
      tiltænkt brug før forventet seksuel aktivitet og anbefales ikke til vedvarende daglig brug.
      hos patienter, som forventer et hyppigt brug af cialis (mindst 2 gange ugentligt), kan
      en én gang daglig dosering med de laveste cialis-doser anses for at være hensigtsmæs-
      sig, baseret på patientens og lægens vurdering. den anbefalede dosis til disse patienter er
      5 mg dagligt, indtaget på ca. samme tidspunkt hver dag…”
hver tabletstyrke har sin egen indlægsseddel, som også har været fremlagt under sagen.
                                                -5-
lægemidlet ”tadalafil sandoz” er en generisk version af ”cialis”. lægemidlet indeholder ak-
tivstoffet tadalafil og markedsføres i styrkerne 2,5 mg, 5, mg, 10 mg og 20 mg. der har under
sagen været fremlagt et produktresumé for ”tadalafil sandoz” indeholdende tilsvarende op-
lysninger som ovenfor nævnt vedrørende ”cialis”. endvidere har der under sagen været
fremlagt en fælles indlægsseddel for de fire tabletstyrker.
det er oplyst, at ”viagra” på stridspatentets prioritetsdato var et velkendt lægemiddel til be-
handling af erektil dysfunktion hos mænd. lægemidlet indeholder aktivstoffet sildenafil, som
også er en pde 5-hæmmer. ”viagra” markedsføres i styrkerne 25 mg, 50 mg og 100 mg, og
dette var også tilfældet på prioritetstidspunktet. der har under sagen været fremlagt et pro-
duktresumé for ”viagra”.
stridspatentet
ep 1173 181 b1 blev udstedt den 15. oktober 2003 med prioritet fra den 30. april 1999.
den danske udgave blev første gang offentliggjort den 16. februar 2014 som dk/ep 1173 181
t3 (herefter dk/ep 181).
efter anmodning fra eli lilly blev kravene den 27. april 2015 begrænset, således at enheds-
dosen blev reduceret fra 1 til 20 mg tadalafil til 1 til 5 mg tadalafil.
på den baggrund blev en ændret version offentliggjort som dk/ep 1173181 t6.
følgende fremgår bl.a. af dk/ep 181:
”…
 -6- -7- -8- -9- - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - - 21 - - 22 - - 23 - - 24 - - 25 - - 26 - - 27 - - 28 - - 29 - - 30 - - 31 - - 32 - - 33 -                                            - 34 -
punkt 85 - 87 i dk/ep 1173181 t6 har følgende indhold:
”…
    - 35 -
…”
                                            - 36 -
de begrænsede patentkrav i stridspantet fremgår af dk/ep 1173181 t6 og har følgende ord-
lyd:
”…
             - 37 -
kendt viden
daugan ii
                                                - 38 -
sandoz gør overordnet gældende, at stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende op-
findelseshøjde i forhold til pct patentansøgningen wo 97/03675 (herefter benævnt daugan
ii). parterne er enige om, at daugan ii er den nærmeste kendte teknik.
patentskriftet blev publiceret internationalt den 6. februar 1997 med prioritet fra den 14. juli
1995 og har blandt andet følgende indhold:
”…
 - 39 - - 40 - - 41 - - 42 - - 43 - - 44 - - 45 - - 46 - - 47 - - 48 - - 49 - - 50 - - 51 - - 52 - - 53 - - 54 - - 55 - - 56 - - 57 - - 58 -                                                  - 59 -
dokumenter vedrørende fagmandens viden om sildenafil
til illustration af fagmandens viden om sildenafil på prioritetstidspunktet er der fremlagt en
række artikler vedrørende sildenafil, der blev publiceret forud for prioritetsdagen for eli lil-
lys patent.
af en international artikel om impotens fra 1996 af blandt andre mitradev boolell: ”sildenafil:
an orally active type 5 cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of peniel erec-
tile dysfunction” fremgår blandt andet:
       ”… clinical study
                                            - 60 -
  the efficacy of sildenafil on penile erectile activity was evaluated in 12 patients
  who had a history of penile erectile dysfunction of at least six months duration.
  on clinical evaluation there was no obvious organic cause for penile erectile dys-
  function. patients were excluded from the study if tbore was evidence of neuro-
  vascular disease on aical evaluation, diabetes, drug or alcohol se, or other estab-
  lished causes for their penile erectile dysfunction.
  the study was a double-blind, placebocontrolled, randomised, four-way crosso-
  ver design. a period of at least three days was allowed between consecutive
  treatment periods to ensure that there was adequate clearance of sildenafil from
  the circulation. on each dosing period, patients were admitted to a hospital bed
  with complete privacy. they received a single dose of sildenafil (10, 25 or 50 mg)
  or placebo. each dose was followed by visual sexual stimulation (vss) starting
  30min post-dose and lasting for two hours. vss was provided by viewing of sex-
  ually explicit material chosen from a selection of videos and magazines. drug ef-
  ficacy on penile erectile activity was evaluated by measurement of penile rigidity
  at the base and tip of the penis by penile plethysmography (rigiscan, dacomed
  corporaion). the study was approved by the local ethics committee.
  …
  pharmacokinetics of sildenafil in human volunteers
  the results from the single-blind escalating single oral dose (studies [i] and [ii]
  under pharmacokinetic method) demonstrate that sildenaål is rapidly absorbed
  with maximum observed plasma concentrations occurring within one hour after
  oral dosing. plasma concentrations decline in a biexponential manner with a
  mean terminal half life of 3 to 5 h. pharmacokinetic simulations predict signifi-
  cant accumulation of the drug after repeated once-daily dosing.
…
…
                                                   - 61 -
…
      sildenafil demonstrates ideal pharmacokinetics for an oral agent to be taken, as
      required, prior to sexual activity for the treatment of penile erectile dysfunction.
      it is rapidly absorbed when administered orally, and has an onset of action of less
      c) than one hour. furthermore, the drug has a relatively short plasma half life of
      approximately 4 h and is not expected to accumulate on repeated single daily
      administration. in the dose range studied, sildenafil is generally well tolerated
      and has no significant effects on pulse rate and blood pressure...”
en artikel af goldstein og feldman omhandlende et forsøg med sildenafil: ”oral sildenafil
(viagra) for the treatment of erectile dysfunction” (goldsteins abstract) er udgivet i british jour-
nal of urology i 1997 som abstract 356. af forsøget fremgår blandt andet:
”…
 - 62 -                                                    - 63 -
artiklen “the effect of the specific phosphordiesterase (pde) inhibitors on human and rabbit cavern-
ous tissue in vitro and in vivo” af blandt andre christian g. stief, blev udgivet i april 1998 i the
journal of urology. af denne artikel fremgår blandt andet:
       ” … conclusion
       our in vitro and in vivo studies showed a dose-related relaxant response of selective
       pde-inhibitors on cavernous tissue from men and rabbits. in both approaches, however,
       a significant species difference was observed regarding the relaxant response of the cav-
       ernous tissue to the pde-iii inhibitor milrinone. the data presented provide a rationale
       for the concept of using selective pde inhibitors in the treatment of human erectile dys-
       function.”
artiklen “oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction” af blandt andre dr. irwin gold-
stein blev udgivet den 14. maj 1998 i the new england journal of medicine (hereafter gold-
stein 1998). af artiklen fremgår blandt andet:
“…
         in two sequential studies, we studied a total of 861 men 18 years of age or older with a
       clinical diagnosis of erectile dysfunction (as defined previously 1) of six months’ duration
       or longer at 37 centers in the united states. each man had to be in a stable relationship
       with a female partner that had begun at least six months earlier. the cause of erectile dys-
       function was determined from the medical history, physical examination, and other di-
       agnostic procedures, including a test involving the intracavernosal injection of a vasoac-
       tive drug (done in 31 percent of the men), a rigiscan test of nocturnal penile tumescence
       (26 percent), penile duplex ultrasonography (21 percent), and endocrine testing (21 per-
       cent). on the basis of these evaluations, the men were classified as having organic, psy-
       chogenic, or mixed erectile dysfunction. of the 861 men studied, 605 (70 percent) were
       judged to have organic erectile dysfunction, 99 (11 percent) to have psychogenic erectile
       dysfunction, and 157 (18 percent) to have mixed erectile dysfunction. men were excluded
       if they had penile anatomical defects, a primary diagnosis of another sexual disorder
       (e.g., premature ejaculation), spinal cord injury, any major psychiatric disorder not well
       controlled with treatment, poorly controlled diabetes mellitus, active peptic ulcer disease,
       a history of alcohol or substance abuse, major hematologic, renal, or hepatic abnormali-
       ties, or a recent (within the previous six months) stroke or myocardial infarction or if they
       were receiving nitrate therapy.
         …
          after 12 weeks of treatment in the dose-escalation study, the proportions of men taking
       25, 50, or 100 mg of sildenafil were 2 percent (4 men), 23 percent (38 men), and 74 percent
       (121 men), respectively. for the men taking placebo, the corresponding proportions were
       0 percent, 5 percent (8 men), and 95 percent (158 men). two hundred twenty-five men
       who completed the 12-week study were enrolled to receive open-label sildenafil for an
       additional 32 weeks.
                                             - 64 -
efficacy
   in the dose–response study, increasing doses of sildenafil were associated with higher
mean scores for the questions of the international index of erectile function assessing
frequency of penetration (question 3) and maintenance of erections after sexual penetra-
tion (question 4) (p,0.001) (table 2). the mean scores for these questions did not vary ac-
cording to the cause of erectile dysfunction. for question 3, the percentage increases in
mean score from base line to the end of treatment were 60, 84, and 100 percent for the
men who received 25, 50, and 100 mg of sildenafil, respectively, as compared with an in-
crease of 5 percent for the men who received placebo. for question 4, the corresponding
values were 121, 133, and 130 percent for the men who received 25, 50, and 100 mg of
sildenafil, respectively, as compared with 24 percent for those who received placebo.
   in the dose-escalation study, the mean scores for questions 3 and 4 of the international
index were significantly higher after treatment for the sildenafil group than for the place-
bo group (p,0.001) (table 2). the percent increase from base line was 95 percent for ques-
tion 3 and 140 percent for question 4 for the men taking sildenafil, as compared with 10
percent and 13 percent, respectively, for those taking placebo…
                                            - 65 -
dokumenter vedrørende fagmandens generelle viden om lægemiddeludvikling
der har under sagen været fremlagt følgende publikationer om fagmandens generelle viden
om lægemiddeludvikling:
-    en engelsk oversættelse af et uddrag af lærebogen ”lehrbuch der klinischen pharmazie”
     af bl.a. ulrich jaehde fra 1998.
                                                - 66 -
-      eds. holdford ngh, hale m, ko hc, steimer j-l, sheiner lb and peck cc (1999)
       “simulation in drug development: good practices”.
-      holly kimko & josé pinheiro (2014) “model-based clinical drug development in the past
       present and future: a commentary”. bjcp
dokumenter vedrørende godkendelsen af tadalafil
ved kommissionens beslutning af 12. november 2002 om tilladelse til markedsføring af det
humanmedicinske lægemiddel ”cialis – tadalafil” fik eli lilly tilladelse til at markedsføre 10
mg og 20 mg til brug for ”on demand”.
det europæiske lægemiddelagentur (emea) udarbejdede en vurderingsrapport for cialis i
2005 (”european public assessment report for cialis”). af denne vurderingsrapport fremgår, at
man har testet doser fra 2 mg til 100 mg i fase ii forsøg. emea kom med følgende anbefaling:
       ”… the agreed posology recommends that tadalafil “can be taken up to 12 hours
       and as early as 30 minutes prior to sexual activity”. the maximum recommended
       dosing frequency is once per day and daily use of tadalafil is strongly discour-
       aged”
eli lilly ansøgte den 24. maj 2006 om udvidelse af markedsføringstilladelsen til godkendelse
af tabletstyrkerne 2,5 mg og 5 mg til et doseringsregime ”en gang om dagen”. eli lilly opnå-
ede denne tilladelse ved kommissionens beslutning af 20. juni 2007.
emea´s vurderingsrapport af 26. april 2007 (epar scientific discussion cialis) har været
fremlagt i sagen.
publikationer efter prioritetsdagen
der er under sagen fremlagt følgende publikationer dateret efter prioritetsdatoen:
                                                   - 67 -
tomlinson j and wright d (2004):”impact of erectile dysfunction and its subsequent treatment
with sildenafil: qualitative study”. bmj 328:1037,
rosen rc, allen kr, ni x and araujo ab (2011):”minimal clinically important differences in the
erectile function domain of the international index of erectile function scale”. eur. urol; 60:1010-6.
erklæringer
der er både til denne og til tidligere sager mellem parterne i udlandet afgivet en række ek-
sperterklæringer.
dr. irwin goldstein har den 8. august 2017 afgivet følgende eksperterklæring:
 - 68 - - 69 - - 70 - - 71 -                                             - 72 -
professor adam f. cohen har til brug for en lignende sag i holland afgivet en eksperterklæ-
ring af 5. maj 2017. af denne fremgår:
 - 73 - - 74 - - 75 - - 76 - - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 - - 83 -                                            - 84 -
den 24. oktober 2017 har professor cohen afgivet en supplerende eksperterklæring, hvoraf
følgende fremgår:
 - 85 - - 86 - - 87 - - 88 - - 89 - - 90 - - 91 - - 92 - - 93 - - 94 -                                                - 95 -
af en eksperterklæring af afgivet den 31. januar 2018 fra dr. gerald brock fremgår blandt
andet følgende:
      3.9    the work that i do on behalf of various pharmaceutical companies repre-
             sents about 15% of my work. eli lilly represents around 30% of this
             work…
      3.13   over the past two decades since completing my research fellowship, i
             have been involved in clinical and basic research investigations. i have
             served on research steering committees for the pharmaceutical industry
             providing advice in design and implementation of phase ii & iii trials for
             pfizer, lilly, astellas, gsk and bayer. additionally i served as the inde-
             pendent drug monitoring committee chair for a large multi-centre trial for
             johnson & johnson pharmaceuticals evaluating the safety and efficacy of
             a short acting ssri for premature ejaculation, involving almost 800 pa-
             tients in nearly 100 research sites.
      3.14   i was a principal investigator in a ten site multi-centre trial in canada
             looking at doses of 2-25mg of what we referred to as ic351 (later given
             the non-proprietary name of tadalafil) compared to placebo. this study
             ran from april 1999 through august 1999. in addition, i served on the
             advisory board for lilly (beginning in the period 1997-1998), focussing on
             the study design for tadalafil trials.
      3.15   after the priority date, my involvement with tadalafil has continued to
             the present day, through my role as an investigator in various clinical tri-
             als as well as in my practice as a clinical urologist.
      4.     the skilled team
      4.1    the concept of the ‘skilled team’ has been explained to me. i understand
             that the skilled team would consist of a person (or persons) who, as at the
             priority date, would have had a practical interest in putting into effect the
             technical subject matter of the 181 patent (the “skilled team”).
      4.2    given that the subject matter of the 181 patent pertains to dosing, efficacy,
             tolerability and side effects of tadalafil for the treatment of erectile dys-
             function, i believe that the skilled team would be a team led by a clinical
             urologist with a special interest in research into erectile dysfunction (here-
             inafter referred to as the “skilled clinician”).
      4.3    the development of tadalafil will have proceeded through various stages
             at which various disciplines will have been involved in addition to that of
                                        - 96 -
     the skilled clinician who would have determined the clinical need to be
     met in the first place.
4.4  initially the molecule will have been discovered by the medicinal chemist
     who will have screened its chemical selectivity and potency and com-
     pared it to the known pde inhibitors in the clinic. if found to have prop-
     erties making it suitable for development, the new drug will be selected
     for progression into preclinical (animal) development at which time the
     team would include input from: (a) a formulation expert (to formulate
     suitable dosage forms) the “skilled formulator"; (b) a toxicologist to assess
     its safety the “skilled toxicologist"; and (c) a pharmacokineticist to assess
     the preclinical animal data the “skilled pharmacokineticist".
4.5  if the preclinical data proved satisfactory, the drug would then proceed
     into human trials. the medicinal chemist will have dropped out of the
     team by this stage but the skilled clinician, skilled toxicologist, skilled
     formulator and skilled pharmacokineticist would remain involved and
     play their part. if the drug is found to be found to be safe and effective
     the skilled team would also include a person with experience in regulato-
     ry affairs.
4.6  given the significance of the dosing regimen in the 181 patent, i believe
     that in making decisions as regards the dosing of tadalafil, the skilled cli-
     nician would take the lead in the skilled team. as i have described above,
     different individuals would play a part in the development process, but
     given that the driver is the safe and effective therapeutic use and the
     treatment of patients, it is the skilled clinician who would put all the in-
     formation together and drive the process forward.
4.7  in relation to the issue of “priority” addressed in section 8 below, the
     skilled team would have included a chemist (hereinafter referred to as the
     “skilled chemist”).
4.8  the evidence that i give below is from the perspective of the skilled clini-
     cian and it has been made clear to me that what is important are not my
     own personal views on the issues addressed in this report but those of the
     ‘average’ skilled clinician. i believe that the views expressed in this report
     would have been representative of the views of the average skilled clini-
     cian as at the priority date.
…
5.17 it was also recognised and understood that pde5 inhibitors may affect
     other biological pathways as a result of the inhibition of pde5. for exam-
     ple, clinicians involved in research recognised that "cross-talk" may play a
     role in regulating cgmp/camp levels. in other words, when an intact in-
     dividual is exposed to an agent that alters levels of one cyclic nucleotide
     (for example cgmp) levels of another cyclic nucleotide (for example
                                                         - 97 -
                 camp) may be altered indirectly. this effect was noted in boolell et al1,
                 which highlights the concept of synergistic action between cgmp and
                 camp (cross-talk). stief et al2, similarly explained that inhibiting pde5
                 and increasing intracellular cgmp also inhibits pde3. pde3 inactivates
                 the signalling molecule camp. accordingly, even though pde5 does not
                 regulate intracellular camp directly, inhibiting pde5 could increase
                 camp levels, potentially causing side effects associated with higher con-
                 centrations of camp.
        causes of erectile dysfunction
        5.18     erectile dysfunction is a medical condition appropriately described as the
                 inability of a man to obtain and maintain an erection sufficiently hard for
                 penetration of their partner and sexual satisfaction. erectile dysfunction is
                 a common medical condition, and is believed to affect upwards of 50% of
                 men aged 40-70.
        5.19     the cause of erectile dysfunction may be physiological, psychological or
                 both. physiological causes tend to be those that affect:
                 (a) blood flow, such as hypertension, smoking, diabetes, drugs (both pre-
                 scription and recreational), venous leakage and dyslipidemia (abnormal
                 lipid levels);
                 (b) signalling pathways, such as hormonal disorders and neurological
                 conditions;
                 © or organ damage such as corporal fibrosis, peyronie’s disease or physi-
                 cal trauma (for example pelvic surgery).
        5.20     as an erection requires some form of sexual stimulation, psychological
                 conditions such as depression, guilt, stress, anxiety, lack of confidence
                 and discord in the patient's relationship with their partner can also lead to
                 erectile dysfunction. there are often multiple factors involved in an indi-
                 vidual's erectile dysfunction. physiological factors can induce psychologi-
                 cal factors. for example, a post-prostatectomy patient who has had cav-
                 ernous nerve injury from his surgery has lost a portion of his ability to
                 signal vascular dilation and as such may have higher stress levels when
                 attempting intercourse. psychological factors can also induce physiologi-
                 cal factors, such as by causing the release of stress hormones and neuro-
1
  boolell m, allen mj, ballard sa, gepi-attee s, muirhead gj, naylor am, osterloh, ih, gingell c (1996)
          sildenafil: an orally active type 5 cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment
          of penile erectile dysfunction. international journal of impotence research 8:47-52; see exhibit gbb-
          2.
2
  stief cg, uckert s, becker aj, truss mc and jonas u (1998) the effect of the specific phosphodiesterase
          (pde) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. journal urology
          159(4):1390-1393; see exhibit gbb-3.
                                                    - 98 -
                 transmitters that interfere with the physiological pathways associated
                 with an erection.
       existing treatments - sildenafil
       5.21      at the priority date there were surgical treatments that were largely re-
                 served for salvage approaches and for those men who did not respond to
                 injection therapy or could not tolerate it. for patients who were respon-
                 sive to medical management, it was recognised that the goal of research
                 in the field was to achieve an oral agent (preferably in solid form) with a
                 rapid onset of action (no more than 2 hours).
       5.22      viagra® (sildenafil), marketed by pfizer, first obtained regulatory ap-
                 proval from the fda on 27 march 1998. it became the first, and was the
                 only, oral pde5 inhibitor available on the market for treatment of erectile
                 dysfunction at the priority date. prior to and immediately following vi-
                 agra®’s launch pfizer published, and also presented in seminars and
                 conferences, a great deal of information on sildenafil. following the
                 launch of viagra®, the skilled clinician would have known the loca-
                 tions and substrate selectivities of pdes 1 to 6. at the time, it was known
                 that there was likely to be other putative pdes beyond those identified
                 which had not been fully elucidated or described.
       5.23      it was well known that viagra® was a pde5 inhibitor. it was available
                 only through prescription, and was prescribed on demand (and based on
                 my clinical experience reached peak plasma concentration (cmax) after
                 about 60 minutes, which would be the best time after ingestion to attempt
                 intercourse) with a typical starting dose (for erectile dysfunction) of
                 50mg, with the most common dose being 100mg and in rare exceptions
                 (approximately 3% of patients) a dose as low as 25mg (which was and is
                 only used in patients with metabolic issues leading to poor metabolism of
                 the drug). while there was data showing some efficacy at lower doses,
                 the marketed viagra® doses at the priority date of 25mg, 50mg and
                 100mg and their relative use and commercial success speak to the “best”
                 dose in clinical practice.
       5.24      the key publication on sildenafil was the goldstein (1998) publication, on
                 the front page of an issue of the prestigious new england journal of med-
                 icine3. the authors describe results from over 500 men treated with oral
                 sildenafil at doses of 25mg, 50mg and 100mg compared to placebo. they
                 reported using the international iief as their primary endpoint. im-
                 portantly, a dose response escalation study is reported, as well as a flexi-
                 ble long term extension study.
       5.25      using the iief they reported 60%, 84% and 100% improvement over base-
                 line for question 3 amongst men receiving 25mg, 50mg and 100mg of
                 sildenafil respectively. these are percentage increases in mean score from
                 baseline after treatment. in the dose response portion of this paper, after
3
  goldstein i, lue t, padma-nathan h, rosen r, steers w and wicker a (1998) oral sildenafil in the treatment
         of erectile dysfunction. nejm 338:1397-1404; see exhibit gbb-4.
                                         - 99 -
     12 weeks only 2% of men were using 25mg, 23% were using 50mg and
     74% had selected 100mg as their best dose. the main adverse events were
     headache, flushing and visual disturbances. this report documents safety
     and efficacy of sildenafil in a broad population of men. it provides de-
     tailed information on dosing, demonstrating clear superiority of and a
     preference for 100mg for roughly three quarters of those studied.
5.26 in my own clinical practice before the priority date, i observed that the
     100mg dose was selected as the preferred dose by approximately three
     quarters of my patients, with the 50mg dose selected by the other quarter
     of patients. almost no patients selected 25mg as their preferred dose.
     the majority patient preference for the 100mg dose was known at the pri-
     ority date.
5.27 when sildenafil was first authorised for the treatment of erectile dysfunc-
     tion, regulators recommended a starting dose of 50mg of sildenafil. they
     still do today. however, in my practice, and in my assessment in the
     general practice in the field, 100mg has been the most commonly pre-
     scribed (around 75%) dose since the release of viagra (included at the
     priority date, and up to today). about a quarter of patients are pre-
     scribed 50mg doses. in practice, only a very small proportion of patients
     are prescribed doses of 25mg and this was typically reserved for special
     populations, including those with metabolic issues (such as renal or he-
     patic impairment) and those patients taking protease inhibitors (which af-
     fects the metabolic pathway) for hiv.
5.28 despite most regulatory authorities recommending a 50mg starting dose,
     at the priority date, and now, most clinicians (including myself) start pa-
     tients with the 100mg dose, even though it may be associated with in-
     creased severity and incidence of some side effects in some patients. this
     is for four reasons. first, it is widely reported that when given the choice,
     most patients prefer the 100mg dose of sildenafil. it makes sense to start
     patients on the dose they are most likely to ultimately prefer.
5.29 second, at the priority date and since i have had a real concern, based on
     my clinical experience and the scientific literature, that if i prescribe a
     50mg dose to a new patient, and the patient does not experience a clini-
     cally meaningful improvement in their ability to have intercourse, the pa-
     tient will assume that sildenafil is not an effective therapy for them. this
     will most likely mean that their erectile dysfunction remains untreated.
     the patient may also feel like a failure, which can lead to or exacerbate
     depression in some patients. accordingly, there is a higher chance that
     prescribing a 50mg dose of sildenafil to a new patient will turn out to be
     ineffective, or not provide enough improvement. in some patients, not
     experiencing a sufficient improvement may make the problem worse. in
     comparison, if i prescribe a 100mg dose and the patient experiences effi-
     cacy but has concerns about side effects, they are more likely to continue
     their therapy. i can prescribe a lower dose, such as the 50mg dose, to see
     if the lower doses reduces their side effect while still maintaining suffi-
                                                     - 100 -
                cient efficacy. in my experience, most of my patients are able to tolerate
                the side effects associated with a 100mg dose.
       5.30     my clinical experience at and since the priority date is consistent with the
                findings reported in tomlinson & wright.4 in this study, patients were
                interviewed to determine the “impact that erectile dysfunction had on
                participants’ self-esteem, relationships, and welfare, as well as exploring
                their expectations of sildenafil as a treatment and the impact its success or
                failure had on their morale” (page 1, column 2). the study confirmed
                that erectile dysfunction can significantly affect a patient’s confidence,
                morale and relationship with their partner (page 2, column 2 to page 3,
                column 1).
       5.31     the authors found (see page 3, columns 1 and 2) that participants often
                had high expectations of sildenafil before taking it, often resulting from
                media reporting. their perception of failure was related to their high ex-
                pectation that they had to take only one pill to achieve excellent efficacy.
                after failing with the drug, most patients tried again but a second failure
                attempt confirmed their negative feelings. the authors conclude at page
                3, column 2 that:
              “[f]or some, sildenafil did not work the first time and the blow was severe.
                although it is now known that with help and advice, the patient can often
                succeed eventually, a proportion were so disappointed that they did not
                try again. many thought that they had failed yet again in their life, add-
                ing to their already existing feeling of worthlessness.”
       5.32     third, when treating erectile dysfunction there is limited clinical benefit
                to obtaining partial efficacy. there is limited benefit to cause a slight im-
                provement in erectile function if the patient is still unable to engage in in-
                tercourse. the best dose of sildenafil is the dose that is most likely to
                produce an improvement that is of sufficient magnitude that it will pro-
                vide a clinical benefit to the patient. for most men, this will be a 100mg.
       5.33     in 1999, the iief was widely used to measure erectile function and as a
                means to document a change in erectile function and sexual function. us-
                ing the iief, you could understand that if you gave someone a drug they
                would go from point a to point b. however, it had never been quantified
                what difference in their iief score was needed to have a clinically rele-
                vant effect (rather than a statistically significant effect). as a clinician,
                you would have patients who would use the iief and it would be diffi-
                cult to determine how much of an improvement they needed for it to be
                meaningful to them.
       5.34     the first time that a clinically important difference was defined was in a
                study published by dr raymond rosen in 2011.5 prior to this publica-
                tion, although there were the tools to judge sexual function in many dif-
4
  tomlinson j and wright d (2004) impact of erectile dysfunction and its subsequent treatment with sildenafil:
         qualitative study. bmj 328:1037; see exhibit gbb-5.
5
  rosen rc, allen kr, ni x and araujo ab (2011) minimal clinically important differences in the erectile func-
         tion domain of the international index of erectile function scale. eur urol; 60:1010-6; see exhibit
         gbb-6.
                                                     - 101 -
                 ferent domains, clinicians did not actually know if it was a clinically
                 meaningful difference. the rosen publication defined, for the first time,
                 that a man who has mild erectile dysfunction may need less of an im-
                 provement than a man with moderate erectile function or a man
               with severe erectile dysfunction. the improvement needed will vary based
                 on what the patient’s baseline function is. for example, if you improve
                 erectile function just a little bit in a man who has severe erectile dysfunc-
                 tion, he still has erectile dysfunction. however, if you have a man with
                 mild erectile dysfunction, even a small improvement is meaningful to
                 him.
        5.35     fourth, while the 100mg doses of sildenafil might cause more transitory
                 side effects than 50mg and 25mg doses, those side effects pose no addi-
                 tional danger to the patient.
        5.36     the skilled clinician would have known the potency of sildenafil for
                 pde5 as compared to the other known pdes and its selectivity for pde5
                 over other pdes as these characteristics were used by pfizer to emphasise
                 its safety, particularly the absence of cardiovascular effects which were
                 considered to be a consequence of inhibiting pde1 and pde3 found in
                 cardiovascular smooth muscle. the skilled clinician would have known
                 that the exception to this was sildenafil’s selectivity as between
                 pde5:pde6 which was only 10:1 and that as a consequence vision ab-
                 normalities were observed particularly at the higher recommended doses
                 of sildenafil6.
        5.37     at the priority date, which was following a year’s experience prescribing
                 it, the side effect profile of sildenafil was also well known. the most
                 commonly observed side effects observed at all doses were headache,
                 flushing and dyspepsia. as mentioned above, vision abnormalities were
                 observed more commonly at higher doses. these were recorded in vi-
                 agra®’s label approved on 27 march 1998 as follows7:
6
  ballard, s.a. et al (1998) j urol pp 2164-2171
7
  obtainable from the fda website at:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1998/viagralabel2.pdf
                                       - 102 -
5.38   apart from allergic reactions to the active drug or carrier molecules in the
       tablet, the mechanisms underlying the side effects were considered to fall
       into two categories:
(a)  effect on other pdes: the vision abnormalities were widely believed to be
     caused by sildenafil’s inhibition of pde6, which is present in the retina. it
     was believed that inhibition of pde1 and pde3 by sildenafil would cause
     cardiovascular side effects, although this was not proven, and it was not
     known what physiological effects would be seen through unintended inhi-
     bition of other pdes (cross-talk).
(b)  inherent to pde5 inhibition: the remaining side effects were believed to
     be inherent to pde5 inhibition and therefore inextricably linked with
     sildenafil’s mechanism of action in erectile dysfunction. pde5 was known
     to exist in a number of peripheral sites other than the corpus cavernosum,
     including skeletal and visceral and vascular smooth muscle. in smooth
     muscle cells, sildenafil prevents the hydrolysis of cgmp to the inactive
     gmp, with the result that levels of cgmp remain elevated, thereby promot-
     ing smooth muscle relaxation. when smooth muscles in the walls of a
     blood vessel relax, this increases the diameter of the vessel in a process
     termed vasodilation. headaches, facial flushing and non-allergic rhinitis
     caused by pde5 inhibition all have vasodilation as their root cause. dys-
     pepsia is caused by stomach acid flowing up into the oesophagus due to re-
     laxation of the smooth muscle of the lower oesophageal sphincter.
     for this reason the belief was that if a pde5 inhibitor was given at a dose
     which was effective to improve erectile function, it would by default also
     vasodilate other vascular beds in the body through the pde5 mechanism
     causing the side effects inherent to pde5 inhibition described above.
                                          - 103 -
5.39 the majority of patients taking sildenafil do not suffer side effects. for
     some of the patients that do, the impact of the side effects (such as head-
     ache, flushing, dyspepsia and vision abnormalities) is significant. patients
     who would otherwise benefit from pde5 inhibition may be prevented from
     taking this medication or being able to escalate their dose to an effective
     therapeutic level. it must also be borne in mind that the level of side effects
     which are tolerable to patients in this therapeutic area (erectile dysfunction
     being a quality of life issue), is different than in treatment of a life threaten-
     ing condition.
5.40 for a small proportion of patients, the onset of certain side effects, while
     tolerable, reduces their ability to successfully engage in intercourse, essen-
     tially negating any clinical effect that may otherwise have been produced
     by sildenafil. for example, facial flushing is associated with an increase in
     heart rate, and a feeling of warmth and redness over the neck and face.
     dyspepsia can cause pains in the chest. some erectile dysfunction patients
     have cardiovascular disease and may associate these side effects with a
     cardiovascular event. consequently, while both of these side effects are
     transitory and do not pose any long term threat, for a small proportion of
     patients it feels like they are having a heart attack (or experiencing the
     symptoms of some other ominous episode), and can be a source of concern
     and anxiety. as erectile dysfunction has a psychogenic aspect to it, anxiety
     can affect a patient’s ability to engage in intercourse, negating the therapeu-
     tic efficacy of sildenafil. similarly, experiencing a headache may reduce the
     efficacy of the treatment in some patients, even if they know that the head-
     ache is not dangerous and is tolerable over short duration of time.
5.41 for the desired patient population, it is a matter of ensuring that the doses
     are highly efficacious (to ensure that the majority of that patient population
     will experience a sufficient improvement in their erectile function to mean-
     ingfully and consistently improve their ability to engage in sexual activity)
     while at the same time not causing side effects that the majority of that pa-
     tient population do not tolerate and not causing side effects that will reduce
     the efficacy of the drug in the majority of the patient population.
5.42 nitrates have always been contraindicated with sildenafil. nitroglycerin is
     a cardiac medication prescribed for treatment of angina. it produces a rapid
     increase in no, which diffuses throughout the body and through its effects
     on guanylate cyclase increases cgmp levels dramatically, causing vasodila-
     tion of the coronaries and other vascular beds. pde5 inhibition prevents the
     metabolism of cgmp. for this reason, exposure to high levels of no caused
     by nitroglycerin intake in conjunction with pde5 inhibition, can result in
     profound vasodilation and hypotension, owing to sustained high levels of
     cgmp.
                                                      - 104 -
       other oral drugs used for erectile dysfunction
       5.43 oral phentolamine (vasomax®), an alpha-adrenergic antagonist, was
               approved in some markets. however it was minimally effective and
               fraught with side effects.
       5.44 apomorphine, a centrally acting agent approved for use in parkinson’s
               disease, was occasionally prescribed for use in erectile dysfunction. how-
               ever it had minimal efficacy and a very unfavourable side effect profile
               which limited its use. similarly, trental® (pentoxifylline) was not ap-
               proved for erectile dysfunction, was rarely used but did have limited litera-
               ture reports of efficacy in erectile dysfunction.
       5.45 there had been studies on melanotan and melanotan-ii, however this never
               received regulatory approval.
       5.46 additionally, there were some off-label herbal agents such as yohimbine,
               which were available but not approved for use in erectile dysfunction. by
               the priority date there was some recognition that it had some pde5 inhibi-
               tory effect in addition to its alpha-2 adrenergic effects.
       animal models used in erectile dysfunction research
       5.47 at the priority date, there were a number of animal models used in re-
               search to study erectile dysfunction. these studies tended to be designed to
               assess the impact of various diseases (and the aging process) on erectile
               function and mechanisms. these were models of diseases which, in hu-
               mans, predisposed the individual to a higher incidence of erectile dysfunc-
               tion, for example models of diabetes, androgen deficiency, renal failure,
               high cholesterol levels or hypertension.
       5.48 one common model was streptozotocin-treated rats, which act as a model
               of juvenile-onset diabetes (crowe (1983)8; abdelbaky (1998)9). a rabbit
               hypertension model was used as a model of impotence resulting from ath-
               erosclerotic vascular disease (azadoi (1992)11; azadoi (1998)12). the spon-
               taneous hypertensive rat model, which is a model of hypertension, was al-
               so used as it exhibits erectile dysfunction as a result of hypertension (clark
               (1995)10). additionally, as aging brings morphological changes which of-
               ten result in erectile dysfunction, some research focused on aging animal
               models, such as the chacma baboon (bornman (1985)11).
       5.49 the animal models of erectile dysfunction were typically used for under-
               standing of the disease process by academic centres doing research in erec-
               tile dysfunction, and how one disease would impact on erectile dysfunc-
               tion. for example, animal models were commonly used for assessment of
               vascular insufficiency inducing erection.
8
  crowe, r. et al. diabetes. 1983 nov; 32(11): 1075-7
9
  abdelbaky, t.m. et al. endocrinology. 1998
jul;139(7):3143-7 11 azadzoi, k.m. and goldstein, i. j urol.
1992 jun;147(6):1675-81 12 azadzoi, k.m. et al. j urol.
1998 dec;160(6 pt 1):2216-22.
10
   clark, j.t. neurosci biobehav rev. 1995 summer;19(2):279-302
11
   bornman, n.s. et al. j med primatol. 1985;14(1):13-8
                                          - 105 -
5.50 animal models of erectile dysfunction were not typically used in pharma-
     ceutical development because of the limitations of assessment tools. in par-
     ticular, it was difficult in animals to simulate human sexual stimulation and
     assess the corresponding response. in order for these drugs to work (pde5
     inhibitors) there needs to be sexual arousal causing the release of nitric ox-
     ide, this would be hard to achieve in a free-living animal in a natural way.
     similarly, the efficacy assessment tools available, most notably the iief
     scale, are subjective and cannot be applied to animals. therefore, once a
     drug is established as safe, assessment of efficacy is only really possible in
     humans.
dose selection during pharmaceutical research
5.51 in vitro and animal studies are conducted prior to commencing human
     clinical trials. the in vitro studies would provide information on the poten-
     cy (ic50 and ec50 measurements) and selectivity (ratio of potency for the
     target pde against others) of the compound of interest. the animal studies
     are used to assess safety and toxicity (typically in two or three different
     species). it was not necessary for these to be animal models of erectile dys-
     function, and in fact they were not, for the reasons i have described above.
     they allowed an assessment of general biological activity (i.e. that pde in-
     hibition causes drop in blood pressure for example), toxicity effects and
     pharmacokinetics in animals.
5.52 phase i trials in healthy volunteers would follow the animal studies. these
     determine whether the drug may be administered without significant ad-
     verse effects.
5.53 in some therapeutic areas, a signal of efficacy can be obtained from phase i
     studies, (as an example a hypertension drug) however in the case of erectile
     dysfunction trials of pde5 inhibitors this is not feasible or possible. the re-
     quirement for careful monitoring of healthy subjects in a clinical environ-
     ment precludes the opportunity for sexual stimulation (an absolute necessi-
     ty to induce activity of the pde5 inhibitors) given the need for blood test-
     ing at intervals, pk and pd studies. additionally, as the tools used to
     measure efficacy are based on vaginal intercourse, this clinical laboratory
     setting in which phase i trials are conducted would make that possibility
     unlikely.
5.54 in selecting the dose to be tested in the efficacy (phase ii and phase iii) tri-
     als, the skilled team would be guided by many factors including tolerabil-
     ity, potency, selectivity, absorption/distribution, elimination and experi-
     ence with any comparable products (i.e. those working through the same
     mechanism, for the same therapeutic indication).
5.   tolerability is a drug characteristic such that after ingestion the patient is
     willing to continue using it. for any given individual, tolerability is the bal-
     ance between any benefits the patient derives from the drug, as against any
     adverse physiological effects they experience. this varies from patient to
     patient and between different therapeutic areas, and can only be deter-
     mined by testing the drug in humans. characteristics that may make a
                                           - 106 -
     drug intolerable, which can only be determined after testing, would in-
     clude gastrointestinal side effects, headaches, rashes, myalgia and potential
     interaction with other agents. in selecting a dose for phase ii and iii trials
     the skilled team would not yet have efficacy data, so tolerability in the true
     sense cannot yet be assessed, but the side effect profile would be taken into
     account.
5.56 the potency of the agent (ic50) describes what concentration of the com-
     pound achieves a predetermined level of inhibition of the target enzyme.
     however it alone would not allow prediction of dosing. for example, if in
     vitro testing demonstrates a very potent agent in vitro, but it is an agent
     that cannot achieve adequate concentrations in the organ of interest, or it
     has effects on other pdes in the organ of interest which impact on efficacy,
     then the ic50 may not be a good measure of its likely effect in vivo.
5.57 selectivity is a critical aspect of this therapeutic area, and although these
     drugs are called “pde5 inhibitors” they have activity against other pdes.
     in addition to adverse events (such as concomitant inhibition of pde6 by
     sildenafil causing vision abnormalities), selectivity may also directly effect
     a drug’s efficacy at a given dose. for example, an effect on pdes other than
     pde5 in the vasculature, may increase capacitance (the capacity for vol-
     ume), cause vasodilation in specific vascular beds or organs, and result in
     either reduced or enhanced efficacy for erectile dysfunction. at the time, as
     explained at paragraph 5.22 above, it was known that there was likely to be
     other putative pdes beyond those already identified which had not been
     fully elucidated or described. even if the selectivity of a drug against the
     known pdes was established, its binding on other unidentified pdes was
     unknown and the effects of any such binding on the drug’s efficacy and
     side effects could not be predicted until human studies had been per-
     formed using that compound. the impact on efficacy would be particularly
     relevant if such unidentified pdes were present in the corpus cavernosum.
5.58 we have now identified a pde that was not known at the priority date,
     namely pde11. pde11 is present, in addition to other places, in the corpus
     cavernosum tissue and tadalafil has a higher degree of selectivity for
     pde11 than does sildenafil. though this specific pde had not been identi-
     fied at the priority date, the potential for as yet unidentified pdes having
     an impact on a drug’s efficacy and side effects was known.
5.59 the degree of absorption/distribution of the drug into the blood circulation
     and into the target tissue is also relevant. this is particularly relevant with
     respect to pde physiology and erectile dysfunction. at the time it was be-
     ing recognised that these pde enzymes had specific distributions and con-
     centrations in various organs. for erectile dysfunction, it would not be
     enough for the drug to reach the circulation, it had to relax the cavernous
     smooth muscle directly, which required it to be absorbed from the blood-
     stream into the surrounding penile smooth muscle.
5.60 in order for the drug to be effective its duration of activity must be ade-
     quate prior to elimination from the tissue to allow for achievement and
     maintenance of erection for an adequate period of time to allow patient sat-
                                         - 107 -
     isfaction. therefore, the degree of elimination of the drug not only from the
     blood but also from the target tissue is an important factor in trying to pre-
     dict the effective dose.
5.61 the effective dose of any other comparable products would also be an im-
     portant contributing factor in dose selection, although understanding that a
     different molecule may have different tolerability, potency, selectivity, ab-
     sorption/distribution and elimination characteristics, all of which may im-
     pact on dose selection. as i have explained above, at the priority date the
     only oral pde5 inhibitor used to treat erectile dysfunction was sildenafil.
     this would have been a helpful point of reference when selecting a dose to
     use in phase ii trials. however, differences in those properties listed above
     (which will vary between two compounds) would need to be taken into ac-
     count when selecting doses. most significantly, it cannot be assumed that
     two drugs’ absorption, distribution and elimination characteristics will be
     the same, so the same dose of each may produce different concentrations in
     the target tissue.
5.62 in selecting which dose(s) to use during clinical development, the clinician
     would advise the skilled team, based on their clinical experience and
     judgment, in relation to matters such as:
(a)  what therapeutic effect would be adequate or preferred by patients;
(b)  the nature, severity and frequency of side effects that patients would toler-
     ate;
(c)  where the best balance lies between therapeutic effect and side effects
     (which is relevant to dose selection);
(d)  the duration of therapeutic effect that patients would desire;
(e)  the routes of administration that patients would prefer and find acceptable;
(f)  the appropriate measures of erectile function and the interpretation of their
     relevance;
(g)  the characteristics of a clinically meaningful improvement in erectile func-
     tion;
(h)  the doses that best balance efficacy and side effects;
(i)  the selection of targeted patients to be studied (efficacy in different patient
     populations would be expected in this therapeutic area);
(j)  whether the results of clinical trials are acceptable; and
(k)  any other matters regarding the properties that patients and clinicians de-
     sire from an erectile dysfunction treatment.
                                            - 108 -
5.63 given that the driver is the safe and effective therapeutic use and the
        treatment of patients, the information provided by the clinician would be
        critical to the success of the drug development program.
6.the disclosure of the prior art
wo 97/0367 - “daugan”
6.1 i first read daugan in 2013 as part of my involvement in the canadian pro-
    ceedings described in paragraph 2.5 above.
6.2 daugan describes the invention as the use of potent and selective inhibitors of
    cgmp-specific phosphodiesterase for the treatment of male erectile dysfunc-
    tion (impotence) (page 1, lines 3-5). it describes a general structural formula,
    termed “formula (i)”, and lists the different substituents followed by a list of
    thirteen chemical names described as “suitable individual compounds of the
    invention” (page 2). it then names two of these thirteen as “specific com-
    pounds of the invention” referring to them as “compound a” and “com-
    pound b” (lines 24-28, page 3). the skilled clinician would not have the exper-
    tise to identify the difference between these compounds. i have been told that
    compound a is tadalafil.
6.3 daugan states that oral is the preferred route of administration (page 4, line
    29), and in patients that have a swallowing disorder or impairment of drug
    absorption it may be administered parenterally. daugan goes on to provide
    dosing information applicable to both compound a and compound b (page
    5, lines 1-14). it states that oral dosages for an average adult patient weighing
    70kg “will generally be in the range of from 0.5-800mg daily” and the indi-
    vidual tablet or capsule contains “from 0.2-400mg of active compound …. for
    administration in single or multiple doses, once or several times per day”
    (page 5, lines 3-7). the skilled clinician would understand the 0.5-800mg
    range to be referring to the daily dose and the 0.2-400mg range referring to
    the unit dosage forms that make up the daily dose.
6.4 however, the document makes clear that the above information is only a
    guide, stating that “in practice the physician will determine the actual dosing
    regimen” based on a number of factors and that the cited ranges are “exem-
    plary of the average case but there can be individual instances in which high-
    er or lower dosage ranges may be merited.”
6.5 there then follows a description of chemical processes for synthesising com-
    pounds a and b (as well as a third compound) (pages 6 to 12) followed by a
    number of formulations (pages 12 to 16) of compounds a and b. as a skilled
    clinician, i would note that a range of formulations are described, including
    many different carrier agents in varying amounts but that all the formulations
    selected 50mg of active ingredient from the broad ranges of doses described
    earlier in the document.
6.6 the ic50 and ec50 values against recombinant pde5 of 2nm and 0.2µm re-
    spectively are provided for compounds a (example 1, page 10) and b (ex-
    ample 2, page 11).
                                           - 109 -
6.7 i see also that the claims cover a number of compounds including com-
    pounds a and b (claims 2, 4, 6 and 8, as well as in combination with an un-
    specified additional active agent in claim 11), however i do not believe that
    the skilled clinician would have paid much attention to this. these claims are
    expressed in different ways, but directed to use in the treatment of erectile
    dysfunction. claim 9 refers to treating a male animal with an effective
    amount of a pharmaceutical composition according to claim 5 or 6. the
    skilled clinician would understand this to mean an amount that works, but
    the document gives no guidance as to what this amount would be.
putting tadalafil into development from daugan
6.8 plesner asked me whether there is enough information in daugan to deter-
    mine whether one or both of compounds a and b will be tolerable and effec-
    tive in treating erectile dysfunction. daugan discloses no clinical bioavailabil-
    ity or pharmacokinetic data and i cannot determine based on the potency da-
    ta alone whether compounds a and b will be tolerable and effective.
6.9 plesner next asked me what i would do if asked to develop a treatment for
    erectile dysfunction in light of:
(a) daugan; and
(b)    the common general knowledge.
6.10 there is not enough information in daugan to allow me to predict which of
       compounds a and b is more likely to be an effective treatment for erectile
       dysfunction. they have the same ic50 and ec50 data, and no other data or
       information that would allow me to predict which of these two compounds
       might be more effective. given the total absence of clinical information and
       lack of bioavailability or pharmacokinetic data, or tolerability, selection of
       compound a or b would be a complete guess. if the skilled team were
       asked to develop a treatment for erectile dysfunction in light of daugan,
       they would first have to test the bioavailability, toxicology and safety of
       both compounds in preclinical studies using animal models. as i have said
       above, there were no predictive efficacy animal models for erectile dysfunc-
       tion available for oral drug development at the priority date.
6.11 if one or both of compounds a and b were shown to be tolerable and bio-
       available (in terms of being well absorbed and displaying a favourable me-
       tabolism profile) in preclinical studies, the compound that showed the most
       promise might be taken forward into phase i trials to test its safety and bio-
       availability in humans. assuming that it was shown to have acceptable
       safety and bioavailability properties, the compound might be taken for-
       ward into a phase ii trial.
6.12 based on the information in daugan, i cannot predict which dose(s) of
       compounds a and b would be effective and tolerable in animal models or
                                           - 110 -
       humans, or predict whether one is more likely to be preferred over the oth-
       er.
  6.13 at this stage the clinician would have no information on an efficacious dose
       for compound a and b because there were no predictive efficacy animal
       models used for oral drug development available at the priority date, and
       the phase i studies are designed to assess safety, and therefore report on
       adverse events, together with a number of pharmacokinetic properties in
       the absence of any efficacy data (which would not be available during an
       erectile dysfunction drug development process). phase i studies are con-
       ducted in healthy volunteers, in this case without erectile dysfunction, in a
       clinical setting in the absence of any sexual stimulation (if anything sexual
       stimulation would be suppressed compared with normal day to day life),
       and as such would not be expected to be able to report on any efficacy pa-
       rameters. as a result, the clinician can only rely on the adverse events and
       bioavailability observed with different doses, when recommending the
       dose for phase ii.
  6.14 tolerability is important when treating erectile dysfunction. for an erectile
       dysfunction drug, severe, permanent and/or dangerous side effects may af-
       fect its viability as an effective therapy. the clinician would accordingly
       not recommend testing a dose in phase ii doses that had an unacceptable
       side effect profile.
  6.15 however, this does not mean that the doses that cause the least side effects
       would be selected for phase ii studies. higher doses would be expected to
       produce a greater improvement in erectile function, while lower doses may
       not produce any improvement at all. as phase ii studies are intended to
       determine whether the drug is an effective treatment, in the absence of any
       prior efficacy data, the clinician would be inclined to recommend starting
       with the highest dose or range of doses found to be tolerable or produce ac-
       ceptable side effects. this is because a higher dose is more likely to achieve
       higher plasma concentrations in the blood and target tissue (cmax) and
       produce a clinical effect. that said, the clinician would understand that
       cmax is an imperfect surrogate of efficacy in that other biological factors
       may result in poor efficacy, despite perceived adequate drug concentra-
       tions being achieved in the target tissue.
  6.16 therefore, starting from daugan, the skilled person would see that the ex-
       amples disclose a unit dosage form of 50mg and the dose range goes up to
       800mg. without any other information, the skilled person would be in-
       clined to think that the effective doses would be at the higher end of the
       dose range (50mg and above).
…
                                            - 111 -
7.                        the disclosure of the 181 patent
7.1 in the section entitled “background of the invention” at [0003], the 181 patent
    briefly explains the mechanism of action of pde5 inhibitors and goes on, at
    [0004] to [0006], to provide some details of sildenafil, including the marketed
    unit doses and some potency information. it also explains the side effects
    recorded with sildenafil treatment, explaining that colour vision abnormali-
    ties are theorised to be due to sildenafil’s lack of selectivity for pde5 over
    pde6, and that it is contraindicated for patients taking organic nitrates. this
    information was all known at the priority date.
7.2 the 181 patent explains that a compound has been identified, to which it re-
    fers as “compound (i)”, which “can be administered in a unit dose that pro-
    vides an effective treatment without the side effects associated
    with…sildenafil” ([0008]). it states that “prior to the present invention such
    side effects were considered inherent to the inhibition of pde5” (page 2, lines
    53-54) and as set out at paragraph 5.38 above, with the exception of the colour
    vision abnormalities recorded for sildenafil, the skilled clinician would agree
    that this was indeed the case.
7.3 it states specifically at [0009] that there is a significant reduction in flushing
    and that the compound may be “administered with clinically insignificant
    side effects associated with the combined effects of a pde5 inhibitor and an
    organic nitrate.” flushing is defined at [0022] as “an episodic redness of the
    face and neck attributed to vasodilation caused by ingestion of a drug, usual-
    ly accompanied by a feeling of warmth over the face and neck and sometimes
    accompanied by perspiration.”
7.4 compound (i) is identified by two chemical names at page 2, lines 49-51, and
    a structural formula is provided at [0014] and [0032]. i have been told that
    compound (i) is tadalafil.
7.5 there are references to dosing and dosage forms of tadalafil throughout the
    181 patent. paragraph [0014] states that “the present invention provides a
    pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 5mg of [tadala-
    fil]…suitable for oral administration up to a maximum total dose of 5mg per
    day” and [0015] states that this may be used for “the manufacture of a medic-
    ament” at these unit and daily dose levels for treatment of sexual dysfunc-
    tion. the skilled clinician reading this at the priority date, would understand
    that the key therapeutic potential of tadalafil in this context is treatment of
    male erectile dysfunction.
7.6 the 181 patent discusses side effects in the section headed “detailed descrip-
    tion”. it explains in [0031] that administration of tadalafil is able to remove or
    reduce to clinically insignificant levels, side effects previously believed to be
    inherent in pde5 inhibition. these side effects are listed as including facial
    flushing, vision abnormalities and significant decreases in blood pressure
    when administered with organic nitrates. this is supported by the provision
                                         - 112 -
    in [0034] and [0035] of potency data, in the form of ic50 figures against pde5
    and pde6. it shows high potency (2.5nm) for pde5 and relatively low poten-
    cy (3,400nm) for pde6, with a ratio of pde6/pde5 of 1360. the skilled clini-
    cian would understand that this high selectivity for pde5 over pde6 (com-
    pared to the “10-fold” figure provided for sildenafil on page 2, line 28) is like-
    ly the reason that tadalafil does not cause the colour vision abnormalities ex-
    perienced with sildenafil.
7.7 moreover, in the context of tadalafil’s greater selectivity for pde5 over pde6,
    the skilled clinician would note that it states (page 4, lines 55-57) that “the
    minimal effect of compound (i), administered in about 1 to about 5 mg unit
    dosage forms, on pde6 also allows the administration of a selective pde5 in-
    hibitor to patients suffering from a retinal disease, like diabetic retinopathy or
    retinitis pigmentosa.” the skilled clinician would understand that tadalafil’s
    better selectivity therefore opens up a patient population previously unable to
    receive pde5 inhibitor therapy.
7.8 examples 1 to 4 give exemplary formulations and their method of manufac-
    ture, containing dosage forms with 1mg, 2.5mg, 5mg and 10mg of tadalafil in
    various forms.
7.9 example 5 describes a clinical study which evaluated the hemodynamic ef-
    fects of concomitant administration of tadalafil and short-acting nitrates on
    healthy male volunteers. the patients were administered sublingual nitro-
    glycerin, along with a daily dose of placebo or 10mg of tadalafil for seven
    days. the study found that there was “minimal, if any, effect on mean systolic
    blood pressure” (page 10, lines 51-52) and that the most common side effects
    recorded were headache, dyspepsia and back-pain.
7.10 example 6 describes two studies, stating that both daily dosing and on de-
    mand therapy with tadalafil were used. it reports that doses from 5mg to
    20mg were found to be efficacious and demonstrated “less than 1% flushing”
    and no reports of vision abnormalities. it states that a “10 mg dose of [tadala-
    fil] was fully efficacious and demonstrated minimal side effects” and that it
    “significantly improved the percentage of successful intercourse attempts, in-
    cluding the ability to attain and maintain an erection in both “on demand”
    and daily dosing regimens” (page 11, lines 1-6).
7.11 as at the priority date, the concept of daily dosing of pde5 inhibitors was
    not widely discussed, as sildenafil (with a half-life of 4 hours) does not accu-
    mulate sufficiently to allow blood plasma and tissue levels of the drug to be
    maintained at a constant therapeutically effective level when taken at inter-
    vals of 24 hours. there was therefore no real advantage envisaged of daily
    dosing over on demand therapy with sildenafil.
7.12 additionally, having a long half-life does not automatically render a drug
    suitable for chronic dosing. whether chronic dosing is pursued is primarily
    dependent on the indication in question and i set out below the factors which
                                                     - 113 -
           i believe the skilled clinician would have considered when deciding whether
           to recommend chronic dosing of tadalafil for erectile dysfunction.
       7.13 i recall that as a member of the advisory board on tadalafil’s development,
           we were asked in an advisory board meeting that i attended in around 1999-
           2000 whether lilly should investigate a daily dosing regimen for tadalafil and
           we advised against it (although ultimately they did decide to do so). i recall
           that everyone agreed that viagra would have a huge effect on what pa-
           tients wanted and expected. we thought that it would make no sense, and
           indeed patients would be unwilling, to take a drug every day when it had
           been reported and we knew from experience that on average couples had sex
           five to six times per month (as i explain in paragraph 7.15(b) below). the cost
           of daily treatment when the therapeutic benefit was needed infrequently was
           another factor which i recall we considered when advising lilly against in-
           vestigating daily dosing.
       7.14 at that time we didn’t have any data on the fact that daily dosing could pro-
           vide the benefit of reduced side effects and although we did appreciate the
           spontaneity point, none of us thought that that was enough to make it a via-
           ble dosing option in light of the objections related to drug cost and potential
           exposure to chronic side effects. dr. william pullman of lilly-icos, who
           gave evidence in the uk proceedings, asked us this question and said that
           they had drawn up a daily dosing protocol that he was going to show to us.
           when we unanimously recommended against it, he thanked us for saving the
           company millions of dollars, as the intended clinical trials needed to examine
           the daily dosing regimen would have been costly.
       7.15 in considering whether chronic dosing was appropriate, i believe that the
           skilled clinician would have taken into account the following key considera-
           tions:
       (a) sildenafil: with a second in class drug such as tadalafil, the paradigm for
           treatment established by an existing drug, particularly one like sildenafil
           which was a huge clinical and commercial success, has a strong bearing on
           the focus of the newer drug’s development. the skilled clinician’s experience
           of treating patients with the only other approved pde5 inhibitor, sildenafil,
           would be an important factor when assessing the viability of chronic dosing
           of tadalafil. viagra® had already established the paradigm of on demand
           dosing, and this is what patients were used to and expected.
       (b) frequency of sexual attempts: the average coital frequency for married and
           co-habiting couples (from the general population) is approximately seven
           times per month12, although from my clinical experience for erectile dysfunc-
           tion patients this is typically lower (between 4 and 5 times per month). the
           skilled clinician would not believe that patients would want to take a drug
12
   rao, k.v. and demaris, a. (1995) j biosoc sci. apr; 27(2);135-50
                                                      - 114 -
           every day when the therapeutic effect was only required approximately once
           per week maximum. there was seen to be an issue of patient compliance,
           caused by having to remember to take a pill every day.
       (c) tolerability: chronic dosing does not necessarily imply a reduction in the
           administered dose and as a result a reduction in adverse effects and a better
           tolerated drug. in fact, the flip-side of maintaining a constant therapeutic lev-
           el of pde5 inhibition, where efficacy was thought to be intrinsically linked to
           many commonly-occurring side effects (as explained at paragraph 5.38
           above), is that it would theoretically expose these patients to near continuous
           levels of adverse events. for a quality of life drug such as tadalafil, based on
           their clinical experience the skilled clinician would have required a very low
           side effect profile such that a constant occurrence would not outweigh the fact
           that the therapeutic benefit was only required typically once per week. at the
           priority date, the skilled clinician would not have expected this to be possible
           because the commonly-reported side effects were thought to be inherently
           linked to pde5 inhibition.
       (d) tachyphylaxis: chronic dosing of any drug runs the risk of causing tachy-
           phylaxis in the patient. this is where, due to long term administration of the
           drug, there is a diminishing response to successive doses over time. this can
           be an effect of chronic dosing where insensitivity to the drug or down regula-
           tion of the response to a drug is seen over time. the clinical implications are
           significant in that the patient would need to increase the dose over time to
           achieve the same or even lower efficacy.
       (e) cost implications: the skilled clinician would question whether patients
           would accept daily dosing, with its cost implications13 given that they would
           only need the therapeutic effect a maximum of once per week and even less
           regularly for single individuals. in my clinical experience this is a key reason
           for patients refusing daily dosing therapy.
       7.16 if the skilled clinician were asked for his views on chronic dosing of tadala-
           fil, i believe the skilled clinician would have counseled against it for the rea-
           sons given in paragraph 7.15 above.
       7.17 therefore skilled clinician would have been surprised to see this dosing
           regimen being tested in example 6 of the 181 patent and being shown to be
           effective at the doses discussed, with minimal side effects. the expectation
           would have been that daily dosing would exacerbate or prolong side effects.
       7.18 one of the shortcomings of sildenafil therapy as reported by patients was
           the need to take a pill a certain time in advance of sexual activity. this was
           also recognised as a common reason for treatment failure – patients did not
13
   the generally cited figure is that daily dosing treatment with tadalafil costs approximately usd4 per day,
         which equates to usd 1461 per year.
                                            - 115 -
     wait an adequate time between ingestion of the medication and attempting
     sexual activity. the skilled clinician would understand that daily dosing of
     tadalafil would allow for spontaneity, rather than requiring the patient to take
     a tablet in advance of a particular sexual activity. therefore the skilled clini-
     cian would recognise from the patent the advantages of tadalafil in allowing
     daily dosing: spontaneity and the removal of a common cause of treatment
     failure.
7.19 the ability to prescribe tadalafil as a daily dose has turned out to be very
     valuable to patients, as it provides them with “normal” function not tempo-
     rally linked to a tablet, and for this reason there is a strong preference
     amongst patients for tadalafil over sildenafil which does not have the daily
     dosing advantage. it is the half-life and selectivity for pde5 over other pdes
     which allows for the maintenance of constant therapeutically effective pde5
     inhibition at very low doses, and its favourable side effect profile at these
     doses which makes it tolerable.
7.20          example 7 describes a clinical study in which two hundred and
twelve men with mild to severe erectile dysfunction received on demand therapy
with tadalafil, at doses of 2mg, 5mg, 10mg, 25mg and placebo. this is the study
discussed at paragraph 3.14 above, for which i was principal investigator. it
states specifically, at page 11, lines 17 -18 that these doses were administered no
more than once per twenty four hours. the primary efficacy variables were rec-
orded by iief questions 3 and 4, and the secondary efficacy variables were scores
across the iief domains and responses to the sep and gaq. statistically signifi-
cant increases over placebo were recorded at all doses for iief question 3 (ability
to penetrate). for question 4, only the 5mg, 10mg and 25mg doses provided sta-
tistically significant increases over placebo. it is usual to see a lower score for
question 4 than for question 3, so the fact that the 5mg dose achieved statistical-
ly significant increases over placebo in both questions would make 5mg stand
out to the skilled clinician as a promising dose.
7.21 example 7 also notes that the most commonly recorded side effects were
headache, dyspepsia and back-pain and states that the “incidence of treatment-
emergent adverse events appeared related to dose” (page 11, lines 44-45). exam-
ple 7 concludes that the results, when combined with the secondary efficacy vari-
ables, show that all four tested doses exhibit significant improvement relative to
placebo.
7.22 the table below, (at [0085]), summarises the changes from baseline in erec-
tile dysfunction domain scores across the range of studies recorded in the 181 pa-
tent. it shows an increase between 2mg, 5mg and 10mg, with a plateau develop-
ing between 10mg and 25mg, and flattening off between 25mg and 100mg.
                                         - 116 -
7.23 a second table (at [0086]), reproduced below, summarises the percentage of
treatment-emergent adverse effects recorded across the dose range.
7.24.1 it shows similar levels of adverse effects at the 2mg and 5mg doses as com-
         pared to placebo, for headache, back pain, myalgia and flushing. the lev-
         el of side effects which are tolerable to patients in this therapeutic area
         (erectile dysfunction being a quality of life issue), is different than in the
         case of life threatening conditions. side effects such as headache, back-
         ache, myalgia and flushing have a significant impact on patient tolerabil-
         ity, and therefore the lower incidence of these effects at the claimed doses
         of 2mg and 5mg would be seen as a real advantage of the lower dose.
                                           - 117 -
7.25 at the higher doses of 25mg and above, the incidence of these side effects
         (i.e. headache, back pain, myalgia and flushing) increase which is con-
         sistent with the statement beneath the table that an increase in adverse
         events was recorded at 25mg through 100mg doses.
7.26 the incidence of these side effects at a 10mg dose lies between the 2mg and
         5mg dose on the one hand and 25mg and higher on the other.
7.27 claim 1 of the 181 patent states as follows:
“a pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 5 mg of a compound having
the structural formula: said unit dosage form suitable for oral administration up to a
maximum total dose of 5 mg per day.”
7.28 claims 2 and 3 of the 181 patent state as follows:
2. the dosage form of claim 1 comprising 2.5mg of the compound in unit dosage form.
3. the dosage form of claim 1 comprising 5mg of the compound in unit dosage form.
7.29                      claims 6 to 9 of the 181 patent state as follows:
“6. the dosage form of any of claims 1 through 3 for use in treating a condition where in-
hibition of pde5 is desirable.
7. the dosage form of claim 6 wherein the condition is sexual dysfunction.
8. the dosage form of claim 7 wherein the sexual dysfunction is male erectile dysfunction.
9. the dosage form of claim 7 wherein the sexual dysfunction is female arousal disorder.”
…
                                          - 118 -
1          11.      obviousness
11.1 i understand that the 181 patent will lack inventive step if the differences be-
tween its claimed subject matter and that of the prior art (the ‘inventive concept’),
particularly daugan, would have been obvious to the skilled clinician at the rele-
vant date. i understand that the relevant date for daugan is the priority date, i.e.
30 april 1999.
11.2 the skilled clinician would understand that the inventive concept is what is
set out in the claims, namely a pharmaceutical composition comprising a unit
dosage form of tadalafil of 1 to 5 mg for oral administration up to a maximum
daily dose of 5mg, and with respect to a number of the claims, for use in the
treatment of erectile dysfunction. the skilled clinician would understand that,
whether taken on demand or daily, this low dose has the benefit of reducing the
side effects previously believed to be an intrinsic part of pde5 inhibition to clini-
cally insignificant levels, whilst maintaining efficacy.
daugan
11.3 i have been asked to consider (a) what, if any, differences exist between the
matter cited as forming part of the “state of the art” and the inventive concept of
the claim based on daugan alone; and (b) whether those differences constitute
steps which would have been obvious to the person skilled in the art or do they
require any degree of invention, assuming the skilled team had the results of the
phase i clinical trials, having put tadalafil into development from daugan.
11.4 as regards scenario (a), daugan describes a broad range of maximum daily
doses between 0.5800mg comprised of dosage forms in the range of 0.2-400mg
per single dose, although this is by way of guidance only (leaving the actual dos-
ing regimen to the discretion of the physician). for every formulation described,
daugan gives a dose of 50mg per tablet/capsule. the skilled clinician would as-
sume there was some reason for having selected 50mg as the dose for formula-
tion.
11.5 the skilled clinician would not have predicted or expected a dose of 5mg or
even lower to be effective and the invention as defined in paragraph 11.2 would
not be obvious.
11.6 as regards scenario (b), for the reasons given above in paragraphs 6.8 to
6.16error! reference source not found., the skilled clinician would have coun-
selled the skilled team that a 50mg dose would be the best dose to assess safety,
tolerability and efficacy in a phase iia clinical trial. therefore the invention as de-
fined in paragraph 11.2 would not be obvious.
11.7 plesner has asked me, should the 50mg dose be effective in phase iia, which
doses would i recommend to take forward into a phase iib dose ranging study.
                                          - 119 -
11.8 as the skilled clinician on the team, i would consider the doses of 25, 50 and
100 mg (i.e. a dose 2fold lower and 2-fold higher than 50 mg) as the doses to take
forward for the dose ranging study. for the reasons given in above at para-
graphs 7.12 to 7.16, i do not believe the skilled team would have conducted this
study at both on demand and daily dosing. it would only be an on demand
study of placebo, 25, 50 and 100mg.
12.professor cohen’s expert declaration
12.1 plesner provided me with a copy of the expert declaration of professor ad-
am cohen and asked me to comment on the matters set out in professor cohen’s
declaration. where i do not comment on a statement in professor cohen’s dec-
laration, this does not mean that i necessarily agree with that statement.
12.2 at paragraph 13, professor cohen sets out selected pharmacokinetic data for
tadalafil and sildenafil and states that these parameters would be compared be-
tween the two compounds. i disagree with professor cohen that sildenafil and
tadalafil would be compared on this level for the reasons i set out at paragraphs
5.51 to 5.63 above and address each of the parameters that professor cohen has
selected below:
(a)   at paragraph 13a, professor cohen gives the reported ic50 values for
      sildenafil and tadalafil and notes that the ic50 would be determined in-
      house. i would note that ic50 measurements provide variable results de-
      pendent on the assay type and conditions, and direct comparisons will be
      fraught with inaccuracies if not done in the same lab in the same run under
      the same conditions;
(b)   at paragraph 13b, professor cohen sets out the molecular weight of the
      two compounds, which i note would have very different chemical struc-
      tures and as such, the skilled clinician would know that the two com-
      pounds would have different pharmacokinetics and pharmacodynamics
      (even if they both inhibited pde5);
(c)   at paragraph 13c, professor cohen provides the protein binding for
      sildenafil and tadalafil. however, the extent of protein binding would not
      have been available nor could it have been calculated at the priority date
      without doing the experiments with tadalafil directly;
(d)   in paragraph 13d, professor cohen refers to certain blood values for
      sildenafil and tadalafil (plasma concentration, cmax, tmax and half-life)
      that appear in nichols et al 2002 (“nichols”, for sildenafil) and forgue et al
      2005 (“forgue”, for tadalafil). i observe that both nichols and forgue were
      published after the priority date, and in particular, the forgue reference
      from 2005 was published more than five years after the priority date. ad-
      ditionally, nichols provides the absolute bioavailability for sildenafil, while
      forgue provides only the relative bioavailability for tadalafil.
                                         - 120 -
(e)  thought of in the most basic terms, the bioavailability of a drug is that per-
     centage of the active agent that is available for biologic activity. absolute
     bioavailability is typically determined by comparing the blood (plasma)
     concentration-time-curves of a drug after oral administration to that after
     intravenous (i.v.) application of the identical compound. so, i.v. application
     is used as the reference form of application, as with i.v. 100% is bioavaila-
     ble. in stark contrast, relative bioavailability is determined by comparing
     the plasma concentrationtime-curves after administration of two different
     formulations or drugs. however, as tadalafil cannot be administered i.v.,
     only the relative bioavailability between different formulations can be
     measured. thus a true comparison cannot be made between the bioavail-
     ability for two different compounds.
12.3 professor cohen then states at paragraph 14 that the above parameters
     would be used in a computer model to obtain dose-response curves. he
     sets out in figure 1 a simulated profile of the sildenafil concentration in
     blood plasma at a daily dose of 50mg. he provides the reason for selecting
     the dose of 50mg for the simulation because “50 mg is one of the standard
     doses of sildenafil”. as i set out in paragraphs 5.23 to 5.41 above, the most
     effective and most commonly prescribed dose of sildenafil was 100mg. the
     skilled person would know that in developing tadalafil, it would have to be
     at least as effective as sildenafil in order to compete with it as a second in
     class. additionally, professor cohen does not provide any reasons why the
     skilled person would assume that both sildenafil and tadalafil would be
     dosed daily when the dosing paradigm at the priority date was firmly es-
     tablished as on demand. i set out at paragraphs 7.13 to 7.16 above why the
     skilled clinician would have counseled against daily dosing at the priority
     date.
12.4 the simulated graphs of sildenafil blood concentration (figure 1) and
     sildenafil’s inhibition of pde5 activity (figure 2) use poetic license and do
     not reflect what actually happens in the body. looking at figure 1, it ap-
     pears from professor cohen’s stylized graph that there is an almost instan-
     taneous effect whereas we know food and other factors delay absorption
     and effect, and in an ideal situation sildenafil reaches tmax at 60 minutes.
     additionally, the skilled person would expect there to be some concentra-
     tion-inhibition relationship, however, the shape of the curves in figure 1
     and figure 2 appear different, for which there is no explanation provided.
12.5 it is unclear how the pde5 activity in figure 2 was generated or which da-
     ta/parameters were used to obtain this result. if it is based on those param-
     eters that professor cohen lists at paragraph 13 for sildenafil, this simula-
     tion does not provide the complete picture of the pk/pd of sildenafil be-
     cause it does not take into account (1) the metabolites of sildenafil or (2) the
     off target interactions of sildenafil and its metabolites that will affect effica-
     cy, side effects and tolerability.
                                          - 121 -
12.6 as an example, the major circulating metabolite for sildenafil has an in
      vitro potency for pde5 that is approximately 40% of sildenafil (as set out in
      the viagra label). the viagra label also states that plasma concentrations
      of sildenafil’s major metabolite are approximately 40% of those seen for
      sildenafil. this tells the skilled clinician that the metabolite of sildenafil
      makes a significant contribution to the inhibition of pde5, and thus the ef-
      ficacy, produced by sildenafil. in comparison, the major circulating metab-
      olite of tadalafil is not expected to be clinically active at observed metabolic
      concentrations, or in other words, is not expected to contribute to the effi-
      cacy of tadalafil (however, this information about tadalafil would not be
      known by the skilled person at the priority date). this represents an ap-
      proximately 15% increase in efficacy of sildenafil compared with tadalafil
      that was not incorporated into professor cohen’s simulation.
12.7 at paragraph 20, professor cohen compares the cmax for a 50 mg dose of
      sildenafil (nichols) to a 20 mg dose of tadalafil (forgue) and that “to obtain
      the same cmax, about 3 times less tadalafil than sildenafil is required”. it is
      unclear why professor cohen is relating a 20 mg dose of tadalafil with 50
      mg of sildenafil – the cmax of the two compounds alone cannot be directly
      compared as it will not predict the clinical effect; the skilled person would
      need information on potency, distribution, elimination, tolerability, side ef-
      fects and the binding strength of the active ingredient to the receptor,
      amongst other factors.
12.8 in paragraph 21, professor cohen states that “various other properties also
      lead to a reduced required dosage of tadalafil as compared to sildenafil”
      and refers to the ic50 (paragraph 21a), molecular weight (paragraph 21b)
      and protein binding (paragraph 21c) of sildenafil and tadalafil, and at par-
      agraph 22, he states that “all these factors also result in a lower dose of
      tadalafil being required to obtain the same effect.” i’ve set out my reasons
      at paragraphs 5.51 to 5.63 why i disagree with this approach; the pharma-
      cokinetic data for tadalafil and sildenafil are distinctly different and cannot
      be directly compared.
12.9 at paragraph 23, professor cohen states that computer modeling supports
      his analysis and in figure 3, includes a simulated profile of tadalafil blood
      plasma concentration at a daily dose of 5mg. however, it is not entirely
      clear how professor cohen has reached a dose of 5 mg tadalafil on which to
      base this simulated profile.
12.10 at paragraph 25, professor cohen then states that “figure 4 shows how a 5
      mg daily dose of tadalafil affects the pde5 activity. as can be seen from
      figure 2, the pde% activity reduces sharply to a value of about 18% of the
      100% baseline after the first intake of tadalafil.” it is unclear where profes-
      sor cohen derives the 18% pde5 activity data from, or exactly which pa-
      rameters he has used in the simulation to reach this result. as discussed
      above for sildenafil, the skilled person would not know whether the me-
                                          - 122 -
      tabolites of tadalafil would have activity on pde5 or cause side effects by
      interacting with other pde and non-pde enzymes in the body. when one
      is evaluating the clinical effects of a drug, the predominant active agent and
      all of its metabolites need to be considered to fully understand the clinical
      effects of the drug on the patient. the enzymes responsible for many of the
      side effects of tadalafil (including myalgia, back pain, transient amnesia,
      and sudden hearing loss) continue to remain unknown today. it is also un-
      known what effect, if any, the inhibition of pde11 by tadalafil has on ad-
      verse events.
12.11 i explain the importance of cross-talk in the regulation of cgmp/camp lev-
      els at paragraph 5.17 above. as a result of tadalafil and sildenafil having
      different chemical structures and therefore affinities for the various pde
      enzymes, it is possible that they will produce different levels of camp.
      while cgmp is the primary signaling molecule that causes smooth muscle
      relaxation in penile tissue, at the priority date, camp levels in the body
      were also known to affect the relaxation of smooth muscle and contribute
      to tumescence. in fact, modulation of camp levels was used by prosta-
      glandin e1 (caverject), an erectile dysfunction drug that had regulatory
      approval at the priority date. again, although tadalafil and sildenafil are
      both pde5 inhibitors, as a result of crosstalk it is possible that their efficacy
      and safety profiles may not be similar. even today, the attributable causes
      of many of the side effects associated with pde5 inhibitors, including
      sildenafil and tadalafil, are not well defined.
12.12 overall, i disagree that the skilled team would take the approach set out by
      professor cohen at the priority date. rather, the simulation is dependent
      on knowledge that would not have available to the skilled team, 18 years
      after the priority date and long after the release and widespread use of
      tadalafil 5mg for daily dosing.
13.   conclusions
13.1 as i set out at paragraph 11.6 and 11.8 above, i believe that the skilled team
      would have selected a dose of 50mg for a phase iia clinical trial and, should
      50mg be effective, would have conducted an on demand study of 25, 50
      and 100mg in phase iib. furthermore, i believe that lilly’s choice of dosing
      regimen and lowering the dose to doses as low as 5mg and below would
      not have been obvious to the skilled team…”
                                                     - 123 -
dr. gerald brocks cv er fremlagt i sagen, og af dette fremgår blandt andet, at han i 1999 del-
tog i eli lillys advisory board, og at en række af ham modtagne stipendier er finansieret af
eli lilly.
af en supplerende eksperterklæring af 15. marts 2018 fra dr. gerald brock fremgår blandt
andet:
”…
1.     i am the same gerald brock who provided a first expert declaration in this action on 31 janu-
         ary 2018 (my “first declaration”). i have read the second expert opinion of professor ad-
         am f. cohen dated 24 october 2017, along with annex a and b thereto. i have sought to re-
         ply to those points which appear to be of most significance to the matters on which i am giv-
         ing evidence in this case. i have not responded to all of the matters set out in the opinion of
         professor cohen and, simply because i do not address them in this declaration, it should not be
         assumed that i agree with all of the statements made in that opinion.
2.     in this declaration, the relevant sections and paragraphs i refer to below are those contained in
         the opinion of professor cohen, unless otherwise stated. i use the same terminology (and de-
         fined terms) in this declaration as i used in my first declaration.
skilled team
3.     at paragraph 3, professor cohen states, “a case in point is the pde5 inhibitors used in pulmo-
         nary hypertension and in sexual dysfunction. the claim that a team of drug developers of a
         drug like tadalafil is always led by a urologist is a misrepresentation, of course without di-
         minishing the importance of clinical expertise” (emphasis added). in my first declaration, i
         describe the skilled team by reference to the 181 patent, rather than by reference to a team of
         drug developers developing tadalafil for any indication, and state at paragraph 4.2, “given that
         the subject matter of the 181 patent pertains to dosing, efficacy, tolerability and side effects of
         tadalafil for the treatment of erectile dysfunction, i believe that the skilled team would be a
         team led by a clinical urologist with a special interest in research into erectile dysfunction.”
         at paragraph 4.4 of my first declaration, i also set out the other members that would be in-
         volved in the skilled team.
4.     at paragraph 4, professor cohen then recognises that a clinician specialising in urology would
         be a member of the skilled team. he states, “the clinician, as the team member with experi-
         ence of treating patients, has particular importance when assessing the clinical significance of
         an effect – whether it is a desired effect or a side effect. additionally, the clinician will advise
         on the importance of certain endpoint measurements for the patient.” i agree with this state-
         ment and would add the following. for many indications, the therapeutic effect level can be
         clearly measured. one such example would be the development of a drug that lowers blood
         pressure - there are clear and established methods used to measure a change in a patient’s
         blood pressure. the clinicians’ role in developing a new drug to lower blood pressure would
         be more limited, given there are reliable tools and measurements of efficacy.
5.     however, for an indication like erectile dysfunction, the role of the clinician is critical, particu-
         larly with regards to assessing the clinical level of efficacy and the effect of any side effects
         on that efficacy. i describe in my first declaration at paragraphs 5.33-5.34 that, at the priority
         date, the improvement in erectile function that was needed to be considered clinically relevant
                                                   - 124 -
       was not well-established; as such, the skilled team would have heavily relied upon the clini-
       cian’s expertise and experience in treating patients with erectile dysfunction. i also described
       in my first declaration at paragraphs 5.37-5.41, the side effects that were known to be inti-
       mately associated with pde5 inhibition at the priority date. patients are sensitive to side ef-
       fects such as headache and flushing to the extent that they reduce the efficacy they would oth-
       erwise experience. after all, erectile dysfunction is a quality of life issue, and there can be a
       significant psychological component to it.
6.   i do not wholly agree with professor cohen when he states in paragraph 4, “quantification of
       doses and the dose response is a matter primarily for the clinical pharmacologist, working
       with all members of the team, including the clinician”, and in paragraph 5, “in my view, the
       clinical pharmacologist will take the lead in selecting doses to be tried in the dose ranging
       study or studies, albeit with input from the clinician.” i do not believe the clinical pharmacol-
       ogist would take the lead in dose selection as it is the clinician who would be able to deter-
       mine the importance of the side effects and interpret efficacy, as i have discussed above.
daugan
7.   at paragraph 10, professor cohen states, “from the information in daugan, it would be obvious
       for a skilled team to take tadalafil forward into a routine pre-clinical and clinical trial pro-
       gramme as an oral treatment for male erectile dysfunction at the priority date. no inventive
       effort would be required for the research programme to succeed in establishing tadalafil as a
       safe, tolerable and effective treatment for male erectile dysfunction.”
8.   i do not agree that it would be obvious from daugan to take tadalafil forward for development;
       indeed, despite glaxo originally performing phase i clinical trials with tadalafil (as seen the
       phase i clinical trial reports included in my first declaration), they did not develop it further;
       rather it was icos that took it forward for development. daugan only discloses a two-fold
       difference in potency as compared with sildenafil, no selectivity data, no further pk infor-
       mation and no clinical data (such as efficacy or tolerability). as such, i do not believe it
       would have been obvious to move forward to develop tadalafil based on daugan alone.
9.   furthermore, professor cohen characterises pre-clinical and clinical trials as “routine”. while
       clinical studies follow a general step-wise path of testing pk and safety in phase i, efficacy
       and tolerability in phase ii, and confirm findings in larger populations in phase iii, i disagree
       that there is anything routine about the individual clinical trials and the results that come out
       of them. the planning of each clinical trial requires a significant amount of input, considera-
       tion and value judgments as to the population that is selected (severity of the disease, the age
       of the patients, etc), the measurements that will be used to assess efficacy, the endpoints that
       are selected, etc. the decisions and value judgments made are even less routine when you
       don’t have established ways to evaluate the results, as was the case for treating erectile dys-
       function.
10.  at paragraph 12, professor cohen states, “because of prior knowledge of the side effects of
       sildenafil, it was known which effects would limit the tolerability. these were reductions in
       blood pressure and effects on vision.” changes in blood pressure and effects on vision were
       not the main issues of tolerability for sildenafil. i believe this statement illustrates why it is so
       important that a skilled clinician with experience of treating erectile dysfunction leads the
       skilled team, particularly for the reasons i give above at paragraph 5. a clinical pharmacolo-
       gist would not have the necessary level of understanding of how sensitive the efficacy would
       be in relation to side effects in this therapeutic area. in my experience headache and facial
       flushing associated with sildenafil use are much more likely to be a source of noncompliance
                                                - 125 -
     and intolerability, limiting its commercial utility, than blood pressure changes or blue-green
     colour vision alterations.
11. at paragraph 13, professor cohen states, “in the phase i study, a number of unknowns would be
     resolved, firstly the pharmacokinetics of the drug which would indicate duration of action.”
     this is incorrect. while the pk results from phase i studies would give the skilled team the
     blood concentration levels and the halflife of the drug, efficacy would not be tested and there-
     fore the skilled team would not have any indication of the blood concentration level needed to
     achieve efficacy or the duration of action for therapeutic efficacy. in fact, efficacy cannot be
     tested in phase i studies. pde5 inhibitors do not induce an erection, rather they interact in a
     complex biological pathway (including other pdes that were not yet known at the priority
     date) which results in the ability of a man to have an erection when he is appropriately stimu-
     lated. phase i studies take place in healthy volunteers, in a clinic, without a sexual partner. to
     measure efficacy, it must be in a patient with erectile dysfunction, where that patient is in a
     comfortable setting with a sexual partner he feels comfortable with.
12. professor cohen also states at paragraph 13, “secondly, the dose would be determined as a po-
     tentially pharmacologically active dose (pad). again we know that overall those tests would
     be expected to produce favourable results based upon animal and laboratory experiments per-
     formed before these trials
     were performed.” as discussed at paragraphs 5.47-5.50 of my first declaration, at the priori-
     ty date, there were no useful animal models of erectile dysfunction and the efficacy of a drug
     could only be assessed in humans.
13. at paragraph 14, professor cohen states, “the skilled team would have information on (i) activi-
     ty against pde5, (ii) molecular weight, (iii) protein binding, (iv) blood values (plasma concen-
     tration, cmax, tmax and half-life) after the phase i study. the parameters would be used in a
     computer model to obtain doseresponse curves.” to the best of my knowledge, computer
     modelling at the priority date was not used in the manner that professor cohen describes. fur-
     thermore, the skilled team would know that there were further factors to consider. at the pri-
     ority date, not all the pdes had been identified, and we knew that there were further pdes
     that had not yet been identified, each with the possibility of having a direct or indirect effect
     on potency and tolerability. as an example of this, today we know that pde11 (which had
     not yet been identified at the priority date) is also inhibited by tadalafil, whereas sildenafil
     does not. additionally, sildenafil has active metabolites that are responsible for about 15% of
     the drug’s efficacy. in comparison, tadalafil does not have any active metabolites, which the
     skilled person would not know at the priority date.
14. at paragraph 15, professor cohen states that tadalafil, “could be used with a reasonable expec-
     tation of success for a longer period after administration than sildenafil” and that, “this would
     also logically lead to questions about continuous use rather than on demand.” in my first
     declaration at paragraphs 7.15, i discuss the concerns the skilled clinician would have as re-
     gards daily dosing and why they would have recommended against it. the skilled clinician
     would have been equally concerned that a pde5 inhibitor with a long half-life would result in
     a longer duration of side effects when administered on demand.
15. at paragraph 17, professor cohen states that “in dose ranging studies, a similar ((bio)-
     equivalent) medicinal product is used as a starting point to find an optimal dose in terms of
     both effectiveness and in terms of safety and side effects.” i have described in my first decla-
     ration at paragraph 12.3 that the skilled team would know that in order to compete with
     sildenafil, they would need to develop something that was at least as effective and ideally,
                                                   - 126 -
       more effective. at paragraphs 11.3-11.8 of my first declaration, i also set out the doses the
       skilled clinician would recommend to the skilled team.
16.  at paragraph 18, professor cohen discusses that doses as low as 5mg and 10mg had been tested
       in the development of sildenafil and that, “thus, the selective pde5 inhibitor sildenafil was
       known to be effective in doses of 5 to50mg and had been investigated within that dose range.”
       then, after referencing the ic50 of sildenafil and tadalafil, at paragraph 19, he states, “thus
       the average skilled person had every reason to carry out dose ranging studies of the active in-
       gredient tadalafil in a range that is rather below the dosage range at which sildenafil is effec-
       tive.” however, the skilled clinician would have known that sildenafil was not considered
       clinically effective at doses lower than 50mg, as the 25mg dose was largely reserved for pa-
       tients that had a metabolic impairment or on concurrent medication that slowed their metabo-
       lism. the skilled clinician would know that 75% of patients preferred the dose of 100mg…”
en erklæring af 14, februar 2018, der er afgivet af dr. ph.d. annamaria giraldi, har følgende
indhold:
 - 127 - - 128 - - 129 - - 130 - - 131 - - 132 - - 133 - - 134 - - 135 -                                            - 136 -
en supplerende erklæring af 19.marts 2018, der er afgivet af dr. ph.d. annamaria giraldi, har
følgende indhold:
                                               - 137 -
dr. ph.d. annamaria giraldis cv er fremlagt i sagen, og af dette fremgår blandt andet, at gi-
raldi har deltaget i advisory boards for forskellige lægemiddelvirksomheder, herunder eli
lilly.
en erklæring af 9. marts 2018 afgivet af dr. stig waldorff har følgende indhold:
 - 138 - - 139 - - 140 - - 141 - - 142 - - 143 - - 144 - - 145 - - 146 - - 147 -                                            - 148 -
dr. stig waldorffs cv er fremlagt i sagen.
                                               - 149 -
reglerne om substitution
lægemiddelstyrelsen udarbejder en liste over lægemidler, der kan substitueres, og herefter
er apotekerne efter lægemiddellovgivningen forpligtede til at udlevere det billigste læge-
middel i den relevante substitutionsgruppe til patienten, medmindre lægen eller patienten
fravælger dette.
”cialis” og ”tadalafil sandoz” er i samme substitutionsgruppe, og uddrag af lægemiddel-
styrelsens substitutionsliste har været fremlagt under sagen. endvidere har lægemiddelsty-
relsens oversigt over prisudviklingen for ”tadalafil sandoz” 2,5 mg, 5 mg og 10 mg været
fremlagt under sagen.
sandoz har fremlagt en tabsopgørelse, hvoraf fremgår, at sandoz forventer at ville lide et tab
på cirka 17,9 mio. kr., såfremt de bliver udelukket fra markedet ved et forbud. vidnet martin
pedersen har under hovedforhandlingen nærmere redegjort for opgørelsen.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af professor dr. gerald brock, professor dr. ph.d. an-
namaria giraldi, martin pedersen og dr. stig waldorff.
gerald brock har forklaret bl.a., at han er urolog. da han havde færdiggjort sin uddannelse,
fortsatte han med et fellowship i neurourologi på university of california i san francisco.
han har haft en række akademiske stillinger, men de seneste 10 år har han været professor
på kirurgisk afdeling. derudover har han været program director, hvor han har undervist i
urologi. han har ledet et grundvidenskabeligt forskningslaboratorium. han har haft et uaf-
hængigt laboratorium siden 1993, hvor de ser på dyremodeller for erektil dysfunktion. han
har udgivet mere end 200 peer reviewed artikler i medicinsk litteratur. han er pt. president
of the canadian urology association og secretary general of the international society for
sexual medicine. han har de seneste 25 år været aktivt involveret i kliniske forsøg og udvik-
ling og klinisk erfaring indenfor erektil dysfunktion.
                                               - 150 -
hans arbejde for farmaceutiske virksomheder udgør ca. 15 % af hans samlede arbejde, og
heraf udgør arbejdet for eli lilly ca. 30 %. dette har ikke påvirket indholdet af de eksperter-
klæringer, som han har afgivet. hans rolle er at optræde som ekspert i retten, hvor han skal
bidrage med sin ekspertise på en ærlig måde. dette er og har altid været hans intention. han
har aldrig været ansat i en medicinalvirksomhed. fra 1999 og frem til 2014 deltog han i et
advisory board hos eli lilly, og han har også i den forbindelse været involveret i nogle rets-
sager vedrørende ”cialis”. han modtog ikke løn for sin deltagelse i det pågældende adviso-
ry board, men han blev dog kompenseret for selve dagen.
han kan vedstå indholdet af sine erklæringer af 31. januar og 15. marts 2018. forud for afgi-
velse af erklæringerne havde han gjort sig bekendt med stridspatentet og 036-
patentansøgningen. dernæst havde han læst al relevant litteratur, herunder daugan, oren,
anderson og stoner, eksperterklæringer samt emea-rapporterne fra 2005 og 2007 (hhv. eu-
ropean public assessment report for cialis og epar scientific discussion cialis).
som beskrevet i afsnit 4 i hans første erklæring bør fagmanden (the skilled team) i begyndel-
sen af processen være et team bestående af en dygtig kemiker, en dygtig formulator, og der-
udover har man brug for en, som kan evaluere toksikologien, og en som kan vurdere farma-
kokinetikken. efterfølgende vil teamet omfatte en dygtig kliniker. klinikeren vil være nøgle-
personen, som kan evaluere de data, som teamet modtager, og klinikeren vil bidrage med
kliniske ideer og klinisk viden. på dette særlige terapeutiske område og særligt i 1999 vidste
man ikke, hvordan man skulle evaluere patienternes respons. man vidste ikke, hvilken for-
bedring man havde brug for at se. af disse grunde var den kliniske ekspertise særligt vigtig.
ved erektil dysfunktion skal patienten stimuleres, før medicinen virker. patientens respons
kan påvirkes af stimuli, mental tilstand og andre faktorer. lige præcis med stridspatentet og
på dette terapeutiske område vil klinikeren spille en stor rolle. klinikeren vil også være den
rette til at bestemme den rette dosis. dette hænger sammen med, at man ved erektil dysfunk-
tion ofte kan se en statistisk forbedring, men hvis patienten ikke kan trænge ind i sin partner,
hjælper det ikke, og man har ikke et effektivt produkt. hans baggrund for at udtale sig om
                                                    - 151 -
teamet er, at han har arbejdet i branchen og behandlet patienter i 25 år. han har derudover
siddet i forskellige advisory boards for virksomheder og bidraget i mange fase 2 forsøg.
det kan være svært at se på informationerne i dag og samtidigt skrue tiden tilbage til 1999,
hvor man forstod nogle aspekter på området, men de vidste også, at de ikke kendte hele hi-
storien. de vidste eksempelvis, at der var 7 pde-enzymer, og at 1-6 var velbeskrevet. de vid-
ste endvidere, at ”viagra” virkede på pde 5, men de kunne ikke definere de øvrige pde’er.
før produktet testes på et menneske, som samtidigt stimuleres seksuelt, kan man ikke vide,
om produktet er effektivt. cross-talk kan beskrives således: “even though you are targeting one
particular second messenger, it will have impact in other physiological bets”.
i slutningen af 1999 vidste de en del om ”viagra”, som blev markedsført af pfizer. de kendte
til pde 1-6, til at pde 6 sad i øjet, og til at sildenafil havde omkring 10 % cross-over, hvor det
var 10 % så effektivt mod pde 6 sammenlignet med pde 5. det var årsagen til, at de så bi-
virkninger ved synet hos ca. 10 % af de mænd, som tog 100 mg ”viagra”. de vidste, at ”vi-
agra” blev markedsført på verdensplan i doserne, 25, 50 og 100 mg. de vidste, at 100 mg var
den klart mest effektive dosis og også den dosis, som 75 % af patienterne foretrak. de kendte
til bivirkningerne, som var velbeskrevet i goldstein-artiklen, og til at 50 mg og 100 mg var de
mest anvendte doser. de fandt hurtigt ud af, og det var tillige støttet i litteraturen, at 100 mg
var den bedste dosis set i forhold til effektivitet. af denne grund tolererede mange patienter
mere hovedpine og rødmen for at opnå en bedre erektion. en mand, der lider af erektil dys-
funktion, er ofte depressiv og frustreret. hvis han får en dosis, som ikke er effektiv, vil han
føle sig som en fiasko. hvis man ikke opnår en funktionel erektion, har man ikke opnået ret
meget. eksperter vil derfor også i dag starte med høj dosis på 100 mg. medicinen er meget
sikker, og der er ikke alvorlige bivirkninger herved.
den vigtigste publikation på området er efter hans opfattelse goldsteins artikel fra 1998. den
var på forsiden af new england journal of medicine. det var på mange måder en god un-
dersøgelse, da den omfattede mange patienter, og da den viste dosis, effekt og bivirknings-
profil. undersøgelsen viste bl.a., at 73 % af patienterne foretrak 100 mg, 25 % foretrak 50 mg,
                                                 - 152 -
og kun 2-3 % foretrak 25 mg. artiklen er i overensstemmelse med hans egen kliniske erfaring
med ”viagra” på dette tidspunkt.
boolells artikel om sildenafil fra 1996, som så på penisvæv, indeholder gode fund. man defi-
nerede pde 3 og pde 5, og man mente, at pde 5 var den vigtigste. der blev udført farma-
kokinetiske undersøgelser på raske mennesker, men de kliniske forsøg involverede kun 12
patienter. dernæst anvendte man testmetoden rigiscan, hvor to ringe presses omkring pe-
nis. i en sådan situation kan det være svært at bevare en erektion, og patienten sættes i en
meget unaturlig situation. testmetoden anvendes ikke længere. boolells artikel viser ikke, at
10 mg viagra ville virke som et klinisk produkt.
goldsteins abstract fra 1997 kommer fra en præsentation, og den er således ikke en udgivet
artikel. det er forskning, som er blevet peer reviewed, men hvor data ikke er gennemgået.
man så på 400 patienter, som fik tildelt forskellige doser på 5, 25, 50 eller 100 mg sildenafil.
disse patienter blev sammenlignet med placebo. man ved ikke ret meget om patienterne,
herunder deres udgangspunkt. dette er kritisk, da man ikke kan måle en udvikling, når man
ikke kender patientens udgangspunkt. man kan ikke udlede, om patienten kan opnå og be-
vare en erektion længe nok til at kunne trænge ind i sin partner. undersøgelsen fortæller
derfor ikke ret meget. man kan heller ikke udlede af undersøgelsen, at 5 mg ”viagra” ville
have en klinisk effekt. foreholdt, at der deltog omkring 400 patienter i goldsteins undersø-
gelse fra 1997, forklarede vidnet, at der til sammenligning deltog mere end 800 patienter i
goldsteins undersøgelse fra 1998.
han er enig med goldsteins synspunkter i erklæringen fra 8. august 2017.
man kan ikke sammenligne goldsteins artikel fra 1998 og goldsteins abstract fra 1997. artik-
len fra 1998 er en meget detaljeret artikel indeholdende omfattende studier, robuste data, bi-
virkninger m.m. både goldsteins abstract fra 1997 og 1998 artiklen viser dog, at 50 mg er den
bedste dosis.
                                                 - 153 -
goldstein 1998 viser de almindelige bivirkninger ved både 50 og 100 mg, og disse svarer til
de bivirkninger, som man kendte til på prioritetstidspunktet. han mente dengang og også i
dag, at der er en forbindelse mellem pde 5- hæmmere og bivirkningerne. hovedparten af
bivirkningerne er vaskulære bivirkninger såsom hovedpine, øget blodtilførsel og rødmen.
effektiviteten og bivirkningerne hænger sammen på den måde, at produktet er mest effek-
tivt, når bivirkningerne sætter ind.
på prioritetstidspunktet fandtes produktet ”phentalomine”, som også skulle indtages oralt.
det virkede dog på en helt anden måde end ”viagra” og ”cialis”.
hans laboratorium har brugt 25 år på at studere forskellige dyremodeller for at forstå fysio-
logien ved erektion. de har bl.a. set på diabetes modeller og hypertension modeller, og deres
forskning afspejler, at brug af dyremodeller ved stofudvikling ikke har megen validitet. dy-
renes anatomi, fysiologi og metabolisme er ofte meget forskellige fra menneskers. dernæst
var der kun dyremodeller relateret til toksikologien, men ikke til effektiviteten.
ved udvikling af lægemidler foretager man prækliniske undersøgelser. dette sker forud for
fase 1 forsøg. ved de første undersøgelser på mennesker ser man på sikkerhed og tolerance.
der er tale om et specielt terapeutisk område, hvor produktet kun virker ved seksuel stimu-
lation, og hvor stoffets effektivitet og stoffets potens ikke er det samme. potens viser, hvor ef-
fektivt man kan hæmme enzymet. selektivitet viser, hvor effektivt man kan fokusere på det
ene enzym pde 5, mens effektivitet viser, at mænd, som ikke tidligere kunne få en erektion,
nu har en så forbedret erektion, at de kan gennemføre et samleje med deres partner. ved
erektil dysfunktion kan man altså ikke sidestille stoffets potens med dets effektivitet.
efter fase 1 har man fået farmakokinetiske data. man har c-max og eventuelt andre sammen-
lignelige parametre. herefter indleder man fase 2, hvor man gerne vil se en tolerabel dosis,
som også er effektiv. man vil derfor anvende en høj dosis i fase 2.
ved valget af dosis har det også betydning, hvordan stoffet absorberes og distribueres i blo-
det. han ville gerne vide, hvor høj koncentrationen er i den glatte muskel i penis, men det er
                                                 - 154 -
ikke muligt. man må derfor læne sig op ad blodkoncentrationen, som kan give dem et bille-
de af, hvad de mener, der sker inde i penis. dernæst ser man på de fysiologiske data, som
kan give dem en ide om, hvorvidt koncentrationen i blodet stemmer med den kliniske effekt.
metabolismen har også indflydelse på valget af dosis. et produkt mod erektil dysfunktion
kan virke helt fantastisk på patienten, men det vil ikke blive en succes, hvis det først virker
efter 5 timer.
i daugan ii beskrives en dosis i intervallet 0,5 mg - 800 mg for en gennemsnitlig voksen pati-
ent, mens der ved tabletter eller kapsler beskrives en dosis i intervallet 0,2 mg – 400 mg. der
gives efter hans opfattelse ingen vejledning for så vidt angår dosis i daugan ii.
testen, som er beskrevet i daugan ii, er en in vitro-test, hvor man har udtaget aortaceller fra
rotter. der er ikke foretaget kliniske undersøgelser i daugan ii. patentet beskriver stof a og b
som de foretrukne, og man vidste, at ic50 for ”viagra” lå mellem 3 og 3,9, og det så derfor
ud som om, at det lå i samme område som ”viagra”, men derudover vidste man intet. efter
hans opfattelse ville det ikke være åbenbart at udvikle tadalafil som et medikament mod
erektil dysfunktion alene baseret på daugan ii.
han er bekendt med patentkravene i stridspatentet. patentet viser, at opfinderne har identi-
ficeret, at en dosis på 1-5 mg, som bliver indtaget på daglig basis, er effektivt mod erektil
dysfunktion og alene medfører et minimum af bivirkninger. resultatet ville absolut overra-
ske en dygtig kliniker. han ville ikke selv have forventet, at man kunne mindske bivirknin-
gerne med denne dosisjustering. forslaget om en daglig dosis gav ingen mening på davæ-
rende tidspunkt, og ingen ville foreslå det. man var også bekymret for, at man ved dagligt
indtag ville blive resistent overfor stoffet. som beskrevet i punkt 7.13 i hans erklæring fra ja-
nuar 2018 er det korrekt, at han og de øvrige deltagere i eli lillys advisory board var enige
om, at det ikke gav mening at teste en daglig dosis af tadalafil. de rådgav derfor imod dette,
men eli lilly lyttede ikke. det har så vist sig, at han og de øvrige medlemmer af advisory
board tog fejl. han ved ikke, hvem der traf beslutning om at teste en daglig dosis af tadalafil.
                                                - 155 -
han var selv med til at udføre de kliniske forsøg, der mundede ud i eksempel 7 i strids-
patentet. han var meget overrasket over resultatet. tabellen i patentskriftet ”iief funktions-
domæne af erektion” bestod af 15 spørgsmål svarende til de spørgsmål, som enhver kliniker
ville stille sine patienter. frem til omkring 2011 vidste man ikke, om en forbedring på 3,9 var
tilstrækkelig, eller om man var nødt til at se en forbedring på 6,5. rosens artikel fra 2011 vi-
ste, at det tillige afhænger af patientens udgangspunkt.
opfindelsen i stridspatentets patentkrav var, at man havde fundet en dosis på 1-5 mg, som
kunne indtages både ved behov og dagligt, hvor patienten bevarede en robust erektil re-
spons, og hvor man samtidig kunne minimere bivirkningerne.
daugan ii taler om et molekyle og gav et ic 50, men det var alt. daugan ii fortæller intet nyt-
tigt om dosering, men oplyser et meget vidt spænd. samtidigt oplyser man, at det må være
op til klinikeren at vurdere dosis afhængigt af en række omstændigheder. baseret på daugan
ii alene ville en dygtig kliniker formentlig forsøge sig med halvdelen af dosis for ”viagra”,
og dermed 50 mg. i fase 2 ville han fortsat forsøge sig med 50 mg og muligvis en højere do-
sis. i fase 2b ville han afhængig af resultaterne i fase 2a se på flere patienter med andre ka-
rakteristika. mænd, som lider af erektil dysfunktion af fysiske årsager, skal muligvis have en
højere dosis, end mænd hvor dysfunktion skyldes psykiske årsager. han ville formentlig og-
så teste 25 mg i fase 2b, men han ville ikke have testet 5 mg. det ville ikke give mening at te-
ste en lavere dosis, når man vidste, at ”viagra” ikke virkede på 30 % af patienterne.
han er ikke enig i cohens synspunkt om, at kliniske undersøgelser er rutineundersøgelser.
resultaterne fra fase 1 er afgørende for, hvad man skal foretage sig i fase 2, og man kan ikke
lave flere faser på én gang.
i 1999 var det ikke sædvanligt at anvende computermodeller i forhold til erektil dysfunktion,
da der er mange variabler i forhold til patienten.
han udskriver ”cialis” i daglig dosis til omkring 50 % af sine patienter. de øvrige patienter
får ”cialis” efter behov. hans praksis er dog særlig på den måde, at hans patienter ofte er
                                               - 156 -
blevet henvist fra egen læge, og de er dermed sværere at behandle. mange af hans patienter
foretrækker en daglig dosis, fordi den har mindre bivirkninger og giver patienten mulighed
for spontanitet i forhold til sex.
i dag ved man, at den lave daglige dosis er effektiv, men i 1999 vurderede man, at det ikke
ville være favorabelt bl.a. på grund af høje udgifter og øgede bivirkninger. i 1999 var der
mange biologiske ubekendte ting.
ved indtag af ”viagra” har man maksimal respons en time senere, og det er herefter effektivt
i ca. 4-8 timer. hvis man tager en 100 mg tablet, har man ca. en koncentration på 25 % efter 8
timer. en tablet på 50 mg er også effektiv, men ikke så effektiv som en tablet på 100 mg. det
afhænger dog også af, hvordan man definerer effektivitet. varigheden afhænger af mange
ting. en af grundene til, at mange patienter vælger 100 mg, er, at de ved, at tidsvinduet i for-
hold til sex er smalt. med en halveringstid på 4 timer, er ”viagra” således ude af kroppen
dagen efter.
han hørte først om tadalafil, da han blev involveret i eli lillys udviklingsprogram. han me-
ner ikke, at tadalafil var offentlig kendt. dem, der kendte til det, var underlagt tavshedspligt.
en lav ic 50 peger potentielt på et mere potent stof og dermed en lavere dosis, men det skal
testes, og det afhænger af en række variabler.
en lav proteinbinding peger potentielt på en lavere dosis, men det afhænger også af en ræk-
ke andre variabler.
”viagra” blev godkendt med en startdosis på 50 mg.
annamaria giraldi har forklaret blandt andet, at hun kan vedstå sine afgivne erklæringer
under sagen. hun blev uddannet som læge på københavns universitet i 1993. hun har skre-
vet en ph.d.-afhandling., der handler om emnet glatte muskelceller i penis, og hvordan glatte
muskelceller kommunikerer med hinanden. i den forbindelse var hun i usa på et specialise-
                                              - 157 -
ret laboratorium. efterfølgende arbejdede hun på universitetet med rejsningsproblematikker.
herefter startede hun på en speciallægeuddannelse i klinisk farmakologi, hvor hun efter 3 år
skippede den kliniske del, og i stedet blev hun uddannet som psykiater. hun har sidenhen
arbejdet på sexologisk klinik, hvor hun siden 2011 har været overlæge. siden 2014 har hun
været professor i klinisk sexologi ved københavns universitet. hun har arbejdet med forsk-
ning både på mænd med rejsningsproblemer og på kvinders seksualitet. det er basal forsk-
ning med dyrestudier, laboratoriestudier og klinisk forskning.
hun har ikke været ansat af eli lilly, men hun har deltaget som primary investigator i dan-
mark med afprøvning af tadalfil for kvinder. dernæst har hun siddet i advisory board og
har undervist for eli lilly. omkring 2-3 % af hendes indkomst hidrører fra medicinalvirk-
somheder. hun har aldrig været direkte ansat i en medicinalvirksomhed, men alene udført
konsulentarbejde.
den relevante fagmand består efter hendes opfattelse af en gruppe af specialister med far-
makologisk viden, specialister med klinisk farmakokinetisk viden og klinikere inden for spe-
cialet, som typisk vil være urologer. hun mener, at urologen skal være den toneangivende
fagmand, fordi det er et specielt præparat. man havde ikke megen viden om det, og det var
en helt ny måde at tænke på.
på prioritetstidspunktet den 4. april 1999 fandtes der injektionsbehandling af rejsningspro-
blemer. herefter kom ”viagra” (sildenafil), som blev givet ved behov. det helt store var, at
man kunne indtage det som en tablet.
tadalafil virker basalt set på samme måde som sildenafil, idet de begge tilhører gruppen af
phosphodiesterase 5 – hæmmere. ved seksuel stimulation dannes c-gmp, som giver rejsnin-
gen. denne c-gmp bliver nedbrudt af en phosphodiesterase. dette forhindrer man med tada-
lafil og sildenafil, der hæmmer nedbrydningen af det stof, der giver rejsningen. ”viagra”
blev givet on demand.
                                                - 158 -
hovedartiklen om ”viagra” på prioritetstidspunktet var den store artikel fra dr. irwin gold-
stein fra 1998. artiklen viser, at man har lavet et studie, hvor man behandler med hhv. 25, 50
og 100 mg sildenafil og sammenligner med placebo. man har lavet en selekteret gruppe af
mænd, som nogenlunde ligner den gruppe af patienter, som man ser ude i den kliniske
hverdag, men alligevel ikke helt, da man har fravalgt mænd med bl.a. svær sukkersyge, ma-
vesår og misbrugsproblemer. studiet viser, at der er en effekt af præparatet med 25 mg, en
bedre effekt med 50 mg og en endnu bedre effekt med 100 mg. det tyder på, at jo højere do-
sis, jo bedre effekt. studier, hvor mændene selv må vælge, viser, at 74 % af mændene er gået
over til 100 mg. hovedkonklusionen er altså, at mændene vil op i dosis, når de selv må væl-
ge.
den anbefalede dosis var 50 mg, men den kliniske virkelighed lignede meget goldsteins
studie, og langt de fleste klinikere begyndte med 100 mg. patienterne i klinikken var endvi-
dere sværere at behandle end dem i studierne, da man havde taget de mænd ud, som var
sværest at behandle. i dag starter hun også selv ud med den højeste dosis og vurderer derfra.
goldsteins abstract fra 1997 er ikke en ordentlig reference. den indeholder et minimum af in-
formation og evidens, hvilket generelt er tilfældet for abstracts. et abstract indeholder ikke
alle data, og det undergår ikke en kritisk evaluering. man har foretaget forsøg med hhv. 5,
25, 50 og 100 mg sildenafil. studiet viser, at der er en effekt på alle doser sammenlignet med
placebo. efter hendes opfattelse er der alene tale om en statistisk forskel, når man sammen-
ligner placebo og 5 mg. en stigning fra 2,0 til 2,69 er ikke klinisk relevant, da den ikke giver
manden en meget bedre rejsning. man skal op omkring 3 eller 4, før det er klinisk relevant.
studiet indeholder heller ikke nogen baseline. man skal ved rejsning opnå alt eller intet –
man skal således blive hård, ellers kan det være lige meget. evidensen ligger i goldsteins ar-
tikel fra 1998.
hun er enig i de synspunkter, som goldstein giver udtryk for i hans erklæring fra august
2017.
                                                - 159 -
bolells artikel fra 1996 er et pilotstudie, som omfatter 12 mænd, men hvor man kun har lavet
data på 10 af de 12 mænd. man laver et pilotstudie for at se, om det overhovedet har gang på
jord. studiet kan ikke bruges til meget andet. man har derudover kun medtaget mænd uden
fysiske rejsningsproblemer, men som på grund af psykiske problemer ikke kunne få rejsning.
resultaterne viser ikke meget om kvaliteten af mændenes rejsning men kun noget om, hvor
længe rejsningen varer. man kan ikke ud fra denne artikel slutte, hvilken dosisstørrelse man
skal gå videre med.
der er ikke noget i daugan ii , der peger på, at stof a er bedre end stof b eller omvendt. det
ene stof er ikke fremhævet frem for det andet. stof a er tadalafil, men daugan ii giver ikke
noget dosisforslag. den anviser et meget bredt spænd og viser, at de har lavet en pille på 50
mg. den viser dog ikke noget om effektiviteten ved behandling af erektil dysfunktion.
ic 50 er en standardiseret metode, som man anvender, når man vil sammenligne lægemid-
ler. ic 50 data siger noget om, hvilken koncentration der hæmmer pde 5 til 50 % af det mak-
simale. forsøget er udført ved, at man har taget glatte muskelceller fra hovedpulsåren fra en
rotte. forsøgene er udført i en petriskål. der er ingen forsøg i daugan ii på levende organis-
mer. man ved altså kun, hvordan det virker på rotteceller. man har ikke prøvet effekten. ic
50 værdien siger i sig selv ikke ret meget. det siger ikke noget om effektiviteten, men kun
noget om, hvor meget man skal give af stoffet. man skal måle, om det kan hæmme. hvis
man har en ic50 på 2 kontra en ic 50 på 3, skal der mindre stof til for at få en hæmning. ic
50 er ikke interessant, da den kun siger noget om mekanismen.
hun ville ikke som daugan skrive, at tadalafil var anvendelig til behandling af erektil dys-
funktion. hun ville graduere det og skrive, at det var en potentiel kandidat.
potens betegnes således, at hvis man kun skal give en lille dosis af et lægemiddel for at nå en
lav ic50, er lægemidlet mere potent. potens siger ikke noget om, hvor høj en effekt man kan
nå. forskellen på potens og effektivitet er altså, at potens fortæller, hvor meget man skal gi-
ve, og effektivitet fortæller, hvilken effekt man kan opnå. to produkter med forskellige ic50
kan være lige effektive. det er svært at sammenligne ic50 på væv taget forskellige steder på
                                                  - 160 -
kroppen på forskellige dyr, og spørgsmålet er, om man overhovedet kan sammenligne dem.
glatmuskulatur i aorta er ikke det samme som glatmuskulaturen i penis. hvis man sammen-
ligner, er det ikke et stort step fra 2 til 2,5.
målingerne på ”viagra” er lavet på human penisvæv, og de kan derfor ikke sammenlignes.
de fleste lægemidler testes på flere dyr for at se, om de er giftige. hele problemet med at un-
dersøge præparater til rejsningsproblemer er, at der ikke fandtes en dyremodel, som siger
noget om effekten. for det første skal man have rejsningsproblemer, og dernæst skal man
stimuleres seksuelt, og endelig skal man kunne måle rejsningen samtidigt. oversættelse fra
dyreforsøg er således meget svær, da man kun kan sige, om det virker på mekanismen, men
ikke om det har en klinisk effekt.
hvis man herefter går videre med kliniske forsøg til fase 1, skal man finde ud af, hvad sik-
kerheden er i stoffet. man vil undersøge eventuelle bivirkninger, og hvordan stoffet opfører
sig, når det kommer ind i kroppen. man laver forsøget på en mindre gruppe af raske mænd
eller i hvert fald en overvægt af mænd. man giver dem forskellige doser og observerer bi-
virkninger, tager blodprøver, og ser hvad der sker med stoffet i kroppen. sådanne forsøg gi-
ver ikke oplysninger om den kliniske effekt for netop dette stof, da der både er tale om
mænd uden rejsningsproblemer, og da stoffet kræver seksuel stimulation. man forsøger der-
imod at finde frem til den maksimale dosis for at se, hvor langt man kan gå op i dosis. man
opnår farmakokinetiske data i fase 1 forsøg, herunder cmax, tmax, halveringstiden og aoc.
man ville ikke se på ic50, da man ikke kan se det i 12 raske mænd. man måler dog selve
plasmakoncentrationen, og man ville nok også kunne regne proteinbindingen ud, men det
sidste er hun ikke sikker på. hun er i det væsentlig enige med cohen i, hvilke oplysninger
man opnår i et fase 1 forsøg. et skilled team ville i 1999 have nogle af disse data efter fase 1
forsøg.
fase 2 forsøg tilrettelægges på grundlag af resultaterne i fase 1. i fase 2 skal man finde den
dosis, der virker. i fase 2a afprøver man en dosis på en lille gruppe personer. formålet med
                                                 - 161 -
dette er at se, om det virker. man skal lave en vurdering af stoffet med den viden, som man
har.
balancen med et stof som dette er at opnå en effekt med tålelige bivirkninger. på prioritets-
tidspunktet havde man kun en smule viden fra sildenafil. man skulle have et stof, der var
mindst ligeså godt som ”viagra”. hun ville i fase 2a tage 50 mg videre. i fase 2b er det klas-
sisk at anvende den halve dosis og den dobbelte dosis. fagmanden ville i fase 2 a og 2 b søge
inspiration i ”viagra”.
de hyppigste bivirkninger var hovedpine, rødmen og sure opstød, som alle er relateret til de
glatte muskelceller. de er alle relateret til pde effekt.
hun mener ikke, at den relevante fagmand på prioritetstidspunktet ville forvente, at en dosis
på op til maksimum 5 mg pr. dag kunne have effekt ved behandling af erektil dysfunktion
samtidig med, at man kun oplevede minimale bivirkninger. der er ingen data, der under-
støtter dette. fagmanden ville heller ikke på prioritetstidspunktet være motiveret til at af-
prøve en dosis på 5 mg i fase 2 forsøg. man vidste, at jo højere dosis, jo højere effekt. koncep-
tet var, at man gerne ville have en høj dosis med tolerable bivirkninger. der var intet motiv
for at se på en lavere dosis. hun ville aldrig se på 2 dosis lavere, men hun ville muligvis have
set på 15 mg.
skema 1 i afsnit 85 i stridspatentet (t6) viser patienternes selvrapporterede ændringer fra
baseline i deres rejsningsevne ved forskellige doser og placebo. skemaet viser, at placebo er
uden effekt, og at alle doser er signifikant forskellige fra placebo. der sker en stigning ved 2,
5 til 10 mg, mens kurven ved 25 og 50 mg flader ud og ved 100 mg falder. skema 2 viser,
hvor mange bivirkninger, der kommer med de forskellige doser og placebo.
sammenligner man bivirkningsprofilen i skema 1 med de bivirkninger, som goldstein refe-
rer i sin artikel fra 1998, stemmer de nogenlunde overens.
                                                 - 162 -
der var efter hendes opfattelse ingen motivation til at udvikle en dosis til daglig brug på pri-
oritetstidspunktet. langt størstedelen af de mænd, der behandles for rejsningsproblemer, er
mænd over en vis alder, som ikke nødvendigvis har brug for daglig sex. man behandlede
derfor, når der var behov for det. der var også noget, der talte imod daglig behandling, idet
man kunne risikere konstante bivirkninger. derudover skal man være påpasselig med daglig
medicinsk behandling. man kunne også risikere, at virkningen ville aftage ved daglig be-
handling.
når fagmanden planlægger kliniske forsøg, vil han løbende skulle træffe nogle beslutninger
på baggrund af de informationer, som han har indsamlet. det skal man altid, og det specielle
ved dette præparat er den konstante afbalancering af effekt og bivirkninger.
i 1999 ville fagmanden ikke bruge en computermodel til at fastlægge dosis, som cohen be-
skriver i sine erklæringer fra 2017. man kan heller ikke se, hvilke modeller han har brugt.
man kan se resultaterne af modellerne, men man kan ikke se, hvordan han kommer videre
fra den ene figur til den næste. han har indlagt nogle farmakokinetiske data og fået nogle
kurver, der viser, hvor hurtigt sildenafil optages i kroppen, og hvor hurtigt det udskilles
igen. hun kan ikke se, hvilke data der er lagt ind. det ser ud som om, at den ene figur blot er
en omvendt figur af den anden. der er lavet en konklusion, der hedder, at hver gang man
har et molekyle i kroppen på den blå figur til venstre, så vil det give en pde aktivitet sva-
rende til det - en til en. det er ikke en antagelse, som nødvendigvis er rigtig.
man kan ikke foretage den slutning, som cohen gør, at når man kender cmax for sildenafil,
skal man nå den samme cmax for tadalafil. vi ved ikke, hvad en cmax siger noget om. den
siger kun noget om det enkelte præparat. cmax for 50 mg er ikke den samme som cmax for
100 mg. der er ingen modeller, der er bedre end de data, man lægger ind. på den venstre fi-
gur har man en koncentration i blodet. i den anden model siger man, at man ved, at det er i
kroppen. det bliver så oversat til en aktivitet i kroppen, som vi ikke ved, om er rigtig. den
afbilledede aktivitet har højst sandsynlig en anden kurve, hvis man tager den aktive metabo-
lit med. nogle af de anvendte data på tadalafil er lavet på kvinder, og stoffet fordeler sig på
en anden måde i kroppen på kvinder. af denne grund er det tvivlsomt, om man kan sige, at
                                               - 163 -
man har målt på det samme. pde 5 virker på samme måde på kvinder som på mænd, da det
øger blodtilførslen til kønsdelene. forskningen har vist, at der sker det samme fysiologisk
hos både kvinder og mænd, men kvinderne opfattede ikke, at deres seksualitet blev bedre,
da kvinders seksualitet er mere psykisk end fysisk betinget. hun har i 2001 været involveret
i fase 2 studier vedrørende tadalafil på kvinder, hvor de udførte en række kliniske forsøg.
konklusionen var, at det ikke havde den tilsigtede virkning på kvinder. af samme grund er
”cialis” ikke godkendt til behandling af seksuel dysfunktion hos kvinder
cohens grundlæggende forudsætning om anvendelse af ”viagra” er en dosering, der ikke
svarer til, hvordan man anvender ”viagra”. det er en akademisk øvelse, og studiet siger ikke
noget om den kliniske effekt.
hun er enig i de synspunkter, som dr. brock giver udtryk for i sine erklæringer.
hun er ikke enig i de synspunkter, som stig waldorff giver udtryk for i sin erklæring. der er
ikke data, der støtter hans erklæring.
man kan ikke af epar rapporten konkludere, at studiet er tilrettelagt på den måde, at man
starter med 2 mg og går op til 100 mg. man kan se, hvilket range man har været i. det siger
ikke noget om, hvordan man har gjort det.
det var på baggrund af fagmandens almindelige viden ikke nærliggende i 1999 at udvikle en
dosis på 5 mg til daglig brug.
”viagra” har en virkning på ca. 3-6 timer. det afhænger dog af flere faktorer. halveringsti-
den er i princippet ikke afhængig af, hvilken dosis man tager. en 100 mg tablet kan virke
længere, da udgangspunktet er et andet, men det vil dog afhænge meget af den enkelte pati-
ent. det kommer også an på, hvilken effekt man ønsker. hvis man tager en ”viagra” pille på
100 mg, vil denne med en række forbehold være reduceret til det halve efter ca. 3 timer. man
kan dog ikke sige, at en 100 mg tablet vil virke længere end en 50 mg tablet.
                                                 - 164 -
en lavere ic50 værdi siger ikke noget om, hvor effektivt det er. når vi ikke ved, hvordan det
virker, så kan ic50 værdien ikke fortælle noget. teoretisk vil en lavere ic50 pege i retning af
en lavere dosis, men det siger intet om den kliniske effekt. det vil ikke fylde så meget i prak-
sis.
proteinbindingen på 94 % i tadalafil og 96 % i sildenafil peger ikke på en lavere dosis. for-
skellen mellem 94 % og 96 % er ubetydelig. det er en teoretisk overvejelse, og det ville ikke
have en stor betydning. teoretisk peger det nedad, men det er farligt at kigge på tallet isole-
ret.
hvis man gerne ville undgå andre bivirkninger, vil høj selektivitet være en fordel.
hun er enig i, at fase 2 b studier er dosisresponsstudier, der har til formål at finde den opti-
male balance mellem virkning og bivirkninger. man søger den dosis, der giver den ønskede
effekt med acceptable bivirkninger. nogle er villige til at acceptere flere bivirkninger.
hvis man havde to forskellige doser med samme effekt, ville man vælge den med færrest bi-
virkninger.
martin pedersen har forklaret blandt andet, at han er ansat i sandoz, hvor han leder en afde-
ling, som analyserer priser og konkurrentadfærd på det generiske marked i skandinavien.
han har i samarbejde med det kommercielle team udarbejdet den fremlagte tabsopgørelse i
sagen.
konklusionen i opgørelsen er, at sandoz´ akkumulerede tab over de næste to år er opgjort til
17,9 mio. kr. alle fire pakningstyper bliver solgt af sandoz i dag.
tabet er opgjort på baggrund af 52 takstperioder, som svarer til 52 perioder af 14 dage, hvil-
ket igen svarer til 2 år frem til udløb af eli lillys patent. tabet er baseret på deres grossistpri-
ser og ikke apotekernes indkøbspriser. dernæst har de taget den første historiske takstperio-
de ud af deres fremskrivning for at ramme mere præcist i forhold til såvel mængde og pris.
                                                - 165 -
der findes flere generiske virksomheder. de har set på, hvor meget vinderen blandt de gene-
riske virksomheder har solgt i volumen. derefter er der indlagt en antagelse om, hvor ofte
sandoz vinder a-prisen. der er fortsat en vis andel af markedet, som vil gå til ”cialis”, og
den har de naturligvis holdt ude af opgørelsen. ved beregning af den gennemsnitlige a-pris
har de anvendt gennemsnittet af, hvad takstreferencegrupperne har været vundet til henover
de sidste 10 takstperioder. det er altså den gennemsnitlige pris. den sidste antagelse vedrø-
rer 5 mg - 84 stk. pakningen, hvor de på nuværende tidspunkt har en højere pris end ”cia-
lis”. fra uge 27 forventer de at have en billigere pris end ”cialis”, og de forventer derfor at
vinde 90 % af markedet.
de historiske markedsdata er offentligt tilgængelige. de består af priser, kvantiteter og histo-
riske prispositioner. det er faktuelle tal.
på baggrund af de omtalte antagelser og faktuelle tal fremkommer den egentlige beregning.
han har forudsat, at de vil vinde 3 ud af 4 takstperioder, da der er fire generiske aktører på
det ene produkt. på de øvrige produkter er sandoz alene med ”cialis”, og derfor har han la-
vet en standard fremskrivning på baggrund af de historiske data. de forventer at kunne sæl-
ge uhindret fra uge 27. de har dokumenteret, at de kan producere produktet, men det er ikke
unikt, at man ikke kan levere i en periode umiddelbart efter lancering.
der er i opgørelsen taget højde for parallelimportører i den forstand, at hvis man ser på de
historiske data, ser man, at flere parallelimportører har vundet a-positionen. de har dog ik-
ke været i stand til at levere og har derfor ikke solgt noget. han har således fremskrevet den
historiske andel, der er gået til parallelimportører, men den er ikke eksisterende, da parallel-
importørerne ikke har solgt noget.
vedrørende sandoz´ 10 mg med 84 stk. har sandoz haft den billigste pris i en af takstperio-
derne. den har de ikke taget med. af de perioder, som de har medtaget i deres fremskriv-
ning, har de ikke haft den billigste pris i nogen af perioderne. de har haft en strategi om at
holde prisen højt. de har tænkt sig at sætte prisen ned og vinde den billigste pris. de har haft
                                                - 166 -
held med at trække den vindende pris, og det er deres forventning, at de vil byde ind på den
lavere pris. de har bare ikke gjort det endnu.
et prisfald på 88 % fra originalprisen til der kommer generisk konkurrence er ikke usædvan-
ligt, når der kommer mere end 3 generiske konkurrenter. hvis der kommer mere end 3 gene-
riske spillere på de andre grupper, vil der formentlig også ske et prisfald.
han læser ikke tallene sådan, at der er et fald i salg vedrørende 5 mg med 28 stk. tabletter.
stig waldorff har forklaret blandt andet, at han kan vedstå sin fremlagte erklæring under sa-
gen. han er uddannet læge med 10 års klinisk erfaring. derefter har han arbejdet i industrien
siden 1985 og frem til nu. i sin tid i klinikken foretog han en del forskning, som var centreret
omkring virkningsrelationer af forskellige lægemidler og sammenhængen mellem plasma-
koncentrationer. i industrien var han ansvarlig for en medicinsk afdeling, hvor de foretog en
række kliniske afprøvninger. derudover var han fra 1990-2000 medlem af en forskningsko-
mité, hvor de evaluerede alle udviklinger af lægemidler, når de gik fra fase 1 til fase 2 og vi-
dere til fase 3. i den forbindelse evaluerede de udviklingsplanerne. han har ikke specifik kli-
nisk erfaring med netop dette område.
i forbindelse med sit arbejde som medlem af astra zenecas globale team deltog han i en
gruppe, som afholdt møder med projektgruppen. de fremlagde resultaterne af deres prækli-
niske forsøg og resultaterne af deres fase 1 forsøg, ligesom de fortalte om deres planer for fa-
se 2. de refererede til den øverste forskningschef. de vurderede også konkret, om stoffet var
undersøgt godt nok.
han arbejder i dag som konsulent også inden for klinisk lægemiddeludvikling. han har med
hjerteprodukter at gøre, og han rådgiver også på nogle andre mindre produkter.
han har studeret cohens erklæringer, og han forstår logikken bag udregningerne. han kan
se, hvad cohen har gjort, og det er et ekstremt godt bud på, hvordan man kommer frem til
en dosis til mennesker.
                                               - 167 -
klinisk lægemiddeludvikling består af præklinik og fire forsøgsfaser. i de prækliniske forsøg
prøver man at etablere en dyremodel, hvor man undersøger, om stoffet har den antagne ef-
fekt. nogle gange kan det være på receptorniveau og andre gange på enzymniveau som i
cohens tilfælde. det er en klassisk måde at gøre det på. det næste, som man vil sikre sig, er,
at det ikke er giftigt for mennesker, hvorfor der foretages toksikologiske undersøgelser. man
tester, hvilken dosis man kan give en given dyreart, uden at det har en uheldig effekt på dy-
ret. hermed sikrer man sig, at lægemidlet ikke har uønskede bivirkninger. prækliniske for-
søg er pr. definition dyreforsøg.
i fase 1 vil man finde ud af, om lægemidlet er sikkert til mennesker. man tager den dosis,
som den mest følsomme dyreart har haft effekt af, dividerer denne dosis med 100, og prøver
denne på mennesker. man ønsker endvidere at finde ud af, hvordan lægemidlet omsættes i
organismen. i nogle tilfælde kan man ved blodprøver finde ud af, om det kan have en effekt
på mennesker, men det er ikke muligt i dette tilfælde. når det ikke er muligt, vil man alene
se på farmakokinetikken, og her vil man se på plasmakoncentrationen og halveringstiden.
man vil også have en idé om proteinbindingen. alt dette foretages på raske frivillige menne-
sker.
afgørende for, om man går videre med fase 2 forsøg, er, at man ikke støder ind i sikkerheds-
problemer, og at man finder en fornuftig farmakokinetik. i dette tilfælde vil man finde en
yderst fornuftig farmakokinetik, og man vil stå med et produkt som sammenlignet med
konkurrentens produkt har en længere halveringstid. dette kan udnyttes terapeutisk.
forsøg i fase 2a foretages på små grupper af patienter for at finde ud af, hvor do-
sis/virknings-kurven ligger. man ønsker at finde knækket i forhold til, hvor der ikke er virk-
ning, og hvor der er en virkning. i fase 2 b foretager man studier på større patientgrupper,
hvor man tester flere forskellige doser. man vil finde frem til den mindste effektive dosis,
hvilket også er den dosis, der har mindst chance for bivirkninger. dr. brock kan have ret i sin
vurdering af, at formålet med fase 2 er at finde balancen mellem sikkerhed, tolerabilitet og
effekt. man ønsker at finde den optimale dosis.
                                                 - 168 -
i fase 3 skal man i større udstrækning bevise sikkerheden. man giver 1 eller 2 forskellige do-
ser til to grupper af mennesker. en anden gruppe gives placebo. man er også på jagt efter
sjældne bivirkninger, hvorfor lægemidlet gives til store grupper. man skal op på ca. 1.500 til
2.000 patienter.
et team af relevante fagmænd vil skulle sammensættes af en specialist indenfor området, en
klinisk farmakolog, en toksikolog, en specialist i formulering, og evt. andre specialister. be-
slutningstageren ville være en person med klinisk farmakologisk erfaring, som tillige har er-
faring med udvikling af lægemidler. teamet ændrer sig over tid.
daugan ii indeholder oplysninger om tadalafil, herunder hæmning af pde 5 i tabellen. han
ville lægge mærke til de to ic50 værdier, som viser, at tadalafil sammenlignet med sildenafil
er mere potent, dvs. at der er mere aktivitet pr. mg. det ville klart være interessant. selve tal-
lene siger ikke meget. det antydes, at tadalafil er mere selektiv, og det ville være værd at un-
dersøge.
han ville antage, at man har et lægemiddel med færre bivirkninger, men det skal selvfølgelig
undersøges. ingen af tallene afslører det specifikt. det ville dog være pejlemærke nok for en
fagmand til at foretage yderligere laboratorieforsøg for at finde ud af, om den specificitet,
som man påstår, også er korrekt. dernæst vil man prøve at få beregningerne bekræftet. hvis
han på dette tidspunkt blev bedt om at give sit bud på en dosis, ville det være oplagt at starte
med en lavere dosis, end man gør med sildenafil.
informationerne fra dr. goldsteins abstract fra 1997 kan også bruges til at vurdere, hvilken
dosis man bør teste, hvis man vil lave dosisrespons på tadalafil. informationerne underbyg-
ger, at man også skal teste 5 mg. han ville antage, at man mindst skal dividere med en faktor
2. han tager ikke stilling til, om det er klinisk relevant. han er ikke enig med dr. brock i
synspunktet om, at en lægemiddelvirksomhed af kommercielle årsager ikke ville teste 5 mg.
man er nødt til at tage de lave doser med for at finde ud af, hvor kurven knækker.
                                                - 169 -
det ville ud fra oplysningerne i daugan ii og dr. goldsteins abstract ikke umiddelbart være
nærliggende at se på en daglig dosis tadalafil. det ville kræve, at man havde kendskab til re-
sultaterne fra fase 1. dem ville man dog få, og her ville man opdage, at man stod med et læ-
gemiddel med en halveringstid, som gør, at man med en daglig dosis formentlig kunne opnå
en rimelig effekt.
patientens præferencer har ikke betydning for fastlæggelsen af dosis. et sådant argument
kan heller ikke bruges overfor lægemiddelmyndighederne. det væsentlige for fastlæggelsen
af dosis er, at man har fået karakteriseret dosisrespons-kurven.
i 1999 anvendte man også den type computermodeller, som cohen anvender som grundlag
for sine rapporter. vidnet anvendte selv sådanne modeller i videnskabelige artikler i perio-
den fra 1975-1985. han har endvidere været på kursus i 1973 i computermodeller.
artiklen fra 2014: ”model-based clinical drug development in the past, present and future: a com-
mentary”, anvender ikke den samme model, som cohen gør brug af. artiklen beskriver en
mulighed for at lave hele den kliniske udvikling med computer uden at gøre brug af menne-
sker. modellen er mere sofistikeret, end den cohen gør brug af, og det er modellen i artiklen
fra 1999: ”simulation in drug development practices” også.
ved en sammenligning af de oplysninger, som man ville kunne opnå i fase 1 forsøg med ta-
dalafil, og de oplysninger man havde fra sildenafil, ville det være helt oplagt at anvende en
lavere dosis. der var ingen data, som talte for, at man skulle anvende en højere dosis tadala-
fil. med kendskabet til sildenafil ville han under ingen omstændigheder gå over 50 mg. han
ville have fastlagt den relevante dosis til 25 mg, 5 mg og måske endda 1 mg. årsagen til, at
han ville gå så langt ned, er plasmakoncentrationen, ic50 værdien og proteinbindingen.
hans ekspertise omfatter ikke de specifikke lægemidler. han ville skulle indhente input hos
en urolog til at vurdere, hvor meget effekt der skal være, før det er klinisk relevant.
det er efter vidnets opfattelse forkert, når dr. brock i sin erklæring af 31. januar 2018 tager
udgangspunkt i en dosis på 50 mg. midterpunktet bør være 20 mg. dr. brock er ikke klinisk
                                                - 170 -
farmakolog, og han er ikke vant til lægemiddeludvikling. det er heller ikke korrekt, når dr.
brock i punkt 6.15 tager udgangspunkt i de højeste doser. man skal vælge en dosis, som næ-
sten er uden effekt. man skal være sikker på, at man har fundet den laveste effektive dosis,
før man går i fase 3. han er ikke enig med dr. brock i, at det er uklart, hvorfor cohen sam-
menligner 20 mg tadalafil med en dosis på 50 mg sildenafil. man har ikke brug for at kende
andet end halveringstiden og cmax. det er klart, hvorfor cohen foretager den sammenlig-
ning, og det er en rigtig og relevant sammenligning.
når man har fundet et molekyle, som man tror har en effekt, og som er velbeskrevet, er det
rutinearbejde at bringe det videre til et lægemiddel. det er ikke forskningsarbejde, og han er
uenig i dr. brocks synspunkt herom i hans anden erklæring.
han er ikke enig i dr. giraldis svar på spørgsmål 5 om, at ic50 værdierne er af begrænset be-
tydning. man har altid en præklinisk model, og det kan være en glimrende model til at be-
slutte, om man skal gå videre med stoffet.
hvis man ser på halveringstiden for tadalafil, ville det være en oplagt kandidat til daglig be-
handling af erektil dysfunktion.
hvis man alene havde foretaget forsøg med dosis på 25, 50 og 100 mg, og man havde fået de
resultater, som fremgår af punkt 86 og 87 i stridspatentet, ville han sige, at de ikke havde
gjort deres arbejde godt nok. man ville kunne se, at resultaterne for 25, 50 og 100 mg nær-
mest er flade. man er derfor nødt til at teste en lavere dosis for at kunne tegne den fulde kur-
ve.
hvis man lavede et udviklingsprogram for tadalafil, ville man finde frem til, at en dosis på 5
mg havde en virkning, men det ville være svært at tage stilling til, om det skulle være som
engangsbehandling eller som en kontinuerlig behandling. han ville være i tvivl om, hvor-
vidt en dosis på 5 mg ville være effektivt som engangsbehandling, men han ville ikke være i
tvivl om, at 5 mg var effektivt som kontinuerlig behandling.
                                               - 171 -
han er ikke enig med dr. giraldi i, at det er uklart, hvordan cohen kommer fra den ene si-
mulationsgraf til den anden (figur 1 til figur 2) i punkt 15 til 17 og (figur 3 til figur 4) punkt
18-26. der er tale om en ganske simpel beregning, hvor man skal kombinere to simple form-
ler, som findes i en basal lærebog i farmakologi. der er ingen henvisning til disse formler,
men det er indlysende for ham, hvilke formler der er tale om. når han ser på figur 2, kan han
se, at inhiberingen er under 20 % i ganske kort tid, der svarer til den tid, som han ville for-
vente en virkning i. det ser ud som om, at når man hæmmer pde 5 ned til omkring 20 %, så
har man den kliniske effekt. det er det, som cohen gør på de næste sider. det ser ud som
om, at plasmakoncentrationen er korrelereret med effekten. det ser videre ud som om, at en
hæmning af det enzym, som cohen beskriver, er forbundet med en klinisk effekt. han vil
strengt antage, at plasmakoncentrationen er korreleret med effekten. cohens figurer viser en
beregnet aktivitet, der baserer sig på en korrelation.
han har tjekket, om den i punkt 20 oplyste cmax for ”viagra”, er korrekt. han har ikke tjek-
ket cohens referencer. han ved, at cmax ikke er den samme for dosis på 50 og 100 mg. co-
hen har ikke taget hensyn til, at der ved ”viagra” er en aktiv metabolit. hvis cohen havde
taget hensyn hertil, ville kurven formentlig være en smule anderledes. det er en god hypote-
sekurve, og den kan godt give et bud på, hvad man skal fortsætte med. cohen sammenligner
et stof, hvor der er en aktiv metabolit med et stof, hvor der ikke er en aktiv metabolit. han
ville nok ikke selv have undladt at oplyse om en aktiv metabolit, alt efter hvor aktiv den er,
og alt efter, hvor den optræder.
vidnet har ingen erfaring med klinisk behandling af erektil dysfunktion, og han har aldrig
været i en klinik funktion. han har ikke indgået i et team, der forestår de kliniske forsøg og
tilrettelæggelsen af kliniske forsøg. han har muligvis i nogle tilfælde været med til at tilrette-
lægge og designe fase 1 forsøg. han husker det ikke nærmere.
patienternes personlige oplevelser indgår i fase 3, men ikke i de tidligere faser. patienternes
oplevelse kan indgå i fase 2b, men man vil lægge meget vægt på objektive målinger. i selve
godkendelsesproceduren vil patientens oplevelse indgå.
                                               - 172 -
der er en standard beskrivelse for, hvad man skal gøre, når man går fra den ene fase til den
næste. den skal man ikke afvige fra. resultaterne i fase 0 er afgørende for, hvordan man går
videre i fase 1 osv.
på prioritetstidspunktet for tadalafil kunne man ikke vide, om det nye molekyle ville meta-
bolisere i kroppen, men det ville man finde ud af i fase 1. man kunne heller ikke vide, om
sådanne metabolitterne ville være biologisk aktive. det er korrekt, at der for nogle lægemid-
ler gælder, at metabolitterne er meget aktive.
man bliver nødt til at danne sig en ide om, hvad den forventede terapeutiske effektive dosis
vil være, også før man har data fra mennesker. med dette lægemiddel er det ikke svært at få
en ide om dosisniveauet, hvis man ser på cohens beregninger.
han er enig i, at daugan ii har afprøvet en dosis på 50 mg. han kan ikke i daugan ii se, om
man skal gå videre med forbindelse a eller b. det er heller ikke væsentligt for ham. man ta-
ger den forbindelse, der er mest oplagt at gå videre med, og hvis den løber ind i problemer,
kan man se på den anden forbindelse. der er intet i daugan ii, der peger på den ene eller den
anden forbindelse.
ved at se på cohens beregninger vil man få en ide om, hvorvidt ic50 data og klinisk effekt er
det samme. ic50 målingen plejer at være et udtryk for potens. hvis et stof har en vis potens
over for noget andet, kan man også gå ud fra, at det virker i klinikken.
for at man kan sammenligne ic50 værdier, skal målingerne være udført i samme laboratori-
um. det er oplagt, at hvis der kommer en opfinder med de oplysninger, der findes i daugan
ii, vil man straks sætte et internt system op for at forsøge at lave præcis det samme.
det er rutine at skaffe sig de oplysninger, som han henviser til i punkt 29 i sin erklæring. op-
lysningerne skaffer man sig i fase 1. hvis man har en konstant terapeutisk koncentration, vil
man ikke nødvendigvis forvente konstante bivirkninger. man kan ikke vide, om man vil få
konstante bivirkninger ved behandling i daglig dosis. i 1999 kunne man ikke med sikkerhed
                                                  - 173 -
udtale sig om, hvorvidt der ville være en risiko for at øge bivirkningerne, eller om virknin-
gen vil aftage efterhånden.
han ser goldsteins abstract fra 1997 som et fase 2 forsøg, og goldsteins artikel fra 1998 som
et fase 3 forsøg. hvis han skulle lave en dosis responskurve, ville han støtte sig til goldsteins
abstract, da den har den bredeste ”dose range”. det er rigeligt for ham, at man kan se en pla-
cebo effekt, også selvom der ikke er en baseline.
han kan ikke være uenig med goldstein i dennes observationer, som er gengivet i punkt 3.4
i erklæringen af 8. august 2017.
sætningen om, at eli lilly har lavet forsøg med doser mellem 2 mg og 100 mg, fik ham til at
skrive i punkt 42 i sin erklæring, at eli lilly er startet i den lave ende. det ville være ulogisk
at foretage forsøgene på anden måde, også i kliniske forsøg 3. kun 10 mg og 20 mg bliver
godkendt som ad hoc. det viste sig, at 2 mg ikke virkede ad hoc. først senere godkendes 2,5
og 5 mg. dr. brock skriver i sin erklæring, at der var nogle i firmaet, som havde fået den idé
at behandle ad hoc, og den idé ville han også selv have fået meget tidligt.
cirka 40 % af alle fase 2 forsøg slår fejl, og tallet er højere for fase 1 forsøg.
eli lilly har efter hans opfattelse fået patent på en fastlagt dosis efter gennemførsel af stan-
dardforsøg. der var ikke nogen original forskningsindsats i det.
han kunne ikke alene på baggrund af daugan ii forudse, at doser på 2,5 mg og 5 mg tadala-
fil ville virke ved dagligt indtag. han ville dog forvente, at det var virksomt i en lavere dosis
end den, der var kendt for sildenafil.
udgangspunktet i denne sag er de to molekyler i daugan ii. oplysningerne var værd at gå
videre med, og hvis han sad i et advisory board, ville han gå videre. han kan ikke forklare,
hvorfor ingen gik videre med oplysningerne fra daugan i 1995. det kan skyldes flere årsa-
ger.
                                                  - 174 -
parternes synspunkter
for eli lilly er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokumentet
af 6. april 2018, hvoraf fremgår bl.a.:
”…
  3    stridspatentet - dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6
       stridspatentet er benævnt "sammensætning omfattende inhibitorer for phospho-
       diesterase til behandling af seksuel dysfunktion", bilag 1, e s. 697. det angår an-
       vendelse af aktivstoffet tadalafil i et doseringsregime og anvendelse heraf, her-
       under til behandling af seksuel dysfunktion, hvor tadalafil administreres med op
       til maksimalt 5 mg tadalafil pr. dag.
       eli lilly gør gældende, at der skal nedlægges forbud og påbud på baggrund af
       krav 7, 8 og 10. eli lilly bestrider, at krav 1 skulle være ugyldigt, men gør under
       nærværende sag kun de krav gældende, der må anses for nødvendige for at få
       nedlagt forbud og påbud mod sandoz.
       stridspatentet er efter grundig prøvning udstedt af den europæiske patentmyn-
       dighed ("epo") den 15. oktober 2003 (med prioritet den 30. april 1999). stridspa-
       tentet er herefter valideret i danmark af patent- og varemærkestyrelsen (og er
       den 27. april 2015 ændret med begrænsede krav), jf. bilag 2, e s. 1023. der er her-
       efter en formodning for, at patentet er gyldigt, særligt under en sag om midlerti-
       digt forbud.
       de relevante krav i nærværende sag er stridspatentets krav 1, 2, 3, 6, 7, 8 og 10…
       krav 1 omfatter en enhedsdoseringsform på 1 til 5 mg tadalafil egnet til oral ind-
       givelse af op til en maksimal, total dosis på 5 mg.
       krav 2 og 3 omfatter enhedsdoseringsformer på henholdsvis 2,5 mg og 5 mg ta-
       dalafil.
       krav 6 er afhængigt af krav 1 og er formuleret som et anvendelsesorienteret pro-
       duktkrav, som retter sig mod behandlingen af en tilstand, hvor inhibering af
       pde5 er ønskelig.
       krav 7 er afhængigt af krav 6 (og krav 1) og er formuleret som et anvendelsesori-
       enteret produktkrav, som retter sig mod behandlingen af en tilstand, hvor inhi-
       bering af pde5 er ønskelig, og hvor den pågældende tilstand er en seksuel dys-
       funktion.
                                                  - 175 -
   krav 8 er også et afhængigt krav af krav 7 (og krav 6 og krav 1), hvori det er spe-
   cificeret, at der er tale om en seksuel dysfunktion, som er dysfunktion af erektion
   hos mænd.
   krav 10 er et "second medical use"krav formuleret som et såkaldt "swiss-type"
   krav. kravet er rettet mod indikationen seksuel dysfunktion samt doseringsre-
   gimet på op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
   3.1 nærmere om opfindelsen og tadalafil
   på stridspatentets prioritetsdato var viagra® et velkendt lægemiddel til behand-
   ling mod seksuel dysfunktion hos mænd. der vil blive nærmere redegjort for den
   kendte teknik, herunder viagra®'s aktivstof, sildenafil, i afsnit 8.4. sildenafil er en
   såkaldt "pde5 inhibitor". pde514 er et enzym, som er til stede i det vaskulære
   glatte muskelvæv.
   tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt af det europæiske lægemiddel-
   agentur til behandling af følgende sygdomme: (i) erektil dysfunktion, (ii) godar-
   tet forstørrelse af prostata (bph) og (iii) pulmonal arteriel hypertension (pah).
   tadalafil blev oprindeligt udviklet af lægemiddelkoncernen glaxo group limi-
   ted, men udviklingen blev senere overtaget af icos og eli lilly and company,
   og tadalafil bliver i dag markedsført af eli lilly som aktivstof i lægemidlerne cia-
   lis® og adcirca®.
   aktivstoffet tadalafil var beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved patent nr.
   ep 0 740 668. dette patent udløb den 18. januar 2015. eli lilly havde på grundlag
   af dette patent fået udstedt supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2003 00008
   for "tadalafil og fysiologisk acceptable salte deraf", jf. bilag 5, e s. 653, der udløb
   den 14. november 2017.
   stridspatentet angår ikke selve aktivstoffet tadalafil, men angår, som tidligere
   nævnt, anvendelsen af aktivstoffet i et særligt doseringsregime og anvendelse
   heraf, herunder til behandling af seksuel dysfunktion.
   på tidspunktet før opfindelsen ifølge stridspatentet var sildenafil under navnet
   viagra® et blockbuster lægemiddel. lægemidlet administreres efter behov ca. 1
   time før seksuel aktivitet ("on demand" dosering). viagra® markedsføres i styr-
   kerne 25 mg, 50 mg og 100 mg, hvilket fremgår af det godkendte produktresumé
   for lægemidlet (bilag 6, e s. 1265 ff.). imidlertid var det tillige kendt på tidspunk-
   tet for opfindelsen ifølge stridspatentet, at sildenafil har visse uhensigtsmæssige
   bivirkninger, som har betydet, at lægemidlet i visse tilfælde og over for visse pa-
   tienter ikke har udgjort en tilstrækkelig succesfuld behandlingsmetode til be-
   handling af erektil dysfunktion. de væsentlige bivirkninger ved sildenafil omfat-
   ter bl.a. rødmen, som opleves af ca. 10 % af patienterne. bivirkningerne er særligt
   problematiske for personer, som i forvejen lider af synsbesvær, forhøjet blodtryk
   og i særdeleshed personer, som anvender organiske nitrater, for hvem disse bi-
   virkninger kan være fatale. det var opfattelsen, at disse bivirkninger var et resul-
14 cyclic guanosine 3’,5’-mono-phosphate specific phosphodiesterase type 5.
                                          - 176 -
tat af pde5-inhibitorernes virkningsmekanisme. visse patienter, som ellers kun-
ne opnå de beskrevne fordele ved pde5-inhibering, kan være forhindret i at an-
vende lægemidlet eller kan være forhindret i at eskalere doseringen af lægemid-
let til et terapeutisk effektivt niveau.
opfindelsen ifølge stridspatentet tilvejebringer en løsning på ovennævnte uhen-
sigtsmæssige bivirkninger ved brug af pde5-inhibitorer såsom sildenafil. som
det fremgår af bl.a. stridspatentets afsnit [0031], e s. 702, har det ved de kliniske
forsøg, der ligger til grund for opfindelsen ifølge stridspatentet, overraskende
vist sig, at de bivirkninger, der er kendt for pde5-inhibitorer, væsentligt kan re-
duceres ved dagligt brug af tadalafil i en enhedsdosering på mellem 1-5 mg. dis-
se doseringer er væsentligt lavere end de doseringsstyrker, som var almindeligt
anvendt for sildenafil på prioritetstidspunktet for stridspatentet. en typisk start-
dosis af sildenafil for erektil dysfunktion var 50 mg, og den mest almindeligt ud-
skrevne dosis var 100 mg. i sjældne tilfælde (ca. 3 % af patienterne) kunne en do-
sering på 25 mg anvendes (og i disse tilfælde alene for patienter med stofskifte-
problemer, hvor disse problemer kunne føre til en ringe metabolisme for aktiv-
stoffet). for sildenafil blev en dosis på 100 mg normalt betragtet som den fore-
trukne dosis på baggrund af klinisk erfaring og som følge af patienternes egen
præference.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår således overordnet brugen af pde5-
inhibitoren tadalafil som enhedsdosering i 1-5 mg tadalafil som administreret i
en maksimal, total dosis på 5 mg tadalafil dagligt.
ud over problemer forbundet med bivirkningsprofilen er en anden ulempe ved
behandling med sildenafil, som var kendt på tidspunktet for stridspatentet, be-
hovet for at tage en tablet på et specifikt tidspunkt forud for seksuel aktivitet.
dette var ligeledes kendt som en almindelig årsag til behandlingssvigt, idet flere
patienter ikke ventede i det nødvendige tidsspænd fra indtag af lægemidlet og til
forsøg på seksuel aktivitet for at kunne opnå tilfredsstillende terapeutisk effekt.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår ikke alene anvendelsen af en lav dosis,
men angår derudover muligheden for at anvende en pde5-inhibitor på daglig
basis. daglig brug af tadalafil overkommer ulemperne ved "on demand"-
behandling. på stridspatentets prioritetsdato var konceptet for daglig dosering af
pde5-inhibitorer ikke diskuteret i særligt vidt omfang, idet der ikke umiddelbart
var en efterspørgsel blandt patienterne for daglig dosering. patienternes behov
blev således stillet ved brug af sildenafil "on demand".
det bør bemærkes, at på prioritetstidspunktet troede man at bestemte bivirknin-
ger var forbundet med inhibitionen af pde5, og at det ikke var muligt at have en
vedligeholdt effekt med bivirkninger på et så lavt niveau, at man kunne have en
kronisk dosering med en pdeinhibitor. der henvises til afsnit 8.4.1, hvor der er
nærmere redegjort for dette.
3.2 indledende bemærkninger om fortolkningen af stridspatentets krav
                                          - 177 -
kravene omhandler behandling med en maksimal, total dosis på op til 5 mg per
dag. i den danske oversættelse af patentkravene henvises til behandling med en
op til maksimal, total dosis på 5 mg dagligt. stridspatentets krav omfatter både et
doseringsregime, som er "on demand", hvor indgivelsen altså alene tages efter
behov, og et doseringsregime med indgivelse på daglig basis. dette fremgår af
beskrivelsen, f.eks. afsnit [0012] og [0025], e s. 700 og 701. der henvises endvidere
til eksempel 6, hvor det er angivet, at forsøget var blevet udført til brug for daglig
dosering og "on demand" behandling, bilag 1, side 15, e s. 712.
patentet angår således overordnet brugen af pde5-inibitoren tadalafil som en-
hedsdoseringsform omfattende 1-5 mg tadalafil som indgivet i en maksimal, total
dosis på op til 5 mg per dag. opfindelsen tilvejebringer et doseringsregime af ta-
dalafil ved anvendelsen af en lav dosis ved behov (op til 5 mg per dag) når beho-
vet er der med den overraskende virkning, at der gives en vedligeholdt effekt
med minimale bivirkninger (særligt dem som blev anset for forbundet med
pde5-inhibitionen). derudover tilvejebringer opfindelsen som beskrevet ovenfor
også et doseringsregime, hvorved tadalafil kan administreres som en daglig be-
handling af erektil dysfunktion. dette har forandret måden, man behandler pati-
enter med erektil dysfunktion, idet det giver dem en "normal funktion".
det gøres gældende, at særligt i krav 7, 8 og 10 er der ingen tvivl om, at "up to a
maximum total dose of 5 mg per day" udgør en væsentlig begrænsning i kravet,
der har betydning i relation til vurderingen af kravets nyhed og opfindelseshøj-
de.
sandoz har i sine processkrifter argumenteret for, at der skal ses bort fra denne
begrænsning, og sandoz har også set bort fra denne begrænsning i sin analyse af
kravenes opfindelseshøjde.
eli lilly fastholder, at der i de nævnte krav er denne begrænsning "af op til en
maksimal, total dosis på 5 mg af forbindelsen dagligt", jf. særligt formuleringen i
krav 10, og at dette skal indgå i vurderingen af om kravet til opfindelseshøjde er
opfyldt.
3.3 eksemplerne i stridspatentet viser eli lillys forskningsarbejde
stridspatentet indeholder flere eksempler, som er resultatet af eli lillys forsk-
ningsarbejde og offentliggøres første gang i patentansøgningen.
sandoz har generelt beskrevet patentets indhold og navnlig eksemplerne heri
som almindelige (på engelsk "standard") og gjort gældende, at der ikke er noget
opfinderisk indhold i disse. eli lilly bestrider dette.
man kan ikke på baggrund af eli lillys kliniske forsøg, som er beskrevet i ek-
semplerne, gøre gældende, at disse bare var almindelige resultater, eller at det,
man kunne udlede fra resultaterne, var almindeligt - endsige kendt på prioritets-
tidspunktet.
det forhold, at en lægemiddelkandidat skal undergives en række forsøg for at
udvikle dette som et færdigt lægemiddel, og at hver fase af sådanne forsøg skal
                                         - 178 -
kunne dokumenteres for at kunne opnå markedsføringstilladelse, er ikke det
samme som, at de specifikke forsøg er almindelige, og at udviklingen af læge-
midlet er uden opfinderisk indhold. såfremt dette var tilfældet, ville det have
meget vidtrækkende konsekvenser for incitamentet til at bedrive innovativ
forskning i lægemidler.
4      bevisbyrdekrav
krænkelse:
eli lilly skal alene sandsynliggøre, at sandoz' produkter krænker eli lillys ret-
tigheder for at kunne få nedlagt et foreløbigt forbud. under alle omstændigheder
skal det bemærkes, at sandoz ikke har bestridt, at tadalafil "sandoz" 2.5 mg og 5
mg tabletter krænker stridspatentet.
gyldighed:
sandoz skal modsat godtgøre, at stridspatentet er ugyldigt, hvis et forbud skal
nægtes på baggrund af ugyldighed. eli lilly henviser til retspraksis og fx til ni-
colai lindgreen m.fl., patentloven med kommentarer, ms s. 1385:
      "[…] i denne forbindelse vil fogedretten i henhold til fast praksis tage
      udgangspunkt i, at patentet er udstedt af den kompetente,
      sagkyndige myndighed, efter den prøvelse, der skal foretages som
      betingelse for rettighedsudstedelsen, hvorfor der må foreligge en
      formodning for den udstedte rets gyldighed; det kræver derfor noget
      særligt at overbevise fogedretten om, at denne formodning ikke
      holder. et sådant forsvar er kun lykkedes i yderst sjældne tilfælde, og
      en påstået krænker, hvis eneste forsvar er, at patentet er ugyldigt, er
      således meget dårligt stillet i en fogedforbudssag, også selvom om
      det måtte stå klart for de implicerede på begge sider af sagen, at
      patentet ikke vil overleve i sidste ende." (understregning tilføjet)
årsagen til forskellen i bevisbyrde er bl.a., at der i sager om midlertidigt forbud
kan stilles krav om sikkerhedsstillelse, hvis sagsøger kun kan sandsynliggøre,
men ikke godtgøre, at der foreligger en krænkelse. der findes ikke en tilsvarende
mulighed i forhold til sagsøgtes anbringender.
der henvises i denne forbindelse til professor, dr. jur. erik werlauffs artikel "om
beviskravene i immaterialretlige forbudssager efter forbudsreformen 2013 og hø-
jesterets kendelse i u 2014.196 h, lundbeck/actavis", i jubilæumsskrift for
dommerfuldmægtigforeningen, ms s. 1443. artiklen støtter eli lillys forståelse
af højesterets præmisser, og det konkluderes desuden, at der intet grundlag er
for at antage, at højesterets bemærkninger ikke også skulle gælde for en indsi-
gelse fra sagsøgte (rekvisitus) om patenters ugyldighed, jf. s. 200 i skriftet, ms s.
1467).
eli lilly gør overordnet gældende, at sandoz ikke i denne sag kan anses for at
have godtgjort, at epo's afgørelse om at udstede stridspatentet er forkert.
4.1    særligt om betydningen af udenlandske domme
                                          - 179 -
det gøres som nævnt gældende, at sandoz ikke har formået at løfte sin bevisbyr-
de for, at stridspatentet skulle være ugyldigt.
sandoz tillægger det i denne forbindelse afgørende betydning, at ækvivalenter af
stridspatentet er kendt ugyldigt ved andre landes domstole. det bestrides, at det-
te kan løfte sandoz bevisbyrde.
det forhold, at andre landes domstole måtte have fundet, at ækvivalenter til
stridspatentet var ugyldige ændrer ikke herved. det tilkommer alene de danske
domstole at vurdere dette forhold.
under alle omstændigheder bør det bemærkes, at der også er domstole i andre
lande, som har fundet ækvivalenter til stridspatentet gyldige. endvidere har eli
lilly indgivet (eller har til hensigt at indgive) appel/anke af de afgørelser, hvor
de udenlandske domstole har fundet ækvivalenter til stridspatentet for at være
ugyldige. der henvises derudover til afsnit 12 nedenfor.
sandoz kan derfor ikke løfte sin bevisbyrde ved at henvise til andre domstoles
vurdering af patentets gyldighed. sagen skal afgøres på grundlag af de beviser,
der foreligger i danmark.
4.2    særligt om den engelske afgørelse
i denne forbindelse skal det bemærkes, at sandoz flere steder tillægger den en-
gelske domstols afgørelse meget stor betydning. det gælder i hvert fald i forhold
til de anbringender, hvor sandoz finder det fordelagtigt.
i den engelske sag gjorde den generiske virksomhed også gældende, at patentet
var ugyldigt på baggrund af manglende basis, prioritet, nyhed og opfindelses-
højde. både første og anden instans fandt, at patentet havde basis, prioritet og
nyhed. der henvises til bilag n, e s. 719, og bilag o, e s. 923.
det var alene for så vidt angår opfindelseshøjde, at den engelske domstol i anden
instans fandt, at opfindelsen ikke var patenterbar. første instans havde fundet, at
patentet havde opfindelseshøjde og derfor var gyldigt.
eli lilly har efterfølgende fået tilladelse til at indbringe sagen for storbritanniens
højesteret ("supreme court"), bilag 27, e s. 1145. det forhold, at storbritanniens
supreme court har besluttet, at give eli lilly tilladelse til at anke appeldomsto-
lens afgørelse viser, at der efter supreme court's vurdering er en begrundet juri-
disk pointe ("arguable point of law") i eli lilly's anbringender imod afgørelsen,
og at disse juridiske forhold har tilstrækkelig almen offentlig interesse til, at de
bør behandles af supreme court.
…
8    stridspatentet har opfindelseshøjde
8.1 introduktion
sandoz gør gældende, at stridspatentet mangler opfindelseshøjde over patent-
skriftet wo 97/03675 ("daugan") (bilag m, e s. 111). dette bestrider eli lilly.
                                          - 180 -
sandoz har alene redegjort for, hvorfor stridspatentets krav 1 skulle være ugyl-
digt. nærværende sag er imidlertid også baseret på krav 7, 8 og 10, og det be-
mærkes, at eli lilly gør gældende, at der skal nedlægges forbud og påbud på
baggrund af krav 7, 8 og 10. eli lilly bestrider, at krav 1 skulle være ugyldigt,
men gør under nærværende sag kun de krav gældende, der må anses for nød-
vendige for at få nedlagt forbud og påbud mod sandoz. der henvises til den
ovenfor anførte kravfortolkning, og det bemærkes, at sandoz i sin argumentation
igen ser bort fra trækket "op til en maksimal total dosis på 5 mg dagligt".
elil lilly skal i det følgende redegøre for, hvorfor opfindelsen i stridspatentet har
opfindelseshøjde i forhold til daugan (bilag m) og sildenafil både vurderet ved
hjælp af en komparativ analyse og ved hjælp af problem-solution-approach me-
toden ("psa-metoden").
8.2 bevisbyrden
både daugan og sildenafil udgør modhold, som epo allerede har prøvet.
der er henvist til daugan i stridspatentets beskrivelse afsnit [0007] (e s. 699), og
dette er tillige nævnt på forsiden som en af de fremdragne publikationer under
behandlingen af patentet.
sildenafil (viagra®) er tillige beskrevet i stridspatentet afsnit [0004]-[0006].
der ses ikke at være afsagt kendelser, hvor midlertidigt forbud er nægtet på
grund af en ugyldighedsindsigelse, medmindre sagsøgte har fremlagt et mod-
hold, der utvivlsomt er nyhedsskadeligt, og som ikke tidligere har været bedømt
af en patentmyndighed (epo eller patent- og varemærkestyrelsen).
8.3 fagmanden
eli lilly gør gældende, at den relevante fagmand i forhold til stridspatentet er et
team, der bliver ledet af en kliniker med erfaring i behandlingen af erektil dys-
funktion (specialiseret i urologi eller seksuel medicin). derudover vil teamet få
input fra en eller flere personer med ekspertise inden for (a) formulering, (b) tok-
sikologi og (c) farmakokinetik.
eli lilly gør endvidere gældende, at det vil være klinikeren, som leder og træffer
de afgørende beslutninger, da stridspatentet angår doser, tolerance og bivirknin-
ger af tadalafil til behandling af erektil dysfunktion. der henvises til brocks er-
klæring (bilag 12, afsnit 4, e s. 1030-1031). eli lilly er således ikke enig med san-
doz og dennes ekspert i, at den kliniske farmakolog vil beslutte dosis, som skal
afprøves i forsøgene under udviklingen af lægemidlet.
8.4 fagmandens viden på prioritetsdagen
prioritetsdagen for stridspatentet er den 30. april 1999. på prioritetsdagen var
den eneste kendte pde5-inhibitor til behandling af erektil dysfunktion stoffet sil-
denafil. dette blev markedsført under navnet viagra® og var et meget succesfuldt
lægemiddel, der havde opnået "blockbuster" status.
                                          - 181 -
den første markedsføringstilladelse til viagra® blev udstedt den 14. september
1998.
fagmanden ville derfor have kendskab til sildenafils doseringsregime, effektivi-
tet og sikkerhed.
8.4.1 fagmandens viden om sildenafil
viagra® (sildenafil) markedsføres i styrkerne 25 mg, 50 mg og 100 mg, hvilket
fremgår af det godkendte produktresumé for lægemidlet (bilag 6, e s. 1265 ff.).
dette var også tilfældet på prioritetstidspunktet.
en typisk startdosis af sildenafil for erektil dysfunktion var på prioritetsdagen 50
mg, og den mest almindeligt anvendte dosis var 100 mg. i sjældne tilfælde (ca. 3
% af patienterne) kunne en dosis på 25 mg anvendes, men det var typisk begræn-
set til patienter med stofskifteproblemer, som kunne føre til en ringe metabolis-
me af aktivstoffet
for sildenafil blev en dosis på 100 mg normalt betragtet som den foretrukne do-
sis på baggrund af klinisk erfaring og som følge af patienternes egne præferen-
cer. der henvises i denne forbindelse til produktresumeet (bilag 6, afsnit 5.1, e s.
1278 nederst):
       "i fastdosisundersøgelser var den del af patienterne, som rapporterede, at
       behandlingen forbedrede deres erektioner 62% (25 mg), 74% (50 mg) og
       82% (100 mg) sammenlignet med 25% på placebo."
der henvises desuden til goldsteins studie fra 1998 (goldstein 1998), som var
den førende publikation om sildenafil på prioritetsdagen (bilag 19, e s. 157). pub-
likationen beskriver tre kliniske forsøg, som testede 25, 50 og 100 mg i et dosis-
respons studie, dosis-eskaleret studie og et udvidet studie ("extension study"). i
forhold til dosis-respons studiet fremgår det af goldstein 1998, at den procentvi-
se forøgelse i responsen fra basislinjen til afslutningen af behandlingen (24 uger)
var 60 %, 84 % og 100 % forbedret for henholdsvis 25, 50 og 100 mg for spørgsmål
3 af ieef (evnen til at få en rejsning), bilag 19, e s. 1399, højre spalte, 1. afsnit (e s.
159). i dosiseskaleringsstudiet, hvor patienter startede på 50 mg og derefter fik
lov til at sænke dosis til 25 mg eller forøge den til 100 mg, foretrak ultimativt kun
2 % af patienterne den laveste dosis på 25 mg, mens 74 % foretrak den højeste
dosis på 100 mg (bilag 19, e s. 159, venstre spalte, 2. afsnit). der henvises til gold-
steins erklæring (bilag 29, e s. 879, afsnit 4).
der henvises desuden til brocks erklæring (bilag 12, e s. 1035-1037) afsnit 5.23-
5.35. det fremgår af brocks erklæring, at den kliniske erfaring var, at 100 mg var
den foretrukne dosis, og at det kliniske behov for den mindste dosis på 25 mg var
meget minimalt (3 %) og kun var for patienter med stofskifteproblemer. der hen-
vises også til giraldis erklæring, bilag 13, e s. 1111.
der henvises endvidere til produktresumeet for sildenafil (bilag 6, e s. 1270), som
klart indikerer, at den højere dosis på 100 mg var og er den mest effektive dosis.
                                          - 182 -
fagmanden ville på denne baggrund konkludere, at jo højere dosis, desto bedre
klinisk effekt.
ovenstående viser for fagmanden, at patienterne generelt var villige til at accep-
tere et vist niveau af bivirkninger til gengæld for en forbedret effekt.
der henvises til brocks erklæring hvoraf det fremgår, at man på prioritetstids-
punktet troede, at visse bivirkninger skyldes hæmningen af andre pde'er (så-
kaldt "off-target" virkning), mens andre bivirkninger troede man var forbundet
med pde5-inhibitionen (bilag 12, e s. 1027, afsnit 5.38):
      "apart from allergic reactions to the active drug or carrier molecules
      in the tablet, the mechanisms underlying the side effects were consid-
      ered to fall into two categories:
      (a) effect on other pdes: the vision abnormalities were widely be-
      lieved to be caused by sildenafil’s inhibition of pde6, which is pre-
      sent in the retina. it was believed that inhibition of pde1 and pde3
      by sildenafil would cause cardiovascular side effects, although this
      was not proven, and it was not known what physiological effects
      would be seen through unintended inhibition of other pdes (cross-
      talk).
      (b) inherent to pde5 inhibition: the remaining side effects were be-
      lieved to be inherent to pde5 inhibition and therefore inextricably
      linked with sildenafil’s mechanism of action in erectile dysfunction.
      pde5 was known to exist in a number of peripheral sites other than
      the corpus cavernosum, including skeletal and visceral and vascular
      smooth muscle. in smooth muscle cells, sildenafil prevents the hy-
      drolysis of cgmp to the inactive gmp, with the result that levels of
      cgmp remain elevated, thereby promoting smooth muscle relaxation.
      when smooth muscles in the walls of a blood vessel relax, this in-
      creases the diameter of the vessel in a process termed vasodilation.
      headaches, facial flushing and non-allergic rhinitis caused by pde5
      inhibition all have vasodilation as their root cause. dyspepsia is
      caused by stomach acid flowing up into the oesophagus due to relax-
      ation of the smooth muscle of the lower oesophageal sphincter.
      for this reason the belief was that if a pde5 inhibitor was given at a
      dose which was effective to improve erectile function, it would by de-
      fault also vasodilate other vascular beds in the body through the
      pde5 mechanism causing the side effects inherent to pde5 inhibition
      described above."
brock bemærker også, at selvom de fleste patienter ikke lider af bivirkninger, så
er der visse patienter, som ellers ville kunne have gavn af en behandling med
pde5-inhibitorer, som forhindres i at bruge et sådant lægemidlet, eller som for-
hindres i at øge dosis til et terapeutisk effektivt niveau på grund af bivirkninger-
ne.
                                         - 183 -
på prioritetstidspunktet havde viagra® været på markedet i et år, og det var ble-
vet en kæmpe succes og forandrede måden, erektil dysfunktion blev behandlet
på.
viagra® (sildenafil) blev og bliver fortsat administreret efter behov ca. 1 time før
seksuel aktivitet. viagra® etablerede med sit doseringsregime "on demand" et pa-
radigme for behandling af erektil dysfunktion med oral pde5-inhibitorer.
samlevende par har samleje ca. 7 gange om måneden, men for patienter med
erektil dysfunktion er det i gennemsnit reduceret til 4-5 gange (forsøg). det var
derfor opfattelsen, at patienterne ikke ønskede at tage et lægemiddel hver dag for
behandling af erektil dysfunktion, når man tog i betragtning, at der var en ringe
hyppighed i den seksuelle aktivitet sammenholdt med de økonomiske omkost-
ninger ved at tage en pille hver dag. desuden var man bekymret for, at hvis kon-
centrationen af stoffet i blodet, som var nødvendigt for effektivitet, blev holdt på
et konstant niveau, så ville patienterne også lide af konstante bivirkninger. som
et "livsstils"-lægemiddel, var det ikke opfattelsen, at patienterne ville tolerere så-
danne forlængede bivirkninger. der henvises til brocks erklæring (bilag 12, e s.
1050-1051). brock anfører i denne forbindelse:
       "7.13 i recall that as a member of the advisory board on tadalafil’s de-
       velopment, we were asked in an advisory board meeting that i at-
       tended in around 1999-2000 whether lilly should investigate a daily
       dosing regimen for tadalafil and we advised against it (although ul-
       timately they did decide to do so). i recall that everyone agreed that
       viagra would have a huge effect on what patients wanted and ex-
       pected. we thought that it would make no sense, and indeed patients
       would be unwilling, to take a drug every day when it had been re-
       ported and we knew from experience that on average couples had sex
       five to six times per month (as i explain in paragraph 7.15(b) below).
       the cost of daily treatment when the therapeutic benefit was needed
       infrequently was another factor which i recall we considered when
       advising lilly against investigating daily dosing.
       7.14 at that time we didn’t have any data on the fact that daily dosing
       could provide the benefit of reduced side effects and although we did
       appreciate the spontaneity point, none of us thought that that was
       enough to make it a viable dosing option in light of the objections re-
       lated to drug cost and potential exposure to chronic side effects. dr
       william pullman of lilly-icos, who gave evidence in the uk pro-
       ceedings, asked us this question and said that they had drawn up a
       daily dosing protocol that he was going to show to us. when we
       unanimously recommended against it, he thanked us for saving the
       company millions of dollars, as the intended clinical trials needed to
       examine the daily dosing regimen would have been costly.
       7.15 in considering whether chronic dosing was appropriate, i believe
       that the skilled clinician would have taken into account the following
       key considerations:
                                   - 184 -
(a) sildenafil: with a second in class drug such as tadalafil, the para-
digm for treatment established by an existing drug, particularly one
like sildenafil which was a huge clinical and commercial success, has
a strong bearing on the focus of the newer drug’s development. the
skilled clinician’s experience of treating patients with the only other
approved pde5 inhibitor, sildenafil, would be an important factor
when assessing the viability of chronic dosing of tadalafil. viagra®
had already established the paradigm of on demand dosing, and this
is what patients were used to and expected.
(b) frequency of sexual attempts: the average coital frequency for
married and co-habiting couples (from the general population) is ap-
proximately seven times per month, although from my clinical expe-
rience for erectile dysfunction patients this is typically lower (be-
tween 4 and 5 times per month). the skilled clinician would not be-
lieve that patients would want to take a drug every day when the
therapeutic effect was only required approximately once per week
maximum. there was seen to be an issue of patient compliance,
caused by having to remember to take a pill every day.
(c) tolerability: chronic dosing does not necessarily imply a reduc-
tion in the administered dose and as a result a reduction in adverse
effects and a better tolerated drug. in fact, the flip-side of maintain-
ing a constant therapeutic level of pde5 inhibition, where efficacy
was thought to be intrinsically linked to many commonly-occurring
side effects (as explained at paragraph 5.38 above), is that it would
theoretically expose these patients to near continuous levels of ad-
verse events. for a quality of life drug such as tadalafil, based on
their clinical experience the skilled clinician would have required a
very low side effect profile such that a constant occurrence would not
outweigh the fact that the therapeutic benefit was only required typi-
cally once per week. at the priority date, the skilled clinician would
not have expected this to be possible because the commonly-reported
side effects were thought to be inherently linked to pde5 inhibition.
(d) tachyphylaxis: chronic dosing of any drug runs the risk of caus-
ing tachyphylaxis in the patient. this is where, due to long term ad-
ministration of the drug, there is a diminishing response to successive
doses over time. this can be an effect of chronic dosing where insen-
sitivity to the drug or down regulation of the response to a drug is
seen over time. the clinical implications are significant in that the pa-
tient would need to increase the dose over time to achieve the same
or even lower efficacy.
(e) cost implications: the skilled clinician would question whether
patients would accept daily dosing, with its cost implications given
that they would only need the therapeutic effect a maximum of once
per week and even less regularly for single individuals. in my clini-
                                           - 185 -
       cal experience this is a key reason for patients refusing daily dosing
       therapy.
       7.16 if the skilled clinician were asked for his views on chronic dosing
       of tadalafil, i believe the skilled clinician would have counseled
       against it for the reasons given in paragraph 7.15 above."
endelig havde tidligere studier undersøgt effektiviteten af aktivstoffer til be-
handling af erektil dysfunktion på baggrund af plethysmograf (rigiscan), som
var et måleinstrument, som målte stivheden af penis, når en patient var ekspone-
ret for seksuelt eksplicit materiale. der henvises til eksempelvis boolell (bilag r,
e s. 141). men på prioritetstidspunktet blev spørgeskemaet "international index
of erectile dysfunction" (iief) anvendt som den bedste måde at vurdere erektil
funktion/dysfunktion, mens testpersonen var i et hjemligt miljø, for eksempel
derhjemme med sin faste partner. goldstein har anført i sin erklæring, at de cen-
trale spørgsmål i indekset er "q3: ability to achieve an erection" og "q4: ability to
maintain an erection" (bilag 29, e s. 878, afsnit 3.1).
men selvom man på prioritetstidspunktet anvendte iief til at måle forskellen i
erektil funktion, vidste man dog ikke, hvilken forskel i iief-graden der var nød-
vendig for at have en klinisk relevant effekt (og ikke blot en statistisk effekt). der
henvises til brocks erklæring (bilag 12, e s. 1036-1037, afsnit 5.33-5.34), hvor han
redegør for, at det først var med rosens rapport i 2011 (bilag 21, e s. 655), at man
fik beskrevet, hvilket minimumsniveau af forbedring efter ieef, der var nødven-
digt.
på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at fagmanden ville have føl-
gende opfattelse, såfremt denne ville udvikle en ny formulering med tadalafil på
prioritetsdagen:
(i)    fagmanden ville søge at udvikle en forbindelse, som var mindst lige så ef-
       fektiv som det eksisterende produkt viagra® (sildenafil).
(ii)   fagmanden ville tro, at visse bivirkninger var forbundet med hæmnin-
       gen/inhibitionen af pde5. han/hun ville derfor ikke reducere dosis for at
       reducere bivirkninger, idet han ville tro, at dette også ville reducere effekti-
       viteten.
(iii)  fagmanden ville vide, at patienter foretrak og forventede et "on demand"
       doseringsregime som etableret af sildenafil. han/hun ville ikke søge at ud-
       vikle et dagligt doseringsregime. der henvises til brocks erklæring og be-
       mærkningerne ovenfor.
8.4.2 fagmandens viden om lægemiddeludvikling
farmakokinetik kan ganske simpelt beskrives som, hvad kroppen gør ved et læ-
gemiddel. det angår, hvordan et lægemiddel optages, fordeles, omsættes og ud-
skilles fra kroppen. det hænger nøje sammen med farmakodynamik, der simpelt
kan beskrives som, hvad et lægemiddel gør ved kroppen. farmakodynamik dre-
jer sig bl.a. om receptorbinding og dets konsekvenser. nedenfor beskrives de
                                         - 186 -
grundlæggende farmakokinetik/farmakodynamik ("fk/fd") parametre, der ville
have været relevante for fagmanden på prioritetsdagen.
8.4.2.1 selektivitet
et lægemiddels selektivitet i forhold til dets mål kan fastslås ved måling af læ-
gemidlets evne til at binde sig til ikke kun målet, men også andre recepto-
rer/bindingssteder. hvis et lægemiddel er meget specifikt, vil det binde sig til
målet, men have begrænset interaktion med "non-target" recepto-
rer/bindingssteder. hvis et lægemiddels specificitet er lav, har det ikke præferen-
ce for et bestemt mål, men vil binde sig til flere forskellige receptorer/bindings-
steder. "off target" effekten, dvs. interaktion med proteiner/receptorer, der ikke
er målet, kan føre til uønskede bivirkninger.
8.4.2.2 potens
potensgraden er den mængde af et lægemiddel, der er nødvendig for at fremkal-
de en defineret biologisk effekt med en given intensitet. potensgraden udtrykkes
ofte i den koncentration af et lægemiddel, der er nødvendig for at fremkalde 50
% af et lægemiddels maksimale hæmmende effekt ("inhibitory effect") ("ic50").
hvis et lægemiddel har aktive metabolitter, skal man tage stilling til alle funktio-
ner for selve lægemidlets og dets aktive metabolitter.
det skal understreges, at potens ikke er det samme som effektivitet. dette er to
meget forskellige koncepter, idet effektiviteten ikke kun vil være et resultat af po-
tensen, men betinget af flere faktorer, herunder biotilgængelighed og optagelse,
metabolisme og udskillelse samt udskillelsesvolumen. der er redegjort for disse
faktorer nedenfor. det er derfor forkert, hvis man automatisk udleder et aktiv-
stofs effektivitet ud fra potensen.
8.4.2.3 biotilgængelighed og optagelse
hvis et lægemiddel indgives intravenøst, vil den fulde indgivne dosis nå frem til
det systemiske blodomløb (100 % biotilgængelighed). men hvis et lægemiddel
indgives på en anden måde, skal det passere visse barrierer, før det når frem til
blodbanen. eksempelvis hvis et lægemiddel indtages oralt, skal det igennem ma-
ven, før det når frem til tyndtarmen, hvor det kan optages via tarmvæggen (for
eksempel via diffusion eller aktiv transport) for at nå frem til blodbanen. når et
lægemiddel indgives på en anden tilførselsmåde end intravenøst, er det generelt
kun en forholdsmæssig andel af den oprindeligt indgivne dosis, der rent faktisk
vil nå frem til det systemiske blodomløb. biotilgængeligheden af et lægemiddel
er fastlagt ved dets (fysisk)-kemiske egenskaber samt formen og måden, det tilfø-
res på. betegnelsen "absolut biotilgængelighed" bruges til at sammenligne biotil-
gængeligheden af en formulering indgivet ved en bestemt tilførsel med den til-
svarende biotilgængelighed for det samme lægemiddel, når det indgives intra-
venøst med samme dosis. "relativ biotilgængelighed" vedrører sammenlignin-
gen af biotilgængelighed mellem to forskellige formuleringer af den samme do-
sis.
                                          - 187 -
8.4.2.4 metabolisme og udskillelse
når lægemidlet først er optaget fra mave-tarm-kanalen, transporteres lægemidlet
til leveren, hvor det kan gennemgå en form for metabolisme (førstepassage-
metabolisme "first pass metabolism"). derefter vil det systemiske kredsløb forde-
le lægemidlet til forskellige væv og vil over tid blive omsat og/eller udskilt fra
kroppen gennem eksempelvis urin eller galde.
8.4.2.5 fordelingsvolumen
for mange lægemidler er det ikke tilstrækkeligt for virkningsgraden, at lægemid-
let når blodet, det skal også nå et bestemt væv, der indeholder "target" recepto-
rer/bindingssteder (virkningssted, "site of action"). fordelingsvolumen er teore-
tisk set den volumen, der vil være nødvendig for at holde den totale mængde af
det indgivne lægemiddel på samme koncentrationsniveau som observeret i
blodplasmaet. et lægemiddels fordelingsvolumen repræsenterer, i hvor høj grad
lægemidlet fordeles i vævet, hvor et fordelingsvolumen, der er større end den to-
tale mængde kropsvæske (ca. 42 liter i et menneske), er en indikation på, at læ-
gemidlet er bundet til vævselementer eller ophobet i bestemte organer.
8.4.2.6 måling af farmakokinetisk profil
det mest almindelige måde at vurdere et lægemiddels farmakokinetiske profil på
er at måle koncentrationen af blodplasma (eller serum) over for tidskurver. dette
indebærer at indtegne lægemidlets koncentration i blodplasmaet over for tiden
efter indgivelse. disse data indsamles først i fase i forsøg ved at indgive en en-
keltdosis af forbindelsen i raske frivillige og udtage blodprøver på bestemte tids-
punkter efter indgivelse for at måle blodkoncentrationen af lægemidlet og dets
metabolitter.
efter eksempelvis oral indgivelse af et lægemiddel burde koncentrationen af læ-
gemidlet i blodplasmaet stige, indtil det når dets maksimale koncentration ("cmax"
som vil ske på tidspunkt "tmax"). ved cmax vil lægemidlets absorptionshastighed
være lig med fordelings- og clearancehastigheden. ved tider længere end tmax vil
lægemidlets fordelings- og clearancehastighed begynde at overstige absorptions-
hastigheden, og lægemiddelkoncentrationen i blodplasmaet vil begynde at falde.
til sidst vil hele lægemidlet enten være blevet optaget eller transporteret langs
mave-tarm-kanalen og udskilt.
plasmahalveringstiden (t1/2) eller eliminationshalveringstiden er den tid, det ta-
ger at halvere den optagede dosis af lægemidlet i det systemiske kredsløb. eller
sagt på en anden måde er det den tid, det tager for plasmakoncentrationen af fal-
de med halvdelen.
8.5 forskelle mellem daugan og stridspatentet viser opfindelseshøjde
ud over anvendelsen af psa-metoden kan man også vurdere opfindelseshøjden
ved at foretage en komparativ analyse af nærmeste kendte teknik og stridspaten-
                                         - 188 -
tet. dette udgør en måde at vurdere opfindelseshøjde, hvilket fremgår af epo's
praksis, jf. case law of the boards of appeal (2016), ms s. 1659-1660.
som der vil blive nærmere redegjort for i afsnit 8.6 om psa-metoden, er parterne
enige om, at patentansøgningsskriftet daugan (bilag m, e s. 111) udgør nærmeste
kendte teknik.
i forhold til daugan viser stridspatentet den overraskende effekt, at tadalafil ved
lave doser bevarer samme effekt, mens bivirkningerne reduceres til et niveau
svarende til placebo. stridspatentet angiver konkrete data, som viser denne ef-
fekt. der henvises navnlig til tabellerne i afsnittene [0085] og [0086] (e s. 713-714),
som viser, at doserne 2 mg og 5 mg er effektive og giver et niveau af bivirknin-
ger, som er sammenlignelige med placebo (e s. 714):
dette kan sammenlignes med den højere forekomst af bivirkninger ved de højere
doser af 50 mg og 100 mg. det viser, at doser med 1-20 mg er en forbedring i for-
hold til doserne med 25-100 mg, og at doser med 1-5 mg præsterer endnu bedre
end doser i intervallet 1-20 mg, fordi bivirkningerne er sammenlignelige med
placebo (herunder særligt dem man mente var forbundet med pde5-
                                             - 189 -
inhibitionen). stridspatentet viser således data, som var nye i forhold til den
nærmest kendte teknik (daugan).
denne komparative analyse viser således, at opfindelsen i stridspatentet har op-
findelseshøjde. man kommer til samme resultat ved anvendelse af psa-metoden.
der vil blive redegjort for dette i det følgende.
8.6 psa-metoden
eli lilly vil i det følgende anvende psa-metoden til fastlæggelse af, om kravene i
stridspatentet har opfindelseshøjde. psa-metoden omfatter følgende trin:
(1)        udvælgelse af nærmeste kendte teknik,
       (2) fastlæggelse af det objektive tekniske problem, fagmanden skal løse med
                 udgangspunkt i den tekniske effekt af de adskillende træk mellem
                 opfindelsen og den nærmeste kendte teknik,
(3)        vurdering af, om opfindelsen løser det objektive tekniske problem, og
       (4) vurdering af, om opfindelsen i patentkravet ville have været nærliggen-
                 de for fagmanden i lyset af den nærmeste kendte teknik med en
                 rimelig forventning om at opnå det ønskede resultat.
8.7 nærmeste kendte teknik er daugan (bilag m)
parterne er enige om, at den nærmeste kendte teknik er patentskriftet daugan
(bilag m, e s. 111). daugan vedrører brug af en lang række forskellige cgmp-
phosphodiesterase-inhibitorer til behandling af impotens (bilag m, s. 1, linje 3-5,
e s. 113). krav 1 angiver således en række forskellige substituenter.
daugan beskriver den aktive forbindelse tadalafil (omtalt som "compound a"),
og at tadalafil kan anvendes til behandling af erektil dysfunktion, bilag m, side 3,
linje 30 til side 4, linje 7, e s. 115-116:
"unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i), and in par-
ticular compounds a and b, are useful in the treatment of erectile dysfunction.
furthermore the compounds may be administered orally, thereby obviating the
disadvantages associated with i.c. administration. thus the present invention
concerns the use of compounds of formula (i), and in particular compounds a
and b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical compo-
sition containing either entity, for the manufacture of a medicament for the cura-
tive or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including
man."
daugan anviser således foruden tadalafil også "compound b" som en forbindelse
med formlen (i), der kan anvendes til behandling af erektil dysfunktion ved oral
indgivelse, og at man kan administrere de omhandlede forbindelser oralt, således
at man undgår injektion (i.c. administration).
                                            - 190 -
daugan angiver doser for begge aktivstoffer mellem 0,5 og 800 mg dagligt og in-
dividuelle, dvs. enhedsdosisformer, mellem 0,2 og 400 mg for en person, der ve-
jer 70 kg, jf. beskrivelsen i bilag m, side 5, linje 1-7, (e s. 117):
"for administration to man in the curative or prophylactic treatment of the dis-
orders identified above, oral dosages of a compound of formula (i), and in par-
ticular compounds a and b will generally be in the range of from 0.5-800mg dai-
ly for the average adult patient (70kg). thus for a typical adult patient, individu-
al tablets or capsules contain from 0.2-400 mg of active compound in a suitable
pharmaceutically acceptable vehicle or carrier, for administration in single or
multiple doses, once or several times per day." (understregning tilføjet)
det nævnte afsnit vedrører alle de forbindelser, der er omfattet af daugan.
det foreslåede område for dosis og enhedsdosis er meget bredt og giver ikke no-
gen anvisning til fagmanden (klinikeren) af, hvilke doser som skal anvendes i
praksis for compound a (tadalafil) og compound b (herefter henvist til som "for-
bindelse a" og "forbindelse b").
tværtimod lader daugan det være op til fagmanden at afgøre, hvilken dosis der
er velegnet i praksis til den enkelte patient, side 5, linje 9ff. (e s. 117):
"in practice the physician will determine the actual dosing regimen which will be
most suitable for an individual patient and it will vary with the age, weight and
response of the particular patient."
i alle eksempler i daugan anvendes der hver gang 50 mg aktivt stof (forbindelse
a eller forbindelse b) i en enhedsdosering. eksemplerne på side 12-16 beskriver
forskellige enhedsdoseringer i form af tabletter, kapsler mv, som alle indeholder
50 mg af forbindelse a eller b.
endelig angiver daugan i tabel 1 in vitro data for bestemmelse af ic50 og ec50 for
tadalafil, men derudover anvises ingen pharmakokinetiske data eller kliniske da-
ta. tabel 1 med ic50 and ec50 værdierne er gengivet nedenfor, bilag m, side 17, e
s. 129:
det skal bemærkes, at disse studier er baseret på in vitro studier i rotter og i for-
hold til en anden karbane (aorta) end den menneskelige glatte penismuskel.
der henvises til giraldis første erklæring (bilag 13 e s. 1113).
daugan anviser således ikke noget om doseringsregimet for hver af de to om-
handlede forbindelser, herunder specifikt for tadalafil, og anviser heller ikke en
maksimal, daglig dosis.
8.7.1 fastlæggelse af det objektive tekniske problem
det næste led i psa-metoden er at fastlægge, hvad det objektive tekniske pro-
blem er, som fagmanden skal løse med udgangspunkt i det dokument, som ud-
gør nærmeste kendte teknik - i dette tilfælde daugan (bilag m).
                                           - 191 -
dette trin forudsætter, at man først identificerer de tekniske forskelle mellem
trækkene i patentkravet og den nærmeste kendte teknik. derefter fastlægger man
den tekniske effekt, som de tekniske forskelle giver anledning til. på baggrund
heraf opstilles det objektive tekniske problem.
opfindelsen i henholdsvis krav 7 og krav 10 i stridspatentet (bilag 1) adskiller sig
fra beskrivelsen af tadalafil i daugan (bilag m), i det mindste derved, at
(a)    tadalafil anvendes i en lav dosis (<5mg/dag), dvs. en enhedsdosering om-
       fattende maksimal, total dosis på op til 5 mg tadalafil i modsætning til
       daugan, hvor der anvendes en dosisform på 50 mg i eksemplerne.
       der henvises til brocks erklæring, bilag 12 (e s. 1059, afsnit 11.4).
(b)    tadalafil anvendes i en enhedsdosering egnet til oral indgivelse af en mak-
       simal, total dosis på op til 5 mg per dag.
daugan viser alene, at en 50 mg dosis af tadalafil (og forbindelse b) muligvis
kunne være brugbar til behandling af erektil dysfunktion, og den omtaler ikke
eventuelle bivirkninger ved indgivelse af en 50 mg dosis. daugan giver ingen
anvisninger på en mulig anvendelse af en 5 mg dosis per dag (dagligt eller efter
behov). det kan herefter konstateres, at den tekniske effekt af de adskillende træk
mellem krav 7, 8 og 10 i stridspatentet og beskrivelsen i daugan er, at en brugen
af lav dosis er effektiv til behandling af erektil dysfunktion med minimale bi-
virkninger (særligt dem som man troede var forbundet med pde5-inhibitionen).
på baggrund af ovenstående med udgangspunkt i daugan, og forudsat at man
har valgt at gå videre med tadalafil fremfor forbindelse b, kan det objektive tek-
niske problem formuleres som:
"hvordan man kan tilvejebringe et forbedret doseringsregime for tadalafil?"
8.7.2 det objektive tekniske problem løses af stridspatentet
stridspatentets krav 7, 8 og 10 løser dette problem.
løsningen på problemet er tilvejebringelse af en farmaceutisk enhedsdosering
omfattende 1 til 5 mg tadalafil egnet til oral indgivelse af op til 5 mg per dag til
behandling af seksuel dysfunktion, særligt erektil dysfunktion, jf. krav 7 og 8, og
anvendelse af en tilsvarende enhedsdosering til fremstilling af et lægemiddel til
indgivelse af op til 5 mg per dag ved behandling af seksuel dysfunktion hos en
patient, der har behov derfor, jf. krav 10.
de kliniske forsøgsdata i stridspatentet bekræfter, at opfindelsen i stridspaten-
tets krav løser det tekniske problem.
i afsnit [0031] er det beskrevet, at de bivirkninger, som man tidligere forbandt
med pde5-inhibitorer, kan reduceres til klinisk ubetydelige niveauer med an-
vendelse af tadalafil i den anviste dosis (e s. 702). dette var en uventet erkendelse
gjort i forbindelse med opfindelsen i stridspatentet, som muliggjorde udvikling
af en enhedsdosering med 1 til 5 mg tadalafil per enhedsdosisform og med mi-
nimale, uønskede bivirkninger, som man tidligere havde ment var uundgåelige
for pde5-inhibitorer.
                                           - 192 -
der henvises særligt til de kliniske forsøgsdata i eksempel 6 og 7 og tabellerne på
side 17 (e s. 714). eksempel 6 beskriver to kliniske forsøg, hvor tadalafil blev ind-
givet til patienter med erektil dysfunktion, både dagligt og efter behov ("on de-
mand"). eksempel 7 viser et forsøg med indgivelse efter behov ("on demand") og
højst én gang i døgnet til patienter med erektil dysfunktion.
her viser den første tabel i e s. 714, at indgivelse af tadalafil i en dosis på 2 eller 5
mg er effektiv ved behandling af erektil dysfunktion. samtidig viser den anden
tabel, at bivirkningerne stiger betydeligt, når dosis forøges fra 2 eller 5 mg til hø-
jere doser, herunder doser på 10 til 100 mg, og særligt for doser på 25 mg eller
derover. de bivirkninger, der undgås, omfatter dem, som man troede var for-
bundet med pde5-inhibitionen eksempelvis hovedpine, muskelsmerte og rød-
men. en anden fordel ifølge stridspatentet er, at patienter i behandling med or-
ganiske nitrater, ligeledes kan behandles med enhedsdoseringen ifølge opfindel-
sen, se afsnit [0087] (e s. 714). for disse patienter forelå der ikke en egnet behand-
ling før prioritetsdagen for stridspatentet.
stridspatentets løsning var ikke nærliggende for fagmanden, hvilket vil blive
nærmere begrundet i det følgende.
8.7.3 løsningen var ikke nærliggende for fagmanden
eli lilly gør gældende, at løsningen i stridspatentet ikke var nærliggende for
fagmanden. på prioritetsdagen var der ingen motivation for fagmanden til at
modificere den nærmeste kendte teknik i daugan (bilag m) med henblik på at nå
frem til løsningen i stridspatentets krav 7, 8 og 10, i lyset af fagmandens viden
om sildenafil og fagmandens almindelige viden om udvikling af nye lægemidler.
sandoz har rejst indsigelse imod dette (i relation til krav 1) med henvisning til
daugan isoleret set og til daugan i kombination med fagmandens viden om sil-
denafil og almindelige viden om udvikling af nye lægemidler.
ved vurderingen på dette trin i psa-metoden lægges der vægt på, om der var
nogen lære i den kendte teknik under et, som ville tilskynde fagmanden, som
står over for det objektive tekniske problem, til at modificere den nærmeste
kendte teknik med denne lære for dermed at komme frem til en løsning på pro-
blemet, som falder inden for patentkravene, og hermed opnå det, der opnås med
opfindelsen, jf. epo guidelines g-vii, 5.3 "could-would approach", ms s. 1788,
patent- og varemærkestyrelsens guidelines for patenter, væsentlig adskillelse,
psa, "kan/vil-problematikken" (ms s. 1791) og board of appeal's case law book
(ms s. 1591).
hovedspørgsmålet er med andre ord ikke, om fagmanden kunne være kommet
frem til opfindelsen ved at tilpasse eller modificere den nærmeste kendte teknik,
men derimod om fagmanden ville have gjort det, fordi den kendte teknik motive-
rede ham til at gøre det i håb om at løse det objektive tekniske problem eller i
forventning om en vis forbedring eller fordel.
  8.7.3.1 stridspatentet har opfindelseshøjde over daugan
                                          - 193 -
daugan indeholder en beskrivelse på et tidligt tidspunkt i udviklingen af tadala-
fil som lægemiddel. som tidligere forklaret, anviser daugan et meget bredt dosis-
interval på 0,5 til 800 mg per dag og enhedsdosisformer på 0,2 til 400 mg for ta-
dalafil (og forbindelse b). daugan tager endda det forbehold med hensyn til det
brede dosisinterval, at disse doser er eksempler baseret på et gennemsnitstilfæl-
de, og at der kan være individuelle situationer, hvor højere eller lavere doser kan
være aktuelle (bilag m, e s. 117, linje 11-14). det brede interval giver derimod in-
gen anvisning til fagmanden af en effektiv dosis. denne må fagmanden selv fin-
de frem til, jf. den ovenfor citerede passage i daugan (bilag m, e s. 117, linje 9-
11).
som ligeledes forklaret tidligere, beskriver eksemplerne i daugan alene formule-
ringer med 50 mg tadalafil. 50 mg aktivstof svarer til mindst 10 gange den mak-
simale dosis ifølge stridspatentet. daugan anviser eller antyder på ingen måde,
at en lavdosis omfattende 1-5 mg tadalafil vil være både effektiv og sikker i be-
handlingen af erektil dysfunktion, og med få eller ingen bivirkninger. allerede af
den grund indeholder beskrivelsen i daugan ingen motivation for fagmanden til
at udvikle en enhedsdosering med 1-5 mg tadalafil til behandling af en tilstand
med seksuel dysfunktion, herunder med en rimelig forventning om at opnå et
forbedret doseringsregime.
daugan indeholder ingen kliniske data for tadalafil fra humane studier af effek-
tivitet og sikkerhed og ingen farmakokinetiske data i form af cmax, tmax, auc og
t1/2. det eneste, der nævnes, er in vitro data for ic50, og daugan foreslår desuden
oral indgivelse (i modsætning til injektion). det vil ikke være muligt for fagman-
den på baggrund af de få oplysninger i daugan at forudsige eller beregne, hvilke
doser af tadalafil der vil være effektive og sikre i behandlingen af erektil dys-
funktion.
fagmanden ville ikke vide, hvordan og i hvilket omfang tadalafil absorberes, me-
taboliseres, fordeles og elimineres fra kroppen. der henvises til giraldis første
erklæring (bilag 13, e s. 1112-1113).
sandoz henviser til, at fagmanden på baggrund af de prækliniske studier, der er
nævnt i daugan, rutinemæssigt ville gennemføre fase i-studier på raske personer
(og dermed få oplysninger om tadalafils virkning i form af cmax, tmax, ic50 og t1/2
(halveringstid)), og efterfølgende ville kunne tilrettelægge fase ii-studier. sandoz
henviser i den forbindelse bl.a. til halveringstiden og cmax/tmax for tadalafil og
sammenligner disse data med halveringstiden og cmax/tmax for sildenafil. hermed
argumenterer sandoz ud fra ikke-offentliggjorte data for tadalafil. sandoz an-
vender som den primære støtte for dette synspunkt cohens erklæring, bilag p (e
s. 833). eli lillys bemærkninger til denne erklæring fremgår nedenfor i afsnit
8.7.3.4.
sandoz hævder nu også, at de nævnte, ikke-publicerede data kunne etableres
gennem rutineforsøg. for det første er det ikke korrekt. endvidere ville det ikke
ændre på, at sådanne data ikke fandtes på prioritetsdagen, således at opfinderne
kunne tage udgangspunkt i dem ved udviklingen af opfindelsen. opfinderne be-
fandt sig derfor på et tidligere trin i udviklingen af opfindelsen, end sandoz øn-
                                           - 194 -
sker at give indtryk af. det er heller ikke korrekt, at kliniske forsøg var rutine for
fagmanden på prioritetsdagen. sådanne kliniske forsøg er ikke rutine hverken i
teknisk eller juridisk forstand. sandoz' beskrivelse af forsøgene som rutinemæs-
sige synes at indikere, at der ville være tale en "try and see" situation. helt afgø-
rende kan fagmanden ikke på forhånd forvente et bestemt resultat af kliniske
studier. det følger af epo's retspraksis, at der kun er en "try and see" situation
under ganske særlige omstændigheder. dette er ikke tilfældet her. der henvises
til case law of the board of appeals, afsnit i, d, 7.2 (ms s. 1595). det bemærkes,
at det fremgår fra epo's praksis, at kliniske forsøg med mennesker ikke kan an-
ses for en "try and see" situation. dette er opsummeret i case law of the board of
appeals (ms s. 1595):
"in t 293/07 the board stated that the testing of humans could not be considered
to represent known routine tests and accordingly the skilled person was not in a
"try and see" situation. in t 847/07 the board considered it questionable whether
the skilled person would adopt a "try and see" attitude at all in cases where hu-
man testing would be necessary in order to determine whether or not a com-
pound has a certain property (see also t 1545/08)." (understregning tilføjet)
sandoz har med henvisning til daugan (bilag m, e s. 113, linje 3-5) gjort gælden-
de, at indholdet i daugan var tilstrækkeligt til at gøre opfindelsen nærliggende,
idet sandoz hævder, at det ville være nærliggende for et hold af fagmænd på ba-
sis af daugan at gå videre med tadalafil til rutinemæssige, prækliniske og klini-
ske forsøg. eli lilly er uenig i, at dette kan udledes af det citerede. der er i citatet
alene tale om en generel omtale af pde5-inhibitorer, og der er intet i passagen,
der anviser eller antyder en specifik lavdosis af tadalafil (e s.113):
"this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which are potent and
selective inhibitors of cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate specific phos-
phodiesterase […] in the treatment of impotence.".
det faktiske udviklingsforløb, der førte til cialis® som registreret lægemiddel, vi-
ser, at det absolut ikke var nærliggende på baggrund af daugan at sætte et ud-
viklingsprojekt i gang, der ledte til det doseringsregime, der er omfattet af
stridspatentet. der henvises til det under punkt 2.1 anførte, hvorefter man først
fik godkendt doser på 10 mg og 20 mg til "on demand" brug i 2002 og først 5 år
senere efter yderligere kliniske forsøg i 2007 fik godkendt tabletter på 2,5 mg og 5
mg til daglig brug med en maksimal dosering på 5 mg pr. dag.
det gøres gældende, at selv hvis retten måtte være enig med sandoz i, at daugan
gav fagmanden motivation til at gå videre med udviklingen af tadalafil - hvilket
altså bestrides - indeholder daugan i hvert fald ikke en "pointer" i retning af
stridspatentets løsning på det objektive problem; anvendelse af en enhedsdosis
på 1 til 5 mg til indgivelse af op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt, jf.
særligt krav 10.
8.7.3.2 stridspatentet har opfindelseshøjde over daugan i kombination med sil-
         denafil
                                          - 195 -
eli lilly gør gældende, at stridspatenet har opfindelseshøjde over daugan i
kombination med sildenafil.
sandoz gør gældende, at udviklingen af et lægemiddel til behandling af seksuel
dysfunktion ville være endnu mere nærliggende i betragtning af den betydelige
kommercielle succes for sildenafil/viagra®. sandoz mener, at tadalafil ville være
et attraktivt alternativ, men sandoz anerkender også, at tadalafil ville være "se-
cond in class". sandoz gør på denne baggrund gældende, at tanken om at udvik-
le et "second in class" lægemiddel med tadalafil er et logisk skridt for fagmanden
og henviser i den forbindelse til de forskellige faser, der indgår i lægemiddelud-
vikling.
sandoz henviser til støtte for dette synspunkt til cohens erklæringer (bilag p, e s.
833 og bilag u, e s. 881) samt erklæringen fra stig waldorff (bilag t, e s. 1133). eli
lilly er uenig i indholdet af de anførte erklæringer.
eli lilly bestrider, at fagmandens kendskab til sildenafil og dennes almenviden
om lægemiddeludvikling på prioritetsdagen ville have motiveret fagmanden til
at udvikle en enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg ud fra beskrivelsen i daugan.
som nævnt ovenfor ville fagmanden vide, at sildenafil tages "on demand" efter
behov, og at den foretrukne dosis for de fleste patienter var den højere dosis på
100 mg. fagmanden ville endvidere vide, at effekten af sildenafil er dosispropor-
tional op til 100 mg, og at patienterne var villige til at acceptere bivirkninger i et
vist omfang for at opnå en bedre virkning.
sandoz henviser til et tidligt studie med sildenafil af boolell (bilag r, e s. 139)
hvori forfatterne testede virkningen af 10, 25 og 50 mg sildenafil i 10 patienter
med et rigiscan måleapparat. dette er et meget lille studie. forsøget viste stati-
stisk signifikans fra placebo til en 10 mg dosis, men det viste ikke noget om klinisk
effektivitet. boolell anfører selv herom (bilag r, e s. 144, 1. spalte):
       "although there is considerable debate as to the threshold degree of
       rigidity which correlates with sufficient hardness for penetrative in-
       tercourse, previous studies indicate that the vast majority of patients
       who achieve 60% rigidity will have an erection that is sufficient for
       sexual intercourse." (understregning tilføjet)
goldstein har afgivet en erklæring om sine publicerede studier fra 1997 og 1998
(bilag 29, e s. 877). giraldi har bekræftet, at hun er enig i denne (bilag 30, e s.
1177).
goldsteins studier viser ikke, at en lav dosis sildenafil var effektiv i behandlingen
af erektil dysfunktion.
sandoz henviser til goldsteins tidlige studie af 1997 (bilag q). dette viser imid-
lertid ikke, at 5 mg var effektivt. goldstein anfører herom (bilag 29, e s. 878, af-
snit 3.3):
       "those patients that were given the 5mg dose of sildenafil achieved
       only slightly better results as compared to placebo with a mean score
       of 2.69 for q3 and 2.4 for q4.the patients were still only achieving
                                            - 196 -
       and maintaining an erection less than half of the time sexual activity
       was attempted."
goldstein forklarer, at 100 mg angiver den bedste forbedring for q3 og q4 med
tolerable bivirkninger, men at der ikke angives nogen "baseline score" i forsøgene
i 1997. fagmanden ville derfor ikke have konkluderet noget om effektiviteten ud
fra dette studie, men ville have taget udgangspunkt i den senere og grundigere
undersøgelse foretaget af goldstein 1998, som testede doser af 25, 50 og 100 mg
(bilag 19, e. s. 157). de relevante doser for sildenafil var således 25, 50 og 100 mg
med en klar præference for 100 mg. der henvises til goldsteins erklæring (bilag
29, e s. 880, afsnit 5.4).
selvom sildenafil måske ville være statistisk signifikant i lavere doser end 25 mg i
sammenligning med placebo, så vidste fagmanden, at tadalafil for at blive vide-
reudviklet som "second in class" i konkurrence med sildenafil skulle være mindst
lige så klinisk effektiv som sildenafil. ellers ville patienterne fortsætte med sil-
denafil. på baggrund af enhedsdoseringsformen i daugan og fagmandens viden
om sildenafil, og såfremt fagmanden havde valgt at udvikle tadalafil på bag-
grund af daugan, ville fagmanden derfor vælge at teste tadalafil i doser på 50 mg
til "on demand".
der henvises til goldsteins erklæring, hvor han også angiver, at fagmanden ville
gå efter høje doser for at maksimere effekten for at kunne tilvejebringe et behand-
lingsregime, som terapeutisk set var sammenligneligt med 100 mg sildenafil (bi-
lag 29, e s. 880, afsnit 5.6).
der er således ingen lære i fagmandens viden om sildenafil, der ville have moti-
veret fagmanden til at udvikle formuleringen af tadalafil som beskrevet i daugan
med henblik på at tilvejebringe en enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg tadalafil
til behandling af seksuel dysfunktion. tværtimod ville fagmanden, hvis han søg-
te inspiration i sin viden om sildenafil, have undersøgt doser på 25, 50 og 100 mg,
jf. brocks erklæring (bilag 12, afsnit 11.8, e. s. 1059):
       ”as a skilled clinician on the team, i would consider the doses of 25,
       50 and 100 mg (i.e. a dose 2-fold lower and 2-fold higher than 50 mg)
       as the doses to take forward for the dose ranging study. for the rea-
       sons given above, i do not believe the skilled person would have
       conducted this study at both on demand and daily dosing. i would
       only be an on demand study of placebo, 25, 50 and 100 mg”.
eli lilly er ikke enig i waldorff og cohens erklæringer, som sandoz har fremlagt
til støtte herfor. der henvises til afsnit 8.7.3.4 og afsnit 8.7.3.5 herom.
ema's vurderingsrapporter og indlægssedlerne for 10 og 20 mg understøtter eli
lillys synspunkter
det europæiske lægemiddelagentur ("ema") har forberedt en vurderingsrap-
port ("epar") for cialis® i 2005 (dvs. for 10 mg og 20 mg) (bilag v, e s. 607). den-
ne viser, at man har testet doser fra 2 mg til 100 mg i fase ii forsøg (e s. 613 og
616). eli lilly søgte om godkendelse af 20 mg som startdosis, idet man foretrak,
at man efterfølgende kunne sænke dosis på baggrund af den individuelle re-
                                           - 197 -
spons og tolerance. baggrunden herfor var, at en fejlslagen behandling af erektil
dysfunktion kunne forværre de psykologiske aspekter heraf, hvorfor patienter
burde starte med den mest effektive behandling, som er sikker og tolereret (e s.
620).
ema mente dog ikke, at man kunne have en regel om nedadgående titrering.
man blev derfor enige om, at 10 mg skulle være den anbefalede startdosis (e s.
620).
endvidere blev man enige om, at der skulle være følgende anbefaling (e s. 625):
       "the agreed posology recommends that tadalafil "can be taken up to
       12 hours and as early as 30 minutes prior to sexual activity". the max-
       imum recommended dosing frequency is once per day and daily use
       of tadalafil is strongly discouraged"
daglig dosering blev således frarådet.
det viser tydeligt, at man i begyndelsen alene godkendte 10 mg og 20 mg tablet-
ter til "on demand" administration. dette ses også klart i indlægssedlerne, som
selv i dag anbefaler, at doser på 10 og 20 mg alene administreres "on demand"
(bilag 3, e s. 1254 og 1260, afsnit 3, "sådan skal du tage cialis"):
       "tag ikke cialis mere end én gang om dagen. cialis 10 mg og 20
       mg er beregnet til brug før forventet seksuel aktivitet og anbefales
       ikke til vedvarende daglig brug".
i forbindelse med studier for at vise tadalafils effektivitet forsøgte man at opstille
en sammenligning med sildenafil. ema afviste, at man kunne gøre dette. sam-
menligningen af tadalafil med de historiske sildenafil forsøg var navnlig meget
vanskelig, fordi patient populationen og forsøgsdesignet var forskellige. ema
vurderede, at den komparative effektivitet var ukendt. imidlertid kunne produk-
terne i 10 og 20 mg godkendes på baggrund af sammenligning med placebo (e s.
620-621).
på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at selv i 2005 - og dermed 6 år
efter prioritetsdagen - forelå der ikke pålidelige sammenligninger med viagra®,
og intet pegede på en daglig behandling med doser på op til maksimum til 1-5
mg.
den daglige dosis blev som nævnt først godkendt i 2007 efter yderligere forsøg.
der henvises i denne forbindelse til epar af 30. oktober 2007, som blev afgivet i
forbindelse med udvidelsen af markedsføringstilladelsen til 2,5 og 5 mg til daglig
brug, jf. bilag 25 (e s. 631).
8.7.3.3 sandoz har defineret et forkert problem
eli lilly gør gældende, at sandoz anvender psa-metoden forkert.
sandoz har defineret problemet som:
                                         - 198 -
       "valg af en specifik enhedsdosis af tadalafil til behandling af
       patienter, der lider af seksuel dysfunktion, samtidig med en
       reduktion af mulige bivirkninger."
eli lilly bestrider, at denne definition af det objektive tekniske problem er kor-
rekt. sandoz angiver behovet for en specifik enhedsdosis og reducerede bivirk-
ninger som en del af problemet. hermed bruger sandoz bagklogskabens lys til at
definere problemet, således at det peger mod den tekniske løsning. dette er i
strid med epo's praksis.
sandoz har i denne forbindelse anført, at daugan viser, at tadalafil er "højst effek-
tiv og selektiv inhibitor af pde5". daugan viser dog alene, at tadalafil er brugbart
i behandlingen af erektil dysfunktion og intet om klinisk effekt, tolerance eller
sikkerhed.
derudover fremgår det ikke af daugan, om man skulle vælge "forbindelse a"
(tadalafil) eller "forbindelse b". der henvises til brocks erklæring (bilag 12, e s.
1043).
det er tydeligt, at der er tale om bagklogskab, særligt når man tager fagmandens
motivation i forbindelse med udviklingen af lægemidlet på prioritetstidspunktet
i betragtning.
som nævnt ovenfor søgte fagmanden at finde et "second in class" lægemiddel til
sildenafil, som skulle være mindst (helst mere) effektivt i sin behandling end sil-
denafil. herfra vidste man, at den højeste dosis (100 mg) var den mest effektive
(og foretrukne) i behandlingen. man troede også, at visse af bivirkningerne hang
uløseligt sammen med effektiviteten, og man ville derfor ikke sigte efter et mi-
nimalt niveau af bivirkninger. derimod søgte man at finde et lægemiddel, som
var meget effektivt med tolerable bivirkninger.
det er på denne baggrund klart, at sandoz har defineret et forkert teknisk pro-
blem, idet det henviser til løsningen.
det bemærkes, at sandoz i sin argumentation for manglende opfindelseshøjde
springer helt over spørgsmålet, om stridspatentet løser det objektive tekniske
problem. eli lilly gør gældende, at stridspatentet løser det objektive tekniske
problem ved det i særligt krav 7, 8 og 10 anførte.
8.7.3.4 bemærkninger til cohens erklæringer
sandoz har fremlagt to erklæringer fra prof. dr. adam f. cohen, som er blevet
afgivet henholdsvis 5. maj 2017 og 24. oktober 2017 i forbindelse med en parallel
sag i holland anlagt mod eli lilly af en anden generisk virksomhed (teva) (bilag
p, e s. 833 og bilag u, e s. 881). sandoz har fremlagt erklæringerne til støtte for, at
stridspatentet mangler opfindelseshøjde. eli lilly bestrider dette og gør gælden-
de, at der er en række problemer med cohens erklæringer. de vil blive nærmere
uddybet i det følgende.
eli lilly gør gældende, at fagmanden på prioritetstidspunktet ikke ville have an-
vendt den metode, som cohen angiver i sin erklæring, og at fagmanden ikke ville
                                           - 199 -
have anvendt en computermodel eller beregninger til at afgøre dosis til brug for
kliniske forsøg i fase iia og fase iib.
overordnet set er cohens erklæringer ikke baseret på den tilgængelige viden på
prioritetsdagen, men anvender viden og data mv., som er blevet tilgængelige ef-
ter prioritetsdagen.
daugan angiver alene ic50 og molekylvægten for tadalafil. cohen støtter sig imid-
lertid på data fra kliniske forsøg for tadalafil, som ikke var publiceret på priori-
tetsdagen.
data om proteinbinding, blodværdier (plasmakoncentration, cmax, tmax og halve-
ringstid) er således alle publiceret efter prioritetsdatoen. cohen baserer sine kon-
klusioner på data om tadalafil fra navnlig en publikation fra 2005, hvilket er 6 år
efter opfindelsen.
på prioritetsdagen i 1999 var lægemiddeludviklingen fortsat meget empirisk
funderet, og fagmanden ville have udviklet tadalafil på baggrund af data for det-
te aktivstof (tadalafil), ikke bare ved reference til et andet forskelligt aktivstof
(sildenafil).
fagmanden ville ikke have fundet det relevant at tage udgangspunkt i data for
sildenafil. dette skyldes navnlig følgende forhold:
       (i) tadalafil og sildenafil er to helt forskellige molekyler og ville der-
            for have forskellig farmakokinetik;
       (ii) det var kendt, at sildenafil danner aktive metabolitter. på priori-
            tetsdagen vidste fagmanden ikke, om der var nogen aktive meta-
            bolitter for tadalafil;
       (iii) man vidste ikke, om tadalafil havde nogen "off-target" virkning,
            og man kendte ikke dets bivirkningsprofil, som kunne have be-
            grænset dens brugbarhed for behandlingen af erektil dysfunktion.
der henvises i den forbindelse til brocks erklæring bilag 12 (e s. 1060, afsnit 12),
brocks anden erklæring, bilag 28 (e s. 1173) og giraldis erklæring, bilag 13 (e s.
1117).
endvidere var computermodeller, som angivet i cohens erklæring, ikke alminde-
ligt anvendte i lægemiddeludvikling på prioritetstidspunktet i april 1999.
sandoz og eli lilly er uenige på dette punkt. cohen har henvist til en række pub-
likationer til støtte for, at computermodeller skulle være anvendt på prioritetsda-
gen. sandoz har dog ikke fremlagt disse, og en nærmere gennemgang af dem vi-
ser, at de ikke støtter hans synspunkt. eli lilly har fremlagt to publikationer, som
navnlig viser dette, bilag 40 og 41 (e s. 393 og s. 667).
cohen har ikke oplyst, hvilken computermodel han faktisk har anvendt til sine
beregninger, eller om denne var tilgængelig på prioritetstidspunktet.
det er endvidere ikke er oplyst, hvilke præcise data han har anvendt. eksempel-
vis anerkender han, at der er rapporteret to forskellige ic50 for sildenafil (3 and
3.9nm), og han angiver, at tadalafil har ic50 på 2 til 2,5 nm, bilag p, e s. 837. det er
                                         - 200 -
dog ikke oplyst, hvilke værdier cohen faktisk har anvendt i sine beregninger. i
cohens anden erklæring tager cohen udgangspunkt i en ic50 værdi for tadalafil
på 2.0 nm med en værdi på 3.9 nm for sildenafil (e s. 887). derved opnår han, at
differencen forøges. det er misvisende, at cohen sammenligner den mindste an-
givne ic50 værdi for tadalafil med den højest angivne for sildenafil. stridspatentet
angiver en ic50 på 2.5 nm, mens sildenafil er angivet med en ic50 på 3-3.9 (bilag
r, e s. 139).
det bemærkes, at forskellen mellem ic50 værdien på tadalafil som angivet i
stridspatentet på 2.5 nm og en af de oplyste værdier sildenafil på 3 nm er ret be-
skeden og alene er udtryk for en forskel i potens på 1,2-fold. dette var på priori-
tetstidspunktet ikke tilstrækkeligt til, at fagmanden kunne forudse et væsentlig
forskelligt doseringsregime for de to produkter.
fagmanden ville også vide, at en direkte sammenligning af ic50 værdier ikke vil
være pålidelig, medmindre disse værdier er blevet fastlagt i det samme laborato-
rie, under de samme eksperimentelle forhold ved et "head-to-head" studie.
det bemærkes også, at publikationerne nichols og forgue, som cohen støtter sig
til, indeholder forskellige typer blodværdier. hvor nichols viser en absolut bio-
tilgængelighed for sildenafil, viser forgue en relativ biotilgængelighed for tada-
lafil. man kan ikke bare sammenligne disse. der henvises til brocks erklæring, bi-
lag 12 (e. s. 1060, afsnit 12.2 (d)).
selv når man ser bort fra, at data er post-publicerede, er cohens analyser ufuld-
stændige. for eksempel tager cohen ikke højde for sildenafils i dag kendte meta-
bolitter. der henvises igen til brocks erklæring, bilag 12 (e. s. 1061, afsnit 12.6).
cohens metode tager endvidere ikke i betragtning, at der ville være rådgivning
fra en kliniker som en del af holdet af fagmænd, selvom sandoz har anerkendt, at
klinikeren ville være en del af dette. cohen angiver således i sin anden erklæring,
at det ville være en farmakolog, som ville lede studierne med input fra en klini-
ker i forhold til vurderingen af den kliniske effekt (bilag u, e s. 882-883). eli lilly
er ikke enig i denne fordeling af rollerne, og under alle omstændigheder tager
cohens metode ikke højde for klinikerens input.
cohen forudsætter, at fagmandsholdet ville forfølge daglig dosering. cohen an-
erkender ikke, at man søgte at udvikle et lægemiddel til "on demand" behandling
(af de årsager brock har anført). i stedet antager han, at fagmanden ville udvikle
en daglig dosis fremfor en "on demand" behandling. dette er i strid med det rent
faktiske forløb, hvor eli lilly først udviklede en "on demand" behandling på
10/20 mg.
eli lilly gør gældende, at fagmanden ville søge at udvikle et "second in class" læ-
gemiddel, som skulle være mindst lige så effektivt som sildenafil. de sammen-
lignelige doser ville derfor være 100 mg og ikke 50 mg dosis sildenafil, som co-
hen har anvendt som reference.
erklæringen er derfor baseret på nogle grundlæggende forkerte antagelser, der er
udtryk for bagklogskab, og det er i modstrid med brocks erklæring bilag 12, e
1060, afsnit 12.3 og giraldis erklæring, bilag 13, e s. 1117-1118.
                                          - 201 -
cohen forudsætter i sin analyse, at fagmanden havde udført kliniske studier i fa-
se 1. det er i strid med epo-praksis at lægge dette til grund (det er ikke en "try
and see" situation). der henvises til afsnit 8.7.3.1 ovenfor. cohens erklæring vur-
derer kun opfindelseshøjden på baggrund af viden fra data fra fase 1 kliniske
studier, der ikke var offentligt kendte. fase 1 studier udføres for at undersøge
sikkerhed og tolerance af aktivstoffet. i forbindelse med fase i studier af læge-
midler mod erektil dysfunktion foretages der absolut ingen vurdering af læge-
midlets kemiske funktion, og disse studier vil ikke vise noget om doserne til per-
soner, som faktisk led af erektil dysfunktion
cohen hævder endvidere, at fagpersonen ville udføre fase 1 kliniske studier og
derefter se bort fra data om sikkerhed og tolerance, som var genereret på bag-
grund af de studier, for i stedet at henholde sig til en computer model, som
sammenlignede tadalafil med sildenafil. dette ville med al tydelighed være en
metode drevet af bagklogskab.
på baggrund af ovenstående og erklæringerne indhentet fra brock og giraldi, gør
eli lilly gældende, at cohens metode og analyse er fejlagtig. derudover fasthol-
der eli lilly, at fagmanden/fagmandsholdet ville have valgt en dosis på 50 mg for
et fase ii a klinisk studie, og hvis 50 mg viste sig at være effektivt, ville man i fase
ii b have foretaget et klinisk studie af 25, 50, og 100 mg for brug til "on demand".
eli lillys valg af doseringsregime og den lave dosis på maksimalt 5 mg var ikke
nærliggende for fagmanden/fagmandsholdet.
8.7.3.5 bemærkninger til waldorffs erklæring
den væsentligste del af waldorffs erklæring gentager eller bekræfter blot cohens
erklæringer. der henvises derfor til kommentarerne ovenfor. der skal alene gøres
et par enkelte særskilte bemærkninger i denne forbindelse.
der gør sig det samme grundlæggende problem gældende i forhold til waldorffs
erklæring som cohens. waldorff forholder sig ikke til spørgsmålet om opfindel-
seshøjde på baggrund af daugan og den almindeligt kendte viden, som man
havde på prioritetstidspunktet. waldorff forudsætter ligesom cohen, at man ville
have oplysninger fra kliniske studier, som man ikke havde udført på prioritets-
tidspunktet. waldorff beskriver, hvad han antager, man ville have gjort i udvik-
lingen af lægemidlet. dette er klart udtryk for bagklogskab.
det bemærkes, at waldorff anerkender, at dataene fra sildenafil og tadalafil skul-
le være fra samme laboratorium for at kunne direkte sammenlignes (bilag t, e s.
1138, afsnit 28). waldorff synes dermed at være uenig med cohens model, som
ikke tager højde for denne betydning. der var under alle omstændigheder natur-
ligvis ikke mulighed for dette.
eli lilly er desuden ikke enig i beskrivelsen af, hvordan kliniske forsøg tilrette-
lægges.
i forhold til fase i kliniske forsøg, skriver han eksempelvis i afsnit 13 (e s. 1135),
at fase i studier udføres "at a relatively low, yet anticipated therapeuticallly effec-
tive, dose". dette er ikke korrekt.
                                            - 202 -
for det første havde fagmanden kun præ-kliniske data i form af daugan og deres
almindelige viden. daugans forsøg var udført på rotter (aorta). man havde ikke
en passende dyremodel, og man kunne derfor ikke på denne baggrund forudsi-
ge, hvilken dosis der ville være effektiv i mennesker. der henvises til brocks er-
klæring, bilag 12 (e s. 1039 og 1043) og giraldi's erklæring, bilag 13 (e s. 1113).
for det andet tester fase 1 kliniske studier ikke effektivitet. fase 1 kliniske studier
udføres på raske forsøgspersoner (dvs. ikke patienter med erektil dysfunktion).
de er designet alene for at teste sikkerheden, herunder bivirkningerne ved stof-
fet. de er altså tilrettelagt til at kunne etablere den maksimale sikre dosis.
sandoz har fremlagt et uddrag af en bog "lehrbuch der klinischen pharmazie" af
jaehde mfl., bilag z (e (tillæg) s. 1). selvom dette uddrag antyder, at man for
nogle indikationer kan se effektivitet i fase i studier, så var dette klart ikke tilfæl-
det for erektil dysfunktion.
det er i denne forbindelse væsentligt at have for øje, at effektiviteten af en be-
handling mod erektil dysfunktion ikke er mulig at bestemme i fase 1 forsøg.
pde5-inhibitorer giver ikke en erektion, men de interagerer i en kompleks biolo-
gisk "pathway" (inklusive med andre pde'er som var ukendte på prioritetstids-
punktet), hvilket resulterer i en mands evne til at få en erektion, når han er pas-
sende stimuleret.
for at kunne måle effektiviteten af en behandling kræves det, at patienten er i en
komfortabel situation evt. med sin partner og seksuelt stimuleres. dette sker ikke
i et fase 1 forsøg, som udføres på en klinik med raske forsøgspersoner uden erek-
til dysfunktion, hvor der skal foretages blodprøver med regelmæssige intervaller.
det kan ikke sammenlignes med eksempelvis blodtryksmedicin. der henvises til
brocks erklæring, bilag 12 (e s. 1040 afsnit 5.53).
det er derfor ikke korrekt at antage, at man kan måle effektivitet af behandling af
erektil dysfunktion i fase i-studier.
derudover er det forkert, at waldorff ud fra ic50 værdierne angivet i daugan
hævder, at det indikerer, at erektil dysfunktion kunne behandles ved lavere do-
ser med samme effekt og med færre bivirkninger opstået ved "cross-talk" med
andre pde'er (bilag t, e s. 1133). selv hvis man ser bort fra, at der er tale om data
fra rotter, kan man ikke sætte lighedstegn mellem en potensværdi og et læge-
middels effekt. potensværdien er kun en faktor ud af mange. der henvises blandt
andet til giraldi's erklæring (bilag 13, e s. 1112-1113).
det er dermed også forkert, når waldorff sammenligner ic50 værdier for sildenaf-
il (viagra®) og tadalafil) og hævder, at det viser den forventede dosis for tadalafil.
en sådan slutning er ikke mulig.
ligesom ved cohens erklæring er det misvisende, at waldorff sammenligner
mindste ic50 værdi for tadalafil med højeste ic50 værdi for sildenafil. det fasthol-
des, som nævnt, at man ikke kan sammenligne de to værdier og på denne bag-
grund forudsige den effektive dosis. de øvrige faktorer, som waldorff støtter sin
konklusion på (blodplasma, halveringstid, cmax og tmax), var ikke tilgængelige for
fagmanden på prioritetstidspunktet.
                                           - 203 -
i forhold til fase ii a kliniske studier, er eli lilly blandt andet ikke enig i, at man
tester en relativt lav dosis. når effektiviteten testes for første gang, tester man
med en dosis, som giver en god mulighed for at vise effektiviteten, mens bivirk-
ningerne er tolerable. derefter tester man typisk 2-3 doser i fase iib. flere doser
testes typiske ikke i et klinisk forsøg, idet forsøget bliver for stort ved flere doser,
som kræver flere grupper af patienter.
eli lilly er ikke enig i, at det kan udledes af hverken boollel eller goldstein 1997
(som bør læses i sammenhæng med det senere studie i 1998), at sildenafil (vi-
agra®) var effektivt i en 5 mg dosis.
waldorff konkluderer, at startdosis for forsøgene i fase ii ville være 25 mg, og
man derudover ville vælge 5, 10 og 50 mg. eli lilly er ikke enig heri. der henvi-
ses til brocks erklæring, bilag 12 (e s. 1027) og giraldis erklæring, bilag 13 (e s.
1109).
waldorff og cohen hævder gentagne gange, at de kliniske studier ville være ru-
tinemæssige. dette er ikke korrekt. det forhold, at kliniske studier følger en pro-
cedure af præ-kliniske, fase i, fase ii og fase iii studier, medfører på ingen måde,
at det kliniske forsøg i sig selv er rutine. tilrettelæggelsen/designet og resultatet
af hvert klinisk studie vil være specifikt i forhold til eksempelvis aktivstoffet, in-
dikationen, endemålet og patient populationen. resultaterne fra hvert studie skal
fortolkes i konteksten af alle forsøgsforholdene, og der træffes beslutninger om,
hvordan man skal anvende resultaterne og fortolke dem i forhold til den videre
udvikling af lægemidlet og retningen herfor. de grundlæggende rammer for kli-
niske forsøg kan ikke udelukke, at der kan ske en uventet og overraskende op-
findelse, som er patenterbar, alene fordi opfindelsen er gjort under de kliniske
forsøg.
8.8 sammenfatning om opfindelseshøjde
sandoz' argumentation for, at stridspatentet ikke har opfindelseshøjde, kan
sammenfattes således: daugan giver fagmanden en opfordring til at udvikle ta-
dalafil som lægemiddel man vil derfor iværksætte kliniske forsøg, og disse vil
igennem adskillige trin føre til opfindelsen. selv om fagmanden ikke, da han star-
tede udviklingen, kunne forudse resultatet, savner stridspatentet opfindelseshøj-
de
dette synspunkt er i strid med praksis hos epo. rent principielt vil synspunktet
udelukke enhver opfindelse, der er resultat af et empirisk, trinvist udviklingsar-
bejde fra patentering. da spørgsmålet om opfindelseshøjde skal afgøres ud fra,
hvad prior art viser, og på det tidspunkt man starter på dette grundlag, er syns-
punktet klart i strid med epk og patentloven.
hvis man måtte følge synspunktet, vil det have meget indgribende betydning for
alle virksomheder, der foretager udvikling af nye produkter, herunder nye læ-
gemidler. der ofres betydelige beløb på udvikling af nye doseringsregimer - som
i stridspatentet - og det vil ikke være muligt, hvis mulighederne for patentering
begrænses så væsentligt som sandoz' standpunkt er udtryk for.
                                         - 204 -
9    konklusion: eli             lilly     har     en      gyldig     rettighed
     (stridspatentet)
der er en formodning for, at patentet er gyldigt, særligt under en sag om midler-
tidigt forbud og påbud. det påhviler således sandoz at godtgøre, at patentet er
ugyldigt. eli lilly gør gældende, at sandoz ikke har løftet denne bevisbyrde, og
at der derfor skal nedlægges forbud og påbud mod sandoz produkter.
10 sandoz krænker eli lillys rettigheder
for så vidt angår krænkelse af stridspatentet henvises der særligt til krav 7, 8 og
10, som vil blive gennemgået i de følgende afsnit. det bemærkes, at krav 2 og 3
specifikt omfatter styrkerne 2,5 mg og 5 mg, som markedsføres af sandoz ved si-
ne taladafil "sandoz" tabletter.
der vil blive redegjort for krænkelsen i det følgende.
10.1 tadalafil "sandoz" 2,5 mg og 5 mg tabletter krænker stridspatentet
det gøres gældende, at salg og markedsføring af tadalafil "sandoz" i styrkerne
2,5 mg og 5 mg tadalafil udgør en krænkelse af stridspatentet, jf. patentlovens §
3, stk. 1.
sandoz har ikke bestridt dette. men for fuldstændighedens skyld medtages ar-
gumentation fra stævningen for så vidt angår dette spørgsmål.
10.1.1 krænkelse af stridspatentets krav 1
stridspatentets krav 1 kan opdeles i følgende tre tekniske træk:
           1. præparat med farmaceutisk enhedsdosering
           2. omfattende 1 til 5 mg af en forbindelse, som har strukturformlen [tadalafil,
                 red.],
           3. idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse af op til en
                 maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
det kan lægges til grund, at lægemidlet tadalafil "sandoz" markedsføres som en
enhedsdosering. første træk er således opfyldt. yderligere fremgår det af pro-
duktresuméet for tadalafil "sandoz" (bilag 4), at lægemidlet bl.a. markedsføres i
styrkerne 2,5 og 5 mg tadalafil, som er aktivstoffet, som er anført i den struktur-
formel, der er beskrevet i krav 1. andet træk er således også opfyldt. derudover
fremgår følgende af produktresuméet for tadalafil "sandoz", for så vidt angår
den maksimale daglige dosis, jf. bilag 4 (e s. 848, afsnit 4.2):
       "den maksimale doseringshyppighed er en gang daglig.
       tadalafil 10 og 20 mg er tiltænkt brug før forventet seksuel aktivitet
       og anbefales ikke til vedvarende daglig brug.
       hos patienter, som forventer et hyppigt brug af tadalafil "sandoz"
       (mindst 2 gange ugentligt), kan en én gang daglig dosering med de
                                          - 205 -
       laveste tadalafil "sandoz"-doser anses for at være hensigtsmæssig,
       baseret på patientens valg og lægens vurdering.
       den anbefalede dosis til disse patienter er 5 mg daglig, indtaget på ca.
       samme tidspunkt hver dag. baseret på individuel tolerance kan dosis
       muligvis sænkes til 2,5 mg én gang daglig." (understregning tilføjet)
på baggrund heraf kan det lægges til grund, at det tredje træk i stridspatentets
krav 1 tillige er opfyldt, idet lægemidlet tadalafil "sandoz", som markedsføres i
tabletform, i produktresuméet indeholder ovenstående anvisning om, at den an-
befalede dosis for patienter, som forventer et hyppigt brug af tadalafil "sandoz",
er 5 mg, som kan indtages med maksimal dosishyppighed én gang dagligt. base-
ret på individuel tolerance kan den anbefalede daglige dosis for visse patienter
sænkes til 2,5 mg, som ligeledes skal indtages med maksimal doseringshyppig-
hed én gang dagligt.
det gøres på denne baggrund gældende, at alle træk i krav 1 er opfyldt, og at an-
vendelsen af tadalafil "sandoz" i styrkerne 2,5 mg og 5 mg således udgør en
krænkelse af stridspatentets krav 1.
10.1.2 krænkelse af stridspatentets krav 7
krav 7 er afhængigt af krav 6, som henviser til en doseringsform ifølge et hvilket
som helst af kravene 1 til 3 til behandling af en tilstand, hvor inhibering af pde5
er ønskelig.
krav 7 indeholder to yderligere træk end de i krav 1 indeholdte, for det første at
enhedsdoseringen skal være til brug for behandling af en tilstand, hvor inhibe-
ring af pde5 er ønskelig, for det andet at denne tilstand skal udgøre en seksuel
dysfunktion.
i produktresuméet for tadalafil "sandoz" under afsnit 5.1 "farmakodynamiske
egenskaber" fremgår bl.a. følgende (e s. 861):
       "virkningsmekanisme
       tadalafil er en potent og selektiv, reversibel hæmmer af
       phosphodiesterase type 5 (pde5), som er det specifik enzym, der er
       ansvarlig for nedbrydningen af cyklisk guanosinmonophosphat
       (cgmp).
                 […]
       farmakodynamisk virkning
       in vitro undersøgelser har vist, at tadalafil er en selektiv inhibitor af
       pde5. pde5 er et enzym, som findes i den glatte muskulatur i corpus
       cavernosum,       i  vaskulær       og    visceral  glat    muskulatur,
       skeletmuskulatur, blodplader, nyrer, lunger samt cerebellum.
       tadalafils effekt er mere potent på pde5 end på andre
       phosphodiesteraser. tadalafil er > 10.000 gange mere potent overfor
       pde5 end for pde1, pde2 og pde4, som er enzymer, der findes i
       hjerte, hjerne, blodårer, lever og andre organer. tadalafil er > 10.000
                                           - 206 -
       gange mere potent overfor pde5 end for pde3, som er et enzym, der
       findes i hjerte og blodkar. denne selektivitet for pde5 i forhold til
       pde3 er vigtig, fordi pde3 er et enzym, der er involveret i hjertets
       kontraktivitet. tadalafil er tilmed ca. 700 gange mere potent overfor
       pde5 end for pde6, som er et enzym, der findes i retina, og som er
       ansvarlig for fototransduktionen. tadalafil er også > 10.000 gange
       mere potent overfor pde5 end for pde7- pde10."
det kan således lægges til grund, at virkningsmekanismen bag tadalafil "san-
doz" netop er anvendelsen af aktivstoffet tadalafil, som er en såkaldt pde5-
hæmmer/inhibitor, og det kan på den baggrund konkluderes, at lægemidlet kan
anvendes til behandling af en tilstand, hvor inhibering af pde5 er ønskelig. dette
yderligere træk i krav 7 er således opfyldt.
det fremgår yderligere af produktresuméet for tadalafil "sandoz" under afsnit
4.1. (som omhandler terapeutiske indikationer), at tadalafil "sandoz" bl.a. kan
anvendes til behandling af erektil dysfunktion (dvs. en seksuel dysfunktion, som
udgør en tilstand, hvor pde5-inhibering netop er ønskelig) (e s. 848). det sidste
træk i krav 7 er således også opfyldt.
på baggrund af ovenstående kan det således lægges til grund, at samtlige træk i
stridspatentets krav 7 ligeledes foreligger krænket.
10.1.3 krænkelse af stridspatentets krav 8
krav 8 er også et afhængigt krav af krav 7 med tilføjelsen af det træk, at det er
specificeret, at der er tale om en seksuel dysfunktion, som er dysfunktion af erek-
tion hos mænd.
dette krav er også opfyldt, hvorfor samtlige træk i stridspatentets krav 8 er
krænket.
10.1.4 krænkelse af stridspatentets krav 10
krav 10 er, som nævnt ovenfor, et "second medical use" krav formuleret som et
såkaldt "swiss-type" krav.
krav 10 indeholder samtlige de ovenfor gennemgåede træk, og for så vidt angår
krænkelsesanalysen for krav 10 henvises der således til gennemgangen ovenfor
under punkt 4.1-4.2. det kan på den baggrund konstateres, at der også foreligger
en krænkelse af stridspatentets krav 10.
10.2 tadalafil "sandoz" 10 mg tabletter udgør en middelbar krænkelse
det gøres gældende, at levering og udbud af lægemidler indeholdende tadalafil i
doser bestående af 10 mg tadalafil, som kan deles eller splittes i mindre enheds-
doseringsformer indeholdende 1 til 5 mg tadalafil, udgør en middelbar krænkel-
se af stridspatentets krav 1, 7, 8 og 10 i medfør af patentlovens § 3, stk. 2.
den middelbare krænkelse består i, at indlægssedlen for tadalafil "sandoz" 10
mg tabletter (bilag 7, e s. 869) indeholder oplysning om anvendelse af tadalafil i
                                            - 207 -
enhedsdoseringer bestående af 5 mg og/eller 2,5 mg. indlægssedlen indeholder
bl.a. følgende tekst (e s. 872):
        "til behandling af erektil dysfunktion
                         […]
   •    daglig dosis:
        når du tager tadalafil sandoz en gang dagligt, har du mulighed for
        at opnå erektion på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af døgnets
        24 timer, når du bliver seksuelt stimuleret. dosering af tadalafil
        sandoz én gang dagligt kan være velegnet til mænd, der forventer at
        have seksuel aktivitet to eller flere gange om ugen.
        den anbefalede startdosis er én 5 mg tablet taget en gang dagligt
        omtrent på samme tidspunkt hver dag. din læge kan justere dosis til
        2,5 mg, så den passer til din reaktion på tadalafil sandoz. denne vil
        blive givet som én 2,5 mg tablet."
sandoz leverer herved et middel, som vedrører et væsentligt element i opfindel-
sen ifølge stridspatentet, og som gør det muligt for - og tilskynder - patienterne
til at udøve opfindelsen ved at dele eller splitte dennes tadalafil "sandoz" 10 mg
tabletter i mindre enhedsdoseringer indeholdende 1 til 5 mg tadalafil med hen-
blik på anvendelse på daglig basis mod erektil dysfunktion. samtidig ved san-
doz, eller det er i det mindste åbenbart for sandoz, at 10 mg tabletterne med der-
tilhørende indlægsseddel i dets nuværende udformning er bestemt og egnet til at
krænke stridspatentet på grund af indlægssedlens anvisninger. det skal i denne
forbindelse alene bemærkes, at der ikke stilles krav i lægemiddeldirektivet
2001/83/ef eller lægemiddelloven om, at alle godkendte doser skal beskrives i
samme indlægsseddel. sandoz har valgt at have en samlet indlægsseddel for alle
sine doser (bilag 7), men dette er ikke et krav. der er derfor ingen grund til, at
sandoz beskriver administration af tadalafil 2,5 mg og/eller 5 mg i dennes ind-
lægsseddel til tadalafil "sandoz" 10 mg tabletter.
som tidligere nævnt har eli lilly særskilte indlægssedler for cialis® 2,5 mg, 5 mg,
10 mg og 20 mg, bilag 3, e s. 1239.
10.3 tadalafil "sandoz" 20 mg tabletter
det bemærkes, at der på nuværende tidspunkt alene påstås krænkelse for så vidt
angår sandoz' salg og markedsføring af tadalafil "sandoz" i tabletter med styr-
kerne 2,5 mg og 5 mg tadalafil samt middelbar krænkelse for så vidt angår salg
og markedsføring af tadalafil "sandoz" i 10 mg tabletter.
hvis det måtte vise sig, at tadalafil "sandoz" i 20 mg tabletter vil blive anvendt
på en måde, som falder inden for stridspatentets krav (hovedsageligt ved deling
eller opsplitning af tabletterne i doseringsenheder af 2,5 mg og/eller 5 mg baseret
på instruktionerne i indlægssedlen, hvoraf følger, at tadalafil kan anvendes i dis-
se doseringsenheder), forbeholder eli lilly sig imidlertid retten til at gøre gæl-
dende, at sandoz' salg og/eller markedsføring af tadalafil "sandoz" tabletter i
styrken 20 mg tadalafil tillige vil udgøre en indirekte krænkelse af stridspatentet.
                                           - 208 -
11 reglerne om substitution
lægemiddelstyrelsen udarbejder en liste over lægemidler, der kan substitueres,
og herefter er apotekerne og apoteksfilialerne efter lægemiddellovgivningen for-
pligtiget til at udlevere det billigste lægemiddel i substitutionsgruppen til patien-
ten, med mindre receptudstederen har anført "ej s" på recepten, eller en af de øv-
rige undtagelser i receptbekendtgørelsen er opfyldt.
det fremgår af pristaksten på www.medicinpriser.dk udgivet af lægemiddelsty-
relsen den 20. november 2017, at tadalafil "sandoz" er på markedet i danmark i
styrkerne 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg. tadalafil "sandoz" i 2,5 mg, 5 mg og 10
mg er i samme substitutionsgruppe som cialis® i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg, jf. ud-
drag af lægemiddelstyrelsens substitutionsliste (bilag 8, e s. 1013).
da sandoz' lægemiddel tadalafil "sandoz" i henholdsvis 2,5 mg, 5 mg og 10 mg
er anført i samme klasser som cialis® i henholdsvis 2,5 mg, 5 mg og 10 mg på
substitutionslisten, og da det generiske lægemiddel er billigere end eli lillys læ-
gemiddel, jf. lægemiddelstyrelsens oversigt over prisudviklingen for henholds-
vis 2,5 mg tadalafil "sandoz" (bilag 9, e s. 1015), 5 mg tadalafil "sandoz" (bilag
10, e s. 1017) og 10 mg tadalafil "sandoz" (bilag 11, e s. 1021), er apotekerne og
apoteksfilialerne efter lægemiddellovgivningen forpligtede til at udlevere det
generiske lægemiddel tadalafil "sandoz" i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg i stedet for cia-
lis® i tilsvarende styrker.
det må derfor forventes, at sandoz fra og med 20. november 2017 vil overtage så
godt som hele markedet for salget af lægemidler indeholdende aktivstoffet tada-
lafil i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg (i det mindste nogle af talafil "sandoz" 10 mg for-
ventes at blive delt i mindre enhedsdoser indeholdende 1 til 5 mg tadalafil).
12 udenlandske retsafgørelser
der verserer en række parallelle sager i andre jurisdiktioner mellem eli lilly og
andre generiske lægemiddelvirksomheder, som også beskrevet i sandoz' svar-
skrift. eli lilly er imidlertid ikke enig i sandoz' gengivelse af status i sagerne. sa-
gerne har generelt haft forskelligt udfald, og gyldigheden er blevet vurderet for-
skelligt af disse, herunder også af første og anden instanser inden for samme
lands retssystem. uanset at der er udenlandske afgørelser, som har fundet ækvi-
valenter til stridspatentet ugyldige som følge af manglende opfindelseshøjde, er
andre ækvivalenter af stridspatentet fundet gyldige.
i de jurisdiktioner, hvor ækvivalenter til stridspatentet er blevet fundet ugyldige,
anser eli lilly afgørelserne for at være forkerte og har enten anket eller har til
hensigt at anke afgørelserne.
i storbritannien blev eli lillys anmodning om midlertidigt forbud mod actavis,
teva og mylan afvist den 10 november 2017 på baggrund af, at der ikke var no-
gen realistisk udsigt til succes fordi "any appeal is a hope which has not yet been
realised". på dette tidspunkt var storbritanniens high court afgørelse netop ble-
vet afsagt den 1. november 2017, og eli lilly havde således ikke fået indgivet sin
anmodning om tilladelse til anke til supreme court.
                                          - 209 -
ansøgningen om tilladelse til anke blev indgivet den 28. november 2017, og den
12. marts 2018 modtog icos og eli lilly supreme court's tilladelse til at indbrin-
ge ankesagen for domstolen (bilag 27, e s. 1145). det bemærkes, at court of ap-
peals har beordret en iværksættelse af patentets ophævelse i bero, indtil der er en
endelig afgørelse fra supreme court. sandoz er ikke part i sagen i storbritannien.
det følger af supreme courts "practice direction" § 3.3.3, at en tilladelse til anke
alene gives i følgende tilfælde, ms s. 1802:
       "permission to appeal is granted for applications that in the view of
       the appeal panel, raise an arguable point of law of general public
       importance which ought to be considered by the supreme court at
       that time, bearing in mind that the matter will already have been the
       subject of judicial decision and may have already been reviewed on
       appeal."
det forhold, at storbritanniens supreme court har besluttet at give eli lilly tilla-
delse til at anke sagen, tilkendegiver, at der ifølge supreme court er en begrun-
det juridisk pointe i eli lilly's anbringender imod afgørelsen, og at disse juridiske
forhold har tilstrækkelig almen offentlig interesse til, at de bør behandles af sup-
reme court. dette sætter derfor spørgsmålstegn ved den tidligere afgørelse fra
court of appeals - og dennes vurdering af patentets manglende opfindelseshøj-
de.
storbritanniens supreme court sætter en streng grænse for, hvilke afgørelser
som tillades at blive appelleret dertil. antallet af afvisninger overstiger antallet af
udstedte tilladelser. mellem 1 april 2016 og 31 marts 2017 blev der kun givet 67
tilladelser ud af 209 ansøgninger, hvilket udgør 32 %. der henvises til "supreme
court’s annual report and accounts for 2016 to 2017" (ms s. 1794). i samme pe-
riode blev 91 appelsager behandlet, og heraf blev 35 sager omgjort mens 36 sager
blev stadfæstet (ms s. 1796). såfremt man modtager en tilladelse til appeal, er
succesraten derfor ca. 50 %.
i holland har dommeren udsat behandlingen af forbudssagen, indtil der er
kommet en afgørelse i en anlagt ugyldighedssag. patentet er siden blevet erklæ-
ret ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde. den hollandske dom læg-
ger i sine præmisser afgørende vægt på storbritanniens court of appeal's afgø-
relse (som i lyset af supreme courts tilladelse til appeal bør anses for tvivlsom)
og citerede i omfattende omfang fra dennes præmisser. det bør bemærkes, at den
hollandske dommer selv har anført, at han ikke anvendte psa-metoden (bilag æ,
afsnit 4.24, e s. 1171), dvs. den test som anvendes af epo og i danmark til at vur-
dere opfindelseshøjde. eli lilly mener, at der er tale om en forkert afgørelse,
hvorfor man har til hensigt at anke sagen.
i forhold til norge henviser sandoz til, at eli lilly har tilbagetrukket en forbuds-
begæring mod sandoz. denne blev imidlertid trukket tilbage efter aftale mellem
parterne, da sandoz bekræftede overfor eli lilly, at man ikke havde en intention
om at markedsføre 2,5 eller 5 mg dosis tadalafil i landet. dette står i kontrast til
sandoz' adfærd i danmark.
                                          - 210 -
i forhold til japan er det korrekt, at det japanske patentkontor havde givet en fo-
reløbig afgørelse den 10. august 2017, hvorved patentet blev anset for ugyldigt.
towa, som havde anlagt sagen, tilbagetrak sin anmodning om ugyldighed, hvor-
for der ikke er en endelig afgørelse i japan. en anden generisk virksomhed (shi-
ono) har indgivet en ny anmodning om ugyldighed den 9. november 2017. den-
ne sag verserer.
den tyske føderale patentdomstol fandt som første instans, at den tyske version
af stridspatentet havde nyhed og prioritet, men at det var ugyldigt på grund af
manglende opfindelseshøjde. den tyske domstol har anvendt en anden metode
ved sin vurdering af opfindel-seshøjde end storbritanniens court of appeals og
har heller ikke anvendt psa-metoden. eli lilly har indgivet en anke den 15.
marts 2018.
i portugal er spørgsmålet om den portugisiske version af stridspatentet blevet
behandlet ved to voldgiftssager, hvor der blev afsagt kendelser henholdsvis den
24. marts (i en sag mod ratiopharm) og 14. juni 2017 (i en sag mod mylan). vold-
giftsretten har i begge sager afgjort, at ep 181 var gyldigt, og at der forelå kræn-
kelse. i modsætning til voldgiftsrettens afgørelse har den portugisiske ip domstol
truffet afgørelse den 4. december 2017 om, at den portugisiske version af ep 181
var ugyldig på grund af manglende opfindelseshøjde (bilag y, e s. 969). retten
baserede sin afgørelse på et argument, der i høj grad var inspireret af, men dog
på visse punkter forskellig fra, den engelske court of appeals afgørelse. eli lilly
har for nylig appelleret afgørelsen fra den portugisiske førsteinstans.
der er også blevet truffet afgørelser om ækvivalenter stridspatentet i lande, som
sandoz ikke har omtalt i sit svarskrift.
den polske patentmyndighed har bekræftet gyldigheden af den polske version af
stridspatentet i ophævelsessager indgivet af krka og polpharma.
den polske patentmyndighed afviste den 20. juni 2017 krkas begæring i sin
helhed (bilag 44, e (tillæg) s. 37). i den skriftlige afgørelse har den polske patent-
myndighed bekræftet eli lillys synspunkt om, at patentet har nyhed, opfindel-
seshøjde, og at det derfor er gyldigt. krka har efterfølgende appelleret afgørel-
sen.
den 6. marts 2018 bekræftede den polske patentmyndighed også, at patentet var
gyldigt over for polpharmas anmodning om ophævelse. eli lilly afventer den
skriftlige afgørelse.
teva og krka har i tjekkiet indledt to separate ophævelsessager mod det paral-
lelle tjekkiske patent no. 296 534. de tjekkiske ip myndigheder har afvist tevas
ophævelsessag, idet man finder, at patentet kan kræve prioritet, at der er nyhed,
opfindelseshøjde og basis (bilag 43, e (tillæg) s. 9). ophævelsessagen indledt af
krka verserer stadig.
de udenlandske afgørelser ændrer under alle omstændigheder ikke ved det an-
førte om retsstillingen under en dansk forbudssag, herunder at der gælder en
formodning for, at stridspatentet er gyldigt. det bemærkes i den forbindelse, at
der for så vidt angår de udenlandske afgørelser, der har erklæret ækvivalenter til
                                          - 211 -
stridspatentet ugyldige, enten er søgt om bevilling til anke, eller at disse afgørel-
ser vil blive anket.
13 betingelserne for at nedlægge et forbud er opfyldt
til støtte for de nedlagte påstande 1-3 gøres det overordnet gældende, som rede-
gjort for ovenfor, at markedsføring, udbud og salg i danmark af lægemidlet ta-
dalafil "sandoz" i styrkerne 2,5 mg og 5 mg udgør en krænkelse af stridspatentet,
jf. patentlovens § 39, og at de handlinger, der søges forbudt, er omfattet af patent-
lovens § 3, stk. 1.
til støtte for den nedlagte påstand 4 gøres det gældende, at levering og tilbud i
danmark af lægemidlet tadalafil "sandoz" i styrken 10 mg tillige udgør en
krænkelse af stridspatentet, når disse produkter markedsføres med en indlægs-
seddel indeholdende oplysning om anvendelse af tadalafil i enhedsdosering på
2,5 mg og/eller 5 mg, jf. patentlovens § 39, og at de handlinger, der søges forbudt,
er omfattet af patentlovens § 3, stk. 2. ved nedlæggelse af et midlertidigt forbud i
henhold til påstand 1-3 vil det ikke længere være nødvendigt, at indlægssedlen
for tadalafil "sandoz" for styrken 10 mg indeholder oplysning om anvendelse af
tadalafil "sandoz" i styrkerne 2,5 og/eller 5 mg, når sandoz' generiske tadalafil-
lægemidler i disse styrker ikke længere markedsføres i danmark.
det gøres derudover gældende, at samtlige betingelser for nedlæggelse af mid-
lertidigt forbud og påbud er opfyldt, jf. retsplejelovens kapitel 40. hovedbetin-
gelsen for nedlæggelse af midlertidigt forbud og påbud er indeholdt i retspleje-
lovens § 413, nr. 1. da stridspatentet som anført er udstedt af epo efter prøv-
ning, er der en formodning for, at det er gyldigt og kan danne grundlag for et
midlertidigt forbud. sandoz har ikke godtgjort, at stridspatentet er ugyldigt.
eli lilly gør i den forbindelse gældende, at sandoz' adfærd nødvendiggør, at der
nedlægges forbud og påbud, jf. retsplejelovens § 413, nr. 2, idet sandoz den 20.
november 2017 er påbegyndt markedsføring af lægemiddel tadalafil "sandoz" i
bl.a. styrkerne 2,5 mg og 5 mg tadalafil, jf. bilag 9 og 10, e s. 1015 og 1017. dette
gør sig ligeledes gældende for sandoz' markedsføring af lægemidlet tadalafil
"sandoz" i styrken 10 mg, jf. bilag 11, e s. 1021, når 10 mg-tabletterne markedsfø-
res med en indlægsseddel indeholdende oplysning om anvendelse af tadalafil i
enhedsdosering på 2,5 mg og/eller 5 mg.
eli lilly vil som følge heraf lide et betydeligt og uopretteligt tab ved sandoz'
markedsføring af det omstridte lægemiddel i styrkerne 2,5 mg og 5 mg samt
styrken 10 mg, når 10 mg-tabletterne markedsføres med en indlægsseddel inde-
holdende oplysning om anvendelse af tadalafil i enhedsdosering på 2,5 mg
og/eller 5 mg, hvorfor nærværende begæring om nedlæggelse af midlertidigt
forbud er nødvendig, jf. retsplejelovens § 413, nr. 3, og § 414.
det gøres endvidere gældende, at eli lillys mulighed for at håndhæve sine ret-
tigheder vil være forspildt, såfremt eli lilly henvises til at gøre sin ret gældende
ved almindelig rettergang, og at dette vil indebære, at eli lilly vil blive frataget
sine rettigheder i henhold til stridspatentet. det gøres gældende, at nedlæggelse
af midlertidigt forbud er det primære retsmiddel i sager om patentkrænkelse.
                                                - 212 -
       det gøres gældende, at sandoz skal påbydes at tilbagekalde de pågældende
       krænkende lægemidler fra handelen, jf. retsplejelovens § 411, idet det er nødven-
       digt for at sikre overholdelsen og effektiviteten af forbuddet. det gælder også for
       tadalafil "sandoz" i styrken 10 mg, hvor indlægssedlen indeholder oplysninger
       om anvendelse af tadalafil "sandoz" i styrkerne 2,5 mg og/eller 5 mg. det be-
       mærkes i den forbindelse, at retsplejeloven indeholder en hjemmel til at meddele
       sandoz et sådant påbud.
       det forbeholdes at udvide og/eller ændre påstande og anbringender.
       14 sikkerhedsstillelse
       sandoz' har nedlagt en subsidiær påstand om, at forbud og påbud skal nedlæg-
       ges mod en sikkerhedsstillelse fastsat af retten. sandoz har ikke fremlagt nogen
       oplysninger om størrelsen af en sådan sikkerhedsstillelse, hvorfor eli lilly ikke
       kan forholde sig til denne påstand…”
for sandoz er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokumentet
af 6. april 2018, hvoraf fremgår bl.a.:
       ”…
       2.     dk/ep 1 173 181 t6 er ugyldigt – sammenfatning af argumentationen
       det er sandoz’ standpunkt, at dk/ep 1 173 181 t6 (“dk/ep 181”) er ugyldigt af
       hver af de følgende årsager (i det følgende benævnes ep 1 173 181 b3 (“ep 181”)):
       …
       (iv) kravene i ep 181 er ugyldige som følge af manglende opfindelseshøjde i
       forhold til daugan (bilag m). spørgsmålet om manglende opfindelseshøjde be-
       handles neden for i afsnit 15.
       i lyset af de fakta og anbringender, der er anført af sandoz, herunder at de natio-
       nale dele af ep 181 er blevet erklæret ugyldige som følge af manglende opfindel-
       seshøjde i ugyldighedssøgsmål for domstole i andre lande, herunder i england,
       holland, portugal og tyskland, er det sandoz’ standpunkt, at eli lilly ikke - in-
       den for rammerne af nærværende forbudssag - har løftet bevisbyrden og sand-
       synliggjort, at nogen gyldige patentrettigheder er krænket.
       …
       4.     tadalafil
                                          - 213 -
aktivstoffet tadalafil blev tidligere beskyttet af ep 0740668 t3 (bilag a). dette pa-
tent udløb den 18. januar 2015. den danske udgave, dk/ep 0740668, udgjorde
grundlaget for det danske supplerende beskyttelsescertifikat cr 2003 00008 (bi-
lag 5), der dækker “tadalafil og fysiologisk acceptable salte deraf”. dette supple-
rende beskyttelsescertifikat udløb den 14. november 2017, og dermed er aktiv-
stoffet tadalafil ikke længere dækket af nogen form for patentbeskyttelse.
5.     tvisten
den 14. december 2017 indgav eli lilly en forbudsbegæring med påstand om, at
sandoz bl.a. skulle forbydes at fremstille, sælge, bringe i omsætning eller anven-
de tadalafil "sandoz” (2,5 og 5 mg) på det danske marked som følge af påstået
direkte krænkelse af krav 1, 7 og 10 i dk/ep 181 (påstand 1-3).
derudover har eli lilly nedlagt påstand om, at sandoz i danmark skal forbydes
at levere eller tilbyde tadalafil "sandoz” (10 mg tabletter), når produktet mar-
kedsføres med et produktresumé og/eller en indlægsseddel indeholdende oplys-
ning om anvendelse af tadalafil "sandoz” i enhedsdosering på 2,5 mg eller 5 mg,
så længe dk/ep 181 er i kraft (påstand 4-5).
sammenfattende er det sandoz’ standpunkt, at eli lillys forbudsbegæring (på-
stand 1-5) skal nægtes fremme, fordi dk/ep 181 er ugyldigt.
hvad angår påstand 4-5, er det sandoz’ standpunkt, at tadalafil “sandoz” (10
mg tabletter) ligger klart udenfor beskyttelsesomfanget af krav 1, 7 og 10 i dk/ep
181. oplysningerne vedrørende anbefalet startdosis (2,5 mg/5 mg) i produktre-
sumeet og indlægssedlen for tadalafil "sandoz” (10 mg tabletter) er faktuelt kor-
rekte og i fuldstændig overensstemmelse med lægemiddelloven og udgør ikke
(indirekte) krænkelse af dk/ep 181. også af denne årsag skal forbudsbegæringen
vedrørende tadalafil “sandoz” (10 mg tabletter) nægtes fremme.
6.     den tekniske baggrund
6.1    indledning
erektil dysfunktion (“ed”) er en meget hyppig lidelse, der rammer en betydelig
procentdel af mænd i alderen mellem 40 og 70 år. den kan forårsages af et stort
antal forskellige sygdomme, både fysiologiske og psykiske.
penis indeholder et glat muskellag. i normal afslappet tilstand trækker dette mu-
skellag sig sammen og indsnævrer de arterier, der forsyner penis med blod. pe-
nis er som følge deraf sunket sammen. i forbindelse med erektion vil det glatte
muskellag blive afslappet og ikke længere indsnævre forsyningen af blod gen-
nem arterierne. penis vil dernæst blive fyldt med blod og svulme op.
                                          - 214 -
afslapningen af det glatte muskellag, der fører til erektion, er resultatet af en
meget stor mængde komplekse biokemiske reaktioner i kroppen. seksuel stimu-
lering forårsager frigivelsen af signalstoffet nitrogenoksid (“no”), der trænger
ind i de glatte muskelceller, hvor det fører til en stigning i produktionen af et se-
kundært signalstof, cyklisk guanosin-3,5-monofosfat (“cgmp”). cgmp binder
dernæst til og aktiverer et enzym, der regulerer aktiviteten af andre intracellulæ-
re proteiner og fører til afslapning af det glatte muskellag. en stigning i det intra-
cellulære niveau af cgmp, via no-produktion, fremmer derfor afslapningen af
det glatte muskellag, hvorimod en reduktion i det intracellulære niveau af cgmp
fører til, at det glatte muskellag returnerer til sin normale sammentrukne tilstand.
de intracellulære koncentrationer af cgmp og et andet sekundært signalstof, cyk-
lisk adenosin-3,5-monofosfat (“camp”), reguleres af en gruppe af enzymer kendt
som cyklisk nucleotid phosphodiesterase (“pdeer”). i 1999 var mindst seks pde-
grupper blevet identificeret, pde1 til pde6, og det var kendt, at det mest frem-
herskende pde-enzym i penis er pde5. dette enzym binder cgmp og hydrolyse-
rer det til dets ikke-cykliske form gmp, hvilket fører til en reduktion af afslap-
ningen af det glatte muskellag og forebyggelse af opsvulmen af penis.
den første oralt indgivne pde5-inhibitor, der blev markedsført til behandlingen
af ed, var sildenafil, som sælges under varemærket viagra®. ved at inhibere
pde5 forhindrer sildenafil det i at hydrolisere cgmp til det aktive gmp. som føl-
ge heraf bliver niveauet af cgmp ved med at være forhøjet, hvilket fremmer af-
slapningen af det glatte muskellag. dette fører til en større blodtilstrømning via
arterierne til penis og resulterer i opsvulmen af penis.
det aktive stof kendt som tadalafil er en anden pde5-inhibitor, og det virker
grundlæggende på samme måde som sildenafil, men med færre af de negative
bivirkninger, der er almindelige ved brug af sildenafil.
6.2    styrke og selektivitet
styrke beskriver den mængde af lægemiddel, der er påkrævet til at frembringe
en defineret biologisk virkning af en specifik intensitet. det kan måles som den
effektive koncentration (ec50) eller effektive dosis af et lægemiddel, der er på-
krævet til at frembringe 50 % af lægemidlets maksimale virkning som afbilledet i
en dosis-respons kurve. nedenstående graf viser koncentrations-respons kurver
for en række agonister, som udviser den samme maksimale virkning, men for-
skellige styrker.
                                           - 215 -
hvis lægemidlet hæmmer virkningen af et andet stof, kan styrken udtrykkes som
halv maksimal hæmmende koncentration (ic50), som er den koncentration af et
lægemiddel, der er påkrævet til at hæmme (in vitro) en given biologisk proces
med halvdelen (50 %). nedenstående graf viser koncentrations-respons kurver
for en række hæmmere, som udviser den samme maksimale hæmning, men for-
skellige styrker.
selektiviteten af et lægemiddel til dets target bestemmes ved at måle lægemidlets
evne til at binde, ikke kun til target, men også til andre tætforbundne receptorer
og bindingssteder og kan også bestemmes ved at sammenligne ic50-værdierne
for andre bindesteder med ic50 for target. det er en fordel, at et lægemiddel har
en høj selektivitet, fordi off-target og ikke-specifik binding kan forårsage uøn-
skede bivirkninger.
7.    holdet af fagmænd
holdet af fagmænd omfatter en klinisk farmakolog med erfaring i farmakokine-
tik og en kliniker med speciale i urologi. kvantificering af doser og dosisrespons
vil være emner primært for den kliniske farmakolog i samarbejde med klinike-
ren, og klinikeren vil føre an, når det drejer sig om vurderingen af den kliniske
betydning af en virkning, det være sig en ønsket virkning eller en bivirkning.
den kliniske farmakolog vil primært være ansvarlig for udvælgelsen af doser,
                                            - 216 -
der skal afprøves i dosisintervalundersøgelser, der ville følge efter en vellykket
fase iia-undersøgelse, dog med input fra klinikeren.
der henvises til pkt. 20 i dr. waldorffs sagkyndige erklæring af 9. marts 2018 (bi-
lag t).
8.     den almindelige fagmandsviden
udover den tekniske baggrund beskrevet i ovenstående under pkt. 4 omfatter
den almindelige fagmandsviden følgende:
8.1    faserne i den kliniske forskning
klinisk forskning i nye lægemidler følger en standardfremgangsmåde, der består
af en række faser.
rutinemæssige prækliniske undersøgelser vil blive gennemført først. der vil ty-
pisk blive gennemført både in vitro og in vivo tests, og hovedformålet med så-
danne prækliniske undersøgelser er at fastlægge den sikre dosis til den såkaldte
”first-in-man” kliniske undersøgelse og at vurdere sikkerhedsprofilen, før de
“nye lægemiddel” videreføres til humane forsøg.
de første af disse undersøgelser benævnes fase i, og de gennemføres på raske
frivillige og er en undersøgelse af sikkerhed snarere end virkning. disse forsøg
tilvejebringer farmakokinetiske oplysninger, som kan indikere varigheden af
virkningen, og de muliggør også en vurdering af biotilgængeligheden. efter fase
i undersøgelserne vil holdet af fagmænd have opnået oplysninger om (i) virk-
ningen på det relevante target (dvs. for tadalafil er det hæmning af pde5), (ii)
molekylvægt, (iii) proteinbinding, og (iv) blodværdier (plasmakoncentration,
cmax, tmax og halveringstid). hvis disse forsøg giver positive resultater, er næ-
ste skridt at fortsætte med fase ii studier. fase ii-forsøg gennemføres alminde-
ligvis i to stadier, fase iia og fase iib.
fase iia, som består af det, der til tider betegnes som “go, no-go”-undersøgelser,
tilvejebringer proof of concept. disse forsøg gennemføres almindeligvis med en
dosis, udvalgt til at være høj nok til at give lægemidlet den bedste chance for at
demonstrere en positiv virkning på sygdommen, men ikke så høj, at der risikeres
alvorlige bivirkninger.
fase iib, det stadie, der er særligt relevant for nærværende sag, omfatter afprøv-
ning af en række forskellige doser med henblik på at vise virkningen af doserne.
det har været standardpraksis i årtier at gennemføre sådanne dosisintervalun-
dersøgelser for ethvert nyt lægemiddel. formålet er at finde den optimale dosis,
både hvad angår virkning, og hvad angår sikkerhed og bivirkninger. undersø-
gelserne er rene forsøg, og de indbefatter ikke nogen opfinderisk aktivitet. kvan-
                                           - 217 -
tificering af doser og reaktionen på dem er en sag primært for den kliniske far-
makolog.
hvis beslutningen efter fase ii er positiv, vil næste fase være fase iii. fase iii er
et klinisk forsøg i stor skala designet til at genere data til at understøtte en ansøg-
ning om regulatorisk godkendelse.
fase iv-forsøg finder sted efter, der er opnået regulatorisk godkendelse, og har
ikke nogen relevans for nærværende sag.
8.2    den mindste effektive dosis
den mindste effektive dosis er den mindste dosis af et lægemiddel, der vil forår-
sage en klinisk relevant virkning. det er med andre ord og med tanke på de do-
sis-respons kurver, der er afbilledet i afsnit 6.2 ovenfor, den mindste dosis i do-
sis-respons delen af kurven, hvor der ses en virkning af klinisk betydning. den
omtrentlige mindste effektive dosis vil normalt blive identificeret som del af de
rutinemæssige dosisintervalundersøgelser gennemført i fase iib.
der henvises til pkt. 30 i dr. waldorffs sagkyndige erklæring af 9. marts 2018 (bi-
lag t).
8.3    sildenafil
på den påberåbte prioritetsdato for ep 181 var sildenafil (viagra®) et velkendt
oralt lægemiddel til behandling af ed.
sildenafil indtages efter behov. virkningen indtræder ca. en time efter indtagel-
sen, men kan være forsinket, hvis lægemidlet indtages sammen med mad. det
har en halveringstid på ca. fire timer, hvilket betyder, at hvis det indtages en
gang dagligt, så forekommer der ikke nogen nævneværdig ophobning af læge-
midlet i kroppen. manglen på spontanitet forbundet med behovet for at indtage
sildenafil efter behov og ca. en time før den kliniske virkning indtræder, var en
kendt ulempe.
hvad angår sildenafils virkemåde, så var det kendt, at det virker som pde5-
hæmmer, men det var også kendt, at dets styrke i forhold til pde6 er ti gange
mindre end for pde5. det var også kendt, at sildenafil har betydelige negative
bivirkninger, herunder ansigtsrødmen, hovedpine og dyspepsi. de negative bi-
virkninger begrænser også brugen af sildenafil hos patienter med synslidelser.
nogle af bivirkningerne, såsom indvirkningerne på øjet, var måske forbundet
med dets virkemåde på pde6, mens andre, såsom rødme, hovedpine og dyspep-
si, måske var forbundet med dets virkemåde i forhold til pde5, fordi det var
kendt, at pde5 findes i flere forskellige perifere steder i kroppen, såsom de glatte
muskler i maven og i blodkarrene. sildenafil var også kontraindikeret for samti-
dig indgivelse af nitrater. nitroglycerin er en type hjertemedicin, der frembringer
                                         - 218 -
hurtig frigivelse af no, der igen fører til en forøgelse af cgmp-niveauer og blod-
karudvidelse. udsættelse for høje niveauer af no samtidig med pde5-hæmning
kan forårsage lavt blodtryk.
hvad angår dosering, så var det kendt, at sildenafil blev markedsført i doser på
25 mg, 50 mg og 100 mg, og at virkningen generelt set blev forøget med større
doser, hvilket også var tilfældet for bivirkningerne.
9.      dk/ep 1173181
9.1     indledning
ep 1173181 b1 (“ep 181”) blev udstedt af den europæiske patentmyndighed
(epo) 15. oktober 2003 med prioritet fra den 30. april 1999 (bilag b).
den danske udgave af ep 181 blev føste gang offentliggjort den 16. februar 2004
som dk/ep 1173181 t3 (bilag c).
efterfølgende blev kravene i ep 181 begrænset efter anmodning fra eli lilly (bi-
lag d), og den 25. marts 2015 blev det ændrede ep 1173181 b3 offentliggjort (bi-
lag e). på den baggrund blev en ændret version af dk/ep 1173181 offentliggjort
som dk/ep 1173181 t6 (“dk/ep 181”) den 27. april 2015. grundlæggende var re-
sultatet af begrænsningen, at enhedsdosen blev reduceret fra 1 til 20 mg tadalafil
til 1 til 5 mg tadalafil.
dk/ep 181 vedrører farmaceutiske præparater i en enhedsdosisform egnet til
oral indgivelse omfattende en hæmmer af cyklisk guanosin-3,5-monofosfat, spe-
cifik for phosphodiesterase type 5 ("pde5"), kendt som tadalafil.
9.2     patentbeskrivelsen
ep 181 vedrører en selektiv phosphodiesterase (pde) enzymhæmmer og anven-
delsen deraf. den beskrevne enhedsdosisform er karakteriseret af selektiv pde5-
hæmning og tilvejebringer dermed en fordel på behandlingsområder, hvor
hæmning af pde5 er ønskelig, med minimering eller eliminering af negative bi-
virkninger som følge af hæmning af andre phosphodiesterase-enzymer:
“[0002] den foreliggende opfindelse angår en yderst selektiv inhibitor for enzy-
met phosphodiesterase (pde) og dens anvendelse i form af farmaceutisk en-
hedsdosering. især angår den foreliggende opfindelse en kraftig inhibitor for en
for cyklisk guanosin-3’,5’-monophosphat specifik phosphodiesterase af type 5
(pde5), som, når den er inkorporeret i et farmaceutiske produkt, er nyttig til be-
handlingen af seksuelt dysfunktion. den form for enhedsdosering, som er be-
skrevet i nærværende beskrivelse, er karakteristisk ved selektiv inhibering af
pde5 og tilvejebringer i overensstemmelse hermed en fordel på terapeutiske om-
                                           - 219 -
råder, hvor inhibering af pde5 er ønsket, med minimering eller eliminering af
uheldige bivirkninger, som er et resultat af inhibering af andre phosphodiestera-
seenzymer.”
i diskussionen af tidligere kendt teknik henviser ep 181 til det aktive stof sildena-
fil (som udgør det aktive stof i lægemidlet viagra®), som en kraftigere hæm-
mer af pde5 end de andre kendte phosphodiesteraser. selvom sildenafil var en
stor succes kommercielt, var det ifølge ep 181 mangelfuldt på grund af dets be-
tydelige negative bivirkninger, herunder ansigtsrødmen:
“[0004] et farmaceutisk produkt, som tilvejebringer en inhibitor for pde5, er for
øjeblikket tilgængeligt og markedsføres under varemærket viagra®. den akti-
ve ingrediens i viagra® er sildenafil. produktet sælges som et fremstillet pro-
dukt indbefattende tabletter på 25, 50 og 100 mg sildenafil og et indlæg i embal-
lagen. indlægget i emballagen forklarer, at sildenafil er en kraftigere inhibitor for
pde5 end andre, kendte phos-phodiesteraser (over 80 gange for inhibering af
pde1, over 100 gange for inhibering af pde2, pde3 og pde4). ic50 for sildenafil
imod pde5 er blevet rapporteret som 3 nm (...) og som 3,9 nm (...). sildenafil er
beskrevet som i besiddelse af en 4,000 gange selektivitet for pde5 imod pde3 og
kun en 10 gange selektivitet for pde5 imod pde6. det er en teori, at dets relative
mangel på selektivitet for pde6 er basis for unormaliteter med relation til farve-
syn.
[0005] selv om sildenafil har opnået signifikant, kommerciel succes, er det faldet
igennem på grund af dets signifikante bivirkninger, herunder rødmen af ansigtet
(hyppighed 10 %). uheldige bivirkninger begrænser anvendelsen af sildenafil
hos patienter, som lider af unormaliteter ved synet, hypertension og, mest signi-
fikant, hos individer, som anvender organiske nitrater (...).
[0006] anvendelsen af sildenafil hos patienter, som tager organiske nitrater, be-
virker et klinisk signifikant fald i blodtryk, som kunne bringe personen i fare. i
overensstemmelse hermed forklarer etiketten på emballagen for sildenafil stren-
ge kontraindikationer imod dets anvendelse i kombination med organiske nitra-
ter (f.eks. nitroglycerol, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat, erythrityltetrani-
trat) og andre nitrogenmonoxiddonorer i en hvilken som helst form, enten re-
gelmæssigt eller med mellemrum, fordi sildenafil potentierer de hypotensive
virkninger af nitrater. (...). derfor bliver der, selv med tilgængeligheden af sil-
denafil, et behov tilbage for at identificere forbedrede, farmaceutiske produkter,
som er nyttige ved behandling af seksuel dysfunktion.”
det angives derudover i ep 181, at ansøgerne har fundet frem til at et specifikt
tetracyklisk derivat, som udgangspunkt refereret til med betegnelsen “tadalafil”,
kan indgives i en enhedsdosisform, der tilvejebringer en effektiv behandling
uden de bivirkninger, der er forbundet med den markedsførte pde5-hæmmer,
sildenafil:
                                          - 220 -
“[0008] ansøgerne har fundet frem til, at ét sådant tetracyklisk derivat, (...) og i
nærværende beskrivelse henvist til som forbindelse (i), kan indgives i en en-
hedsdosis, som tilvejebringer en effektiv behandling uden de bivirkninger, som
er forbundet med den for øjeblikket markedsførte inhibitor for pde5, sildenafil.
før den foreliggende opfindelse med sådanne bivirkninger betragtet som uløse-
ligt forbundet med inhiberingen af pde5.”
ep 181 angiver også, at kliniske undersøgelser har afsløret, at et effektivt produkt
kan tilvejebringes med en nedsat tilbøjelighed til rødmen. produktet kan angive-
ligt indgives med klinisk insignifikante bivirkninger forbundet med de kombine-
rede virkninger af en hæmmer for pde 5 og et organisk nitrat:
“[0009] signifikant er, at ansøgernes kliniske studier også afslører, at et effektivt
produkt, som har en nedsat tilbøjelighed til at bevirke rødmen hos modtagelige
individer, kan tilvejebringes. højst uventet kan produktet også indgives med kli-
nisk insignifikante bivirkninger forbundet med de kombinerede virkninger af en
inhibitor for pde 5 og et organisk nitrat. derfor er den kontraindikation, som en-
gang med antaget nødvendig for et produkt indeholdende en inhibitor for pde5,
unødvendig, når forbindelse (i) indgives som en enhedsdosis på ca. 1 til ca. 20
mg, som gjort rede for i nærværende beskrivelse. derfor gør den foreliggende
opfindelse rede for en effektiv terapi for seksuel dysfunktion hos individer, som
ikke tidligere kunne behandles eller led af uacceptable bivirkninger, herunder
individer, som har cardiovaskulær sygdom, såsom individer, som kræver terapi
med nitrat, som har lidt af en myocardial infarkt mere end tre måneder, før den
seksuelle dysfunktion sætter ind, og som lider af congestiv hjertesvigt, eller indi-
vider, som lider af unormaliteter ved synet.”
ep 181 beskriver således en påstået effektiv behandling af seksuel dysfunktion
for individer, der tidligere ikke kunne behandles eller som led af uacceptable bi-
virkninger. ’
9.3    eksemplerne i ep 181
ep 181 indeholder syv eksempler. eksempel 1-4 beskriver alene en række helt
almindelige produktionsprocesser. eksempel 5, 6 og 7 beskriver de undersøgel-
ser, der blev gennemført af hvilke særligt eksempel 6 og 7 er relevante for nær-
værende sag, fordi de beskriver resultaterne af de dosisintervalundersøgelser,
som vil blive beskrevet i nedenstående.
eksempel 1 (afsnit [0059] - [0061]) beskriver de almindelige processer, der bliver
anvendt til produktion af tabletter indeholdende tadalafil.
eksempel 2 (afsnit [0062] - [0066]) beskriver de almindelige formler, der anven-
des til fremstillingen af den færdige enhedsdosisform indeholdende 10 mg tada-
lafil og eksempel 3 (afsnit [0067] - [0068]) beskriver de almindelige formler, der
                                          - 221 -
anvendes i fremstillingen af den færdige enhedsdosisform indeholdende 5 mg
tadalafil.
eksempel 4 (afsnit [0069] - [0071]) beskriver den almindelige proces, hvorved ge-
latinekapsler fyldes med opløst tadalafil og forsegles.
eksempel 5 (afsnit [0072] - [0073]) beskriver en undersøgelse, hvori 22 sunde
mandlige forsøgspersoner (i alderen 19 til 60) indtog en dosis på 10 mg pr. dag i
syv dage i kombination med nitrater med kort virkning:
“[0072] dette studium var et randomiseret, dobbelt blindt, med blindprøve kon-
trolleret, med tovejs overkrydset design, klinisk studium af farmakologi-
lægemiddel-vekselvirkning, som vurderede de haemodynamiske virkninger af
sideløbende indgivelse af en selektiv inhibitor for pde5 (dvs. forbindelse (i)) og
nitrater med kort virkning på sunde, mandlige frivillige. ved dette studium fik
forsøgspersonerne enten forbindelse (i) i en dosis på 10 mg eller en blindprøve
dagligt i syv dage. på den sjette eller syvende dag fik forsøgspersonerne sublin-
gual nitroglycerol (0,4 mg), medens de lå på ryggen på et skråtstillet bord. nitro-
glycerolet blev indgivet 3 timer efter doseringen af forbindelse (i), og alle for-
søgspersonerne holdt tabletten med nitrglycerol under deres tunge, indtil den
var helt opløst. forsøgspersonerne blev stillet skråt til 70° med hovedet op hver 5
minutter indtil totalt 30 minutter med måling af blodtryk og hjertefrekvens. der
var ingen diskotinuieteter mellem 22 sunde, mandlige forsøgspersoner (alder 19
til 60 år gamle), som deltog i dette studium.
[0073] ved en foreløbig analuse af dette studium tåles forbindelse (i) godt, og der
var ingen alvorlige, skadelige begivenheder. der var ingen ændringer for forbin-
delse (i) i laboratorievurdering af sikkerhed eller ecg’er med 12 forbindelser. de
mest almindelige skadelige begivenheder var hovedpine, dyspepsia og rygsmer-
ter. forbindelse (i) viste minimal, om overhovedet nogen, virkning på det gen-
nemsnitlige, systoliske blodtryk og gennemsnitlig, minimal, af nitroglycerol
fremkaldt nedgang i systolisk blodtryk.”
eksempel 6 (afsnit [0074] - [0075]) beskriver de dosisintervalundersøgelser, hvor
forskellige doser (både på daglig basis og efter behov) blev indgivet til patienter.
“[0074] ved to randomiserede, dobbelt blinde, med blindprøve kontrollerede
studier blev forbindelse (i) indgivet til patienter, som har behov derfor, i et om-
råde af doser, både ved daglig dosering og til en terapi efter behov, til seksuelle
møder og samlejer i hjemlige rammer. doser på fra 5 til 20 mg af forbindelse (i)
var effektiv og udviste mindre en 1% rødmen og ingen rapporter om unormalite-
ter ved synet. det viste sig, at en dosis på 10 mg af forbindelse (i) var fuldt effek-
tiv og udviste minimale bivirkninger.
[0075] forøget funktion af erektion blev bestemt ved det internationle indeks for
funktion af erektion (iief) (rosen et el., urology 49, side 822-830 (1997)), dagbø-
                                          - 222 -
ger over seksuelle forsøg og et spørgsmål om global tilfredsstillelse. forbindelse
(i) forbedrede signifikant procentdelen af vellykkede forsøg på samleje, herunder
evnen til at opnå og opretholde en erektion både ved kure med dosering “efter
behov” og dagligt.”
eksempel 7 (afsnit [0076] - [0087]) beskriver den tredje situation, hvor tadalafil
blev indtaget efter behov i doser på 2 mg, 5 mg, 10 mg og 25 mg. det var ikke
overraskende, at undersøgelsen viste, at tadalafil havde en virkning ved alle de
nævnte doser, og at forekomsten af bivirkninger blev forøget med en forøget do-
sis:
“[0076] et tredje klinisk studium var et randomiseret, dobbelt blindt, med blind-
prøve kontrolleret studium af forbindelse (i) indgivet “efter behov” til patienter
med dysfunktion af erektion hos mænd. forbindelse (i) blev indgivet over en pe-
riode på otte uger ved behandlingen af dysfunktionen af erektion hos mænd
(ed). dysfunktion af erektion (ed) er defineret som den vedvarende, manglende
evne til at opnå og/eller opretholde en erektion, som er passende for at tillade til-
fredsstillende, seksuel formåen. dosering “efter behov” er defineret som indgi-
velse med mellemrum af forbindelse (i) før forventet, seksuel aktivitet.
 (…)
[0084] samlet viste dette studium, at alle fire doser af forbindelse (i), nemlig 2
mg, 5 mg, 10 mg og 25 mg, indtaget “efter behov” frembragte signifikant forbed-
ring, i forhold til blindprøven, i den seksuelle formåen hos mænd med dysfunk-
tion af erektion som fastlagt ved iief, ved patientdagbøger, som fastlagde fre-
kvens af vellykket samleje og tilfredsstillelse ved samleje og ved en global fast-
læggelse.
[0085] de kombinerede resultater fra kliniske studier viste, at indgivelse af for-
bindelse (i) effektivt behandler dysfunktion af erektion hos mænd, som illustreret
i nedenstående tabel.
                                          - 223 -
[0086] imidlertid blev det også iagttaget ud fra de kliniske studier, at procenten
af skadelige begivenheder forud for behandlingen voksede med en voksende en-
hedsdosis af forbindelse (i), som illustreret i nedenstående tabel.
ovenstående tabel viser en stigning i skadelige begivenheder ved enkeltdoser på
25 mg til 100 mg. i overensstemmelse hermed skal, selv om effektiviteten ved be-
handlingen af ed blev iagttaget ved doserne fra 25 mg til 100 mg, de skadelige
begivenheder, som blev iagttaget ved doserne fra 25 til 100 mg, tages i betragt-
ning.
[0087] ifølge den foreliggende opfindelse behandler en enhedsdosis på ca. 1 til ca.
5 mg af forbindelse (i), indgivet op til et maksimum på 5 mg pr. 24 timer, både ef-
fektivt ed og minimerer eller eliminerer forekomsten af skadelige bivirkninger.
vigtigt er, at ingen unormaliteter ved synet blev rapporteret, og rødmen var
praktisk taget elimineret. overraskende nok kan, ud over behandling af ed, med
en enhedsdosis på ca. 1 til ca. 5 mg af forbindelse (i), med et minmum af bivirk-
ninger, individer, som undergår terapi med nitrat, også behandles for ed ved
fremgangsmåden og med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse.”
9.4 patentkrav
dk/ep 181 har to afhængige krav, nemlig krav 1 og krav 10.
krav 1 har følgende ordlyd:
"1. præparat med farmaceutisk enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg af en for-
bindelse, som har strukturformlen:
                                          - 224 -
idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse af op til en mak-
simal, total dosis på 5 mg dagligt.”
de afhængige krav 2 og 3 beskriver en enhedsdosis, der specifikt omfatter hen-
holdsvis 2,5 og 5 mg tadalafil. i de afhængige krav 4 og 5 beskrives specifikke
enhedsdosisformer.
de afhængige krav 6-9 er formålsbestemte krav, som beskriver anvendelsen af
enhedsdosisformen ifølge de foregående krav til behandling af forskellige til-
stande.
særligt har det afhængige krav 6 følgende ordlyd:
“doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 til behandling af en
tilstand, hvor inhibering af pde5 er ønskelig.”
det afhængige krav 7 har følgende ordlyd:
“doseringsform ifølge krav 6, ved hvilken tilstanden er en seksuel dysfunktion”
krav 10 er et såkaldt swiss-type claim og har følgende ordlyd:
“anvendelse af en enhedsdosis indeholdende 1 til 5 mg af en forbindelse, som
har strukturen
til fremstilling af et lægemiddel til indgivelse af op til en maksimal, total dosis på
5 mg af forbindelsen dagligt med en fremgangsmåde til behandling af seksuel
dysfunktion hos en patient, som har behov derfor”.
…
15.    manglende opfindelseshøjde
15.1 indledning
sandoz a/s gør gældende, at dk/ep 181 er ugyldigt på grund af manglende op-
findelseshøjde i forhold til patentansøgningen wo 97/03675 (“daugan”) (bilag
m) vedrørende anvendelsen af cgmp-phosphodiesterase-inhibitorer til behand-
ling af erektil dysfunktion.
                                           - 225 -
eli lilly anfører i sin replik, at ep 181 vedrører behandling med en maksimal to-
tal dosis på 5 mg pr. dag. dette er ganske enkelt ikke korrekt. krav 1 vedrører ik-
ke et doseringsregime, men en enhedsdosis omfattende 1-5 mg tadalafil til oral
indgivelse. der er ingen krav vedrørende dets anvendelse til behandling, og hel-
ler ingen henvisninger til et doseringsregime. trækket “[...] egnet til oral indgi-
velse af op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt” har ikke nogen teknisk
relevans. en tablet med 1-5 mg er i sagens natur egnet til indgivelse af op til en
maksimal daglig dosis på 5 mg tadalafil pr. dag. kravet er på ingen måde be-
grænset til et specifikt antal doser eller en maksimal daglig dosis.
dette er helt i overensstemmelse med konklusionerne fra henholdsvis de engel-
ske og tyske domstole.
for at underbygge, at ep 181 mangler opfindelseshøjde, har sandoz fremlagt en
sagkyndig erklæring af 9. marts 2018 udarbejdet af dr. stig waldorff (bilag t).
dr. waldorff er tidligere medical director hos astrazeneca og har betydelig erfa-
ring med klinisk udvikling af adskillige lægemiddelformuleringer. denne sag-
kyndige erklæring underbygger på overbevisende måde, at dk/ep 181 mangler
opfindelseshøjde.
15.2 problem-solution metoden
i vurderingen af, hvorvidt ep 181 mangler opfindelseshøjde, anvender danske
domstole generelt problem-solution metoden, som består af følgende tre trin:
(i)    valg af den nærmeste kendte teknik,
(ii) formulering af det objektive problem baseret på de tekniske forskelle mel-
lem den nærmest kendte teknik og det omtvistede patent, og
(iii) vurdering af, om den gennemsnitlige fagmand ville være nået frem til det
opfinderiske til løsning af problemet som beskrevet i det omtvistede patent (eller:
hvorvidt løsningen var nærliggende at forsøge med en rimelig forventning om
succes).
15.3 den nærmeste kendte teknik: daugan
parterne er enige om, at daugan udgør den nærmeste kendte teknik.
15.4 det objektive tekniske problem, der skal løses
daugan beskriver tadalafil som en højst effektiv og selektiv inhibitor af pde5
(med daugans ordlyd "cgmp-specifik pde"). daugan beskriver også, at det akti-
ve stof tadalafil er egnet til behandlingen af ed (afsnittet, der går fra side 3 til
side 4):
       “unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i),
       and in particular compounds a and b, are useful in the treatment of
       erectile dysfunction. furthermore the compounds may be adminis-
       tered orally, thereby obviating the disadvantages associated with i.c.
       administration. thus the present invention concerns the use of com-
       pounds of formula (i), and in particular compounds a and b, or a
                                           - 226 -
       pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical compo-
       sition containing either entity, for the manufacture of a medicament
       for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a
       male animal, including man.”
i eksemplerne i daugan tilvejebringes tadalafil allerede som en specifik enheds-
dosisform, fx som en tablet eller en kapsel med et indhold på 50 mg af det aktive
stof. ic50 værdier og ec50 værdier bestemmes og for tadalafil (forbindelsen i ek-
sempel 1) anføres en ic50 værdi på 2 nm, og en ec50 værdi på 0,2 µm anføres
(side 17, tabel 1).
de eneste forskelle mellem beskrivelserne i daugan og genstanden for krav 7 og
10 i dk/ep 181 er, at daugan ikke specifikt beskriver en enhedsdosisform på 1 til
5 mg tadalafil (egnet til oral indgivelse af op til et maksimum på 5 mg pr. dag),
og at en sådan dosis er en effektiv behandling af seksuel dysfunktion. forskellen
mellem daugan og genstanden for krav 1 i dk/ep 181 er endnu mere begrænset.
den er alene, at daugan ikke specifikt beskriver en tablet indeholdende 1 til 5 mg
tadalafil.
for at nå frem til en enhedsdosisform bestående af mellem 1 og 5 mg tadalafil
(egnet til oral indgivelse af op til en maksimal samlet dosis på 5 mg pr. dag), med
daugan som udgangspunkt, ville fagmand skulle vælge:
(i)    tadalafil fra forbindelse a (tadalafil) og b, og
(ii) vælge en enhedsdosisform med mellem 1 og 5 mg fra intervallet 0,2 - 400
mg.
trækket “egnet til oral indgivelse af op til en maksimal dosis på 5 mg pr. dag”
har ingen indvirkning på omfanget af kravet. kravet vedrører alene en tadalafil
enhedsdosisform indeholdende 1 til 5 mg tadalafil egnet til oral indgivelse. i sin
afgørelse dateret 10. august 2016 (bilag n), afgjorde den engelske high court
følgende i relation dertil (afsnit 119):
       "in my judgment in claim 1 the words "up to a maximum total dose of 5
       mg per day" have no effect on the scope of the claim. the claim is simply
       to a tadalafil tablet (or other dosage form) suitable to be given orally
       containing 1 to 5 mg of the drug. such a tablet is inherently suitable for
       administration up to a maximum total dose of 5 mg per day."
denne konklusion blev opretholdt af uk court of appeal i dennes afgørelse af 1.
november 2017 (bilag o) (afsnit 45):
       “i must start with claim 1. this is a claim to a dosage form comprising 1
       to 5mg of tadalafil, such form being suitable for oral administration up
       to a maximum total dose of 5mg per day. the expression “suitable for”
       makes it clear that the claim is not limited to the use of this dosage form
       for any particular purpose, as the judge correctly held at [119]. it fol-
                                            - 227 -
        lows that the words “up to a maximum total dose of 5mg per day” have
        no effect upon the scope of this claim.”
det objektive tekniske problem, der skal løses, kan således defineres som følger:
        "valg af en specifik enhedsdosis af tadalafil til behandling af patienter,
        der lider af seksuel dysfunktion, samtidig med en reduktion af de muli-
        ge bivirkninger."
eli lilly påstår, at denne definition af det objektive tekniske problem, der skal lø-
ses, er baseret på bagklogskab og peger mod den tekniske løsning, men tilveje-
bringer ikke nogen yderligere forklaring til støtte derfor.
eli lilly definerer på den anden side det objektive tekniske problem som følger :
        “how to provide an improved dosing regimen for tadalafil?”
denne definition er tydeligvis for bred og ser bort fra det faktum, at både dau-
gan og ep 181 vedrører enhedsdosisformer af tadalafil. som redegjort for i detal-
jer ovenfor er krav 1 endvidere ikke rettet mod et dosisregime, men alene mod en
enhedsdosisform. som følge heraf er der ikke noget grundlag for eli lillys argu-
menter til støtte for den påberåbte definition af det tekniske problem.
under alle omstændigheder og selv om det objektive tekniske problem defineres
som foreslået af eli lilly, er løsningen på det identificerede problem nærliggende
for fagmanden set i lyset af daugan.
15.5 var løsningen på dette problem i ep 181 nærliggende på prioritetsdatoen?
på prioritetsdatoen for dk/ep 181 ville det have været nærliggende for et hold af
fagmænd på baggrund af daugan at gå videre med tadalafil til rutinemæssige
prækliniske og kliniske forsøg for at vurdere dets anvendelse til oral behandling
af seksuel dysfunktion.
indholdet i daugan var tilstrækkeligt til at gøre dette nærliggende.
for det første på grund af henvisningerne i daugan til de mulige fordele ved ta-
dalafil ved behandlingen af seksuel dysfunktion, fx side 1, linje 3 frem til og med
5:
        “this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which are potent
        and selective inhibitors of cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate specific
        phosphodiesterase (cgmp specific pde) in the treatment of impotence”.
og yderligere :
unexpectedly, it has now been found that […] in particular compounds a [tada-
lafil] and b, are useful in the treatment of erectile dysfunction […].”
                                                 - 228 -
derudover ville fagmanden bemærke undersøgelsesresultaterne i daugan i rela-
tion til tadalafils aktivitet overfor pde5, som tilvejebragte en ic50-værdi på 2 nm
(eksempel nr. 1) :
“the above data demonstrates the ability of the subject compounds of the invention to inhibit
cgmp pde, and hence their utility in the treatment of erectile dysfunction substantially as herein-
before described.”
det ville være kendt for fagmanden på prioritetsdatoen, at sildenafil udviste ak-
tivitet overfor pde5 med en ic50-værdi mellem 3 – 3,9 nm . når man læser dau-
gan, ville det således være åbenlyst for fagmanden, at tadalafil, med en lavere
ic50-værdi på 2 nm, var mere potent som en pde5-inhibitor end sildenafil.
dette gav fagmanden klare retningslinjer og et stærkt incitament til at anvende
tadalafil til udviklingen af et lægemiddel til behandling af seksuel dysfunktion.
derudover ville fagmanden have et stærkt incitament til at udvikle et lægemid-
del til behandling af seksuel dysfunktion set i lyset af sildenafils betydelige
kommercielle succes (viagra®). tadalafil ville således være et attraktivt “se-
cond in class” lægemiddel at udvikle.
den engelske high court havde samme indstilling. den engelske high court ud-
talte, at sildenafil er et ”first in class” lægemiddel, og at tanken om at udvikle et
“second in class” lægemiddel (i dette tilfælde tadalafil) er et logisk skridt (bilag
n):
       “287. (…). i find it would be entirely obvious for a skilled team given daugan to set out tak-
       ing tadalafil forward into a routine pre-clinical and clinical trial programme as an oral
       treatment for male erectile dysfunction at the priority date. the statements in daugan are
       quite sufficient to make it obvious to do this but the huge success of sildenafil, an oral pde5
       inhibitor, makes it very obvious. tadalafil would be an attractive potential second in class
       medicine to develop. daugan teaches that tadalafil has a promising ic50 vs pde5. it is more
       potent than sildenafil (with an ic50 of about 3 or 3.9 nm). the skilled team would under-
       stand the limitation of in vitro ic50 data and would know that there could be all sorts of fac-
       tors such as bioavailabilty and tissue compartmentalisation which might limit its clinical
       utility but that would not deter the team from embarking on such a programme. the fact
       that tadalafil is one of two compounds singled out in daugan is not significant either. nei-
       ther would the skilled team be deterred by the thought that the holders of daugan, glaxo,
       do not by 1999 appear to have taken tadalafil forward. there could be any number of rea-
       sons why that might be so.”
***
sandoz henviser desuden til en eksperterklæring udarbejdet af professor a. f.
cohen, dateret 5. maj 2017 (bilag p) i den parallelle hollandske sag mellem eli
                                                    - 229 -
lilly og teva. i sin erklæring beskriver professor cohen den generelle praksis af
det globalt anvendte regime af forskellige faser af lægemiddeludvikling:
               “general practice
      9. for decades, it has been common practice to perform dose ranging studies with every
      new medicinal product. more specifically, for a medicinal product to reach the market it is
      an inevitable step to establish a suitable dose, and this can only be done by providing differ-
      ent doses to patients and monitoring results and side effects (i.e. by performing a dose rang-
      ing study).
      10. dose ranging studies are also required by the authorities for new pharmaceutical prod-
      ucts to be allowed in the market. for instance, it is noted in annex i of directive 2001/83/ec:
      “the pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
      — the dose-response relationship and its time course,
      — justification for the dosage and conditions of administration,
      — the mode of action, if possible.
      the pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
      the demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be suffi-
      cient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.” (annex ii)
      11. dose ranging studies are typically part of one of the later stages of clinical research into
      new medicinal products. it is common that such clinical research usually follows a standard
      path consisting of a series of phases.
      a. first of all the pre-clinical “phase 0”, wherein a chemical compound is identified as a po-
      tential new medicinal product in in vitro studies based on a rationale that the effect of the
      compound may have clinical relevance. subsequently, once the compound has been identi-
      fied for its clinical relevance, it is tested in pre-clinical animal studies, which usually lead to
      any efficacy, pharmacokinetic and toxicity information.
      b. if the pharmaceutical company decides to further develop the medicinal product, the first
      tests in humans takes place, i.e. the “phase i” studies in healthy persons. phase i studies are
      usually aimed to test the safety and toxicology of the products, rather than efficacy, since the
      patients are healthy. a phase i study yields, among other (pharmacokinetic) data, values for
      cmax of the compound, i.e., the maximum concentration of the active compound in the
      blood plasma, and the half-life of the compound in the blood, i.e., the time period in which
      the concentration of the blood plasma decreases by 50%.
      c. the next step is a “phase ii” study, which typically consists of studies in patients with the
      disease and is used to test the efficacy as well as safety and “tolerability” of the medicinal
      product, i.e. to seek the optimal balance between efficacy and side effects. phase ii studies
      can be further separated into phase iia studies and phase iib studies. the former are usually
      tests with one dose, based on a comparison with a reference medicinal product (i.e. a com-
      parable medicinal product). it is common practice to perform the studies with a dose that is
      high enough to show the efficacy of the medicinal product, albeit not too high to risk serious
      side effects. phase iib studies usually consist of dose ranging studies. for the phase iib stud-
      ies, usually the dose used in the phase iia studies is taken as a starting point, and use higher
      and lower doses. dose ranging studies should also include lower doses than the starting
      dose in order to assess as from which dose the new medicinal product is active. after all,
      lower doses usually have less adverse side effects. the dosage generally shows an increase of
      adverse side effects and an ultimately flattening increase of activity.
      d. if the phase ii studies show positive results, a next phase would be “phase iii” studies,
      used to provide confirmation on the safety and efficacy of the medicinal product. these are
      usually large-scale clinical trials also used in order to generate data to support a marketing
      authorisation application, such as to confirm its efficacy, evaluate its effectiveness, monitor
      side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will al-
      low it to be used safely.
      e. finally, “phase iv” studies are post-authorisation studies during marketing of the medic-
      inal product, used to obtain additional information, including the treatment's risks, benefits,
      and optimal use.”
                                                - 230 -
det følger af daugan, at prækliniske undersøgelser allerede var blevet gennem-
ført (fase 0 ifølge betegnelserne i cohen) vedrørende tadalafil, og at resultaterne
viste, at tadalafil er egnet som lægemiddel til behandling af seksuel dysfunktion :
        “unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i), and in particular
       compounds a and b, are useful in the treatment of erectile dysfunction. furthermore the
       compounds may be administered orally, thereby obviating the disadvantages associated
       with i.c. administration. thus the present invention concerns the use of compounds of for-
       mula (i), and in particular compounds a and b, or a pharmaceutically acceptable salt there-
       of, or a pharmaceutical composition containing either entity, for the manufacture of a me-
       dicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal,
       including man.”
med udgangspunkt i daugan ville det næste skridt for den gennemsnitlige fag-
mand være at gennemføre sikkerhedsundersøgelser for tadalafil med raske frivil-
lige (fase i ifølge betegnelserne i cohen). i fase i-undersøgelserne ville forskellige
doser blive undersøgt rutinemæssigt, og man ville fastslå en maksimal sikker do-
sis af tadalafil.
fase i-undersøgelser ville give fagmanden mindst følgende farmakologiske op-
lysninger om tadalafil :
       (i)     styrke (ic50) overfor pde5 på ca. 2 til 2,5 nm,
       (ii) halveringstid på 17,5 time,
       (iii) proteinbinding på 94 %,
       (iv) tmax-værdi på 2 timer og en cmax-værdi på 350 mikrogram/liter
(baseret på en 20 mg-dosis), og
       (v) molekylvægt på 389,14 g/mol.
på baggrund af oplysningerne fra den vellykkede prækliniske fase og fase 1 ville
den gennemsnitlige fagmand sandsynligvis have besluttet at gennemføre en (fa-
se iia) undersøgelse af virkningen af en enkelt dosis tadalafil på en forholdsvis
lille gruppe patienter. sådanne fase iia-undersøgelser er ikke altid nødvendige,
så det er tænkeligt, at en fagmand ville have sprunget denne undersøgelse over.
halveringstiden for tadalafil på 17,5 time som vist i fase i-undersøgelser ville gi-
ve den gennemsnitlige fagmand en rimelig forventning om, at de ønskede kon-
centrationer af tadalafil i blodet kunne blive opnået ved indgivelse af kun en do-
sis pr. dag . tadalafil ville forblive i blodet efter 1 daglig dosis og efter ca. 5 dag-
lige indgivelser ville plasmakoncentrationen nå plateauet for den højest mulige
blodkoncentration for tadalafil (steady-state) .
dette kan sammenlignes med sildenafil med en halveringstid på 3-4 timer og en
deraf følgende forholdsvis kort virkningstid – en velkendt ulempe ved sildenafil
på prioritetsdatoen.
det betyder, at for at opnå den ønskede koncentration af sildenafil i blodet, er det
nødvendigt at indtage en enhedsdosisform flere gange i døgnet. det gør sildenaf-
                                                 - 231 -
il egnet til brug efter behov før seksuel aktivitet, men ikke til at opnå en perma-
nent ønsket koncentration i blodet. tadalafils halveringstid er 17,5 timer, hvilket
gør dette lægemiddel særdeles egnet til at opnå en ønsket koncentration i blodet
med en enhedsdosisform en gang i døgnet. sandoz henviser i den forbindelse til
erklæringen udarbejdet af professor cohen, som konkluderer at:
       “24. from figure 3 it can be seen that the first dose of tadalafil leads to a plasma concentra-
       tion of about 80 ng/ml. due to its relatively long half life of 17.5 hours, there will still be
       tadalafil in the blood plasma after 24 hours. in consequence, the plasma concentration incre-
       ases with time.”
med den lange halveringstid på 17,5 timer bliver tadalafil i blodet med den dag-
lige dosis, og der opnås en plasmakoncentration, som med tiden når et plateau.
dette er vist i figur 3 i erklæringen fra professor cohen:
dernæst vil der blive gennemført mindst en, men muligvis flere dosisintervalun-
dersøgelser (fase iib). i årtier (og længe før prioritetsdatoen) har det været al-
mindelig praksis at gennemføre sådanne undersøgelser som et centralt skridt i
udviklingen af lægemidler. de generelt fastslåede udviklingstrin/-faser i den kli-
niske forskning vedrørende nye potentielle lægemidler er også beskrevet af dr.
waldorff.
i udviklingen af et nyt lægemiddel, såsom tadalafil, ville fagmanden således som
et rutinemæssigt skridt teste lægemidlet ved at gennemføre almindeligt kendte
og fastlagte kliniske forskningsundersøgelser, herunder rutinemæssige dosisin-
tervalundersøgelser. dosisintervalundersøgelser gennemføres bl.a. for at finde
den optimale dosis og er en standardprocedure i udviklingen af nye lægemidler.
der henvises til professor cohens første sagkyndige erklæring , hvori han beskri-
ver, at dosisintervalundersøgelser var (og stadig er) et rutinemæssigt skridt i ud-
viklingen af nye lægemidler. der henvises derudover til dr. waldorffs sagkyndi-
ge erklæring.
i dosisintervalundersøgelser anvendes ofte en sammenligning med et lignende
lægemiddel som udgangspunkt for at finde en optimal dosis hvad angår virk-
ning samt sikkerhed og bivirkninger. gennemførelsen af sådanne undersøgelser
er helt almindelig praksis og på ingen måde opfinderisk. kvantificering af doser
og responsen på dem er en sag primært for den kliniske farmakolog, og den kli-
                                            - 232 -
niske farmakolog vil stå i spidsen, når der skal udvælges doser, som skal afprø-
ves i dosisintervalundersøgelserne.
det var almindeligt kendt for fagmanden på prioritetsdatoen, at det sammenlig-
nelige aktivstof sildenafil har en virkning allerede ved en dosis på 5 mg (british
journal of urology (1997) 80, suppl. 2, abstrakt 356) (bilag q). derudover blev
sildenafil afprøvet i the international journal of impotence research (1996) i do-
ser på 10, 25 og 50 mg (bilag r, side 49, venstre kolonne, sidste afsnit). således
var det kendt, at den selektive pde5-inhibitor sildenafil havde virkning ved do-
ser på 5 til 50 mg og var blevet undersøgt indenfor dette dosisinterval.
fagmanden vidste fra daugan, at tadalafil er mere potent end sildenafil. daugan
beskriver, at tadalafil har en ic50 værdi på kun 2 nm, hvilket er ca. det halve af
sildenafil, som har en ic50 værdi på 3,9 nm (daugan, side 17, tabel 1 og (bilag
l)). således gav oplysningerne i daugan fagmanden alle tænkelige grunde til at
gennemføre rutinemæssige dosisintervalundersøgelser af tadalafil i et interval,
der ligger et stykke under det dosisinterval, hvori sildenafil har virkning. dette
fører automatisk den gennemsnitlige fagmand til dosisintervallet, der blev vist i
ep 181 som værende egnet (som forventet) til daglig indgivelse af tadalafil.
i henhold til professor cohen ville sildenafil være blevet anvendt som reference-
produkt i dosisintervalundersøgelser for tadalafil, og dette er præcis hvad lilly
gjorde. stofferne ville således være blevet sammenlignet i relation til aktiviteten
overfor pde5, molekylvægt, proteinbindingskarakteristika, halveringstid i blod-
plasmaen samt blodværdierne (cmax og tmax). disse oplysninger ville dernæst
blive anvendt til at opnå dosis-responskurver (fx i en computermodel), og fag-
manden ville være nået frem til en daglig dosis tadalafil på 5 mg (cohens første
sagkyndige erklæring pkt. 12. 24):
…
på baggrund af en sammenligning med sildenafil konkluderer professor cohen,
at den daglige dosis, som han ville bruge som udgangspunkt ved gennemførel-
sen af fase iib/dosisintervalundersøgelsen for tadalafil ville være 5 mg og doser,
der er lavere end den dosis, der omfatter udgangspunktet (i dette tilfælde 5 mg)
ville også blive omfattet af dosisintervalundersøgelserne med henblik på at vur-
dere den dosis, ved hvilken tadalafil har den optimale balance mellem virkning
på den ene side og bivirkninger på den anden side.
i den forbindelse bemærkes det, at det på prioritetsdatoen (og i dag) var sædvan-
ligt inden for faget at begynde med lave indledende doser og at øge dosen, hvis
den blev tolereret, jf. jaehde, u. et al. (eds.), "lehrbuch der klinischen
pharmazie", wissenschaftliche verlagsgesellschaft gmbh (stuttgart 1998), side
104 til 107 (bilag z).
                                                  - 233 -
professor cohen når frem til den konklusion, at eli lilly anvendte den almindeli-
ge praksis, der er beskrevet som gennemførelsen af en dosisintervalundersøgelse
i intervallet 2 mg til 25 mg, og at den gennemsnitlige fagmand ville nå frem til
samme konklusion:
       “final remarks
       27. selecting the desired dose for the phase iib studies is a matter of balancing efficacy ver-
       sus the side effects.
       28. the dosage composition and dosage regimen for tadalafil based on ep181 is also appar-
       ent from the patent. with reference to the description of ep 181, it seems to me that icos
       applied the general practice described above. the activity and efficacy of tadalafil was com-
       pared with that of sildenafil as is apparent from paragraphs 0004, 0007, 0034 and 0050 ff. of
       ep181. subsequently a dose ranging study for tadalafil was performed in the range from 2
       mg to 25 mg (as is apparent from paragraph 0076 ff. of ep181). the non-surprising results
       from these dose ranging studies were on the one hand that the activity and efficacy im-
       proved significantly with a higher dosage and the side effects also increased, and on the
       other hand that the activity and efficacy of tadalafil was still substantial at a lower dosage,
       while the side effects decreased with a lower dosage. this was obviously expected as is the
       case with almost any medicinal product.
       29. in ep181 it is indicated that a dosage of 2 mg to 5 mg effectively treats erectile dysfunc-
       tion and demonstrates minimal side effects. the dose selection process as described in
       ep181 and the outcome thereof in the sense of 1 mg to 5 mg with a maximum of 5 mg per
       day would in my opinion be the outcome any person performing these clinical studies
       would come to.
       30. after all, in the process of developing a dose-range study for tadalafil, calculations along
       the lines of those presented above would be carried out. these calculations show that a 5 mg
       dose of tadalafil results in a pde5 activity which is of the same order as that obtained with a
       50 mg dose of sildenafil. of course, it would need to be verified in patients whether the cal-
       culated pde5 activity would translate into a pharmaceutical effect. in developing a dose
       ranging study for tadalafil, a dose of 5 mg would definitely be included in a dose ranging
       study with lower and higher doses.
       31. the mere review of the relative values for cmax, activity, molecular weight, and protein
       binding shows that the dosage of tadalafil can be substantially lower than that of sildenafil,
       without any modelling being required.”
det faktum, at holdet af fagmænd ikke på forhånd kunne forudse, at en dosis på
5 mg tadalafil pr. dag ville være sikker og virkningsfuld, er ikke afgørende, fordi
et af formålene med at gennemføre fase iib-undersøgelserne er rent faktisk at
opnå en bedre forståelse af dosis-respons-forholdet for lægemidlet for dermed at
kunne identificere det passende dosisinterval for målgruppen. på dette tidspunkt
ville holdet af fagmænd vide, at doser på 10, 25, 50 og 100 mg tadalafil alle gav
resultater for virkning, der lå langs det øverste plateau af dosis-respons kurven.
holdet ville også vide, at når doserne reduceres, så ville der komme et punkt,
hvor virkningen af lægemidlet ville begynde at aftage, som afbilledet i dosis-
respons kurven vist ovenfor. holdet ville ikke vide på forhånd, ved hvilken dosis
dette punkt ville blive nået, eller hvor stejl kurven ville være, men fastlæggelse af
dette forhold er et af formålene med den rutinemæssige fase iib-undersøgelse.
baseret på ovenstående kan det med sikkerhed konkludere, at den påståede op-
findelse i dk/ep 181 ligger for enden af en almindelig kendt proces bestående af
prækliniske og kliniske forsøg. et ikke-opfinderisk hold af fagmænd ville påbe-
gynde denne proces med en rimelig forventning om succes, og i løbet af proces-
                                                 - 234 -
sen ville de gennemføre fase iib-dosisintervalundersøgelser med det formål at
finde bl.a. dosis-respons-forholdet. i den forbindelse ville de teste en dosis på 5
mg tadalafil pr. dag, og de ville finde ud af, at det er en sikker og virkningsfuld
dosis. og hermed ville de være nået frem til den påståede opfindelse.
derudover bliver konklusionerne stærkt underbygget af retspraksis fra epo,
hvori det er klart fastslået, at bestemmelse af den optimale dosis eller et særligt
dosisregime ikke kræver opfindelseshøjde. appelkammeret fastslog således
følgende i t 2506/12 [fed skrift tilføjet]:
       “3.15 the upshot is that the combination of et-743 and pld as disclosed in d2 looked
       promising in terms of efficacy, and that the aspect of safety of the combination treatment
       had yet to be assessed. while the outcome of a clinical trial could be success or failure, no
       particular reason was known which would have discouraged the person skilled in the art
       from carrying out an experimental evaluation to confirm the usefulness of the combination
       treatment. finding out in this straightforward manner that useful dosage combinations
       providing both efficacy and safety indeed existed cannot be regarded as an invention.”
ud fra ovenstående står det klart, at fagmanden havde alle tænkelige grunde til
at udvikle forbindelsen tadalafil udtrykkeligt nævnt i daugan, som særlig virk-
ningsfuld som lægemiddel til behandling af seksuel dysfunktion. i den forbin-
delse er fagmanden nødt til at finde den egnede daglige dosis tadalafil. dette gø-
res ved hjælp af almindelige dosisintervalundersøgelser, der fører til det bedste
forhold mellem virkning og bivirkninger.
eli lilly påstår (replikken side 22), at professor cohens konklusioner er baseret
på viden, der ikke var tilgængelig før efter prioritetsdatoen, og at computermo-
dellerne anvendt af professor cohen ikke var generelt tilgængelige i forbindelse
med udviklingen af lægemiddelprodukter på prioritetsdatoen. dette er ganske
enkelt ikke korrekt, hvilket fremgår af professor cohens anden sagkyndige er-
klæring (bilag u) og den sagkyndige erklæring fra dr. waldorff . de relevante
oplysninger ville således være tilgængelige i forbindelse med rutinemæssige
prækliniske og kliniske undersøgelser.
professor cohen anfører , at alene som følge af rutinemæssig sammenligning af
ovenstående oplysninger, oplysninger vedrørende styrke ifølge ic50 værdierne
ovenfor og de potentielle dosis-responskurver, ville det have været tydligt for en
fagmand, at tadalafil kræver betydeligt lavere doser end sildenafil. dette bekræf-
tes også helt tydeligt af dr. waldorff i hans sagkyndige erklæring
disse oplysninger ville også have ført fagmanden til at inkludere en daglig dosis
på 5 mg tadalafil eller mindre i en dosisintervalundersøgelse.
en rutinemæssig dosisintervalundersøgelse med en dosis på 5 mg tadalafil (eller
mindre) ville automatisk have ført fagmanden til et enhedsdosisinterval, der be-
skrives i ep 181 (1 til 5 mg) og dermed ville han løse det objektive tekniske pro-
blem som defineret af sandoz (eller som defineret af eli lilly).
                                                  - 235 -
professor cohens konklusion er således, at dosisintervallerne for tadalafil, som
anført i ep 181, er et resultat af rutinemæssige kliniske undersøgelser og at en-
hver, der gennemførte sådanne undersøgelser, ville nå frem til de samme kon-
klusioner hvad angår enhedsdosisintervallet for tadalafil som anført i ep 181.
selv uden computergenererede respons-kurver ville det dog være nærliggende
for holdet af fagmænd (på grund af de lavere ic50 værdier og den lavere prote-
inbinding m.m.), at tadalafil sandsynligvis kunne indgives i lavere doser end sil-
denafil.
fagmanden vidste fra kendt teknik, at det sammenlignelige aktivstof sildenafil
har en virkning allerede ved en dosis på 5 mg (british journal of urology (1997)
80, suppl. 2, abstrakt 356 (bilag q). derudover blev sildenafil afprøvet i the in-
ternational journal of impotence research (1996) i doser på 10 mg, 25 mg eller 50
mg (bilag r), side 49, venstre spalte, sidste afsnit. således var det kendt, at den
selektive pde5-inhibitor sildenafil havde virkning ved doser på 5 til 50 mg og
var blevet undersøgt indenfor dette dosisinterval. derudover ville fagmanden
vide, at 50 mg var den anbefalede startdosis, og at dosen på 100 mg også var al-
mindeligt anvendt i klinisk praksis.
på grundlag heraf ville fase iib dosisintervalundersøgelser sandsynligvis have
omfattet 4-5 doser i intervallet mellem 5 mg (eller lavere) og 50 mg :
      “in phase ii the therapeutic effect is investigated and a dose response relationship is estab-
      lished. the first studies will again be at a relatively low dose, and in the first instance it
      would be single dose studies. later longer term studies on the dose response relationship
      are performed. if the dose-response studies (typically 4-5 dose levels are tested) all have the
      same or about the same level of therapeutic effect extra studies would be performed to es-
      tablish the minimal effective dose. this is to minimize the risk of side effects and overdos-
      ing. no one would be interested in dosing a drug higher, than necessary.
      […]
      thus, even without any kind of computer-generated dose response curves, a reasonable and
      well-substantiated starting dose for the dose ranging study would in my opinion be 25 mg,
      and the skilled person would then reasonably select the following additional dose levels for
      testing: 5 mg, 10 mg and 50 mg and perhaps even a lower dose and a higher dose. perhaps
      even a lower and a higher dose would be tested.”
endelig konkluderer dr. waldorff følgende i sin sagkyndige erklæring :
      “therefore, the skilled person would inevitably have ended up testing 5 mg dosages of tada-
      lafil (and in my opinion also a lower dosage) as part of routine dose range studies and
      would have found that these dosages would be clinically effective. this work would all be
      part of routine drug development work without any inventive effort, and in fact i do not see
      that the effective dose range claimed by dk/ep 181 would in any way be surprising to the
      skilled person. standard dose ranging modelling/calculations would have indicated a clini-
      cally effective dose range starting at 5 mg or less (e.g. 2.5 mg).“
det er vigtigt at bemærke, at selvom fagmanden ikke ville have inkluderet en
daglig dosis på 5 mg tadalafil (eller en lavere dosis) i den første dosisintervalun-
                                                    - 236 -
dersøgelse – hvilket efter sandoz’ opfattelse er usandsynligt – så ville fagmanden
under alle omstændigheder have inkluderet en dosis på 5 mg (eller en lavere do-
sis) i en efterfølgende dosisintervalundersøgelse.
en dosisintervalundersøgelse, der inkluderer daglige doser i intervallet fra f.eks.
10 til 100 mg tadalafil ville have vist, at disse doser grundlæggende har samme
terapeutiske virkning, men med færre bivirkninger, jo lavere dosis, der blev ind-
givet. et formål med dosisintervalundersøgelser er at kortlægge dosisrespons-
forholdet for stoffet mellem virkning og bivirkninger.
hvis en dosisintervalundersøgelse grundlæggende viser samme (høje) terapeuti-
ske virkning for alle de undersøgte doser og færre bivirkninger ved lavere doser,
så ville fagmanden utvivlsomt teste en eller flere lavere doser (for yderligere at
afklare dosisresponsforholdet for tadalafil), og han ville gøre dette med en rime-
lig forventning om, at en sådan lavere dosis ville udvise acceptabel terapeutisk
virkning og færre bivirkninger.
selv i det usandsynlige tilfælde, hvor fagmanden ikke ville have inkluderet en
daglig dosis på 5 mg tadalafil i den første dosisintervalundersøgelse, så ville en
sådan dosis (og muligvis også en lavere dosis) blive inkluderet i en efterfølgende
dosisintervalundersøgelse og automatisk føre fagmanden til dosisintervaller lig
dem, der er anført i kravene i ep 181. disse undersøgelser er en del af fagman-
dens rutinearbejde.
dette er til fulde i overensstemmelse med konklusionerne i dommen fra uk
court of appeal af 1. november 2017 (bilag o). ifølge denne dom ville rutine-
mæssige dosisintervalundersøgelser automatisk føre fagmanden til de dosisin-
tervaller for tadalafil, der er anført i ep 181, uanset hvorvidt fagmanden inklude-
rede den daglige dosis på 5 mg tadalafil i den første eller i en efterfølgende dosis-
intervalundersøgelse:
        “[…] the fact that the skilled team could not make any prediction at the outset that a dose of
        5mg of tadalafil per day would be safe and efficacious is of little weight because at least one
        of the purposes of carrying out the phase iib studies is better to understand the dose re-
        sponse relationship of the drug and so identify the appropriate dose range for the target
        population. much the same point applies to the judge’s assessment of the expectation of
        success were the team to assess a dose of 5 mg per day. by this time the skilled team would
        know that the doses of 10, 25, 50 and 100 mg of tadalafil per day […] all yielded results for
        efficacy which lay along the top plateau of the dose response curve. team would also know
        that, as doses are reduced, there will come a point at which the efficacy of the drug will start
        to fall, as depicted in the sigmoidal dose response curves shown at [17] and [18] above. the
        team would not know in advance at which dose that point would be reached or how steep
        the curve would be but ascertaining that relationship is a purpose of the routine phase iib
        study. more fundamentally, however, the judge has found that the notional non-inventive
        team would be very likely to include a dose of 5mg per day as part of a dose ranging study.
        it is very hard to see why a notional skilled but non-inventive skilled team would do so un-
        less they had a reasonable expectation that it would assist them better to understand the
        dose response relationship. moreover, were they to test the dose of 5 mg per day they
        would find it is both clinically effective and has reduced side effects.”
                                                  - 237 -
15.6 dosisintervalundersøgelserne gennemført af eli lilly
det er tydeligt ud fra ep 181, at sildenafil (viagra®) var referenceproduktet, som
tadalafil blev sammenlignet med, se afsnit [0004]-[0008], [0031], [0034] og [0050].
dette bekræftes også af european public assessment report for cialis® (“epar
for cialis®”) (bilag v). det følger af epar for cialis®, side 14-15:
      ”the comparative efficacy with sildenafil 50 and 100 mg is unclear. three active comparator
      trials are submitted one of them with characteristics of a pilot study. in the first well-
      designed placebo controlled trial, tadalafil 5 or 10 mg appeared superior to placebo but it
      did not reach the non-inferiority margin as compared to sildenafil 50 and 100 mg. in another
      study, tadalafil at the maximum 20 mg is compared to sildenafil 50 mg and 100 mg, but sev-
      eral deficiencies in the design preclude the acceptance of non-inferiority.
      as many as half of the patients suffered from mild ed and it seems that there were patients
      included that did not suffer from erectile dysfunction according to the baseline iied scores.
      scores of 27 and 30 are the upper limit of the basal iief scores (normal 26-30).
      sildenafil (and tadalafil) was recommended to be taken 1-5 hours before sexual activity.
      however spc recommends that sildenafil should be taken one hour before sexual activity,
      based on pk/pd and clinical considerations. a window of 5 hours is considered too large
      and may have resulted in a lack of efficacy with sildenafil.
      the comparison of the tadalafil efficacy results to those historically shown in the sildenafil
      trials is also very difficult because the patient populations and trial design are different. it is
      noted that in most studies the tadalafil population excluded those with prior lack of re-
      sponse to sildenafil and therefore, higher rates of response may be expected from tadalafil
      trials. also, some relevant groups of patients such as those who had radical prostatectomy
      (or other pelvic surgery) or spinal cord injury, with expected lower rates of success, have
      been excluded from tadalafil studies, while included in sildenafil trials.
      therefore, the comparative efficacy of tadalafil versus sildenafil is unknown. however, con-
      sidering that this is a symptomatic treatment and that the assessment of individual respons-
      es to both products is feasible, it is considered acceptable to base the approval of efficacy on-
      ly in comparison to placebo.”
baseret på sammenligningen mellem sildenafil og tadalafil viser ep 181 dosisin-
tervalundersøgelser i eksempel 6 og eksempel 7. eksempel 6 nævner, at tadalafil
blev indgivet til patienter, som havde behov for det i forskellige doser ([0074]).
eksempel 7 nævner, at doser på 2, 5, 10 og 25 mg er blevet testet på patienter
([0076]). de udgør begge standard dosisintervalundersøgelser gennemført i for-
søget på at finde den dosis, der har den optimale terapeutisk effekt og minimale
bivirkninger. sådanne undersøgelser ville være blevet gennemført rutinemæssigt
som del af ethvert lægemiddeludviklingsprogram.
epar for cialis® bekræfter også, at rutinemæssige fase 2-undersøgelser blev
gennemført :
      ”population models were developed in three phase 2 studies (lvac, lvbf and lvbg) in
      which co-precipitate tablets were used. in these studies, tadalafil was administered at dos-
      ages ranging from 2 mg to 100 mg.”
                                                  - 238 -
ansøgeren af ep 181 har således efter sammenligninger med stoffet sildenafil
gennemført rutinemæssige dosisintervalundersøgelser. ansøgeren har testet do-
ser fra 2 til 100 mg tadalafil pr. dag indtil den optimale dosis blev identificeret i
forhold til balancen mellem den terapeutiske virkning og færrest mulige bivirk-
ninger. dette er anført udtrykkeligt i patentet ([0085] – [0087]).
på grundlag af ovenstående er det helt tydeligt, at daugan, som udtrykkeligt
nævner tadalafil som særligt virkningsfuld i behandlingen af seksuel dysfunkti-
on, ville udgøre et stærkt incitament for fagmanden til at udvikle et lægemiddel
med tadalafil. standard udviklingsarbejde ville uundgåeligt have omfattet pas-
sende dosisintervalstudier for tadalafil, og forskellige doser ville være blevet
identificeret i forbindelse med sådanne rutinemæssige undersøgelser for at kort-
lægge forholdet mellem den terapeutiske virkning og bivirkninger ved forskelli-
ge doser.
15.7 konklusion
sammenfattende er det sandoz’ standpunkt, at hverken gennemførelsen af ruti-
nemæssige dosisintervalundersøgelser eller resultaterne deraf, i dette tilfælde en
enhedsdosisform med 1-5 mg tadalafil (egnet til indgivelse af en maksimal dosis
på 5 mg), på nogen måde er overraskende, innovativ eller har opfindelseshøjde.
fagmanden, som på prioritetsdatoen gerne ville udvikle et lægemiddel med ta-
dalafil til behandling af seksuel dysfunktion, ville have gennemført dosisinter-
valundersøgelser og ville dermed være nået frem til samme konklusion som ep
181 hvad angår identificeringen af en enhedsdosisform med 1-5 mg tadalafil. ep
181 mangler derfor opfindelseshøjde i forhold til daugan .
sandoz’ standpunkt er forklaret tydeligt af uk court of appeal i dennes afgørel-
se af 1. november 2017 vedrørende uk-udgaven af ep 181 (bilag o) [fed skrift til-
føjet] :
       “drawing the threads together, […] the judge has lost sight of the fact that, on his own find-
       ings, the claimed invention lies at the end of the familiar path through the routine pre-
       clinical and clinical trials’ process. the skilled but non-inventive team would embark on
       that process with a reasonable expectation of success and in the course of it they would car-
       ry out phase iib dose ranging studies with the aim of finding out, among other things, the
       dose response relationship. it is very likely that in so doing they would test a dose of 5mg
       tadalafil per day and, if they did so, they would find that it is safe and efficacious. at that
       point they would have arrived at the claimed invention. in my judgment claims 7 and 10 are
       therefore invalid.”
den tyske federal patent court er i sin dom af 24. oktober 2017 (bilag x), hvor-
med den tyske udgave af ep 1 173 181 (de 600 05 990) bliver kendt ugyldigt,
fuldt ud på linje med afgørelse fra uk court of appeal og anfører bl.a. følgende :
       “3. in any event, the composition according to claim 1 does not involve an inventive step.
                                                   - 239 -
                a)
                […]
       therefore, the relevant person of skill in the art will conduct further targeted dose-finding
       studies that are part of the standard repertoire in his field of activity, including clinical
       phase ii and iii studies (cf. nik21, page 104, fig. 8.1). in the context of these studies, he will
       on the one hand bear in mind the objective of administering the drug in order to actually
       achieve the effect associated with the respective active substance, as a prerequisite for the
       use of the active substance. on the other, in order to fulfil his duty of care, the skilled person
       will dose an active substance in such a way that undesirable side effects possibly associated
       with the administration are avoided to the extent possible (cf. fpc grur 2010, 50, 55 iv.2. –
       cetirizin). it is customary in the art to start with very low initial doses and to increase the
       dose if tolerated (cf. nik21 page 105/106, para. spanning page 105/106 in conjunction with
       fig. 8.2).
       transferred to tadalafil, on the basis of the potential dose range known from nik5/nik4, the
       person skilled in the art will also be guided in the dose-finding studies by known dosages of
       active ingredients have the same biochemical, physiological and clinical action, i.e. the
       cgmp-specific phosphodiesterase (pde5) in the case in dispute. his attention will fall on
       sildenafil here, which was the well-known pde5 inhibitor for the treatment of sexual dys-
       function at the relevant time and had already been clinically tested at doses of 5 mg to 100
       mg (cf. nik6, especially table). taking all these aspects into consideration, the person of
       skill in the art will thus be guided by the lower limit of the dosage stated in nik5/nik4,
       both for the single dose and for the daily maximum dose, since he knows that the occur-
       rence of side effects is usually dose-dependent and high active ingredient levels in a drug
       are always associated with risks. on the other hand, he is aware that at least with sildenafil
       that also acts as a pde5 inhibitor, a good effect can already be achieved at a daily oral dos-
       age of 5 mg. thus, the discovery of the claimed daily orally administered maximum total
       dose of up to 5 mg tadalafil in a unit dose composition containing 1 to 5 mg tadalafil is a
       common measure within the purview of those skilled in the art. the subject matter of claim
       1 was consequently obvious starting from nik5/nik4 in combination with the knowledge of
       the art.”
dertil kommer, at i portugal er den portugisiske del af ep 181 blevet ugyldiggjort
i første instans af en specialdomstol i forhold til immaterielle rettigheder under
henvisning til manglende opfindelseshøjde (bilag y). i henhold til dommen ville
fagmanden på baggrund af daugan og den kommercielle succes med sildenafil
have udført rutine dosisintervalundersøgelser med tadalafil og ville i den forbin-
delse have inkluderet dosisintervallet i henhold til krav 1 i ep 181. specialdom-
stolen fastslår, at fagmanden blot ved at gennemføre sådant rutine udviklingsar-
bejde ville være nået frem til dosisintervallet i henhold til krav 1 i ep 181:
       “in our case, as proved, any person skilled in the art could, from the closest prior art [dau-
       gan, our comment] and the common general knowledge at the priority date of ep'181 have
       arrived at the claimed unit dose of tadalafil. indeed, given the data disclosed by that docu-
       ment, any skilled person could have started - and was encouraged to do so for various rea-
       sons, as we have seen – the routine procedure of pre-clinical trials and all phases of testing
       involving the clinical development of any drug, which were even required to obtain a mar-
       keting authorization. and during the step 2-b) tests he would test all doses that revealed ef-
       ficacy and side effects caused by it, reaching inevitably at a certain point to the claimed unit
       dose, and to the finding (although surprising) that not only it was effective as it reduced the
       adverse side effects associated with sildenafi viagra.”
                                                   - 240 -
endelig er den hollandske del af ep 181 blevet ugyldiggjort i første instans af di-
strict court of the hague den 14. marts 2018 under henvisning til manglende op-
findelseshøjde (bilag æ). det bemærkes, at district court of the hague generelt
fulgte professor cohens erklæringer. district court of the hague anfører bl.a.
følgende [fed skrift tilføjet]:
       “4.7. it was known on the priority date that the inhibition of the pde5 enzyme can improve
       erectile function. the skilled person furthermore knew that at that time sildenafil (viagra®),
       as pde5-inhibitor was the only medicinal product available on the market that could be
       administered orally for the treatment of erectile dysfunction (see paragraph [0004] of ep 181
       and the statement of icos’ expert dr. g.b. broek ). it was not disputed that daugan does not
       only teach the skilled person that tadalafil is a pde5 inhibitor that is suitable as an oral me-
       dicinal product for the treatment of erectile dysfunction, but also that the ic50 value - the
       concentration of the active substance in nanomol per litre which reduces the activity of the
       pde5 enzyme by 50% - of tadalafil is much lower than the ic50 value of sildenafil that was
       known on the priority date (2 versus approximately 3-3.9). icos did not contest that the
       skilled person would conclude from this that tadalafil is potentially a more powerful pde5
       inhibitor than sildenafil. it also did not contest that viagra®, as first in class medicinal prod-
       uct for the treatment of erectile dysfunction was a huge commercial success on the priority
       date (also referred to in paragraph [0005] of ep 181). in view of this, the district court
       agrees with teva that the disclosure in daugan of the use of a new, potentially more
       powerful pde5 inhibitor, to be taken orally, for the treatment of erectile dysfunction,
       would provide sufficient incentive for the skilled person to develop a second, second in
       class medicinal product for that treatment.
       4.8. icos’ argument that it could not be predicted on the priority date on the basis of daugan
       which dose of tadalafil (to what degree) would be safe and effective in the treatment of erec-
       tile dysfunction and that the skilled person would assume, according to icos, that side ef-
       fects and effectiveness for tadalafil, like for sildenafil, would follow the same pathway, does
       not alter the foregoing. now that daugan teaches the skilled person that tadalafil is suita-
       ble for the treatment of erectile dysfunction and provides all concrete dosage examples
       (50 mg), the skilled person would have a reasonable expectation that he would find effec-
       tive and safe dosages in the further development of tadalafil as a medicinal product. it
       was neither argued nor demonstrated that risks and disadvantages were to be expected
       beforehand that would have prevented the skilled person from carrying out an investiga-
       tion of those risks and disadvantages, or at least would have precluded it.
       4.9. the fact that the development of a medicinal product such as the present one progresses
       (and progressed on the priority date) according to the process described by cohen and that
       that was common general knowledge, is not in dispute. in view of what was considered in
       ground 4.7., the start of phase i safety study - considering the fact that it was not disputed
       that there was no longer any necessity for phase 0 on the basis of the information known
       from daugan - was obvious for the skilled person to try and therefore an non-inventive
       step. contrary to what icos argued, this step is not prevented by the skilled person not yet
       having pharmacokinetic data from tadalafil on the priority date, since this data is obtained
       in phase i of the study.
       […]
       4.22. however, as teva argued, without it being disputed, with reference to the court of
       appeal's decision, an important goal of the phase iib study is to establish the dose-response
       relationship between dose and efficacy. as long as the skilled person would come across a
       plateau, he would not have established that dose-response relationship and would there-
       fore be motivated to conduct research into lower doses (this may even be mandatory in a
       regulatory framework (cf. point 10 cohen i in ground 4.2.)). even apart from this, a skilled
                                                  - 241 -
      person will in principle always strive for the best result, read: an effective dose with as
      few side effects as possible. since the skilled person would conclude from the results in
      research into doses of 25-50-100 mg that a reduced dose does lead to fewer side effects but
      not (yet) to a loss of effectiveness, it would therefore be obvious to conduct further re-
      search into lower doses. as teva argued, this was also confirmed by icos’ own expert in the
      british proceedings, dr. saoud, who admitted that the skilled person who would have the
      results of the first phase ilb studies at his disposal (i.e. results that would be the same as the
      results laid down in icos’ lvbg study from after the priority date), would continue the
      phase iib study and test lower doses: see paragraph 141-142 of the court of appeal's deci-
      sion in 2.11.2. the phase ilb study would show in the event of the daily doses that a dose of
      10 mg would still be as effective as the higher doses tested. it is therefore obvious that even
      lower doses, including a dose of 5 mg, would have been tested. the results therefore
      would show that a dose of 5 mg was effective, with minimal side effects.
      […]
      4.24. in the above-mentioned inventive step assessment, the district court did not use the
      problem-solution approach. what is important is whether the invention is obviously clear to
      the skilled person from the prior art on the priority date. in answering this question, the
      problem-solution approach may be used as a tool, but the district court is not obliged to do
      so. moreover, its application in this case will probably not lead to a different outcome. if
      icos were to be followed in its objective technical problem which it formulates as ‘the provi-
      sion of an improved dosing regimen’ - with respect to, as is the district court's understand-
      ing, the very wide range in daugan - the skilled person would, especially considering the
      half-life that he would determine in phase i, test dosages in the dose ranging studies that al-
      low safe and effective daily use. in view of the considerations in ground 4.22, there is no
      reason to suppose that the skilled person, in that scenario, would not automatically arrive
      at a dose according to the claimed range. it may be true that this could not be predicted by
      the skilled person on the priority date, as icos repeatedly pointed out in the oral argu-
      ment, but in that context it overlooks the fact that the arrival at the claimed dose of 1-5 mg
      from daugan does not involve more than just the taking of a few non-inventive steps, in
      other words: arriving at a daily dose of tadalafil of 1-5mg from daugan is no more for the
      skilled person than walking down a one-way-street.”
16.   tadalafil “sandoz” 10 mg - ikke-krænkelse
tadalafil “sandoz” (10 mg tabletter) falder uomtvisteligt og entydigt udenfor be-
skyttelsesomfanget af krav 1, 7 og 10 af dk/ep 181.
kravene vedrører en farmaceutisk enhedsdosissammensætning omfattende 1 til
5 mg tadalafil og anvendelsen deraf.
tadalafil “sandoz” (10 mg tabletter) krænker således tydeligvis ikke dk/ep 181,
hverken direkte, jf. patentlovens § 3, stk. 1, eller ved indirekte krænkelse, jf. pa-
tentlovens § 3, stk. 2.
oplysningerne vedrørende den anbefalede opstartsdosis (5 mg/2,5 mg) i ind-
lægssedlen for tadalafil "sandoz” (10 mg tabletter) udgør tydeligvis ikke (indi-
rekte) krænkelse af dk/ep 181.
                                          - 242 -
for det første bemærkes det, at 10 mg tabletterne ikke har nogen delekærv. de er
dermed som sådan ikke delelige.
derudover ansporer eller på anden måde opfordrer produktresuméet for tadala-
fil “sandoz” ikke på nogen måde til anvendelsen af 10 mg formuleringerne i do-
ser på 2,5 eller 5 mg. der er ingen grund til at antage, at patienter ville dele 10 mg
tabletten (uden delekærv), bare fordi 2,5 og 5 mg tabletter er tilgængelige. der-
udover anføres det i indlægssedlen (bilag s) (punkt 3), at “sådan skal du tage
tadalafil sandoz […] tag altid lægemidlet nøjagtig efter lægens anvisning”.
10 mg tabletten vil blive ordineret af læger, enten fordi tidligere ordineringer på
2,5 mg eller 5 mg havde vist sig at være utilstrækkelige til at opnå den ønskede
kliniske effekt, eller fordi lægen beslutter, at 10 mg er den korrekte opstartsdosis.
hvis lægen beslutter, at en patient har behov for 2,5 eller 5 mg, ville lægen ikke
udskrive en recept på en højere dosis på 10 mg tadalafil.
endelig bemærkes det, at lægemiddelvirksomheder er pålagt en juridisk forplig-
telse til at udstede produktresuméer og indlægssedler for alle godkendte læge-
midler, jf. forordning (ef) nr. 726/2004, artikel 3, og direktiv 2001/83/ef, artikel
11. denne juridiske forpligtelse er implementeret i dansk ret ved lægemiddello-
vens § 21, stk. 2. ifølge direktiv 2001/83/ef, artikel 11, skal indlægssedlen inde-
holde oplysninger om alle godkendte doser, dosisregimer, terapeutiske indikati-
oner, mulige bivirkninger og råd om dosisreduktion, hvis patienterne oplever al-
vorlige bivirkninger.
levering og udbud til salg af produktet 10 mg tadalafil “sandoz” udgør derfor
ikke en overtrædelse af patentlovens § 3, stk. 2, vedrørende indirekte krænkelse.
17.    udenlandske retssager vedrørende ugyldighed af ep 181
ep 181 har været genstand for ugyldighedssøgsmål og forbudssager i flere andre
lande. det anføres af eli lilly, at det generelle billede, der bliver tegnet af disse
retssager er, at resultaterne varierer. sandoz er ikke enig i denne opfattelse.
det klare og entydige billede er, at ep 181 er blevet erklæret ugyldigt som følge
af manglende opfindelseshøjde i de afgjorte ugyldighedssager…
derudover er alle forbudsbegæringer indleveret af eli lilly baseret på ep 181
ifølge de foreliggende oplysninger blevet afvist, bortset fra i belgien.
endelig skal det bemærkes, at en forbudsbegæring blev indleveret af eli lilly i
norge mod sandoz vedrørende et produkt, der svarer til tadalafil ”sandoz”,
men denne begæring er senere trukket tilbage af eli lilly uden præjudice.
18.    anbringender
                                                - 243 -
      sandoz gør gældende, at
      ….
      (4)
      dk/ep 1 173 181 er ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde.
      (5)
      markedsføring og salg af tadalafil "sandoz” (10 mg tabletter) (påstand 4-5) ud-
      gør ikke (indirekte) krænkelse af dk/ep 1 173 181, jf. patentlovens § 3, stk. 2.
      (6)
      eli lillys forbudsbegæring må derfor nægtes fremme, jf. retsplejelovens § 413,
      stk. 1…”
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
parterne er enige om, at den nærmeste kendte teknik er patentskriftet wo-a-97/03675 (dau-
gan ii).
daugan ii beskriver anvendelsen af en lang række tetracykliske derivater, som er beskrevet
som potente og selektive pde inhibitorer til behandling af impotens. der er fremhævet to
specifikke forbindelser, forbindelse a og forbindelse b, hvor forbindelse a er tadalafil. disse
to forbindelser er testet in vitro i en rottemuskel (rsmc). ic 50 er for begge forbindelser an-
givet til en værdi på 2 nm. for samtlige forbindelser angiver daugan ii doser på mellem 0,5
og 800 mg dagligt for en person, der vejer 70 kg og enhedsdosisformer med doser på mellem
0,2 og 400 mg. alle eksemplificerede enhedsdosisformer indeholder 50 mg aktivstof.
retten finder i lyset af daugan ii, at det objektive tekniske problem er tilvejebringelse af et
selektivt, potent tetracyklisk derivat som beskrevet i daugan ii til inhibering af pde til be-
handling af erektil dysfunktion tillige med tilvejebringelse af et forbedret doseringsregime.
retten lægger i den forbindelse vægt på, at daugan ii angiver et meget bredt doseringsinter-
val, men ikke angiver et bestemt doseringsregime. ”viagra” var på daværende tidspunkt
kun kendt til anvendelse ”on demand” og dermed den anerkendte standard.
                                                  - 244 -
retten finder, at den fagmand, som skal løse det objektive tekniske problem, er et team ledet
af en kliniker, hvor teamet også består af personer med viden om toksikologi, farmakokine-
tik, urologi og farmaceutisk formulering. retten finder, at der ikke er behov for en kemiker,
idet de fremstillede forbindelser i daugan ii er fagmandens udgangspunkt.
som anført i krav 10 løser stridspatentet det objektive tekniske problem gennem anvendelse
af en enhedsdosis indeholdende 1-5 mg af tadalafil til fremstilling af et lægemiddel til indgi-
velse af op til en maksimal total dosis på 5 mg af tadalafil dagligt til behandling af seksuel
dysfunktion hos en patient, som har behov derfor. retten lægger til grund, at stridspatentets
krav 10 omfatter anvendelse af en maksimal daglig total dosis på 5 mg både for et doserings-
regime, som er ”on demand”, hvor indgivelsen alene skal foretages efter behov, og for et do-
seringsregime med indgivelse på daglig basis.
retten bemærker, at rutinemæssig bestemmelse af den optimale dosis som udgangspunkt
ikke vil kunne give opfindelseshøjde.
retten finder dog, at angivelsen i krav 10 af en anvendelse af enhedsdosis omfattende 1 til 5
mg tadalafil op til en maksimal total dosis på 5 mg dagligt ikke ville have været nærliggende
for fagmanden i lyset af daugan ii.
retten lægger i den forbindelse vægt på gerald brock og annamaria giraldis forklaringer og
afgivne erklæringer. retten finder, at en simplificeret computermodel ikke tilstrækkeligt be-
skriver de komplicerede forhold, som er tilstede i patienter, hvor både fysiske og psykiske
faktorer kan spille en stor rolle i forhold til erektil dysfunktion. der findes endvidere ikke
standard dyremodeller til afprøvning af lægemidler til behandling af erektil dysfunktion.
en ic 50 værdi på 2, som er angivet i daugan ii, giver ikke en direkte vejledning til, at disse
forbindelser vil kunne bruges dagligt i en lav dosis i mennesker. dette underbygges også i
daugan ii ved, at der er angivet et meget bredt dosisinterval.
                                                 - 245 -
man ville således ikke på forhånd kunne have fastslået, at rutinemæssige undersøgelser ville
føre til opfindelsen.
den eneste kendte pde 5- inhibitor til behandling af erektil dysfunktion på prioritetstids-
punktet var sildenafil, der blev markedsført under navnet ”viagra”. startdosis for sildenafil
var på prioritetsdagen 50 mg, men den mest anvendte dosis var 100 mg på grund af patien-
ternes oplevelse af effektivitet i forhold til dosis. fagmanden ville på den baggrund konklu-
dere, at jo højere dosis tadalafil, der blev benyttet, jo bedre ville virkningen være. fagman-
den ville herudover ikke reducere dosis for at mindske de forholdsvis milde bivirkninger,
idet han ville forvente, at dette også ville mindske virkningen. det ville ikke være tydeligt for
en fagmand, at tadalafil har effekt i betydeligt lavere doser end sildenafil. på den baggrund
ville fagmanden ikke have inkluderet en daglig dosis på 5 mg tadalafil eller mindre i en do-
sis-responsundersøgelse. ej heller ville fagmanden have forsøgt at udvikle et dagligt dose-
ringsregime af et middel til erektil dysfunktion, idet dette ifølge gerald brock formentlig
ville give daglige bivirkninger og muligvis resistens, og der ville forventeligt kun være efter-
spørgsel ”on demand”.
stridspatentet viser den overraskende effekt, at tadalafil kan anvendes dagligt og er effektivt
i lave doser med et minimum af bivirkninger. dette ville være nyt for fagmanden i forhold til
daugan ii.
retten finder på den baggrund, at eli lilly har sandsynliggjort, at stridspatentet har opfin-
delseshøjde.
stig waldorffs og adam f. cohens erklæringer kan ikke føre til et andet resultat. retten til-
slutter sig således gerald brock og annamaria giraldis forklaringer om alle de faktorer, der
skal tages stilling til undervejs i undersøgelser og udvikling af et præparat til anvendelse
ifølge stridspatentet.
retten finder på den baggrund, at eli lilly har sandsynliggjort, at stridspatentet (dansk pa-
tent nr. dk/ep 1 173 181) er gyldigt.
                                                - 246 -
da det er ubestridt, at ”tadalafil sandoz” med styrkerne 2,5 mg og 5 mg udgør en krænkel-
se, såfremt patentet er gyldigt, træffer retten herefter afgørelse i overensstemmelse med eli
lillys påstande 1-3.
vedrørende sandoz´ påstande 4-5 bemærker retten, at ”tadalafil sandoz” med styrken 10
mg ikke er omfattet af krav 1, 7 og 10 i stridspatentet.
retten finder, at eli lilly hverken har godtgjort eller sandsynliggjort, at oplysningerne ved-
rørende den anbefalede opstartsdosis på 2,5 mg og 5 mg i indlægsseddelen for ”tadalafil
sandoz” med styrken 10 mg kan anses for at udgøre en indirekte krænkelse af eli lillys ret,
jf. patentlovens § 3, stk. 2. retten bemærker i den forbindelse, at det i indlægssedlen under
overskriften ”daglig dosis” er fremhævet, at den anbefalede startdosis er én 5 mg tablet taget
en gang dagligt. retten har fået forevist 10 mg tabletter, og det fremgår, at tabletterne ikke
har en delekærv.
retten nægter derfor eli lillys påstand 4 og 5 fremme.
som følge af, at eli lilly ikke har godtgjort, men alene sandsynliggjort, at der sker en kræn-
kelse af deres ret, skal et forbud betinges af en sikkerhed for den skade og ulempe, som kan
påføres sandoz, hvis ikke eli lilly kan godtgøre sine påstande under en hovedsag. sikkerhe-
den fastsættes skønsmæssigt til 15 mio. kr.
som følge af sagens resultat skal sandoz betale sagsomkostninger til eli lilly.
udgifterne til advokatbistand fastsættes til 1.250.000 kr. under henvisning til sagens resultat,
karakter og omfang, herunder at sagen er blevet hovedforhandlet over 5 dage, samt dens
økonomiske værdi. de anførte udgifter til fremstilling af ekstrakt og materialesamling er
indregnet i ovennævnte beløb. 300 kr. dækker udgiften til retsafgift.
                                                 - 247 -
udgifterne til de ensidigt indhentede eksperterklæringer og vidnegodtgørelse til annamaria
giraldi og gerald brock fastsættes i overensstemmelse med den fremlagte opgørelse til sam-
let 354.452 kr. retten bemærker, at sandoz ikke har gjort indsigelse mod opgørelsen af disse
beløb, og at udgifterne under henvisning til sagens karakter må anses for at have været rime-
lige og påkrævede for sagens forsvarlige førelse.
da sandoz først efter hovedforhandlingens begyndelse frafaldt en række anbringender om
forhold, som tim donohoe efter eli lillys oplæg havde afgivet eksperterklæring om, og som
han var indkaldt til at afgive vidneforklaring om, finder retten, at eli lillys udgifter til tim
donohoe tillige skal dækkes af sandoz. udgifterne fastsættes i overensstemmelse med den
fremlagte opgørelse til 206.769 kr.
det af eli lilly anførte beløb på 536.000 kr. til zacco denmark vedrører udgift til patentsag-
kyndig bistand. sådanne udgifter til anden sagkyndig bistand end advokatbistand kan kun
kræves godtgjort, hvis særlige forhold gør sig gældende. retten finder, at der ikke foreligger
sådanne særlige forhold i denne sag. eli lilly kan derfor ikke kræve denne udgiftspost dæk-
ket.
sagsomkostningsbeløbet, som sandoz samlet skal betale til eli lilly, fastsættes på den bag-
grund til i alt 1.811.521 kr.
                                      thi kendes for ret:
såfremt eli lilly and company, icos corporation og eli lilly danmark a/s inden den 29.
juni 2018 stiller sikkerhed på 15 mio. kr., vil der blive nedlagt følgende forbud og påbud:
det forbydes sandoz a/s i danmark at fremstille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre
eller anvende lægemidlet tadalafil "sandoz" i tabletter med styrkerne 2,5 mg tadalafil og 5
mg tadalafil, jf. dansk specialitetsnummer 30004, eller importere eller besidde det med et så-
dant formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 er i kraft.
                                               - 248 -
det påbydes sandoz a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet tadalafil
"sandoz" i tabletter med styrkerne 2,5 mg tadalafil og 5 mg tadalafil, jf. dansk specialitets-
nummer 30004, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er foretaget af sandoz
a/s.
det påbydes sandoz a/s straks at afregistere priserne for tadalafil "sandoz" i tabletter med
styrkerne    2,5   mg     tadalafil   og   5    mg    tadalafil i  det  danske     prisregister
(www.medicinpriser.dk).
sagsøgernes påstand 4 og 5 nægtes fremme.
sandoz a/s skal inden 14 dage betale sagsomkostninger på i alt 1.811.521 kr. til eli lilly and
company, icos corporation og eli lilly danmark a/s.
beløbet forrentes efter rentelovens § 8 a.
lars pallisgaard olsen               peter juul agergaard         marianne johansen
                                             (sign.)
                                          ___ ___ ___
                               udskriftens rigtighed bekræftes
                                    sø- og handelsretten, den
