Des bugs génétiques introduits artificiellement qui peuvent modifier l'espèce humaine
He Jiankui a l'air nerveux.
Les erreurs introduites par l'édition de gènes pourraient être transmises de génération en génération. Le chercheur chinois de la Southern University of Science and Technology de Shenzhen travaille depuis deux ans sur un projet top secret et s'apprête à monter sur le podium du Sommet international sur l'édition du génome humain pour en annoncer les résultats. Le public regarde avec anxiété. Les gens commencent à filmer avec leurs téléphones. Le biologiste a créé les premiers bébés génétiquement modifiés de l'histoire de l'humanité. Après 3,7 milliards d'années d'évolution continue et non perturbée par la sélection naturelle, une forme de vie a pris en main sa biologie innée. A ne pas manquer sur BBC Afrique : Le résultat est que des jumelles sont nées avec des copies modifiées d'un gène appelé CCR5, ce qui, espérait le scientifique, les rendrait immunisées contre le VIH. Mais les choses ne sont pas ce qu'elles semblent être. "Il m'a conquis pendant les cinq ou six premières minutes, il semblait très sincère", explique Hank Greely, professeur de droit à l'université de Stanford et expert en éthique médicale, qui a regardé la conférence en direct en ligne en novembre 2018. "Et puis, au fur et à mesure, je suis devenu de plus en plus méfiant." Une invention génétique Dans les années qui suivent, il est devient évident que le projet de He n'est pas aussi innocent qu'il le semblait. Il a enfreint des lois, falsifié des documents, trompé les parents des bébés sur les risques et omis de procéder à des tests de sécurité appropriés. Tout cela a laissé de nombreux experts horrifiés - l'affaire a été décrite comme "monstrueuse" et "amateuriste" - et le chercheur est maintenant en prison. He Jiankui a été condamné à trois ans de prison pour s'être livré à des "pratiques médicales illégales". Mais le plus grave, ce sont les erreurs qu'il a commises. Il s'avère que les bébés concernés, Lulu et Nana, n'ont pas été dotés de gènes soigneusement modifiés après tout. Non seulement ils ne sont pas nécessairement immunisés contre le VIH, mais ils ont été accidentellement dotés de versions de CCR5 entièrement inventées. Ils n'existent probablement dans aucun autre génome humain de la planète. Et pourtant, ces changements sont héréditaires : ils peuvent être transmis à vos enfants, aux enfants de vos enfants, etc. Les expériences menées sur les animaux génétiquement modifiés se sont révélées truffées d'erreurs et de malentendus. Des lapins modifiés pour être plus minces qui se sont inexplicablement retrouvés avec des langues beaucoup plus longues, aux bovins modifiés pour être dépourvus de cornes qui ont été dotés d'ADN bactérien (y compris certains gènes qui confèrent une résistance aux antibiotiques). 16% du total Récemment, des chercheurs du Francis Crick Institute de Londres ont prouvé que la modification du patrimoine génétique des embryons humains pouvait avoir des conséquences imprévues. En analysant les données d'expériences précédentes, ils ont découvert qu'environ 16 % d'entre eux présentaient des mutations accidentelles qui n'auraient pas été détectées par les tests standard. Pourquoi ces erreurs sont-elles si fréquentes, peut-on y remédier et comment peuvent-elles affecter les générations futures ? Cela peut sembler être un problème pour l'avenir. Après tout, le travail de M. He a été largement condamné et les bébés sur mesure sont illégaux dans de nombreux pays, du moins pour l'instant. Pendant des années, Lulu, Nana et un mystérieux troisième bébé, dont l'existence n'a été confirmée que lors du procès du scientifique, ont été les seules personnes génétiquement modifiées de la planète. Mais cela pourrait être sur le point de changer, grâce à l'édition de "cellules somatiques". Qu'est-ce que c'est ? Il s'agit d'une nouvelle technique mise au point pour traiter toute une série de maladies dévastatrices, allant de troubles métaboliques obscurs à la principale cause de cécité infantile. L'édition de cellules somatiques pourrait guérir de nombreuses maladies, mais elle comporte des risques. Cette technologie est considérée comme une percée dans la gestion de certaines des maladies héréditaires les plus difficiles à traiter, ainsi que de maladies courantes comme le cancer. Elle fonctionne de la manière suivante : au lieu de modifier le génome d'une personne à l'état d'œuf fécondé ou d'embryon précoce, cette méthode modifie des cellules ordinaires, comme celles d'organes spécifiques tels que l'œil. Cela signifie que les changements ne doivent pas être hérités par la génération suivante. Mais, comme pour toute édition de gènes, ce n'est pas si simple. "Disons que nous injectons un éditeur de génome dans le cerveau pour cibler les neurones de l'hippocampe", explique Krishanu Saha, bioingénieur à l'université du Wisconsin-Madison, qui fait actuellement partie d'un consortium chargé d'étudier la sécurité de cette technique. "Comment s'assurer que ces éditeurs de génome ne se déplacent pas vers les organes reproducteurs et ne finissent pas par modifier un spermatozoïde ou un ovule ?". Pour l'instant, on ne sait pas encore dans quelle mesure cela est probable, mais M. Saha explique que c'est un sujet qu'ils étudient de près, d'autant plus qu'il semble que le traitement sera beaucoup plus largement disponible au cours de la prochaine décennie. L'année dernière, un éditeur de gènes a été injecté à des humains pour la première fois, dans le cadre d'un essai clinique historique. Si les cellules reproductrices finissaient par être modifiées, "il est certain que nous aurions des individus présentant de nouvelles variantes génétiques qui pourraient être très problématiques". Une expérience ratée Mais revenons d'abord aux bébés chinois génétiquement modifiés, pour un cours magistral sur ce qui peut mal tourner lorsque la technique est utilisée sans précaution. Son objectif était de donner aux filles une version du gène CCR5 qui est naturellement présent chez environ 1 % des Européens du Nord. Le récepteur CCR5 constitue un point d'entrée pour le VIH. Lorsque les personnes possédant ce gène sont exposées au VIH, le virus ne peut pas pénétrer dans leur système et, par conséquent, elles sont immunisées. C'était l'objectif, mais cela n'a pas fonctionné comme l'espérait le scientifique. Au lieu de cela, Lulu et Nana sont toutes deux porteuses de nouveaux gènes CCR5, qui sont complètement différents du gène normal. Nana porte deux gènes altérés, tandis que Lulu a un gène altéré et un gène normal. "Nous n'avons jamais vu ces protéines CCR5 auparavant et nous ne connaissons pas leur fonction dans le contexte d'un être humain", déclare Saha. "Nous sommes en train de faire cette expérience maintenant." Aujourd'hui, la plupart des modifications génétiques utilisent "Crispr", une sorte de ciseaux génétiques mis au point en 2012 par les scientifiques Emmanuelle Charpentier et Jennifer A Doudna, lauréates du prix Nobel. Cette technologie s'appuie sur le système immunitaire de nombreuses bactéries. Lorsqu'ils rencontrent une menace virale potentielle, ils copient et collent une partie de l'ADN du virus dans leur propre génome, puis l'utilisent pour développer une paire de ciseaux capables d'identifier cette séquence exacte. S'ils le rencontrent à nouveau, ils le coupent simplement et le désactivent. Il s'agit plus ou moins du même processus d'édition des cellules humaines : les scientifiques utilisent une séquence guide pour indiquer au système Crispr où s'attacher et couper, ce qui leur permet de cibler précisément certains gènes et de couper les segments indésirables. Le système de réparation propre à la cellule répare la cassure, laissant un génome parfaitement modifié. Cependant, cela ne se passe pas toujours comme prévu. La technique Crispr, développée en 2012, a permis l'édition de gènes. Modifications non souhaitées Dans le cas des bébés chinois, il a modifié une séquence qui s'est avérée similaire à celle qu'il était censé couper. Il s'agit d'un problème courant : une étude récente a montré que l'édition provoquait des changements indésirables dans plus de la moitié des cas. Alors que l'on pense que les deux gènes CCR5 de Nana pourraient la protéger du VIH, l'un des deux gènes de Lulu a conservé sa version naturelle, ce qui signifie qu'elle pourrait être sensible au virus. Non seulement l'expérience a fini par inventer de nouvelles mutations, mais elle n'a pas modifié toutes les cellules. Cet effet "mosaïque" s'explique par le fait qu'il est plus facile de modifier des embryons que de modifier un œuf nouvellement fécondé, qui est constitué d'une seule cellule. Mais lorsqu'on modifie un embryon, tout n'est pas nécessairement affecté de manière égale par les modifications : certaines cellules conserveront leur composition génétique d'origine, tandis que d'autres seront modifiées. Au fur et à mesure que les différents organes et tissus se développent, cette variation demeure. Ainsi, si vous avez eu quatre cellules initiales, dont l'une a reçu un CCR5 muté, vous pourriez vous retrouver avec 25 % des cellules de votre corps. En 2018, lorsque les jumeaux sont nés, le CCR5 était principalement connu pour sa capacité à permettre au virus du VIH de pénétrer dans les cellules. Aujourd'hui, un consensus émerge sur le fait qu'il joue divers rôles, notamment dans le développement du cerveau, la récupération après un accident vasculaire cérébral, la maladie d'Alzheimer, la propagation de certains cancers et l'issue d'une infection par d'autres agents pathogènes. "Nous ne savons pas comment la vie des bébés sera affectée, dit Saha, à quel point ils seront sensibles à divers types de maladies infectieuses et ce que cela signifie en termes de pandémies actuelles et futures." En fait, on pense que les protéines CCR5 typiques protègent contre toute une série d'agents pathogènes, notamment le paludisme, le virus du Nil occidental, le virus de l'encéphalite à tiques, la fièvre jaune et les virus respiratoires comme la grippe, ce qui suggère que l'édition a peut-être privé ses sujets d'une adaptation utile. L'édition de gènes a souvent des résultats inattendus, comme les lapins modifiés pour être plus minces qui se sont inexplicablement retrouvés avec des langues beaucoup plus longues. Alternatives Cependant, il n'y a pas que des mauvaises nouvelles. Tout d'abord, il n'est pas certain que l'édition des cellules somatiques modifie nécessairement les cellules reproductrices ; ce n'est qu'une possibilité théorique. Pour savoir si cela se produit réellement, M. Saha et son équipe ont travaillé avec des souris de laboratoire, en marquant les cellules modifiées avec une protéine fluorescente rouge afin de voir si l'injection à une souris d'un éditeur destiné, par exemple, au cerveau, finit par affecter son sperme ou ses ovules. "Nous avons vu beaucoup de globules rouges dans le cerveau", dit Saha. "Jusqu'à présent, nous n'avons rien vu dans les organes reproducteurs, ce qui est un bon résultat rassurant". Deuxièmement, toutes les modifications somatiques ne doivent pas nécessairement avoir lieu dans le corps. Pour certains troubles, comme la drépanocytose, le tissu affecté - dans ce cas, les globules rouges - peut être retiré et traité en dehors de l'organisme. Cela signifie que l'éditeur ne trouve que les cellules ciblées et qu'il n'y a pratiquement aucun risque de transmission de mutations de génération en génération. Enfin, l'utilisation de cette technique pourrait être réduite aux personnes qui ne risquent pas de transmettre ces changements à une nouvelle génération. Par exemple, en ne l'offrant qu'aux patients qui ont dépassé l'âge de procréer ou qui sont en fin de vie. Selon M. Saha, il est probable que de nombreuses personnes soient prêtes à sacrifier la possibilité d'avoir des enfants pour améliorer leur qualité de vie. Il estime que la solution consiste à s'assurer que les patients sont bien informés des risques avant d'accepter de telles procédures. Une expérience intergénérationnelle Mais admettons que nous nous retrouvions avec des erreurs artificielles dans le patrimoine génétique humain. Dans quelle mesure exactement pourraient-elles devenir permanentes ? Les erreurs génétiques seront-elles transmises de génération en génération ? Selon le professeur Greely, qui a écrit un livre sur les implications du projet de He, la réponse dépend de ce que font les modifications et de la manière dont elles sont héritées. "Ils peuvent tout simplement mourir ou être submergés par la vaste mer de gènes normaux et de variations génétiques normales", dit-il. "Certaines personnes ont peur que, si un changement est effectué, tous les humains finissent par porter ce changement. C'est vraiment peu probable, sauf si le changement est très, très bénéfique." Cette dernière est, bien sûr, une possibilité. Qu'une mutation soit générée par une erreur d'édition ou par des erreurs naturelles, les mutations sont parfois utiles. Certains experts ont même suggéré que les bébés CCR5 pourraient avoir eu leur cerveau amélioré par inadvertance. Cet argument découle de recherches montrant que la version naturelle du gène dont la plupart des humains héritent - celle que les bébés auraient eue - supprime en fait la "neuroplasticité" du cerveau, c'est-à-dire sa capacité à se développer et à se réorganiser. Certaines études ont montré que les personnes dépourvues de CCR5 normal peuvent se remettre plus rapidement d'un accident vasculaire cérébral et auraient de meilleurs résultats scolaires, tandis que les souris dépourvues d'une version fonctionnelle de ce gène ont une meilleure mémoire. Cependant, il existe certaines situations dans lesquelles des mutations rares peuvent se propager largement, qu'elles soient utiles ou non. Prenons l'exemple de la maladie de Huntington, une affection déchirante qui arrête progressivement le fonctionnement normal du cerveau et finit par entraîner la mort. C'est inhabituel pour une maladie génétique car, même si vous avez une copie saine du gène, vous développerez la maladie, ce qui signifie que vous vous attendriez à ce qu'elle finisse par disparaître. Toutefois, le lac Maracaibo, dans le nord-ouest du Venezuela, présente une concentration de personnes atteintes de la maladie plus élevée que partout ailleurs dans le monde. Il y a deux théories pour expliquer ce phénomène. La première est que la maladie se manifeste généralement vers la quarantaine, c'est-à-dire après que la plupart des gens ont eu des enfants et ont pu transmettre la maladie. Le second est l'effet fondateur, qui déforme la distribution des gènes dans les petites populations en permettant aux gènes inhabituels des "fondateurs" - les premiers membres de la communauté - de se répandre plus largement que d'habitude. Dans certains villages du lac Maracaibo, au Venezuela, les villageois ont 50 % de chances d'hériter de la maladie de Huntington. On pense que les patients atteints de la maladie de Huntington au lac Maracaibo ont commencé par une femme seule, Maria Concepcion Soto, qui s'est installée dans la région en provenance d'Europe au début du XIXe siècle. Elle était porteuse de la mutation fatale qui en est la cause, qu'elle a transmise à plus de 10 générations de descendants, soit plus de 14 761 personnes vivantes, en 2004. Si Nana ou Lulu devaient déménager dans une zone moins peuplée et à faible migration, comme une île isolée, ou rejoindre un groupe religieux ayant des règles strictes en matière de mariages mixtes, il est possible que leurs mutations établissent une prévalence relativement élevée dans cette communauté. En Chine, où l'on pense qu'ils vivent, il y a actuellement des taux élevés de migration interne, de sorte que les gènes peuvent être moins susceptibles de s'intégrer. Solutions possibles En outre, M. Saha souligne qu'il peut s'écouler un très grand nombre de générations avant que l'on puisse déceler une quelconque tendance dans la distribution des erreurs génétiques. Il existe une solution évidente, même si rien ne garantit que les humains modifiés l'accepteront : au lieu de laisser les mutations artificielles se propager, nous pourrions simplement les corriger, en utilisant la même technique que celle qui a été utilisée pour les créer en premier lieu. "Je pense que c'est une possibilité réelle", dit Greely. "Ou [si une personne a une copie saine, comme Lulu], elle devrait pouvoir utiliser la sélection des embryons, pour s'assurer que sa progéniture ne reçoit pas la version altérée." Toutefois, cette solution repose non seulement sur la volonté individuelle, mais aussi sur le fait qu'une personne sache que ses cellules reproductrices ont été modifiées, ce qui peut ne pas être le cas pour les personnes ayant subi une modification somatique pour une maladie qui se manifeste dans d'autres parties du corps. Étant donné le peu de connaissances que nous avons sur les fonctions de certains gènes dans notre environnement actuel, M. Saha estime que nous devrions être plus prudents avant d'apporter des changements potentiellement millénaires. "Je suis surpris chaque jour par le nombre de fonctions différentes des gènes ; j'essaie d'être aussi humble que possible en supposant que je connais tout ce qu'une mutation génétique peut faire dans une cellule humaine", dit-il. "Ce sont des gènes qui sont impliqués dans notre génome depuis des milliers d'années, si ce n'est plus, donc savoir comment ils vont fonctionner pour les humains dans différents contextes au cours des cent prochaines années est vraiment un défi." Pour décider si un montage est éthique, il faut d'abord comprendre dans quel type de monde futur il pourrait rester.